Молекулярный и микробиологический мониторинг становления микрофлоры кишечника новорожденных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат биологических наук Донских, Екатерина Евгеньевна

• Донских, Екатерина Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Донских, Екатерина Евгеньевна

Оглавление стр.

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нормальная микрофлора кишечника и её значение для здоровья ребёнка

1.2. Бифидобактерии и их значение для здоровья человека

1.3. Молекулярно-генетические исследования микрофлоры

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Пациенты, методика забора и транспортировки материала. Бактериологическое исследование микрофлоры кишечника

2.2. Выделение штаммов бифидобактерии из клинического материала

2.3. Выделение тотальной ДНК из штаммов бифидобактерии и идентификация изолятов

2.4. Методы статистической обработки

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Микробиологический мониторинг интестинальной микрофлоры у детей

3.2. Исследование интестинальной микрофлоры матерей

3.3. Сравнительный анализ видового состава бифидобактерий у людей различного возраста

3.4. Сравнительный анализ штаммов бифидобактерий кишечной микрофлоры матерей и детей при помощи молекулярно-генетических методов

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярный и микробиологический мониторинг становления микрофлоры кишечника новорожденных»

Поверхность слизистых оболочек является местом наиболее тесного взаимодействия организма хозяина с колонизирующими его микроорганизмами, причем слизистая кишечника представляет собой наиболее значительную область такого контакта. Являясь местом обитания многочисленного бактериального сообщества, отделенного от внутренней среды организма только монослоем эпителиальных клеток, кишечник адаптирован для двусторонних обменных процессов хозяин-микрофлора. Количество резидентных бактерий, обитающих в кишечнике, десятикратно превосходит число человеческих соматических клеток, а совокупный микробный геном намного превышает геном человека (171). Структура и состав кишечной микрофлоры отражает процессы естественного отбора, протекающие как внутри самого микробного сообщества, так и на уровне его взаимодействия с организмом хозяина.

Роль нормальной индигенной микрофлоры все еще недостаточно изучена, но одна из наиболее важных ее функций, вероятно, заключается в поддержании колонизационной резистентности против внешней паразитарной экспансии, а также в контроле за чрезмерным ростом потенциальных патогенов, уже присутствующих в кишечнике (8). Антагонистическая активность индигенной микрофлоры обусловлена различными механизмами, прежде всего биохимическими: способностью продуцировать органические кислоты, бактериоцины и другие антимикробные субстанции (24; 197).

Формирование нормальной микрофлоры кишечника человека начинается еще на самых ранних этапах жизни. Считается, что первичным источником бактерий колонизирующих пищеварительный тракт ребенка являются родовые пути матери, во время прохождения которых новорожденный заглатывает их содержимое вместе с бактериями вагинальной микрофлоры. После рождения колонизация кишечника ребенка продолжается не только штаммами бактерий поступающих от матери, но и микроорганизмами от других источников находящихся во внешней среде (103). Однако, указанные предположения, касающиеся участия материнских штаммов бактерий в первичной колонизации гастроинтестинального тракта ребенка, до последнего времени остаются не достаточно подтвержденными научными данными. Это, в свою очередь связано с малой информативностью используемых для решения этой задачи микробиологических методов, основанных, прежде всего, на изучении морфологических, физиолого-биохимических и культуральных свойств бактериальных штаммов изолируемых из материнских и детских источников.

Активное внедрение молекулярно-генетических технологий в практику микробиологических исследований позволило получить новую информацию о составе и свойствах интестинальной микрофлоры у людей разного возраста (66, 68). В последние годы был разработан целый арсенал методов, основанных на полимеразной цепной реакции, позволяющих не только быстро и достоверно определить видовую принадлежность выделяемых микроорганизмов, но и проводить их количественную оценку непосредственно в исследуемом материале без этапа культивирования.

Среди большого разнообразия бактериальных видов, колонизирующих толстый кишечник, особого внимания заслуживают бактерии рода Bifidobacterium. В толстой кишке у детей бифидобактерии являются основной группой и составляют до 95% от общей популяции микроорганизмов (7, 187,

Благодаря исключительно позитивному воздействию бифидобактерий на локальный статус пищеварительного тракта, а также их системному иммуномодулирующему эффекту, бифидобактерии стали объектом многочисленных научных исследований, и широко используются в качестве пробиотических препаратов (9, 3).

Вместе с тем, до последнего времени данные о видовых и штаммовых

157, 171, 189, 78). изменениях, происходящих в составе би фи до флоры у людей по мере взросления, остаются ограниченными.

В этой связи, очевидна актуальность проведения сравнительного мониторинга нормальной микрофлоры толстого кишечника у клинически здоровых детей в динамике с привлечением методов молекулярно-генетической идентификации и типирования штаммов бифидобактерий.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

С использованием бактериологических и молекулярно-генетических методов провести мониторинг становления видового состава бифидобактерий у детей, а также путем сравнительного генетического анализа штаммов бифидобактерий, выделенных в парах мать-ребенок, выявить особенности транслокации материнских штаммов бифидобактерий кишечного происхождения к ребенку.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить в динамике качественный и количественный состав микрофлоры толстого кишечника у клинически здоровых детей разного возраста.

2. Создать коллекцию штаммов бифидобактерий, выделенных из кишечника детей разных возрастных групп и провести их видовую идентификацию при помощи молекулярно-генетических методов.

3. Создать коллекцию штаммов бифидобактерий, выделенных из кишечника детей раннего возраста и их матерей, и провести сравнительный анализ при помощи метода КЕР-ПЦР и КАРБ-ПЦ? для установления их генетической идентичности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Идентификация бифидобактерий проведена с использованием ПЦР с видоспецифичными бифидобактериальными праймерами. Проведено частичное секвенирование 168 рДНК бифидобактерий, выделенных из кишечника детей разного возраста и взрослых женщин, что позволило провести оценку динамик" возрастных изменений бифидофлоры.

Впервые с использованием метода КЕР-ПЦР проведен сравнительный анализ штаммов бифидобактерий в парах мать-ребенок для установления их генетической идентичности. Полученные результаты свидетельствуют в пользу существующей гипотезы о ранней колонизации детей материнскими штаммами бифидобактерий.

