Моно- и бисфосфорзамещенные 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-оны: синтез, строение, противоопухолевые свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Леонова, Евгения Сергеевна

• Леонова, Евгения Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Леонова, Евгения Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

I. Модификация биологически активных соединений фосфорорганическими остатками: синтетические подходы и влияние 7 на биоактивность (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Фосфорорганические пролекарства

1.2 Модификация лекарственных средств негидролизуемыми фосфорорганическими остатками

II. Моно- и бисфосфорзамещенные 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-оны: синтез, строение, 46 противоопухолевые свойства (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

II. 1 Эффективный метод синтеза 3,5-бис(гетероарилиден)-пиперидин-4-онов в присутствии кислот Льюиса

11.2 TV-Фосфорзамещенные 3,5-бис(гетероарилиден)пиперидин-4-оны

11.3 Монофосфорсодержащие 3,5-бис((гетеро)арилиден)-пиперидин-4-оны с триазольным линкером

11.4 Коньюгаты метиленбисфосфонатов и фосфонокарбоксилатов с 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оновым фармакофором

11.5 Цитотоксические свойства полученных соединений qq

49 58 70

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

III.1 Эффективный метод синтеза 3,5-

бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов в присутствии кислот Льюиса

111.2.1 jV-Фосфорзамещенные 3,5-бис(гетероарилиден)- 109 пиперидин-4-оны

111.2.2 Фотохимические превращения в ряду 3,5-бис((гетеро)- 118 арилиден)пиперидин-4-онов

111.3 Монофосфорсодержащие 3,5-бис((гетеро)арилиден)- 118 пиперидин-4-оны с триазольным линкером

111.4 Коньюгаты метиленбисфосфонатов и 128 фосфонокарбоксилатов с 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оновым фармакофором

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 13

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моно- и бисфосфорзамещенные 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-оны: синтез, строение, противоопухолевые свойства»

ВВЕДЕНИЕ

Разработка эффективных способов модификации биологически активных соединений с целью повышения их биодоступности, терапевтического индекса и направленности действия является основой развития методов биомедицинской органической химии.

К числу перспективных противоопухолевых соединений относятся Е,Е-3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оны, цитотоксичность которых обусловлена наличием сопряженной диеноновой системы (фармакофорным фрагментом), тогда как группы (обычно алкильные или ацильные), связанные с гетероциклическим атомом азота, могут либо усиливать, либо ингибировать активность за счет взаимодействия с клеточными компонентами и дополнительными сайтами связывания. Предполагаемый механизм действия таких соединений включает их взаимодействие с биогенными тиолами, а азотсодержащие нуклеофилы, такие как протеины и нуклеиновые кислоты, не обладают либо обладают лишь незначительной аффинностью к таким соединениям [1]. На этом основании 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оны рассматриваются в качестве перспективных противоопухолевых агентов, не проявляющих мутагенных свойств и, кроме того, в соответствии с литературными данными, они обладают низкой общей токсичностью. Помимо противоопухолевых свойств производные 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-онов обладают антиоксидантными [2], антимикобактериальными [3], а-глюкозидаза-ингибирующими [4], а также флуоресцентными [5-7] свойствами и потенциалом в качестве двухфотонных сенсибилизаторов [8]. Сочетание противоопухолевых свойств и способности к флуоресценции открывает не только перспективу применения таких соединений в классической химиотерапии, но и в качестве фотосенсибилизируемых лекарственных средств для фотодинамической терапии поверхностных новообразований. Основным недостатком 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-онов, препятствующим переходу к расширенным клиническим испытаниям, является их низкая растворимость в водных средах, что затрудняет как введение подобных лекарственных средств пациентам, так и их транспорт к органам-мишеням.

К числу выигрышных модифицирующих функциональных групп относятся остатки фосфорных (фосфоновых) кислот различного строения. Многочисленные фосфорорганические соединения обладают собственной биологической активностью [9], способны придавать растворимость и био доступность органическим соединениям, или улучшать их транспорт через клеточные мембраны. Подобная функционализация используется для создания так называемых пролекарств, высвобождающих активное действующее вещество в

клетке под действием воды или ферментов.

Общеизвестно, что как природные, так и синтетические аминофосфоновые кислоты, являющиеся аналогами аминокислот и конкурирующие с ними за активные центры ферментов и клеточных рецепторов, проявляют разнообразную биологическую активность, тип которой определяется как длиной линкера, так и окружением у атома азота и фосфора [10-13]. Фосфорсодержащие 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оны, в которых атом фосфора связан с пиперидоновым атомом азота алкиленовым линкером, можно рассматривать как аминофосфонаты с пиперидиноновым фрагментом и, соответственно, для них можно было ожидать проявление, помимо антинеопластических свойств, и других типов биологической активности.

Действительно, первые представители монофосфорзамещенных 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-онов, содержащие фосфорильную или со-фосфорилалкильную группу, связанные с пиперидоновым атомом азота, которые были получены в нашей лаборатории [6, 14], проявили более высокие противоопухолевые свойства и биодоступность по сравнению с нефосфорилированными аналогами.

В качестве логического продолжения этих исследований с целью создания более эффективных фосфорсодержащих противоопухолевых препаратов 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онового ряда, изучения зависимости «структура-биологическая активность» и выявления перспективных противоопухолевых препаратов настоящая диссертационная работа посвящена разработке подходов к синтезу соответствующих монофосфорилированных производных, содержащих гетероароматические боковые группы, а также конъюгатов 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов с биологически активными метиленбифосфонатами и фосфонокарбоксилатами.

В результате проведенного систематического исследования в соответствии с поставленной задачей нами разработан эффективный общий метод синтеза 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, основанный на альдольно-кротоновой конденсации ИН- и А^-алкилзамещенных пиперидин-4-онов с (гетеро)ароматическими альдегидами в присутствии кислот Льюиса, где 1ЛСЮ4, М§Вг2, ВРз Е^О оказались оптимальными системами, и исследованы границы его применимости для синтеза фосфорзамещенных 3,5-

бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов. Разработаны методы синтеза монофосфорилированных 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, в которых атом фосфора связан с пиперидоновым атомом азота простой связью, алкиленовым или триазольным линкером, а также конъюгатов, содержащих остатки

метил енбисфосфонатов и фосфонокарбоксилатов. При исследовании противоопухолевой активности полученных соединений in vitro большое число синтезированных соединений продемонстрировало цитотоксические свойства в микромолярном диапазоне в отношении опухолевых клеточных линий человека (включая лекарственно-резистентные опухоли), превосходящие или сопоставимые с активностью клинически используемых препаратов мелфалана (сарколизина) и доксорубицина. Показано, что влияние природы арилиденового фрагмента в молекуле целевых соединений имеет общий характер - противоопухолевая активность возрастает с увеличением их электроноакцепторных свойств, причем активность фосфорзамещенных 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидонов превышает цитотоксические свойства их нефосфорилированных аналогов. Таким образом проведенная работа представляет интерес как с теоретической, так и с практической точки зрения.

Результаты диссертационной работы неоднократно докладывались на различных международных конференциях: Научной конференции по биологически активным Соединениям (Новый свет, Украина, 2009), Международной Конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, Украина, 2009), 18-ой Международной конференции по химии фосфора (Вроцлав, Польша, 2010), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию открытия A.M. Бутлеровым теории строения органических соединений (Казань, Россия, 2011).

Диссертация, построенная по классической схеме, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы

В первой главе - литературном обзоре, систематизированы литературные данные, касающиеся методов модификации фосфорсодержащими остатками различных лекарственных препаратов и биологически активных веществ и влияния этого остатка на биологическую активность соединений.

Вторая глава посвящена обсуждению экспериментального материала, связанного с разработкой эффективных методов получения NH- 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, использованных в качестве субстратов для последующего введения фосфорсодержащего фрагмента, и их /V-алкильных аналогов, монофосфорилированных 3,5-бис(гетероарилиден)пиперидин-4-онов с боковыми тиофеновыми и пиридиновыми кольцами, в которых атом фосфора связан с пиперидоновым атомом азота простой связью и алкиленовым линкером, а также 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, в которых фосфорсодержащий фрагмент связан с пиперидиновым атомом азота посредством триазольного

линкера, и конъюгатов 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, содержащих остатки метиленбисфосфонатов и родственных фосфонокарбоксилатов. В заключительном разделе этой главы описываются результаты исследования противоопухолевых свойств полученных соединений.

В третьей главе изложена экспериментальная часть работы.

Настоящая работа выполнена при финансовой поддержке Программы Отделения химии и наук о материалах РАН «Биомолекулярная и медицинская химия» (программа ОХМН-9).

Автор выражает глубокую признательность П. В. Петровскому и О. И. Артюшину за регистрацию ЯМР спектров, сотрудникам лаборатории центра РСИ ИНЭОС РАН В.Н. Хрусталеву, И.С. Бушмаринову, а также А. Фонари (Highlands University, New Mexico, США) за проведение рентгеноструктурных исследований, 3. С. Клеменковой за регистрацию колебательных спектров соединений, Н. Э. Шепелю за регистрацию УФ спектров и исследование люминесцентных свойств соединений, сотрудникам лаборатории Микроанализа ИНЭОС РАН, а также Е.Ю. Рыбалкиной (Институт канцерогенеза Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН) за исследование противоопухолевой активности полученных соединений.

I. Модификация биологически активных соединений фосфорорганическими остатками: синтетические подходы и влияние на биоактивность

- (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) Несмотря на значительный прогресс в развитии медицины, генетики и биотехнологии, большинство процессов, происходящих в клетках живых организмов, остаются до конца не изученными. Одной из основных трудностей, с которой сталкиваются исследователи, является способность организма отторгать чужеродные субстраты. Обойти данную проблему частично удалось лишь после значительного скачка в познании биологически важных процессов - за счет использования объектов, максимально приближенных по своим свойствам и строению к реально существующим химическим составляющим клетки. Действительно, активность большинства препаратов, использующихся в настоящее время в клинической практике, основана на способности либо связываться по принципу «ключ-замок» с биологическими объектами, нарушая тем самым клеточный цикл и приводя к гибели клетки, либо имитировать химические составляющие клетки, где «имитаторы» (или миметики) используются организмом для построения клеточных структур и, обладая способностями, отличными от свойств природных компонентов, препятствуют его разрушению.

Разработка эффективных способов модификации биологически активных соединений с целью повышения их биодоступности, терапевтического индекса и направленности действия является основой развития методов биомедицинской органической химии. К числу выигрышных модифицирующих функциональных групп относятся различные остатки кислот фосфора, поскольку фосфорорганические производные являются одними из фундаментальных составляющих живых организмов. Они включены практически во все важнейшие биологические процессы, протекающие в клетке: участвуют в дыхании (НАДН, НАДФ), метаболизме (входят в состав большинства ферментов), хранении генетической информации (ДНК, РНК), являются источником энергии для организма (АТФ, АДФ), а также являются строительными материалами (входят в состав клеточных мембран, являются основой костной и нервной ткани). Более того, фосфорилирование является важнейшим процессом в организме, за счет которого осуществляется транспорт веществ в клетку, а также строительство белков и многие другие процессы [15].

Соответственно, многие фосфорорганические соединения обладают различными видами биологической активности, и в настоящее время в медицинской практике используется значительное число фосфорсодержащих лекарственных препаратов, например, таких как циклофосфамид, резидронат и его

аналоги, фотмустин, этидронат, ПАЛА, обладающих противовоспалительным, цитотоксическим и другими типами действия. Таким образом, введение фосфорорганического остатка в известный лекарственный препарат может не только повысить биодоступность и усилить имеющуюся у него активность, но и, в ряде случаев, привести к проявлению у конечных продуктов новых типов биологической активности. С этой точки зрения исследования в области получения модифицированных фосфорорганическими группами лекарственных средств -природных и синтетических соединений, являются актуальной задачей, привлекающей многочисленные группы исследователей. Для некоторых соединений число работ достаточно ограничено, тогда как для таких биологически активных субстратов как пептиды и нуклеозиды имеется многочисленное количество публикаций, в том числе обобщенных в обзорах различной направленности.

По этой причине в настоящем литературном обзоре, не претендуя на исчерпывающую полноту охвата работ в данной области, мы постарались представить наиболее интересные с нашей точки зрения данные, касающиеся методов введения фосфорных остатков в разнообразные молекулы как уже использующихся в клинической практике лекарственных средств, так и соединений, находящихся на различных стадиях биологических испытаний, и оценить эффект такого влияния модифицирующего фрагмента на биоактивность соединений - биомиметиков нуклеозидов, порфиринов, стероидов, пептидов и т.п.

