МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО КАТИОННОГО ПЕПТИДА ВАРНЕРИНА ПРИ КАТЕТЕР-АССОЦИИРОВАННОЙ СТАФИЛОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Литвинов Валерий Викторович

• Литвинов Валерий Викторович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Литвинов Валерий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема катетер-ассоциированных инфекций

1.2. Этиология и патогенез катетер-ассоциированных инфекций

1.3. Классификация катетер-ассоциированных инфекций

1.4. Значение материал катетера и его обработки в развитии катетер-ассоциированных инфекций

1.5. Проблема моделирование патологических процессов и возможности моделирования катетер-ассоциированной инфекции

1.6. Моделирование катетер-ассоциированной инфекции

1.7. Реакция окружающих тканей на повреждение при моделировании катетер-ассоциированных инфекций

1.8. Антибактериальные пептиды

1.9. Механизм действия антибактериальных пептидов на бактерии

1.10. Воздействие антибактериальных пептидов на бактериальные пленки

1.11. Возможности применения антибактериальных пептидов

1.12. Низкомолекулярный катионный пептид варнерин

1.13. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Лабораторные животные

2.2. Изучение процесса образования биопленок на венозных катетерах

2.3. Моделирование катетер-ассоциированной инфекции в эксперименте

2.3.1. Определение дозы циклофосфамида, вызывающего

иммуносупрессию

2.3.2. Моделирование катетер-ассоциированной инфекции на иммуносупрессированных животных

2.3.3. Моделирование катетер-ассоциированной инфекции у иммуносупрессированных животных на фоне действия низкомолекулярного катионного пептида варнерина

2.4. Морфологические методы исследования

2.5. Морфометрическое исследование

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МОДЕЛИ

КАТЕТЕР-АССОЦИИРОВАННОЙ ИНФЕКЦИИ БЕЗ

ИММУНОСУПРЕССИИ И НА ФОНЕ ИММУНОСУПРЕССИИ

3.1. Первая группа: морфологическая характеристика модели катетер-ассоциированной инфекции у белых мышей с интактной иммунной системой

3.1.1. Первая подгруппа: имплантация животным отрезков стерильных

катетеров

3.1.2. Вторая подгруппа: имплантация животным отрезков катетеров с предварительно выращенными на них биопленками стафилококков

3.1.3. Третья подгруппа: имплантация животным отрезков стерильных катетеров с однократным введением взвеси стафилококков в зону

имплантации

3.1.4. Четвертая подгруппа: имплантация животным отрезков стерильных катетеров с ежесуточным введением взвесей

стафилококков в зону имплантации

3.2. Вторая группа: морфологическая характеристика модели катетер-

ассоциированной инфекции белых мышей с иммуносупрессией

3.2.1. Первая подгруппа: имплантация животным отрезков стерильных

катетеров

3.2.2. Вторая подгруппа: имплантация животным отрезков катетеров с предварительно выращенными на них биопленками стафилококков

3.2.3. Третья подгруппа: имплантация животным отрезков стерильных катетеров с однократным введением взвеси стафилококков в зону

имплантации

3.2.4. Четвертая подгруппа: имплантация животным отрезков стерильных катетеров с ежесуточным введением взвесей стафилококков в зону имплантации

ГЛАВА 4. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МОДЕЛИ КАТЕТЕР-АССОЦИИРОВАННОЙ ИНФЕКЦИИ НА ФОНЕ ИММУНОСУПРЕССИИ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЖИВОТНЫМ

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО КАТИОННОГО ПЕПТИДА ВАРНЕРИНА

4.1. Первая подгруппа: имплантация стерильных отрезков катетеров предварительно обработанных варнерином

4.2. Вторая подгруппа: имплантация отрезков катетеров с предварительно выращенными на них двухсуточными биопленками стафилококков и с ежесуточным введением варнерина

4.3. Третья подгруппа: имплантация предварительно обработанных варнерином отрезков катетеров и однократное введение взвеси стафилококков

4.4. Четвертая подгруппа: имплантация отрезков стерильных катетеров

с ежесуточным введением взвесей стафилококков и варнерина

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИХ СОКРАЩЕНИЙ

АБП - антибактериальные пептиды КАИ - катетер-ассоциированная инфекция КОЕ - колониеобразующая единица МКАТ - моноклональное антитело

МФ/ГФ - макрофагально-гранулоцитарный коэффициент

CD - The Cluster of Differentiation, молекулы дифференцировки лимфоидных клеток

CD3 - рецепторы Т-лимфоцитов CD20 - рецепторы B-лимфоцитов CD34 - рецепторы клеток эндотелия CD56 - рецепторы макрофагов GV - генцианвиолет IL - interleukin, интерлейкин

LB - lysogeny broth, литическая среда для роста культуры бактерий MTS - водорастворимый тетразолий n - число наблюдений OD - optical density, оптическая плотность

Ready-to-use - готовое для использования (не требующее дополнительных разведений)

TNF-a - tumor necrosis factor-a, фактор некроза опухоли-альфа

Vimentin - виментин, белок промежуточных филаментов тканей

мезодермального происхождения

Quorum sensing - чувство кворума

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО КАТИОННОГО ПЕПТИДА ВАРНЕРИНА ПРИ КАТЕТЕР-АССОЦИИРОВАННОЙ СТАФИЛОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Катетер-ассоциированные инфекции (КАИ) являются причиной более 60% госпитальных бактериемий и до 37% всех нозокомиальных инфекций в европейских странах [119, 186]. Важнейшим следствием бактериального обсеменения установленных пациентам катетеров и имплантов является развитие сепсиса, частота которого по разным источникам достигает 20-55% [6, 35, 69, 119, 220].

Наиболее частой причиной бактериальной колонизации катетеров (до 90% случаев) является распространение микроорганизмов кожных покровов по каналу установленного катетера на его наружной поверхности. В этом случае преобладающие в составе микрофлоры кожи коагулазонегативные стафилококки имеют преимущество в качестве инфицирующих агентов перед другими микроорганизмами [210]. При использовании катетеров в течение длительного периода (до месяца и более) наблюдается и их интралюминальное инфицирование [19, 132, 171,]. Более редким (до 10%) является гематогенное обсеменение катетеров, характерное для получающих химиотерапию онкологических больных. [55, 96, 119, 170]

Особенностями КАИ являются гетерогенность вызывающей их микрофлоры, тенденции к хронизации воспалительного процесса и низкая эффективность консервативного лечения [72].

В последнее время интерес исследователей к изучению проблем инфицирования имплантатов и катетеров связан с концепцией формирования биопленок бактерий на искусственных поверхностях [90, 129], как своего рода защитного механизма, обеспечивающего оптимальные возможности развития при прикреплении их к поверхностям различных материалов [74, 134, 173, 181].

Моделирование КАИ чаще всего осуществляется на лабораторных мышах, реже на крысах. Предложены различные способы моделирования катетер-ассоциированной инфекции. Обычно отрезок катетера помещают подкожно в

область спины либо боковой поверхности брюшка животных или внутрибрюшинно [74, 134, 173, 181]. Чаще всего целью моделирования КАИ является изучение метаболизма клеточных элементов биопленок и исследование ответных иммунных реакций тканей и органов животных на введение катетера. Как правило, для этого используется комплекс микробиологических, цитологических и иммунологических методов [73, 82, 85]. Работы, целью которых являлась морфологическая оценка окружающих катетер тканей -немногочисленны [85, 125, 134]. Учитывая выраженное повышение устойчивости бактерий в биопленках к антибиотикам, для предупреждения образования таких структур и их расщепления в последние годы интенсивно исследуются возможности применения новых химических препаратов, в том числе, новых антибактериальных низкомолекулярных пептидных соединений [13, 41, 124].

В Лаборатории биохимии развития микроорганизмов Института экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН из сред культивирования бактерий S. warneri IEGM KL-1 был выделен низкомолекулярный антибактериальный катионный пептид варнерин. Продуцент пептида относится к группе коагулазонегативных стафилококков, являющиеся одними из основных комменсалов поверхностей кожи и слизистых оболочек человека и животных. Молекулярная масса пептида составляет 2999 Da, в его составе обнаружено значительное количество остатков лизина, что определяет выраженную катионную природу этого соединения и высокое сродство к отрицательно заряженным поверхностям бактериальных клеток.

In vitro установлено, что бактерицидный эффект варнерина во многом, обусловлен - диссипацией мембранного потенциала клеток различных родов грамположительных бактерий, которая проявляется с первых минут его взаимодействия с бактериальной клеткой. [24, 25]. Однако до сих пор практически не исследованы особенности морфологических проявлений местных воспалительных реакций при КАИ с экспериментальной оценкой возможности применения низкомолекулярных катионных антибактериальных пептидов

природного происхождения, для подавления развития и функционирования биопленок на поверхностях имплантируемых медицинских устройств.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - морфологическая характеристика модели катетер-ассоциированной инфекции у лабораторных мышей с оценкой эффективности использования низкомолекулярного катионного антибактериального пептида варнерина.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1) Создать модель катетер-ассоциированной стафилококковой инфекции у лабораторных мышей.

2) Изучить особенности местных воспалительных реакций на имплантацию катетеров, покрытых биопленками стафилококков, и при введении взвесей стафилококков в область имплантации отрезков стерильных катетеров.

3) Оценить влияние обусловленной циклофосфамидом иммуносупрессии на проявления местной воспалительной реакции окружающих отрезки катетеров тканей при различных условиях моделирования катетер-ассоциированной инфекции.

4) Провести морфологическую оценку эффективности использования антибактериального пептида варнерина при различных видах моделирования катетер-ассоциированной инфекции у лабораторных мышей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработана новая модель катетер-ассоциированной инфекции лабораторных мышей при различных условиях инфицирования отрезков сосудистых катетеров -с предварительно выращенными на фрагментах катетеров двухсуточными биопленками стафилококков и при введении взвесей стафилококков в области имплантации катетеров.

