Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза несветлоклеточного почечно-клеточного рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Москвина, Лариса Вячеславовна

• Москвина, Лариса Вячеславовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Москвина, Лариса Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Морфологические особенности папиллярного рака

1.2 . Морфологические особенности хромофобного рака

1.3. Морфологические особенности рака из протоков Беллини

1.4. Морфологические особенности муцинозного тубулярного

и веретеноклеточного рака

1.5. Морфологические факторы прогноза почечно-клеточного рака

1.6. Молекулярные особенности почечно-клеточного рака

Глава 2. Материал и методы

2.1. Морфологическое исследование

2.2. Иммуногистохимическое исследование

2.3. Генетическое исследование

2.4. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Морфологические особенности почечно-клеточного рака

3.1.1. Папиллярный рак

3.1.2. Хромофобный рак

3.1.3. Рак из протоков Беллини

3.1.4. Муцинозный тубулярный и веретеноклеточный рак

3.1.5.Светлоклеточный рак

3.1.6. Прогностические факторы

3.1.7. Анализ случаев неблагоприятного течения

3.2. Иммуногистохимические особенности почечно-клеточного рака

3.2.1. Анализ экспрессии белков-регуляторов клеточного цикла92

3.2.2. Анализ экспрессии молекул адгезии

3.2.3. Анализ экспрессии ферментов

3.2.4. Регрессионный анализ данных

3.3. Генетические особенности папиллярного рака

3.3.1. Полиморфизм микросателлитных локусов D1S2142 и D1S3465

3.3.2. Аллельный дисбаланс в области lq32 и микросателлитная нестабильность

Глава 4. Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - аденин;

AI - allelic imbalance - аллельный дисбаланс; С - цитозин;

ЕМА - epithelial membrane antigen - эпителиальный мембранный антиген;

G - гуанин; Ub - убиквитин;

N+ - метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов; RCP - Royal college of pathology - Королевская ассоциация патологов; SNP - single nucleotide polymorphism — однонуклеатидный полиморфизм;

STR- shot tandem repeat - короткий тандемный повтор; T - тимин;

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения;

ДИ - доверительный интервал;

МН - микросателлитная нестабильность;

МТВР — муцинозный тубулярный и веретеноклеточный рак;

ОР — относительный риск;

ПКР - почечно-клеточный рак;

ГТЦР - полимеразная цепная реакция.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза несветлоклеточного почечно-клеточного рака»

ВВЕДЕНИЕ

В 2010 г. в России зарегистрировано 18723 новых больных раком почки. Средний возраст пациентов колеблется от 60 до 64 лет. Ранее считалось, что почечно-клеточный рак у взрослых развивается редко, однако в течение последних 20 лет наметилась стойкая тенденция к увеличению числа этих опухолей. Так, например, за 5 лет абсолютный прирост числа заболевших составил 17,2% у мужчин, 21,3% у женщин. По показателю прироста рак почки занимает 4-е место в России (8, 9).

Преобладающей морфологической формой является почечно-клеточный рак (ПКР), причем светлоклеточный вариант составляет 70-90% ПКР. Несветлоклеточные формы составляют 10-20%. Среди несветлоклеточных карцином чаще встречается папиллярный рак (10-15%). Оставшиеся 5-10%, по данным ВОЗ, приходятся на остальные 8 вариантов рака. Согласно данным литературы, пятилетняя выживаемость при почечно-клеточном раке колеблется от 90 до 5% и определяется, в первую очередь, стадией процесса (67). При этом стоит отметить, что большинство исследований касается изучения светлоклеточного ПКР. Это связано не только с его большей распространенностью, но и последними разработками фармацевтических компаний, так как для лечения светлоклеточного рака предлагаются достаточно широкие возможности таргентной и химиотерапии (2, 10). К сожалению, эти результаты нельзя применить к несветлоклеточным вариантам ПКР из-за их молекулярно-генетических различий. Онкологов, несомненно, интересует поиск значимых факторов прогноза этих форм рака и подходов к лечению.

Несмотря на то, что стандартом лечения почечно-клеточных карцином является хирургическое удаление опухоли, остается множество вопросов по лечебной тактике, многие из которых связаны с их прогнозом, однако из-за гетерогенности группы ПКР, до настоящего времени прогностические факторы не валидированы (67, 133).

Большой клинический интерес представляет изучение зависимости прогноза от гистологического варианта несветлоклеточного ПКР. Несмотря на то, что в литературе описаны некоторые закономерности, часть авторов сомневается в прогностической значимости этого фактора (13, 63, 95).

Вполне обосновано мнение, что прогноз ПКР определяется, в первую очередь, стадией заболевания (60, 67, 127, 221), однако, не все исследователи разделяют его (37). Остается весьма дискутабельной прогностическая значимость степени дифференцировки (46, 135, 143, 156, 188) и особенностей строения опухоли (37, 215). Среди наиболее признанных морфологических факторов прогноза ПКР - наличие некроза и веретеноклеточной дифференцировки в опухоли (19, 60, 92, 164). В отечественной литературе такие публикации крайне немногочисленны и касаются преимущественно светлоклеточных карцином (1, 7).

Для определения биологической агрессивности несветлоклеточного почечно-клеточного рака используют иммуногистохимические методы с применением широкой панели антител: белков-регуляторов клеточного цикла, молекул адгезии, индукторов апоптоза, регуляторов ангиогенеза и других (11, 18, 61).

Стоит отметить, что ПКР - одна из наиболее изученных групп опухолей с точки зрения генетических аспектов. Наиболее характерный цитогенетический признак светлоклеточного рака - делеции короткого плеча хромосомы 3 (Зр-), папиллярного - трисомия по хромосомам 7 и 17, потеря У-хромосомы, хромофобного - потери участков в хромосомах 1, 2, 6, 10, 13 и 17 (197). Для папиллярного рака отмечено, что амплификацию локусов 7р и 17р чаще наблюдают в карциномах 2-го типа, чем 1-го (153, 197). Продолжаются активные поиски генетических факторов прогноза преимущественно папиллярных карцином, как отечественными, так и зарубежными исследователями (187, 220).

Таким образом, установление гистологического типа несветлоклеточного почечно-клеточного рака, выявление морфологических, молекулярных и генетических признаков биологической агрессивности в свете оценки прогноза необходимы для последующей выработки эффективных способов лечения.

Целью настоящего исследования явилось выявление признаков биологической агрессивности, оценка морфологических,

иммуногистохимических и генетических факторов прогноза несветлоклеточных почечно-клеточных карцином.

Для реализации цели исследования были сформулированы следующие задачи:

1) изучить зависимость прогноза от стадии заболевания и морфологического варианта карциномы;

2) оценить прогностическую значимость некроза, сосудистой инвазии, веретеноклеточной дифференцировки при разных формах несветлоклеточного ПКР;

3) исследовать особенности иммунофенотипа карцином с благоприятным и неблагоприятным течением;

4) выбрать микросателлитные маркеры в области Ц31-32 для изучения аллельного дисбаланса (А1) и оценить его прогностическое значение для папиллярного рака.

Научная новизна

В результате проведенного комплексного морфологического исследования с применением иммуногистохимических и генетических методов определены факторы, влияющие на течение заболевания, такие как гистологический вариант и размеры опухоли, наличие некроза, гиперэкспрессия молекул адгезии. Определен прогностический потенциал коэкспрессии маркеров неопределенного прогностического значения:

рацемазы, топоизомеразы (topolla), циклооксигеназы 2 типа (СОХ2), рецепторов эндотелиального фактора роста 2 типа (Flk).

Разработан протокол гистологического заключения по исследованию операционного материала больных почечно-клеточным раком, отражающий все значимые характеристики, необходимые для стадирования заболевания и определения тактики лечения. Впервые обнаружена микросателлитная нестабильность (МН) по локусам D1S2142 и D1S3465 в папиллярном раке.

Практическая значимость

Полученные результаты способствуют улучшению морфологической диагностики и дают новые возможности для дифференциальной диагностики вариантов почечно-клеточного рака. Выявленные факторы, влияющие на прогноз заболевания, позволяют оптимизировать лечебную тактику с учетом потенциальной биологической агрессивности опухоли, позволяют врачам-онкологам проводить дальнейшие клинико-морфологические сопоставления для улучшения результатов лечения.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу патологоанатомического отделения МНИОИ им. П.А.Герцена.

Результаты исследования доложены на съезде онкоурологов стран СНГ, Киев; 32-ом конгрессе интернациональной ассоциации урологов, Япония (32nd Congress of the Société Internecionale d'Urologie, 30.0904.10.2012, Japan), 25-ом европейском конгрессе патологии, Португалия (25th European congress ofPathology, 31.08.13-04.09.13, Lisbon).

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак почки - гетерогенная группа опухолей. Сегодня в мире каждый год выявляется около 200 ООО новых случаев заболевания, 100 ООО приводят к летальным исходам (161, 67). Классификация почечно-клеточного рака расширяется с каждым пересмотром, чему способствует не только рост заболеваемости, но и появление новых критериев дифференциальной диагностики, генетических и иммуногистохимических маркеров.

Самый распространенный гистологический вариант ПКР -светлоклеточный, составляющий 70% случаев, в связи с чем почечно-клеточные карциномы ранее делили на светлоклеточные и несветлоклеточные. Гораздо реже встречаются другие варианты: папиллярный (10-15%), хромофобный (4-6%), рак из собирательных протоков Беллини (около 1%). Остальные гистологические типы (медуллярный рак, транслокационный, муцинозный тубулярный и веретеноклеточный рак, тубулокистозный и другие редкие варианты) вместе составляют 4-5% (67, 46). При унивариантном анализе срока безрецидивной выживаемости пациентов с разными гистологическими вариантами ПКР большинство исследователей не выявляют существенных различий. Однако, несмотря на отсутствие корреляции типа опухоли и прогноза, выделение гистологических типов ПКР считается оправданным и целесообразным, так как решающими прогностическими факторами могут быть молекулярные или генетические изменения, присущие определенным типам опухоли (63).

Выделяют следующие варианты ПКР (67):

- светлоклеточный почечно-клеточный рак;

о мультилокулярный светлоклеточный

- папиллярный хромофобный

- рак из собирательных протоков Беллини

- почечный медуллярный рак

- рак с транслокацией Хр11

- рак, ассоциированный с нейробластомой

- муцинозный тубулярный и веретеноклеточный

- почечно-клеточный рак неклассифицируемый;

Кроме перечисленных описаны и другие варианты, не вошедшие в классификацию ВОЗ. К ним относятся редкие формы: тубулокистозный (223), ПКР, развивающийся в терминальной стадии заболеваний, фолликулярный рак, лейомиоматозный рак, онкоцитарный рак (194, 201).