Литературный обзор состоит из двух основных частей. Первая из них относится к фосфорсодержащим пролекарственным формам (так называемые пролекарства), где фосфорсодержащие остатки закреплены на фармакофорном фрагменте за счет легко гидролизуемых ферментативными системами организма Р-0 или Р-Ы связей (или Р-СН2-0 в случае фосфононуклеозидов), и в результате таких метаболических процессов высвобождается действующее вещество. Примеры введения в биоактивные молекулы остатков фосфоновых кислот за счет создания Р-С связи с субстратом представлены во второй части литературного обзора.

1.1 Фосфорорганические пролекарства

Использование пролекарств, т.е. химически модифицированных форм лекарственного средства, с целью усиления их биоактивности, улучшения направленности действия и снижения системной токсичности, когда ферменты переводят специфичные, обычно менее токсичные пролекарства в активные метаболиты непосредственно в организме, относится к активно развивающемуся в настоящее время направлению в фармацевтике. Такие препараты все шире

применяются для направленной доставки лекарств в необходимые органы, ткани и т.д. Известным примером пролекарств являются эфиры кислот, образованные за счет либо карбоксильной, либо гидроксильной группы молекулы лекарственного средства. Согласно многочисленным исследованиям ключевым моментом в переходе соединения через мембрану в клетку является его фосфорилирование под действием различных киназ. Процесс фосфорилирование-дефосфорилирование может быть управляемым, что активно используется в технологии создания пролекарств, а также для диагностики различных заболеваний и исследования механизмов многочисленных биологических процессов [16].

Иными словами, для действующих веществ, содержащих гидроксильную группу, в качестве пролекарств часто используют эфиры кислот фосфора, т.е. проводят так называемое предварительное фосфорилирование. Поскольку остаток свободной фосфорной кислоты не способен проходить через мембрану клетки [1719], обычно в фармакофорные фрагменты вводят фосфорсодержащую группу с эфирными или амидными связями, т.е. остатки соответствующих эфиров или амидов кислот фосфора.

Так, ряд исследований посвящен синтезу и биологической активности фосфорилированных производных противовирусного препарата азидотимидина (А£Т), используемого при лечении ВИЧ-инфекций.

О

Уг

но-у п N О

щ

ЕЮ'

О и

-Р-0

яо

о

II

ЕЮ'Р-О-уо^ О

АХТ

О

АгО-Р-О

АгО

О

-1 о ч 0

N3

1

а: К = Е^ Ь: Я = СН2СС13

N3 2

п= 1-6

О

АЮ

^сАо

О II

Р-0^ п N

N3

Аг = РЬ, р-Х-РЬ К = Н, Ме, СН2/Рг, СН2РЬ

X = Н, Р, Ш2, Ме, Е^ иРг, иРгй, МеО Аг = р-Х-РЪ

X = Н, ¥, N02, Ме, Е1, пРг, МеО

Стандартный азидотимидина 1-4

метод синтеза фосфорсодержащих производных включает взаимодействие исходного нуклеозида с

соответствующими хлорангидридами кислот пятивалентного фосфора (часто с амидным фрагментом на основе аминокислоты) в присутствии тУ-метилимидазола в ТГФ или диэтиловом эфире, как проиллюстрировано на Схеме 1 на примере получения амидофосфата 4 [20, 21].

О О

Ж оп О Т ш

\ А.-. А^-метилимидазол АгСХд И

н0>? + Г ТГФ, 20°С, 5-44ч

у] МеООС Я МеООСЛЯ >_/

N3 83-91%

4

Аг = РЬ, р-МеО-С6Н4, р-Ш-С^, />Р-С6Н4, /)-02^-С6Н4 Я = СН2/Рг, С1[2Р11, н

Схема 1

Установлено, что в отличие от самого AZT его диэтилфосфатное производное 1а противовирусной активностью не обладает [22], что авторы объясняют относительной стабильностью такого фосфата, препятствующей его включению в метаболический процесс, отвечающий за конверсию в активную 5'-О-трифосфатную форму А7Т [23]. Более высокой противовирусной активностью обладает трихлорэтилфосфат 1Ь, но она все-таки ниже, чем у исходного А7Т [24]. Амидофосфаты А7Т 2 также обладают более высокой противовирусной активностью, чем диэтилфосфат 1а, при этом она снижается при увеличении длины алкильного линкера (при замене п = 1 на п = 2 она уменьшалась более чем в 10 раз) [25]. В то же время противовирусные свойства арилфосфатов 3 могут быть как выше, так и ниже чем у исходного нуклеозида и зависят от заместителей в арильном кольце. Так, наличие нитрогруппы в пара-положении ароматического кольца приводило к 100-кратному увеличению активности, а метокси-группы - к ее 500-кратному снижению [26]. Среди всех протестированных вариаций окружения у атома фосфора, наиболее высокой активностью обладает фенил(метоксиаланино)фосфат 4 (ЕС50= 0.8цМ), почти в 125 раз превышающей активность исходного КЪТ (ЕС50 = 100(лМ) [27]. Аналогичная тенденция многократного усиления противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 в ряду фосфорсодержащих пролекарственных форм нуклеозидов отмечена и для феноксиамидопроизводных азидоуридина 5, абакавира 6 и (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-деоксиуридина (ВУОи, 7) (Схема 2). Амидный фрагмент у атома фосфора в этих соединениях включал остаток природных ¿-аминокислот.

5 R2 6

R=Ph, нафтил, R!= H, R2= CH3, R=2-Bu, Bn r]=r = H, R'=H; R=CH3, R2=Me, Et, /Pr

HO

7

R1,R2=H, R1=H; R2=CH3, R2=Me, Et, /Pr Схема 2

Другой пример относится к нуклеозидному аналогу рибаверину, обладающему высокой противовирусной активностью против ДНК и РНК вирусов in vivo и in vitro [28] и применяемому в настоящее время для лечения ОРВИ [29] и гепатита С [30]. Хотя механизм противовирусного действия данного соединения точно не установлен (предложено по крайней мере 4 альтернативных варианта), однако, неоспоримым остается лишь факт, что фосфорилирование до моно- и, возможно, трифосфата под действием аденозинкиназ является решающим фактором для проявления такой активности.

Для увеличения биодоступности рибавирина и доставки его в клетки были синтезированы его амидофосфатные производные 8а-с [31]. При этом подразумевалось, что полученные липофильные пролекарства после ферментативного расщепления будут высвобождать свободный монофосфат в высокой внутриклеточной концентрации. Синтез включал введение защитной циклопентилиденовой группы по гидроксилам рибавирина, прямое фосфорилирование хлорангидридом соответствующей кислоты P(V) в присутствии хлорида магния (1М раствора в тетрагидрофуране) и удаление защитной группы в присутствии 60% муравьиной кислоты (Схема 3).

о

N^N"2 I V:

^ V ^

о

о

.-л

но

но он

Рибавирин

нею

4

О

оГ>

N-3- МН2

V

я о 9 М

0-Рч-ЫН ОВп С1

ТГФ

о

о V

60% нсоон

ВпО*Н оСо -*

п й

Я = СН3, СН2РЬ, н Схема 3

N-7^ 'Ш,

« N

N

ОН

8а-с

Синтезированные соединения проявили активность относительно ряда

вирусов (ЕС5о 14-100 цМ), сопоставимую с активностью рибавирина или несколько

ниже. Ни расширения спектра антивирусного действия, ни существенного

повышения активности таким образом достичь не удалось, что авторы объясняют

низкой скоростью высвобождения свободного монофосфата, что было

3 1

подтверждено при исследовании метаболизма соединений 8а-с методом ЯМР Р в клеточных лизатах.

К пролекарственным формам нуклеозидов можно отнести и так называемые фосфононуклеозиды. Хотя формально такие соединения содержат плохо гидролизуемую связь Р-С, но сам остаток фосфоновой кислоты связан с молекулой нуклеозида по гидроксильному фрагменту сахара (Р-СН2-0), и такая простая эфирная связь легко расщепляется под действием ферментов в организме.

Используемые в настоящее время в качестве пролекарств фосфононуклеозиды с легко расщепляемой связью Р-СН2-0 формально можно подразделить на непосредственные аналоги нуклеозидов 9, поскольку они содержат азотистое основание и остаток сахара, и «алкопированные» азотистые основания 10, поскольку в них остаток сахара земенен на алкоксиалкильный фрагмент. Ко второй группе относится препарат Тенофовир - фосфатное производное аденина, применяемый в клинической практике для лечения ВИЧ-инфицированных больных.

ЫН2

НО' чон

9

10

Тенофовир

В - остаток азотистого основания

Отметим, что пионерские работы в области химии фосфонатных аналогов нуклеозидов - биоизостеров нуклеозидмонофосфатов, были выполнены Бургером [32], которому впервые удалось получить нуклеозидофосфонаты 11с выходами 4045% реакцией Арбузова соответствующих бромидов 12 при нагревании их с триэтилфосфитом (Схема 4). Раммлер [33] и Холи [34] использовали аналогичную схему для получения аналогов этих соединений, тогда как Моффатт и Джонс [35] предложили подход, основанный на реакции Виттига, причем эти авторы большое внимание уделяли получению свободных фосфоновых кислот. Хотя такие соединения нельзя рассматривать как пролекарства, именно эти работы положили начало использованию фосфононуклеозидов в медицинской химии.

Говоря о методах синтеза фосфононуклеозидов со связью Р-СН2-0, необходимо отметить работы Кима и сотр. [36, 37], предложивших региоспецифический и высоко стереоселективный синтез соответствующих производных 13-16, основанный на электрофильном присоединении к фураноидным гликолям (Схема 5).

40%

45%

11

12

Схема 4

N

<

а

N

О

РИБеТЧ О

или 1Вг

(СН30)2(0)Р.

(СН30)2Р(0)СН20Н

X

(СН30)2(0)Р^

1)СН30№

2) ТМБВг

3)Ш4ОН а

Х=РН8с (65%), I (92%) №1,

"О'НдЫ Д

О

ii

Рч

он

N N

N

N

Н2, Р(!/С

НлЫ'О"

о

ii

. IV он

0 (СН30)2(0)К

13 (80%)

1) СНзОИз 0 п дрт 2) ТМ8Вг

хУ з)ш4°н»

82% Ш2

"Л

N N

'V/

14(82%)

Ш7

НО

Ьн

О

II

2

О

ны

N

N

/

15 (76%)

N

('1,1 N N .о^оу

не? Ън

16 (65%)

N

N

Схема 5

Хердевиджн и сотр. [38] осуществили синтез двух серий треозильных нуютеозидофосфонатов 17,18, сокращенно названных РМТ (фосфонометокситреозил) и РМОТ (фосфонометоксидезокситреозил), с аденином, тимином, урацилом и цитозином в качестве азотистого основания, исходя из защищенного (7?,5)-2,3-дигидрокси-дигидрофуран-1 -она. Фосфонатный фрагмент вводили с использованием трифлата диизопропилфосфонометанола и N811 в ТГФ с последующей заменой силильных защитных групп на бензильные и селективным введением азотистых оснований в а-конфигурации с использованием 8пС14 в качестве катализирующей реакцию кислоты Льюиса. Дальнейшее удаление бензильной защитной группы и гидролиз алкоксильных групп у атома фосфора приводили к целевым соединениям 17,18 (Схема 6).

yO-^gO a,b,c HO OH ~~

R1 R2

a,d HO OTBDMS

Rl = OTBDMS, R2 = H R1 = H, R2 = OTBDMS

О

II

O-P-Ö

R1

4 "//r2

-O OTBDMS

2)b

R1

•O t)Bz

a: R1 = OTBDMS, R2 = H b: R1 = H, R2 = OTBDMS

В

0

II

o-p^

1

о

л

a: R1 = OBz, R2 = H b: R1 = H, R2 = OBz

О и

O-P-6

'O OBz

0

O-P'

1

о

в

rf

-О он

h

0

II _

o-p^

1

о

л

в

-о

о

NaO~P ONa

Ц в

ft'

о ОН

17

Ш

" в

о

NaO-P^ ONa

Ac

О

18

В = AdeBz, Thy, Ura, Cyt

Условия реакций: (a) (TBDMS)Cl, имидазол, MeCN; (b) BzCl, пиридин; (с) (/Bu2A1H)2, ТГФ; (d) МеОН, нас. NH3; (е) трифторметансульфонат диизопропилфосфонилметанола, NaH, ТГФ; (f) TFA/HzO; (g) SnCl4, MeCN; (h) (1) PhOC(S)Cl, DMAP, MeCN; (2) Bu3SnH, AIBN; (i) (1) P(0)C13, 1,2,4-триазол, ДХМ; (2) нас. NH3; (j) (1) TMSBr, ДХМ; (2) Сефадекс-DEAE, Dowex-Na+; (k) (1) TMSI, ДХМ; (2) Сефадекс-DEAE, Dowex-Na+

Схема 6

Установлено, что фосфорилированные адениновые нуклеозиды D-d4AP 13 и PMDTA 18 демонстрируют селективную противовирусную активность против ВИЧ-1 (ЕС50 2.0-3.0 |хМ) относительно ВИЧ-2. Фторзамещенный аналог - D-2'Fd4AP 19, показал меньшую активность (ЕС5012 цМ), однако имел превосходный профиль устойчивости.