Впервые исследовано субвидовое штаммовое разнообразие кишечных бифидобактерий у детей раннего возраста методом ЛАРО-ПЦР и получены данные о транслокации материнских штаммов от матери к ребёнку.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Создана коллекция штаммов бифидобактерий, выделенных из кишечника здоровых детей и взрослых людей, включающая практически все виды микроорганизмов данного рода, обитающие в интестинальном микробиоценозе. Видовая принадлежность полученных штаммов определена при помощи высокочувствительных молекулярных методов, что повышает ценность этой коллекции. Часть штаммов бифидобактерий была подвергнута генетической паспортизации методами ЫЕР-ПЦР и КАРБ-ПЦР фингерпринтинга.

Полученные данные о качественном и количественном составе бифидофлоры у детей различного возраста и взрослых людей могут быть использованы как критерии нормы при оценке различных нарушений микрофлоры кишечного тракта, а также для подбора оптимального видового (штаммового) состава бифидобактерий, включаемых в пробиотические препараты и используемых с целью купирования нарушений кишечной микрофлоры.

В настоящее время штаммы из созданной коллекции используются сотрудниками кафедры микробиологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава для изучения разнообразных биологических свойств бифидобактерий.

В настоящее время штаммы из созданной коллекции используются сотрудниками кафедры микробиологии и вирусологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава для изучения разнообразных биологических свойств бифидобактерий (акт от 17 февраля 2010 г.)

Результаты исследования включены в материалы лекционного курса для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов, проходящих обучение на кафедре микробиологии и вирусологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация диссертационной работы состоялась на научной конференции кафедры микробиологии и вирусологии ГОУ ВПО РГМУ протокол № 3 от 07 октября 2008 года. Основные положения работы были доложены на заседаниях секции гнотобиологии Московского отделения Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И. Мечникова в 2005 и 2008 гг., на практической конференции «Тимаковские чтения», проводимой секцией гнотобиологии 24.12.2002 г. в ГОУ ВПО РГМУ.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 статьи - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, в сборниках научных трудов - 6, в других журналах -1, в материалах конференций - 5.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на русском языке на 95 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 213 источников, в том числе 33 работы отечественных авторов и 180 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами и 4 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Донских, Екатерина Евгеньевна

выводы

1. Микробиоценоз толстого кишечника клинически здоровых детей раннего возраста характеризуется высоким уровнем содержания бифидобактерий, превышающим значение Ю10 КОЕ/г исследуемого материала, и, наряду с этим, присутствием условно-патогенных микроорганизмов, в т. ч. клебсиелл, золотистых стафилококков, лецитиназопозитивных клостридий и дрожжеподобных грибов рода Candida.

2. У недоношенных новорожденных на фоне лечения антибактериальными препаратами процесс колонизации кишечника бифидофлорой замедляется, а преобладающими микроорганизмами являются энтеробактерии, энтерококки и стафилококки.

3. Идентификация бифидобактерий, проведенная с использованием ПЦР с видоспецифичными праймерами и путем частичного секвенирования 16S рДНК, показала, что в ранние периоды физиологической адаптации для микрофлоры кишечника детей характерны высокие популяционные уровни и частота выделения бифидобактерий видов В. bifidum, В. longum и В. breve. В первые шесть месяцев после рождения выявляются бифидобактерии B.longum bv. infantis. В возрасте 6 лет и у взрослых людей бифидофлора, в основном, представлена видами В. longum, В. adolescentis, В. catenulatum и В. bifidum.

4. В составе кишечной микрофлоры более трети детей (38,5% случаев) содержатся штаммы бифидобактерий, генетически идентичные материнским штаммам. Эти результаты свидетельствуют об участии материнских штаммов бифидобактерий в ранней колонизации кишечника детей.

5. Обнаружение генетически идентичных штаммов бифидобактерий, относящихся к виду В. longum, в микрофлоре кишечника у детей при повторном исследовании, проведенном спустя 5 лет после первичного исследования, свидетельствуют о том, что бифидобактерии этого вида могут длительно колонизировать кишечник индивидуального хозяина.

Практические рекомендации

Полученные данные о формировании кишечной микрофлоры у детей свидетельствуют о необходимости внедрения в педиатрическую практику методов генотипирования для определения видового и штаммового состава бифидобактерий.

При этом идентификация бифидобактерий может быть осуществлена с использованием ПЦР и видоспецифических бифидобактериальных праймеров быстро, прецизионно, обеспечивая экономичность исследования.

Обнаружение в кишечнике детей раннего возраста штаммов бифидобактерий, идентичных материнским, а также способности штаммов некоторых видов бифидобактерий длительное время доминировать в кишечнике людей, позволяет в будущем развивать научно-практическое направление исследований, целью которого должно стать изучение возможности создания и применения пробиотических препаратов. Пробиотические препараты, приготовленные на основе донорских материнских штаммов, а также аутоштаммов бифидобактерий, могут использоваться для коррекции дисбиотических нарушений микрофлоры кишечника у детей, вызванных продолжительной антибиотикотерапией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Донских, Екатерина Евгеньевна, 2010 год

1. Амерханова A.M. Научно-производственная разработка новых препаратов синбиотиков и клинико-лабораторная оценка их эффективности. Автореф. Докторской диссертации. М. 2009г.

2. Бондаренко В.М., Учайкин В.Ф. и др. Дисбиоз: современные возможности профилактики и лечения.// М., 1995; 22 с.

3. Воробьев A.A., Абрамов H.A., Бондаренко В.М. и др. Дисбактериозы -актуальная проблема медицины.// Вестн. РАМН, 1997; 3, с. 4-7.

4. Володин H.H., Коршунов В.М., Гладько И.А., Кафарская Л.И., Сидоров A.A., Ахметова Л.М. Влияние микрофлоры родовых путей беременных на течение периода новорожденное™ недоношенных детей. //Вопр. охр. мат. и дет. 1986; 3: 53-55.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. //Пер. с англ. Практика, М., 1998; с.459

6. Гончарова Г.И. Бифидофлора человека и необходимость ее оптимизации. //В сб.: Бифидобактерии и их использование в клинике, медицинской промышленности и сельском хозяйстве. М., 1986; с. 10-17.