Проведена сравнительная морфологическая оценка характерных воспалительных реакций тканей окружающих отрезки катетеров с биопленками стафилококков, а также при однократном и многократном введениях взвесей стафилококков в зону имплантации отрезков стерильных катетеров.

Установлены морфологические особенности воспалительной реакции в виде низкого содержания основных клеточных элементов в тканях, окружающих отрезки стерильных катетеров, и интенсивного роста скоплений микроорганизмов при моделировании катетер-ассоциированной инфекции в условиях иммуносупрессии циклофосфамидом.

Впервые проведено изучение местной воспалительной реакции тканей мышей в области имплантации отрезков стерильных катетеров до и после применения низкомолекулярного катионного пептида варнерина. Доказана эффективность использования варнерина для подавления как предварительно сформированных на отрезках катетеров биопленок стафилококков, так и в условиях in vivo при введении бактериальных взвесей в области имплантации стерильных отрезков катетеров.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработанная модель катетер-ассоциированной инфекции может быть использована для изучения эффективности использования различных антибактериальных препаратов для предупреждения формирования, подавления развития и функционирования биопленок коагулазонегативных стафилококков. Важным элементом моделирования катетер-ассоциированной инфекции у лабораторных мышей являлась необходимость супрессии их иммунной системы.

На лабораторных моделях выявлена эффективность использования низкомолекулярного катионного пептида варнерина как для предупреждения образования, так и для ингибирования развития на сосудистых катетерах биопленок коагулазонегативных стафилококков.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Исследованиями морфологических проявлений воспалительных реакций лабораторных животных (белые мыши) на имплантацию стерильных отрезков сосудистых тефлоновых катетеров, а также со сформированными на них биопленками бактерий S.epidermidis 33, и при введении взвесей этих бактерий непосредственно в зону локализации отрезков стерильных катетеров установлено, что экссудативная фаза воспаления наиболее выражена при введении бактериальных суспензий непосредственно в ткани, окружающие импланты.

2. Формирование скоплений бактерий непосредственно на поверхностях отрезков катетеров наиболее выражено при иммуносупрессивном действии циклофосфамида.

3. Подавление иммунных реакций циклофосфамидом приводит к отчетливым различиям морфологических проявлений воспалительных реакций в разные сроки моделирования катетер-ассоциированной инфекции. Разработанная экспериментальная модель может быть полезной при исследовании антибактериальных свойств различных препаратов.

4. Использование низкомолекулярного катионного пептида варнерина при моделировании катетер-ассоциированной инфекции мышей ведет к уменьшению, вплоть до исчезновения, скоплений стафилококков в тканях, окружающих катетер, что свидетельствует о проявлении выраженных антибактериальных свойств этого низкомолекулярного катионного пептида in vivo.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследований включены в курсы лекций и практических занятий на кафедре патологической анатомии с секционным курсом для студентов ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России. Разработанная

экспериментальная модель катетер-ассоциированной инфекции у мышей используется в научно-исследовательской работе лаборатории биохимии развития микроорганизмов Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Санкт-Петербург, 2011), XXVII международной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы» (Новосибирск, 2014), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-летию ФГУП «Гос.НИИ ОЧБ» ФМБА России «Современные проблемы иммунофармакологии, биотехнологии и цитокиновой регуляции» (Санкт-Петербург, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию кафедр патологической анатомии и патофизиологии БГМУ (Уфа, 2014), ежегодных научных сессиях ПГМУ им. ак. Е.А.Вагнера (Пермь, 2012, 2013, 2014).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 68 рисунками. Библиографический список включает 224 источника, из них 53 отечественных и 171 зарубежных авторов.

СВЯЗЬ РАБОТЫ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ И СОБСТВЕННЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера»

Минздрава России (номер государственной регистрации - 0120.0800814). Автор лично участвовал в проведении экспериментов по созданию и использованию модели катетер-ассоциированной инфекции у мышей. Весь представленный в диссертации материал собран, обработан и проанализирован лично автором.

ПУБЛИКАЦИИ

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

1. Экспериментальные подходы к созданию модели катетер-ассоциированной инфекции обусловленной биопленками стафилококков / В.В. Литвинов, Л.М. Лемкина, Г.Г. Фрейнд, В.П. Коробов // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2011. - Том 38, №4. - С. 105-106.

2. Морфологическая оценка катетер-ассоциированной инфекции в эксперименте / В.В. Литвинов // Пермский медицинский журнал. - 2014. -Том 3, №2. - С. 109-116.

3. Морфологическая характеристика модели катетер-ассоциированной инфекции в условиях иммуносупрессии на фоне действия низкомолекулярного катионного пептида варнерина / В.В.Литвинов // Фундаментальные исследования. - 2014. - №7. - С. 92-96.

4. Морфологическая характеристика модели катетер-ассоциированной инфекции / В.В. Литвинов, Л.М. Лемкина, М.Л. Кононова, Г.Г. Фрейнд, В.П. Коробов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Том 9, №5. - С. 29-33.

Публикации в других журналах и сборниках

5. Морфологическая оценка состояния мягких тканей вокруг катетеров при моделировании катетер-ассоциированной инфекции / В.П. Коробов, Г.Г. Фрейнд, В.В. Литвинов, Л.М. Лемкина, А.Р. Максимова // Четвертые научные чтения, посвященные памяти член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора О.К.Хмельницкого «Актуальные вопросы патологической

анатомии»: Сборник научных трудов Всероссийской конференции с международным участием. СПб. - 2011. - С. 116-118.

6. Морфологическая оценка модели катетер-ассоциированной инфекции на фоне иммуносупрессии / В.В. Литвинов, Л.М. Лемкина, Г.Г. Фрейнд, Э.В. Яковлева, В.П. Коробов, Н.М. Никонова // Материалы IV Всероссийского съезда патологоанатомов: Сборник научных трудов Всероссийской конференции с международным участием. Белгород. - 2013. - С. 77-79.

7. Морфологическая характеристика действия низкомолекулярного катионного пептида варнерина на модели катетер-ассоциированной инфекции в условиях иммуносупрессии / В.В. Литвинов, Л.М. Лемкина, Г.Г. Фрейнд, В.П. Коробов // Современная медицина: актуальные вопросы: Сборник статей по материалам XXVII международной научно-практической конференции. Издательство «СибАК». Новосибирск. - 2014. -№ 1 (27). - С. 114-120.

8. Возможности применения низкомолекулярных катионных пептидов при моделировании катетер-ассоциированной инфекции / В.В. Литвинов, Л.М. Лемкина, Г.Г. Фрейнд, В.П. Коробов // Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время: Сборник научных трудов Всероссийской конференции посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова / ВМедА. СПб. - 2014. - С. 138-140.

9. Морфологическая картина модели катетер-ассоциированной инфекции на фоне действия низкомолекулярного катионного пептида варенрина / В.В. Литвинов, Л.М. Лемкина, Г.Г. Фрейнд, В.П. Коробов //: Актуальные вопросы патологоанатомической практики: Материалы научно-практической патологоанатомической конференции Южного Урала посвященной 30-летию основания Челябинского областного патологоанатомического бюро. Издательство Южно-Уральского

государственного медицинского университета. Челябинск. - 2014. - С. 5254.

10. Возможности морфологической оценки антибактериальной активности низкомолекулярных катионных пептидов при катетер-ассоциированной инфекции в эксперименте / В.В. Литвинов, Г.Г. Фрейнд, Л.М. Лемкина, В.П. Коробов // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. -2014. - №3. - С. 75-76.

11.Влияние циклофосфамида на клеточный состав инфильтрата вокруг катетера при катетер-ассоциированной инфекции в эксперименте / В.В. Литвинов, Г.Г. Фрейнд, М.Л. Кононова, Л.М. Лемкина, В.П. Коробов // Аллергология и иммунология. - 2014. Том 15, №2. - С. 153.

12. Морфологическая оценка модели катетер-ассоциированной инфекции на фоне действия низкомолекулярного катионного пептида варнерина / В.В. Литвинов, Л.М. Лемкина, Г.Г. Фрейнд, В.П. Коробов // Цитокины и воспаление. - 2014. Том 13, №1. - С. 108.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема катетер-ассоциированных инфекций

Катетер-ассоциированные инфекции являются причиной более 60% госпитальных бактериемий и до 37% всех нозокомиальных инфекций в европейских странах [119, 186]. Важнейшим следствием бактериального обсеменения установленных пациентам катетеров и имплантов является развитие сепсиса, частота которого по разным источникам достигает 20-55% [6, 35, 65, 119, 220].

1.2. Этиология и патогенез катетер-ассоциированных инфекций

Спектр возбудителей катетер-ассоциированных инфекций довольно широк и зависит от таких факторов, как степень тяжести заболевания пациента, типов используемых катетеров, путей их инфицирования, санитарно-эпидемиологическое состояние лечебных стационаров.

Наиболее частой причиной бактериальной колонизации катетеров (до 90% случаев) является распространение микроорганизмов кожных покровов по каналам установленных катетеров на их наружной поверхности. В этом случае преобладающие в составе микрофлоры кожи коагулазонегативные стафилококки имеют преимущество в качестве инфицирующих агентов перед другими микроорганизмами [189, 210].

Ряд микроорганизмов способен прикрепляться к поверхностям катетеров за счет неспецифических механизмов адгезии. Отмечено также, что некоторые бактерии отличаются выраженными адгезивными свойствами, обусловленными наличием особых специфических рецепторов к белкам макроорганизмов, покрывающих поверхность введенных катетеров. Так, бактерии вида S.aureus и грибы рода Candida spp. обладают рецепторами к фибронектину, фибриногену и ламинину, а некоторые виды коагулазонегативных стафилококков обладают повышенной способностью связываться с фибронектином [5, 43].