1.1. Морфологические особенности папиллярного рака

Папиллярный рак составляет 10 - 15% эпителиальных опухолей почки (105). Спорадические опухоли чаще диагностируются после 50-ти лет, средний возраст пациентов составляет 52-68 лет. Макроскопически опухоль представлена четко отграниченным узлом, серого, желтого, красно-коричневого цвета, часто с собственной фиброзной капсулой, в большинстве случаев тесно связана с корковым веществом. Выделяют наследственный и спорадический папиллярный рак.

При микроскопическом исследовании в опухоли выявляются мелкие сосочки или плотно упакованные тубулярные структуры. В некоторых случаях наблюдаются участки солидного роста, веретеноклеточной дифференцировки. В папиллярном раке можно обнаружить базофильные, ацидофильные или светлые клетки. В опухолях часто выявляются скопления крупных клеток с пенистой цитоплазмой (типа ксантомных), псаммомных телец, возможно слизеобразование (229).

В 1997 году выделено два типа папиллярного рака (61). Первый тип более распространен (68% наблюдений), характеризуется мелкими клетками со скудной, бледной обычно базофильной цитоплазмой, мелкими овоидными ядрами. Ядрышки обычно не выявляются. Клетки опухолей 2 типа крупные, с обильной ацидофильной цитоплазмой, базальнорасположенным округлым ядром, хорошо заметными ядрышками. Согласно рекомендациям ВОЗ, при

обнаружении в опухоли компонентов обоих типов диагноз ставится по преобладающему (67).

При анализе клинического течения папиллярного рака 1 и 2 типа получены противоречивые данные. Показано, что базофильные карциномы (1 тип) выявляются на более ранних стадиях, характеризуются меньшим размером узла, низкой степенью злокачественности, менее выраженным некрозом, при этом варианте реже наблюдается инвазия лимфатических и кровеносных сосудов, развитие отдаленных метастазов (121). В то же время Т. Steiner с соавт. при исследовании папиллярного рака выявили высокий процент раковой эмболии лимфатических сосудов при опухолях 1 типа, а следовательно, и худший прогноз по сравнению с карциномами 2 типа (196).

Большинство папиллярных карцином экспрессируют белки почечно-клеточного рака: панцитокератин, низкомолекулярные кератины, фокально -высокомолекулярные кератины. Опухоли первого типа обнаруживают более выраженную реакцию с CK 7, чем ацидофильные (второго типа) (229), экспрессируют CD9, CD 10 (62). В некоторых карциномах выявляют раковый эмбриональный антиген - СБА (149).

Наиболее характерные цитогенетические признаки папиллярного рака - трисомии 7 и 17 хромосом, потеря Y-хромосомы (27). Выявляют увеличение копий областей 7р, 7q, 12q, 16q, 17p, 17q, 20q и потери участков lp, 4q, 6q, 9p, 13q, Xp, Xq, Y. Причем амплификацию локусов 7p и 17p чаще наблюдают в папиллярном раке 2-го типа, чем 1-го (102). При спорадическом и наследственном папиллярном раке наблюдают схожий набор хромосомных аберраций. Показано, что увеличение количества копий хромосомы 7 может сочетаться с активирующей мутацией и гиперэкспрессией онкогена МЕТ, локализованного в районе 7q31 (167). В целом, семейные формы составляют лишь 1-3% всех случаев рака почки, но именно благодаря изучению моногенных наследственных онкологических синдромов удалось выделить и

охарактеризовать мутации в генах, вовлеченные в канцерогенез рака почки (VHL, MET, FH и др.).

По результатам цитогенетических исследований V. Gunawan с соавт. выдвинули предположение о происхождении 2 типа папиллярного рака из карцином 1 типа. Это связано с тем, что помимо общих хромосомных нарушений, характеризующих оба варианта папиллярного рака (трисомии 7, 17, 16, 20, 3q, 12), в опухолях 2 типа выявляются дополнительные аномалии: потери 1р, 8р, 9р, 1 lq, 18, lq (85).

Некоторые ученые считают, что генетические нарушения коррелируют со стадией и прогнозом опухоли: потери 8р, 9р и 11 q ассоциированы с местно-распространенными опухолями (рТЗ-4) и неблагоприятным течением, а трисомия 17 хромосомы - с благоприятным прогнозом (85, 114).

Папиллярный рак характеризуется мультифокальным ростом в 7 - 25% наблюдений, что значительно чаще, чем при других вариантах ПКР (149). Стоит отметить, что в большинстве случаев очаги папиллярного рака обнаруживаются в обеих почках при отсутствии метастазов в другие органы. В 13 - 25% случаев очаги рака выявляются только при микроскопическом исследовании операционного материала (45, 151).

Вопрос о причинах мультифокального роста папиллярного рака и клональности очагов опухолевого роста остается открытым. Согласно исследованиям Н. Miyake и К. Junker, все компоненты опухоли моноклональны, а мультифокальность обусловлена внутрипочечными метастазами, как, например, в светлоклеточном раке (107, 144). Однако, по данным T.D. Jones с соавт., очаги имеют различный генотип (105). В данной работе 25 папиллярных опухолей почки характеризовались нарушениями в разных аллелях, что указывает на их независимые генетические повреждения. С помощью ПЦР выявлены амплификации ДНК в пяти участках генома: Зр14 (D3S1285), 7q31 (D7S522), 9р21 (D9S171), 16q23 (D16S507), 17q21 (D17S1795), и 17р13 (ТР53).Исследования показали, что

потеря гетерозиготности в этих участках хромосом - частая характеристика ПКР (81, 83). На длинном плече 3 хромосомы (Зр14 (D3S1285)) находится локус гена-супрессора опухолевого роста, fragile histidine triad (FHIT). Участок 7q31 (D7S522) кодирует белок FRA7G. Локус D9S171 содержит регион, кодирующий предполагаемый супрессор опухолевого роста, ген р16, D16S507 кодирует белок CDH13 (Н-кадгерин). 17q21 (D17S1795) - локус, активирующий предполагаемый супрессор опухолевого роста. Локус TP 53 относится к генам-регуляторам белка р53.

Стоит упомянуть о наследственной форме папиллярного рака 1-го типа (OMIM 605074), которая обусловлена терминальными активирующими мутациями в протоонкогене МЕТ и проявляется билатеральными мультифокальными опухолями. Ген МЕТ кодирует рецептор для фактора роста HGF, действующий как положительный регулятор клеточного цикла во многих типах тканей. Мутации МЕТ при папиллярной карциноме приводят к конститутивной активации рецептора, независимо от наличия HGF, и неконтролируемому размножению клеток (14). Точковые мутации МЕТ при папиллярном раке приводят к аминокислотным заменам в тех же позициях, что и активирующие мутации KIT и RET при других онкологических заболеваниях (32). Выяснение причины наследственного папиллярного рака 1-го типа позволило проводить прямую ДНК-диагностику путем секвенирования экзонов 14-21 гена МЕТ. Однако среди спорадического билатерального и/или мультифокального папиллярного рака частота соматических активирующих мутаций в гене МЕТ не превышает 12%, в то время, как, например, при светлоклеточном раке соматические мутации VHL обнаруживают у 40-60% пациентов (44, 174). Для спорадического папиллярного рака, на который приходится подавляющее большинство случаев, пока немного генов-кандидатов, которые можно было бы анализировать в качестве маркеров заболевания.

Большую роль в расширении панели потенциальных маркеров папиллярного рака играют новые методы полногеномного анализа. Так, исследования транскриптома с помощью экспрессионных микрочипов позволили выявить сотни гиперэкспрессирующихся генов (153).

Поиск прогностических генетических маркеров занимает более узкую нишу в исследованиях. По данным сравнительной геномной гибридизации, проведенной на микрочипе, дупликация lq ассоциирована со снижением продолжительности жизни пациентов и прогрессией опухоли (в области 1р, напротив, выявили делеции). Минимальная область дупликаций представлена районами q21.3-q23.3 и q31.3-q32.1, однако анализ экспрессии около 50 генов из первого района не выявил достоверных различий уровней их экспрессии между нормальной и опухолевой тканью. Пять генов из второго района гиперэкспрессировались в образцах с дупликацией. Таким образом, в области q31-q32 наиболее вероятно расположен «критический район», дупликация которого может иметь прогностическое значение (201). Не исключено, что детальный анализ аллельного дисбаланса lq с помощью микросателлитных маркеров поможет точнее охарактеризовать частоту и прогностическую значимость дупликаций lq при папиллярном раке почки.

Микросателлитный локус или STR-маркер (short tandem repeat) - это участок ДНК с определенной геномной локализацией, содержащий короткий тандемный повтор, который представлен в популяции в виде серии аллелей различной длины. STR-маркеры являются одними из наиболее распространенных классов повторяющихся последовательностей ДНК, поэтому их удобно использовать в качестве генетических маркеров областей генома или конкретных генов (число охарактеризованных полиморфных микросателлитов насчитывает десятки тысяч локусов). Есть и более общие типы генетических нарушений, которые встречаются в различных типах опухолей и могут быть определены с помощью STR-маркеров, например, микросателлитная нестабильность (МН) (5).

Развитие злокачественных новообразований часто связано с дефектами в системе репарации неспаренных оснований ДНК. Ведущую роль в репарации неспаренных нуклеотидов играют гены MLH1 (район Зр21) и MSH2 (район 2р21), мутации в которых были отмечены и при ПКР. Опубликованы данные о том, что эти гены экспрессируются в нормальной почечной паренхиме и не экспрессируются почти в 50% папиллярных карцином (29). Возможно, при папиллярном раке вследствие инактивации генов системы репарации неспаренных нуклеотидов имеет место МН, вопрос о ее наличии в клетках опухоли, частоте встречаемости и влиянии на прогрессию опухоли остается открытым.

1.2. Морфологические особенности хромофобного рака

Хромофобный вариант почечно-клеточного рака, как отдельный гистологический тип описан в 1985 г. В 1988 г. W. Thoenes с соавт. выделили эозинофильный вариант строения хромофобного рака (210). Позже описан семейный вариант этой опухоли, ассоциированный с синдромом Brit-Hogg-Dube.

Хромофобный рак составляет около 5% почечно-клеточных карцином, диагностируется преимущественно после 60 лет с одинаковой частотой у мужчин и женщин (166). 86% опухолей выявляется на 1 или 2 стадии заболевания (47). Инвазия кровеносных сосудов обнаруживается в 5% случаев, отдаленные метастазы - в 6-7% (166). По данным M.B. Amin с соавт, объединивших результаты нескольких исследований, наиболее частой локализацией метастазов является печень (39%) и легкое (36%) (25).

