Монооксид углерода в реакциях восстановительного аминирования и алкилирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Ягафаров Нияз Закиевич

• Ягафаров Нияз Закиевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Ягафаров Нияз Закиевич

Список сокращений

Введение

Цели и задачи исследования

1. Литературный обзор

1.1 Третичные стерически затрудненные амины, их свойства

1.2 Получение третичных стерически затрудненных аминов

1.2.1 Синтез диизопропилэтиламина

1.2.2 Синтез триизопропиламина

1.2.3 Получение с использованием галогенорганических соединений

1.2.4 Получение с использованием амидов

1.2.5 Получение методом восстановительного аминирования

1.2.6 Получение по реакции Бухвальда-Хартвиа

1.2.7 Получение через арины

1.2.8 Получение стратегией «заимствования водорода»

1.2.9 Получение другими методами

2. Постановка задачи

3. Результаты и обсуждение

3.1 Третичные стерически затрудненные амины

3.1.1 Оптимизация условий реакции

3.1.2 Выявление особенностей каталитической системы

3.1.3 Субстратная специфичность

3.1.4 Гипотетический механизм реакции

3.2 Вторичные и третичные амины

3.2.1 Оптимизация условий реакции

3.2.2 Субстратная специфичность, рецикл катализатора

3.3 С-Н кислот и нитрилы

3.3.1 Оптимизация условий реакции

3.3.2 Субстратная специфичность (С-Н кислоты), рецикл катализатора

3.3.3 Субстратная специфичность (нитрилы)

4. Экспериментальная часть

4.1 Оборудование

4.2 Материалы и реагенты

4.3 Синтез и выделение третичных стерически затрудненных аминов

4.4 Синтез и выделение вторичных и третичных аминов

4.5 Синтез и выделение С-Н кислот и нитрилов

Выводы

Список литературы

Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю с.н.с., к.х.н. Чусову Денису Александровичу, всему коллективу лаборатории Асимметрического катализа и Группы эффективного катализа ИНЭОС РАН, особенно заведующему лабораторией, д.х.н. Малееву Виктору Ивановичу и д.х.н., профессору Белоконю Юрию Николаевичу за помощь при обсуждении результатов, подготовке к кандидатскому экзамену по специальности и всех презентационных работ, а также к.х.н., н.с. Яшкиной Лидии Васильевне, к.х.н., н.с. Савельевой Татьяне Федоровне, к.х.н., н.с. Колесникову Павлу Николаевичу, инж-иссл. Афанасьеву Олегу Ильичу, к.х.н., н.с. Самойличенко Юрию Владимировичу, инж-иссл. Рулеву Юрию Александровичу, инж-иссл. Ягафаровой Ирине Евгеньевне, всем студентам Группы эффективного катализа за консультации, помощь и создание дружной рабочей атмосферы. Также автор благодарит всех сотрудников автоклавной ИНЭОС РАН, в частности, Колесова Валерия Сергеевича, Старостина Павла Сергеевича, Шишкина Михаила Михайловича, Завьялова Романа Юрьевича за помощь в создание, поиске и поддержании в рабочем состоянии оборудования. Отдельно автор благодарит н.с., к.х.н. Стрелкову Татьяну Васильевну за понимание, потрясающую трудоспособность и безмерное терпение, с.н.с., к.х.н. Каграманова Николая Дмитриевича за помощь в интерпретации данных масс-спектрометрии, а также с.н.с., к.х.н. Перекалина Дмитрия Сергеевича за ценные указания.

Физико-химические исследования соединений были проведены сотрудниками лабораторий физического профиля ИНЭОС РАН. Спектры ЯМР регистрировались к.х.н., н.с. Стрелковой Татьяной Васильевной, а также к.х.н., с.н.с. Новиковым Валентином Владимировичем и к.х.н., н.с. Павловым Александром Александровичем (Лаб. ядерного магнитного резонанса, зав. лаб., д.х.н. Перегудов Александр Сергеевич). ИК спектры регистрировались к.х.н., н.с. Голуб Игорем Евгеньевичем (Лаб. гидридов металлов, зав. лаб., д.х.н. Шубина Елена Соломоновна). Рентгеноструктурные исследования выполнены к.х.н., с.н.с. Нелюбиной Юлией Владимировной (Лаб. рентгеноструктурных исследований, зав. лаб., академик РАН, д.х.н., профессор И.Л. Еременко).

Список сокращений

Экв - эквивалент

TON - число каталитических циклов (turnover number)

ACN - ацетонитрил

ГМДС - гексаметилдисилазан

PPh3 - трифенилфосфин

DIPEA - диизопропилэтиламин

FLP - разделенные пары Льюиса (Frustrated Lewis Pair's (FLP) ТСЗА - третичный стерически затрудненный амин

GC-MS - газовая хроматографическая-масс спектрометрия (gas chromatography-mass spectrometry)

DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)

Mesh - меш (петля, ячейка сети, отверстие сита) - внесистемная единица измерения для

проволочных сеток (сит). Она равна количеству отверстий на 1 линейный дюйм (25,4 мм)

MW - микроволновое излучение (microwave)

ТМЕДА - тетраметилэтилендиамин

PMHS - полиметилгидросилоксан (polymethylhydrosiloxane) ДМФА - диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксид

PSCBH - цианоборгидрид на полимерной подложке (polymer-supported cyanoborohydride) Mes - 2,4,6-триметилфенил

Xantphos - 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)

[bmim]PF6 - 1-бутил-3-метилимидазолий гексафторофосфат (1-Butyl-3-methylimidazolium

hexafluorophosphate)

ГОС - галогенорганические соединения

rt - комнатная температура (room temperature)

ЛДА - лития диизопропиламид

HT - гидроталцит - Mg6Al2CO3(OH)16-4(H2O) (hydrotalcite) ДМЭ - диметоксиэтан

Boc - дареда-бутилоксикарбонильная группа (tert-butyloxycarbonyl group)

ДП - диэлектрическая проницаемость

АЧ - акцепторное число

ДЧ - донорное число

КА - константа автопротолиза

П - полярность

ДМ - дипольный момент

dr - диастереомеры

i'Pr - изопропил

Cy - циклогексил

Bu - бутил

DAB - диазобицикло- (diazabicyclo-)

EWG - электронооакцепторная группы (electron-withdrawing group)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Монооксид углерода в реакциях восстановительного аминирования и алкилирования»

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день поиск новых селективных восстановительных систем является одной из ключевых задач современного органического синтеза, а также катализа. Имея в своем распоряжении такую систему, обладающую всеми необходимыми качествами (низкая себестоимость, селективность, мягкие условия проведения реакции и т.д.), мы сможем разработать новые подходы к синтезу широкого класса органических соединений, поскольку это позволит избежать таких лишних стадий, как постановка и снятие защитных групп.

Рассмотрим основные восстановительные системы, использующиеся в органической химии. Один из простейших представителей - водород. Известно, что процесс гидрирования является одним из самых распостраненных в промышленности [1]. Данная реакция достаточно широко применяется для получения различного класса органических соединений как в лабораторных, так и промышленных масштабах. Яркий тому пример -способ получения пропанола-1 (рисунок 1), представляющий собой двухстадийный процесс [2], [3].

КЬ - кат. _ тл = +СО + Н, ---► ^Чг"

2 т°с,р п

о

+н2 КЬ—г. > он

т Т°С,р ^^

о

Рисунок 1. Схема получения пропанола-1.

Однако несмотря на все достоинства данного восстановителя (распространенность применения, повсеместное использование, достаточно низкая себестоимость получения -$2-$2.5 за килограмм в процессе газификации угля [4]), он обладает рядом недостатков:

а) получение (получение в промышленности идет наряду с выделением побочных продуктов (в основном монооксида углерода и диоксида углерода);

б) хранение водорода;

в) применение (особая техника безопасности из-за горючести и взрывоопасности в смеси с воздухом);

г) использование (низкая селективность в катализе и органическом синтезе).

Остановимся подробнее на последнем недостатке. Водород является одним из самых ярчайших примеров активного восстановителя. Последние работы [5] многих ученых

говорят о нем как о потенциально главном источнике энергии будущего. Все это еще раз показывает неугасающий интерес к данному восстановителю.