Бактериальные пленки и биопленкообразование

Бактериальной пленкой или биопленкой называют тонкий слой микроорганизмов, импрегнированный секретированными ими полимерами, и адгезированный к органической или неорганической поверхностям [45, 46, 90, 129]. Биопленки представляют собой основной фенотип почти всех микроорганизмов в естественных условиях, обеспечивающий им лучшие условия защиты от неблагоприятных факторов внешней среды. Важно отметить, что биопленки могут быть образованы представителями разных видов и даже царств, включая грибы [45, 46, 72].

Способность болезнетворных бактерий формировать биопленки является одним из важнейших факторов патогенности, при реализации которого многократно повышается устойчивость микроорганизмов к действию факторов внешней среды, в том числе антибактериальных препаратов. Образование бактериальных биопленок на имплантируемых устройствах - катетерах, линзах, искусственных клапанах сердца и других является одной из главных причин развития бактериемии и сепсиса [13,72, 76, 90].

Начальным этапом колонизации имплантируемых устройств является неспецифическая адгезия микроорганизмов на поверхностях имплантата за счет, электростатических взаимодействий, сил Ван дер Ваальса, гидрофобных и водородных связей [72, 170]. Этот процесс носит обратимый характер и зависит от поверхностных характеристик материала имплантируемого устройства, свойств микроорганизмов и времени взаимодействия между ними. Например, катетеры, изготовленные из поливинилхлорида или полиэтилена менее устойчивы к микробной адгезии, чем изготовленные из тефлона, силикона или полиуретана [117]. Последующие пролиферация и созревание, приводят к формированию биопленки с 3D структурой, часто характеризующейся агломерацией бактерий в виде «гриба», окруженного внеклеточными компонентами и наполненными жидкостью каналами [45, 166].

Сформированная биопленка состоит из двух фаз: сессильной или неподвижной, состоящей из делящихся бактериальных клеток и межклеточного матрикса, и планктонной, или свободно взвешенной, которая собственно, ответственна за развитие клинических проявлений инфекции. Позднее кластеры бактерий могут отделяться от биопленки и диссеминировать в доступные части макроорганизма [43, 45].

Структура образованных на поверхностях катетеров биопленок обычно включает в себя многослойные скопления бактерий, представленных неподвижными и медленно делящимися в межклеточном матриксе клетками, а также свободными планктоннымибактериями, по-видимому, ответственными за диссеминацию и освоение новых пространств с развитием клинических симптомов катетер-ассоциированных инфекций. Межклеточный матрикс защищает бактерии в биопленках от гуморальных и клеточных факторов организма хозяина и значительно снижает диффузию внутрь биопленок антимикробных препаратов. Это резко повышает устойчивость бактерий в биопленках к другим лечебным препаратам, значительно снижая эффективность проявления их антибактериальных эффектов по сравнению с действием на планктонные бактерии [45, 46, 72, 210]. Важно отметить, что инфицированные биопленками катетеры часто являются источником стафилококкового сепсиса у новорожденных и иммуннокомпроментированных больных [46, 197].

Особое внимание привлекает способность бактерий в составе биопленок, проявлять чувство кворума или quorum sensing. Это понятие, впервые предложенное в 1994 году раскрывает восприятие бактериальными клетками оптимальных условий среды, наступающих при достижении микробной популяцией некоторой пороговой численности стимулирующей ускорение деления клеток и увеличения их численности, а также реакцию на эти изменения [13, 45, 72, 99, 145]. Quorum sensing представляет собой механизм, посредством которого осуществляются межклеточные взаимодействия и регулируются различные процессы, включая формирование биопленок, повышение

устойчивости к антибактериальным агентам, контроль продукции внеклеточных факторов патогенности бактерий и обеспечение резистентности к факторам антиинфекционной защиты макроорганизма [72, 78, 104, 108, 170]. Механизмы кворума позволяют бактериям коллективно, на популяционном уровне регулировать экспрессию генов и синхронизировать поведение сообщества этих клеток, являясь своего рода их «нейронной» сетью. Ощущение кворума относят к общему регуляторному механизму, используемому многими бактериями для контроля плотности их популяции. Считается, что чувство кворума, во многом, позволяет сообществам бактерий функционировать подобно многоклеточному организму [13, 59, 78, 84, 184].

В литературе имеется ряд доказательств наличия бактериальных пленок на установленных катетерах, как на их внешней стороне, так и на внутренних поверхностях [98, 167]. При этом показано, что формирование пленок на катетерах, установленных на сроки менее 10 дней, наблюдается, в основном, на их наружных поверхностях [19, 117].

При непродолжительных сроках катетеризации наиболее частой причиной колонизации (70-90% случаев) является экстралюминарное распространение микроорганизмов кожных покровов через канал постановки катетера по его наружной поверхности. В этом случае преобладающие среди обитателей кожи коагулазонегативные стафилококки имеют некоторое преимущество перед другими микроорганизмами [117, 210].

Интралюминарному инфицированию способствует попадание микробов в просвет катетера, что обусловлено чаще всего нарушением асептики ухода за ним (в 10 - 50% случаев) [11, 168]. Более редко, в 3-10% происходит гематогенное обсеменение из отдаленных очагов инфекции [96, 119]. Этот путь инфицирования и микробной колонизации сосудистых устройств наиболее характерен для кандидемии у онкологических больных, получавших химиотерапию [55, 170].

Необходимо отметить, что бактериальное заселение катетеров возможно и как вследствие контаминации с инфицированными инфузионными растворами (менее 3% случаев) [18, 96].

При установке катетеров на более длительные сроки (10-30 дней) чаще всего происходит их тотальное интра- и экстралюминальное инфицирование с формированием биопленок как на наружных, так и на внутренних поверхностях установленных катетеров [19, 132, 171].

В ряде исследований показано, что лекарственные соединения, вводимые через центральный венозный катетер, могут способствовать образованию биопленок. Так, введение в катетер катехоламинов стимулирует рост коагулазонегативных стафилококков, который имеет дозозависимый характер [150].

1.3. Классификация катетер-ассоциированных инфекций

Центром по контролю и профилактике заболеваний США предложена следующая классификация инфекций, связанных с установкой центрального венозного катетера [43, 79, 117, 119].

1. Колонизированный катетер - включает состояние, при котором клинические проявления локальной и генерализованной инфекции отсутствуют, но при этом бактериальными высевами на поверхности катетера выявляется наличие микроорганизмов.

2. Инфекция места введения катетера - инфекция, не связанная с самим катетером, высев микроорганизмов с поверхностей катетеров отсутствует.

3. «Карманная» инфекция - нагноение подкожного кармана в месте имплантации сосудистого катетера и/или некроз кожи над ним при отрицательных результатах микробиологического исследования крови.

4. Туннельная инфекция - гиперемия, болезненность, уплотнение и нагноение в пределах более 2 см от места введения катетера и по направлению вдоль

туннелированного катетера, при отрицательных результатах культурального исследования крови.

5. Инфекция, связанная с инфузатом - выделение одного и того же микроорганизма из переливаемого раствора и крови из периферической вены при наличии системных признаков инфекции.

6. Катетер-ассоциированная инфекция кровотока (инфекция кровотока, ассоциированная с центральным венозным катетером) - первичная бактериемия или фунгемия у пациентов с сосудистым катетером, системными клиническими проявлениями инфекции (гипертермией, ознобом и/или гипотензией), отсутствием других явных источников инфекции и выделением с поверхности катетера того же микроорганизма, что и из крови.

Инфекция места введения катетера, «карманная» и туннельная инфекции относятся к локальной катетер-ассоциированной инфекции, а инфекция, связанная с инфузатом и катетер-ассоциированная инфекция кровотока - к генерализованным катетер-ассоциированным инфекциям [79].

1.4. Значение материала катетера и его обработки в развитии катетер

ассоциированных инфекций

Большую роль в характеристике медицинских показаний для использования катетеров играет химическая природа материала, из которого изготовлены эти изделия. Так, катетеры из полиэтилена и поливинилхлорида, значительно более подвержены бактериальной адгезии, чем изготовленные из силикона, тефлона и полиуретана. Поэтому при изготовлении современных сосудистых катетеров используются именно эти материалы [5, 43, 64, 117]. По данным ряда исследователей, применение тефлоновых, силиконовых или полиуретановых катетеров снижает риск развития инфекционных осложнений по сравнению с катетерами из материалов с меньшими антиадгезивными свойствами (поливинилхлорид, полиэтилен) [5, 117, 158]. Показано, что применение неспособных ощелачиваться ультрагладких катетеров с антиадгезивным

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Литвинов Валерий Викторович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия: учебное пособие / Г.Г. Автандилов. - Москва: Медицина, 1990. - 384 с.

2. Автандилов Г.Г. Основы патологоанатомической практики: учебное пособие / Г.Г. Автандилов. - Москва: Медицина, 1994. - 324 с.

3. Андреева-Ковалевская, Ж.И. Пороформирующие белки и адаптация организмов к условиям окружающей среды / Ж. И. Андреева-Ковалевская, А. С. Солонин, Е.В. Синева, В.И. Терновский // Успехи биологической химии. - 2008. - Т. 48, №10. - С. 267-318.

4. Бабаева, А.Г. Регенерация. Факторы и перспективы: учебное пособие / А.Г. Бабаева. - Москва: Медицина, 2009. - С. 189-193.

5. Белобородов, В.Б. Роль современных рекомендаций по профилактике инфекций, связанных с катетеризацией сосудов / В.Б. Белобородов // Инфекции и антимикробная терапия. - 2002. - Т.6. - С. 177-180.