7. Гончарова Г.И. Бифидофлора человека, ее защитная роль в организме и обоснование сфер применения препарата бифидумбактерина. // Автореф. докторской диссертации. М., 1982.

8. Гончарова Г.И., Дорофейчук В.Г., Смолянская А.З., Соколова К.Я. Микробная экология кишечника у детей в норме и при патологии. //Антибиотики и химиотерапия, 1989; 34 (6), с. 462-466.

9. Имнадзе Н.Г. Изучение кишечной микрофлоры здоровых новорожденных в возрастном аспекте. //Тезисы доклада на научной конференции молодых ученых Грузии, Тбилиси, 1981; с.211.

10. Козлова Э.П. Микрофлора кишечника новорожденных детей в норме и патологии, ее восстановление бифидумбактерином.// Дисс. канд. мед. наук, М., 1978; 147 с.

11. Козлова Э.П., Гончарова Г.И., Семенова Л.П. и др. Динамика становления микрофлоры кишечника здоровых доношенных новорожденных детей. //ЖМЭИ, 1977; 2, с. 73-79.

12. Коршунов В.М. Проблема регуляции микрофлоры кишечника.// ЖМЭИ, 1995; 3, с. 48-55.

13. Коршунов В.М., Поташник Л.В., Ефимов Б.А., Володин H.H., Коршунова О.В., Gyr К., Frei R., Reber Н., Ierendorg D. Микрофлора кишечника у детей Монголии, России и Швейцарии. //ЖМЭИ, 2001; 2, с. 61-64.

14. Куваева И.Б. Обмен веществ организма и кишечная микрофлора.

15. Медицина, М., 1976; 210 с.

16. Леванова Л.А. Алешкин В.А., Воробьев A.A. и др. Становление микрофлоры кишечника у детей первого года жизни. //Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол., 2001; №4, с. 47-50.

17. Ленцнер A.A. Лактобациллы микрофлоры человека.// Автореф. дисс. докт. мед. наук, Тарту, 1973.

18. Луговская Р.К. Влияние различных видов вскармливания на физическое развитие и состояние здоровья детей первого года жизни. //Педиатрия, 1982; 7, с. 30-33.

19. Луговская Р.К., Ладодо К.С., Барашнева С.М., Паберза Р.Я. Сравнительная оценка состояния микрофлоры кишечника у детей первых месяцев жизни при искусственном вскармливании различными молочными смесями. //Вопросы питания, 1984; 4, с. 29-33.

20. Лянная A.M., Гончарова Г.И. Кислотообразующие и антагонистические свойства бифидобактерий. // В кн.: Эпидемиология, диагностика и профилактика кишечных, респираторных и природно-очаговых инфекций. Сб. науч. раб. М., 1975; с. 92-93.

21. Мальцева H.H. Стимуляция местного иммунитета с помощью микробов-представителей нормальной микрофлоры и их компонентов. //Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1987; 25 с.

22. Постникова Е.А., Кафарская Л.И., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Изучение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника у клиническиздоровых детей в раннем возрасте. //ЖМЭИ, 2004; 1, с.62-67.

23. Тарабрина Н.П. Взаимодействие лактобацилл со слизистой оболочкой кишечника. //ЖМЭИ, 1980; 2, с. 89-93.

24. Холодова И.Н. Микрофлора кишечника новорожденных при различных видах родоразрешения и пути ее коррекции.// Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1990.

25. Яцык Г.В. Особенности пищеварительной системы у недоношенных детей. //Автореф. дисс. докт. мед. наук, М., 1980.

26. Aguirre М., Collins M.D. Lactic acid bacteria ahd human clinical infections.// J. Appl. Bacterid., 1993; vol. 75, p. 95-107.

27. Ahmed M, Macfarlane GT, Fite A, McBain AJ, Gilbert P, Macfarlane S. Mucosa-associated bacterial diversity in relation to human terminal ileum and colonic biopsy samples. //Appl. Environ. Microbiol., 2007; 73:7435-7442.

28. Backhed F, Ley R.E, Sonnenburg J.L, Peterson D.A, Gordon J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. //Science, 2005; Mar 25; 307(5717):1915-20.

29. Backhed F., Ding H., Wang Т., Hooper L.V, Koh G.Y, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. //Proc Natl Acad Sci USA, 2004; 101:15718-15723.

30. Bai A.P. Ouyango Q., Zhang W. et al. Probiotics inhibit TNF a- induced in terleukin-8 secretion of HT29cell.//J.Gastroenterology.2004;V. 48(2).P.75-82.

31. Ballongue J., Schumann C., Quignon P. Effects of lactulose and lactitol on colonicmicroflora and enzymatic activity.//Scand. J.Gastroenterol., 1997;(suppl.222): p.41-44.

32. Bennet R., Nord C.E. Development of the fecal anaerobic microflora after caesarean section and treatment with antibiotic in newborn infants.// Infection, 1987;, 15, p. 332-336

33. Benno Y., Sawada K., Mitsuoka T. The intestinal microflora of infants: composition of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants.// Microbiol. Immunol., 1984; 28, p. 975-986.

34. Berg R.D. The indigenous gastrointestinal microflora.// Trends in Microbiol., 1996, 4, p. 430-435.

35. Berg R.D. Translocation and the indigenous gut flora.// In: Fuller R. ed. Probiotics, the scientific basis. London: Chapman and Hall, 1992; p. 55-85.

36. Bezirtzoglou E., Romond M.B., Romond C. Modulation of Clostridium perfringens intestinal colonization in infants delivered by caesarean section. //Infection, 1989; 17, p. 232-236

37. Bik E.M, Eckburg P.B, Gill S.R, Nelson K.E, Purdom E.A, et al. Molecular analysis of the human stomach. //Proc Natl Acad Sci USA., 2006; 103:732-737.

38. Bashir MEN, Louie S, Shi HN, Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by microbes influences susceptibility to food allergy .//J. Immunol.,2004; 172:6978-87.