ын9

13

С-с14АР

ын9

о

но-ЬЙ/

но V-/

18

РМБТА

^ НО-Р^О

НО

гл

N <'

N

Б

19

0-2Тё4АР

№12 N

У

В продолжение этих исследований с целью изучения влияния стереохимического строения, а также природы и положения заместителей в молекуле РМБТА на противовирусную активность в отношении ВИЧ той же группой исследователей был осуществлен синтез серии замещенных тетрагидрофурановых нуклеозидов 21-25 с фосфонометиленовой группой в 3'-положении [39]. Во всех случаях введение фосфонатного остатка в предварительно полученные нуклеозиды проводили, используя трифлат

диизопропилфосфонометанола и Ыа11 в ТГФ. Эфирные группы у атома фосфора удаляли триметилиодсилан-опосредованным гидролизом (реакция при 0°С с последующей ионообменной хроматографией). Методология такого синтеза проиллюстрирована на примере фосфононуклеозида 21 (Схема 7), где выбор оптически активного исходного субстрата 20 определял стереохимию в конечном продукте.

ТЯНВп

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Леонова, Евгения Сергеевна

выводы

1. Разработаны методы получения и выявлены зависимости «структура-активность» четырех новых типов фосфорзамещенных 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, обладающих цитотоксическими и флуоресцентными свойствами.

2. На основе альдольно-кротоновой конденсации NH- и А-алкилзамещенных пиперидин-4-онов с (гетеро)ароматическими альдегидами в присутствии кислот Льюиса, таких как LiC104, MgBr2, BF3-Et20, разработан эффективный метод синтеза 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, в том числе содержащих кислотно- и основно-лабильные группы, и исследованы границы его применимости для синтеза фосфорзамещенных 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов.

3. Разработаны методы синтеза монофосфорилированных 3,5-бис(гетероарилиден)пиперидонов, в которых атом фосфора связан с пиперидоновым атомом азота простой связью, алкиленовым или 1,2,3-триазолилалкиленовым линкером. Методы основаны на прямом фосфорилировании NH-3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, конденсации со-аминофосфонатов на основе пиперид-4-она с (гетеро)ароматическими альдегидами и Си(1)-катализируемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкил-азид с участием со-азидоалкилфосфонатов.

4. Предложен высокоэффективный и легко масштабируемый способ получения с целенаправляющими в костную ткань остатками метиленбисфосфонатов и фосфонокарбоксилатов, основанный на реакции Михаэля этилиденбисфосфоната или этилиденфосфонокарбоксилата с NH- 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онами в качестве N-нуклеофила.

5. При исследовании противоопухолевой активности полученных соединений in vitro установлено, что большинство синтезированных соединений обладает высокой цитотоксичностью в отношении ряда опухолевых клеточных линий человека (включая лекарственно-резистентные) со значениями IC50 в микромолярном диапазоне, превосходящей или сопоставимой с активностью клинически используемых препаратов сарколизина и доксорубицина.

6. Показано, что влияние природы арилиденового фрагмента на цитотоксические свойства 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов имеет общий характер: активность возрастает с увеличением электроноакцепторных свойств (гетеро)арильных фрагментов, причем активность фосфорзамещенных пиперидонов существенно превышает цитотоксические свойства их нефосфорилированных аналогов.

7. На основании проведенного исследования выявлены в качестве наиболее перспективных соединений для углубленного исследования биологической активности конъюгаты 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов с метиленбисфосфонатами (фосфонокарбоксилатами), обладающие комбинацией противоопухолевых и антирезорптивных свойств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Леонова, Евгения Сергеевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. U. Das, R.K. Sharma, J.R. Dimmock, «1.5-Diaryl-3-oxo-1.4-pentadienes: A case for antineoplastics with Multiple Targets», Curr. Med. Chem., 2009, 16, 2001-2020.

2. K.M. Youssef, M.A. El-Sherbeny, F.S. El-Shafle, H.A. Farag, O.A. Al-Deeb, S.A.A. Awadalla, «Synthesis of Curcumin Analogues as Potential Antioxidant, Cancer Chemopreventive Agents», Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 2004, 337, 42-54.

3. U. Das, S. Das, B. Bandy, J.P. Stables, J.R. Dimmock, «A-Aroyl-3,5-bis(benzylidene)-4-piperidones: A novel class of antimycobacterial agents», Biorg. Med. Chem., 2008,16, 3602-3607.

4. Z. Du, R. Liu, W. Shao, X. Mao, L. Ma, L. Gu, Z. Huang, A.S.C. Chan, <«x-Glucosidase inhibition of natural curcuminoids and curcumin analogs», Eur. J. Med. Chem., 2006, 47,213-218.

5. V.N. Nesterov, T.V. Timofeeva, S.S. Sarkisov, A. Leyderman, Y.-C. Lee, M.Yu. Antipin, «3,5-Bis[4-(diethylamino)benzylidene]-l-methyl-4-piperidone and 3,5-bis[4-(diethylamino)cinnamylidene]-1 -methyl-4-piperidone: prospective biophotonic materials (pages)», Acta Crystalogr., 2003, C59, o605-o608.

6. I.L. Odinets, O.I. Artyushin, E.I. Goryunov, K.A. Lyssenko, E.Yu. Rybalkina, I.Y. Kosilkin, T.V. Timofeeva, M.Yu. Antipin, «А-phosphorylated 3,5-bis(arylidene)4-piperidones: Synthesis, X-ray structure, and evaluation of antitumor activity», Heteroatom Chem., 2005,16, 497-502

7. M.V. Makarov, I.L. Odinets, K.A. Lyssenko, E.Yu. Rybalkina, I.V. Kosilkin, M.Yu. Antipin, T.V. Timofeeva, «N-Alkylated 3,5-bis(arylidene)-4-piperidones. Synthetic Approaches, X-ray Structure and Anticancer Activity», J. Heterocycl. Chem., 2008, 45, 729-736.

8. K.W. Short, T.L. Konnibrugh, D.M. Sammeth, T.V. Timofeeva, in Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy, XVIII (Ed.: D.H. Kiessel), Proc. of SPIE, 2009, 7164, 716411-1.

9. J.P. Krise, V.J. Stella, «Prodrugs of phosphates, phosphonates, and phosphinates», Adv. Drug Delivery Rev., 1996,19, 287-310.

10. Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids, eds. V. P. Kukhar, H. R. Hudson, John Wiley & Sons 2000.

11. P. Kafarski, B. Lejczak, «Aminophosphonic acids of potential medical importance», Curr. Med. Chem., Anti-Cancer Agents, 2001,1, 301-312.

12. P. Kafarski, B. Lejczak, «Biological activity of aminophosphonic acids», Phosphorus, Sulfur, Silicon, 1991, 63, 193-215.

13. A. Mucha, P. Kafarski, L. Berlicki, «Remarkable Potential of the a-

Aminophosphonate/Phosphinate Structural Motif in Medicinal Chemistry», J. Med. Chem., 2011, 54, 5955-5980.

14. M.Makarov, E.Yu. Rybalkina, G.-V. Roschenthaler, K.W. Short, T.V. Timofeeva, I.L. Odinets, «Design, cytotoxic and fluorescent properties of novel N-phosphorylalkyl substituted E,E-3,5-bis(arylidene)piperid-4-ones», Eur. J. Med. Chem., 2009, 44,2135-2144.

15. L.D. Quin, «A guide to organophosphorus chemistry», Wiley-IEEE, 2000.

16. R.A. Meyers, «Molecular biology and biotechnology: a comprehensive desk reference», Wiley-VCH, 1995.

17. D.P. Drontle, C.R. Wagner, «Designing a pronucleotide stratagem: lessons from amino acid phosphoramidates of anticancer and antiviral pyrimidines», Mini-Rev. Med. Chem., 2004, 4, 409-419.

18. R.J. Jones, N. Bischofberger, «Minireview: nucleotide prodrugs», Antiviral Res., 1995, 27, 1-17.

19. C.R. Wagner, V.V. Iyer, E. Mclntee, «Pronucleotides: toward the in vivo delivery of antiviral and anticancer nucleotides», Med. Res. Rev., 2000, 20, 417-451.

20. Ch. McGuigan, R.N. Pathirana, N. Mahmoodt, A.J. Hay. «Aryl phosphate derivatives of AZT inhibit HIV replication in cells where the nucleoside is poorly active», Biorg. Med. Chem. Lelt., 1992, 2(7), 701-704.

21. Ch. McGuigan, H.-W. Tsang, D. Cahard, K. Turner, S. Velazquez, A. Salgado, L. Bidois, L. Naesens, E. De Clercq, J. Balzarini, «Phosphoramidate derivatives of d4T as inhibitors of HIV: The effect of amino acid variation», Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.

22. Ch. McGuigan, S.R. Nicholls, T.J. O'Connor, D. Kinchington, «Synthesis of some novel dialkylphosphate derivatives of 3'-modified nucleosides as potential antiAIDS drugs», Antiviral. Chem. Chemother., 1990,1, 25-33.

23. M.A. Navia, P.M. Fitzgerald, B.M. McKeever, C.T. Leu, J.C. Heimbach, W.K. Herber, I.S. Sigal, P.L. Darke, S.P. Springer, «Three-dimensional structure of aspartyl protease from human immunodeficiency virus HIV-1», Nature, 1989, 337, 615-620.

24. C. McGuigan, K.G. Devine, T.J. O'Connor, D. Kinchington, «Synthesis and anti-HIV activity of some haloalkyl phosphoramidate derivatives of 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT): potent activity of the trichloroethyl methoxyalaninyl compound», Antiviral Res., 1991,15, 255-263.

25. K.G. Devine, C. McGuigan, T.J. O'Connor, S.R. Nicholls, D. Kinchington, «Highly Reactive Condensing Agents for the synthesis of Oligonucleotides by the phosphotriester approach», AIDS, 1990, 4, 371-373.

26. C. McGuigan, M. Davies, R. Pathirana, N. Mahmood, A.J. Hay, «Synthesis and anti-HIV activity of some novel diaryl phosphate derivatives of AZT», Antiviral Res., 1994, 24, 69-77.

27. P. Perrone, G.M. Luoni, M.R. Kheller, F. Daverio, A. Angell, S. Mulready, C. Congiatu, S. Rajyaguru, J.A. Martin, V. Leveque, S. Le Pogam, I. Najera, K. Klumpp, D.B. Smith, G. McGuigan, «Application of the Phosphoramidate ProTide Approach to 4'-Azidouridine Confers Sub-micromolar Potency versus Hepatitis C Virus on an Inactive Nucleoside», J. Med. Chem., 2007, 50, 1840-1849.

28. R.W. Sidwell, J.H. Huffman, G.P. Khare, L.B. Allen, J.T. Witkowski, R.K. Robins, «Broad-Spectrum Antiviral Activity of Virazole: l-f8- D-Ribofuranosyl- 1,2,4-triazole- 3-carboxamide», Science, 1972,177, 705-706.

29. N.J.C. Snell, «Ribavirin - current status of a broad spectrum antiviral agent», Exp. Opin. Pharmacother., 2001, 2, 1317-1324.

30. G. Saracco, A. Ciancio, A. Olivero, A. Smedile, L. Roffi, G. Croce, C. Colletta, G. Cariti, M. Andreoni, A. Biglino, G. Calleri, G. Maggi, G.F. Tappero, P.G. Orsi, N. Terreni, A. Macor, A. Di Napoli, E. Rinaldi, G. Ciccone, M. Rizzetto, «A randomized 4-arm multicenter study of interferon alfa-2b plus ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis C not responding to interferon alone», Hepatology, 2001, 34, 133-138.

31. M. Derudas, A. Brancale, L. Naesens, J. Neyts, J. Balzarini, Ch. McGuigan, «Application of the phosphoramidate ProTide approach to the antiviral drug ribavirin», Bioorg. Med. Chem., 2010,18, 2748-2755.

