Морфофункциональная характеристика экстраэмбриональных структур тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Мустафа, Мухамед Мухамед

• Мустафа, Мухамед Мухамед
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мустафа, Мухамед Мухамед

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Экстраэмбриональные структуры и их функциональное значение.

1.1 Роль экстраэмбриональных структур на ранних этапах развития млекопитающих.

1.2 Гестационная перестройка эндометрия: значение эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ.

1.3 Становление амниотической полости и плаценты: значение плацентарных белков ХГЧ и ТБГ.

1.4 Состав целомической и амниотической жидкостей.

1.5 Цитотрофобластическая инвазия и начало маточно-плацентарной циркуляции крови.

1.6 Клинические аспекты патологии экстраэмбриональных структур.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Контингент обследованных.

2.2 Методы обследования.

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных женщин.

Глава 4. Строение и функция экстраэмбриональных структур в первом триместре нормальной беременности.

4.1 УЗИ хориального мешка, структура его стенки и ворсин плаценты.

4.2 Допплерометрическое исследование кровотока.

4.3 Окружающий эндометрий. Морфология эндометриальных желез и децидуальной стромы.

4.4 Продукция и распространение эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ.

4.5 Продукция и распространение плацентарных белков ХГЧ и ТБГ.

4.6 Инвазия цитотрофобласта и первые маточно-плацентарные артерии.

4.7 Амниотическая полость. Структура амниотической мембраны и концентрации бежов в амниотической жидкости.

Глава 5. Экстраэмбриональные структуры при эндометрите.

5.1 Морфологическая верификация париетального и базального эндометрита.

5.2 Концентрация эндометриальных и плацентарных белков в различных средах при эндометрите.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональная характеристика экстраэмбриональных структур»

Актуальность проблемы.

В последние годы возрос интерес исследователей (акушеров, иммунологов, морфологов) к изучению ранних стадий внутриутробного развития человека; появляются первые руководства под названием «Embryonic Medicine and Therapy» (1997), проводятся международные конференции. Этому способствуют следующие объективные предпосылки.

Во-первых, с помощью современного УЗИ можно визуализировать в матке беременной женщины хориальный (гестационный) мешок, а в нём -части тела эмбриона, полости мозга и регистрировать первые сокращения сердца, а также определять экстраэмбриональные структуры, такие как желточный мешок, экстраэмбриональный целом, амниотическая полость. (Robinson Н.Р.1975; Schaaps J.P.1992; Kuqak A. et al, 1994;2002; О.Б. Панина и др.1998; Рябов И.И., Николаев JI.T., 1999; М.В. Медведев, 2000; Г.М. Савельева и др.,1999,2002).

Во-вторых, открыты многочисленные белки «зоны беременности», которые синтезируются в плаценте и гестационных тканях матери, в частности, в эндометрии (Ю.С. Татаринов идр.,1998; М.Н. Болтовская, 2002); их роль в развитии нормальной беременности и эмбриона определена лишь в общих чертах.

В-третьих, возникли новые технологии - перед медицинским абортом под контролем УЗИ возможно пунктировать и исследовать компоненты экстраэмбрионального целома, амниотической жидкости (Wathen N. et al, 1991; Janiaux Б. et al.1993, lies R.K. et al,1994; Burton G.J., Watson A.L. et al, 2002). Прицельная пункция целомической жидкости (целомоцентез) с последующим цитогенетическим анализом предлагается как перспективный метод пренатальной диагностики (Jurkovic D. et al, 1993), изучения фармакинетики, токсинов, микроэлементов и вредных веществ в составе целомической жидкости (Wathen N. et al, 1995; Jauniaux E., Gulbis B, 2000a; 2000).