39. Brandzaeg P., Bjorbe K. Production and secretion of immunoglobulins in the gastrointestinal tract. //Ann. Allerg., 1987; v.59, N5, Pt. 2, p. 21-39.

40. Brook I., Barett C., Brinkman C., Martin W., Finegold S. Aerobic and anaerobic bacterial flora of the maternal cervix and newborn gastric fluid and conjunctiva: a prospective study. //Pediatrics, 1979; 63, p. 451-455.

41. Cebra J.J. Influences of microbiota on intestinal immune system development.

42. Am. J. Clin. Nutr., 1999; 69, p. 1046-1051.

43. Cheikhyoussef A, Pogori N,Chen W, Zhang H. Antimicrobial proteinaceous compounds obtained from bifidobacteria: from production to their application, //int. J. Food Microbiol., 2008; Jul 31, 125(3): 215-22.

44. Claud EC, Savidge T, Walker WA, Modulation of human intestinal epithelial cell interleukin-8 secretion by human milk factors. // Pediatr.Res., 2003; 53:419-25.

45. Clement BG, Kitts CL. Isolating PSR-quality DNA from human feces with a soil DNA kit,//Bio Techniques., 2000; 28:640-646.

46. Coyne MJ, Reinap B, Lee MM, Comstock LE. Human symbionts use a host-like pathway for surface fucosylation. Science. 2005 Mar 18; 307(5716): 1778-81.

47. Coyne MJ, Weinacht KG, Krinos CM, Comstock LE. Mpi recombinase globally modulates the surface architecture of a human commensal bacterium. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Sep 2; 100(18):10446-51. Epub 2003 Aug 12.

48. Cross M.L., Gill H.S. Can immunoregulatory lactic acid bacteria be used as dietary supplements to limit allergies? Int. Arch. Allergy Immunol., 2001, 125(2), p. 112-119.

49. Cummings J.H., Macfarlane G.T. The control and consequences of bacterial fermentation in the human colon. J. Appl. Bacteriol., 1991, 70, p. 443-459.

50. Cunningham-Rundles S., Lin D. Nutrition and the immune system of the gut. Nutrition, 1998, 14, p. 573-579.

51. Dehpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preturm neonates with veiy low birth weight: a systematic review of randomized control trials.//Lancet, 2007; 369:1614-20.

52. Destoumieux-Garzon D, Peduzzi J, Rebuffat S. Focus on modified microcins: structural features and mechanisms of action. //Biochimie, 2002; 84:511-519.

53. Diaz RL, Hoang L, Wang J, Vela JL, Jenkins S, Aranda R, Martin MG. Maternal adaptive immunity influences the intestinal microflora of suckling mice. //J. Nutr., 2004; 136:2359-2364.

54. Dietch E.A., Hempa A.C., Specian R.D., Bery R.D. A study of the relationshipamong survival gut origin, sepsis, and bacterial translocation in a model of systemic inflammation.//J. Trauma., 1992: vol. 32, p. 141-147.

55. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N., Purdom E., Sargent M., Gill S.R., Nelson K.E., Relman D.A. Diversity of the human intestinal microbial flora. //Science, 2005; 308:1635-1638.

56. Erickson K.L. and Hubbard N.E. Probiotic immunomodulation in health and disease. //J. Nutr., 2000: v.130, p. 403-409.

57. Erika C, Lei Lu, Pauline M. Anton, Tor Savidge, Bobby J. Cherayll Developmentally regulated IkB expression in intestinal epithelium and susceptibility to flagellin-induced inflammation. //PNAS, 2004; 101:19, 7404-7408.

58. Favier CF, Vaughan EE, De Vos WM, Akkermans AD. Molecular monitoring of succession of bacterial communities in human neonates. //Appl Environ Microbiol., 2002; 68:219-226.

59. Fukushima Y., Kawata Y., Hara H., Terada A., Mitsuoka T. Effect of a probiotic formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children.// Int. J. Food Microbiol., 1998; vol.42, p. 39-44.

60. Furrie E. A molecule revolution in the study of intestinal microflora. //Gut, 2006; 55:141-143.

61. Gasser F. Safety of lactic acid bacteria and their occurrence in human clinical infections. //Bull. Inst. Pasteur., 1994; vol. 92, p. 45-67.

62. George M., Nord C.E., Ronquist G., Hedenstierna G., Wiklund L. Fecal microflora and urease activity during the first six months of infancy. //Uppsala J. Med. Sci., 1996; 101, p. 233-250.

63. Gibson G.R. and Fuller R. Aspects of in vitro and in vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use. //J. Nutr., 2000; vol. 130, p. 391-395.

64. Gill SR, Pop M, Deboy RT, Eckburg PB, Turnbaugh PJ, Samuel BS, Gordon JI, Relman DA Fraser-Liggett CM, Nelson KE. Metagenomic analyses of the humandistal. //Science, 2006; 312:1355-1359.

65. Goldin B.R. Intestinal microflora: metabolism of drugs and carcinogens.// Ann. Med., 1990; vol. 22, p. 43-48.

66. Goldin B.R., Gorbach S.L., Saxelin M.,Barakat S., Gualtieri L., Salminen S. Survival of Lactobacillus species (strain GG) in human gastrointestinal tract. //Dig. Dis. Sci., 1992; vol. 37, p. 121-128.

67. Goldman A.S. Modulation of the gastrointestinal tract of infants by human milk. Interfaces and interactions. An evolutionary perspective.// J. Nutr., 2000; 130 (2), p. 426-431.

68. Gronlund M.M., Lehtonen O.P., Eerola E., Kero P. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1999; 28, p. 19-25.

69. Guarner F. The colon as an organ: habitat of bacterial flora.// Nutr. Hosp., 2002; 17 (2), p. 7-10.

70. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. //Lancet, 2003; 361:512-519.

71. Guenmonde M, Tolkko S, Korpimaki T, Salminen S. New real-time quantitative PCR procedure for quantification of bifidobacteria in human fecal samples.//Appl.Environ.Microbiol., 2004; 70:4165-4169.