32. J.R. Parikh, M.E. Wolff, A. Burger, «Analogs of Nucleotides. 11. Phosphonate Esters of Ribose and Glucopyranosyl Purine Derivatives», J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 2778-2781

33. L. Yengoyan, D.H. Rammler, «Nucleoside Phosphonic Acids. I. The Synthesis of 5'-Deoxyuridine 5'-Phosphonic Acids and Derivatives», Biochemistry, 1966, 5, 3629-3638.

34. A. Holy, «Synthesis of 5'deoxyuridine 5'-phosphonic acid», Tetrahedron Lett., 1967, 10, 881-884.

35. G.H. Jones, J.G. Moffatt, «The Synthesis of 6'-Deoxyhomonucleoside-6'-phosphonic Acids», J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5337-5338.

36. C.U. Kim, B.Y. Luh, J.C. Martin, «Regiospecific and highly stereoselective electrophilic addition to furanoid glycals: synthesis of phosphonate nucleotide analogs with potent activity against HIV», J. Org. Chem., 1991, 56, 2642-2647.

37. R.L. Mackman, L. Zhang, V. Prasad, C.G. Boojamra, J. Douglas, D. Grant, H. Hui, Ch.U. Kim, G. Laflamme, J. Parrish, A.D. Stoycheva, S. Swaminathan, K.Y. Wang,

T. Cihlar, «Synthesis, anti-HIV activity, and resistance profile of thymidine phosphonomethoxy nucleosides and their bis-isopropyloxymethylcarbonyl (bisPOC) prodrugs», Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 5519-5528

38. T. Wu, M. Froeyen, V. Kempeneers, C. Pannecouque, J. Wang, R. Busson, E. De Clercq, P. Herdewijn, «Deoxythreosyl Phosphonate Nucleosides as Selective Anti-HIV Agents», J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 5056-5065.

39. D. Viña, T. Wu, M. Renders, G. Laflamme, P. Herdewijn, «Synthesis of 30-0-phosphonomethyl nucleosides with an adenine base moiety», Tetrahedron, 2007, 63, 2634-2646.

40. J.A. Montgomery, K. Hewson, «The synthesis of phosphonic acid analogues of purine ribonucleotides: an exception to the trans rule», Chem. Commun., 1969, 1516.

41. A. Hampton, F. Perini, P.-J. Harper, «Synthesis of homoadenosine-6'-phosphonic acid and studies of its substrate and inhibitor properties with adenosine monophosphate utilizing enzymes», Biochemistry, 1973, 12, 1730-1736.

42. M. Fuertes, J.T. Witkowski, D.G. Streeter, R.K. Robins, «Synthesis and enzymic activity of l,2,4-triazole-3-carboxamide 6'-deoxyhomoribonucleoside-6'-phosphonic acid and related compounds», J. Med. Chem., 1974, 77, 642-645.

43. A. Holy, I. Rosenberg, «Preparation of 5'-0-phosphonylmethyl analogues of nucleoside-5'-phosphates, 5'-diphosphates and 5'-triphosphates», Collect. Czech Chem. Commun., 1982,47,3447-3463.

44. M. Morr, L. Ernst, L.Z. Grotjahn, «2',3'-Dideoxy-3'-C-(phosphonomethyl)adenosine, the Phosphonate Analogue of 2'-Deoxyadenosine 3'-Phosphate», Z Naturforsch., 1983, 38B, 1665-1668.

45. H. Hollmann, E. Schlimme, «Darstellung und Konformation- szuordnung einiger 5'-homologer adenosinderivate», Liebigs Ann. Chem., 1984, 98-107.

46. D.H.R. Barton, S.D. Ge'ro, B. Quiclet-Sire, M. Samadi, «Radical addition to vinyl phosphonates. A new synthesis of isosteric phosphonates and phosphonate analogues of a-amino acids», J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, 1000-1001.

47. J. Liu, A. Van Aerschot, J. Balzarini, G. Janssen, R. Busson, J. Hoogmartens, E. De Clercq, P. Herdewijn, «5'-0-Phosphonomethyl-2',3'-dideoxynucleosides: synthesis and anti-HIV activity», J. Med. Chem., 1990, 33, 2481-2487.

48. M.-J. Pérez-Pérez, J. Rozenski, P. Herdewijn, «Stereospecific synthesis of a pentopyranosyl analogue of d4T monophosphate», Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1199-1202.

49. M.-J. Pérez-Pérez, B. Doboszewski, J. Rozenski, P. Herdewijn, «Stereocontrolled synthesis of phosphonate derivatives of tetrahydro- and dihydro-2//-pyranyl

nucleosides: The selectivity of the Ferrier rearrangement», Tetrahedron Asymm., 1995, 6,973-984.

50. D. Wollf-Kugel, S. Halazy, «Synthesis of new carbocyclic phosphonate analogs of dideoxypurine nucleotides», Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6341-6344.

51. J.J. Bronson, L.M. Ferrara, J.C. Martin, M.M. Mansuri, «Synthesis and biological activity of carbocyclic derivatives of the potent antiviral agent 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine (PMEG)», Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 685-690.

52. G. Jahne, A. Muller, H. Kroha, M. Rosner, O. Holzhauser, C. Meichsner, M. Helsberg, I. Winkler, G. Riess, «Preparation of carbocyclic phosphonate nucleosides», Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5335-5338

53. D.M. Coe, A. Garofalo, S.M. Roberts, R. Storer, A.J. Thorpe, «Synthesis of the phosphonate isostere of carbocyclic 5-bromovinyldeoxyuridine monophosphate», J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 3061-3063.

54. M.J. Pérez-Pérez, J. Rozenski, R. Busson, P. Herdewijn, «Application of the Mitsunobu-Type Condensation Reaction to the Synthesis of Phosphonate Derivatives of Cyclohexenyl and Cyclohexanyl Nucleosides», J. Org. Chem., 1995, 60, 1531-1537.

55. R. Liboska, M. Masojidkova, I. Rosenberg, «Carbocyclic Phosphonate-Based Nucleotide Analogs Related to PMEA. I. Racemic trans-Con figured Derivatives», Collect. Czech. Chem. Commun., 1996, 61, 313-332.

56. Y. Mehellou, J. Balzarini, Ch. McGuigan, «Aryloxy Phosphoramidate Triesters: a Technology for Delivering Monophosphorylated Nucleosides and Sugars into Cells», ChemMedChem., 2009, 4, 1779-1791.

57. C. McGuigan, M. Serpi, R. Bibbo, H. Roberts, C. Hughes, B. Caterson, A.T. Gibert, C.R. Verson, «Phosphate Prodrugs Derived from A-Acetylglucosamine Have Enhanced Chondroprotective Activity in Explant Cultures and Represent a New Lead in Antiosteoarthritis Drug Discovery», J. Med. Chem., 2008, 51, 5807-5812.

58. P. Draper in The Biology of Mycobacteria, vol. 2 (Eds.: C. Ratledge, J. Stanford), Academic Press, London, 1986, 9-52.

59. A. Stadelmaier, M.B. Biskup, R.R. Schmidt, «Synthesis of Serine-Linked Phosphatidylinositol Mannosides (PIMs)»,£wr. J. Org. Chem., 2004, 3292-3303.

60. L.F. Fieser, M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, New York, 1967, vol. 1,782.

61. M. Overduin, M.L. Cheever, T.G. Kutateladze, «Signaling with Phosphoinositides: Better than Binary», Mol. Interv., 2001, 1, 150-159.

62. A. Toker, «Phosphoinositides and signal transduction», Cell Mol. Life Sci., 2002, 59,

761-779.

63. M.J. Berridge, «А tale of two messengers», Nature, 1993, 365, 388-389.

64. A. Toker, L.C. Cantley, «Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase», Nature, 1997, 387, 673-676.

65. S. Corvera, M.P. Czech, «Direct targets of phosphoinositide 3-kinase products in membrane traffic and signal transduction», Trends Cell Biol., 1998, 8, 442-446.

66. L.V. Dekker, A.W. Segal, «Signals to Move Cells», Science, 2000, 287, 982-985.

67. G.D. Prestwich, «Phosphoinositide Signaling», Chem. Biol, 2004,77, 619-637.

68. S.J. Conway, J.Gardiner, S.J.A. Grove, M.K. Johns, Ze-Yi Lim, G.F. Painter, D.E.J.E. Robinson, C. Schieber, J.W. Thuring, L.S.-M. Wong, M.-X. Yin, A.W. Burgess, B. Catimel, P.T. Hawkins, N.T. Ktistakis, L.R. Stephens, A.B. Holmes, «Synthesis and biological evaluation of phosphatidylinositol phosphate affinity probes», Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 66-76.

69. G.R. Pettit, M.P. Grealish, D.L. Herald, M.R. Boyd, E. Hamel, R.K. Pettit, «Synthesis of the cancer cell growth inhibitor hydroxyphenstatin and its sodium diphosphate prodrug», J. Med. Chem., 2000, 43, 2731-2737.

70. K.G. Pinney, In Vascular-Targeted Therapies in Oncology, D.W. Siemann, Ed.; John Wiley & Sons: London, UK, 2006; Chapter 6, pp 95-121.

71. J.W. Lippert, «Vascular disrupting agents», Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 605615.

72. G.J.S. Rustin, S.M. Galbraith, H. Anderson, M. Stratford, L.K. Folkes, L. Sena, L. Gumbrell, P.M. Price, «Phase I Clinical Trial of Weekly Combretastatin A4 Phosphate: Clinical and Pharmacokinetic Results», J. Clin. Oncol., 2003, 21, 28152822.

73. A. Shirali, M. Sriram, J.J. Hall, B.L. Nguyen, R. Guddneppanavar, M.B. Hadimani, J.F. Ackley, R. Siles, Ch.J. Jelinek, Ph. Arthasery, R.C. Brown, V.L. Murrell, A. McMordie, S. Sharma, D.J. Chaplin, K.G. Pinney, «Development of Synthetic Methodology Suitable for the Radiosynthesis of Combretastatin A-l (CA1) and Its Corresponding Prodrug СА1Р», J. Nat. Prod., 2009, 72, 414-421.

74. M.M. Kozlovskaya, I.I. Kozlovsky, M.V. Levina, I.V. Ribina, M.A. Yarkova P.5.106 «Psychotropic action of taftsin derivate Selank», Eur. Neuropsychopharmacol, 2005, 75(2), S261.

75. Н.И. Чалисова, B.B. Лесняк, E.B. Оганезова, Г.А. Рыжак, «Защитный эффект трипептида в присутствии циклофосфамида на рост лимфоидной ткани крыс различного возраста», Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 2008, 145(6), 695-698 [N.I. Chalisova, V.V. Lesnyak, E.V. Oganezova, G.A. Rizhak, «Protective effect of tripeptide in the presence of cyclophosphamide on the growth of cultured lymphoid

tissue from rats of different age», Bull. Exp. Biol. Med., 2008, J45(6), 748-750].

76. E. Boelsma, J. Kloek, «Lactotripeptides and antihypertensive effects: a critical review», Br. J. Nutr., 2009,101(6), 776-786.

77. M.A. Пономарева-Степная, B.E. Незавнбатько, И.П. Ашмарин, A.A. Каменский, JI.В. Антонова. Гептапептид в качестве стимулятора памяти пролонгированного действия. Авторское свид. СССР 939440, 1981.Опубл. Б.И.24 1982.

78. http://www.semaxint.com

79. P. Kafarski, В. Lejczak, «The Biological Activity of Phosphono- and Phosphinopeptides. In: Aminophosphinic and Aminophosphonic acids. Chemistry and Biological Activity». V.P. Kukhar, H.R. Hudson, Eds.; John Wiley: Chichester, UK, 2000; pp 407^142.

80. J.S. McMurray, D.R. Coleman IV, W.Wang, M.L. Campbell, «The Synthesis of Phosphopeptides», Biopolymers (Peptide Science), 2001, 60, 3-31.

81. G. Folsch, O. Meilander, «O-Phosphorylserine», Acta Chem. Scand., 1957, 11, 1232-1239.

82. G. Folsch, «Synthesis of Phospho-Peptides. O-Phospho-DL-Seryl-Glycine», Acta Chem. Scand., 1955, 9, 1039-1039.

83. G. Folsch, «Synthesis of Phosphopeptides. II. O-Phosphorylated Dipeptides of L-Serine», Acta Chem. Scand., 1959,13, 1407-1421.

84. G. Folsch, «Synthesis of Phosphopeptides. I. Peptides of DL-Serine and Glycine», Acta Chem. Scand., 1958, 9, 561-567.