В целом, следует констатировать большое внимание акушеров-гинекологов к эмбриональной медицине, поскольку формирование внутриутробного отставания развития плода начинается на ранних стадиях развития эмбриоплацентарной системы. В этом убеждают материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2002), где было особо подчеркнуто, что прогресс в оптимизации развития плода в утробе матери будет определяться успехом познания структурно-метаболических свойств экстраэмбриональных образований, в частности, хориального мешка, составляющих его полостей, желточного мешка, пуповины, плаценты, плацентарного ложа матки и околоплодного пространства (Г.М. Савельева и соавт, 2002; В.Е. Радзинский и соавт, 2002; А.П. Милованов и соавт, 2002 и др.).

В этой связи предложено новое важное понятие - «микроокружение эмбриона человека» (А.П. Милованов, 2000,2002), которое связывает в единый структурно-функциональный комплекс окружающий эндометрий матки с хориальным мешком, ранней плацентой и экстраэмбриональными структурами. Компоненты микроокружения значительно опережают в своем развитии эмбрион, подготавливая тем самым почву для его органогенеза. Вместе с тем, перечисленные выше важные научно-практические направления в акушерстве развиваются изолированно, без необходимых морфофункциональных сопоставлений как в процессе ранних стадий нормальной беременности, так и при её нарушениях в I триместре.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось изучение развития экстраэмбриональных структур в сопоставлении с ключевыми процессами в эндометрии и плаценте - цитотрофобластической инвазией и децидуализацией стромы, а также продукцией эндометриальных белков в первом триместре физиологической беременности.

Задачи исследования:

1. Выделить периоды становления экстраэмбриональных структур при сопоставлении ультразвуковых параметров эмбриона (КТР), хориального мешка, ворсин плаценты с их морфологическим строением в материале медицинских абортов от 6-ой до 10-ой недели после оплодотворения (по).

2. Сравнить темпы первой волны цитотрофобластической инвазии и децидуализации эндо- и миометрия с допплерометрической оценкой гемоциркуляции в маточных, радиальных и спиральных артериях на стороне плацентации.

3. Разработать нормативы содержания плацентарных (ХГЧ, ТБГ) и эндометриальных (АМГФ, ПАМГ) бежов в местах их синтеза (гомогенаты ворсин и эндометрия), в амниотической жидкости и сыворотке крови матери.

4. Определить пути транспорта и основные резервуары эндометриальных и плацентарных белков в экстраэмбриональных структурах.

5. Изучить особенности распределения эндометриальных и плацентарных белков при морфологически подтвержденном эндометрите.

Научная новизна

Впервые с помощью УЗИ, допплерометрии маточной, радиальных и спиральных артерий, а также прицельной пункции амниотической полости перед медицинским абортом с иммуноферментным анализом плацентарных и эндометриальных бежов и гистологического изучения соскобов из полости матки выявлены три периода становления экстраэмбриональных структур в первом триместре физиологической беременности. Показано опережающее развитие хориального мешка и составляющих его полостей, ранней плаценты и окружающего эндометрия матки в сравнении с темпами роста длины (КТР) эмбриона.

В условиях формирующегося плацентарно-эмбрионального кровотока (до 6-ой недели) основным компонентом хориального мешка является экстраэмбриональный целом - резервуар для проникающих в него плацентарных и эндометриальных белков, а также конечных продуктов обмена эмбриона. В дальнейшем по мере углубления цитотрофобластической инвазии и образовании первых маточно-плацентарных артерий происходит постепенное снижение периферического сопротивления току крови в маточных артериях и их ветвях. Быстро увеличивается объем амниотической полости, которая становится основным резервуаром для плацентарного (ХГЧ) и эндометриального (АМГФ) белков (7-8 неделя). В конце первого триместре (910 неделя) устанавливаются окончательные гемохориальные отношения в репродуктивной системе «мать-плацента-плод».

При морфологически подтвержденных эндометритах существенно нарушаются диффузионные потоки эндометриальных и плацентарных белков как в местах их синтеза, в микроокружении эмбриона, так и в сыворотке 1фови матери.

