Морфологические аспекты токсического и побочного действия нового противоопухолевого гормонального препарата эстразин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.02, кандидат ветеринарных наук Козлов, Алексей Алексеевич

• Козлов, Алексей Алексеевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Козлов, Алексей Алексеевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Гормональные препараты как средства противоопухолевой терапии. Применение, механизм действия.

1.2 Эстразин. Структура, физико-химические свойства, биологическая активность.

1.3 Возможные показания клинического применения эстразина в ветеринарной практике.

1.3.1 Опухоли перианальных желез собак.

1.3.2 Опухоли яичка собак.

1.3.3 Опухоли предстательной железы собак.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

ЗЛ.Патоморфологические изменения внутренних органов собак при однократном ректальном введении эстразина.

3.1.1.Макроскодическое исследование внутренних органов.

3.1.2.Гистологическое исследование внутренних органов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические аспекты токсического и побочного действия нового противоопухолевого гормонального препарата эстразин»

Актуальность темы. Гормональные препараты зарекомендовали себя как высокоэффективные лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний.

Они применяются для лечения злокачественных заболеваний, как в медицине, так и, все чаще в ветеринарии. Основными показаниями для применения гормональных препаратов являются, главным образом, опухоли тех органов, которые находятся под влиянием гормонов, так называемые, гормонозависимые опухоли (3,9).

Хорошо известны результаты гормонотерапии рака молочной железы, предстательной железы, эндометрия, щитовидной железы, почки.

В последнее время накоплены данные, свидетельствующие о гормональной зависимости рака гортани, меланобластомы, опухолей желудочно-кишечного тракта, хондро - и остеогенной саркомы. Эти данные открывают возможности дальнейшего расширения показаний к применению гормонотерапии, как в медицине, так и ветеринарии (67,97).

К основным гормональным средствам, используемым при лечении злокачественных опухолей животных и человека относятся, стероидные гормоны (андрогены, эстрогены, гестогены), их синтетические аналоги и антигормоны (антиэстрогены, антиандрогены, антипрогестины и препараты, сочетающие в себе действие двух антигормонов).

В последнее время большое внимание уделяется созданию эффективных в противоопухолевом отношении гормональных препаратов из группы гормоноцитостатиков, а также гипоталямических гормонов и их аналогов (42,45).

Создание новых лекарственных средств для терапии злокачественных новообразований остается актуальной проблемой, поскольку все существующие в настоящее время противоопухолевые препараты характеризуются недостаточной активностью, низкой избирательностью специфического действия, высокой токсичностью.

При доклиническом изучении токсических и побочных эффектов (безвредности) новых противоопухолевых препаратов особое место занимают патоморфологические исследования. Эти исследования являются обязательными в доклиническом изучении безвредности каждого нового противоопухолевого препарата, поскольку результаты функциональных токсикологических исследований не всегда дают возможность корректно прогнозировать интенсивность повреждения органов и тканей, а также степень их обратимости. t

Патоморфологические исследования позволяют выявить нежелательные повреждающие эффекты на нормальные органы и ткани животных, определить границы применения безопасных доз изучаемых препаратов, а также выявить их тропность к определенным тканям. Исследование последнего аспекта особенно важно при изучении новых гормональных препаратов и гормоноцитостатиков - препаратов с комбинированным биологическим действием (гормональным и цитостатическим). Морфологические исследования позволяют прогнозировать чувствительность опухолей конкретных локализаций к изучаемому препарату и/или спектр органов-мишеней его побочного действия.

Патоморфологическая и функциональная оценка действия препарата на органы и ткани животных является одним из ведущих звеньев в сложной программе доклинического изучения новых противоопухолевых препаратов. Она гарантируют безопасность клинического применения препарата, позволяет более рационально строить его терапевтические режимы.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является морфологическая оценка характера и особенностей токсического и побочного действия (безвредности) нового гормонального препарата эстразин.

Задачи исследования.

1. Исследование патоморфологических изменений внутренних органов собак при однократном ректальном введении эстразина, изучение зависимости побочного и токсического действия эстразина от режима применения и величины дозы (острая токсичность препарата).

2. Исследование патоморфологических изменений внутренних органов собак при многократном (курсовом) ректальном введении эстразина, изучение зависимости побочного и токсического действия эстразина от режима применения и величины дозы (хроническая токсичность препарата).

3. Исследование патоморфологических изменений внутренних органов крыс при многократном (курсовом) внутрибрюшинном применении эстразина (хроническая токсичность препарата).

4. Патоморфологическая оценка обратимости и скорости репаративных процессов в органах и тканях животного после применения эстразина.

5. Исследование местно-раздражающего действие эстразина при его ректальном применении у собак.

Новизна и научная значимость.