Макроскопически опухоль представлена хорошо отграниченным узлом диаметром от 2 до 22 см (средний размер - 8 см). На разрезе поверхность опухоли бледно-желтая, белесоватая или коричневая, очень сходна с онкоцитомой.

Микроскопически опухоль построена из крупных полигональных клеток. В цитоплазме можно обнаружить мелкие везикулы, оттесняющие к

периферии клетки другие органеллы, в результате чего клеточная мембрана микроскопически выглядит более толстой и приобретает сходство с клеточной стенкой растений (25). Опухолевые клетки собираются в широкие тяжи, трабекулы, образуют островки или поля солидного роста, могут формировать тубулярные структуры. Выделяют классический, эозинофильный и смешанный вариант хромофобного рака. Классический хромофобный рак почки более, чем на 80% представлен крупными клетками с бледной цитоплазмой. Клетки эозинофильного типа характеризуются наличием эозинофильных гранул и конденсацией цитоплазмы на периферии (149). В опухолях обоих вариантов встречаются небольшие очаги некроза и кровоизлияния, кальцинаты, оссификаты, участки веретеноклеточной дифференцировки выявляются редко, в 5% наблюдений (33). Хромофобная карцинома обычно характеризуется выраженным ядерным полиморфизмом. Ядра - 10-15 цт в диаметре, содержат гранулы хроматина, рассеянные ядрышки. Встречаются двуядерные клетки и лопастные ядра (72).

Клетки хромофобного рака экспрессируют СК 7, 14, ЕМА, карбоангидразу С. Примерно 50% опухолей экспрессируют ЯСС, парвальбумин. Реакция с высокомолекулярными цитокератинами, виминтином отрицательная (19, 80, 149).

С 1992 года известны характерные генетические изменения хромофобного рака. Чаще всего выявляются потери хромосом, особенно У, 1, 2, 6, 10, 13, 17, и 21.3. Эти генетические аномалии были обнаружены при помощи цитогенетических методов, гибридизации генома, анализом полиморфизма (229).

1.3. Морфологические особенности рака из протоков Беллини

Рак из собирательных трубочек (протоков Беллини) описан в 1949 году (74) в отдельную форму выделен в 1989 году. Согласно принятой классификации опухолей почки, относится к группе ПКР (67), однако молекулярные и биохимические исследования не позволяют однозначно

подтвердить происхождение этой опухоли из протоков Беллини (223). Типичный рак из собирательных трубочек представлен узлом с нечеткими границами, на разрезе серо-белого цвета, плотной консистенции. Опухоль может врастать в сосочек почки, напоминать уротелиалный рак (67). Ранее выделяли два типа рака из протоков Беллини: высоко- и низкодифференцированный. Высокодифференцированные опухоли позже были выделены в медуллярный тип рака, который изначально рассматривался как вариант рака из собирательных протоков у пациентов, страдающих серповидно-клеточной анемией (55). Рак низкой степени дифференцировки был разделен на муцинозный тубулярный и веретеноклеточный, тубулокистозный и собственно рак из протоков Беллини (166).

Рак из протоков Беллини составляет не более 1% карцином почки, обычно выявляется на поздней стадии, около трети пациентов имеют метастазы при первичной диагностике (67, 166). Чаще болеют люди 4-7 декады жизни (средний возраст - 55 лет), хотя опухоль встречается в любых возрастных категориях (229). Классический рак из собирательных протоков представлен расширенными трубочками и сосочками. Трубочки могут быть разного диаметра, что придает опухоли сходство с губкой. В большинстве случаев преобладает тубулярный компонент (67). Тубулы и сосочки покрыты одним слоем кубических клеток с амфофильной или ацидофильной цитоплазмой, возможно наличие перстневидных клеток. Диагностическими критериями рака из протоков Беллини являются инфильтративный рост протокового или протоково-сосочкового компонента и выраженная десмопластическая реакция стромы. Для опухоли характерен ядерный полиморфизм и атипия клеток, обычно много митозов. Большинство опухолей относятся к низкой степени дифференцировки (вЗ-4) (104). Часто в раке из протоков Беллини выявляются очаги веретеноклеточной дифференцировки. Описано несколько серийных наблюдений рака из

собирательных трубочек, на основании которых его относят к агрессивным опухолям почки (154, 165, 194).

В опухоли обычно регистрируется положительная экспрессия лектинов, например Ulex europeaus afflutinin-1 и лектина земляного ореха, Е-кадгерина, c-KIT, высоко- и низкомолекулярных цитокератинов. Цитоплазма опухолевых клеток может окрашиваться виментином. Маркеры проксимальных трубочек в большинстве случаев отрицательны (CD 10, RCC, AMACR), экспрессия Leu Ml и ЕМА может варьировать (116). RCC обычно не выявляется (67, 149, 194).

Цитогенетика опухоли в связи с небольшим количеством наблюдений изучена недостаточно. Кариотип опухоли характеризуется трисомией 4, 7, 8, 17 хромосом и выпадением хромосом 14, 18 и 22, что сочетается с моносомией (делеции) 1, 6, 8, 14, 15 и 22 хромосом. Выявляется утрата 4 и 18 хромосом. Также описана потеря гетерозиготности по 8р и 13q, 18 и амплификация Her2-neu (116, 229).

1.4. Морфологические особенности муцинозного тубулярного и веретеноклеточного рака

Описания муцинозного тубулярного и веретеноклеточного варианта почечно-клеточного рака (МТВР) появились в литературе в 1998 году, но как самостоятельный вид почечно-клеточного рака он выделен в 2002 году на заседании ВОЗ по вопросам классификации опухолей (193). МТВР чаще встречается у женщин в возрасте 53 лет (от 17 до 82 лет). В большинстве случаев опухоль представлена одним очагом, протекает бессимптомно, хотя возможны гематурия и боль в поясничной области.

Макроскопически рак представлен хорошо отграниченным плотным гомогенным узлом бурого, желто-серого или белесоватого цвета. В некоторых случаях узел располагается в мозговом веществе почки (169). Очаги кровоизлияния и некроза встречаются редко.

Микроскопически выявляются тубулярные структуры с вытянутыми веретеновидными эпителиоидными клетками и муцинозным внеклеточным матриксом. Муцинозный компонент окрашивается альциановым синим. Ядра веретеновидных клеток и клеток, образующих протоковые структуры, низкой степени злокачественности: округлой или овоидной формы с плохо различимыми ядрышками (15, 193).

МТВР экспрессирует СК7, СК19, EMA, E-cadherin и AMACR в 80100% описанных случаев. Описаны случаи экспрессии маркеров проксимального отдела канальцев (CD 10, RCC, aquaporin 1), петли Генле (CD 15, Ulex, Tamm-Horsfall) и собирательных трубочек (aquaporin 3). Проанализировав экспрессию белков опухолью, и морфологию клеток, S.S. Shen с соавт. предположили, что МТВР является вариантом папиллярного ПКР (183). Однако других подтверждений этого предположения нет.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Москвина, Лариса Вячеславовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев Б.Я., Франк Т.А., Андреева Ю.Ю., Калпинский A.C. Прогностические факторы у больных почечно-клеточным раком и роль онкофага в улучшении выживаемости после хирургического лечения // Онкоурология. - 2009. - № 02. - С. 7-14.

2. Алексеев Б.Я., Шегай П.В. Таргетная терапия распространенного рака почки // Онкоурол. - 2007. - № 4. - С. 6-11.

3. Андреева Ю.Ю. Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря. // Дис. доктора мед. наук. — М., 2009.

4. Данилова Н.В., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Мальков П.Г. Маркеры стромальной инвазии при фоновых и предраковых изменениях железистого эпителия и аденокарциноме шейки матки // Архив патологии. -2012.- №4. _с. 28-34.

5. Животовский Л.А. Микросателлитная изменчивость в популя-цииях человека и методы ее изучения // Вестник ВОГиС . - 2006. - № 1. -С. 74-96.

6. Зуков Р.Л. Особенности экспрессии TsPO у больных с различными клинико-морфологическими вариантами почечно-клеточного рака // Российский онкологический журнал. - 2012. - №1. - С.20-23.

7. Калпинский A.C. Расширенная лимфаденэктомия у больных локализованным и местно-распространненым раком почки // Дис. кандидата мед. наукю - М., 2008.

8. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. // Коллектив авторов под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель / М.: издательская группа РОНЦ. - 2012. - 308 с.

9. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / Коллектив авторов под редакцией В.В.

Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. / М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. - 2012. - 260 с.

10. Личиницер М.Р., Ганыпина И.П., Филоненко Д.А. Сутент® при светлоклеточном раке почки и гастроинтестинальных стромальных опухолях // Фарматека. - 2007. - №1. _ 22-25.

11. Лоран О.Б., Франк Г.А., Серегин А.В. и др. Факторы апоптоза и пролиферации при раке почки // Онкоурология. - 2008. -№2. -16-21.

12. Носов Д.А, Тюляндин С.А. Диссеминированный рак почки: факторы прогноза, лечение и перспективы // Онкоурология. - 2005. - №1. -С.26.

13. Пасечник Д.Г. Современные представления о гистологической классификации рака почки // Архив патологии. - 2001. - №6. - С. 50-55.

14. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний / Под ред. Пальцева М.А., Залетаева Д.В. / М.: Медицина. - 2009. - 384 с.

15. Соколова И.А. Мацко Д.Е., Хес О. Муципозный тубулярный и веретеноклеточный рак почек// Архив патологии. — 2006. - №4. - С. 14-16.

16. Сорокин А.В. Протеосомная система деградации и процессинга белков // Успехи биологической химии. - 2009. - №69. - С. 703-763.

17. Юрин А.Г. Эпидемиология, новое в классификации рака почки // Архив патологии. - 2007. - №1. - С. 49-54.

18. Abrahams NA, MacLennan GT. Chromophobe renal cell carcinoma: a comparative study of histological, IHC and ultrastructural features using high throughput tissue microarray // Histopathology. - 2004. - №6. - p. 593-602.

19. Adley BP, Papavero V, Sugimura J, Teh ВТ. Diagnostic value of cytokeratin 7 and parvalbumin in differentiating chromophobe renal cell carcinoma from renal oncocytoma // Anal Quant Cytol Histol. - 2006. - №4. - p.228-236.