Практическая значимость

Полученные в диссертации результаты расширяют наши представления о механизмах жизнеобеспечения эмбриона в тот период, когда устанавливаются гемодинамические связи между ранней плацентой и эмбрионом, между маточными артериями и межворсинчатым пространством. Выявлении пути диффузии эндометриальных и плацентарных белков. Впервые представлены нормативы концентрации плацентарных и эндометриальных белков не только в сыворотке крови женщины, но и в местах их синтеза, а также в амниотической жидкости. Использованный методический подход (прицельная пункция амниотической полости перед медицинским абортом) перспективен в целях исследования фармакодинамики, распределения лекарственных препаратов, тератогенного влияния вредных веществ в ранние сроки беременности.

Первый опыт изучения гистологически подтвержденных эндометритов среди женщин, пожелавших прервать беременность, свидетельствует, с одной стороны, о весомом влиянии местного воспалительного процесса на диффузионные потоки белков в микроокружении эмбриона, с другой - о недостаточном объеме вирусно-бактериологического обследования женщин перед медицинским абортом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Жизнеобеспечение эмбриона определяется опережающим развитием экстраэмбриональных структур, синтезом и целенаправленной диффузией продуцируемых ими белков в микроокружение эмбриона и материнский организм.

2. В процессе установления стабильного гемохориального обмена происходит замена основных резервуаров - накопителей вокруг эмбриона: экстраэмбриональный целом замещается быстрорастущей амниотической полостью.

3. Прогрессирующая цитотрофобластическая инвазия и формирование первых маточно-плацентарных артерий объясняет постепенный характер снижения сопротивления току крови в разветвлениях маточной артерии на стороне плацентации.

4. Местный воспалительный процесс в маточно-плацентарной области существенно снижает синтез эндометриальных и плацентарных белков, их транспорт в микроокружение эмбриона и организм женщин.

Апробация работы

Работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях».

Результаты исследования и разработанные на их основанив! рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу городской клинической больницы №29 г. Москвы.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам исследования опубликовано 7 работ.

Основные положения диссертации доложены на кафедральных конференциях РУДН (2000), на второй Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001) РУДН, на гретьем Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2001), на третьей Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002), на Международной конференции «Ранние сроки беременности» (Москва, 2002).

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Мустафа, Мухамед Мухамед

ВЫВОДЫ

1. Становление системы «мать-плацента-эмбрион» происходит при опережающем развитии хориального мешка, его полостей, ранней плаценты, цитотрофобластической инвазии и децидуализации стромы окружающего эндометрия в сравнении с длиной эмбриона. Экстраэмбриональные структуры формируются в строгой последовательности, по периодам: I - до конца 6 недель, II - до конца 7-8 недель, III - до конца 9-10 недель после оплодотворения.

2. Первый период формирования ЭЭС происходит в условиях прерывистого плацентарно-эмбрионального кровотока; поверхностная цитотрофобластическая инвазия достигает первых спиральных артериол и разрушает железы базального эндометрия. Внутри хориального мешка доминирует экстраэмбриональный целом - накопитель транссудата из материнской сыворотки и продуктов обмена эмбриона.

3. Во втором периоде стабилизируется плацентарно-эмбриональный кровоток; глубокая цитотрофобластическая инвазия приводит к гестационной перестройке и образованию маточно-плацентарных артерий. Хорион дифференцируется на раннюю плаценту и мезенхимальные, бессосудистые ворсины (гладкий хорион). Вместо редуцированного целома увеличивающаяся амниотическая полость становится основным резервуаром для плацентарного (ХГЧ) и эндометриального (АМГФ) белков.

4. Третий период характеризуется возникновением стабильного маточно-плацентарного кровотока, что подтверждается увеличением числа и ширины просвета маточно-плацентарных артериол (приток материнской крови), а также обнаружением типичных, безъядерных эритроцитов в капиллярах ворсин (маркеры плацентарно-эмбриональной циркуляции), то есть формированием гемохориального обмена эмбриона.