Впервые дана исчерпывающая патоморфологическая оценка характера, интенсивности, обратимости и особенностей токсического и побочного действия нового противоопухолевого гормонального препарата эстразин на внутренние органы животных: пищевод, желудок, 12-перстная кишка, тощая, подвздошная, ободочная и прямая кишка, печень, почки, аорта, легкие, сердце, лимфатические узлы, селезенка, семенники, мочевой пузырь, надпочечники, поджелудочная железа, гипофиз, щитовидная и предстательная железа.

Патоморфологическая оценка совместно с функциональной характеризует токсичность (безвредность) препарата, что дает возможность прогнозировать побочные эффекты эстразина при клиническом применении у человека и животных.

Практическая ценность.

Практическая значимость работы состоит в получении данных по безвредности препарата - эстразин, обязательных для внедрения его в медицинскую и ветеринарную практику. Совокупность данных, полученных при патоморфологическом изучении токсического и побочных эффектов эстразина характеризуют его как малотоксичный препарат и обосновывают возможность проведения клинических испытаний.

Апробация результатов

Материалы диссертации апробированы на 1-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» Москва, 17-19 марта 2002г, на 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 20-22 марта 2003 г.

Материалы доложены и обсуждены на научной конференции студентов и аспирантов кафедры ветеринарной патологии РУДН (2004).

Положения, выносимые на защиту:

1. Патоморфологические изменения внутренних органов лабораторных животных при однократном и курсовом применении гормонального противоопухолевого препарата эстразин, характеризующие его как малотоксичный противоопухолевый препарат.

2. Патоморфологическая характеристика местно-раздражающего действия препарата эстразин, подтверждающая возможность использования его в лекарственной форме: свечи для ректального применения.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 в материалах конференций с международным участием.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, списка использованных сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических предложений, списка использованной литературы из 169 источников, в том числе 59 отечественных. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 151 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Патология, онкология и морфология животных», Козлов, Алексей Алексеевич

Выводы

1. По степени выраженности морфологических изменений внутренних органов лабораторных животных новый противоопухолевый гормональный препарат эстразин может быть отнесен к категории низкотоксичных препаратов.

2. При однократном и курсовом применении эстразина у собак и крыс морфологические изменения обнаружены в почках, печени, эндокринных, половых железах, сердце, легких, тонком и толстом отделе кишечника и лимфопролиферативных органах.

3. Глубина и характер повреждений зависит от вида животных, дозы эстразина, способов его введения и сроков наблюдения.

4. Наиболее чувствительными к токсическому действию эстразина органами у собак являются почки и печень, у крыс - почки, печень и семенники.

5. У собак морфологические изменения в органах и тканях сопровождаются более четкими, чем у крыс сосудистыми нарушениями в виде отека, полнокровия и расширения капилляров и венул.

6. Морфологические изменения, обусловленные токсическим действием эстразина, в большинстве органов являются обратимыми и исчезают практически полностью к 30 — 120 суткам после применения препарата. Исключение составляют почки и печень, морфологические изменения в которых сохраняются позже 120 суток.

7. Лекарственная форма препарата эстрразин - ректальные свечи вызывает умеренное обратимое местно-раздражающее действие как при однократном (в большей мере), так и при многократном применении и может быть рекомендована для практического применения.

Предложения по практической реализации научных выводов

• Эстразин, обладающий выраженной противоопухолевой, эстрагенной и антиандроненной активностью является низкотоксичным гормональным препаратом, что обосновывает возможность его дальнейшего исследования и применения в медицине и ветеринарной практике.

• Лекарственная форма эстразина (ректальные свечи) может быть рекомендована для использования в клинике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Козлов, Алексей Алексеевич, 2004 год

1. Байматов В.Н., Мухамадиев Р.Г. Морфофункциональные изменения в печени крыс при использовании цитостатиков // Доклады Россельхозакадемии.-1997.№ 5.-С. 40-41.

2. Бассалык JI.C., Кузьмина З.В. Муравьева Н.И. и соавт. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека // М.: Медицина, 1987, 224с.

3. Бернштейн Л.М., Рыбин Е.П. Дильман В.М. Эндокринные изменения при раке прямой и ободочной кишки // Вопр. Онкол,- 1987.Вып.ЗЗ.№6.-С. 12-22.

4. Бертнггейн JT.M. Мегестрол ацетат как средство гормонотерапии в онкологии //Вопросы онкологии.- 1998. Том 44. № 2.- С. 142-148.

5. Вайс Э., Фрезе К. (E.Weiss, K.Frese). Опухоли кожи // Международная гистологическая классификация опухолей домашних животных. Бюллетень ВОЗ. Женева.- 1975. Вып. 50. №1.- С. 77-99.

6. Валуева И.М. Экспериментальные основы лекарственной терапии опухолей яичника.: Дис. канд. мед. наук. М., 1981.