6. Бережанский, Б.В. Инфекции диализных катетеров / Б.В. Бережанский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 107-116.

7. Борисова, М.П. Действие лантибиотика варнерина на липидные мембраны / М.П. Борисова, В.П. Коробов, Л.М. Лемкина, Н.В. Панькова, Г.Н. Лихацкая // Биофизика. - 2009. - Т.54, вып.3. - С. 454-458.

8. Быков, В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток / В.Л. Быков // Морфология. - 1999. - Т. 115, № 2. - С. 64-72.

9. Быков, В.Л., Развитие и гетерогенность тучных клеток / В.Л. Быков // Морфология. - 2000. - Т. 117, №2. - С. 86-92.

10.Васильева, Г.И. Цитокины - общая система гомеостатической регуляции клеточных функций / Г.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина // Цитология. - 2001. - Т. 43, №12. - С. 1101-1111.

11.Венцель Р. Руководство по инфекционному контролю в стационаре: учебное

пособие: перевод с английского / Под ред. Р.Венцель, Т.Бревер, Ж.Бутцлер // Смоленск: МАКМАХ. - 2003. - С. 18-20.

12.Гланц, С. Медико-биологическая статистика: учебное пособие / С. Гланц. -Москва: Практика, 1998. — 459 с.

13. Грузина, В.Д. Коммуникативные сигналы бактерий / В.Д. Грузина // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — Т. 48, №10. — С. 3239.

14.Давыдовский, И.В. Общая патология человека: учебное пособие / И.В. Давыдовский. - Москва: Медицина, 1969. - 612 с.

15. Данилов, Р.К. Раневой процесс: гистиогенетические основы: учебное пособие / Р.К. Данилов. - Санкт-Петербург: ВМедА, 2008. - 308 с.

16.Егоров Н. С. Бактериоцины. Образование, свойства, применение / Н. С. Егоров, И. П. Баранова // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - № 6. - С. 33-40.

17.Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии. Ч.1 Основы общей патофизиологии.: учебное пособие / А. Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. Санкт-Петербург: ЭЛБИ, 1999. - 624 с.

18.Зубков, М.Н. Диагностика и антимикробная терапия катетер-ассоциированных инфекций кровотока / М.Н. Зубкова // Хирургия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2008. - № 1. - С. 18-22.

19.Ильина, Т.С., Романова Ю.М., Гинцбург А.Л. Системы коммуникаций у бактерий и их роль в патогенности / Т.С. Ильина, Ю.М. Романова, А.Л. Гинцбург // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2006. -№3. - С.22-29.

20.Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. - 1995. - №3. - С. 30-44.

21.Клочков, Н.Д. Гистион как элементарная морфофункциональная единица / Н.Д. Клочков // Морфология. - 1997. - Т. 112, №5. - С. 87-88.

22.Козинец, Г.И. Кровь и инфекция: учебное пособие / Г.И. Козинец, В.В. Высоцкий, В.М. Погорелов [и др.] - Москва: Триада-фарм, 2001. - 456 с.

23.Кокряков, В.Н. Биология антибиотиков животного происхождения: учебное пособие / В.Н. Кокряков. - Санкт-Петербург: Наука, 1999. - 162 с.

24.Коробов, В.П. Выделение и характеристика нового низкомолекулярного антибактериального пептида семейства лантибиотиков / В.П. Коробов, Л.М. Лемкина, Т.В. Полюдова, В.К. Акименко // Микробиология. - 2010. - Т.79, № 2. - С. 228-238.

25.Коробов, В.П. Лантибиотики - природные антибиотики широкого спектра действия / В.П. Коробов // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2011. - №4/1. - С. 10-11.

26. Коробов, В.П. Чувствительность биоплёнок бактерий Staphylococcus epidermidis 33 к некоторым гидролитическим ферментам и катионному пептиду варнерину: Материалы VI Международной конференции «Современное состояние и перспективы развития микробиологии и биотехнологии» / В.П. Коробов, Л.М. Лемкина, Т.В. Полюдова, В.И. Монахов - Минск. - 2008. - С.72-74.

27.Кудряшов, Б.А. Функциональное состояние противосвертывающей системы при введение в кровоток дефенсина / Б.А. Кудряшов, И.П. Ашмарин, Л.А. Ляпина [и др.] // Физиологический журнал СССР им. И.М.Сеченова. - 1988. -Т.74, №12. - С. 1759-1764.

28.Кудряшов, Б.А. Действие дефенсина на процесс заживления асептической кожной раны и на проницаемость кровеносных сосудов / Б.А. Кудряшов, М.В. Кондашевская М.В., Л.А. Ляпина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1990. - Т. 109, №4. - С. 391-393.

29. Кудряшов, Б.А. Эффект многократного внутримышечного введения дефенсина на противосвертывающую систему и ангиоархитектонику скелетной мышцы / Б.А. Кудряшов, М.В. Кондашевская, Л.А. Ляпина [и др.] // Доклад АН СССР. - 1989. - Т.304, №2. - С. 494-498.

30.Кудряшов, Б.А. Катионные белки из нейтрофилов как ингибиторы неферментативной фибринолитической и антикоагулянтной активности плазмы крови / Б.А. Кудряшов, Л.А. Ляпина, В.Н. Кокряков [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 1989. - №3. - С. 103-108.

31.Ланичева, А.Х. Характеристика процессов регенерационного гистогенеза при заживлении кожной огнестрельной раны / А.Х. Ланичева, Х.Х. Мурзабаев, Р.Т. Сулайманова // Морфология. - 2010. - Т. 137, № 4. - С. 110 - 111.

32. Ляпина, Л.А. Взаимодействие гепарина с неферментным катионным белком из нейтрофилов - дефенсином / Л.А. Ляпина, М.В. Кондашевская, В.Н. Кокряков, О.В. Шамова // Вопросы медицинской химии. - 1992. - Т.38, вып. 1. - С.39-42.

33.Майборода, А.А. Динамическая структура очага воспаления: сборник «Морфофизиологические критерии адаптивных состояний». - Иркутск. -1979. - С. 38-49.

34.Майборода, А.А. Учебное пособие по общей патологии (иммунный ответ, воспаление): учебное пособие / А.А. Майборода, Е.Г. Кирдей, И.Ж. Семинский, Б.Н. Цибель. - Москва: МЕДпресс-информ, 2006. - 112 с.

35.Матвеева, Е.Ю. Инфекционные осложнения катетеризации центральных вен / Е.Ю. Матвеева, А.В. Власенко, В.Н. Яковлев, В.Г. Алексеев // Общая реаниматология. - 2011. - Т. VII, № 5. - С. 69-76.

36.Меркулов, Г. А. Курс патологической техники: учебное пособие / Г.А. Меркулов. - Ленинград: Медицина, 1969. - 422 с.

37.Мурзабаев, Х.Х. Оценка функциональной активности лейкоцитов периферической крови на этапах заживления кожно-мышечной раны у крыс: труды ВМедА «Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии. Гистогенез и регенерация тканей» / Х.Х. Мурзабаев. Санкт-Петербург, 2004. - Т. 257. - С. 121-131.

38. Одинцова, И.А. Закономерности процессов регенерационного гистогенеза в кожно мышечной ране: учебное пособие Анатомия и военная медицина /

И.А. Одинцова. - Санкт-Петербург: ВМедА, 2003. - С. 41-43.

39.Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия: учебное пособие / М.А. Пальцев, A.A. Иванов, С.Е. Северин. - Москва: Медицина, 2003. - 288 с.

40.Пауков, В.С. Роль макрофагов в патогенезе ограниченного воспаления / В.С. Пауков, С.С. Даабуль, Н.Ю. Беляева // Архив патологии. - 2005. - №4. - С. 310.

41.Похиленко, В.Д. Бактериоцины, их биологическая роль и тенденции применения [Электронный ресурс] / В.Д. Похиленко, В.В. Перелыгин // Электронный журнал "Исследовано в России". - 2011. - №14. - Режим доступа: http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2011/016.pdf

42.Серов, В.В. Воспаление. Руководство для врачей / В.В. Серов, В.С. Пауков. -Москва: Медицина, 1995. - 640 с.

43. Сидоренко, C.B. Инфекции, связанные с центральным венозным катетером / C.B. Сидоренко // Инфекции и антимикробная терапия. — 2001. - Т. 2, № 3. — С. 24-35.

44.Симбирцев, А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. № 1. -С. 9-16.

45.Тец, В.В. Бактериальные сообщества: в учебном пособии «Клеточные сообщества» / под. ред. В.В. Теца. - Санкт-Петербург: Изд-во СПбГМУ, 1998. - С. 15-73.

46.Тец, В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов: учебное пособие / В.В. Тец. — Санкт-Петербург: КЛЕ-Т, 2006. — 128 с.

47. Трахтенберг, И.Ш. Образование биопленок стафилококков на поверхности титана и титана с углеродной алмазоподобной пленкой и действие на них низкомолекулярного катионного пептида варнерина / И.Ш. Трахтенберг [и др.] // Перспективные материалы. - 2013. - № 4. - С. 39-44.

48.Фриденштейн, А. Я. Клеточные основы кроветворного микроокружения:

учебное пособие / А. Я. Фриденштейн, Е. А. Лурия. - Москва: Медицина, 1980. - 215 с. 49. Черешнев, В.А. Экспериментальные модели в патологии: учебное пособие / В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. - Пермь: ПГНИУ, 2014. - 324 с. 50.Чернух, А.М. Нервная трофика в физиологии и патологии: учебное пособие /

А.М. Чернух, Д.Ф. Плецитый. - Москва: Медицина, 1970. - 258 с. 51.Чертков, И.Л. Нормальное кроветворение: стволовая кроветворная клетка / И.Л. Чертков // Гематология и трансфузология. - 1993. — № 4. - С. 3-4.