72. Guerin-Danan C., Andrieux C., Popot F., Charpilienne A., Vaissade P., Gaudichon

73. C. Pattern of metabolism and composition of the fecal flora in infants 10 to 18 months old from day care centers. //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1997; 25, p. 281-289.

74. Hattori K, Yamammoto A, Sasai M, et al. Effects of administration of bifidobacteria on fecal microflora and clinical symptoms in infants with atopic dermatitis.//Allergi, 2003; 52:20-23.

75. Hayashi H, Sakamoto M, Benno Y. Phylogenetic analysis of the human gut microbiota using 16S rDNA clone libraries and strictly anaerobic culture-based methods.//Microbiol., Immunol., 2002; 46:535-548.

76. He F, Ouwehand AC, Isolauri E, et al. Comparison of mucosal adhesion and species identification of bifidobacteria isolated from healthy and allergic infants. //FEMS Immunol.Med.Microbiol., 2001; 30:43-47.

77. Hentges D.J. Human intestinal microflora in health and disease. //Academic press, New York, 1983; p. 129-305.

78. Hooper L.V., Wong M.H., Thelin A., Hansson L., Falk P.G., Gordon J.I. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. //Science, 2001; 291, p. 881-884.

79. Hopkins MJ, Macfarlane GT, Furrie E., Fite A, Macfarlane S. Characterization of intestinal bacteria in infant stools using real-time PCR and northern hybridization analyses. //FEMS Microbial Ecol., 2005; 54:77-85.

80. Kaila M., Isolauri E., Soppi E., Virtanen E., Laine S., Arvilommi H. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus strain. //Pediatr. Res., 1992; vol. 32, p. 141-144.

81. Kassinen A, Krogius L, Makivuokko H, et al. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthysubjects.//Gastroenterology, 2007; 133:24-33.

82. Kawai T, Akira S. TLR signaling. //Cell Death Differ., 2006; 13:816-825.

83. Kay B., Fuller R., Wilkinson A.R., Hall M., McMichael J.E., Cole C.B. High levels of staphylococci in the faeces of breastfed babies. //Microb. Ecol. Health Dis., 1990; 3, p. 277-279.

84. Kim W.J. Bacteriocins of lactic acid bacteria: their potential as food biopreservative. //Food Rev. Intern., 1993; 9, p. 299-313.

85. Klaenhammer T.R. Probiotic bacteria: today and tomorrow.// J. Nutr., 2000; v. 130, p.415-416.

86. Kleessen B., Bunke H., Tovar K., Noack J., Sawatzki G. Influence of two infant formulas and human milk on the development of the faecal flora in newborn infants. //Acta Pediatr., 1995; 84, p. 1347-1356.

87. Kohler H, McCormick BA, Walker WA. Bacterial-enterocyte crosstalk cellular mechanisms in health and disease.//J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.,2003; 36:175-185.

88. Lammers K.M., Brigidi P., Vitali B. et al. Immunomodulatory effects of probiotic bacteria DNA: IL-1 and IL 10 response in human peripheral blood mononuclear cells.//FEMS immunol. Med. Microbiol., 2003; v. 38(2).p.694-700.

89. Langhendries J.P., Paquay T., Hannon M., Darimont J. Intestinal flora in the neonate: impact on morbidity and therapeutic perspectives.// Arch. Pediatr., 1998; 5 (6), p. 644-653.

90. Lejuune C., Bourrillon A., Boussougant Y., de Poillerets F. Sequential development of the intestinal flora in newborn infants: a quantitative differential analysis. //In: Dev. Pharmacol, and Ther., 1984; 7, 1, p. 138-143.

91. Ley RE, Backhed F, Saunier K, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JL Obesity alters gut microbial ecology. //Proc. Natl. Acad Sci USA, 2005; 102:11070-11075.

92. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. //Cell, 2006; 124:837-848.

93. Ley RE, Turnbaugh P, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human anaerobic microflora. //Nature., 2006; 444:1022-1023.

94. Lidbeck A., Nord C.E. Lactobacilli and the normal human anaerobic microflora. //Clin. Infect. Dis., 1993; 16 (4), p. 181-187.

95. Lidbeck A., Nord C.E., Gustafsson J.A., Rafter J. Lactobacilli, anticarcinogenic activities and human intestinal microflora.//Eur. J. Cancer. Prev.,1992;l(5),p.341-353.

96. Lievin-Le Moal Y, Servin AL. The front line of enteric host defense against unwelcome intrusion of harmful microorganisms: mucins, antimicrobial peptides, and microbiota.//Clin.Microbio 1 .Rev., 2006; 19:315-337.

97. Lin HC, Su BH, Chen AC, et al. Oral probiotics reduce the necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. //Pediatrics, 2005; 115:1-4.

98. Lindberg E., Nowrouzian F., Adlerberth I., Wold A.E. Long-Time Persistence of Superantigen-Producing Staphylococcus aureus Strains in the Intestinal Microflora of Healthy Infants. //Pediatric research. 2000; 48 (6): 741-747.

99. Ling W.H., KorpelaR., Mykkanen H., Salminen S., Hanninen O. Lactobacillus strain GG supplementation decreases colonic hydrolytic and reductive enzyme activities in healthy female adults. //J. Nutr., 1994; vol. 124, p. 18-23.

100. Link-Amster H., Rochat F., Saudan K.Y., Mignot O., Aeschlimann J.M. Modulation of a specific humaral immune response and changes in intestinal flora mediated through fermented milk intake.//FEMS Immunol. Med. Microbiol., 1994;v.10, p.55-63.

101. Lopez-Alarcon M., Villalpando S., Fajardo A. Breast-feeding lowers the frequency and duration of acute respiratory infection and diarrhea in infants under six months of age.// J. Nutr., 1997; 127, p. 436-443.

102. Lundequist B., Nord C.E., Winberg J. The composition of the faecal microflora in breastfed and bottlefed infants from birth to eight weeks.// Acta Pediatr. Scand., 1985; 74, p. 45-51.

103. MacDonald TT, Gordon JN. Bacterial regulation of intestinal immune responses. //Gastroenterol Clin North Am., 2005; 34:401-412.