Однако, обладая всеми заданными свойствами, водород может обладать существенным минусом: низкой селективностью. Так, в работе Канеды (Капеёа) [6] наглядно демонстрируется это свойство водорода со знаком «минус»: в случае получения восстановленного аддукта реакции Кневенагеля атом хлора замещается атомом водорода. Условия реакции указаны на рисунке 2.

О

1 моль% Ра/НТ 1 атм Н2

Н ^ толуол, 2ч, Аг Р^С, 4ч

80 с со2Е1 60 °с со2Е1

1 экв. 1 экв. 87%

Рисунок 2. Замещение водородом галогена (-С1) при восстановлении аддуктов реакции

Кневенагеля.

Более того, наряду с этим процессом в ходе изучения субстратной специфичности, была восстановлена нитрогруппа, а также фурановое кольцо. Все это еще раз говорит об ограниченности применения водорода в ряде реакций, где крайне необходимо сохранить важные функциональные группы. Потеря таких групп лимитирует применение подобных каталитических систем, увеличивает число стадий синтеза, а также делает невозможным их применение в промышленном процессе.

Всем известен процесс получения чистых металлов. Здесь (рисунок 3) в качестве восстановителя часто используется наряду с уже описанным водородом монооксид углерода [7].

т°с

СО + СиО -► С02 + Си

Рисунок 3. Использование монооксида углерода как восстановителя в реакции получения

меди.

В связи с этим нами была предложена новая каталитическая система, основанная на использовании нетипичного для органической химии восстановителя монооксида углерода, который априори не содержит атомов водорода и, таким образом, не способен гидрировать важные функциональные группы.

Цели и задачи исследования

Исходя из всего вышеописанного, целью данной работы является поиск новой атом экономной восстановительной системы на основе монооксида углерода для реакций аминирования и алкилирования СН-кислот карбонильными соединениями, а также получения уникальных соединений - третичных стерически затрудненных аминов (ТСЗА) - напрямую из аминов и кетонов. Для этого предлагается исследование и последующее использование металлокомплексного катализа на основе таких катализаторов гомогенной и гетерогенной природы, как родий и рутений.

Изучая литературу, мы обнаружили ограниченное количество примеров получения ТСЗА, и поэтому литературный обзор будет посвящен именно этой проблематике, а также будет подразделен на несколько частей в соответствии со способами получения данного класса соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Третичные стерически затрудненные амины, их свойства

ТСЗА представляют собой особый класс соединений [8], обладающих ненуклеофильной природой в виду стерической нагруженности и экранирования атома азота. Одним из ярчайших представителей такого класса соединений (рисунок 4) является основание Хьюнига (Hunig's base), представляющее собой диизопропилэтиламин (DIPEA) 1.

к

1

Рисунок 4. Основание Хьюнига (DIPEA).

Диизопропилэтиламин применяется в качестве селективного реагента во многих реакциях, например, при алкилировании вторичных аминов до третичных при взаимодействии с алкилгалогенидами. Эта реакция весьма часто сопровождается кватернизацией атома азота (образованием четвертичных солей вида R4N+X ), однако, наличие DIPEA (рисунок 5) позволяет осуществлять реакцию без побочных процессов [9]:

(Хвг-с> V ^ СТО *

1.1 экв. 1 экв. 1.5 экв. 90%

Рисунок 5. Применение основания Хьюнига в реакции алкилирования аминов.

Более того, участвуя в реакции уже как субстрат, основание Хьюнига при взаимодействии с дитиодихлоридом ^202) приводит к образованию гетероциклического соединения - скорпионина 2, имеющего потенциальное применение в оптических и электронных переключающихся устройствах [10]. Его формула приведена на рисунке 6.

Рисунок 6. Формула скорпионина.

И это еще далеко не полный список возможного применения такого рода соединений. Особый интерес представляют так называемые «разделенные пары Льюиса» («Frustrated Lewis Pair's» (FLP)) [11], представлющие собой смесь основания Льюиса (донора электронной пары) и кислоты Льюиса (акцептора электронной пары), которая не может взаимодействовать по типичному донорно-акцепторному механизму в связи со стерической загруженностью обоих субстратов. Однако, с другой стороны, обладая потенциально высокой реакционной способностью, они могут гетеролитически, то есть с образованием аниона и катиона, «разрывать» молекулу водорода, тем самым становясь катализаторами, не содержащими какой-либо металл.

/ N в Мее,

ч /

з 4

Рисунок 7. Пример гетеролитического расщепления молекулы водорода с помощью

разделенных пар Льюиса (FLP).

Итак, на рисунке 7 приведено соединение 3, которое одновременно имеет участки основания Льюиса В и кислоты Льюиса А. С точки зрения классической органической химии реакция между двумя участками вполне возможна, однако, в виду стерической загруженности и фрагмента В, и фрагмента А при наличии водорода проще осуществить его гетеролитический разрыв. Это также можно объяснить и более низкой энергией активации, необходимой для образования соединения 4, поскольку для того, чтобы образовался аддукт присоединения по донорно-акцепторному механизму, требуется большая энергия.

Таким образом, имея водород в так называемом состоянии «гетеролитического разрыва», можно осуществлять гидрирование непредельных соединений, не обладая каким-либо переходным металлом. На рисунке 8 показан пример восстановления основания Шиффа. Для проведения такого процесса необходимо иметь FLP и водород.

Н Н I,

и н

Рисунок 8. Восстановление основания Шиффа.

Интересным представляется влияние ряда ТСЗА ароматического ряда на процесс катионной полимеризации. В работе [12] проводят исследование влияния 9-фенилкарбазола на катионную полимеризацию 1,3-пентадиена в присутствии такого инициатора, как хлорид алюминия (AlCl3). В данном случае ТСЗА 9-фенилкарбазол выступает в качестве стабилизатора активных центров полимеризации и как соединение, увеличивающее растворимость кислоты Льюиса (Lewis) - хлорида алюминия. Результаты такого исследования показали резкое уменьшение нерастворимой фракции, а также побочных процессов.

Кроме всего прочего, ТСЗА являются структурными фрагментами во многочисленных биологически активных природных веществах, например, алкалоидах. Одним из примеров такого алкалоида является эритиденин 5 (рисунок 9), выделенный из съедобных грибов Lentinus endodes Sing [13]. Он известен тем, что проявляет активную гипохолестеримическую активность [14].

НО*

5

Рисунок 9. Формула эритиденина.

Таким образом, можно сказать о том, что применение ТСЗА не ограничивается строго определенной областью. Наоборот, границы применимости такого класса соединений будут со временем только расширяться при условии, что будет найден общий и удобный метод синтеза.

1.2 Получение третичных стерически затрудненных аминов

Сразу же надо наложить ограничения на понятие «третичные стерически затрудненные амины». К нашему удивлению, в литературе не было единого мнения по данной терминологии. Итак, к ТСЗА в нашем понимании можно отнести по крайней мере те соединения, атом азота в которых соединен с тремя альфа-углеродными атомами, содержащими максимум два атома водорода при одном атоме углерода и максимум один

атом водорода при остальных двух атомах углерода. В качестве классического примера можно привести диизопропилэтиламин 1 и триизопропиламин 6 (рисунок 10). Методу синтеза этих соединений будут посвящены два следующих подраздела литературного обзора.

ДрЛ н? 1н Дм-

к ж

1 нфя 6

Рисунок 10. Третичные стерически затрудненные амины - диизопропилэтиламин 1 и

триизопропиламин 6.

1.2.1 Синтез диизопропилэтиламина

Первый синтез диизопропилэтиламина 1 был описан в 1957 году в работе Хьюнига (Huшg) и Киссела (Kiessel) [15]. Его суть заключается в реакции диизопропиламина и диэтилсульфата при кипячении (140 oC) в течение 3.5 часов. Получившийся продукт 1 был выделен перегонкой при температуре 127-128 ^ с выходом 90% (рисунок 11).

(С2Н!)2зо4 ♦ Л А 14°°с'3-54 . ДА

н к 1 ЭКВ. 1 экв.

1, 90%

Рисунок 11. Синтез диизопропилэтиламина по методу Хьюнига (Hunig) и Киссела (Kiessel).

Синтез довольно прост, одностадиен и с высоким выходом целевого продукта. Однако о чистоте соединения мы можем судить, только исходя из температуры кипения, так как никаких других физико-химических анализов не приводится.

