Молекулярные основы противоопухолевого действия микробных рибонуклеаз. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, доктор наук Митькевич Владимир Александрович

• Митькевич Владимир Александрович
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Митькевич Владимир Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ РИБОНУКЛЕАЗЫ И ИХ ИНГИБИТОРЫ

1.1. РНКазы как потенциальные терапевтические агенты

1.1.1. РНКазы и опухоли

1.1.2. Противовирусные свойства РНКаз

1.1.3. Протекторные свойства РНКаз при повреждении клеток и тканей

1.2. Ингибиторы РНКаз

1.2.1. Ингибиторы РНКаз белковой природы

1.2.2. Низкомолекулярные ингибиторы РНКаз

1.3. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объекты и материалы

2.1.1. РНКазы

2.1.2. Клеточные культуры

2.1.3. Интерферон a2b (IFNa2b)

2.1.4. Лабораторные животные и опухолевые модели

2.1.5. Материалы и реагенты

2.2. Методы исследований

2.2.1. Определение концентраций

2.2.2. Измерение каталитической активности РНКаз

2.2.3. Получение низкомолекулярного хитозана

2.2.4. Определение констант ингибирования

2.2.5. Определение количества клеток

2.2.6. Оценка жизнеспособности клеток

2.2.7. Оценка параметров клеток методом проточной цитометрии

2.2.8. Вестерн блоттинг

2.2.9. Оценка экспрессии генов в клетках Касуми-1 под действием биназы

2.2.10. Измерение клеточного индекса

2.2.11. Изотермическая калориметрия титрования (ИКТ)

2.2.12. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

2.2.13. Измерение мембранного Са-зависимого калиевого тока

2.2.14. Визуализация РНК в клетках с помощью флуоресцентной микроскопии

2.2.15. Выделение цитозольной и ядерной клеточных фракций и определение активности РНКазы в этих фракциях

2.2.16. Гидролиз мРНК hSK4 РНКазами in vitro

2.2.17. Пространственная структура мутантов биназы

2.2.18. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. КЛЕТОЧНЫЕ КОМПОНЕНТЫ, ВОВЛЕЧЕННЫЕ В МЕХАНИЗМ ТОКСИЧЕСКОГО

ДЕЙСТВИЯ РНКАЗ

3.1.1. Действие биназы на внутриклеточную РНК

2

3.1.2. Роль кальций-зависимых калиевых каналов в цитотоксичности бактериальных РНКаз

3.1.3. Онкогены, определяющие селективное токсическое действие биназы на

онкотрансформированные клетки

3.2. СВОЙСТВА РНКАЗ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ИХ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ

3.2.1. Структурно-функциональный анализ молекулы биназы

3.2.2. Роль стабильности и поверхностного заряда молекулы РНКазы Sa в ее

цитотоксичности

3.3. МЕХАНИЗМ АПОПТОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ БИНАЗЫ НА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ

КЛЕТКИ

3.3.1. Апоптогенное действие биназы на клетки Касуми-1

3.3.2. Апоптогенное действие биназы на клетки острого Т-лимфобластного лейкоза

3.4. ДЕЙСТВИЕ БИНАЗЫ НА НОРМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА

3.4.1. Т-клеточный ответ под действием биназы

3.4.2. Действие биназы на нейрональные клетки и клетки печени

3.5. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БИНАЗЫ НА

МЫШИНЫХ МОДЕЛЯХ

3.5.1. Противоопухолевые и антиметастатические эффекты биназы на мышиных моделях in

vivo

3.5.2. Противоопухолевые и антиметастатические эффекты биназы на мышиных моделях in

vitro

3.5.3. Терапевтический потенциал биназы

3.6. ИНГИБИРОВАНИЕ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ РНКАЗ

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМ ХИТОЗАНОМ

3.6.1. Обоснование использования хитозана для ингибирования РНКаз

3.6.2. Ингибирование каталитической активности РНКаз хитозаном

3.6.3. Связывание РНКаз с хитозаном

3.6.4. Ингибирование РНКаз хитозаном в зависимости от ионной силы раствора

3.6.5. Механизм ингибирования РНКаз хитозаном

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РНКаза, рибонуклеаза РНК, рибонуклеиновая кислота ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота Онконаза, РНКаза из лягушки Rana pipiens РНКаза А, бычья панкреатическая РНКаза BS-РНКаза, РНКаза из семенников быка EDN, нейротоксин из эозинофилов человека ECP, катионный белок эозинофилов Биназа, РНКаза из Bacillus pumilus Bi, биназа

РНКаза Sa3, РНКаза из Streptomyces aureofaciens CCM 3239 Ангиогенин, РНКаза 5 человека рРНК, рибосомная РНК миРНК, микро РНК