104. MacDonald TT, Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy in the gut. //Science, 2005; 307:1920-1925.

105. Mackowiak P.A. The normal microbial flora. //The New England J. Med., 1982; vol. 307, p. 83-93.

106. Malin M., Suomalainen H., Saxelin M., Isolauri E. Promotion of IgA immune response in patients with Crohn's disease by oral bacteriotherapy with Lactobacillus GG.// Ann. Nutr. Metab., 1996; vol. 40, p. 137-145.

107. Masco L., Huys G., Gevers D., Verbrugghen L., and Swings S. Identification of Bifidobacterium species using rep-PCR fingerprinting. //Systematic Appl. Microbiol., 2003; 26(4):557-563.

108. Matto J., Malinen E., Suihko M.L., Alander M., Palva A., Saarela M. Genetic heterogeneity and functional properties of intestinal bifidobacteria.// J. Appl. Microbiol., 2004; 97: 459-470.

109. Matsuzaki T., J. Chin. Modulating immune responses with probiotic bacteria. Immunol. //Cell Biol., 2000; 78(l):67-73.

110. Matsuki T., Watanabe K., Fujimoto J., Takada T., Tanaka R. Use of 16S rRNA gene-targeted group-specific primers for real-time PCR analysis of predominant bacteria in human feces. //Appl. Environ. Microbiol., 2004; 70 (12), 7220-7228.

111. Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO, Kasper DL. An immunomodulatory molecule of synbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. //Cell, 2005; 122:107-118.

112. McCartney A.L., Wenzhi W., Tannock G.W. Molecular analysis of the composition of the bifidobacterial and lactobacillus microflora of humans. //Appl. Env. Microbiol., 1996; 62, (12), p. 4608-4613.

113. McGarr SE, Ridon JM, Hyleomon PB. Diet, anaerobic bacterial metabolism, and colon cancer: a review of the literature.//J Clin Gastroenterol., 2005; 39:98-109.

114. McNabb P.C. and Tomasi T.B. Host defence mechanisms at mucosal surfaces. //Ann. Rev. Microbiol., 1981; vol. 35, p. 477-496.

115. Macpherson AJS, Lamarre A, McCoy K, et al. IgA production without or 5 chain expression in developing B cells. // Nat Immunol., 2001; 2:625-631.

116. Moore W., Cato E.P., Holdeman L.V. Some current concepts in intestinal bacteriology. //Am. J. Clin. Nutr., 1978; 31, p. 33-42.

117. Mountzouris K.C., McCartney A.L., Gibson G.R. Intestinal microflora of human infants and current trends for its nutritional modulation.// Br. J. Nutr., 2002; 87, p. 405-420.

118. Muriana P.M. and Klaenhammer T.R. Conjugal transfer of plasmid-encoded determinants for bacteriocin production and immunity of Lactobacillus acidophilus 88. //Appl. Envir. Microbiol., 1987; 53: 553-560.

119. Murray P.R., Baron E.J., Pfaller M.A., Tenover F.C., Yolken R.H. Manual of Clinical Microbiology. //ASM Press, Washington, D.C., 1995.

120. N. Nanda Nanthakumar, Robert D. Fusunyan, Jan Sanderson, W. Allan Walker. Inflammation in the developing human intestine: A possible pathophysiologic contribution to necrotizing enterocolitis. //PNAS, 2000; 97:11, 6043-6048.

121. N. Nanda Nanthakumar, Young C, Ko JS, et al. Glucocorticoid responsiveness in the developing human intestine: possible role in the prevention of necrotizing enterocolitis. //Am.J.Physiol,Gastrointest. Liver Physiol., 2005; 288:85-92.

122. Neish A.S., Gewirtz A.T. Procariotic regulation of epithelial responses by inhibition oflkB ubiquitination. //Science, 2000;289 (5484):1560-1563.

123. Neutra M.R., Kraehenbuhl J-P. Regional Immune Response to microbial pathogens. In: Edds. S.H.E. Kaufmann, A. Sher, R. Ahmed. Immunology of Infectious Disease.// ASM Press USA Washimgton, 2002; p.495.

124. Newburg D.S. Do the binding properties of oligosaccharides in milk protect human infants from gastrointestinal bacteria? //J. Nutr., 1997; 127, p. 980-984.

125. Orrhage K. and Nord C.E. Factors controlling the bacterial colonization of the intestine in breastfed infants. //Acta Pediatric. Suppl., 1999; 430, p. 47-57.

126. Orrhage K., Sillerstrom E., Gustafsson J.A., Nord C.E., Rafter J. Binding of mutagenic heterocyclic amines by intestinal and lactic acid bacteria. //Mutat. Res., 1994; vol. 311, p. 239-248.

127. Ott SJ, Musfeldt M, Wenderoth DF, Hampe J, Brant O, et al. Reduction in diversity of the colonic mucosa-associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. //Gut, 2004; 53:685-693.

128. Palmer C, Bik EM, Gigiulio DB, Relman DA, Brown PO. Development of the human infant intestinal microbiota. //PloS Biol., 2007; 5:177.

129. Park HK, Shim SS, Kim SY, Park JH, Park SE, et al. Molecular analysis of colonized bacteria in a human newborn infant gut. //J Microbiol., 2005; 43: 345-353.

130. Parrett A.M. Development of colonic fermentation in early life.// PhD Thesis, Glasgow University, 2001.

131. Perdigon G., Alvarez S., Nader de Macias M.E., Savoy de Giori G., Medici M., Nunez de Macias M.E. Behaviour of natural and heated yogurt in the immune system and preventive on enteric infections. //Milchwissenshaft, 1991; v. 46, №7, p. 411-416.

132. Perdigon G., Alvarez S., Pesce de Ruiz Hologado A.A. Immunoadjuvant activity of oral Lactobacillus casei: influence of dose on the secretory immune response and protective capacity in intestinal infections.// J. Dairy Res., 1991; vol. 58, p. 485-496.

133. Perdigon G., Alvarez S., Rachid M., Aguero G., Gobbato N. Immune system stimulation by probiotics.// J. Dairy Sci., 1995; vol. 78, p. 1597-1606.