52.Юрина, H.A. Функциональная гетерогенность и взаимодействия клеток соединительной ткани: учебное пособие / H.A. Юрина, А.И. Радостина. -Москва: Изд.РУДН, 1990. - 226 с.

53.Юркин, А.К. Особенности катетер-ассоциированных инфекций у больных злокачественными лимфомами [Электронное издание] / А.К. Юркин, А.В. Шеголев, А.В. Новицкий, В.В. Тыренко, Д.А. Горностаев // Российский биомедидинский журнал - 2011. - Т.12. - Режим доступа: http: //www. medline. ru/public/pdf/12_049.pdf.

54.A guide to assessing damage response pathways of the hair follicle: lessons from cyclophosphamide-induced alopecia in mice / S. Hendrix, B. Handjiski, E.M. Peters, R. Paus // J. Invest. Dermatol. - 2005. - V. 125. - P. 42-51.

55.All catheter-related candidemia is not the same: assessment of the balance between the risks and benefits of removal of vascular catheters / T. Walsh, et al. // Clin. Infect. Dis. - 2002. - V. 34. - P. 600-602.

56.Antibiotic and chemotherapy / R. Finch, D. Greenwood, R. Norrby, R. Whitley, editors // - Philadelphia: Churchill Livingstone. - 2003. - 8th ed. - P. 588-594.

57.Antimicrobial peptides: general overview and clinical implications in human health and disease / E. Guaní-Guerra, et al. // Clin. Immunol. - 2010. - V. 135. - P. 111.

58.Antimicrobial peptides: the LPS connection / A. Giuliani et al. // Methods Mol.

Biol. - 2010. - V. 618. - P. 137-154.

59.Bacterial Signaling / Krämer R., Jung K., editors. // WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. - Weinheim, Germany. - 2010. - P. 357-375.

60.Bacterial surface layer protects against antimicrobial peptides / C. De la Fuente-Nünez, J. Mertens, J. Smit // Appl. Environ. Microbiol. - 2012. - 78. - P. 54525456.

61.Bacteriocins Pep5 and epidermin inhibit Staphylococcus epidermidis adhesion to catheters / M.B.C. Fontana, et al. // Curr. Microbiol. - 2006. - V. 52. - № 5. - P. 350-3.

62.Bacteriocins: ecology and evolution / O. Gillor, M.A. Riley, M. Chavan, editors // Springer. - Berlin. - 2007. - P. 135-146.

63.Baumann, F. Cyclophosphamide and related anticancer drugs / F. Baumann, R.J. Preiss // J. Chromatogr. B. - 2001. - 764. - P. 173-192.

64.Beekman S., Henderson D. Infections caused by percutaneous intravascular devices // Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. / Mandell C., Bennett J., Dolin R. - Philadelphia: Churchill Livingstone. - 2005. - P. 3347-3361.

65.Biofilms in chronic wounds / G.A. James, E. Swogger, R. Wolcott, et al. // Wound Repair Regen. - 2008. - V. 16, №1. - P. 37-44.

66.Biosynthesis of bacteriocins in lactic acid bacteria / I.F. Nes, D.B. Diep, L.S. Havarstein, M.B. Brurberg , V. Eijsink, H. Holo // Antonie Van Leeuwenhoek. -1996. - V. 70. - P. 113-128.

67.Boman, H. G. Peptide antibiotics and their role in innate immunity / H. G. Boman // Annu Rev Immunol. - 1995. - №13. - P. 61-92.

68.Boman, H.G. Peptide antibiotic: Holy or heretic grails of innate immunity? / H.G. Boman // Scand. J. Immunol. - 1996. - V. 43. - P. 475-482.

69.Bouza, E. European perspective on intravascular catheter-related infections: report on the microbiologyworkload, aetiology and antimicrobial susceptibility (ESGNI-005 Study) / E. Bouza, R. San Juan, P. A. Munoz // Clin. Microbiol. Infect. - 2004. - Vol. 10. - P. 838-842.

70.Breithaupt, H. The new antibiotics / H. Breithaupt // Nat Biotechnol. -1999. -№17. - P. 1165-9.

71.Breukink E. The lantibiotic nisin, a special case or not? / E. Breukink , B. de Kruijff // Biochim Biophys Acta. - 1999. - V. 1462. - P. 223-234.

72.Bryers, James D. Medical biofilms / James D. Bryers // Biotechnol. Bioeng. -2008. - V. 100. - P. 1-18.

73.Cano, M. Application of scanning electron microscopy and X-ray analysis to urinary tract cancer in animals and humans / M. Cano, T. Suzuki, S.M. Cohen // Scanning Microsc. - 1993. - V. 7. - P. 363-370.

74.Carper, H. Teicoplanin, vancomycin, rifampicin: in-vivoand in-vitro studies with Staphylococcus aureus / H. T. Carper, G. W. Sullivan, and G. L. Mandell // J. Antimicrob. Chemother. - 1987. - V. 19. - P. 659-662.

75.Cassat, J.E. Investigation of biofilm formation in clinical isolates of Staphylococcus aureus/ J.E. Cassat, C.Y. Lee, M.S. Smeltzer // Methods Mol. Biol. - 2007. - V. 391. - P. 127-144.

76.Cavalier-Smith, T. The phagotrophic origin of eukaryotes and phylogenetic classification of Protozoa / T. Cavalier-Smith // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. -2002. - V. 52. - P. 297-354.

77.CD34: structure, biology, and clinical utility / D.S. Krause, M.J. Fackler, C.I. Civin, W.S.May // Blood. - 1996. -V. 87, №1. - P. 1-13.

78.Cell-cell communication in food related bacteria / M. Gobbetti, M. De Angelis, R. Di Cagno, F. Minervini, A. Limitone // Int. J. Food Microbiol. - 2007. - V. 120. -P. 34-45.

79.Central-venous catheters / Seifert H., Jansen B., Farr B.M., editors // Catheter-related infections. 2nd ed. - New York: Marcel Dekker. - 2004. - P. 293-315.

80.Cereulide synthesis in emetic Bacillus cereus is controlled by the transition state regular AbrB, but not by the virulence regulator PIcR / G. Lücking, M.K. Dommel, S. Scherer, A. Fouet, M. Ehling-Schulz // Microbiology. - 2009. -V. 155, Pt. 3. - P. 922-931.

81.Cereulide synthetase gene cluster from emetic Bacillus cereus: structure and location on a mega virulence plasmid related to Bacillus anthracis toxin plasmid pXO1 [электронный ресурс] / M. Ehling-Schulz, M. Fricker, H. Grallert, P. Rieck, M. Wagner, S. Scherer // BMC Microbiol. - 2006. - V. 6. - режим доступа к статье: http://www.biomedcentral.com/1471-2180/6/20.

82.Cerium, chitosan and hamamelitannin as novel biofilm inhibitors? / L. Cobrado, M.M. Azevedo, A. Silva-Dias, et al. // J Antimicrob Chemother. - 2012. - V. 67. -P. 1159-1162.

83.Chao L., Levin. Structured habitats and the evolution of anti-competitor toxins in bacteria / Levin L. Chao // BR. PNAS. - 1981. - V. 78. - P. 6324-6328.

84.Characterization of pECL18 and pKPN2: a proposed pathway for the evolution of two plasmids that carry identical genes for a Type II restriction-modification system / M.V. Zakharova, I.V. Beletskaya, Denjmukhametov, et al. // Mol. Genet. Genomics. - 2002. - V. 267. - P. 171-178.

85.Characterization of the importance of polysaccharide intercellular adhesin/hemagglutinin of Staphylococcus epidermidis in the pathogenesis of biomaterial-based infection in a mouse foreign body infection model / M.E. Rupp, J.S. Ulphani, P.D. Fey, et al. // Infect Immun. - 1999. - V. 67. - P. 26272632.

86.Cheigh, C.I. Nisin biosynthesis and its properties / C.I. Cheigh, Y.R. Pyun // Biotechnol Lett. - 2005. - V. 27. - P. 1641-1648.

87.Class IIa bacteriocins: biosynthesis, structure and activity / S. Ennahar, T. Sashihara, K. Sonomoto, A. Ishizaki // FEMS Microbiol ReV. - 2000. - V. 24. -P. 85-106.

88.Co-ordinated bacteriocin production and competence development: a possible mechanism for taking up DNA from neighbouring species / J. Kreth, J. Merritt, W. Shi, F. Qi // Mol. Microbiol. - 2005. - V. 57. - P. 392-404. 136

89.Collin, G. Decreasing catheter colonization through the use of an anticeptic-impregnated catheter / G. Collin // Chest. - 1999. - Vol. 115. - P. 1632-1640.

90.Costerton, J.W. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections / J.W. Costerton, P. S. Stewart, E.P. Greenberg // Science. - 1999. - V. 284. - P. 13181322.

91.Covalent immobilization of antimicrobial peptides (AMPs) onto biomaterial surfaces / F. Costa, et al. // Acta Biomater. - 2011. - V. 7. - № 4. - P. 143140.

92.Crnich, C. The promise of novel technology for the prevention of intravascular device-related bloodstream infection. II. Long-term devices / C. Crnich, D. Maki // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 34. - P. 1362-1368.

93.Crnich, C. The promise of novel technology for the prevention of intravascular device-related bloodstream infection. I. Pathogenesis and short-term devices / C. Crnich, D. Maki // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 34. - P. 1232-1242.

94.Cyclophosphamide metabolism, liver toxicity, and mortality following hematopoietic stem cell transplantation / G.B. McDonald, J.T. Slattery, M.E. Bouvier, S. Ren, A.L. Batchelder, T.F. Kalhorn, et al. // Blood. - 2003. - V. 101. -P. 2043-2048.