5. После максимума цитотрофобластической инвазии на 6-7-ой неделях в дальнейшем выявляются первые многоядерные гигантские клетки (маркеры ее завершения), их число увеличивается к 9-10-ой неделям. Допплерометрия подтверждает постепенное снижение сопротивления току крови в маточных, радиальных и спиральных артериях в течение первого триместра беременности.

6. При морфологически подтвержденных, но клинически «немых» эндометритах, как правило, аутоиммунного генеза, основными клетками -мишенями становятся эпителиоциты желез париетального эндометрия и децидуальные клетки в маточно-плацентарной области, что соответствует существенному падению концентрации эндометриальных белков (АМГФ, ПАМГ) в местах их синтеза и микроокружении эмбриона, а плацентарных белков (ХГЧ, ТБГ) - в сыворотке крови матери.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение в сыворотке крови беременных женщин плацентарных и эндометриальных белков с самых ранних сроков позволяет выявить нарушения формирования эмбриона и плода, прогнозировать недостаточность плацентарного ложа и плаценты, а также оценивать эффективность лечебных мероприятий.

2. Морфологическое исследование эндометрия после любых выскабливаний стенок полости матки у женщин, планирующих впоследствии деторождение, позволяет выявить наличие эндометрита, его характер и распространенность, обосновывая рациональную индивидуализированную реабилитацию после аборта и предгравидарную подготовку.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мустафа, Мухамед Мухамед, 2003 год

1. Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков и клеток - продуцентов в репродукции человека. - Автореф. диссерт. докт. биолог, наук, Москва, 2001,4/с.

2. Болтовская М.Н. и др. Роль эндометриальных белков в процессах имплантации и плацентации. Российский Вести. Акуш,- гинеколога, 20026 т2 №6 с. 22-26.

3. Болтовская М.Н. и др. Уровень ТБГ в микроокружении человека в 1 триместре. - Мат. I Междун. Конф. «Ранние сроки беременности», Москва, 2002а, с. 71-73.

4. Духина Т.А. Особенности становления маточноплацентарного кровотока на ранних сроках беременности. - Мат. I Междун. Конф. «Ранние сроки беременности», Москва, 2002, с. 45-50.

5. Иена С.С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология, том 1, с. 269317. Москва, Медицина, 1998, 700с.

6. Карлсон Б. Основы эмбриологии по Петтену. - Москва, Мир, 1983, т1, 357 с.

7. Кнорре А.Г. Современное состояние знаний о ранних стадиях нормального эмбрионального развития человека. - Архив анат., гист., эмбр., 1969, №8, с.3-22.

8. Кузнецова А.В. и соавт. Морфологические особенности хронического эндометрита. - Архив патологии, 2001, №5, с. 8-13.

9. Медведев М.В. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки беременности. Изд. «Реальное время», М., РАВУЗДПГ, 2000, 160с.

10. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике, под редакцией В.В. Миткова, М.В. Медведева. Москва, Видар, 1997, т2, с. 13-14.

11. Милованов А.П. Патология системы мать - плацента - плод. М., Медицина, 1999,448с.

12. Милованов А.П. и соавт. Микроокружение эмбриона человека. - Мат. I Междун. Конф. «Ранние сроки беременности», Москва, 2002, с.50-53.

13. Милованов А.П. и соавт. Перспекитивы изучения микроокружения эмбриона человека. - Сб. научн. Тр. НИИ морфологии человека РАМН Акт. проблемы общ. и част, патологии, Москва, 2000, с. 148-150.

14. Милованов А.П. Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрафобластической инвазии в маточно-плацентарной области. - Архив патол., 2001, тбЗ №5, с.3-8.

15. Панина О.Б. и соавт. Развитие эмбриона и оболочек плодного яйца в I триместре беременности по данным эхографии. - Вест. Российск. асс. акуш.-гинекол., 1998 №2, с.59-64.