20. Al-Aynati M, Chen V, Salama S, Shuhaibar H, Treleaven D, Vincic L. Interobserver and intraobserver variability using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma // Arch Pathol Lab Med. - 2003. - №127. - p.593-596.

21. Algaba F. Is tumor necrosis a predictor of survival in patients with renal cell carcinoma?// Nat Clin Pract Urol. - 2006. - №3. - p. 196-197.

22. Ali S, Yin-Goen Q, Johnson TV, Han W, Johnson NA, Harris WB, Marshall FF, Young AN, Master VA, Osunkoya AO. Expression of C-reactive protein and cyclooxygenase enzyme-2 in clear cell renal cell carcinoma: correlation with pathological parameters in 110 patients. // Tumour Biol. - 2011. -#2. - p.375-380.

23. Altavilla G., Fassan M., Busatto G. et al. Microsatellite instability and hMLHl and hMSH2 expression in renal tumors // Oncol. Rep. - 2010. - Vol. 24. -P. 927-932.

24. Amin MB, Amin MB, Tamboli P, Javidan J, Strieker H, de-Peralta Venturina M, Deshpande A, Menon M. Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms: an experience of 405 cases // Am J Surg Pathol.-2002 .-#3.-p. 281-291.

25. Amin MB, Paner GP, Alvarado-Cabrero , Alvarado-Cabrero I, Young AN, Strieker HJ, Lyles RH, Moch H: Chromophobe Renal Cell Carcinoma: Histomorphologic Characteristics and Evaluation of Conventional Pathologic prognostic Parameters in 145 Cases. // Am J Surg Pathol. - 2008. - №32. -p. 1822-1834.

26. Arai E., Wakai-Ushijima S., Fujimoto H. et al. Genome-wide DNA methylation profiles in renal tumors of various histological subtypes and non-tumorous renal tissues // Pathobiol. - 2011. - Vol. 78. - P. 1-9.

27. Armah H.B., Parwani A.V. Xpl 1.2 translocation renal cell carcinoma // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2010. - Vol. 134. - P. 124-129

28. Aubert S, Fauquette V, Hemon B, Lepoivre R, Briez N, Bernard D, Van Seuningen I, Leroy X, Perrais M.MUC1, a new hypoxia inducible factor

target gene, is an actor in clear renal cell carcinoma tumor progression.// Cancer Res.-2009.-№14.-p. 5707-5715.

29. Baiyee D., Banner B. Mismatch repair genes in renal cortical neoplasms // Hum. Pathol. - 2006. - Vol. 37. - P. 185-189

30. Baltaci S, Orhan D, Soyupek S, BedukY,Tulunay O, Gogus O. Influence of tumor stage, size, grade, vascular involvement, histological cell type and histological pattern on multifocality of renal cell carcinoma. // J Urol. - 2000. -№164.-36.

31. Bamias A, Chorti M, Deliveliotis C, et al. Prognostic significance of CA 125, CD44, and epithelial membrane antigen in renal cell carcinoma. // Urology. - 2003. - №62. - p. 368-373.

32. Bardelli A., Pugliese L., Comoglio P.M. Invasive-growth signaling by the MET/HGF receptor: the hereditary renal carcinoma connection // Biochim. Biophis. Acta - 1997.-Vol. 1333.-P. m41-m51.

33. Beck SD, Patel MI, Snyder ME, Kattan MW, Motzer RJ, Reuter VE, et al. Effect of papillary and chromophobe cell type on disease-free survival after nephrectomy for renal cell carcinoma. // Ann Surg Oncol. - 2004. -11. - p.71-77.

34. Ben-Saadon R., Fajerman I., Ziv T., Hellman U., Schwartz A. L., Ciechanover A. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - p. 41414-41421.

35. Bertoni F, Ferri C, Benati A, Bacchini P, Corrado F. Sarcomatoid carcinoma of the kidney. // J Urol. - 1987. - №1. - p. 25-28.

36. Bonsib SM. The renal sinus is the principal invasive pathway: a prospective study of 100 renal cell carcinomas. // Am J Surg Pathol. - 2004. -№28.-p. 1594-1600.

37. Brookman-May S, May M, Zigeuner R, Shariat SF, et al. Collecting system invasion and Fuhrman grade but not tumor size facilitate prognostic stratification of patients with pT2 renal cell carcinoma. // J Urol. - 2011. - Vol. 6. -p. 2175-2181.

38. Bukowski RM. Prognostic Factors for Survival in Metastatic Renal Cell Carcinoma. // Cancer. - 2009. -Vol. 115(10 suppl). - p. 2273-2281.

39. Cadwell, K., Coscoy, L. Ubiquitination on nonlysine residues by a viral E3 ubiquitin ligase. // Science. - 2005. - Vol. 309. - p. 127-130.

40. Capodanno A, Camerini A, Orlandini C, Baldini E, Resta ML, Bevilacqua G, Collecchi P. Dysregulated PI3K/Akt/PTEN pathway is a marker of a short disease-free survival in node-negative breast carcinoma. // Hum Pathol.— 2009. — #10. -p.1408-1417.

41. Cheburkin IuV, Kniazeva TG, Peter S, Kniazev IuP, Karelin MI, Shkol'nik MI, Evtushenko VI, Hanson KP, Ullrich A, Kniazev PG. Molecular portrait of human kidney carcinomas: the gene expression profiling of protein-tyrosine kinases and tyrosine phosphatases which controlled regulatory signals in the cells. // Mol Biol (Mosk). - 2002. - №3. - p. 480-490.

42. Chen Q, Shinohara N, Abe T, Harabayashi T, Nonomura K. Impact of cyclooxygenase-2 gene expression on tumor invasiveness in a human renal cell carcinoma cell line. //J Urol. - 2004. - Vol. 172(6 Pt 1). - p. 2153-2157.

43. Cheng JX, Tretiakova M., Gong C, Mandal S, Krausz T,Taxy JB. Renal medullary carcinoma: rhabdoid features and the absence of INI 1 expression as markers of aggressive behavior.// Modern Pathology. - 2008. - №21. - p. 647652.

44. Cheng L., Zhang S., MacLennan G.T. et al. Molecular and cytogenetic insights into the pathogenesis, classification, differential diagnosis, and prognosis of renal epithelial neoplasms // Hum. Pathol. - 2009. - Vol. 40. - P. 10-29

45. Cheng WS, Farrow GM, Zincke H. The incidence of multicentricity in renal cell carcinoma. // JUrol. - 1991. -№146. - p. 1221-1225.

46. Cheville JC, Lohse CM, Sukov WR, Thompson RH, Leibovich BC. Chromophobe renal cell carcinoma: the impact of tumor grade on outcome. // Am J Surg Pathol. - 2012. - №6. - p. 851-856.

47. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, Weaver H, Blute AL, Michael L: Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. // Am J Surg Pathol. - 2003. - № 27. - p. 612-624.

48. Cho DS, Joo HJ, Oh DK, Kang JH, Kim YS, Lee KB, Kim SJ. Tumour Biol. 2011 Apr;32(2):375-80. Cyclooxygenase-2 and p53 expression as prognostic indicators in conventional renal cell carcinoma. // Yonsei Med J. -2005. -№1. -p.133-140.

49. Cho NH, Shim HS, Rha SY, Kang SH, Hong SH, Choi YD, Hong SJ, Cho SH. Increased expression of matrix metalloproteinase 9 correlates with poor prognostic variables in renal cell carcinoma. // J Urol. - 2005. - №4 Pt 1. - p. 1208-1212.

50. Ciuffreda L, Di Sanza C, Incani UC, Milella M. The mTOR pathway: a new target in cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets. 2010;10:484-95. Modulation of Akt/mTOR signaling overcomes sunitinib resistance in renal and prostate cancer cells. // Mol Cancer Ther. - 2012. - №7. - p. 1510-1517.

51. Conant JL, Peng Z, Evans MF, Naud S, Cooper K. Sarcomatoid renal cell carcinoma is an example of epithelial— mesenchymal transition // J Clin Pathol. - 2011. - #12. - p. 1088-92.

52. Costa V.L., Henrique R., Ribeiro F.R. et al. Quantitative promoter methylation analysis of multiple cancer-related genes in renal cell tumors // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 7. - p. 133.

53. Crispen PL, Viterbo R, Boorjian SA, Greenberg RE, Chen DY, Uzzo RG. Natural history, growth kinetics, and outcomes of untreated clinically localized renal tumors under active surveillance.// Cancer. - 2009. - 13. — p. 28442852

54. Lim SD, Young AN, Paner GP, Amin MB. Prognostic role of CD44 cell adhesion molecule expression in primary and metastatic renal cell carcinoma: a clinicopathologic study of 125 cases // Virchows Arch. - 2008 . - #1. - p. 49-55

55. Davidson AJ, Choyke PL, Hartman DS, Davis CJ Jr. Renal medullary carcinoma associated with sickle cell trait: radiologic findings. // Radiology. -1995.-Vol. 195.-p. 83-85.

56. Davis BW, Gelber R, Goldhirsch A. Prognostic significance of peritumoral vessel invasion in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer with axillary lymph node metastasis. // Hum Pathol. - 1995. - №16. - p. 1212— 1218.

57. de Alava E, Panizo A, Sola I, Rodríguez-Rubio FI, Pardo-Mindán FJ. CD44v6 expression is related to progression in renal epithelial tumours.// Histopathology. - 1998. -№33. -p. 39-45.

58. de Peralta-Venturina M, Moch H, Amin M, Tamboli P, Hailemariam S, Mihatsch M, Javidan J, Strieker H, Ro JY, Amin MB. Sarcomatoid differentiation in renal cell carcinoma: a study of 101 cases. // Am J Surg Pathol. -2001.-№3.-p. 275-284.

59. Delahunt B, Sika-Paotonu D, Bethwaite PB, McCredie MR, Martignoni G, Eble JN, Jordan TW. Fuhrman grading is not appropriate for chromophobe renal cell carcinoma. // Am J Surg Pathol. - 2007. - №6. - p. 957960.

60. Delahunt B. Advances and controversies in grading and staging of renal cell carcinoma // Mod. Pathol. - 2009. - Vol. 22. - P. 24-36.

61. Delahunt B., Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathology and immunohistichemical study of 105 tumors. // Mod Pathol. -1997.-№10.-p. 537-544.

62. Denda-Nagai K, Fujita K, Fujime M, et al. Absence of correlation of MUC1 expression to malignant behavior of renal cell carcinoma in experimental systems. // Clin Exp Metast. - 2000. -№18. - p. 77-81.

63. Deng FM, Melamed J. Histologic variants of renal cell carcinoma: does tumor type influence outcome? // Urol Clin North Am. - 2012 . - №2. - p. 119-132.