85. H.B.A. De Bont, R.M.J. Liskamp, C.A. O'Brian, C. Erkelens, G.H. Veeneman, J.H. van Boom, «Synthesis of a substrate of protein kinase С and its corresponding phosphopeptide», Int. J. Pept. Protein Res., 1989, 33, 115-123.

86. H.-J. Musiol, F. Grams, S. Rudolph-Böhner, L. Moroder, «On the synthesis of phosphonamidate peptides», J. Org. Chem., 1994, 54, 6144-6146.

87. D. Maffe-Lafon, R. Escale, P. Dumy, J.-P. Vidal, J.-P. Girard, «Solid phase synthesis of phosphonopeptides from Fmoc phosphonodipeptides», Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4097-4098.

88. Ch. Mathe, Ch. Perigaud, G. Gosselin, J.-L. Imbach, «Phosphopeptide Prodrug Bearing an 5'-Acyl-2-thioethyl Enzyme-Labile Phosphate Protection», J. Org. Chem., 1998, 63, 8547-8550.

89. D.M. Rothman, M.E. Vazquez, E.M. Vogel, В. Imperiali, «Caged Phospho-Amino Acid Building Blocks for Solid-Phase Peptide Synthesis», J. Org. Chem., 2003, 68, 6795-6798.

90. J. Picha, M. Budesinsky, I. Hanclova, M. Sanda, P. Fiedler, V. Vanek, J. Jiracek,

«Efficient synthesis of phosphonodepsipeptides derived from norleucine», Tetrahedron, 2009, 65, 6090-6103.

91. D.T. Elmore, «Peptide Synthesis». In: Amino Acids, Peptides and Proteins, Volume 34, p.1-18. The Royal Society of Chemistry, 2003.

92. R. Wolfenden, A. Radzicka, «Transition-state analogues», Curr. Opin. Struct. Biol., 1991,1, 780-787.

93. V.L. Schramm, B.A. Horenstein, P.C. Kline, «Transition state analysis and inhibitor design for enzymatic reactions», J. Biol. Chem., 1994, 269, 18259-18262.

94. P.P. Giannousis, P.A. Bartlett, «Phosphorus amino acid analogs as inhibitors of leucine aminopeptidase», J. Med. Chem., 1987, 30, 1603-1609.

95. P.A. Bartlett, M.A. Giangiordano, «Transition State Analogy of Phosphonic Acid Peptide Inhibitors of Pepsin», J. Org. Chem., 1996, 61, 3433-3438.

96. J.E. Hanson, A.P. Kaplan, P.A. Bartlett, «Phosphonate analogs of carboxypeptidase A substrates are potent transition-state analog inhibitors», Biochemistry, 1989, 28, 6294-6305.

97. B.O. Buckman, K. Emayan, A. Islam, K. May, J. Bryant, R. Mohan, C.L. West, S. Yuan, Plasma carboxypeptidase В inhibitors. U.S. and international patent application PCT/US03/08587 (WO 03/080631 A2), 2003.

98. P.A. Bartlett, E.A. Lamden, «Inhibition of chymotrypsin by phosphonate and phosphonamidate peptide analogs», Bioorg. Chem., 1986,14, 356-377.

99. N.S. Sampson, P.A. Bartlett, «Peptidic phosphonylating agents as irreversible inhibitors of serine proteases and models of the tetrahedral intermediates Peptidic phosphonylating agents as irreversible inhibitors of serine proteases and models of the tetrahedral intermediates», Biochemistry, 1991, 30, 2255-2263.

100. B.P. Morgan, J.M. Scholtz, M.D. Ballinger, I.D. Zipkin, P.A. Bartlett, «Differential binding energy: a detailed evaluation of the influence of hydrogen-bonding and hydrophobic groups on the inhibition of thermolysin by phosphorus-containing inhibitors», J. Am. Chem. Soc., 1991,113, 297-307.

101. J.H. Meyer, P.A. Bartlett, «Macrocyclic Inhibitors of Penicillopepsin. 1. Design, Synthesis, and Evaluation of an Inhibitor Bridged between PI and РЗ», J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 4600^1609.

102. M.M. Kabachnik, E.V.Zobnina, I.P. Beletskaya, «Catalyst-Free Microwave-Assisted Synthesis of a-Aminophosphonates in a Three-Component System: R!C(0)R2-(Et0)2P(0)H-RNH2», Synlett, 2005, 9, 1393-1396.

103. E.B. Зобнина, Дис. канд. хим. наук, «Двух- и трехкомпонентные реакции в синтезе а-аминофосфонатов и эфиров фосфонаминокислот. Синтез биологически активных соединений», Московский Государственный

Университет им. М.В. Ломоносова, Москва, 2007.

104. R.L.P. Adams, J.T. Knowler, D.P. Leader, Eds. The Biochemistry of the Nucleic Acids, 10th ed.; Chapman and Hall: New York, 1986.

105. B.L. Iverson, K. Shreder, V. Krai, P. Sansom, V. Lynch, J.L. Sessler «Interaction of Sapphyrin with Phosphorylated Species of Biological Interest», J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 1608-1616.

106. A. Riechers, F. Schmidt, S. Stadlbauer, B. Konig, «Detection of Protein Phosphorylation on SDS-PAGE Using Probes with a Phosphate-Sensitive Emission Response», Bioconjugate Chem., 2009, 20, 804-807, 804.

107. P. Kafarski, B. Lejczak, P. Mastalerz, J. Szewczuk, C. Wasielewski, «Phosphonodipeptides: synthesis and separation of diastereomers», Can. J. Chem., 1982, 60, 3081-3084.

108. P. Kafarski, B. Lejczak, «Mixed carboxylic - carbonic anhydride method in phosphono peptide synthesis», Tetrahedron, 1989, 45, 7387-7396.

109. D.V. Patel, K. Rielly-Gauvin, D.E. Ryono «Preparation of peptidic a-hydroxy phosphonates, a new class of transition state analog renin inhibitors», Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5587-5590.

110. C.-L.J. Wang, T.L. Taylor, A.J. Mical, S. Spitz, T.M. Reilly, «Synthesis of phosphonopeptides as thrombin inhibitors», Tetrahedron Lett., 1992, 33, 76677670.

111. L. Cheng, С .A. Goodwin, M.F. Scully, V.V. Kakhar, G. Claeson, «Substrate-related phosphonopeptides, a new class of thrombin inhibitors», Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7333-7336.

112. Н.Б. Тарусова, И.А. Гандурина, Ю.Н. Жуков, Г.М. Яковлева, P.M. Хомутов, «А-ацильные производные фосфорорганических аналогов аминокислот, их эфиры и амиды», Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1979, 1596-1599.

113. С. Yuan, S. Chen, «Studies on Organophosphorous Compounds; LXIII. A new and facile synthetic route to protected phosphonodipeptides: a backbone for the formation of oligophosphonopeptides», Synthesis, 1992, 1124-1128.

114. D. Sikora, T. Gajda, «А new synthesis of protected phosphonodipeptides with an N-terminal amino acid», Tetrahedron, 2000, 56, 3755-3761.

115. Е.Д. Матвеева, T.A. Подругина, М.В. Присяжной, C.O. Бачурин, H.C. Зефиров, «Синтез «трипептида памяти» (Arg—Glu—Arg, RER) и реакция Кабачника— Филдса с ди- и трипептидами как метод синтеза фосфорсодержащих производных пептидов», Изв. АН, Сер. Хим., 2010, №1, 196-204.

116. К. Moedritzer, R.R. Irahi, «The Direct Synthesis of a-Aminomethylphosphonic Acids. Mannich-Type Reactions with Orthophosphorous Acid», J. Org. Chem.,

1966, 31, 1603-1607.

117. J.P. Slovin, E.M. Tobin, «Glyphosine, a plant-growth regulator, affects chloroplast membrane-proteins», Biochim. Biophys. Acta, 1981, 637(1), 177-184.

118. L. Maier, «Organic phosphorus compounds 96. Resolution of l-amino-2-(4-fluorophenyl)ethylphosphonic acid as well as some di- and tripeprides», Phosph., Sulfur, Silicon andRelat. Elem., 1991, 61, 69-75.

119. P.A. Bartlett, W.B. Kezer, «Phosphinic acid dipeptide analogues: potent, slow-binding inhibitors of aspartic peptidases», J. Am. Chem. Soc., 1984,106, 4282-4283.

120. J.-M. Campagne, J. Coste, L. Guillou, A. Heitz, P. Jouin, «Solid phase synthesis of phosphinic peptides», Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4181-4184.

121. S.C.J. Cole, R.J. Yon, «Detoxification of /V-(phosphonoacetyl)-L-aspartate by carrot cells in suspension culture», Planta, 1985, 166 : 401M06.

122. V. Gagnard, A. Leydet, V. Le Mellay, M. Aubenque, A. Morere, J.-L. Montero, «Synthesis and biological evaluation of S-acyl-3-thiopropyl prodrugs of N-phosphonoacetyl-L-aspartate (PALA)», Eur. J. Med. Chem., 2003, 38, 883-891.

123. N. Grammel, D. Schwarts, W. Wohlleben, U. Keller, «Phosphinothricin - tripeptide synthetases from Streptomyces viridochronogenes», Biochemistry, 1998, 37, 1596 — 1603.

124. S. Omura, M. Murata, H. Hanaka, K. Hinotozawa, R. Oiwa, H. Tanaka, «Phosalacin, a new herbicidal antibiotic contaning phosphinothricin», J. Antibiot., 1984,37,829- 833.

125. H. Diddens, M. Dorgerloh, H. Zahner, «Metabolic products of microorganisms. 176. On the transport of small peptide antibiotics in bacteria», J. Antibiot., 1979, 32(1), 87-90.

126. G.C. Wilson, M.E. Bushell, «The induction of antibiotic synthesis in Saccharopolyspora erythraea and Streptomyces hygroscopicus by growth rate decrease in accompanied by down-regulation of protein synthesis rate», FEMS Microbiology Lett, 1995,129(1), 89-96.

127. T. Kurz, К. Schlüter, U. Kaula, В. Bergmann, R.D. Walter, D. Geffken, «Synthesis and antimolarial activity of chain substituted pivaloyloxymethyl ester analogues of fosmidomycin and FR900098», Bioorg. Med. Chem., 2006,14(15), 5121 - 5135.

128. М.И. Кабачник, Ю.Б. Шальнев, B.K. Промоненков, JI.B. Коваленко, И.Л. Одннец, Т.А. Мастрюкова, «Методы получения и биологическая активность фосфинотрицина и его производных». В кн.: Итоги науки и техники, сер. «Органическая химия», М. Наука, 1989, т.8, 110-142.

129. H.B. Maruyama, М. Arisawa, Т. Sawada, «Alafosfalin, a new inhibitor of cell wall biosynthesis: in vitro activity against urinary isolates in japan and potentiation with

[3-lactams», Antimicrob. Agents Chemother., 1979,17, 444 - 451.

130. F.R. Atherton, M.J. Hall, C.H. Hassall, S.W. Holmes, R.W. Lambert, W.J. Lloyd, L.J. Nisbet, P.S. Ringrose, D. Westmacott, «Antibacterial properties of alafosfalin combined with cephalexin», Antimicrob. Agents Chemother., 1981,19, 470-476.

131. F.R. Atherton, M.J. Hall, C.H. Hassall, S.W. Holmes, R.W. Lambert, W.J. Lloyd, P.S. Ringrose, «Phosphonopeptide antibacterial agents related to alafosfalin: design, synthesis and structure-activity relationships», Antimicrob. Agents Chemother., 1980, 18, 897-905.

132. J.-L. Pirat, J. Monbrun, D. Virieux, J.N. Voile, M. Tillard, H.-J. Cristau, «Diastereoselective addition of 2H-2-oxo-l,4,2-oxazophosphinanes to aldehydes and imines», J. Org. Chem., 2005, 70, 7035-7041.

133. H.Schott, D. Goltz, T.C. Schott, C. Jauch, R.A. Schwendener, «N4-[Alkyl-(hydroxyphosphono)phosphonate]-cytidine - New drugs covalently linking antimetabolites (5-FdU, araU or AZT) with bone-targeting bisphosphonates (alendronate or pamidronate)», Biorg. Med. Chem., 2011,19, 3520-3526.

134. H. Skarpos, S.N. Osipov, D.V. Vorob'eva, I.L. Odinets, E.Lork, G.-V. Roschenthaler, «Synthesis of functionalized bisphosphonates via click chemistry», Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 2361-2367.