7. Введенская Н.А., Юшков С.Ф., Коняева О.И. Патоморфологические изменения внутренних органов экспериментальных животных после применения препарата кортифен // Сб.науч.тр/ Химиотерапия опухолей в СССР.- 1985. Вып.43. С. 105-110.

8. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей.- М. 2000.-207с.

9. Гистология. М. Медицина, 1972. Под ред. В.Г.Елисеева, Ю.И.Афанасьева, Ю.Н.Копаева, Н.А.Юриной. 616с.

10. Голубева В.А., Кузьмина З.В., Герштейн Е.С., и соавт. Вопросы онкологии.- 1992. Вып.38. №4.- С. 464-469.

11. Гормонотерапия злокачественных опухолей. / Под ред. Проф. Н.И.Лазарева.- М. 1968.- 216 с.

12. Дильман И.М., Бернштейн Л.М., Цырлина Е.В., Ревской С.Ю. Гормоны в экспериментальной и клинической онкологии. Итоги науки и техники. Онкология. /М.:ВИНИТИ.- 1990. № 20.- 216 с.

13. Иваненко Т.И., Плужнокова Г.Н. Федотов В.П. Гормональные свойства новых модифицированных 11-а-оксипроизводных эстрогенов // Проблемы эндокринологии.-2001. Вып.48. №3. С. 42-43.

14. ИрдЕ.А. Бюлл. эксперим. биол. и медицины.- 1964.Вып.З. С. 89-93.

15. Лунькова Е.Ф. Материалы 1 съезда эндокринологов УССР. Харьков.-1965. С. 271.

16. Касавина Б.С., Торбенко В.П., Ухина Т.В. Реакция различных видов соединительной ткани на введение гормонов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,- 1977. Вып.84. №7. С.38-41.

17. Киселев В.И., Лагова Н.Д., Софьина З.П., Валуева И.М. Сравнительный анализ противоопухолевой активности гормоноцитостатиков кортифена и амбукора // Экспериментальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка.- 1987. С.88-91.

18. Кураксина JI.JI. Изменения почек под влиянием синтетических препаратов половых гормонов в эксперименте.: Автореф. дис. канд. Биол. наук. Ташкент., 1975.

19. Лагова Н.Д. Гормонотерапия рака молочной железы в эксперименте // Гормонотерапия злоачественных опухолей. М,- 1968. С. 48-69.

20. Лагова Н.Д. Буренин И.С. Чебышев А.П., Валуева И.М. Пролактин как противоопухолевый препарат // Труды VII итоговой научной конференции Ин-та. эксп. и клин, онкологии АМН СССР,- 1971. С. 114-117.

21. Лагова Н.Д. Роль эндокринных механизмов в противоопухолевом действии гормоноцитостатиков // Экспер. Онкол.- 1982. №5. стр. 38-42.

22. Лазарев Н.И. Теоретические основы профилактики и терапии дисгормональных опухолей. М.- 1963.

23. Ларионов Л.Ф., Манкин З.В. Биологические и химические способы лечения рака//Злокачественные опухоли. Ленинград.- 1948, Вып.1. 4.2. С. 117-152.

24. Ларионов Л.Ф. Сложные алкилирующие метаболиты как новый класс противоопухолевых соединений // Патологическая физиол. и экспер. терапия,-1961. Вып.2. С. 3-9.

25. Мальцева Л.Ф, .Муратова Г.П,.Арефьева А.К и др. Токсичность и кумулятивные свойства имофена // Химиотерапии опухолей в СССР. М.-1975. Вып. 19. С. 83-89.

26. Меркулова И.Б., Гаврилова Т.Н. Результаты патоморфологического исследования внутренних органов экспериментальных животных при применении циклоплатама // Сб. Циклоплатам. М.-1993. С. 34-40.

27. Меркулов Г.А. Курс патологогистолоической техники.-М.: Медгиз, 1961.-240с

28. Методические рекомендации по доклиническому изучению новых фармакологических веществ. М.2000 г.

29. Михайлова JI.M. Токсикология новых отечественных противоопухолевых препаратов: Дис. доктора, биол. наук. М., 1995.

30. Михайлова JI.M., Пильщиков С.Н., Ермакова Н.П., Сыркин А.Б. Предклиническая токсикология нового отечественного противоопухолевого препарата-эстразина // Вестник ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.- 1996. № 3. С. 28-32.

31. Нильсен С., Лейн Д.(Ы1е1зеп S.W., Lein D.H.) Опухоли яичка // Международная гистологическая классификация опухолей домашних животных. Бюллетень ВОЗ. Женева.-1975. Вып. 50,1-2Б С. 70-77.

32. Орлова Л.В. Распространение опухолей и лейкозов у собак: Дисс. канд. мед. наук, М., 1970.-158с.