Но со временем были найдены другие методы синтеза этого соединения. Так, в патенте [16] от 2004 года авторства Ксу ^ц) говорится о возможности синтеза основания Хьюнига с использованием диизопропиламина, ацетальдегида, а также муравьиной кислоты в качестве источника водорода. Кипячением в течение 8 часов при 100 ^ удается получить продукт 1, выделенный с помощью перегонки, с выходом 83% (рисунок 12).

Метод, также как и предыдущий, довольно прост, но вновь не приводятся данные физико-химических анализов.

X

N Н

1 экв.

1.7 экв. НСООН

100 °С, 8 ч

Н

1 экв.

к

1, 83%

Рисунок 12. Синтез диизопропилэтиламина по методу Ксу (Xu).

И, наконец, еще одним методом получения диизопропилэтиламина 1 является реакция между диизопропиламином и ацетальдегидом, описанная в патенте [17] от 2010 года Эберхардтом (ЕЬегЬагё1;). Стоит сказать, что здесь уже в качестве источника водорода выступает молекулярный водород (рисунок 13), а также используется гетерогенный палладиевый катализатор (Рё/С). При давлении 25 атм, температуре 100 0С, эквимолярном соотношении реагентов, а также загрузке катализатора 5 моль% за 5 часов удается получить продукт 1 с выходом 95% (анализировался с помощью газовой хроматографии).

Данный метод является достаточно простой и эффективной. Однако следует сказать, что использование водорода в данной реакции потенциально может лимитировать реакцию в субстратное разнообразие.

Подведя итоги этого подраздела, сделаем вывод о доступности исходных реагентов, относительной быстроте проведения реакций. С другой стороны, необходим внешний источник водорода.

Одной из первых работ является исследование получения триизопропиламина 6 Куффнером (КиГйег) и Зайфридом (8е1йг1её), опубликованное в 1951 году под названием «Очень сильно разветвленные алифатические соединения» [18]. В этом исследовании проводится реакция получения этого амина 6 с помощью хлордиизопропиламина и изопропилкалия. Но этот способ (рисунок 14) представляет собой постадийный процесс

1.2.2 Синтез триизопропиламина

получения исходных реагентов. В частности, получение хлорпроизводного диизопропиламина идет через реакцию взаимодействия с хлором в воде, при этом выход достигается вплоть до 95%. И, наконец, при взаимодействии исходных соединений в присутствии гидроксида калия (KOH) при кипячении в петролейном эфире образуется конечное соединение 6 с определенной температурой кипения 139 oC. К сожалению, в работе не приводится выход целевого соединения, однако, говорится о возможности его получения таким способом массой 3.0 г (по рассчитанным нами данным - 37%).

I I 1 экв. КОН 1

К + ^N^ -—^N

I кипячение, 24 ч i

^ петролейный эфир 1 экв. 1 экв.

6, 37%

Рисунок 14. Синтез триизопропиламина по методу Куффнера (Kuffner) и Зайфрида

(Seifried).

Такой метод стал в свое время революционным, но обладал рядом недостатков, таких как работа с ядовитым газом (хлор), чувствительное к воде металлоорганическое соединение, а также ограниченность субстратной базы. И все же нельзя не отметить огромный научный интерес исследователей к такому типу соединений.

В следующей работе с участием Виланда (Wieland) и Зимхена (Simchen) [19] обсуждается возможность новых путей синтеза ТСЗА и гуанидинов. Так, ТСЗА получаются при взаимодействии иминиевых солей с реагентами Гриньяра (рисунок 15). Изначально проводят реакцию формамида с фосгеном в бензоле при 0 oC, в результате которой образуется иминиевая соль, охотно вступающая в реакцию с реактивом Гриньяра в эфире при -30 oC с получением целевого соединения 6.

О

Н—^ / 1 экв. СОС12 бензол, 0 °С, 2 ч N—( -:-

\ -со.

С1

НЧ+ /

N4

2 экв. MeMgl

СГ -- N

-30 - -40 °С, 12 ч

Et20

-2 MglCl 6, 43%

1 экв. 1 экв.

Рисунок 15. Синтез триизопропиламина по методу Виланда (Wieland) и Зимхена (Simchen).

Необходимо отметить, что по этой реакции триизопропиламин 6 получается с

выходом 43%. Температура кипения, измеренная в этой работе, совпадает с предыдущей

работой - 139 Более того, приведен спектр ^ ЯМР. Безусловно, все это по сравнению

с предыдущей работой расширяет данные по субстрату, но, как и прежде, остается

проблема, касающаяся метода проведения: используется ядовитый фосген, который

14

известен тем, что обладает удушающим действием [20]. Кроме того, как и в предыдущем случае, используются металлоорганические соединения.

В следующей работе, выпущенной в 1991 году, синтез триизопропиламина был обозначен химиком Боком (Bock) [21]. Идея синтеза (рисунок 16) заключалась в реакции хлорида диизопропиламина с цианидом натрия и уксусной кислотой. Получившийся продукт далее реагировал с реактивом Гриньяра, представляющим собой производное ртути (CH3HgCl), что позволило получить целевой продукт 6 с выходом 45%.

^ 1 экв. NaCN, 1 экв. СН3СНО ( / 1 экв. CH.HgCl

NH2+C1- ---- N—( -—-- N-

■ g °C _/ \ кипячение ■

CN диэтиловый эфир \

1 экв. 1 экв. 6,45%

Рисунок 16. Синтез триизопропиламина по методу Бока (Bock).

В работе впервые для данного соединения был сделан тщательный физико-химический анализ: приведен спектр 1H ЯМР, масс-спектр и снят ИК-спектр, а также определена температура кипения, равная, как и в предыдущих работах, 139 oC.

Синтез по Боку довольно прост и малостадиен, но не лишен недостатков, к первому из которых стоит отнести использование цианида натрия, который очень токсичен и по силе воздействия сравним с цианидом калия [22]; а ко второму использование ртутьорганического соединения, представляющего собой еще большую опасность.

И, наконец, касаясь более современных методов получения триизопропиламина, стоит отметить патент китайского ученого Фубина (Fubin) [23], отличающегося от предыдущих работ своей оригинальностью. Автор предлагает синтез триизопропиламина 6, а также синтез диизопропиламина из изопропиламина с использованием каталитической системы на основе ZrO2/HP Zeolite-Al2O3. При этом за 1 час при давлении 8 атм и температуре 200-300 oC достигается конверсия в более чем 70% по исходному изопропиламину (рисунок 17). Про выходы конечных продуктов реакции и загрузке катализатора умалчивается.

Zr02/HB Zeolite-А1,0,

хттт -Ï-5-► NH + N

NH2 1 ч, 8 атм _/ _/

конверсия > 70% 200-300 °С \ \

6

Рисунок 17. Синтез триизопропиламина по методу Фубина (Fubin).

Метод, запатентованный китайским ученым, представляет собой достаточно простую систему с применением необычного катализатора. Конечно, такой метод является приемлемым для промышленности, но необходимо учитывать специфику китайского патента и возможность его воспроизведения.

Резюмируя все вышесказанное, можно сделать вывод об ограниченности возможных синтезов триизопропиламина. Почти все реакции связаны с использованием металлоорганических соединений и ядовитых веществ. Таким образом, до сих пор остается открытой проблема синтеза важного представителя класса ТСЗА.

1.2.3 Получение с использованием галогенорганических соединений

Использование в качестве исходных реагентов галогенорганических соединений (ГОС) в синтезе аминов является классическим методом. Очевидно, что все эти методы обладают одним существенным недостатком: использованием галогенорганических соединений как реагентов. В частности, хлорорганические соединения плохо растворяются в воде и способны накапливаться на дне водоемов в виде осадка [24]. Кроме того, они являются канцерогенами [25]. Тем не менее, этот метод синтеза ТСЗА является на сегодняшний день одним из наиболее часто применяющихся в лабораторной химии.

Так, в работе Катрицки (Кай^ку) было предложено использование 2-иодбутана (рисунок 18) в качестве алкилирующего агента для получении ТСЗА [26].

7,90 % 1 экв.

8,24 % с1г не указано

кипячение, 4 дня

9, 59%

Рисунок 18. Синтез ТСЗА по методу Катрицки (КаЬгИгку).

В случае реакции анилина с бутаноном-2 на первой стадии получается продукт 7 с выходом 90%, а на второй стадии получившийся вторичный амин 7 алкилируют 2-иодбутаном в присутствии основания метиллития. Такой подход весьма прост, однако требует использования водорода, который может потенциально затрагивать важные функциональные группы. Более того, использование литийорганического соединения требует особой осторожности при работе.