16. Петрунин Д.Д., Татаринов Ю.С. Иммунохимическая идентификация а2-микроглобулина плаценты и его содержания в амниотичекой жидкости. -Биолл. экспер. биол. мед., 1976, №7, с. 803-807.

17. Посисеева JI.B., Бойко E.JI. Влияние отдельных плацентарных белков на иммунорегулятоные клетки у женщин с осложенной невынашиванием беременностью. - Акуш. и гинекол., 1993, №8-12,48-49.

18. Посисеева JI.B. «Новые» плацентарные белки в оценке нормальной и нарушенной репродукции человека. Дисс. докт. мед. наук, Иваново, 1991, 331 с.

19. Посисеева JI.B. и соавт. Плацентарные микроглобулины у женщин с невынашиванием беременности. - В ст. «Перинат. охрана плода» М. 1989, с.20-23.

20. Посисеева JI.B., Панова И.А. Роль специфических и неспецифических белков репродуктивной системы человека в генозе поздних гестозов. -Вестн. Российск. Асс. акуш. - гинекол., 1996, №3, с. 17-20.

21. Радзинский В.Е. и соавт. Генетические детерминанты развития гестоза и задержки развития плода на ранних сроках. - Мат. I Междун. Конф. «Ранние сроки беременности», Москва, 2002, с. 16-19.

22. Радзинский В.Е. и соавт. Патогенетические основы ранней плацентарной недостаточности. - Мат. I Междун. Конф. «Ранние сроки беременности», Москва, 2002, с.72-89.

23. Рябов И.И., Николаев J1.T. Эхоструктура экзоцелома. - Ультразвук. Диагн. Акуш. гин., 1999, т 7 №3, с. 186-188.

24. Савельева Г.М. и соавт. Современные подходы к оценке развития плодного яйца в I триместре беременности. - Мат. I Междун. Конф. «Ранние сроки беременности», Москва, 2002, с.7-15.

25. Савельева Г.М. и соавт. Эхографические особенности плодного яйца в I триместре беременности и перинатальный исход. - Вест. Росс. асс. акуш. гинекол., 1999, №4, с. 72-74.

26. Стрижакова Н.В., Абу-Хейджа Сабах Прогностическая значимость эхографического определения желточного мешка при невынашивании беременности. Вест. Росс. асс. акуш. гинекол., 1995, №2, с. 56-58.

27. Татаринов Ю.С. и соавт. Специфический альфа 2 - микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека. - Москва - Иваново, 1998,128 с.

28. Токин Б.Н. Общая эмбриология. - Изд-во ЛГУ, 1966, 380 с.

29. Фадеева Н.И. и соавт. Лечение ранней эмбриоплацентарной недостаточности. - Тез. I Междун. Конф. «Ранние сроки беременности», Москва, 2002, с.60-63.

30. Хачкурузов С.Г. Ультразвуковое исследование при беременности раннего срока. - Москва. «Медпресс-информ», 2002,248 с.

31. Шмидт Г.А. Прогрессивный характер эмбриогенеза плацентарных. -Архив анат. гнет, эмб., 1976, №10, с. 15-27.

32. Мат. I Междун. Конф. «Ранние сроки беременности», Москва, 2002, с.72-89.

33. Arthur L.D. et al. Variations in concentrations of the major endometrial secretory proteins.

34. Hum.Reprod., 1995, vlO, №3, p.664-666.

35. Bischof P. et al. Expression of extracellural matrix-degrading metelloproteinases by cultured human cytotrophoblast cells. - Amer. J. Obstet. Gynecol. 1991, vl65, p.1791-1801.

36. Bishop P. et al. Paracrine and Autocrine Regulators of Tropho blast Invasion.-Placenta, 2000,vol. 21, Suppl A., p.55-60.