33. Подильчак М.Д., Калынюк П.П. Гистоморфология печени и селезенки после продолжительного введения синестрола. Фармакология и токсикология. Сб. научных трудов, вып.1. Киев, 1964, 137-140.

34. Пономарьков В.И., Голубева В.А. Клинико-морфологический анализ спонтанных опухолей яичка у собак // Архив патологии.- 1986. №8. С.28-34.

35. Розен В.Б., Смирнов А.Н. Рецепторы и стероидные гормоны.-М.,Изд-во МГУ.- 1980.-310 с.

36. Смирнова З.С, Н.Д.Лагова, В.И.Киселев, Л.М.Борисова, В.И.Нифонтов, Е.А.Штокорева, Л.Н.Воловельский. Эстразин новый противоопухолевый препарат адресованного действия // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.- 1996. № 3. С. 24-28.

37. Смирнова З.С. Новые производные гормонов как противоопухолевые препараты (экспериментальное исследование): Дис. докт. мед. наук. М., 2001.

38. Е.В.Соловьева. Новые синтетические аналоги эстрогенов и антиэстрогенов, молекулярные механизмы действия: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1996.

39. Соколов В.Е., Шабадаш С.А. Гепатоидные железы особый тип кожных желез млекопитающих // Известия АН СССР. Серия биологическая.- 1987. Вып.1. С. 82-95.

40. Сулейманов А.С., Хамдамов Т. Влияние эстрадиола дипропионата (ЭДП) на гистоморфологическое строение некоторых внутренних органов. Научные труды Самаркандского с/х института, Самарканд. 1979.

41. Тарасов С.А. Сахаров С.Ф. Опухоли собак по секционным данным // Вопросы онкологии.- 1968. Вып.14. №12. С.72-75.

42. Терехов П.Ф. Ветеринарная клиническая онкология. Москва, Колос, 1983, 208с.

43. Терехов П.Ф. Спонтанные злокачественные новообразования домашних животных (Клиника, распознавание, лечение): Автореф. дис. док.мед.наук. М., 1972.- 39с.

44. Фисенко В.П, Е.В.Арзамасцев, Э.А.Бабаян, В.М.Булаев, и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.- 2000. С. 100-102, 104.

45. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Под редакцией Н.И.Пере-водчиковой. М.-2000.- 391 с.

46. Холл У. Нильсен С., Мак-Энти К. (Holl W.C., Nielsen S.W., McEntee К.) Опухоли проостаты и пениса // Международная гистологическая классификация опухолей домашних животных. Бюлл. ВОЗ. Женева. -1977. Вып.53. № 2-3. С. 229-238.

47. Юшков С.Ф., Бухарова И.К., Трещалин И.Д Морфологическая характеристика особенностей токсического действия платина // Химиотерапия опухолей в СССР.- 1978. Вып.25. С. 191-196.

48. Юшков С.Ф., Бухарова И.К., Введенская Н.А., Еременко М.П. Патоморфологические аспекты токсического действия препарата дистрон // Химиотерапия опухолей в СССР.-1979. Вып. 28. С.61-67.

49. Юшков С.Ф.,.Бухарова И.К,.Гзовская О.Н Морфологическая характеристика внуиренних органов лабораторных животных при применении препарата хлофоцил // Химиотерапия опухолей в СССР.-1976. Вып.21. С. 186-190.

50. Юшков С.Ф. Материалы к изучению морфологических изменений нормальных тканей и некоторых перевиваемых опухолей при применении противоопухолевых препаратов: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1970.

51. Alexander J.W., Appel G.O. A malignant neoplasms resembling a circumanal gland adenocarcinoma in a dog // Cornell Vet.- 1976.-Vol. 66. P. 97-104.

52. Banks W.J. Applied veterinary histology, Baltimore est, Williams and Wilkins.- 1986.-583p.

53. Barsanti J.A., Finco D.R. Medical menagement of canine prostatic hyperplasia // In Kirk's Current Veterinary Therapy XI1. Eds J.D. Bonagura and R.W/Kirck. Philadelphia , W.B. Saunders.- 1995.- P. 10331073.

54. Barsanti J.A., Finco D.R. Canine prostatic diseases // Vet.Clin. of N. Am. Smoll Animal Pract.- 1986.-Vol.l6.№3. P. 587-591.

55. Bastianello S.S. A survey on neaplasia in domestic specees over a 40-year period from 1935 to 1974 in the Republic of South Africa // VI. Tumours occuring in dogs. Onderstepoort J. Of Vet.Res.-1983.- Vol.50. №3. P.199-220.

56. Berrocal A., Vos J.H., Ingh T. et al. Canine perianal tumors // J.Vet.Med. Series A.- 1986,- Vol.36. №10. P. 739-749.

57. Bescrovny A.M. Indused mammarytumors in rats as a model for studyng the antitumoral activity of hormonal compounds of the androstane series // Neoplasma.- 1966.-Vol.13. P.159-167.