В случае же 2-метилиндола сам вторичный амин вступает в реакцию с тем же алкилирующим агентом, образуя продукт 9 с выходом 59%. До этого в литературе встречались методы получения подобных производных, но выходы оставались низкими. Кроме того, это первый пример алкилирования 2-метилиндола 2-иодбутаном. В предыдущей работе [27], на которую ссылаются авторы, основным продуктом реакции даже при метилировании 2,3-дигидро-2-метилиндола был лишь 2,3-дигидро-1,1,2-триметилиндолиний иодид 10 (рисунок 19).

гГ^ГА _ т 0.3 экв. ШОИ

снл

3 кипячение, 2 ч +

Н / ^

I

1 экв. 2.4 экв. 10

Рисунок 19. Получение 2,3-дигидро-1,1,2-триметилиндолиний иодида 10.

Метод, описанный в работе [26] опять же прост, но, к сожалению, выход продукта 8 является достаточно низким (всего лишь 24 %). Стоит также отметить, что с полученных

1 13

ТСЗА были сняты спектры H ЯМР и С ЯМР, но не указано соотношение диастереомеров.

В работе Ши (Shi) и Шена (Shen) [28] используется углекислый газ. Авторами был найден относительно простой и практичный метод синтеза аминов с использованием бензилгалогенов в атмосфере углекислого газа CO2 с давлением 49 атм, в качестве основания был взят DBU в системе растворителей низкой полярности толуол-гексан в соотношении 1:1 (рисунок 20).

R = гРг R выход 11а = 0%

r толуол-гексан R = Су

1 экв. 1 экв. 1 экв. DBU Ц(а-Ь) выход lib = 8%

Рисунок 20. Синтез ТСЗА по методу Ши (Shi) и Шена (Shen).

В оптимизированных условиях планировалось получить 2 примера ТСЗА 11 (a-b). Стоит отметить тот факт, что вторичные амины реагируют значительно хуже, чем первичные (в случае диизопропиламина реакция не идет).

Безусловным преимуществом такого метода является его простота, но в то же время отсутствует селективность процесса. В работе приведены низкие выходы ТСЗА и их ограниченное количество.

Особенностью следующей работы, опубликованной в 2009 году Басу (Basu) [29], является использование заранее активированного силикагеля (325 Mesh). Следуя методике, описанной в статье, амин и алкилгалогенид (рисунок 21) смешивают в ступке при помощи пестика с заранее активированным силикагелем.

В процессе оптимизации реакции использовался как силикагель для колоночной хроматографии, так и для препаративной тонкослойной хроматографии. Оказалось, что чем меньше размер частиц, тем выше конверсия и соответственно выход продукта. Однако был получен всего лишь один пример ТСЗА 11а с выходом 52%. Кроме этого, авторами работы ничего не говорится о нейтрализации соляной кислоты, образующейся в ходе реакции. Ее образование в свободном виде, скорее всего, будет способствовать получению аммонийной соли, а не продукта реакции 11а.

Одним из интересных направлений в синтезе ТСЗА является использование их производных в качестве катализаторов Граббса (Grubbs) [30] в реакции метатезиса олефинов, отраженное в работе Пленио (Plenio) [31].

На рисунке 22 приведен полный синтез такого катализатора, включающий в себя 8 стадий. Необходимо сказать, что на предпоследней стадии в качестве реагента используется комплекс Граббса 1 поколения [32].

Рисунок 21. Синтез ТСЗА по методу Басу (Basu).

Br

Br

5 3KB. HNCy2_ 100 °C, гексан 3 дня

H2S04 HNQ3,0

NO,

1 ч

12

1 ЭКВ.

глиоксаль HCOOH ЕЮН

MeOiBu rt, 24 ч

NCy2 1 NCy2 13, 72%

SnCl2> HCl HOAc

NH,

110 °C, 24 ч

NCy2 1 NCy2 NCy2 1 NCy2

14, 95%

NCy2

Cy2N

LiAlH4

NCy2 ТГФ Cy2N -

Д, 24ч

Cy2N

16,93%

Cy2N

NCy2

HC(OEt)3 nh4ci 100 °C ' 18 ч

-^XC

Cy2N

NCy2

1 экв. комплекса

Граббса Cy2N

18, 55%

1 поколения KOiBu, толуол 2 ч, 50 °С

Cy2N

NCy2

Cul, толуол 1 ч, 50 °С

уЪ

NCy2

15,93%

17, 99%

19, 51%

NCy2

NCy2

NCy2

NCy2

20,78%

Рисунок 22. Синтез катализатора, включающего фрагмент ТСЗА, по методу Пленио

(Plenio).

Из схемы синтеза, приведенной на рисунке 22, видно, что уже на первой стадии при взаимодействии соединения 12 с дициклогексиламином (HNCy2) при 100 ^ в присутствии гексана в качестве растворителя, образующееся соединение 13 уже представляет собой ТСЗА. Выход такого субстрата составил 72%. Дальнейшие модификации молекулы приводят к ее усложнению и насыщению различными функциональными группами. В итоге на последней стадии получается соединение 20, представляющее собой конечный целевой продукт - катализатор для реакции метатезиса олефинов. Результаты исследования его реакционной способности являются отличными: почти все испытуемые субстраты как алифатической, так и ароматической природы показали высокие конверсии >90% даже при загрузке катализатора в 0.1 моль% по отношению к исходным субстратам.

Таким образом, раскрывается еще одна область применения ТСЗА - использование их производных в качестве перспективных катализаторов метатезиса олефинов. Стадия получения соединения 13 проста, одностадийна и с достаточно высоким выходом целевого продукта, получаемого исключительно из замещенного бензилбромида, однако, в то же время продолжительна по времени (3 дня).

В патенте Хаертера (Haerter) от 2010 года [33] одной из стадий получения гетероарильных оксадиазолов [34] и их производных как потенциальных фармацевтических препаратов является получение ТСЗА 21 из 4-цианобензилбромида и диизопропиламина (рисунок 23). Реакцию проводят в толуоле с нагревом до 150 oC в течение 3 часов. Более того, используется микроволновое излучение мощностью 250 Ватт, получаемое с помощью аппаратуры CEM Discover. Выход целевого продукта 21 составил

Метод также достаточно прост, легко воспроизводим, и целевое соединение получается с высоким выходом. Необычным в данном случае представляется использование сочетания неполярного растворителя (толуола) и мощного источника излучения.

Еще одним примером использования микроволнового излучения для синтеза ТСЗА является работа Щегловой [35]. Изначально исходят из изохромана 22, который вступает в реакцию с бромоводородом с образованием соединения 23, являющегося ключевым фрагментом. Далее в реакцию вступает вторичный амин, который берут в избытке, и при наличии микроволнового излучения, получается соединение 24. Образующаяся соль в присутствии трет-бутоксида калия в трет-бутаноле легко разлагается по реакции Гофмана [36] до образования целевого соединения 25 (рисунок 24).

92%.

1 экв.

3 экв.

21,92%

Рисунок 23. Синтез ТСЗА по методу Хаертера (Haerter).

N Н 3 экв

Вг

Вг"

О 2) Р, Вг2, СН2С12,1 ч, Л

1) 2 экв. НВг, 70 °С, 2 ч

диоксан, 120 °С, 1 ч

1 экв.

1 экв.

22

23, 63%

24, 92%

1 экв. ШиОК, ¿ВиОН

кипячение, 1 ч

25,42%

Рисунок 24. Синтез ТСЗА через изохроман по методу Щегловой.

Сами по себе все стадии являются классическими примерами органического синтеза (за исключением использования микроволнового излучения в синтезе субстрата 24), но все же остается проблема низкого выхода ТСЗА на последней стадии.

Итак, подводя итоги этого подраздела, можно с уверенностью сказать, что метод получения ТСЗА через ГОС весьма прост и не требует в целом жестких условий. В то же время использование ГОС не всегда приемлемо с учетом небезопасности. Более того, после проведения таких реакций остается достаточно много побочных продуктов (галогенсодержащих кислот), что неприемлемо с точки зрения современных постулатов «зеленой» химии. Также особенностью данного подхода является использование микроволнового излучения, что в целом легко осуществимо в лабораторных условиях, однако, накладывает определенные ограничения, связанные с этой процедурой (наличие аппаратуры, масштабирование). Кроме того, примеры соединений лимитируются исключительно бензильными производными. И, наконец, синтез ТСЗА и последующее использование их производных в качестве катализаторов раскрывают новые перспективы для каталитической химии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ягафаров Нияз Закиевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. M. Hudlicky. - Reductions in Organic Chemistry // Washington, D.C.: American Chemical Society. 1996. C. 429.