135. O.I. Artyushin, S.N. Osipov, G.-V. Roschenthaler, I.L. Odinets, «Propargyl-Substituted Phosphonocarboxylates: Efficient Synthesis and Application to Click Chemistry», Synthesis, 2009, 21, 3579-3588.

136. O. Fabulet, G. Strurtz, «Synthesis of gem-bisphosphonic doxorubicin conjugates», Phosph., Sulfur, Silicon andRelat. Elem., 1995,101, 225-234.

137. G. Sturtz, G. AppCrC, K. Breistol, O. Fodstad, G. Schwartsmann, H.R. Hendriks, «A study of the delivery-targeting concept applied to antineoplasic drugs active on human osteosarcoma. I. Synthesis and biological activity in nude mice carrying human osteosarcoma xenografts of gem-bisphosphonic methotrexate analogues», Eur. J. Med. Chem., 1992, 27, 825-833.

138. G. Sturtz, H. Couthon, O. Fabulet, M. Mian, S. Rosini, «Synthesis of gem-bisphosphonic methotrexate conjugates and their biological response towards Walker's osteosarcoma», Eur. J. Med. Chem., 1993, 28, 899-903.

139. T. Klenncr, F. Wingen, B. K. Keppler, B. Krempien, D. Schmfihl, «Anticancer-agent-linked phosphonates with antiosteolytic and antineoplastic properties: a promising perspective in the treatment of bone-related malignancies?», J. Cancer Res. Clin. Oncol, 1990,116, 341-350.

140. W. Jiang, G. Allan, J.J. Fiordeliso, O. Linton, P. Tannenbaum, J. Xu, P. Zhu, J. Gunnet, K. Demarest, S. Lundeen, Zh. Sui «New progesterone receptor antagonists:

Phosphorus-containing 1 lb-aryl-substituted steroids», Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 6726-6732.

141. W. Jiang, G. Allan, X. Chen, J.J. Fiordeliso, O. Linton, P. Tannenbaum, J. Xu, P. Zhu, J. Gunnet, K. Demarest, S. Lundeen, Z. Sui «Novel phosphorus-containing 17(3-side chain mifepristone analogues as progesterone receptor antagonists», Steroids, 2006, 7 1, 949-954

142. A. Kawamura, L.M. Abrell, F. Maggiali, N. Berova, K. Nakanishi, J. Labutti, Sh. Magil, G.T. Haupert, J.M. Hamlyn, «Biological Implication of Conformational Flexibility in Ouabain: Observations with Two Ouabain Phosphate Isomers», Biochemistry, 2001, 40, 5835-5844.

143. M. Morioka, A. Kamizono, H. Takikawa, A. Mori, H. Ueno, S. Kadowaki, Y. Nakao, K. Kato, K. Umezawa, «Design, synthesis, and biological evaluation of novel estradiol-bisphosphonate conjugates as bone-specific estrogens», Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 1143-1148.

144. J.R. Dimmock, V.K.Arora, M.J. Duffy, R.S. Reid, T.M. Allen, G.Y. Kao, «Evaluation of some N-acyl analogues of 3,5-bis(arylidene)-4-piperidones for cytotoxic activity», Drug Design Discov., 1992, 8, 291-299.

145. J.R. Dimmock, V.K. Arora, M. Chen, T.M. Allen, G.Y. Kao, «Cytotoxic evaluation of some N-acyl and N-acyloxy analogues of 3,5-bis(arylidene)-4-piperidones», Drug Design Discov.,, 1994,12, 19-28.

146. J.R. Dimmock, M.P. Padmanilayam, R.N. Puthucode, A.J. Nazarali, N.L. Motaganahalli, G. A. Zello, J.W. Quail, E.O. Oloo, H-B. Kraatz, J.S. Prisciak, T.M. Allen, C.L. Santos, J. Balzarini, E. De Clercq, E.K. Manavathu, «A Conformational and Structure-Activity Relationship Study of Cytotoxic 3,5-Bis(arylidene)-4-piperidones and Related A^-Acryloyl Analogues», J. Med. Chem., 2001, 44, 586-593.

147. J.R. Dimmock, A.Jha, G. A.Zello, R.K. Sharma, A. Shrivastav, P. Selvakumar, T.M. Allen, C. L. Santos, J. Balzarini, E. De Clercq, E.K. Manavathu J.P. Stables, «3,5-Bis(Phenylmethylene)-l-(N-arylmaleamoyl)-4-piperidones: A Novel Group of Cytotoxic Agents», J. Enzyme Inhibit. Med. Chem., 2003,18, 325-332.

148. H.N. Pati, U. Das, J.W. Quail, M. Kawase, H. Sakagami, J.R. Dimmock, «Cytotoxic 3,5-bis(benzylidene)piperidin-4-ones and A^-acyl analogs displaying selective toxicity for malignant cells», Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 1-7.

149. M.A. Al-Omar, K.M. Youssef, M.A. El-Sherbeny, A.A. Awadalla, H.I. El-Subbagh, «Synthesis and In Vitro Antioxidant Activity of some New Fused Pyridine Analogs», Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2005, 338, 175-180.

150. J.R. Dimmock, D.W. Elias, M.A. Beazely, N.M. Kandepu, «Bioactivities of chalcones», Curr. Med. Chem., 1999, 6, 1125-1149.

151. W.J. Gufford, K.J. Shaw, J.L. Dallas, S. Koovakkat, W. Lee, A. Liang, D.R. Light, M.A. McCarrick, M. Whitlow, B. Ye, M.M. Morrissey, «Synthesis, Characterization, and Structure-Activity Relationships of Amidine-Substituted (Bis)benzylidene-Cycloketone Olefin Isomers as Potent and Selective Factor Xa Inhibitors», J. Med. Chem., 1999, 42, 5415-5425.

152. S.M. McElvain, «Piperidine derivatives. A cyclic and an open-chain compound related in structure to cocaine», J. Am. Chem. Soc., 1924, 46, 1721-1727.

153. S.M. McElvain, «Piperidine derivatives. II. 1-Alky 1-3-carbethoxy-4-piperidyl benzoates», J. Am. Chem. Soc., 1926, 48, 2179-2185.

154. S.M. McElvain, «Piperidine derivatives. III. 1-Alky 1-3-carbethoxy-4-piperidyl para-aminobenzoates», J. Am. Chem. Soc., 1926, 48, 2239-2242.

155. G.M. Kuettel, S.M. McElvain, «Piperidine derivatives. XI. 3-Carbethoxy-4-piperidone and 4-piperidone hydrochloride», J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 26922696.

156. L.R. Ferguson, M. Philpott, <rCancer prevention by dietary bioactive components that target the immune response», Curr. Cancer Drug Targets, 2007, 459-464.

157. S. Singh, A. Khar, «Biological Effects of Curcumin and Its Role in Cancer Chemoprevention and Therapy», Anticancer Agents Med. Chem., 2006, 6(3), 259270.

158. C. Jobin, C.A. Bradham, M.P. Russi, B. Juma, A.S. Narula, D.A. Brenner, R.B. Sartor, «Curcumin Blocks Cytokine-Mediated NF-kB Activation and Proinflammatory Gene Expression by Inhibiting Inhibitory Factor I-kB Kinase Activity», J. Immunol., 1999,163, 3474-3483.

159. S. Kumar, U. Narain, K. Misra, «Syntheses of Curcumin Bioconjugates and Study of Their Antibacterial Activities against P-Lactamase-Producing Microorganisms», Bioconjugate Chem., 2001,12, 464-469.

160. S.E. Chuang, A.L. Cheng, J.K. Lin, M.L. Kuo, «Inhibition by curcumin of diethylnitrosamine-induced hepatic hyperplasia, inflammation, cellular gene products and cell-cycle-related proteins in rats», Food Chem. Toxicol., 2000, 38, 991-995.

161. N. Ahmad, S.K. Katiyar, H. Mukhtar, in Oxidants and antioxidants in cutaneous biology (Eds.: J.Thiele, P. Eisner), KARGER, Jena, 2001, pp. 128-139.

162. E.X. Chen, M.J. Moore, in: H. Kalant, D.M. Grant, J. Mitchell (Eds.), Principles of Medical Pharmacology, seventh ed. Elsevier Canada, Toronto, 2007, p. 778.

163. J.R. Dimmock, V.K. Arora, S.L. Wonko, N.W. Hamon, J.W. Quail, Z. Jia, R.C. Warrington, W.D. Fang, J.S. Lee, «3,5-Bis-Benzylidene-4-piperidones and Related Compounds with High Activity Towards P388 Leukemia Cells», Drug Design

Discov., 1990, 6, 183-194.

164. С.З. Вацадзе, И.В. Вацадзе, М.А. Манаенкова, Н.В. Зык, А.В. Чуранов, М.Ю. Антипин, Дж.А.К. Ховард, X. Лант, «Трехсвязанные ионы серебра (I) и тридентантные лиганды как комплементарные тектоны в построении координационных полимеров: новый пример полурегулярной 4.82-сетки», Изв. АН, Сер. Хим., 2007, №9, 1712-1718.

165. С.З. Вацадзе, А.Г. Голиков, А.П. Кривенько, Н.В. Зык., «Химия кросс-сопряженных диенов», Усп. химии, 2008, 77, 707-728.

166. G. Szakacs, J.-P. Annerau, S. Lababidi, U. Shankavaram, A. Arciello, K. J. Bussey, W. Reinhold, Y. Guo, G. D. Kruh, M. Reimers, J. N. Weinstein, M. M. Gottesman, «Predicting drug sensitivity and resistance», Cancer Cell, 2004, 6, 129-137.

167. В.П. Кухарь, Н.Ю. Свистунова, В.А. Солоденко, В.А. Солошонок, «Асимметрический синтез фтор и фосфорсодержащих аналогов аминокислот», Успехи Химии, 1993, 62(3), 284-302.

168. М. Mikolajczyk, J. Drabowicz, P. Lyzwa, «Asymmetric synthesis of phosphonic analogs of a-amino acids» In Book: Enantioselective synthesis of a-amino acids', Eds. E. Juaristi, V. A. Soloshonok, N. J. Hoboken, 2005; 261-276.

169. M. Ordonez, H. Rojas-Cabrera, C. Cativiela, «An overview of stereoselective synthesis of a-aminophosphonic acids and derivatives», Tetrahedron, 2009, 65, 1749.

170. A. Mucha, P. Kafarski, L. Berlicki, «Remarkable Potential of the a-Aminophosphonate/Phosphinate Structural Motif in Medicinal Chemistry», J. Med. Chem., 2011, 54, 5955-5980.

171. S. Das, U. Das, P. Selvakumar, R.K. Sharma, J. Balzarini, E. De Clercq, J. Molnar, J.Serly, Z. Barath, G. Schatte, B. Bandy, D.K.J. Gorecki, J.R. Dimmock, «3,5-Bis(benzylidene)-4-oxo-l-phosphonopiperidines and Related Diethyl Esters: Potent Cytotoxins with Multi-Drug-Resistance Reverting Properties», ChemMedChem., 2009, 4, 1831-1840.

172. S. Das, U. Das, H. Sakagami, K. Hashimoto, M. Kawase, D.K.J. Gorecki, J.R. Dimmock, «Sequential cytotoxicity: A theory examined using a series of 3,5-bis(benzylidene)-l-diethylphosphono-4-oxopiperidines and related phosphonic acids», Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 6464-6468.

173. J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, A. Nagaraju, J.A.R.P. Sarma, «Microwave assisted synthesis of a,a'-bis(benzylidene)ketones in dry media», Synth. Commun., 2002, 32, 893-896.

174. J. Li, W. Yang, G. Ghen, T. Li, «А Facile Synthesis of c^a'-teCSubstituted Benzylidene) Cycloalkanones Catalyzed by KF/Al203Under Ultrasound

Irradiation», Synth. Commun., 2003, 33, 2619-2625.

175. Y. Zhu, Y. Pan, «А New Lewis Acid System Palladium/TMSCl for Catalytic Aldol Condensation of Aldehydes with Ketones», Chem. Lett., 2004, 33, 668-670.

176. G. Sabitha, K.K. Reddy, K.B. Reddy, J.S. Yadav, «Iodotrimethylsilane-Mediated Cross-Aldol Condensation: A Facile Synthesis of a,a'-Bis(substituted benzylidene)cycloalkanones», Synthesis, 2004, 263-267.

177. L. Wang, J. Sheng, H. Tian, J. Han, Zh. Fan, Ch. Qian, «А Convenient Synthesis of a,a'-Bis(substituted benzylidene)cycloalkanones Catalyzed by Yb(OTf)3 Under Solvent-Free Conditions», Synthesis, 2004,18, 3060-3065.