134. Perdigon G., de Macias M.E., Alvarez S., Oliver G., de Ruiz Hologado A.A. Effect of per orally administered lactobacilli on macrophage activation in mice. //Infect. Immunol., 1986; vol. 53, p. 404-410.

135. Pouwels P.H., Leer R.J., Boersma W.J. The potential of Lactobacillus as a carrier for oral immunization: development and preliminary characterization of vector systems for targeted delivery of antigens.//! Biotechnol.,1996; v.44,p.l83-192.

136. Rachmilewitz D., Katakura K., Karmeli F et al. Toll-like receptor 9 mediates the anti-inflammatory effects of probiotics in murine experimental colitis. //Gastroenterology, 2004; v. 126, p.520-528.

137. Rammelsberg M. and Radler F. Antimicrobial polypeptides of Lactobacillus species. //J. Appl. Bacteriol., 1990; vol. 69, p. 177-184.

138. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breastfeeding might confer immunomodulatory protection against atopic desease in the infant. //J. Allergy Clin. Immunol., 2002; vol. 109 (1), p.l 19-121.

139. Reuter G. The Lactobacillus and Bifidobacterium microflora of the human intestine: composition and succession. //Curr. Issues Intest Microbiol., 2001; vol. 2 (2), p. 43-53.

140. Rinne MM, Gueimonde M, Kalliomaki M, et al. Similar bifidogenic effects of prebiotic-supplemented partially hydrolyzed infant formula and breastfeeding on infant gut microbiota. // FEMS Immunol Med Microbiol., 2005; 43:59-65.

141. Rolfe R.D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health.// J. Nutr., 2000; vol. 130, p. 396-402.

142. Rose J.H., Heedham J.R. Genital flora during pregnancy and colonization of the newborn.// J. Roy. Sos. Med., 1980;73, 2, p. 105-110.

143. Rossetti L., Giraffa G. Rapid identification of dairy lactic acid bacteria by M13-generated, RAPD-PCR fingerprint databases. // J. Microbiol. Methods., 2005.

144. Rotimi V.O., Duerben B.I. The development of the bacterial flora in normal neonates. //Med. Microbiol., 1981; 14, p. 51-62.

145. Rowland I.R.,Grasso P. Degradation of N-nitrosamines by intestinal bacteria. //Appl. Microbiol., 1975; vol. 29, p. 7-12.

146. Rubaltelli F.F., Biadaioli R., Pecile P., Nicoletti P. Intestinal flora in breast- andbottle-fed infants. //J. Perinat. Med., 1998; 26 (3), p. 186-191.

147. Saavedra JM. Clinical applications of probiotic agents. //AmJ.Clin Nutr., 2001;73:1147-1151.

148. Sakata H., Yoshioka H., Fujita K. Development of the intestinal flora in very low birth weight infants compared to normal full-term newborns. //Eur. J. Pediatr., 1985; 144, p. 186-190.

149. Satokari JM. Molecular approaches for the detection and identification of bifidobacteria and lactobacilli in the human gastrointestinal tract. //Syst.Appl.Microbiol., 2003; 26:572-584.

150. Savage D.C. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. //Ann. Rev. Microbiol., 1977; 31, p. 107-133.

151. Sekine K., Watanabe-Sekine E., Ohta J., Toida T., Tatsuki T., Kawashima T. Induction and activation of tumorocidal cells in vitro and in vivo by the bacterial cell wall of Bifidobacterium infantis. //Bifidobacteria and Microflora. 1994; 13, p. 65-77.

152. Sepp E., Juloge K., Vasar M., Naaber P., Bjorksten B., Mikelsaar M. Intestinal microflora of Estonian and Swedish infants. //Acta Pediatric., 1997; 86, p. 956-961.

153. Shanahan F. The host-microbe interface within the gut. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 2002, № 16, 915-931.

154. Schell MA, Karmirantzou M, Snel B. The genome sequence of Bifidobacterium longum reflects its adaptation to the human gastrointestinal tract. //Proc Natal Accad Sci USA, 2002; 99:14422-14427.

155. Schkoporov AN, et al. Comparative study of species and strain distribution of bifidobacteria in the breast-fed infants and their mothers. The 9-th Biennial Congress of Anaer Soc of the Americans, 2008; p.27.

156. Sinkiewiez GNE. Occurrence of Lactobacillus reuteri, lactobacilli and bifidobacteria in human breast milk.//Pediatr Res., 2005; 58:415.

157. Sonnenburg JL, Chen CT, Gordon JI. Genomic and metabolic studies of the impact of probiotics on a model gut symbiont and host. //PloS Biol., 2006; 4:413.

158. Stahl M., Molin G., Persson A., Ahrne S., Stahl S. Restriction endonuclease patterns and multivariate analysis as a classification tool for Lactobacillus spp. //Int. J. Syst. Bacterid., 1990; №40, 189-193.

159. Stark P.L., Lee A. Clostridia isolated from the feces of infants during the first year of life.//J. Pediatr., 1982a; 100, p. 362-365.

160. Stark P.L., Lee A. The bacterial colonization of the large bowel of pre-term low weight neonates. //J. Hyg (Lond), 1982; 89, p. 59-67.

161. Stark P.L., Lee A. The microbial ecology of the large bowel of breast-fed and formula-fed infants during the first year of life. //J. Med. Microbiol., 1982c; 15, p. 189-203.

162. Stewart JA, Vinton SC, Murrey A. Investigations into the influence of host genetics on the predominant eubacteria in the fecal microflora of children. //J. Med.Microbiol., 2005; 54:1239-1242.

163. Sydora BC, Tavernini MM, Doyle JS, Fedorak RN. Association with selected bacteria does not cause enterocolitis in IL-10 gene-deficient mice despite a systemic immune response. //Dig Ds Sci., 2005; 50:905-913.

164. Takada t, Matsumoto K, Nomoto K. Development of multi-color FISH method for analysis of seven Bifidobacterium species in human feces. //J. Microbiol.Methods, 2004; 58:413-421.