95.Darouiche, R. Anti-infective efficacy of silver-coated medical prostheses / R. Darouiche // Clin. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 29. - P. 1371-1377.

96.Diagnosis of catheter-related infections / F. Blot et al. // Catheter-related infections. 2nd ed. New York, Marcel Dekker. - 2004. - P. 37-72.

97.Dobson, A.E. Identification of an operon and inducing peptide involved in the production of lactacin B by Lactobacillus acidophilus / A.E. Dobson, R.B. Sanozky-Dawes, T.R. Klaenhammer // J. Appl. Microbiol. - 2007. - V. 103. - P. 1766-1778.

98.Donlan, Rodney M. Biofilms: Survival Mechanisms of Clinically Relevant Microorganisms / Rodney M. Donlan and J. William Costerton // Clinical Microbiology Reviews. - 2002 Apr. - V. 15, No. 2. - P. 167-193.

99.Durrett, R. Allelopathy in spatially distributed populations / R. Durrett, S. Levin // J. Theor. Biol. - 1997. - V. 185. - P. 165-171.

100. Elliott, T. Prevention of CVC-related infection / T. Elliott, S. Tebbs // J. HosP. Infect. - 1998. - V. 40. - P. 193-201.

101. Elliott, T. Role of antimicrobial central venous catheters for the prevention'of associated infections / T. Elliott // J. Antimicrob. Chemother. - 1999. - V. 43. - P. 441-446.

102.Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D. B. Cines et al. // Blood 91. - 1998. - P. 3527-61.

103.Evaluation of lacticin 3147 and a teat seal containing bacteriocin for the inhibition of mastitis pathogens / M.P. Ryan, W.J. Meaney, R.P. Ross, C. Hill // Appl. Environ. Microbiol. - 1998. - V. 64. - P. 2287-2290.

104.Evolutionary theory of bacterial quorum sensing: when is a signal not a signal? / S.P. Diggle, A. Gardner, S.A. West and A.S. Griffin // Phil. Trans. R. Soc. B. -Biological Sciences. - 2007. - V. 362. - P. 1241-1249.

105.Expression of CD68 in non-myeloid cell types / E. Gottfried, L.A. Kunz-Schughart, A. Weber, M. Rehli, A. Peuker, A. Müller, et al. // Scand J Immunol. -2008. - V. 67. - P. 453-463.

106.Faccini, J.M. Mouse histopathology. A glossary for use in toxicity and carcinogenicity studies / J.M. Faccini, D.P. Abbott, G.J.J. Paulus // I. Integumentary System. - Elsevier, Amsterdam, New York, Oxford. - 1990. - P. 1-17.

107.Falanga, V. Chronic wounds: pathophysiologic and experimental considerations / V. Falanga // J. Invest. Dermatol. - 1993. - 100. - P. 721-725.

108.Fitzpatrick, F. The genetics of staphylococcal biofilm formation - will a greater understanding of pathogenesis lead to better management of device-realed infection? / F. Fitzpatrick, H. Humphreys, P. O'Gara // Clin. Microbiol.infect. -2005. - V. 11. - P. 967 - 973.

109.Flemming, H.C. The biofilm matrix / H.C. Flemming, J. Wingender // Nat. ReV. Microbiol. - 2010. - V. 8. - P. 623-633.

110.Ganz, T. Chemistry. Rings of destruction / T. Ganz // Nature. - 2001. - V. 412,

№3. - P. 392.

111.Ganz, T. Defensins and host defense / T. Ganz // Science. - 1999. - V. 286, №1. - P. 420.

112.Genetic features of circular bacteriocins produced by Gram-positive bacteria / M. Maqueda, M. Sanchez-Hidalgo, M. Fernandez, M. Montalban-Lopez, E. Valdivia, M. Martinez-Bueno // FEMS Microbiol. ReV. - 2008. - V. 32. - P. 2-22.

113.Genetics of streptococci, lactococci and enterococci: review of the sixth international conference / J. Yother, P. Trieu-Cuot, T.R. Klaenhammer, W.M. De Vos // J. Bacteriol. - 2002. - V. 184. - P. 6085-6092.

114.Gillor, O. The dual role of bacteriocins as anti- and probiotics / O. Gillor, A. Etzion and M.A. Riley // Appl. Microbiol Biotechnol. - 2008. - V. 81, №4. - P. 591-606.

115.Glucose tolerance and left ventricular pressure-volume relationships in frequently used mouse strains / W. Oosterlinck, A. Vanderper, W. Flameng, P. Herijgers // J. Biomed. Biotechnol. - 2011. - P. 281-312.

116.Gordon, D.M. Bacteriocin diversity and the frequency of multiple bacteriocin production in Escherichia coli / D.M. Gordon, C.L. O'Brien // Microbiology. -2006. - V. 152. - P. 3239-3244.

117. Gudelines for the prevention of intravascular catheter-related infections / N. O'Grady, M. Alexander, E. Dellenger, et al. // Clin Infect Dis. - 2002. - V. 35. - P. 1281- 1307.

118.Gudmundsson, G.H. Neutrophil antibacterial peptides, multifunctional effector molecules in the mammalian immune system / G.H. Gudmundsson, B. Agerberth // J. Immunol Methods. - 1999. - V. 232. - P. 45-54. 111

119.Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections / L.A. Mermel, B.M. Farr, R.J. Sherertz, et al. // Clin. Infect. Dis. - 2001. - V. 32. - P. 1249-1272.

120.Hancock, R. E. The role of cationic antimicrobial peptides in innate host defences / R.E. Hancock, G. Diamond // Trends Microbiol. - 2000. - V. 8, №10 - P. 402.

121.Hancock, R.E. Antimicrobial and host-defense peptides as new anti-infective therapeutic strategies / R.E. Hancock, H.G. Sahl // Nat. Biotechnol. - 2006. - V. 24. - P. 1551-1557.

122.Hancock, R.E. Cationic antimicrobial peptides: towards clinical applications / R.E. Hancock // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2000. - V. 9, №9. - P. 1723.

123.Hancock, R.E. Cationic peptides: effectors in innate immunity and novel antimicrobials / R.E. Hancock // Lancet Infect. Dis. - 2001. - V. 1, №64. - P. 156.

124.Hancock, R.E.W. Cationic peptides: a new source of antibiotics / R.E.W. Hancock, R. Lehrer // Trends in Biotechn. - 1998. - V. 16. - P. 82-88.

125.Hanke, M.L. MyD88-dependent signaling influences fibrosis and alternative macrophage activation during Staphylococcus aureus biofilm infection [Элекронный ресурс] / M.L. Hanke, A. Angle, T. Kielian // PLoS ONE. - 2012. -7 (8). Режим доступа: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0042476.

126.Hanna, H. Long-term silicon central venous catheters impregnated with minocycline and rifampin decrease rates of catheter-related bloodstream infection in cancer patients: a prospective randomized clinical trial / H. Hanna, R. Benjamin, Chatzinikolaou // J. Clin. Oncol. - 2004. - V. 22. - P. 3163-3171.

127.Hematologic malignancies and other marrow failure states: progress in the management of complicating infections / A. S. Levine, S. C. Schimpf, R. G. Graw, R. C. Young // Jr. Semin. Hematol. - 1974. - V. 11. - P. 141-202.

128.Host defense peptides as effector molecules of the innate immune response: A sledgehammer for drug resistance? / L. Steinstraesser, U.M. Kraneburg, T. Hirsch, M. Kesting, H.U. Steinau, et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2009. - V. 10 - P. 3951-3970.

129. How bacteria stick / J.W. Costerton, et al. // J. Sci. Amer. - 1978. -V. 238. - P. 86.

130.Human host defense peptide LL-37 prevents bacterial biofilm formation / Overhage J. et al. // Infect. Immun. - 2008. - V. 76. - P. 4176-4182.

131.Hydrophobic and Donor-Acceptor Properties of the Surface of Warnerin Sensitive or Resistant Staphylococcus / N.V. Pan'kova, T.V. Polyudova, L.M. Lemkina, and V.P. Korobov // Cells. Microbiology. - 2011. - V. 80, № 4. - P. 573-575.

132. IcaR incodes a transcriptional repressor involved in envirronmental regulation of ica operon expression and biofilm formation in Staphylococcus epidermidis / R. Conlon, et al. // J. Bacterio. - 2002. - Vol.184. - P. 4400-4408.

133.Identification of Antimicrobial Peptides and Immobilization Strategy Suitable for a Covalent Surface Coating with Biocompatible Properties / K. Rapsch, et al. // Bioconjug. Chem. - 2014. - V. 25. - P. 308-319. 134.In vivo antibacterial activity of S-3578, a new broad-spectrum cephalosporin: methicillin resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa experim ental infection models / M. Tsuji, M. Takema, H. Miwa, J. Shimada, and S. Kuwahara // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - V.47. - P. 2507-2512. 135.Inhibition of Staphylococcus epidermidis biofilm formation by rabbit polyclonal antibodies against the SesC protein / M. Shahrooei, et al. // Infect. Immun. - 2009.

- 77. - P. 3670-3678.

136.Initiation of skin basement membrane formation at the epidermo-dermal interface involves assembly of laminins through binding to cell membrane receptors / R. Fleischmajer, A. Utani, E.D. MacDonald, et al // J. Cell. Sci. - 1998. - 111. - P. 1929-1940.

137.Interaction of polyphemusin I and structural analogs with bacterial membranes, lipopolysaccharide, and lipid monolayers / L. Zhang, M.G. Scott, H. Yan, L.D. Mayer, R. E.Hancock, // Biochemistry. - 2000. - V. 39, №14. - P. 14504. 138.Intra- and interspecies signaling between Streptococcus salivarius and Streptococcus pyogenes mediated by SalA and SalA1 lantibiotic peptides / M. Upton, J.R. Tagg, P. Wescombe, H.F. Jenkinson // J. Bacteriol. - 2001. - V. 183.