2. A.J. Papa. - Propanols // in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2011, Wiley-VCH, Weinheim.

3. B.S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell. - Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th ed.) // Harlow: Longman, ISBN 0-582-46236-3. 1989.

4. W.-J. Lee, Y.-K. Lee. - Internal Gas Pressure Characteristics Generated during Coal Carbonization in a Coke Oven // Energy & Fuels. 2001. Т. 15. C. 618-623.

5. A. Zuttel, A. Borgschulte, L. Schlapbach. - Hydrogen as a Future Energy Carrier // Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 2008.

6. K. Motokura, N. Fujita, K. Mori, T. Mizugaki, K. Ebitani, K. Kaneda. - One-pot synthesis of a-alkylated nitriles with carbonyl compounds through consecutive aldol reaction/hydrogenation using a hydrotalcite-supported palladium nanoparticle as a multifunctional heterogeneous catalyst // Tetrahedron Lett. 2005. Т. 46. С. 5507-5510.

7. Б.В. Некрасов. - Основы общей химии // Изд-во «Химия». 1973. Т. I, изд. 3-е, испр. и доп. С. 495-497, 511-513.

8. S. Guido, W.A. Thaler. - Sterically hindered amino acids and tertiary amino acids as promoters in acid gas scrubbing processes. U.S. Patent 4,405,579.

9. J.L. Moore, S.M. Taylor, V.A. Soloshonok. - An efficient and operationally convenient general synthesis of tertiary amines by direct alkylation of secondary amines with alkyl halides in the presence of Huenig's base // ARKIVOC (EJ-1549C). 2005. С. 287-292.

10. C.W. Rees, C.F. Marcos, C. Polo, T. Torroba, O.A. Rakitin. - From Hunig's Base to Bis([l,2]dithiolo)-[1,4]thiazines in One Pot: The Fast Route to Highly Sulfurated Heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. Т. 3. C. 281-283.

11. S.W. Douglas. - "Frustrated Lewis pairs": a concept for new reactivity and catalysis // Org. Biomol. Chem. 2008. Т. 6. С. 1535-1539.

12. M. Delfour-Sabater, V. Bennevault-Celton, H. Cheradame. - Sterically hindered active centres in cationic polymerization: Tertiary aromatic amines in the polymerization of 1,3-pentadiene initiated by aluminum trichloride in non-polar solvent // Eur. Polym. J. 2005. Т. 41. С. 2761-2769.

13. T. Aniszewski. - Alkaloids — secrets of life // Amsterdam. 2007. C. 108.

14. А.П. Орехов - Химия алкалоидов // 2 Изд. М. 1955. C. 658.

15. S. Hünig, M. Kiessel. - Spezifische Protonenacceptoren als Hilfsbasen bei Alkylierungsund Dehydrohalogenierungsreaktionen // Chem. Ber. 1957. № 91. С. 380-392.

16. K. Xu, S. Ding, T.R. Jow. - US6743947 B1 // 2004.

17. J. Eberhardt, H. Meissner, B.W. Hoffer, J.-P. Melder, E. Schwab. - US20100267948 A1 // 2010.

18. F. Kuffner, W. Seifried. - Uber hochverzweigte aliphatische Verbindungen // Monatsh. Chem. 1951. № 82. С. 330.

19. G. Wieland, G. Simchen. - Synthese und Eigenschaften sterisch gehinderter tertiarer Amine und Guanidine // Licbigs Ann. Chem. 1985.C. 2178-2193.

20. Химическая энциклопедия // Редкол.: Кнунянц И.Л. и др. - М.: Советская энциклопедия. 1995. Т. 4. С. 639. ISBN 5-82270-092-4.

21. V.H. Bock, I. Gobel, Z. Haslas, S. Liedle, H. Oberhammer. - Triisopropylamin, ein sterisch uberfulltes Molekiil mit eingeebneter NC,-Pyramide und einem p-Typ-Stickstoffelektronenpaar // Angew. Chem. Int. Ed. 1991. T. 30. C. 187-190.

22. Г.И. Оксенгендлер. - Яды и противоядия // Ленинград: Наука. 1982. Гл. 6. Цианиды и антицианиды.

23. A. Fubin, L. Zhihui, S. Lizhi. - CN1127373 (C) // 2003.

24. E. de Jong, J.A. Field, H.-E. Spinnler, J.B.P.A. Wijnberg, J.A.M. De Bont. - Significant biogenesis of chlorinated aromatics by fungi in natural environments // Appl. Environ. Microbiol. 1994. Т. 60. С. 264-270.

25. M. Hatakeyama, H. Higashi. - Helicobacter pylori CagA: a new paradigm for bacterial carcinogenesis // Cancer Science. 2005. Т. 96. С. 835-843.

26. A.R. Katritzky, J. Wu, S. Rachwal. - N-alkylation of hindered secondary aromatic amines with 2-iodobutane // Organic preparations and procedures int. 1991. Т. 23. С. 399-402.

27. H. Booth, F.E. King, J. Pamck. - Synthetic and stereochemical investigations of reduced cyclic bases. Part V. The exhaustive methylation of some partially reduced cyclic bases // J. Chem. Soc. 1958. C. 2302.

28. M. Shi, Y-M. Shen. - The Reaction of Amines with Benzyl Halides under CO2 Atmosphere // Helvetica Chimica Acta. 2001. Т. 84. С. 3357-3365.

29. B. Basu, S. Paul, A.K. Nanda. - Highly selective N-Alkylation of amines promoted on silica: An efficient and recyclable surface // Green Chem. 2009. Т. 11. С. 1115-1120.

30. D. Astruc. - The metathesis reactions: from a historical perspective to recent developments // New J. Chem. 2005. Т. 29. С. 42-56.

31. D. Schoeps, K. Buhr, M. Dijkstra, K. Ebert, H. Plenio. - Batchwise and continuous organophilic nanofiltration of Grubbs-type olefin metathesis catalysts // Chem. Eur. J. 2009. Т. 15. С. 2960-2965.

32. S.T. Nguyen, L.K. Johnson, R.H. Grubbs, J.W. Ziller. - Ring-opening metathesis polymerization (ROMP) of norbornene by a Group VIII carbene complex in protic media // J. Am. Chem. Soc. 1992. Т. 114. С. 3974-3975.

33. M. Haerter et al. - Heteroaryl oxadiazoles and related derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in therapy // PCT Int. Appl., 2010054763, 20 May 2010.

34. J.A. Joule, K. Mills, andG.F. Smith. - Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition. C. 452.

35. N.M. Shcheglova, V.D. Kolesnik, R.V. Ashirov. - General procedure for the synthesis of ortho-vinylbenzyl-substituted amines, ethers, and sulfides // Журн. орг. химии. 2013. Т. 49. C. 1344-1349.

36. A. W. von Hofmann. - Beiträge zur Kenntniss der flüchtigen organischen Basen // Annalen der Chemie und Pharmacie. 1851. Т.78. С. 253-286.

37. V. Chaplinski, A. de Meijere. - A Versatile New Preparation of Cyclopropylamines from Acid Dialkylamides // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. Т. 35. С. 413-414.

38. N. Assimomytis, Y. Sariyannis, G. Stavropoulos, P.G. Tsoungas, G. Varvounis, P. Cordopatisa. - Anionic ortho-Fries Rearrangement, a Facile Route to Arenol-Based Mannich Bases // Synlett. 2009. №. 17. C. 2777-2782.

39. K. Fries, G. Finck. - Über Homologe des Cumaranons und ihre Abkömmlinge // Chemische Berichte. 1908. Т. 41. С. 4271-4284.

40. S-H. Xiang, J. Xu, H-Q. Yuan, P-Q. Huang - Amide Activation by Tf2O: Reduction of Amides to Amines by NaBH4 under Mild Conditions // Synlett. 2010. №. 12. C. 1829-1832.

41. S. Zhou, K. Junge, D. Addis, S. Das, M. Beller. - A Convenient and General Iron-Catalyzed Reduction of Amides to Amines // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. Т. 48. С. 9507-9510.