178. M.S. Abaee, M.M. Moj'tahedi, R. Sharifi, M.M. Zahedi, H. Abbasi, K. Tabar-Heidar, «Facile Synthesis of Bis(arylmethylidene)cycloalkanones Mediated by Lithium Perchlorate under Solvent-Free Conditions», J. Iranian Chem. Soc., 2006, 3, 293-296.

179. M.S. Abaee, M.M. Mojtahedi, M.M. Zahedi, R. Sharifi, «А highly efficient method for solvent-free synthesis of bisarylmethylidenes of pyranones and thiopyranones», Heteroatom Chem., 2007, 1, 44-49.

180. X. Zheng, Y. Zhamng, «Sml3 Catalyzed Condensation of Aliphatic Cycloketones and Aldehydes in Ionic Liquid», Synth. Commun., 2003, 33, 161-165.

181.X. Zhang, X. Fan, H. Niu, J. Wang, «An ionic liquid as a recyclable medium for the green preparation of a,a'-bis (substituted benzylidene)cycloalkanones catalyzed by FeCl3-6H20», Green Chem., 2003, 5, 267-269.

182. E. Leonova, M. Makarov, Z. Klemenkova, I. Odinets. «Lewis Acids as Mild and Effective Catalysts for the Synthesis of 3,5-Bis[(hetero)arylidene]-4-piperidones», Helv. Chim. Acta, 2010, 93(Щ, 1990-1999.

183. S.A. Frank, D.J. Mergott, W.R. Roush, «The Vinylogous Intramolecular Morita-Baylis-Hillman Reaction: Synthesis of Functionalized Cyclopentenes and Cyclohexenes with Trialkylphosphines as Nucleophilic Catalysts», J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 2404-2405.

184. A. Trofimov, V. Gevorgyan, «Sila-Morita-Baylis-Hillman Reaction of Arylvinyl Ketones: Overcoming the Dimerization Problem», Org. Lett., 2009,11, 253-255.

185. R.K. Thalji, W.R. Roush, «Remarkable Phosphine-Effect on the Intramolecular Aldol Reactions of Unsaturated 1,5-Diketones: Highly Regioselective Synthesis of Cross-Conjugated Dienones», J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 16778-16779.

186. H.JI. Одинец, З.С. Новикова, И.Ф. Луценко, «Взаимодействие тетралкилметиленбисфосфонатов с ароматическими альдегидами», Журн. Общ. Химии, 1985, 55, 553-559.

187. М. Uemura, Т. Minami, Y. Hayashi, «(r|6-arene)tricarbonyl chromium complexes in

organic synthesis 1,5-remote diastereoselection», Tetrahedron Lett., 1988, 29, 62716274.

188. A. Fonari, E. Leonova, M.V. Makarov, I.S. Bushmarinov, I.L. Odinets, M.S. Fonari, M.Yu. Antipin, T.V. Timofeeva. «Experimental and theoretical structural study of (3£,5£^-3,5-bis-(benzylidene)-4-oxopiperidinium mono- and (3£,5£)-3,5-bis-(4-iV,Ar-dialkylammonio)benzylidene)-4-oxopiperidinium trications», J. Mol. Struct., 2011, 7007(1-3), 68-77.

189. Б.И. Чернышов, Е.П.Щетинина, Е.Г. Ипполитов, «Температурные исследования фторборатных комплексов в водных растворах методом ЯМР 1Н», Кординац. Химия, 1979, 5, 1788-1791.

190. J.R. Dimmock, М.Р. Padmanilayam, G.A. Zello, К.Н. Nienaber, Т.М. Allen, C.L. Santos, E. de Clercq, J. Balzarini, E.K. Manavathu, J.P. Stables, «Cytotoxic analogues of 2,6-bis(arylidene)cyclohexanones», Eur. J. Med. Chem., 2003, 38, 169-177.

191. H.I. El-Subbagh, S.M. Abu-Zaid, M.A. Mahran, F.A. Badria, A.M. Al-Obaid, «Synthesis and Biological Evaluation of Certain a,(3-Unsaturated Ketones and Their Corresponding Fused Pyridines as Antiviral and Cytotoxic Agents», J. Med. Chem., 2000,27, 2915-2921.

192. J.R. Dimmock, R. Kumar, «Anticancer and cytotoxic properties of Mannich bases», Curr. Med. Chem., 1997, 4, 1-22.

193. C.3. Вацадзе, M.A. Манаенкова, H.B. Свириденкова, H.B. Зык, Д.П. Крутько, A.B. Чуранов, М.Ю. Антипин, Дж.А.К. Ховард, Х.Ланг, «Синтез, спектральное и структурное исследование кросс-сопряженных диенонов, получаемых из циклических кетонов и ароматических альдегидов», Изв. АН, Сер.Хим., 2006, 1141-1150.

194. M.V. Makarov, E.S. Leonova, E.Yu. Rybalkina, P. Tongwa, V.N. Khrustalev, T.V. Timofeeva, I.L. Odinets, «Synthesis, characterization and structure-activity relationship of novel N-phosphorylated E,E-3,5-bis(thienylidene)piperid-4-ones», Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 992-1000.

195. E.S. Leonova, M.V. Makarov, E.Yu. Rybalkina, Sh.L. Nayani, P. Tongwa, A. Fonari, T.V. Timofeeva, I.L. Odinets, «Structure-cytotoxicity relationship in a series of N-phosphorus substituted £,£-3,5-bis(3-pyridinylrnethylene)- and E,E-3,5-bis(4-pyridinylmethylene)piperid-4-ones», Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 59265934.

196. C. Hansch, A. Leo, R.W. Taft, «А survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters», Chem. Rev., 1991, 91, 165-195.

197. E.V. Matveeva, P.V. Petrovskii, I.L. Odinets, «Efficient synthesis of racemic (3-aminophosphonates via aza-Michael reaction in water», Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6129-6133.

198. M.S. Abaee, M.M. Mojtahedi, R. Sharifim, M.M. Zahedi, «A Highly Efficient Method for Solvent-Free Synthesis of Bis(arylmethylidene)piperidinones», J. Heterocycl. Chem., 2007, 44, 1497-1499.

199. P. Tongwa, T.L. Kinnibrugh, G.R. Kicchaiahgari, V.N. Khrustalev, T.V. Timofeeva, «From small structural modifications to adjustment of structurally dependent properties: l-methyl-3,5-bis[(£)-2-thienylidene]-4-piperidone and 3,5-bis[(£)-5-broino-2-thienylidene]-l -methyl-4-piperidone», Acta Crystallogr., 2009, C65, ol55-ol59.

200. K. Nakayama, W.J. Thompson, «A highly enantioselective synthesis of phosphate triesters», J. Am. Chem. Soc., 1990,112, 6936-6942.

201. J.R. Dimmock, A. Jha, G.A. Zello, J.W. Quail, E.O. Oloo, K.H. Nienaber, E.S. Kowalczyk, T.M. Allen, C.L. Santos, E. de Clerq, J. Balzarini, E.K. Manavathu, J.P. Staples, «Cytotoxic A-[4-(3-aryl-3-oxo-l-propenyl)phenylcarbonyl]-3,5-bis(phenylmethylene)-4-piperidones and related compounds», Eur. J. Med. Chem., 2002, 37, 961-972.

202. S.I. Al, D.G. Lee, J.M. Oh, S.H. Kim, H.S. Yoon, C.-H. Lee, «Synthesis of N-Diethoxyphosphinyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline», J. Korean Chem. Soc., 2004, 48, 542-548.

203. C.-H. Lee, J.M. Oh, J.-D. Lee, H. Nakamura, J. Ko, S.O. Kang, «Synthesis of THIQ Derivatives as Potential Boron Neutron Capture Therapy Agents: N-Functionalized o-Carboranylmethyl Benzopiperidines», Synlett, 2006, 275-279.

204. W.J. Guilford, K.J. Shaw, J.L. Dallas, S. Koovakkat, W. Lee, A. Liang, D.R. Light, M.A. McCarrick, M. Whitlow, B. Ye, M.M. Morrissey, «Synthesis, Characterization, and Structure-Activity Relationships of Amidine-Substituted (Bis)benzylidene-Cycloketone Olefin Isomers as Potent and Selective Factor Xa Inhibitors», J. Med. Chem., 1999, 42, 5415-5425.

205. H. Kolb, K.B. Sharpless, «The growing impact of click chemistry on drug discovery», Drug Discovery Today, 2003, 24, 1128-1137.

206. H.C. Kolb, M.G. Finn, K.B. Sharpless, «Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions», Angew. Chem., Int. Ed., 2001, 40, 20042021.

207. R. Huisgen, (1961). «Centenary Lecture - 1,3-Dipolar Cycloadditions». Proceedings of the Chemical Society of London: 357.

208. R. Huisgen, G. Szeimies, L. Mobius, «1,3-Dipolar Cycloadditions», Chem. Ber.,

1967, 100, 2494-2507.

209. Huisgen, R. In 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry:; Padwa, A., Ed.; Wiley: New York, 1984.

210. C.W. Tornoe, M. Meldal, Peptidotriazoles: Copper (I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions on solid-phase, Peptides 2001, Proc. Am. Pept.Symp.; American Peptide Society and Kluwer Academic Publishers: San Diego, 2001; pp 263-264.

211. C.W. Tornoe, C. Christensen, M. Meldal, «Peptidotriazoles on Solid Phase:[1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides», J. Org. Chem., 2002, 67, 3057-3064.

212. V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, B.K. Sharpless, «A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective «Ligation» of Azides and Terminal Alkynes», Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599.

213. L. Zhang, X. Chen, P. Xue, H.H.Y. Sun, I.D. Williams, K.B. Sharpless, V.V. Fokin, G. Jia, «Ruthenium-Catalyzed Cycloaddition of Alkynes and Organic Azides», ,J. Am. Chem. Soc., 2005, 727(46), 15998-15999.

214. M.M. Majireck, S.M. Weinreb, «A Study of the Scope and Regioselectivity of the Ruthenium-Catalyzed [3 + 2]-Cycloaddition of Azides with Internal Alkynes», J. Org. Chem., 2006, 77(22), 8680-8683.

215. M. Meldal, C.W. Tornoe, «Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition», Chem. Rev., 2008,108, 2952-3015.

216. E. Moses, A.D. Moorhouse, «The growing applications of click chemistry», Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 1249-1262.

217. C. Le Droumaguet, C. Wang, Q. Wang, «Fluorogenic click reaction», Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 1233-1239.

218. W.H. Binder, R. Sachsenhofer, «'Click' Chemistry in Polymer and Materials Science», Macromol. Rapid Commun., 2007, 28, 15-54.

219. G.C. Tron, T. Pirali, R.A. Billington, P.L. Canonico, G. Sorba, A.A. Genazzani, «Click chemistry reactions in medicinal chemistry: applications of the 1,3-dipolar cycloaddition between azides and alkynes», Med. Res. Rev., 2008, 28(2), 278-308.

220. A.E. Wroblewski, I.E. Glowacka, «Synthesis of (\R,2S)- and (lS,2S)-3-(4-carbamoyl-l,2,3-triazol-l-yl)-l,2-dihydroxypropylphosphonates», Tetrahedron Asymm., 2004, 15, 1457-1467.

221. B.E. Blass, K.R. Coburn, A.L. Faulkner, W.L. Seibel, A. Srivastana, «Applications of solid supported azide anion: a one-pot, two-step preparation of functionalized 1,2,3-triazoles», Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2153-2155.

222. O.I. Artyushin, D.V. Vorob'eva, T.P. Vasil'eva, S.N. Osipov, G.-V. Roschenthaler, I.L. Odinets, «Facile synthesis of phosphorylated azides in ionic liquids and their

application for 1,2,3-triazoles preparation», Heteroatom Chem., 2008, /9(3), 293300.

223. D.V. Vorobyeva, N.M. Karimova, T.P. Vasilyeva, S.N. Osipov, I.L. Odinets, G.-V. Röschenthaler, «Synthesis of functionalized a-CF3-a-aminophosphonates via Cu(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition», J. Fluor. Chem., 2010,131, 378-383.

224. L.V. Lee, L. Mitchell, S.-J. Huang, V.V. Fokin, K.B. Sharpless, C.-H. Wong, «A Potent and Highly Selective Inhibitor of Human a-l,3-Fucosyltransferase via Click Chemistry», J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 9588-9589.

225. P. Appukkuttan, W. Dehaen, V.V. Fokin, E. van der Eycken, «A Microwave-Assisted Click Chemistry Synthesis of 1,4-Disubstituted 1,2,3-Triazoles via a Copper(I)-Catalyzed Three-Component Reaction», Org. Lett., 2004, 6, 4223-4225.