- P. 3931-3938.

139.Janeway, C.A. The road less traveled by: the role of innate immunity in the

adaptive immune response / C.A. Janeway // J. Immunol. - 1998. -V. 161. - P. 539-44.

140.Joerger, R.D. Alternatives to antibiotics: bacteriocins, antimicrobial peptides and bacteriophages/ R.D. Joerger // Poult. Sci. - 2003. - V. 82. - P. 640-647.

141.Karr Y. Макрофаги: Обзор ультраструктуры и функции: пер. с англ. / Y. Karr

- Москва: Медицина, 1978. - 188 с.

142.Kim, W.S. Stabilization of the Lactococcus lactis nisin production transposon as a plasmid / W.S. Kim, N.W. Dunn // FEMS Microbiol. Lett. - 1997. -V. 146. - P. 285-289.

143.Klaenhammer, T.R. Bacteriocins of lactic acid bacteria / T.R. Klaenhammer // Biochimie. - 1988. - V. 70. - P. 337-349.

144.Konga, K. F. Staphylococcus quorum sensing in biofilm formation and infection / K.F. Konga, C. Vuonga, M. Ottoa // J. Med. Microbiol. - 2006. - V. 296. - P. 133139.

145.Laird, R.A. Does local competition increase the coexistence of species in intransitive networks? / R.A. Laird, B.S. Schamp // Ecology. - 2008. - V. 89. - P. 237-247.

146.Lantibiotics producer by lactic acid bacteria: structure, function and applications / D. Twomey, R.P. Ross, M. Ryan, B. Meaney, C. Hill // Antonie van Leeuwenhoek.

- 2002. - V. 82, №1-4. - P. 165-185.

147.Lantibiotics: Insight and foresight for new paradigm / J.I. Nagao, S.M. Asaduzzaman, Y. Aso, K. Okuda, J. Nakayama, K. Sonomoto // J. Biosci. Bioeng. - 2006. - V. 102, №3. - P. 139-149.

148.Lenski, R.E. Chemical warfare from an ecological perspective / R.E. Lenski, M.A. Riley // Proc. Natl. Acad. Sci. - USA. - 2002. - V. 99. - P. 556-558.

149.Local dispersal promotes biodiversity in a real-life game of rock-paper-scissors / B. Kerr, M.A. Riley, M.W. Feldman, B.J. Bohannan // Nature. - 2002. - V. 418. -P. 171-174.

150.Lyte, M. Stimulation of Staphylococcus epidermidis growth and biofilm

formation by catecholamine inotropes / M. Lyte, P. Freestone, C. Neal // Lancet. -2003. - Vol. 361. - P. 130-135.

151.Malet-Martino, M. The analysis of cyclophosphamide and its metabolites / M. Malet-Martino, V. Gilard, R. Martino // Curr. Pharm. Design. - 1999. - V. 5. - P. 561-586.

152.Marshall, S.H. Antimicrobial peptides: A natural alternative to chemical antibiotics and a potential for applied biotechnology / S.H. Marshall, G. Arenas // Electronic J. Biotechnology. - 2003. - V. 6, №2. - P. 271-284.

153.Measurument of ampicillin, vancomycin activity against enterococcal biofilms / J. Sandoe, et.al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2006. - V. 57. - P. 767 -70.

154.McConnell, S. Do antimicrobial-impregnated central venous catheters prevent catheter-related bloodstream infection? / S. McConnell, P. Gubbins, E. Anaissie // Clin. Infect. Dis. - 2003. - V. 37. - P. 65-72.

155.Mechanism of resistance to the toxicity of cyclophosphamide / M.P. Gamcsik, M.E. Dolan, B.S. Andersson, D. Murray // Curr. Pharm. Design. - 1999. - V. 5. -P. 587-605.

156.Mermel, L. Prevention of intravascular catheter-related infections / L. Mermel // Ann. Intern. Med. - 2000. - V. 132. - P. 391-402.

157.Michel, C.C. Microvascular permeability / C.C. Michel, F.E. Curry // Physiological Reviews. - 1999. - 79(3). - P. 703-761.

158.Mickley, V. Central venous catheters: many questions, few answers / V. Mickley // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - V. 17. - P. 1368-1373.

159.Miller, D. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections: recommendations relevant to interventional radiology / D. Miller, N. O'Grady // J. Vase. Intervent. Rad. - 2003. - V. 14. - P. 133-136.

160.Movat, H.Z. Tumor necrosis factor and interleukin-1: role in acute inflammation and microvascular injury / H.Z. Movat // J. Lab. Clin. Med. - 1987. - V. 110. - P. 668-681.

161.Nakamaru M., Competition by allelopathy proceeds in traveling waves: colicin-immune strain aids colicin-sensitive strain / M. Nakamaru , Y. Iwasa // Theor. Popul. Biol. - 2000. - V. 57. - P. 131-144.

162.Neumann, G. Continuous model for the rock-scissors-paper game between bacteriocin producing bacteria / G. Neumann, S. Schuster // J. Math. Biol. - 2007. - V. 54. - P. 815-846.

163.Neumann, G. Modeling the rock-scissors-paper game between bacteriocin producing bacteria by Lotka-Volterra equations / G. Neumann , S. Schuster // Discrete Contin. Dyn. Syst. - 2007. - B. 8. - P. 207-228.

164.Nishe, M. Antibacterial peptides "bacteriocins": an overview of their diverse characteristics and applications / M. Nishe, J. Nagao, K. Sonomoto // Biocontrol Sci. 2012. - V. 17, № 1. - P. 1-16.

165.Novel roles for chemokines and fibroblasts in interstitial fibrosis / C.M. Hogaboam, M.L. Steinhauser, S.W. Chensue, et al. // Kidney Int. - 1998. - V. 54, №6. - P. 2152-2159.

166. O'Toole, G. A. To build a biofilm / G. A. O'Toole // J. Bacteriol. - 2003. - V. 185. - P. 2687-2689.

167. O'Toole, G. Biofilm formation as microbial development / G. O'Toole, H.B. Kaplan, R. Kolter // Annu. ReV. Microbiol. - 2000. - V. 54. - P. 49-79.

168. Outcomes of primary and catheter-related bacteremia / B. Renaud, et al. // Am. J. ResP. Crit. Care Med. - 2001. - V. 163. - P. 1584-1590.

169.Pag, U. Multiple activities in lantibiotics - models for the design of novel antibiotics? / U. Pag, H.G. Sahl // Curr. Pharm. Des. - 2002. - V. 8. - P. 815-833.

170. Pascual, A. Pathogenesis of catheter-related infections: lessons for new designs / A. Pascual // Clin. Microbiol. Infect. - 2002. - V. 8. - P. 256-264.

171. Pathogenesis of vascular catheter-related infections / R.J. Sheretz, et al. // eds. Catheter-related infections. New York. Marcel Dekker. - 1997. -P. 1-30.

172.Peeters, E. Comparison of multiple methods for quantification of microbial biofilms grown in microtiter plates / E. Peeters, H.J. Nelis, T. Coenye // J.

Microbiol Methods. - 2008. - V. 72. - P. 157-65.

173.Pharmacodynamics of glycopeptides in the mouse peritonitis model of Streptococcus pneumoniae or Staphylococcus aureus infection / J. D. Knudsen, K. Fuursted, S. Raber, F. Espersen, and N. Frimodt-Moller // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - V. 44. - P. 1247-1254.

174.Preventing complications of central venous catheterization / D. McGee, M. Gould // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1123-1133.

175.Prevention of biofilm formation on titanium surfaces modified with conjugated molecules comprised of antimicrobial and titanium-binding peptides / M. Yoshinari, et al. // Biofouling. - 2010. - V. 26. - P. 103-110.

176.Production of class II bacteriocins by lactic acid bacteria; an example of biological warfare and communication / V. G. Eijsink, L. Axelsson, D.B. Diep, L.S. Havarstein, H. Holo, I.F. Nes // Antonie Van Leeuwenhoek. - 2002. - V. 81, № 1-4. - P. 639-654.

177.Proliferative and Non-proliferative Lesions of the Rat and Mouse Soft Tissue, Skeletal Muscle and mesothelium / P. Greaves, L. Chouinard, H. Ernst, L. Mecklenburg, I.M. Pruimboom-Brees, M. Rinke, S. Rittinghausen, S. Thibault, J. von Erichsen, T. Yoshida // J. Toxicol. Pathol. - 2013. - V. 26, №3. - P. 1-26.

178.Protein antimicrobial barriers to bacterial adhesion / Bower C.K. et al. // J. Dairy Sci. - 1998. - V. 81. - № 10. - P. 2771-8.

179.Proteinases and glomerular matrix turnover / M. Davies, J. Martin, G.J. Thomas, et al. // Kidney Int. - 1992. - 41. - P. 671-7.

180.Qi, F. The group I strain of Streptococcus mutans, UA140, produces both the lantibiotic mutacin I and a nonlantibiotic bacteri- ocin, mutacin IV / F. Qi , P. Chen , P.W. Caufield // Appl. Environ Microbiol. - 2001. - V. 67. - P. 15-21.

181.Quantitative mouse model of implant-associated osteomyelitis and the kinetics of microbial growth, osteolysis, and humoral immunity / D. Li, et al. // J. OrthoP. Res. - 2008. - V. 26. - P. 96-105.

182.Regulation of the association of alpha 6 beta 4 with vimentin intermediate

filaments in endothelial cells / S.M. Homan, R. Martinez, A. Benware, et al. // ExP. Cell Res. - 2002. - V. 281. - P. 107-14.