58. Bhakoo H., Milholland R., Lopez R., Karakosis C. High incidence and characterization of glucocorticoid receptors in human malignant malanoma // J.Natl.Cancer Inst.-1981.- Vol.66 № 1 P. 21-25.

59. Bostock D.E., Neoplasms of the skin and subcutaneous tissues in dogs and cats //Brit. Vet. J.-1986.- Vol.142 P.l-19.

60. Carpenter L., McNeel S., Grier R. What's your radiographic diagnosis? Perianal gland adenocarcinoma with secondary metastasis to sublumbar lymph nodes in dogs // Lowa St. Univ.Vet.-1982.- Vol.44. №2. P. 118-120.

61. Chastain C., Ganjan V. Chemical endocrinology of compation animals // Lea and Febiger, Philadelphia.- 1986.- Vol.568. P. 498-499.

62. Christoph H.J., Diseases of dog. The encyclopedia for the smoll animals practitioner// Pergamonpress. Oxford.- 1975.- 496 p.

63. Dhaliwal R.S., Kitchell B.E., Knight B.L., Schmidt B.R. Treatment of aggressive testicular tumors in four dogs // J.of the Amer. Anim.Hosp. Assoc.-1999.-Vol.35. №4. P.311-318.

64. Dorfman M., Barsanti J. Diseases of the canine prostate gland // Сотр. On Contin. Educ. For the Pract. Veter.- 1995.- Vol.17 №6. P.791-811.

65. Dorn A.S., Bone D.L., Bellah J.R. Sex hormone-related diseases treated surgicaly in male dogs // Modern.Vet. Practice.- 1985.- Vol.66.№10. P. 727733.

66. Durham S.K., Dietze A.E. Prostatic adenocarcinoma with and without metastasis to bone in dogs // J.Amer.Vet.Med.Assoc.-1986.- Vol.188. №12. P. 1432-1434.

67. Elling H., Ungemach F.R. Steroidhormonrezeptoren in perianaltu-moren des hundes // Berliner und Munchener Tierarztliche Wochen-schrifL-1981.-Vol.94. №2. P.33-35.

68. Englesman E., Persijn J.P., Korsten C.B., Cleton F.J. Oestrogen recept in human breast cancer tissue and response to endocrine therapy // Br. Med. J.- 1973.-Vol.2. P. 750-752.

69. Er J.C., Sutton R.H. A survey of skin neoplasms in dogs from the Brisbane region//Austral. Vet.J.-1989.-Vol.66.№7. P.225-227.

70. Esson E.C. Possibilities for the cure of Hodgkin's disease // Cancer (Philad).- 1966.- Vol.19. P. 346-350.

71. Ettinger S.J. Textbock of veterinary internal medicine: Disiases of the dog and cat. 3rd ed. , W.B.Saunders Сотр., Philadelphia.-1989.- Vol.1. №2. P. 1276-1328.

72. Evans R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily // Sci.-1988.-Vol.240. P. 889-895.

73. Evans C.R., Pierrepoint C.G. Tissue-steroid interactions in canine hormone-dependent tumours // Vet.Rec.- 1975.- Vol.97. P. 464-467.

74. Gandini C. Hiperplasia prostatica benigna nel cane // Summa.- 1989.-Vol.6. №4. P. 263-266.

75. Geisler H.E. The use of high-dose Megestrol acetate in the treatment of ovarian adenocarcinoma// Semin. Oncol.-1985.-12 (Suppl.1.1), P.20-22.

76. Gison S.D., Miller R.T., Hardie E.M., Spaulding K.A. Unusual prostatic mass in a dog//J.Amer.Vet.Med.Assoc.-1992.- Vol.200. №5. P. 702-704.

77. Gronemeyer H.Transcription activation by estrogen and progesterone receptors //Annu. Rev. Genet.-1991.- Vol.25. P. 89-123.

78. Hansen M.Mogens. Chronic lymphocytic leukemia // Copenhahen.-l973.

79. Helfand S.C., Principles and applications of chemotherapy // Vet. Clin. N. America: Small Anim. Pract.-1990.- Vol.20. №4. P. 879-1197.

80. Horwitz K.B., VcGuire W.L., Pearson O.H., Segaloff A. Predicting response to endocrine therapy in human breast cancer: a hypothesis // Sci.-1975.-Vol.189. P. 762-772.

81. Jensen E.V., DeSombre E.R. Steroid hormone binding and hormone receptors. In "Cancer Medicine" // Eds. Holland J.F. et al.-1997.- P. 10691059

82. Jenses E.V., Jacobson H.I. Basic guides to the mechanism of estrogen action // Rec. Prorg. Horm.Res.-1962.-Vol.18. P. 387-414

83. Karakousis C., Lopez R., Bhakoo H . et al. Estrogen and progesterone receptors and tamoxifen in malignant melanoma // Cancer Treatm. Rep.1980,- Vol.64. P. 819-827.