42. S. Park, M. Brookhart. - Development and Mechanistic Investigation of a Highly Efficient Iridium(V) Silyl Complex for the Reduction of Tertiary Amides to Amines // J. Am. Chem. Soc. 2012. Т. 134. С. 640-653.

43. W. Xie, M. Zhao, C. Cui. - Cesium Carbonate-Catalyzed Reduction of Amides with Hydrosilanes // Organometallics. 2013. Т. 32. С. 7440-7444.

44. T. Dombray, C. Helleu, C. Darcel, J-B. Sortais. - Cobalt Carbonyl-Based Catalyst for Hydrosilylation of Carboxamides // Adv. Synth. Catal. 2013. Т. 355. С. 3358-3362.

45. S. Pisiewicz, K. Junge, M. Beller. - Mild Hydrosilylation of Amides by Platinum N-

Heterocyclic Carbene Catalysts // Eur. J. Inorg. Chem. 2014. C. 2345-2349.

152

46. G. Berthon-Gelloz, J.-M. Schumers, G. De Bo, I. E. Marko. - Highly ß-(E)-Selective Hydrosilylation of Terminal and Internal Alkynes Catalyzed by a (iPr)Pt(diene) Complex // J. Org. Chem. 2008. T. 73. C. 4190-4197.

47. S. Sato, T. Sakamoto, E. Miyazawa, Y. Kikugawa. - One-Pot Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with a-Picoline Borane in Methanol, in Water, and in Neat Conditions // Tetrahedron. 2004. T. 60. C. 7899-7906.

48. D. Menche, S. BoEhm, J. Li, S. Rudolph, W. Zander. - Synthesis of hindered tertiary amines by a mild reductive amination procedure // Tetrahedron Lett. 2007. T. 48. C. 365-369.

49. A. Hantzsch. - Condensationprodukte aus Aldehydammoniak und Ketonartigen Verbindungen // Chemische Berichte. 1881. T. 14. 1637-1638.

50. B.M. Trost. - Atom Economy. A Challenge for Organic Synthesis // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. T. 34. C. 259-281.

51. A. Srivani, P.S. Sai Prasad, N. Lingaiah. - Reductive Amination of Carbonyl Compounds over Silica Supported Palladium Exchanged Molybdophosphoric Acid Catalysts // Catal. Lett. 2012. T. 142. C. 389-396.

52. T. Matsumura, M. Nakada. - Direct reductive amination using triethylsilane and catalytic bismuth (III) chloride // Tetrahedron Lett. 2014. T. 55. C. 1829-1834.

53. A.S. Guram, S.L. Buchwald. - Palladium-Catalyzed Aromatic Aminations with in situ Generated Aminostannanes // J. Am. Chem. Soc. 1994. T. 116. C. 7901-7902.

54. M. Prashad, X.Y. Mak, Y. Liu, O. Repic. - Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Bromides with Hindered N-Alkyl-Substituted Anilines Using a Palladium (I) Tri-tert butylphosphine Bromide Dimer // J. Org. Chem. 2003. T. 68. C. 1163-1164.

55. http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/570958?lang=en&region=RU

56. R.L. Parton, C.W. Tang. - Organic electroluminescent devices with high luminance employing naphthalene derivatives // From Eur. Pat. Appl. 02 Apr 2003. 1298738.

57. S. Harkal, F. Rataboul, A. Zapf, C. Fuhrmann, T. Riermeier, A. Monsees, M. Beller. -Dialkylphosphinoimidazoles as New Ligands for Palladium-Catalyzed Coupling Reactions of Aryl Chlorides // Adv. Synth. Catal. 2004. T. 346. C. 1742-1748.

58. S. Iyer, G.M. Kulkarni, C. Ramesh, A.K. Satar. - Nitrogen ligands: The transition metal catalyzed reaction of aryl halides with olefins (Mizoroki-Heck), phenylboronic acid (Suzuki coupling) and Buchwald-Hartwig amination, new catalyst and effect of co-catalyst - Aryl halide activation - Part I // Indian J. Chem. B. 2005. T. 44. C. 1894-1908.

59. O. Dogana, S. Demira, I. Ozdemira, B. Cetinkaya. - Palladium(II)-NHC complexes containing benzimidazole ligand as a catalyst for C-N bond formation // Appl. Organometal. Chem. 2011. T. 25. C. 163-167.

60. A. Dumrath, C. Lubbe, H. Neumann, R Jackstell, M. Beller. - Recyclable Catalysts for Palladium-Catalyzed Aminations of Aryl Halides // Chem. Eur. J. 2011. T. 17. C. 9599-9604.

61. N.H. Park, E.V. Vinogradova, D.S. Surry, S.L. Buchwald. - Design of New Ligands for the Palladium-Catalyzed Arylation of a-Branched Secondary Amines // Angew. Chem. Int. Ed. 2015. T. 54. C. 8259-8262.

62. H. Heaney. - The Benzyne and Related Intermediates // Chem. Rev. 1962. T. 62. C. 81-97.

63. E.R. Biehl, A. Razzuk, M.V. Jovanovic, S.P. Khanapure. - Reaction of I-Brom0-1,2-dimethylbenzenwe ith Various Nucleophiles via Aryne Reaction // J. Org. Chem. 1986. T. 51. C. 5157-5160.

64. W.I.I. Bakker, P.L. Wong, V. Snieckus, J. M. Warrington, L. Barriault. - Lithium Diisopropylamide // e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. 2004.

65. T.L. Rathman, J.A. Schwindeman. - Preparation, Properties, and Safe Handling of Commercial Organolithiums: Alkyllithiums, Lithium sec-Organoamides, and Lithium Alkoxides // Org. Process Res. Dev. 2014. T.18. C. 1192-1210.

66. Y. Tanaka, K. Tsujimoto, M. Oshshi. - Thermal and Photochemical Electron-Transfer Reactions of 4-Chlorbiphenyl with Lithium Diisopropylamides and Diisopropylamine // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. T. 60. C. 788-790.

67. U. Narasimha Rao, J. Maguire, E. Biehl. - Effect of substituents and benzyne generating bases on the orientation to and reactivity of haloarynes // ARKIVOC. 2004. T. 2004. C. 88-100.

68. M.R. Hickey, S.P. Allwein, T.D. Nelson, M.H. Kress, O.S. Sudah, A.J. Moment, S.D. Rodgers, M. Kaba, P. Fernandez. - Process Development and Pilot Plant Synthesis of Methyl 2-Bromo-6-chlorobenzoate // Org. Process Res. Dev. 2005. T. 9. C. 764-767.

69. L.D. Nunno, P. Vitale, A. Scilimati. - Effect of the aryl group substituent in the dimerization of 3-arylisoxazoles to syn 2,6-diaryl-3,7-diazatricyclo[4.2.0.02,5]octan-4,8-diones induced by LDA // Tetrahedron. 2008. T. 64. C. 11198-11204.

70. N.E. Dixon, G.A. Lawrance, P.A. Lay, A.M. Sargeson, H. Taube. -Trifluoromethanesulfonates and Trifluoromethanesulfonato-O Complexes // Inorganic Syntheses. 1990. T.28. C. 70-76.

71. S. Kobayashi. - Scandium Triflate in Organic Synthesis // Eur. J. Org. Chem. 1999. T. 1. C. 15-27.

72. P.P. Wickham, K.H. Hazen, H. Guo, G. Jones, K.H. Reuter, W.J. Scott. - Benzyne Generation from Aryl Triflates // J. Org. Chem. 1991. T. 56. C. 2045-2050.

73. J.P.H. Charmant, A.M. Dykeb, G.C. Lloyd-Jones. - The anionic thia-Fries rearrangement of aryl triflates // Chem. Commun. 2003. C. 380-381.

74. Y-H. Lee, Y-C. Chen, J-C. Hsieh. - Pyridine-Catalyzed Double C-N Coupling Reaction of an Isocyanate with Two Benzynes // Eur. J. Org. Chem. 2012. C. 247-250.

75. W.C. Firth Jr., S. Frank. - Chemistry of tris(difluoramino)methyl isocyanate // J. Org. Chem. 1973. T. 38. C. 1083-1088.

76. Q. Yang, Q. Wang, Z. Yu. - Substitution of alcohols by N-nucleophiles via transition metal-catalyzed dehydrogenation // Chem. Soc. Rev. 2015. T. 44. C. 2305-2329.