165. Tancrede C. Role of human microflora in health and disease. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1992; 11, p. 1012-1015.

166. Tannock G.W. Normal microflora. An introduction to microbes inhabiting the human body. //Chapman and Hall, London, 1995.

167. Tannock G.W. and Savage D.C. Influence of dietary and environmental stress on microbial populations in the murine gastrointestinal tract.// Infect. Immun., 1974; vol. 9, p. 591-598.

168. Tannock G.W. Molecular assessment of the intestinal microflora. //Am. J. Clin. Nutr., 2000; 73, p. 401-414.

169. Tannock G.W. The acquisition of the normal microflora of the gastrointestinal tract. //In: S.A.W. Gibson (ed.), Human health: the contribution of microorganisms. Springer-Verlag, London. 1994; p. 1-16.

170. Tannock G.W., Fuller R., Smith S.L., Hall M.A. Plasmid profiling of members of the family enterobacteriaceae, lactobacilli and bifidobacteria to study the transmission of bacteria from mother to infant. //J. Clin. Microbiol., 1990; 28, p. 1225-1228.

171. Tapianinen T., Ylitalo S., Eerola E., Uhari M. Dynamics of gut colonization and source of intestinal flora in healthy newborn infants. //APMIS, 2006; 114 (11), 812-17.

172. Tlaskalova-Hogenova H. et al. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity end chronic inflammatory and autoimmune diseases. //Immunology Letters, 2004; 93: 97-108.

173. Turroni F, Ribbera A, Foroni E, van Sinderen D, et al. Human gut microbiota and bifidobacteria: from composition to functionary. //Anthonie van Leeuwenhoek, 2008; 94:35-50.

174. Uhlemann M., Heine W., Mohr C., Plath C., Pap S. Effect of oral administration of bifidobacteria on intestinal microflora in premature and newborn infants. //Z. Geburtshilfe Neonatol., 1999; vol. 203, p. 213-217.

175. Van der Waaij D. Colonization resistance of the digestive tract- mechanism and clinical consequences. //Die Nahrung. 1987; 31:507-517.

176. Ventura M, van Sinderen D, Fitzgerald GF, Zink R. Insights into the taxonomy, genetics and physiology of bifidobacteria. //Anthonie van Leeuwenhoek, 2004; 86:205-223.

177. Ventura M, Canchaya C, Fitzgerald GF, Gupta RS, van Sinderen D. Genomic as a means to understand bacterial phylogeny and ecological adaptation: the case of bifidobacteria. // Anthonie van Leeuwenhoek, 2007; 91:351-372.

178. Ventura M, Canchaya C, Tauch A, et al. Genomics of Actinobacteria: tracingthe evolutionary history of an ancient phylum. //Microbiol Mol bBiol Rev., 2007b; 71:495-548.

179. Walker WA. Mechanisms of action of probiotics.// Clin Inf Dis.,2008;46:87-91.

180. Wang X, Heazlewood SP, Krause DO, Florin TH. Molecular characterization of the microbial species that colonize human ideal and colonic mucosa by using 16S rDNA sequence analysis. // J Appl Microbiol., 2003; 95:508-520.

181. Wang X, Ahrne S, Jeppsson B, Molin G. Comparison of bacterial diversity along the human intestinal tract by direct cloning and sequencing of 16S rRNA genes. //FEMS Microbiol Ecol., 2005; 54:219-231.

182. Westerbeek EAM, van der Berg A, Lafeber HN, et al. The intestinal bacterial colonisation in preterm infants: a review of the literature. //Clin Nutr.,2006; 25:361368.

183. Wharton B.A., Balmer S.E., Berger H.M., Scott P.H. Protein nutrition, fecal flora and iron-metabolism the role of milk-based formulae.// Acta Pediatric., 1994; 83, p. 24-30.

184. Wharton B.A., Balmer S.E., Scott P.H. Sorrento studies of diet and fecal flora in the newborn. Acta Pediatric. Jpn., 1994, 36 (5), p. 579-584.

185. Wold A.E., Adlerberth I. Breast feeding and the intestinal microflora of the infant implications for protection against infectious diseases. //Adv. Exp. Med. Biol., 2000; 478, p. 77-93.

186. Xu J. Microbial ecology in the age of genomics and metagenomics: concept, tools, and recent advances. //Mol Ecol., 2006; 15:1713-1731.

187. Yamazaki S., Kamimura H., Momose H., Kawashima T., Ueda K. Protective effect of Bifidobacterium-monoassociation against lethal activity of Escherichia coli.// Bifidobacter. Microflora, 1982; v. 1, p. 55-59.

188. Yamazaki S., Machii K., Tsuyuki S., Momose H., Kawashima T., Ueda K. Immunological responses to monoassociated Bifidobacterium longum and their relation to prevention of bacterial invasion. //Immunology, 1985; v. 56, p. 43-50.

189. Yamazaki S., Tsuyuki S., Akashiba H. et al. Immune responses of Bifidobacterium-monoassociated mice.// Bifidobacter. Microflora, 1991;v. 10,p. 19-31.

190. Yasui Hisako, Kan Shida. Immunomodulatory function of lactic acid bacteria. //Antonie von Leeuwenhoek, 1999; 76,83-389.

191. Yildirim Z., Johnson M.G. Characterization and antimicrobial spectrum of bifidocin B, a bacteriocin produced by Bifidobacterium bifidum NCFB 1454.// J. Food Protect., 1998; 61, p. 47-51.

192. Yoshioka H., Fujita K., Sakata H., Murono K., Iseki K. Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in infants and children. //Bifidobact. Microflora, 1991; 10, p. 11-17.

193. Yuhara T., Isojima S., Tsuchiya F., Mitsuoka T. On the intestinal flora of bottle-fed infants. //Bifidobacteria Microflora, 1983; 2, p. 33-39.

194. Zoetendal EG, Collier CT, Koike S, et al. Molecular ecological analysis of the gastrointestinal microbiota: a review. // J Nutr., 2004; 134:465-475.

195. Zoetendal EG, Vaughan EE, de Vos WM. A microbial word within us. //Mol Microbiol., 2006; 59:1639-1650.95j-3