84. Katzenellenbogen B.S., Korach K.S. A new actor in the estrogen receptor drama-enter ERB // Endocrinology.-1997,- Vol.138. P. 861-862.

85. Kawakami E., Tsutsui Т., Shimisu M., et al. Effects of oral administration of chlormadinone acetate on canine prostatic hypertrophy // J.Vet.Med. Scien.- 1993.-Vol.55. №4. P. 631-635.

86. Kay N.D., Birchard S.J., Sherding R.G. Diseases of the prostate gland // Saunders manual of smoll animal practice.-1999.- Vol.2. P. 987-994.

87. Kaya M., Atasoy N. Koperlerde prostat hastaliklarinin klinik degerlendirmesi. Uludag. Univ. Veter.Fak. Derg.-1989/1990.- 8/9, 1/3, P. 185-197.

88. Kennedy P.C., Ling G.V. Pathology of the lower urinary tract and prostate // USA. St.Louis, Mosby-Year Book. Lower urinary tract diseases of dog and cat: diagnosis, medical, management, prevention.-1995.- P. 107113.

89. Kennedy P.C., Cullen J.F., Edwards J.F. et al. Histological classification of tumors of the genital system of domestic animals // Washington: Armed Forces Institute of Pathology.-1998.

90. King W.J., Greene C.L. Monoclonal antibodies localise estrogen receptor in the nuclei of target cells //Nature.-1984.- Vol.307. P. 745-749.

91. Koenders P.G., Beex LVAM., Langens R. Et al. Steroid hormone receptor activity of primary human breast cancer and pattern of the first metastasis // Br. Cane. Res. Treat.-1991.- Vol.18. P. 27-32.

92. Kuiper G.G.,Carlsson В., Grandien k. Et al. Comparison of ligand binding specificity and transport tissue distribution of estrogen receptor а и p // Endokr.-1997.- Vol.138. P. 863-870.

93. Kumatr V., Green S., Stack C. Et al. Functional domain of the etrogen receptor //Cell.-1987.-Vol.51. P. 941-951.

94. Kvols L.d. Metastatic carcinoid and the carcinoid syndrome // Amm.J.Med.- 1986.- Vol.8l.(Supll. 6B). P. 49-53.

95. Kvols L.D., Moertel C.G., O'Connel M.J. et al. Treatment of the malignant carcinoid syndrome //N.Engl.J.Med.-1986.- Vol.315. P. 663-666.

96. Lee-Parritz D.E., Lamb C.R. Prostatic adenocarcinoma with osseous metastases in a dog // J. Amer. Vet.Med.Assoc.-1988.- Vol.-192.-№l 1. P. 1569-1572.

97. Lipowitz A.J., Schwartz A., Wilson G.P. et al. Testicular neoplasms and concomitant clinical changes in the dog // J. Am. Vet. Med.Assoc.-1973.-Vol. 163. P. 1364-1368.

98. Lippman M.E., Dickson R.B.,Gelmann E.P. et al. Growth regulatory peptide production by human breast carcinoma cells // J. Ster. Bioch.-1988.-Vol.29. P. 79-88.

99. Looijenga L.H.J., Olie R.A., Gaag I. Van der et al. Seminomas of the canine testis. Counterpart of spermatocytic seminoma of men // Laboratory Investigation.-l 994.- Vol.71. №4. P.490-496.

100. Luce J.K. Gamble J.F., Wilson H.E. Combined cyclophosphamide, vincristine and prednisolone therapy of malignant lymphoma // Cancer (Philad).-1971.-Vol.28. P. 306-317.

101. Maass H., Engel В., Hohmeister L., et al. Estrogen receptors in human breast cancer tissue // Am.J.Gyn.-1972.- Vol.113. P. 377-382.

102. MacGregorJ.I.,Jordan V.C. Basic guide to the mechanisms of anti-estrogen action // Pharm. Rev.-1998.- Vol.50. №2. P. 151-196.

103. Madewell B.R., Mulnix J.A., Neoplasms of endocrine glands // Vet.Clincs ofNoth Amer.-1977.- Vol.7. №1 P. 195-204.

104. Malicka E., Piusnski W., Sendecka H. Et al. Canine neoplasms diagnosed between 1985-1993 //Medycyne Weterynaryjna.-1996.- Vol.52. №2. P. 103106.

105. Marakoshi M., Ikeda R., Tagawa M., Makayama T. Immunolocalization of androgen receptor in canine prostatic hyperplasia effect of antiandrogen // Tokai J. of Experim. and Clin.Med.-1999.- Vol.24. №3. P. 77-83.