37. Boyd J. D., Hamilton W.J. The Human Placenta. - Cambridge, Heifer, 1970, 450 p.

38. Burton G.J. et al. The Boyd collection revisited. - Placenta, 1999, v20, № 5/6, A.15.

39. Burton G.J. et al. Uterine glands provide histotrophic nutrition for the human fetus during the first trimestr of pregnancy.- J. Clin. Endocrin. Met. 2002, v87 №6, p.29-49.

40. Campbell et al. CA125 in matched samples of ammiotic fluid in the first trimestr of pregnancy. - J. Obstet. Gynaecol., 1992, vol 100, p. 563-565.

41. Caniggia I. et al. Oxygen and Placental Development During the First Trimestr. - Placenta, vol.21, Suppl. A., Trophoblast Research, 2000, p.25-31.

42. Chester M.B., Gingerich B. Uteroplacental physiology. - "Jogn Nurs", 1976 vol. 5, N5, p.-16-25.

43. Clark D.A. Cytokines, deciduo and early pregnancy. - Oxf. Rev. Reprod.Bitl., 1993, vol.15, p.83-111.

44. Clark G.F. et al. Role for glycoconjugates on cellular communication in the human reproductive system. -Mol. Hum. Reprod., 1996, vol. 2, p.513-517.

45. Daya S. Accuracy of GA estimation by means of fetal crown-rump length measurements. Am J Obstet Gynecol 1993;168:903-8.

46. Di Federico E., Genbacev O. Preeclampsia is associated with widespread apoptosis of placental cytotrophoblasts. - Amer. J. Pathol., 1999, v/155, p.293-301.

47. England M.A., Waddell H. Lifa before birth. - Second Ed., Mosby - Wolfe, 1996,228 p.

48. Fisher S.J., Damsky C.H. Human cytotrophoblast invasion. - Semin. Cell Biol., 1993,vol.4, p. 183-189.

49. Genbacev O. et al. Regulation of human placental development by oxygen tension. - Science, 1997, vol. 277, p. 1669-1672.

50. Genbacev O. et al. Invase cytotrophoblast apoptosis in pre-eclamosia. - Hum. Reprod., 1999, vol. 14, p. 59-66.

51. Gulbis B. et al. Relevance to the absorptive role of secondary yolk sac. -Molecul. Hum. Reprod., 1998, vol. 4, p. 857-862.

52. Gulbis B. et al. Determination of protein patern in embryonic cavities of human early pregnancies. - Hum. Reprod., 1992, vol. 7, p. 886-889.

53. Gulbis В., Jauniaux E. Distribution of Lactate Dehydrogenese Isoenzymes in Coelomic Fluid and Fetal Adnexae. - Placenta, 1996, vol. 17, p.367 - 370.

54. Gulbis В., Jauniaux E. Distribution of Iron and Iron-Bindigs proteins in first trimester human pregnancies. - Placenta, 1995, vol. 16, A24.

55. Harris J.M.S., Ramlsey E.M. The morphology of human uteroplacental vasculature. - Contrib. to Embryology, 1966, vol. 38, N260, p.43-58.

56. Hausermann H.M., Donnelly K.M. Regulation of the glycodelin (placental protein 14) on the baboon uterus. - J.Clin. Endocrin. Metab., 1998, v. 83, p. 1226-1233.

57. Huppertz В et al. Immunohistochemistry of MMP, U TIMP during trophoblast invasion in the human placenta. - Cell Tissue Res., 1998, vol. 291, p.133-148.

58. Hustin J. Jauniaux E. Curing the human embiyocuring the placenta. - Hum. Reprod., 1990, vol. 8, p. 1966-1982.58. lies R.K. et al. Pregnancy associated plasma protein A Levels in the First Trimester, - Placenta, 1994, vol.15, p.693-699.

59. Jaffe R. First trimester utero-placental circulation: maternal - fetal interaction.- J. Perinat. Med. 1998,26 (3), p. 168-174.