77. D. Balcells, A. Nova, E. Clot, D. Gnanamgari, R. H. Crabtree, O. Eisenstein. - Mechanism of Homogeneous Iridium-Catalyzed Alkylation of Amines with Alcohols from a DFT Study // Organometallics. 2008. T. 27. C. 2529-2535.

78. Y. Watanabe, Y. Tsuji, Y. Ohsugi. - The ruthenium catalyzed N-alkylation and N-heterocyclization of aniline using alcohols and aldehydes // Tetrahedron Lett. 1981. T. 22. C. 2667-2670.

79. R Grigg, T.RB. Mitchell, S. Sutthivaiyakit, N. Tongpenyai. - Transition metal-catalysed N-alkylation of amines by alcohols // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981. C. 611-612.

80. S. Ganguly, D.M. Roundhill. - Conversion of long-chain terminal alcohols and secondary amines into teriary amines using ruthenium (II) tertiary phosphine complexes as homogeneous catalyst // Polyhedron. 1990. T. 9. C. 2517-2526.

81. Y.-C. Hsu, K.-H. Gan, S.-C. Yang. - Palladium-Catalyzed Allylation of Acidic and Less Nucleophilic Anilines Using Allylic Alcohols Directly // Chem. Pharm. Bull. 2005. T. 10. C. 1266-1269.

82. A. Corma, J. Navas, M.J. Sabater. - Coupling of Two Multistep Catalytic Cycles for the One-Pot Synthesis of Propargylamines from Alcohols and Primary Amines on a Nanoparticulated Gold Catalyst // Chem. Eur. J. 2012. T. 18. C. 14150-14156.

83. J.P. Chupp. - A novel synthesis of 2,4-thiophenediamines and their behavior as stable reactive enamines // J. Heterocyclic Chem. 1970. T. 7. C. 285-289.

84. J. Swanston. - Thiophene // in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Wiley-VCH. Weinheim. 2006.

85. F.S. Gwiec, Jr., F.F. Torres. - Steric Limits in the Reactions of Amines with in Situ Generated a-Lactams: The Synthesis of Extremely Sterically Hindered Tertiary Amines // J. Org. Chem. 1993. T. 58. C. 1604-1606.

86. S.V. Ley, M. Bolli, B. Hinzen, A-G. Gervois, B.J. Hall. - Use of polymer supported reagents for clean multi-step organic synthesis: preparation of amines and amine derivatives from alcohols for use in compound library generation // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1998. T. 1. C. 2239-2242.

87. L. Blackburn, R.J.K. Taylor. - In Situ Oxidation-Imine Formation-Reduction Routes from Alcohols to Amines // Org. Lett. 2001. T. 3. C. 1637-1639.

88. SIDS Initial Assessment Report, Geneva: United Nations Environment Programme, n-Butanol. April 2005.

89. A. Canete, M.X. Meletndrez, C. Saitz, A.L. Zanocco. - Synthesis of aminonaphtalene derivatives using the Bucherer reaction under microwave irradiation // Synth. Commun. 2001. T. 31. C. 2143-2148.

90. H. Bucherer. - Über die Einwirkung schwefligsaurer Salze auf aromatische Amido- und Hydroxylverbindungen // J. Prakt. Chem. 1904. T. 69. C. 49-91.

91. Y. Miyake, K. Nakajima, Y. Nishibayashi. - Visible-Light-Mediated Utilization of a Aminoalkyl Radicals: Addition to Electron-Deficient Alkenes Using Photoredox Catalysts // J. Am. Chem.Soc. 2012. T. 134. C. 3338-3341.

92. D.P. Haria, B. König. - Synthetic applications of eosin Y in photoredox catalysis // Chem. Commun. 2014. T. 50. C. 6688-6699.

93. T. Mahdi, D.W. Stephan. - Frustrated Lewis Pair Catalyzed Hydroamination of Terminal Alkynes // Angew. Chem. Int. Ed. 2013. T. 52. C. 12418-12421.

94. L. Li, G. Huang, Z. Chen, W. Liu, X. Wang, Y. Chen, L. Yang, W. Li, Y. Li. - Gallium Trichloride Catalyzed Hydroamination of Alkynes: Scope, Limitation, and Mechanistic Studies by DFT // Eur. J. Org. Chem. 2012. C. 5564-5572.

95. N. Sakai, N. Takahashi, Y. Ogiwara. - Indium-Catalyzed Hydroamination/Hydrosilylation of Terminal Alkynes and Aromatic Amines through a One-Pot, Two-Step Protocol // Eur. J. Org. Chem. 2014. C. 5078-5082.

96. M. Yang, X. Wang, H. Li, P. Livant. - A New Route To Hindered Tertiary Amines // J. Org. Chem. 2001. T. 66. C. 6729-6733.

97. M. Feuerstein, D. Laurenti, H. Doucet, M. Santelli. - Efficiency of a tetraphosphine ligand in palladium catalysed allylic amination // J. Mol. Cat. A: Chemical. 2002. T. 182-183. C. 471-480.

98. F. Ozawa, H. Okamoto, S. Kawagishi, S. Yamamoto, T. Minami, M. Yoshifuji - (n-Allyl)palladium Complexes Bearing Diphosphinidenecyclobutene Ligands (DPCB): Highly Active Catalysts for Direct Conversion of Allylic Alcohols // J. Am. Chem. Soc. 2002. T. 124. C. 10968-10969.

99. K. Sonogashira - Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides // J. Organomet. Chem. 2002. T. 653. C. 46-49.

100. H. Nakamura, M. Ishikura, T. Sugiishi, T. Kamakura, J-F. Biellmann - Synthesis of mono-and 1,3-disubstituted allenes from propargylic amines via palladium-catalysed hydride-transfer reaction // Org. Biomol. Chem. 2008. T. 6. C. 1471-1477.

101. B.T. Jahromia, A.N. Kharat, S. Zamanian, A. Bakhoda, K. Mashayekh, S. Khazaeli. -Isoprene hydroamination catalyzed by palladium xantphos complexes // Applied Catalysis A: General. 2012. T. 433-434. C. 188-196.

102. F. Chatel, S. Morel, G. Boyer, J.P. Galy. - Synthesis of new N-alkyl- and N-acyldioxinophenothiaxine and acridinone derivatives // Heterocycles. 2000. T. 53. C. 2535-2552.

103. S.B. Park, H. Alper. - An efficient synthesis of propargylamines via C-H activation catalyzed by copper (I) in ionic liquids // Chem. Commun. 2005. C. 1315-1317.

104. T. Newhouse, P.S. Baran. - Total Synthesis of (+)-Psychotrimine // J. Am. Chem. Soc. 2008. T. 130. C. 10886-10887.

105. M.A. Schallenberger, T. Newhouse, P.S. Baran, F.E. Romesberg - The Psychotrimine Natural Products Have Antibacterial Activity Against Gram-Positive Bacteria and Act Via Membrane Disruption // J. Antibiot. 2010. T. 63. C. 685-687.

106. R.P. Rucker, A.M. Whittaker, H. Dang, G. Lalic - Synthesis of Hindered Anilines: Copper Catalyzed Electrophilic Amination of Aryl Boronic Esters // Angew. Chem. Int. Ed. 2012. T. 51. C. 3953-3956.

107. M. Mailig, R.P. Rucker, G. Lalic - Practical Catalytic Method for Synthesis of Sterically Hindered Anilines // Chem. Comm. 2015. T. 51. C.11048-11051.

108. D. Chusov, B. List. - Reductive AMination without an External Hydrogen Source. // Angew. Chem. Int. Ed. 2014. T. 53. C. 5199-5201.

109. P.N. Kolesnikov, D.L. Usanov, E.A. Barablina, V.I. Maleev, D. Chusov. - Atom- and Step-Economical Preparation of Reduced Knoevenagel Adducts Using CO as a Deoxygenative Agent // Org. Lett. 2014. T.16. C. 5068-5071.

110. P.N. Kolesnikov, N.Z. Yagafarov, D.L. Usanov, V.I. Maleev, D. Chusov. - Ruthenium-Catalyzed Reductive Amination without an External Hydrogen Source // Org. Lett. 2015. T. 17. C. 173-175.