183.Reunanen, J. Lantibiotic nisin and its detection methods / J. Reunanen // Academic dissertation Finland Helsinki. - 2007. - V. 41. - P. 7670-7878.

184.Riley M.A. Bacteriocins: ecology and evolution / M.A. Riley, M. Chavan Bacteriocins // Springer. - Berlin. - 2007. - P. 45-92.

185.Riley M.A., Wertz J.E. Bacteriocins: evolution, ecology, and application / M.A. Riley, J.E. Wertz // Annu. ReV. Microbiol. - 2002. - V. 56. - P. 117-137.

186.Safdar, N. Meta-analysis: methods for diagnosing intravascular device-related bloodstream infection / N. Safdar, J. Fine, D. Maki // Ann. Intern. Med. — 2005. -V. 142. - P. 451-466.

187.Sahl, H.G. Biosynthesis and biological activities of lantibiotics with unique post-translational modifications / H.G. Sahl, R.W. Jack, G. Bierbaum // European Journal of Biochemistry. - 1995. - V. 230. - P. 827-853. 188.Sahl, H.G. Lantibiotic: biosynthesis and biological activities of uniquely modified peptides from gram-positive bacteria / H.G. Sahl , G. Bierbaum // Annu. ReV. Microbiol. - 1998. - V. 52. - P. 41-79. 189.Saint, S. Enhancing the safety of critically patients by reducing urinary and central venous catheter-related infections / S. Saint, R. Savel, M. Matthay // Am. J. ResP. Crit. Care Med. - 2002. - V. 165. - P. 1475-1479. 190.Salamon, G.D. The local effects of Cachectin/Tumor Necrosis Factor on Wound Heoling / G.D. Salamon, A. Kasid, D.T. Cromack // Ann. Surg. - 1991. - V. 214, №2. - P. 175-180.

191.Sandiford, S. Identification, characterization, and recombinant expression of epidermicin NI01, a novel unmodified bacteriocin produced by Staphylococcus epidermidis that displays potent activity against Staphylococci./ S. Sandiford, M. Upton. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2012. - V. 56. - № 3. - P. 1539-47. 192.Sang, Y. Antimicrobial peptides and bacteriocins: alternatives to traditional antibiotics / Y. Sang, F. Blecha. // Anim. Health Res. ReV. - 2008. - V. 9. - № 2.

- P. 227-35.

193.Scott, M.G. Cationic antimicrobial peptides and their multifunctional role in the immune system / M.G. Scott, R.E. Hancock // Crit. ReV. Immunol. - 2000. - V. 20. - P. 407-431.

194.Senok, A.C. Probiotics: facts and myths / A.C. Senok, A.Y. Ismaeel, G.A. Botta // Clin. Microbiol. Infect. - 2005. - V.11. - P. 958-966.

195.Shai, Y. Mechanism of the binding, insertion and destabilization of phospholipid bilayer membranes by alpha-helical antimicrobial and cell non-selective membrane-lytic peptides / Y. Shai. // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - V. 1462. -№1-2. - P. 55-70.

196.Shand, R.F. Archaeal antimicrobials: an undiscovered country. In Archaea: new models for prokaryotic biology / R.F. Shand, K.J. Leyva, edited by P. Blum // Norfolk: Caister Academic. - 2008. - P. 233-242.

197.Staphylococcus epidermidis surfactant peptides promote biofilm maturation and dissemination of biofilm-associated infection in mice / Rong Wang, Khan A. Burhan, Cheung Y.C. Gordon, Bach L. Thanh-Huy, Max Jameson-Lee, Kok-Fai Kong, Queck Y. Shu, and Michael Otto // J Clin Invest. - 2011. - 121(1). - P. 238248.

198.Stenfors Arnesen, L.P. From soil to gut: Bacillus cereus and its food poisoning toxins / L.P Arnesen Stenfors, A. Fagerlund, P.E. Granum // FEMS Microbiol. ReV. - 2008. - V. 32. - P. 579-606.

199.Structural characterization of lacticin 3147, a two-peptide lantibiotic with synergistic activity / N.I. Martin, T. Sprules, M.R. Carpenter, P.D. Cotter, C. Hill , R.P. Ross, J.C. Vederas // Biochemistry (Mosc). - 2004. - V. 43. - P. 30493056.

200.Structure-activity relationships in the peptide antibiotic nisin: Role of dehydroalanine 5 / W.C. Chan, H.M. Dood, N. Horn, et al. // Appl.Environ.Microbiol. - 1996. - V. 62., №8. - P. 2966-2969.

201.Synergy and duality in peptide antibiotic mechanisms / D.G. McCafferty, P.

Cudic, M.K. Yu, D.C. Behenna, R. Kruger // Curr. Opin. Chem. Biol. - 1999. - V. 3. - P. 672-680.

202.Testa, M.M. Antagonistic interactions among evotella intermedia with oral lactobacilli / M.M. Testa, R. Ruiz de Valladares, I.L. Benito de Cardenas // Res Microbiol. - 2003. - V. 154. - P. 669-675.

203.The "classical" macrophage marker CD68 is strongly expressed in primary human fibroblasts / L.A. Kunz-Schughart, A. Weber, M. Rehli, et al. // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. - 2003. - V. 87. - P. 215-223.

204.The Antimicrobial Peptide Database (APD) [Электронный ресурс] - Режим доступа: http: //aps. unmc.edu/AP/main.php.

205. The application of biofilm science to the study and control of chronic bacterial infections / J.W. Costerton, R. Veeh, M. Shirtliff, et. al. // Clin. Invest. - 2003. -V. 112. - P. 1466 - 1477. 77

206.The continuing story of class IIa bacteriocins / D. Drider, G. Fimland, Y. Hechard, H.L.M. McMullen // Prevost Microbiol. Mol. Biol. ReV. - 2006. - V. 70. - P. 564-582.

207.The diversity of bacteriocins in Gram-positive bacteria / N.C.K. Heng, P. A. Wescombe , J.P. Burton , R.W. Jack , J.R. Tagg, editors: M.A. Riley, M. Chavan // Bacteriocins: ecology and evolution. -Springer. - Berlin. - 2007. -P. 45-92.

208.The mode of action of the lantibiotic lacticin 3147—A complex mechanism involving specific interaction of two peptides and the cell wall precursor lipid II / I. Wiedemann, T. Bottiger, R.R. Bonelli, et al. // Mol. Microbiol. - 2006. - V. 61. -P. 285-296.

209.The neutrophil as a cellular source of chemokines / P. Scapini, J.A. Lapinet-Vera, S. Gasperini, et. al. // Immunol. ReV. - 2000. - V. 177. - P. 195-203.

210. The pathogenesis of catheter-related bloodstream infection with noncuffed short-term central venous catheters / N. Safdar, et al. // Inten. Care Med. - 2004. - V. 30. - P. 62-67.

211.The role of sigma (B) in persistence of Staphylococcus epidermidis foreign body infection / V. Pintens, et al. // Microbiology. - 2008. - V. 154. - P. 2827-2836.

212.The structure and function of mammalian membrane-attack complex/perforin-like proteins / S.C. Kondos, T. Hatfaludi, I. Voskoboinik, et al. // Tissue Antigens. - 2010. - V. 76, №5. - P. 341-351.

213.Treatment and prevention of Candida albicans biofilms with caspofungin in a novel central venous catheter murine model of candidiasis / A.L. Lazzell, et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - V. 64. - P. 567-570.

214.Turnbull, A.V. Regulation of the hypothalamic-pitituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanism of action / A.V. Turnbull, C.L. Rivier // Physiol. Rev. - 1999. - V. 79 (1). - P. 1-71.

215.Type II restriction endonuclease R.Eco29kI is a member of the GIY-YIG nuclease superfamily / M.V. Zakharova, I.V. Beletskaya, D.V. Bolovin, et al. // Mol. Genet. Genomics. - 2003. - V. 270. - P. 415-419.

216.Vaara, M. New approaches in peptide antibiotics / M. Vaara // Curr. Opin. Pharmacol. - 2009. - V. 9. - P. 571-576.

217.Veenstra, D. Efficacy of anticeptic-impregnated central venous catheters in preventing catheter-related bloodstream infection / D. Veenstra, S. Saint, S. Saha // JAMA. -1999. - Vol. 281. - P. 261-267.

218.Vives, E. Cell-penetrating and cell-targeting peptides in drug delivery / E. Vives // Biochim. Biophys. Acta. ReV. Cancer. - 2008. - V. 1786. - P. 126-138.

219.Walder B., Pittet D. Prevention of bloodstream infections with central venous catheters treated with anti-infective agents depends on catheter type and insertion time: evidence from a meta-analysis / B. Walder, D. Pittet // Infect. Control HosP. Epidemiol. - 2002. - Vol. 23. - P. 748-756.

220.Warren, D. Nosocomial primary bloodstream infections in intensive care unit patients in a nonteaching community medical center: a 21-month prospective study / D. Warren, J. Zack, A. Elward // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 33. - P. 1329-1335.

221.Weibel, E.R. Practical Methods for Biological Morphometry / E.R. Weibel // Academic Press. - London. - 1979. - P. 402.

222.Wimley, W. C. Describing the mechanism of antimicrobial peptide action with the interfacial activity model / W.C. Wimley // ACS Chem. Biol. - 2010. - V. 5. -P. 905-917.

223.Wuepper, K.D. Studies of the mechanism of epidermal injury by a Staphylococcal epidermolytic toxin / K.D. Wuepper, R.L. Dimond, D.D. Knutson // J. Invest. Dermatol. - 1975. - V. 65. - P. 191-200.

224.Zasloff, M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms / M. Zasloff // Nature. - 2002. - V. 415, №6870. - P. 389-395.