60. Jaffe R. et al. Material circulation in the first-trimester human placenta - Myth or reality? - Amer. J. Obstet. Gynecol,1997, vol. 176, N3, p.695-705.

61. Jaffe R. et al The induction of baboon glycodelin expression by progesterone.- Molec. Hum. Reprod., 2003, vol. 9, N1, p.35-40.

62. Jauniaux E. Placental transfer of Drugs in early Pregnancy. - Placenta, 1997, vol.18, N5/6, A.

63. Jauniaux E. et al. Biochemical composition of exocoelomic fluid in early human pregnancy. - Obstet. Gynecol., 1991, vol.78, p.l 124-1128.

64. Jauniaux E. et al. Embryonic medicine and therapy. - Oxford, Oxford University Press, 1997, 560 p.

65. Jauniaux E. et al. Evalution of respiratoiy gases and acid-base gradients in human fetal fruids and uteroplacental tissue between 7 and 16 weeks gestination., Amer. J. Obst. Gynecol., 2001, vol.184, N5, p.998-1003.

66. Jauniaux E. et al. -Protein and steroid levels in embryonic cavities in early human pregnancy. Hum. Reprod., 1993, vol. 8, p. 782 - 787.

67. Jauniaux E., Gulbis B. Fluid compartments of the embryonic environment. -Hum. Reprod. Update, 2000,6 (3), p.268-278.

68. Jauniaux E., Gulbis B. In vivo investiggation of placental transfer early in human pregnancy. - Eur. J. Obstet. Gynecol. Repr., 2000, Sep. 92 (1), p. 45-49.

69. Jauniaux E., Gulbis B. -Fluid compartments of the embryonic environment. -hum. Reprod. Update, 2000,6/3, p.268-278.

70. Julkunen M. et al. Distribution of placental protein 14 in tissues and body fluids during pregnancy. Brit. J. Obstet. Gynaecol., 1985, vol.92, p.l 145-115.

71. Jurkovic D. Et al. Coelocentesis: a new technigue for early prenatal diagnosis. -Lancet, 1993,341 (8861): 1623-1624.

72. Keleman E. et al. Atlas of Human Hemopoietic Development. - Springer -Verlag, Berlin, 1979, 265 p.

73. Kim J.J., Jaffe R.C. IGFBP-1 in baboon endometrial stromal cells. -Endocrinology, 1999, vol. 140, p.997-1004.

74. Kim J.J. et al. Comparative studies on the in vitro decidualization process in baboons and human. - Biol. Reprod., 1998, v. 59, p. 160-168.

75. Krofta L., Kucerova I. Importance of ultrasonographic examinations in predicting examinations in predicting abortion during the first trimester of gestation. - Ceska Gynekol., 2002, v.67, suppl 1, p.3-7.

76. Kuijak A. et al. Three-dimensional sonography for assessment of morphology and vascularization of the fetus and placenta. - J. Soc. Gynecol. Investig., 2002, 9(4), p. 186-202.

77. Kurjak A. et al. Three-dimensional sonography for assessment of morphology and vascularizationof the fetus and placenta. - J. Soc. Gynecol. Investig., 2002, 9(4), p. 186-202.

78. Kuijak A. et al. vascularization of yolk sac and vitelline duct in normal pregnancies studied by transvaginal color. - J. Perinat. Med., 1994, vol.22, p.433-440.

79. Meekins J. W. et all Histological study of Decidual Spiral Arteries during the First Trimester. - Placenta, 1997, v. 18, m5/6, p. 459-464.

80. Mignot T.M. et al. Placental Endothelin gene Expression and Endothelin level in fetal Fluids. - Placenta, 1999, v.20, A. 48.

81. Morris H.R. et al. Gender - specific glycosylation of human glycodelin affects its coutracepptive activity. - J. Biol. Chem., 1996, v.271, N50, p.32159-32167.