226. A.K. Feldman, B. Colasson, V.V. Fokin, «One-Pot Synthesis of 1,4-Disubstituted 1,2,3-Triazoles from In Situ Generated Azides», Org. Lett., 2004, 6, 3897-3899.

227. R.-Sh. Juang, M.-N. Chen, «Removal of Copper (II) Chelates of EDTA and NTA from Dilute Aqueous Solutions by Membrane Filtration», Ind. Eng. Chem. Res., 1997, 36( 1), 179-186.

228. A. Gorka, J. Zamorska, D. Antos, «Coupling Ion Exchange and Biosorption for Copper (II) Removal From Wastewaters», Ind. Eng. Chem. Res., 2011, 50(6), 34943502.

229. Y. Kwak, R. Nicola, K. Matyjaszewski, «A Simple and Efficient Synthesis of RAFT Chain Transfer Agents via Atom Transfer Radical Addition-Fragmentation», Macromolecules, 2009, 42(11), 3738-3742.

230. L.B. Sessions, B.R. Cohen, R.B. Grubbs, «Alkyne-Functional Polymers through Sonogashira Coupling to Poly(4-bromostyrene)», Macromolecules, 2007, 40(6), 1926-1933.

231. R.R. Roales, A. Perlmutter, «The effects of sub-lethal doses of methylmercury and copper, applied singly and jointly, on the immune response of the blue gourami (Trichogaster trichopterus) to viral and bacterial antigens», Arch. Environ. Contam. Toxicol., 1977, 5, 325-331.

232. H. Fleisch, R. G. G. Russell, M. D. Francis, «Diphosphonates Inhibit Hydroxyapatite Dissolution in vitro and Bone Resorption in Tissue Culture and in vivo», Science, 1969,165, 1262-1264.

233. J.B. Catterall, T.E. Cawston, «Drugs in development: bisphosphonates and metalloproteinase inhibitors», Arthritis Research and Therapy, 2002, 5, 12-24.

234. H. Fleisch, Bisphosphonates in Bone Disease: From the Laboratory to the Patient', The Parthenon Publishing Group Inc.: New York, 1995.

235. S.E. Papapoulos, J.O. Landman, O.L.M. Bijvoet, C.W.G.M. Loewik, R. Valkema,

E.K.J. Pauwels, P. Vermeij, «The use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis», Bone, 1992,13, S41-S49.

236. A J. Yates, G.A. Rodan, «Alendronate and osteoporosis». DDT, 1998, 3, 69-78.

237. E. Socrates, M. D. Papapoulos, «The role of bisphosphonates in the prevention and treatment of osteoporosis», Am. J. Med., 1993, 95, 48S-52S.

238. S. Giannini, A.L. D'Angelo, G.L. Sartory, G. Passeri, L.D. Garbonare, C. Crebaldi, «Continuous and Cyclical Clodronate Therapies and Bone Density in Postmenopausal Bone Loss», Obst. Gynecol., 1996, 88, 431-436.

239. S.H. Szajnman, A. Montalvetti, Y. Wang, R. Docampo, J.B. Rodriguez, «Bisphosphonates derived from fatty acids are potent inhibitors of Trypanosoma cruzi farnesyl pyrophosphate synthase», Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 32313235.

240. L.R. Garzoni, A. Caldera, L. Nazareth, M. Meirelles, S.L. Castro, R. Docampo, G.A. Meints, E. Oldfield, J.A. Urbina, «Selective in vitro effects of the farnesyl pyrophosphate synthase inhibitor risedronate on Trypanosoma cruzi», Int. J. Antimicrob. Agents, 2004, 23, 273-285.

241. L.R. Garzoni, M.C. Waghabi, M.M. Baptista, S.L. Castro, L. Nazareth, M. Meirelles, C.C. Britto, R. Docampo, E. Oldfield, J.A. Urbina, «Antiparasitic activity of risedronate in a murine model of acute Chagas' disease», Int. J. Antimicrob. Agents, 2004, 23, 286-290.

242. M.J. Rogers, «New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates», Curr. Pharm. Des., 2003, 9, 2643-2658.

243. M. Sato, W. Grasser, N. Endo, R. Akins, H. Simmons, D. D. Thompson, E Golub, G A Rodan, «Bisphosphonate action. Alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure», J. Clin. Invest., 1991, 88, 2095-2105.

244. P. Masarachia, M. Weinreb, R. Balena, G. A. Rodan, «Comparison of the

3 3

distribution of H-alendronate and H-Etidronate in rat and mouse bones», Bone, 1996,19, 281-290.

245. J.E. Dunford, K. Thompson, F.P. Coxon, S.P. Luckman, F.M. Hahn, C.D. Poulter, «Structure-Activity Relationships for Inhibition of Farnesyl Diphosphate Synthase in Vitro and Inhibition of Bone Resorption in Vivo by Nitrogen-Containing Bisphosphonates», J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 296, 235-242.

246. E. Breuer, «The Development of Bisphosphonates as Drugs», in book Analogue-based Drug Discovery, 2006, 371-384.

247. J.M. Sanders, Y. Song, J.M.W. Chan, Y. Zhang, S. Jennings, T. Kosztowski, S. Odeh, R. Flessner, C. Schwerdtfeger, E. Kotsikorou, G.A. Meints, A.O. Gomez, D. Gonzalez-Pacanowska, A.M. Raker, H. Wang, E.R. van Beek, S.E. Papapoulos,

C.T. Morita, E. Oldfield, «Pyridinium-l-yl Bisphosphonates Are Potent Inhibitors of Farnesyl Diphosphate Synthase and Bone Resorption», J. Med. Chem., 2005, 48, 2957-2963.

248. F.P. Coxon, F.H. Ebetino, E.H. Mules, M.C. Seabra, C.E. McKenna, M.J. Rogers, «Phosphonocarboxylate inhibitors of Rab geranylgeranyl transferase disrupt the prenylation and membrane localization of Rab proteins in osteoclasts in vitro and in vivo», Bone, 2005, 37, 349-358.

249. V. Chaleix, M. Lecouvey, «Synthesis of novel phosphonated tripodal ligands for actinides chelation therapy», Tetrahedron Lett., 2007, 48, 4, 703-706.

250. Ch.E. McKenna, M.T. Higa, N.H. Cheung, M.-C. McKenna, «The facile dealkylation of phosphonic acid dialkyl esters by bromotrimethylsilane», Tetrahedron Lett., 1977,18,2, 155-158.

251. W. Liu, A. Hajibeigi, M. Lin, C. L. Rostollan, Z. Kovacs, O. K. Oz, X. Sun, «An osteoclast-targeting agent for imaging and therapy of bone metastasis», Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008,18, 4789-4793.

252. K. Thompson, M.J. Rogers, F.P. Coxon, J.C. Crockett, «Cytosolic Entry of Bisphosphonate Drugs Requires Acidification of Vesicles after Fluid-Phase Endocytosis», Mol. Pharmacol., 2006, 69, 1624-1632.

253. A. Zaheer, R.E. Lenkinski, A. Mahmood, A.G. Jones, L.C. Cantley, J.V. Frangioni, «In vivo near-infrared fluorescence imaging of osteoblastic activity», Nat. Biotechnol., 2001, 19, 1148-1154.

254. H. Hirabayashi, T. Sawamoto, J. Fujisaki, Y. Tokunaga, S. Kimura, T. Hata, «Relationship Between Physicochemical and Osteotropic Properties of Bisphosphonic Derivatives: Rational Design for Osteotropic Drug Delivery System (ODDS)», Hata, Pharm. Res., 2001,18, 646-651.

255. K.R. Bhushan, E. Tanaka, J.V. Frangioni, «Synthesis of Conjugatable Bisphosphonates for Molecular Imaging of Large Animals», Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 7969-7971.

256. M.A. Maalouf, A.J. Wiemer, C.H. Kuder, R.J. Hohl, D.F. Wiemer, «Synthesis of fluorescently tagged isoprenoid bisphosphonates that inhibit protein geranylgeranylation», Bioorg. Med. Chem., 2007,15, 1959-1966.

257. B.A. Kashemirov, J.L.F. Bala, X. Chen, F.H. Ebetino, Z. Xia, R.G.G. Russell, F.P. Coxon, A.J. Roelofs, M.J. Rogers, C.E. McKenna, «Fluorescently Labeled Risedronate and Related Analogues: «Magic Linker» Synthesis», Bioconjugate Chem., 2008, 19, 2308-2310.

258. S.G. Aller, J. Yu, A. Ward, Y. Weng, S. Chittaboina, R. Zhuo, P.M. Harrell, Y.T. Trinh, Q. Zhang, I.L. Urbatsch, G. Chang, «Structure of P-Glycoprotein Reveals a

Molecular Basis for Poly-Specific Drug Binding», Science, 2009, 323, 1718-1722.

259. Metalloporphirins in Catalytic Oxidation, R. Sheldon, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1994,p.261.

260. E.R. Milaeva, D.B. Shpakovsky, V.S. Petrosyan, «Polyfunctional activity of metal complexes containing 2,6-Di-/er/-butylphenol in catalytic oxidation», Macromol. Symp, 2003, 204, 191-204.

261. E.R. Milaeva, V.Yu. Tyurin, Y.A. Gracheva, M.A. Dodochova, L.M. Pustovalova, V.N. Chernyshev, «Protective Effect of Meso-Tetrakis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxypheny 1)porphyrin on the In Vivo Impact of Trimethyltin Chloride on the Antioxidative Defense System», Bioinorg. Chem. Appl., 2006, 2006, 1-5.

262. A.A. Prishchenko, M.V. Livantsov, O.P. Novikova, L.I. Livantsova, E.R. Milaeva, «Synthesis of new functionalized mono- and bisphosphinates with 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol fragments», Heteroatom Chem., 2008,19, 562-568.

263. H. Du, R.A. Fuh, J.Li, A. Corkan, J.S. Lindsey, «PhotochemCAD: A computer-aided design and research tool in photochemistry», Photochem. Photobiol., 1998, 68, 141-142.

264. G.A. Reynolds, K.H. Drexhage, «New coumarin dyes with rigidized structure for flashlamp-pumped dye lasers», Optics Commun., 1975,13, 222-225.

265. S.P. Nighswander-Rempel, «Quantum yield calculations for strongly absorbing chromophores», J. Fluoresc., 2006,16(4), 483-485.

266. S.P. Nighswander-Rempel, J. Riesz, J. Gilmore, P. Meredith, «A quantum yield map for synthetic eumelanin», J. Chem. Phys., 2005,123, 194901.

267. J.V. Morris, M.A. Mahaney, J.R. Huber, «Fluorescence quantum yield determinations. 9,10-Diphenylanthracene as a reference standard in different solvents», J. Phys. Chem., 1976, 80 (9), 969-974.

268. R.F. Struck, «Synthesis of Potential Antineoplastic Agents. XXXV. Phosphorus-Containing Structural Analogs of Myleran», J. Med. Chem., 1966, 9, 231-234.

269. P.M. Reddy, C. Viragh, Il.M. Kovach, «Synthesis of phenyl or 4-nitrophenyl methyl -ketophosphonate esters», Phosph., Sulfur, Silicon and Relat. Elem., 2002,177, 6-7, 1597-1600.

270. L. Germanaud, S. Brunei, Y. Chevalier, P. Le Perchec, «Synthèses de phosphobétaïnes amphiphiles neutres à distances intercharge variables», Bull. Soc. Chim. Fr., 1988, 4, 699-704.

271. E. Blaszczyk, H. Krawczyk, T. Janecki, «2-Diethoxyphosphoryl-4-nitroalkanoates -Versatile Intermediates in the Synthesis of a-Alkylidene-y-lactones and Lactams», Synlett, 2004, 2685-2689.

272. B. Venugopalan, A.B. Hamlet, T. Durst, «A short synthesis of the A-carbopenem

ring system», Tetrahedron Lett., 1981, 22, 191-194.

273. P. Lagisetty, P. Vilekar, K. Sahoo, Sh. Anant, V. Awasthi, «CLEFMA- An antiproliferative curcuminoid from structure-activity relationship studies on 3,5-bis(benzylidene)-4-piperidones», Biorg. Med. Chem., 2010, 18, 6109-6120.

274. A. Sun, Y.J. Lu, H. Hu, M. Shoji, D.C. Liotta, J.P. Snyder, «Curcumin analog cytotoxicity against breast cancer cells: exploitation of a redox-dependent mechanism», Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009,19, 6627-6631.