106. Marakoshi M., Ikeda R., Tagawa M., Makayama T. Immunolocalization of androgen receptor in canine prostatic hyperplasia effect of antiandrogen //Tokai J. of Experim. and Clin.Med.-1998.- Vol.23. №5. P. 209-212.

107. McCavin M.D., Fishborn F. Perianal adenoma of apocrine origin in a dog // J. Amer.Vet.Med.Assoc.-l975.- Vol. 166. №4. P. 388-389.

108. McMichael A.J., Potter J.D. Reproduction, endogenous and exogenous sex hormones and colon cancer: a review and hypothesis // J.Natl. Cancer Inst.- 1980.-Vol.65. P. 1203-1205.

109. Meurer D.G., Mischke R. Clinical feature of tumours of the testis in dogs//Praktische Tierarzt.-2000.- Vol.81. №8. P. 628-637.

110. Milli U.H., Kutsal O. Canine perianal gland tumors // The J. of the faculty of vet. Medicine university of Ankara.-1993.- Vol.40. №3. P. 361368.

111. Moriello K.A., Rosental R.C. Clinical approach to tumor of the skin and subcutaneous tissues // The Vet. Clinics of Noth. Amer.-1990.- Vol.20. №4. P. 1163-1190.

112. Moses H.L.,Yang E.Y.,Pietenpol J.F. TGF-beta stimulation and inhibition of cell proliferation: new mechanistic insights // Cell.-1990.-Vol.63. P.245-247.

113. Moulton J.E., Tumors in domestic animals // Univ. of California press. USA.-1978.- 465p.

114. Muller G.H., Kirk R.W., Scott W. Small animal dermatology // Philadelphia, W.B. Saunders Co.-1983.

115. Nandi S.K., BoseP.K., Das B.B., Sengupta J. Seminoma in a dog// Indian Vet. J.-1995.- Vol.72. №11. P. 1217-1218.

116. Nestbitt G.H. Canine and feline dermatology. A systematic approach. USA, Lea and Febiger, Philadelphya.-1983.- 224p.

117. Nielsen S.W., Aftosmis J. Canine perianal gland tumors // J.Amer. Vet. Med. Assoc.-1964.- Vol.144. №2. P. 127-135.

118. Nieto J., Pizarro M., Balaguer L., Romano J. Canine testicular tumors in descended and cryptorchid testes // Dtsch.Tierarztl. Wschr.-1989.- Vol.96. №4. P. 186-189.

119. Osborn C.K., Yochmowitz M.Z., Knight W.A., McGuire W.L. The value of estrogen and progesterone receptors in the treatment of breast cancer // Cancer.-1980.- Vol.46. P.2884-2888.

120. Patnaic A.K., Mostofi F.K., A clinicopathologic, histologic and immunohistochemical study of mixed germ cell-stromal tumors of the testis in 16 dogs //Vet. Pathology.-1993.- Vol.30. №3. P.287-295.

121. Pena F.J., Dominguez J.S. Clinical aspects of testicular cancer in the dog //Medicina Veterinaria.-1997.- Vol.14. №11. P.625-631.

122. Peters M.A.J., Rooij D.G. Teerds K.J. et al. Spermatogenesis and testicular tumours in ageing dogs // J. of Reproduction and Fertility.-2000.-Vol.120. №2. P.443-452.

123. Preziosi R., Salda L.D., Ricci D.J. et. al. Quantitation of nuclear organizer regions in canine perianal gland tumour // Res. In Vet.Scien.-1995.- Vol.58. №3. P.277-281.

124. Prufer A. Diagnosis und therapie von prostataerkrankungen // Kleinierpraxis.-l990.- Vol.35. №12. P.633-643.

125. Reinfinger M. Statistische untersuchungen bei haussaugetieren // J. Veter. Med. Ser. A.-1988.- Vol.35. №1. P.63-72.

126. Rendina G.M., Donadio C. And Giovannini M. Steroid Receptors and progestinic therapy in ovarian endometrioid carcinoma // Eur. J. Gynaecol. Oncol.-1982.- Vol.3. P.241-246.

127. Roberts A.B., Spon M.B. Physiological actions and clinical applications of transforming growth factor p (TGF-P) // Growth factors.-1993. Vol.8. P.l-9.

128. Rogers K.S., Wantschek L., Lees G.E. Diagnostic evalution of the canine prostate // Commend. Contin.Educ. Pract.-1986.- Vol.8. №11. P. 799-811.

129. Santos R.L., Silva C.M., Ribeiro A.F.C., Serakides R. Testicular tumors in dogs: frequency and age distribution // Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinaria e Zootecnia.-2000,-Vol.52. №1. P.25-26.

130. Schreiber A.B., Winkler M.E., Derynek R. Transforming growth factor alfa a more potent angiogenic member than epidermal growth factor.-1986-Vol.232 P. 1250-1253.