82. Nagy A,M. et al. Placental production of Human Chorionic Gonadotropin P in early Pregnancy. - Placenta, 1995, vol. 16, A 51.

83. Nonoshita L.D., Wathen N.C. Insulin - like Growth Factors (IGFs) in Embryonic Cavities in Early Human Pregnancy. - J. Clin. Endocrin. Metab., 1994, vol.79, N5, p. 1249 - 1255.

84. Pijnenborg R. et al. Trophoblastic invasion of human decidua from 8 to 18 weeks of Pregnancy. - Placenta, 1980, vol.1, p.3-19.

85. Pijnenborg R. Extablishment of uteroplacental circulation. - Reprod. Nutr. Dev., 1988, 28, p.1581 - 1586.

86. Pijnenborg R. The placental bed. - Hypertens Preg., 1996,15, p. 7-23.

87. Pijnenborg R. et al. The Pattern of Interstitial Trophoblastic Invasion of the Myometrium in Early Human Pregnancy. - Placenta, 1981, vol.2, p.303 - 316.

88. Rachmilewitz J., Rlely G.J. Placental protein 14 functions as a direct T-cell inhibitor. - Cell Immunol, 1999, v. 191 (1), p.26-33.

89. Ramsey E.M., Donner M.W. Placental Vasculature and Circulation in Primates. - Trophoblast Research, 1988, vol.3, New York, p. 217-233.

90. Robinson H.P. The diagnosis of early pregnancy failure by sonar. - Brit. J. Obstet. Gynaecol., 1975, vol.82, p. 849-856.

91. Schaaps J. P. Ultrasoimd features of the early gestational sac. - In Barnea E.R., Hustin J., Jauniaux E. (eds) - The first twelve week of gestation - Berlin, Springer Verlag, 1992, p.65-77.

92. Seppala M. et al. Glycodein: A Major Lipocalin Protein of the Reproductive Axis. - Eudocrin. Rev., 2002, 23/4, p. 401-430.

93. Silver R.M. et al. SP-1 in Maternal Serum and Amniotic Fluid. - Placenta, 1993, v.14, N5, p. 583-589.

94. Siu S.S. et al. An in-vivo study of placental transfer of naproxen in early human pregnancy. - Hum. Reprod., 2002, vol.17, N4, p. 1056-1059.

95. Tatarinov Y.S. Trophoblast - Specific pi Glycoprotein as an Indicator of pregnancy. - In: Placental Proteins, ed. Kloper A., Springer-Verlag, Berlin, 1979, p.161-176.

96. Thomas Т. et al. Plasma protens synthesis and secretion in the visceral yolk sac. - Placenta, 1990, vol. 11, p. 413 - 430.

97. Wathen N.C. et al. Human chorionic gonadotrophs of amnionic fluid in the first trimester of pregnancy. - Prenat. Diagn., 1991, vol. 11, p. 145-151.

98. Wathen N.C. et al. Insulin-like growtn factor - 1 in early human pregnancy. - Early Hum. Developm., 1992, vol. 28, p. 105-110.

99. Wathen N.C. et al. Levels of IGF-BP-1 increase rapidly in amniotic fluid from 11 to 16 weeks of pregnancy. - J. Endorcrinol, 1993, vol. 137 R1-R4.

100. Wathen N.C. et al. Levels of placental protein 14 in extraembryonic coelomic fluid. - Placenta, 1992, vol. 13, p. 195-197.

101. Wathen N.C. et al. The coelomic cavity - a reservoir for metals. - Amer. J. Obstet. Gynecol., 1995, vol. 73, N6, p. 1884-1888.

102. Wooding F.B.P., Flint A.P. Placentation. - In: Lamming C.E. ed. Physiology of reproduction. - London, Chapman & Hall, 1994, p.233-460.

103. Zhou Y. et al. Oxygen regulates human cytotrophoblast differentiation and invasion. - J. Reprod. Immunol., 1998, vol. 39, p. 197-213.