111. E.A. Govorkova, H.B. Fang, M. Tan, R.G. Webster. - Neuraminidase Inhibitor-Rimantadine Combinations Exert Additive and Synergistic Anti-Influenza Virus Effects in MDCK Cells // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. T. 48. C. 4855-4863.

112. H. Nagase, J.F. Woessner. - Matrix metalloproteinases // J. Biol. Chem. 1999. T. 274. C. 21491-21494.

113. H. Mayr, M. Patz. - Scales of Nucleophilicity and Electrophilicity: A System for Ordering Polar Organic and Organometallic Reactions // Angew. Chem. Int. Ed. 1994. T. 33. C. 938-957.

114. H. Harada, K. Iizuka, T. Kamijo, K. Akahane, R. Yamamoto, Y. Nakano, A. Tsubaki, T. Kubota, I. Shimaoka, H. Umeyama, Y. Kiso. - Synthesis of Human Renin Inhibitory Peptides, Angiotensinogen Transition-State Analogs Containing a Retro-Inverso Amide Bond // Chem. Pharm. Bull. 1990. T. 38. C. 3042-3047.

115. G. M. Sheldrick. - A short history of SHELX // Acta Cryst. A. 2008. T. 64. C. 112-122.

116. M. Tokizane, K. Sato, Y. Sakami, Y. Imori, C. Matsuo, T. Ohta, Y. Ito. - One-Pot Reductive N-Alkylation with Carbonyl Compounds To Give Tertiary Amines via Borane Reduction of Imines // Synthesis. 2010. T. 1. C. 36-42.

117. C. Guerin, V. Bellosta, G. Guillamot, J. Cossy. - Mild Nonepimerizing N-Alkylation of Amines by Alcohols without Transition Metals // Org. Lett. 2011. № 13. C. 3534-3537.

118. T.J. Reddy, M. Leclair, M. Proulx. - Reductive Alkylation of Aromatic Amines with Enol Ethers // Synlett. 2005. T. 4. C. 583-586.

119. Q. Ley, Y. Wei, D. Talvar, C. Wang, D. Xue, J. Xiao. - Fast Reductive Amination by Transfer Hydrogenation "on Water" // Chem. Eur. J. 2013. T. 19. C. 4021-4029.

120. T. Li, X. Cui, L. Sun, C. Li. - Economical and efficient aqueous reductions of high melting-point imines and nitroarenes to amines: promotion effects of granular PTFE // RSC Adv. 2014. T. 4. C. 33599-33606.

121. C. Qin, T. Shen, C. Tang, N. Jiao. - FeCl2-Promoted Cleavage of the Unactivated C-C Bond of Alkylarenes and Polystyrene: Direct Synthesis of Arylamines // Angew. Chem. Int. Ed. 2012. T. 51. C. 6971-6975.

122. C. Zhu, T. Akiyama. - Br0nsted Acid Catalyzed Reductive Amination with Benzothiazoline as a Highly Efficient Hydrogen Donor // Synlett. 2011. T. 9. C. 1251-1254.

123. R.G. Glushkov, M.D. Mashkovskii, N.N. Suvorov, A.G. Koslovskii, L.Kh. Vinograd. - Search for long-actingP-adrenoblockers among 4-hydroxyindole derivatives // Pharm. Chem. J. 1993. T. 27. C. 540-545.

124. J.A. Hatnean, J.W. Thomson, P.A. Chase, D.W. Stephan. - Imine hydrogenation by alkylaluminum catalysts // Chem. Commun. 2014. T. 50. C. 301-303.

125. Y.-C. Lin, K.-H. Yu, S.-L. Huang, Y.-H. Liu, Y. Wang, S.-T. Liu, J.-T. Chen. - Alternating ethylene-norbornene copolymerization catalyzed by cationic organopalladium complexes

bearing hemilabile bidentate ligands of a-amino-pyridines // Dalton Trans. 2009. T. 41. C. 90589067.

126. C. Chen, M. Brookhart. - Iridium-Catalyzed Reduction of Secondary Amides to Secondary Amines and Imines by Diethylsilane // J. Am. Chem. Soc. 2012. T. 134. C. 11304-11307.

127. C.-C. Lee, H.-C. Huang, S.-T. Liu, Y.-H. Liu, S.-M. Peng, J.-T. Chen. - Coordination chemistry and catalytic activity of ruthenium(II) complexes containing a phospha-macrocyclic ligand // Polyhedron. 2013. T. 52. C. 1024-1029.

128. G.A. Molander, P.E. Gormisky, D.L. Sandrock. - Scope of Aminomethylations via Suzuki-Miyaura Cross-Coupling of Organotrifluoroborates // J. Org. Chem. 2008. T. 73. C. 2052-2057.

129. N. de Kimpe, R Verhe, L. de Buyck, N. Schamp. - Reaction of secondary N-1-(2-chloroalkylidene)amines with lithium tetrahydridoaluminate: Synthesis and rearrangement of 1,2,2-trisubstituted aziridines // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1977. T. 96. C. 242-246.

130. RE. Sammelson, A.J. Mark. - A Convenient and Selective One-Pot Method for the Synthesis of Monosubstituted Secondary Alkyl Malononitriles // Synthesis. 2005. T. 4. C. 543546.

131. S. Nakamura, H. Sugimoto, T. Ohwada. - Superacid-Catalyzed Intramolecular Cyclization Reaction of Arylcyanopropionate: Geminal Substitution Effect on Superelectrophilicity // J. Org. Chem. 2008. T. 73. C. 4219-4224.

132. X. Yang, T. Fox, H. Berke. - Synthetic and mechanistic studies of metal-free transfer hydrogenations applying polarized olefins as hydrogen acceptors and amine borane adducts as hydrogen donors // Org. Biomol. Chem. 2012. T. 10. C. 852-860.

133. B. Anxionnat, D.G. Pardo, G. Ricci, J. Cossy. - Monoalkylation of Acetonitrile by Primary Alcohols Catalyzed by Iridium Complexes // Org. Lett. 2011. № 13. C. 4084-4087.

134. T. Kuwahara, T. Fukuyama, I. Ryu. - Synthesis of Alkylated Nitriles by [RuHCl(CO)(PPh3)3]-catalyzed Alkylation of Acetonitrile Using Primary Alcohols // Chem. Lett. 2013. T. 42. C. 1163-1165.

135. L. Ban, E. Napolitano, A. Serra, X. Zhou, I. Iovinella, P. Pelosi. - Identification of pheromone-like compounds in male reproductive organs of the oriental locust Locusta migratoria // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013. T. 437. C. 620-624.

136. T. Sawaguchi, Y. Obora. - Iridium-catalyzed a-Alkylation of Acetonitrile with Primary and Secondary Alcohols // Chem. Lett. 2011.T. 40. C. 1055-1057.

137. D. Kim, B.-M. Park, J. Yun. - Highly efficient conjugate reduction of a,P-unsaturated nitriles catalyzed by copper/xanthene-type bisphosphine complexes // Chem. Commun. 2005. C. 1755-1757.

138. J.A. Montgomerry, S. Nawas, J.D. Rose, J.A. Secristll, Y.S. Babu, C.E. Bugg, M.D. Erion, W.C. Guida, S.E. Ealick. - Structure-based design of inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. 1. 9-(arylmethyl) derivatives of 9-deazaguanine // J. Med. Chem. 1993. T. 36. C. 55-69.

139. T. Kametani, M. Kajiwara, K. Fukumoto. - Studies on the syntheses of heterocyclic compounds—DXLVII : Synthesis of a yohimbane derivative by thermolysis // Tetrahedron. 1974. T. 30. C. 1053-1056.

140. M. Amatore, C. Gosmini, J. Perichon. - CoBr2(Bpy): An Efficient Catalyst for the Direct Conjugate Addition of Aryl Halides or Triflates onto Activated Olefins // J. Org. Chem. 2006. T 71. C. 6130-6134.

141. A.M. Kusk, E. Sagot, J. Bolte, A.A. Jensen, H. Brauner-Osborne, T. Gefflaut, L. Bunch. -Chemoenzymatic synthesis of a series of 4-substituted glutamate analogues and pharmacological characterization at human glutamate transporters subtypes 1-3 // J. Med. Chem. 2005. T 48. C. 7980-7992.

142. F.F. Fleming, W. Liu. - Metalated Nitriles: Internal 1,3-Asymmetric Induction // Eur. J. Org. Chem. 2009. T 5. C. 699-708.