64. Denkert C. Renal cell carcinoma at the beginnings of XXIth century.// Mod Med. - 2003. — #1. - p. 5-12;

65. Di Carlo A. Matrix metalloproteinase-2 and -9 in the sera and in the urine of human oncocytoma and renal cell carcinoma. // Oncol Rep. - 2012. - №3. -p. 1051-1056.

66. Duzcan F, Duzcan SE, Sen S, Yorukoglu K, Caner V, Sen Turk N, Cetin GO, Kelten C, Tuna B, Sarsik B, Tepeli E. Expression and amplification of Topoisomerase-2a in type 1 and type 2 papillary renal cell carcinomas and its correlation with HER2/neu amplification // Pathol Oncol Res. - 2011. - #3. - p. 697-703.

67. Tumors of The system and male genital organs/ Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA / Lyon, France: IARC Press, 2004. - 324 p.

68. Farace F, Gross-Goupil M, Tournay E, Taylor M, Vimond N, Jacques N, Billiot F, Mauguen A, Hill C, Escudier B. Levels of circulating CD45(dim)CD34(+)VEGFR2(+) progenitor cells correlate with outcome in metastatic renal cell carcinoma patients treated with tyrosine kinase inhibitors. // Br J Cancer. -2011.- №7. -p. 1144-1150.

69. Ficarra V, Prayer-Galetti T, Novella G, et al. Incidental detection beyond pathological factors as prognostic predictor of renal cell carcinoma. // Eur Urol. - 2003. - №43. - p. 663-669.

70. Ficarra V, Prayer-Galetti T, Novella G, et al. Tumor-size breakpoint for prognostic stratification of localized renal cell carcinoma. // Urology. - 2004. -Vol. 63.-p. 235-240.

71. Ficarra V, Schips L, Guille F, Li G, De La Taille A, Praver Galetti T, et al. Multiinstitutional European validation of the 2002 TNM staging system in conventional and papillary localized renal cell carcinoma. //Cancer. - 2005. —Vol. 104.-p. 968-974.

72. Finley DS, Shuch B, Said JW, Galliano G. et al. The Chromophobe Tumor Grading System is the Preferred Grading Scheme for Chromophobe Renal Cell Carcinoma.// J. Urol. - 2011. - Vol. 186. - p. 2168-2174.

73. Flocks RH, Kadesky MC. Malignant neoplasm of the kidney: an analysis of 353 patients followed 5 years or more. // J Urol. - 1958. -Vol. 79. - p. 196-201.

74. Foot NC, Papanicolaou GN. Early renal carcinoma in situ detected by means of smears of fixed urinary sediment. // JAMA. - 1949. - Vol. 139. -p. 356358.

75. Frank I, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. Solid renal tumors: An analysis of pathological features related to tumor size. // J Urol. - 2003. -Vol. 170. - p. 2217-20.

76. Frank I, Blute ML, Leibovich BC, et al. pT2 classification for renal cell carcinoma: Can its accuracy be improved? // J Urol. - 2005. - №173. - p. 380-384.

77. Fuhrman SA, Lasky LC, Lisman C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. // Am J Surg Pathol. - 1982. -№ 6.-p. 655-663.

78. Galis ZS, Muszynski M, Sukhova GK, Simon-Morrissey E, Unemori EN, Lark MW, Amento E, Libby P. Cytokine-stimulated human vascular smooth muscle cells synthesize a complement of enzymes required for extracellular matrix digestion. // Circ Res. - 1994. - Vol. 75. - p. 181-189.

79. Ganoth D., Bornstein G., Ko T.K., Larsen B., Tyers M., Pagano M., Hershko A. // Nat. Cell Biol. - 2004. - №3. - p. 321-324.

80. Geramizadeh B, Ravanshad M, Rahsaz M. Useful markers for differential diagnosis of oncocytoma, chromophobe renal cell carcinoma and conventional renal cell carcinoma. // Indian J Pathol Microbiol. - 2008. - №51(2). -p. 167-171.

81. Girgin C, Tarhan H, Hekimgil M, Sezer A, Gurel G. P53 mutations and other prognostic factors of renal cell carcinoma. // Urol Int. - 2001. — №66. — p. 78-83.

82. Gonzalgo M.L., Yegnasubramanian S., Yan G. et al. Molecular profiling and classification of sporadic renal cell carcinoma by quantitative methylation analysis // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 7276-7283.

83. Grady B, Goharderakhshan R, Chang J, et al. Frequently deleted loci on chromosome 9 may harbor several tumor suppressor genes in human renal cell carcinoma. - J Urol. -2001. -№166. - p. 1088-1092.

84. Guinan P, Sobin LH, Algaba F, Badellino F, Kameyama S, MacLennan G, et al. TNM staging of renal cell carcinoma. Workgroup No. 3. // Cancer. - 1997. -№80. -p.992-993.

85. Gunawan V, von Heydebrekc A, Fritsch t et al. Cytogenetic and morphologic typing of 58 papillary renal cell carcinomas: evidence for a cytogenetic evaluation of type 1 and type 2 tumors. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63(19). -p. 6200-6205.

86. Hager M, Haufe H, Kemmerling R, Mikuz G, Kolbitsch C, Moser PL. PTEN expression in renal cell carcinoma and oncocytoma and prognosis. // Pathology. - 2007. - №5. - p.482-485.

87. Hager M, Haufe H, Lusuardi L, Schmeller N, Kolbitsch C. Migration of renal tumor cells depends on dephosphorylation of She by PTEN. // Int J Oncol. -2011. -№3. -p.823-831.

88. Haitel A, Wiener HG, Neudert B, Marberger M, Susani M. Expression of the cell cycle proteins p21, p27, and pRb in clear cell renal cell carcinoma and their prognostic significance. // Urology. - 2001. - Vol. 58(3). - p.477-481.

89. Hartmann A., Zanardo L., Bocker-Edmonston T. et al. Frequent microsatellite instability in sporadic tumors of the upper urinary tract // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 6796-6802.

90. He L, Fan C, Gillis A, Feng X, Sanatani M, Hotte S, Kapoor A, Tang D. Co-existence of high levels of the PTEN protein with enhanced Akt activation in renal cell carcinoma. // Biochim Biophys Acta. - 2007. - №10. - p. 1134-1142.

91. Hedberg Y, Ljungberg B, Roos G, Landberg G. Expression of cyclin Dl, D3, E, and p27 in human renal cell carcinoma analysed by tissue microarray. // Br J Cancer. - 2003. - №6. - p. 1417-1423.

92. Hemmerlein B, Kugler A, Ozisik R, Ringert RH, Radzun HJ, Thelen P. Vascular endothelial growth factor expression, angiogenesis, and necrosis in renal cell carcinomas. // Virchows Arch. - 2001. - № 439. -p. 645-652.

93. Hennenlotter J, Ohneseit PA, Simon P, Merseburger AS, Serth J, Kuehs U, Kramer M, Hartmann JT, Stenzl A, Kuczyk MA. // Oncol Rep. - 2008. -№5.-p. 1141-1147.

94. Hershko, D.D., Shapira, M. Prognostic role of p27Kipl deregulation in colorectal cancer.// Cancer. - 2006. - Vol. 107. - p. 668-675.

95. Hsu RM, Chan DY, Siegelman SS. Small renal cell carcinomas: Correlation of size with tumor stage, nuclear grade, and histologic subtype. // Am J Roentgenol. - 2004. - Vol. 182. - p. 551-557.

96. Huang WC, Levey AS, Serio AM, Snyder M, Vickers AJ, Raj GV, et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. // Lancet Oncol. - 2006. - #9. - p. 735-740.

97. Iczkowski KA. Cell adhesion molecule CD44: its functional roles in prostate cancer. // Am J Transl Res. - 2010. -Vol. 3(1). - p. 1-7.

98. Imai, J., Maruya, M., Yashiroda, H., Yahara, I., Tanaka, K. // EMBO J. - 2003. - Vol. 22. - p.3557-3567.

99. Iozzo R.V., San Antonio JD. Heparan sulfate proteoglycans: heavy hitters in the angiogenesis arena. // J Clin Invest. - 2001. -#3. -p.349-355.

100. Ivan, M., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S., Kaelin, W.G., Jr. // Science . -2001. - Vol. 292. -p. 464-468.

101. J. Mundhenk, Hennenlotter J, Zug L, Alloussi SH, Todenhoefer T, Gakis G, Aufderklamm S, Scharpf M, Kuehs U, Stenzl A, Schwentner C. Evidence for PTEN-independent Akt activation and Akt-independent p27(Kipl) expression in advanced bladder cancer. // Oncol Lettio - 2011. - №6. - p. 1089-1093.

102. Jiang F., Richter J., Schraml P. et al. Chromosomal imbalances in papillary renal cell carcinoma // Am. J. Pathol. - 1997. - Vol. 153. - P. 1467-1473.

103. Jiang F., Richter J., Schraml P. et al. Chromosomal imbalances in papillary renal cell carcinoma // Am. J. Pathol. - 1997. - Vol. 153. - P. 1467-1473.

104. Jiang Z, Wu CL, Yang XJ, Tretiakova M, Patton KT, Halpern EF, Woda BA, Young RH. Analysis of alpha-methylacyl-CoA racemase (P504S) expression in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia.// Hum Pathol.—2004. --#.-p. 1008-10013.

105. Jones T.D., Eble J.N., Wang M. et al. Molecular genetic evidence for the independent origin of multifocal papillary tumors in patients with papillary renal cell carcinomas // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 7226-7233.

106. Joo YE, Rew JS, Seo YH, Choi SK, Kim YJ, Park CS, Kim SJ. Cyclooxygenase-2 overexpression correlates with vascular endothelial growth factor expression and tumor angiogenesis in gastric cancer. // J Clin Gastroenterol. - 2003. - Vol. 37(1) . - p.28-33.

107. Junker K, Thrum K, Schlichter A, Muller G, HindermannW, Schubert J. Clonal origin of multifocal renal cell carcinoma as determined by microsatellite analysis. // JUrol. - 2002. - Vol. 168. - p. 2632-2636.

108. Kamura, T., Hara, T., Kotoshiba, S., Yada, M., Ishida, N., Imaki, H., Hatakeyama, S., Nakayama, K., Nakayama, K. I. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2003.-Vol. 100.-p. 10231-10236.

109. Kan M, Aki M, Akiyama K, Naruo S, Kanayama H, Kagawa S. Highlevel expression of the CD44 variant sharing exon vlO in renal cancer. // Jpn J Cancer Res. -1995. - №9. - p. 847-853.