131. Scott D.W., Reimers Ph. D. Tail gland and perianal gland hyper- plasia associated with testicular neoplasia and hypertestosteronemia in a dog // Canine practice.-1986.- Vol.13. №1. P.25-26.

132. Sikic B.I., Scudder S.A., Ballon S.C. et.al. High-dose Megestrol acetate therapy of ovarian carcinoma: A phase 11 study by the Northern California Oncology Group // Semin.Oncol.-l 986.- Vol.13. P.26-32.

133. Slotman B.J., and Rao B.R. Ovarian Cancer (Review). Etiology, diagnosis, prognosis, surgery, radiotherapy, chemotherapy, endocrine therapy //AnticancerRes. -1988.- Vol.8. P.417-434.

134. Smirnova Z.S., Osetrova I.P., Rzheznikov V.M., Fedotov V.P. Sushinina L.P., Tolkachov V.N. New cytotoxic-linked estrogens // Abstr.8111 NCI-EORTC symposium on new drugs in cancer therapy, Amsterdam, March 15-18.-1994.-P. 93.

135. Spackman С.J.A., Roth L. Prostatic cyst and concurrent Sertoli cell tumor in a dog // J. Amer. Vet. Med.Assoc.-1988.- Vol.192. №8. P.1096-1098.

136. Stewart A.J., Westly B.R., May F.E.B. Modulation of the proliferative response of breast cancer cells to growth factors by estrogen // Br. J.Cancer.-1992.- Vol.66. P.640-648

137. Stftel A.D., Spirnal J.P., Resnich M.J. Hormonal therapy for advanced prostatic carcinoma//J.Surg.Oncol.-l989.- (supl.l), P. 14-20.

138. Stone E.A. Urogenital tumors // Vet.Clinics of N. Amer.: Smoll Anim.Pract.-l985.- VoU5.№3. P.597-608.

139. Strafuss A.C. Skin tumors // Vet Clinics of N. Amer: Small Anim. Pract.- 1985.- Vol.15. №3. P.473-492.

140. Suess R.J., Barr S.C., Sacres B.J. Bone marrow hypoplasia in a feminized dog with an intestinal cell tumor // J. Amer. Vet. Med. Assoc.-1992.-Vol.200. №9. P. 1346-1348.

141. Sutherland R.L., Watts C.K., Musgrove E.A. Cyclin gene expression and growth control in normal and neoplastic human breast epithelium // J. Steroid Bioch. Mol.-1993.-P.47-99.

142. Tafti A.K., Ahmadi M.R., Baniadam A. Sertoli cell tumour and metastatic seminoma in a dog // Indian Vet.J.-1998.- Vol.75. №5. P.412-415.

143. Theilen C.H., Madewell B.R. Veterinary cancer medicine.USA, Lea and Febiger. Philadelphia.-1987.- 436p.

144. Trouillas J., Morel Y., Pharaboz M.O., Girod C., Andre J. Morpho-fimctional modifications associated with the inhibition by estradiol of MtTF4 rat pituitary tumor growth // Cancer Res.-1984.- Vol.44. P.4046-4052.

145. Umplet R.C., Bertoy R. Tumors of the perianal gland: a case report and review // Compation Anim.Pract.-1988.- Vol.2. №12. P.30-32.

146. Weiner S.A., Alberts D.S.Surwit E.A., Davis J. and Grosso D. Tamoxifen therapy in recurrent epithelial ovarian carcinoma // Gynekol. Oncol.-1987.-Vol.27. P.208-213.

147. Wellman M.L. The cytologic diagnosis of neoplasia // Vet.Clin. of N.Amer.- 1990.- Vol.20. №4. P.919-920.

148. Williams J., Niles J. Prostatic diseases in the dog // In Practice.-1999.-Vol.21. №10. P.558-575.

149. Willson J.E., Brown D.E., Malignant perianal gland tumor with metastasis in a dog // J. Amer.Vet.Med.Assoc.-1964.- Vol.144. №4. P.389-394.

150. Withrow S.J. Mammary and perianal gland. Congress synopses and clinical research abstract. International Convention Centre, Birmingham, UK, WSAVA, BSAVA and FECAVA Wold Congress, 3 ed., 6-th April 1997. 333. P. 167.

151. Wittlif J., Feldhoff P., Fuchs A., Wiehle R. Polymorphism of estrogen receptors in human breast cancer.- in: Physiology of endocrine diseases and mechanisms Of hormone action/- New York.-1981.- P.276-396.

152. Yager J. A., Wilcock B.P. Color atlas and text of surgical pathology of the dog and cat. Dermatopathology and skin tumors. Canada, Ontario, Wolfe.-1994.- Vol. 1.315 p.

153. Zugmaier G., Lippman M.E. Effects of TGF beta on normal and malignant mammary epithelium. Ann NY Acad. Sci.-1990.- 593 p.