110. Kawata N, Nagane Y, Hirakata H, Ichinose T, Okada Y, Yamaguchi K, Takahashi S. Significant relationship of matrix metalloproteinase 9 with nuclear grade and prognostic impact of tissue inhibitor of metalloproteinase 2 for incidental clear cell renal cell carcinoma. // Urology. - 2007. -Vol. 69(6). - p. 1049-1053.

111. Kinouchi N, Saiki S, Meguro N, et al. Impact of tumor size in Clinical outcomes of patients with Robson Stage I renal cell carcinoma. // Cancer. - 1999. -Vol. 85.-p. 689-692.

112. Kirkali Z, Algaba F, Scarpelli M, Trias I, Selvaggi FP, Poppel HV. What does the urologist expect from the pathologist (and what can the pathologists give) in reporting on adult kidney tumour specimens? // European Urology. — 2007.-Vol. 51.-p. 1194-1201.

113. Kitajima, S., Kudo, Y., Ogawa, I., Bashir, T., Kitagawa, M., Miyauchi, M., Pagano, M., Takata, T. // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165. - p. 2147-2155.

114. Klatte T, Pantchuk AJ, Said JW, et al., Cytogenetic and molecular tumor profiling for type 1 and type 2 papillary renal cell carcinoma. // Clin Cancer Res. - 2009. - №4. - p. 1162-1169.

115. Klatte T., Wunderlich H., Patard J.J. et al. Clinicopathological features and prognosis of synchronous bilateral renal cell carcinoma: an international multicentre experience // BJU Int. - 2007. - Vol. 100. - P. 21-25.

116. Kobayashi N, Matsuzaki O, Shirai S, Aoki I, Yao M, Nagashima Y. Collecting duct carcinoma of the kidney: an immunohistochemical evaluation of the use of antibodies for differential diagnosis. // Hum Pathol. - 2008. - №9. -p. 1350-1359.

117. Kourda N, Mlika M, Derouiche A, Zidi-Moaffak Y, Chebil M, Zermani R, Jilani SB. The utility of alpha-methyl CoA racemase (P504S) expression as a marker of renal cell carcinomas. // Tunis Med. - 2010. - №9. -p. 651-654.

118. Kroeger N, Rampersaud EN, Patard JJ, Klatte T, Birkhauser FD, Shariat SF, Lang H, Rioux-Leclerq N, Remzi M, Zomorodian N, Kabbinavar FF, Belldegrun AS, Pantuck AJ. Prognostic value of microvascular invasion in predicting the cancer specific survival and risk of metastatic disease in renal cell carcinoma: a multicenter investigation. // J Urol. - 2012. -№2. - p. 418-423.

119. Kroeger N, Seligson DB, Klatte T, Rampersaud EN, Birkhauser FD, Rao PN, Leppert JT, Zomorodian N, Kabbinavar FF, Belldegrun AS, Pantuck AJ. Clinical, molecular, and genetic correlates of lymphatic spread in clear cell renal cell carcinoma. // Eur Urol. - 2012. - №5. - p. 888-895.

120. Kroeze SG, Bijenhof AM, Bosch JL, Jans JJ. Diagnostic and prognostic tissuemarkers in clear cell and papillary renal cell carcinoma. // Cancer Biomark. -2010. -№6. - p. 261-268.

121. Ku JH, Moon KC, Kwak C, Kim HH, Lee SE. Is there a Role of the Histologic Subtypes of Papillary Renal Cell Carcinoma as a Prognostic Factor? // Jpn J Clin Oncol. - 2009. - №10. - p. 664-670.

122. Kurzawski G., Suchy J., Debniak T. et al. Importance of microsatellite instability (MSI) in colorectal cancer: MSI as a diagnostic tool // Ann. Oncol. -2004. - Vol. 15. - P. 283-284.

123. Lahav-Baratz, S., Ben-Izhak, O., Sabo, E., Ben-Eliezer, S., Lavie, O., Ishai, D., Ciechanover, A., Dirnfeld, M. // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - 10. - p. 567-572.

124. Lam JS, Leppert JT, Figlin RA, Belldegrun AS. Role of molecular markers in the diagnosis and therapy of renal cell carcinoma. // Urology. — 2005. -#5.-p. 1-9.

125. Lang H, Lindner V, Letourneux H, Martin M, Saussine C, Jacqmin D. Prognostic value of microscopic venous invasion in renal cell carcinoma: long-term follow-up. // Eur Urol. - 2004. - №46. - p.331-335.

126. Langner C, Ratschek M, Rehak P, Schips L, Zigeuner R. Expression of MUC1 (EMA) and E-cadherin in renal cell carcinoma: a systematic

immunohistochemical analysis of 188 cases // Mod Pathol. - 2004. - №2. - p. 180188.

127. Lau WK, Cheville JC, Blute ML, Weaver AL, Zincke H. Prognostic features of pathologic stage T1 renal cell carcinoma after radical nephrectomy. // Urology. - 2002. - Vol. 59. - p. 532-537.

128. Lee CT, Katz J, Shi W, Thaler HT, Reuter VE, Russo P. Surgical management of renal tumour 4 cm or less in a contemporary cohort. // J Urol. — 2000. - Vol. 163. - p. 730-736.

129. Lee LS, Yuen JS, Sim HG. Renal cell carcinoma in young patients is associated with poorer prognosis. // Ann Acad Med Singapore. - 2011. - №9. - p. 401-406.

130. Lee WK, Byun SS, Kim HH, Rha KH, Hwang TK, Sung GT, Lee W, Lim JS, Jeong YB, Kwon TG. Characteristics and prognosis of chromophobe non-metastatic renal cell carcinoma: a multicenter study. // Int J Urol. - 2010. - №11. -p. 898-904.

131. Leibovich ВС, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. Nephron sparing surgery for appropriately selected renal cell carcinoma between 4 and 7 cm results in outcome similar to radical nephrectomy. // J Urol. 2004.-Vol. 171.-p. 1066-1070.

132. Li Y, Kuwahara H, Ren J, et al. The c-Src tyrosinase kinase regulates signalling of the human DF3/MUC1 carcinoma-associated antigen with GSK3 beta and beta-catenin. // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - p. 6061-6064.

133. Ljungberg B, Cowan N, Hanbury DC, Нога M, Kuczyk MA, Merseburger AS et al. Почечно-клеточный рак. // Электронный ресурс, доступ свободный: http://www.uroweb.org/gls/pdf/russian/4_Renall_Cell_Carcinoma.pdf

134. Ljungberg В J, Jacobsen J, Rudolfsson SH, Lindh G, Grankvist K, Rasmuson T. Different vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF-receptor 1 and -2 mRNA expression profiles between clear cell and papillary renal cell carcinoma//ВJU Int.— 2006. - 3. - p. 661-667.

135. Lohse CM, Blute ML, Zincke H, Weaver AL, Cheville JC. Comparison of Standardized and Nonstandardized Nuclear Grade of Renal Cell Carcinoma to Predict Outcome Among 2,042 Patients. // Am J Clin Pathol. - 2002. -Vol. 118.-p. 877-886.

136. Lucin K., Matusan K, Dordevic G, Stipic D. Prognostic significance of CD44 molecule in renal cell carcinoma.// Croat Med J. - 2004. - #6. - p. 703708

137. Makhov PB, Golovine K, Kutikov A, Teper E, Canter DJ, Simhan J, Uzzo RG, Kolenko VM. PTEN, pAKT, and pmTOR expression and subcellular distribution in primary renal cell carcinomas and their metastases. // Cancer Invest. -2011,-№7.-p. 427-438.

138. Meloni-Ehrig AM. Renal cancer: cytogenetic and molecular genetic aspects. // Am J Med Genet. - 2002. - №3. - p. 164-172

139. Memeo L, Jhang J, Assaad AM, McKiernan JM, Murty VV, Hibshoosh H, Tong GX, Mansukhani MM. Immunohistochemical analysis for cytokeratin 7, KIT, and PAX2: value in the differential diagnosis of chromophobe cell carcinoma. // Am J Clin Pathol. - 2007. - №2. - p. 225-229.

140. Mete O, Kilicaslan I, Ozcan F, Uysal V. Sarcomatoid chromophobe renal cell carcinoma with squamous differentiation. // Pathology. - 2007. - №6. -p. 598-599.

141. Migita T, Oda Y, Masuda K, Hirata A, Kuwano M, Naito S, Tsuneyoshi M. Inverse relationship between E-cadherin and p27Kipl expression in renal cell carcinoma. // Int J Oncol. - 2008. - № 33(1). - p. 41-47.

142. Migita T, Oda Y, Naito S, Tsuneyoshi M. Low expression of p27(Kipl) is associated with tumor size and poor prognosis in patients with renal cell carcinoma. // Cancer. - 2002. - Vol. 94. - p. 973-979.

143. Minardi D, Lucarini G, Mazzucchelli R, Milanese G, Natali D, Galosi AB, Montironi R, Biagini G, Muzzonigro G. Prognostic role of Fuhrman grade and

vascular endothelial growth factor in pTla clear cell carcinoma in partial nephrectomy specimens. // BJU Int. - 2006. - Vol. 98(3). - p. 661-667.

144. Miyake H, Nakamura H, Hara I, et al. Multifocal renal cell carcinoma: evidence for a common clonal origin. // Clin Cancer Res. - 1998. - 4 p. 24912494.

145. Miyata Y, Koga S, Kanda S, Nishikido M, Hayashi T, Kanetake H. Expression of cyclooxygenase-2 in renal cell carcinoma: correlation with tumor cell proliferation, apoptosis, angiogenesis, expression of matrix metalloproteinase-2, and survival. // Clin Cancer Res. - 2003. - #5. -p. 1741-1749.

146. Moinzadeh A, Libertino JA. Prognostic significance of tumor thrombus level in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus extension: Is all T3b the same? //J Urol. - 2004. - Vol. 171. - p. 598-601.

147. Moinzadeh P., Breuhahn K., Stutzer H., Schirmacher P. Chromosome alterations in human hepatocellular carcinomas correlate with aetiology and histological grade - results of an explorative CGH meta-analysis // British J. Cancer. - 2005. -Vol. 92. - P. 935-94.

148. Monzon F.A., Hagenkord J.M., Lyons-Weiler M.A. et al. Whole genome SNP arrays as a potential diagnostic tool for the detection of characteristic chromosomal aberrations in renal epithelial tumors // Mod. Pathol. - 2008. - Vol. 21.-P. 599-608

149. Murphy WM, Grignon DJ, Perlman EJ. Tumors of the Kidney, Bladder and Related Urinary Structures (Vol 1), American Registry of Pathology; 4 edition (June 30, 2004). 394 p. AFIP

150. NakamuraT, 1997

151. Nissenkorn I, BernheimJ. Multicentricity in renal cell carcinoma. // J Urol. - 1995.-Vol. 153.-p. 620.

152. Ogino S., Goel A. Molecular classification and correlates in colorectal cancer // J. Mol. Diagn. - 2008. - Vol. 10. - P. 13-27.

153. Osunkoya A.O., Yin-Goen Q., Phan J. et al. Diagnostic biomarkers for renal cell carcinoma: selection using novel bioinformatics systems for microarray data analysis // Hum. Pathol. - 2009. - Vol. 40. - P. 1671-1678

154. Palapattu GS, Pantuck AJ, Dorey F. Collecting system invasion in renal cell carcinoma impact on prognosis and future staging strategies. // J Urol. -2003. - Vol. 170. - p. 768-772.

155. Paner GP, Alvarado-Cabrero I, Moch H, et al. A novel nuclear grading scheme for chromophobe renal cell carcinoma: prognostic utility and comparison with Fuhrman's nuclear grading. // Mod Pathol. - 2006. - Vol. 19. - p. 154.

156. Paner GP, Amin MB, Alvarado-Cabrero I, Young AN, Strieker HJ, Moch H, Lyles RH. A Novel Tumor Grading Scheme for Chromophobe Renal Cell Carcinoma: Prognostic Utility and Comparison With Fuhrman Nuclear Grade. // Am J Surg Pathol. - 2010. - №9. -p. 1233-1240.

157. Pantuck AJ, Seligson DB, Klatte T, Yu H, Leppert JT, Moore L, O'Toole T, Gibbons J, Belldegrun AS, Figlin RA. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy.// Cancer. - 2007. - #11. - p.2257-2267.

158. Paradis V, Ferlicot S, Ghannam E, Zeimoura L, Blanchet P, Eschwege P, et al. CD44 is an independent prognostic factor in conventional renal cell carcinomas. // J Urol. - 1999. - №6. - p. 1984-1987.

159. Patiar, S., Harris, A.L. Role of hypoxia-inducible factor-lalpha as a cancer therapy target.// Endocr. Relat. Cancer. - 2006. - Vol. 13 Suppl 1. - p. 6175.

160. Paunesku T, Mittal S, Protic M, Oryhon J, Korolev SV, Joachimiak A, Woloschak GE. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): ringmaster of the genome. // Int J Radiat Biol. - 2001. -№10. - p. 1007-1021.

161. Pawlicki M, Siedlecki P: Nowotwory ukladu moczowo-plciowego // Onkologia Kliniczna. Maciej Krakowski (red.) Wydawnictwo Medyczne Borgis. -Warszawa. - 2006. - p. 922-925.

162. Perez-Gracia JL, Prior C, Guillen-Grima F, Segura V, Gonzalez A, Panizo A, Melero I, Grande-Pulido E, Gurpide A, Gil-Bazo I, Calvo A. Identification of TNF-alpha and MMP-9 as potential baseline predictive serum markers of sunitinib activity in patients with renal cell carcinoma using a human cytokine array. // Br J Cancer. - 2009. - №11. - p. 1876-1883.

163. Petrella BL, Brinckerhoff CE. PTEN suppression of YY1 induces HIF-2 activity in von-Hippel-Lindau-null renal-cell carcinoma. // Cancer Biol Ther. - 2009. - №14. - p. 1389-1401.

164. Pichler M, Hutterer GC, Chromecki TF, Pummer K, Mannweiler S, Zigeuner R. Presence and extent of histological tumour necrosis is an adverse prognostic factor in papillary type 1 but not in papillary type 2 renal cell carcinoma. // Histopathology. - 2013. -#2. -p. 219-228.

165. Pickhardt PJ, Siegel CL, McLarney JK. Collecting Duct Carcinoma of the Kidney: Are Imaging Findings Suggestive of the Diagnosis? // AJR. - 2001. -Vol. 176.-p. 627-633.

166. Prasad SR, Humphrey PA, Jay R, Narra , Srigley JR, Cortez AD, Dalrymple NC, Chintapalli KN: Common and uncommon Histologic Subtype of Renal Cell Carcinoma: Imaging Spectrum with Pathologic Correlation. // Radiographics. -2006. - Vol. 26. - p. 1795-1810.

167. Prat E., Bernues M., Rey J. et al. Common pattern of unusual chromosome abnormalities in hereditary papillary renal carcinoma // Cancer Genet. Cytogenet. -2006. - Vol. 164. - P. 142-147

168. Przybycin CG, Cronin AM, Darvishian F, Gopalan A, Al-Ahmadie HA, Fine SW, Chen YB, Bernstein M, Russo P, Reuter VE, Tickoo SK. Chromophobe renal cell carcinoma: a clinicopathologic study of 203 tumors in 200

patients with primary resection at a single institution. // Am J Surg Pathol. - 2011. - #7. - p.962-70.

169. Rakozy C, Schmahl GE, Bogner S, Storkel S. Lowgrade tubular-mucinous renal neoplasms: morphologic, mmunohistochemical, and genetic features. // Mod Patho. - 2002. - Vol. 1 15. - p. 1162-1171.

170. Remzi M, Ozsoy M, Klingler HC, Susani M, Waldert M, Seitz C, et al. Are small renal tumors harmless. Analysis of histopathological features according to tumors 4 cm or less in diameter? // J Urol. - 2006. -Vol. 176. - p. 896-899.

171. Rivet J, Mourah S, Murata H, Mounier N, Pisonero H, Mongiat-Artus P, Teillac P, Calvo F, Janin A, Dosquet C. VEGF and VEGFR-1 are coexpressed by epithelial and stromal cells of renal cell carcinoma. // Cancer. - 2008. - #2. - p. 433-442.

172. Roma AA, Magi-Galluzzi C, Krai MA. Peritumoral lymphatic invasion is associated with regional lymph node metastases in prostate adenocarcinoma. // Mod Pathol. - 2006. - Vol. 19. - p. 392-398.

173. Ronkainen H, Soini Y, Vaarala MH, Kauppila S, Hirvikoski P. Evaluation of neuroendocrine markers in renal cell carcinoma. // Diagn Pathol. -2010. - #5.-p. 5-28.

174. Salvi A., Marchina E., Benetti A. et al. Germline and somatic c-met mutations in multifocal/bilateral and sporadic papillary renal carcinomas of selected patients // Int. J. Oncol. - 2008. - Vol. 33. - P. 271-276.

175. Scheltema JM, Romijn JC, van Steenbrugge GJ, Beck WT, Schroder FH, Mickisch GH. Decreased levels of topoisomerase II alpha in human renal cell carcinoma lines resistant to etoposide. // J Cancer Res Clin Oncol. - 1997. - №10. -p. 546-554.

176. Schneider E, Keppler R, Prawitt D, Steinwender C, Roos FC, Thiiroff JW, Lausch E, Brenner W. PTEN and p27Kipl are not downregulated in the

majority of renal cell carcinomas-implications for Akt activation. // J. Mol. Diagn. -2010.-Vol. 2.-P. 22-29.

177. Schrader AJ, Rauer-Bruening S, Olbert PJ, Hegele A, Rustemeier J, Timmesfeld N, Varga Z, Hofmann R. Incidence and long-term prognosis of papillary renal cell carcinoma. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2009. - №6. - p. 799805.

178. Schutter H.D., Spaepen M., Bride W.H. et al. The clinical relevance of microsatellite alterations in head and neck squamous cell carcinoma: a critical review // Eur. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 15. - P. 734-741.

179. Schwandt A, Garcia JA, Elson P, Wyckhouse J, Finke JH, Ireland J, Triozzi P, Zhou M, Dreicer R, Rini BI. Clinical and immunomodulatory effects of celecoxib plus interferon-alpha in metastatic renal cell carcinoma patients with COX-2 tumor immunostaining. 11J Clin Immunol. - 2011. - №4. - p. 690-698.

180. Seligson DB, Pantuck AJ, Liu X, Huang Y, Horvath S, Bui MH, Han KR, Correa AJ, Eeva M, Tze S, Belldegrun AS, Figlin RA. Epithelial cell adhesion molecule (KSA) expression: pathobiology and its role as an independent predictor of survival in renal cell carcinoma. // Clin Cancer Res.—2004. ~ #8. - p. 26592669.

181. Sengupta S, Lohse CM, Leibovich BC, Frank I, Thompson RH, Webster WS, Zincke H, Blute ML, Cheville JC, Kwon ED. Sengupta S, Lohse CM, Leibovich BC, Frank I, Thompson RH, Webster WS, Zincke H, Blute ML, Cheville JC, Kwon ED.// Cancer.—2005. - Vol. 104(3). - p. 511-520

182. Sevinc M, Kirkali Z, Yorukoglu K, Mungan U, Sade M. Prognostic significance ofmicrovascular invasion in localized renal cell carcinoma. // Eur Urol.-2000.-Vol. 38.-p. 728-733.

183. Shen SS, Ro JY, Tamboli P, Truong LD, Zhai Q, Jung SJ, Tibbs RG, Ordonez NG, Ayala AG. Mucinous tubular and spindle cell carcinoma of kidney is probably a variant of papillary renal cell carcinoma with spindle cell features. // Ann Diagn Pathol. - 2007. - №1. - p. 13-21.

184. Shimazui T, Kojima T, Onozawa M, Suzuki M, Asano T, Akaza H. Expression profile of N-cadherin differs from other classical cadherins as a prognostic marker in renal cell carcinoma. // Oncol Rep. - 2006. - №5. - p. 11811184.

185. Shimoyama Y, Hirohashi S. Cadherin intercellular adhesion molecule in hepatocellular carcinomas: loss of E-cadherin expression in an undifferentiated carcinoma. // Cancer Lett.—1991. -- #2. - p. 131-5.

186. Shuch B, Finley DS, Said JW, Galliano G, Jeffries RA, Afifi AA, Castor B, Magyar C, Sadaat A, Kabbinavar FF, Belldegrun AS, Pantuck AJ. The chromophobe tumor grading system is the preferred grading scheme for chromophobe renal cell carcinoma. // J Urol. - 2011. ~ #6. - p. 2168-2174.

187. Sidhar S.K., Clark J., Gill S. et al. The t(X;l)(pl 1.2;q21.2) translocation in papillary renal cell carcinoma fuses a novel gene PRCC to the TFE3 transcription factor gene // Hum. Mol. Genet. - 1996. - Vol. 5. - P. 13331338.

188. Sika-Paotonu D, Bethwaite PB, McCredie MR, William Jordan T, Delahunt B. Nucleolar grade but not Fuhrman grade is applicable to papillary renal cell carcinoma. // Am J Surg Pathol. - 2006. - Vol. 30 p. - 1091-1096.

189. Slotky, M., Shapira, M., Ben-Izhak, O., Linn, S., Futerman, B., Tsalic, M., Hershko, D.D. The expression of the ubiquitin ligase subunit Cksl in human breast cancer.// Breast Cancer Res. - 2005. - №7. - p. 737-744.

190. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C, editors. 7th ed. Chichester, UK: Wiley-Blackwell; 2009. TNM Classification of Malignant Tumours.

191. Sozen S, Gurocak S, Erdem O, Acar C, Kordan Y, Akyol G, Alkibay T. Cyclooxygenase-2 expression: does it have a probable role in tumorigenesis mechanisms of renal cell carcinoma?// Int Urol Nephrol.—2008. ~ #2. - p.295-301.

192. Spruck, C., Strohmaier, H., Watson, M., Smith, A.P., Ryan, A., Krek, T.W., Reed, S.I. //Mol. Cell. -2001. -№7. - p. 639-650.

193. Srigley JR (2004) Mucinous tubular and spindle cell carcinoma. WHO classification of tumors In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA (eds) Tumors of the genito-urinary and male genital organs. IARC, Washington, DC, USA, 2004.

194. Srigley JR, Delahunt B. Uncommon and recently described renal carcinomas. // Modern Pathology. - 2009. - Vol. 22 . - p. 2-23.

195. Steffens S, Janssen M, Roos FC, Becker F, Schumacher S, Seidel C, Wegener G, Thuroff JW, Hofmann R, Stôckle M, Siemer S, Schrader M, Hartmann A, Kuczyk MA, Junker K, Schrader AJ. Incidence and long-term prognosis of papillary compared to clear cell renal cell carcinoma-a multicentre study. // Eur J Cancer. - 2012. - Vol. 48(15). - p. 2347-2352.

196. Steiner T, Kirchner H, Siebels M, Doehn C, Heynemann H, Varga Z, Rohde D, Schubert J, Jocham D, Stief C, Fornara P, Hofmann R, Loening S, Roigas J. The role of surgery in clinical management of patients with metastatic papillary renal cell carcinoma. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2010. - Vol. 6. - p. 905-910.

197. Sudarshan S., Linehan W.M. Genetic basis of cancer of the kidney // Sem. Oncol. - 2006. - Vol. 33. - P. 544-551.

198. Sukov WR, Lohse CM, Leibovich BC, Thompson RH, Cheville JC. Clinical and pathological features associated with prognosis in patients with papillary renal cell carcinoma. // J Urol. - 2012. - №1. - p. 54-59.

199. Swartz MA, Karth J, Schneider DT, Rodriguez R, Beckwith JB, Perlman EJ. Renal medullary carcinoma: clinical, pathologic, immunohistochemical, and genetic analysis with pathogenetic implications. // Urology. - 2002. - Vol. 60. - p. 1083-1089.

200. Szponar A, Beothe T, Kovacs G. How useful is alpha-methylacyl-CoA racemase (AMACR) immunohistochemistry in the differential diagnosis of kidney cancers? // Histopathology. - 2010. - №2. - p. 263-265.

201. Szponar A., Zubakov D., Pawlak J. et al. Three genetic developmental stages of papillary renal cell tumors : duplication of chromosome lq marks fatal progression // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124. - P. 2071-2076.

202. Tabibi A, Parvin M, Abdi H, Bashtar R, Zamani N, Abadpour B. Correlation between size of renal cell carcinoma an its grade, stage, and histological subtype. // J Urol. - 2007. - №4. - p. 10-13.

203. Takahashi K, Kasahara T, Bilim V, Hara N, Tomita Y. Homozygous deletions of the INK4a/ARF locus in renal cell cancer. // Anticancer Res.—2006. -Vol. 26(6B). — p. 4299-4305.

204. Takayama T, Sugiyama T, Kai F, Suzuki T, Nagata M, Imanishi T, Mizuno T, Sato S, Furuse H, Mugiya S, Ozono S. Characteristics of aggressive variants in Tla renal cell carcinoma. // J Cancer Res Clin Oncol. -2011. — №11.-p. 1653-1659.

205. Tang SW, Yang TC, Lin WC, Chang WH, Wang CC, Lai MK, Lin JY. Nicotinamide N-methyltransferase induces cellular invasion through activating matrix metalloproteinase-2 expression in clear cell renal cell carcinoma cells.// Carcinogenesis. -2011. - №2. - p. 138-145.

206. Tawfik OW, Kramer B, Shideler B, Danley M, Kimler BF, Holzbeierlein J. Prognostic significance of CD44, platelet-derived growth factor receptor alpha, and cyclooxygenase 2 expression in renal cell carcinoma. // Arch Pathol Lab Med.—2007. ~#2. -p.261-267.

207. Terpe HJ, Storkel S, Zimmer U, Anquez V, Fischer C, Pantel K, Gunthert U. Expression of CD44 isoforms in renal cell tumors. Positive correlation to tumor differentiation. // Am J Pathol. - 1996. - №2. - p. 453-463.

208. Terrone C, Cracco C, Guercio S, et al. Prognostic value of the involvement of the urinary collecting system in renal cell carcinoma. // Eur Urol. -2004. - Vol. 46. - p. 472-476.

209. Thakajam J, Tanaka K. Evaluation of renal cell cancer in middle-age patients. // Cha Med. - 2007. - #4. - p. 12-16.

210. Thoenes W, Storkel S, Rumpelt HJ, Moll R, et al. Chromophobe renal cell carcinoma and its variants - a report on 32 cases. // J Pathol. - 1988. - Vol. 155.-p. 277-287.

211. Thompson RH, Kurta JM, Kaag M, Tickoo SK, Kundu S, Katz D, et al. Tumor size is associated with malignant potential in renal cell carcinoma. // J Urol. - 2009. - Vol. 181. - p. 2033-2036.

212. Tone Y, Tanahashi N, Tanaka K, Fujimuro M, Yokosawa H, Toh-e A. Noblp, a new essential protein, associates with the 26S proteasome of growing saccharomyces cerevisiae cells. // Gene. - 2000. - Vol. 1-2. - p. 37-45.

213. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin RA, de Kernion JB, Belldegrun A. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. // J Urol. - 2000. - Vol. 163. -p. 1090-1095.

214. Turun S, Banghua L, Zheng S, Wei O. Is tumor size a reliable predictor of histopathological characteristics of renal cell carcinoma? // Urol Ann. -2012,-№4.-p. 24-28.

215. Van Poppel H, Vandendriessche H, Boel K, et al. Microscopic vascular invasion is the most relevant prognosticator after radical nephrectomy for clinically non-metastatic renal cell carcinoma. // J Urol. - 1997. - Vol. 158. - p. 45-49.

216. Waalkes S, Roos FC, Eggers H, Schumacher S, Janssen M, Wegener G, Thiiroff JW, Hofmann R, Schrader M, Kuczyk MA, Schrader AJ; Deutsches Netzwerk Nierenzelltumoren. Incidence and long-term prognosis of papillary renal

cancer. Results of a retrospective multicenter study. // Urologe A. - 2011. - №9. -p. 1125-1129.

217. Waldert M, Haitel A, Marberger M, Katzenbeisser D, Ozsoy M, Stadler E, Remzi M. Comparison of type I and II papillary renal cell carcinoma (RCC) and clear cell RCC. // BJU Int. - 2008. -№10. - p. 1381-1384.

218. Walther MM, Lubensky IA, Venzon D, Zbar B, Linehan WM. Prevalence of microscopic lesions in grossly normal renal parenchyma from patients with von Hippel-Lindau disease, sporadic renal cell carcinoma and no renal disease: clinical implications. // J Urol. - 1995. - №6. - p. 2010-2014.

219. Weber A, Srigley J, Moch H. Mucinous spindle cell carcinoma of the kidney. A molecular analysis. // Pathologe. - 2003. - №24. - p. 453-459

220. Weterman M.A., Wilbrink M., Kessel A.G. Fusion of the transcription factor TFE3 gene to a novel gene, PRCC, in t(X;l)(pll;q21)-positive papillary renal cell carcinomas // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1996. - Vol. 93. - P. 15294-15298.

221. Wunderlich H, Dreihaup M, Schlichter A, Kosmehl H, Reichelt O, Schubert J. New cut-off point between T1 and T2 renal cell carcinoma: necessary for a better discriminatory power of the TNM classification. // Urol Int. - 2004. -№72.-p. 123-128.

222. Wunderlich H, SchlichterA, Zermann D, Reichelt O, Kosmehl H, Schubert J. Multifocality in renal cell carcinoma: A bilateral event? // Urol Int. -1999.-№63.-p. 160-163.

223. Yang XJ, Zhou M, Ondrej H, et al. Tubulocystic carcinoma of the kidney. Clinicopathologic and molecular characterization. // Am J Surg Pathol. -2008.-№32.-p. 177-187.

224. Yildiz E, Gokce G, Kilicarslan H, Ayan S, Goze OF, Gultekin EY. Prognostic value of the expression of Ki-67, CD44 and vascular endothelial growth factor, and micro vessel invasion, in renal cell carcinoma. // BJU Int. - 2004. - №7. -p. 1087-1093.

225. Yokoi, S., Yasui, K., Mori, M., Iizasa, T., Fujisawa, T., Inazawa, J. Amplification and overexpression of SKP2 are associated with metastasis of non-small-cell lung cancers to lymph nodes.// Am. J. Pathol. -2004. - Vol. 165. - p. 175-180.

226. Yoshimura R, Kasai S, Wada S, Watanabe Y, Hase T, Chargui J, Nakatani T, Tanaka H, Yamamoto K, Kishimoto T. Hepatocyte growth factor: a sensitive indicator for the acute rejection of renal transplants // Transplant Proc.— 2000. -- #7.-p. 2073-2074.

227. Zhang Y, Wu XH, Cao GH, Li S. Relationship between expression of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and angiogenesis in renal cell carcinoma. // Eur Urol. - 2003. - №5. - p. 560-566.

228. Zhang YH Cui W,, Chen M, Liu SX, Liu YX, Yang XJ, Yao X. Non-clear cell renal carcinoma: comparative analysis of the new and old histological classification in 79 cases. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2010. —#10. - p. 772776.

229. Zhou M, M-Galluzzi C. Genitourinary pathology. Elsevier, 2007.