а-сарцин, РНКаза из Aspergillus giganteus

РНКаза 1, РНКаза из полжелудочной железы человека

Барстар, ингибитор бактериальных РНКаз из B. amyloliquefaciens

Барназа, РНКаза из B. amiloliquefaciens

РНКаза T1, РНКаза из Aspergillus oryzae

РНКаза Sa, РНКаза из S. aureofaciens

IC50, концентрация вещества, при которой погибает половина клеток NO, оксид азота

HER2, человеческий эпидермальный фактор роста

Амфиназа, РНКаза из R. pipiens

RJ-лектин, РНКаза из R. japonica,

RC-РНКаза, РНКаза из R. catesbiana

тРНК, транспортная РНК

KS, саркома Капоши

дсРНК, двуспиральная РНК

3K, мутант РНКазы Sa (D1K, D17K, E41K)

5K, мутант РНКазы Sa (3K + D25K, E74K)

ACTIBIND, РНКаза из A. niger

ТА§, вирусный T-антиген

ПЦР, полимеразная цепная реакция

АФК, активные формы кислорода

GSH, восстановленный глутатион

GSSG, окисленный глутатион

ВПЧ, вирус папилломы человека

HIF1, Hypoxia Inducible Factor

ОАС, олигоаденилатная синтетаза

иРНКаза, искусственная рибонуклеаза

экзРНК, внеклеточная РНК

pI, изоэлектрическая точка

РНКаза U1, РНКаза из Ustilago sphaerogena

PDB, Protein Data Bank

ppA-2'-p, 5'-дифосфоаденозин 2'-фосфат

ppA-3'-p, 5'-дифосфоаденозин 3'-фосфат

рО2, концентрация растворенного кислородам

ПААГ, полиакриламидный гель

LAL-тест, Limulus amoebocyte lysate test

ATCC, American Type Culture Collection

WST, водорастворимая соль тетразолия

RT, обратная транскриптаза

кДНК, комплементарная ДНК

siРНК, малая регуляторная РНК

shРНК, предшественник siРНК

IFNa2b, интерферон a2b

ИХБФМ СО РАН, Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук в/м, внутримышечно в/б, внутрибрюшинно

8, молярный коэффициент экстинции

poly(N), полинуклеотид, где N это цитидин (С), аденозин (А), инозин (I), гуанозин (G), уридин (U)

kcat, каталитическая константа Km, константа Михаэлиса Ki, константа ингибирования FITC, флуоресцеин PI, пропидий йодид

MPT пора, мембраны митохондрий в состояние высокой проницаемости

FBS, фетальная бычья сыворотка

TNF, фактор некроза опухоли

ИКТ, изотермическая калориметрия титрования

Ka, константа ассоциации

Kd, константа диссоциации

AH, изменение энтальпии

N, стехиометрия

AS, изменение энтропии

AG, изменение энергии Гиббса

ДСК, дифференциальная сканирующая калориметри

Td, температура денатурации

PIC, коктейль ингибиторов протеаз

s, смысловой транскрипт

as, антисмысловой транскрипт

IL, интерлейкин

ss, однонитевая РНК

ds, двунитевая РНК

KCa-каналы, кальций зависимые калиевые каналы

ОМЛ, острый миелогенный лейкоз

Wt, дикий тип

SD, стандартное отклонение

ITD, внутренние тандемные дупликации

pRb, белок ретинобластомы

потенциал мембраны митохондрий Т-ОЛЛ, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз IFN-y, у-интерферон

hTERT, каталитическая субъединица теломеразы LLC, карцинома легких Льюиса RLS40, резистентная лимфосаркома ИИМ, индекс ингибирования метастазирования

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные основы противоопухолевого действия микробных рибонуклеаз.»

Актуальность темы исследования

Рибонуклеазы (РНКазы) являются важнейшими ферментами клеточного метаболизма, каталитические функции которых включают превращение предшественников молекул рибонуклеиновых кислот (РНК) в зрелые формы, деградацию различных типов РНК, продукцию регуляторных молекул РНК [1]. РНКазы участвуют в регуляции экспрессии генов, процессах пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, защите от патогенных микроорганизмов. Функции многих экзогенных РНКаз предопределяют их токсические свойства. Известно, что РНКазы животных являются неотьемлимым компонентом имунной защиты. Например, на коже человека присутствует РНКаза 7, продуцируемая кератиноцитами, обладающая широким спектром действия против бактериальных патогенов [2]. Экзогенные РНКазы бактерий являются мощным оружием в борьбе с другими микроорганизмами за среду обитания

[3]. Еще в 50-х годах прошлого века было обнаружено, что некоторые экзогенные РНКазы обладают токсическим действием по отношению к злокачественным клеткам

[4]. С тех пор началось активное исследование этих ферментов как противоопухолевых агентов.

Используемые в настоящее время химиотерапевтические средства в основном

повреждают молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) опухолевых клеток [5].

Поскольку отсутствуют принципиальные отличия между ДНК опухолевых и

нормальных клеток, химиотерапия системно повреждает и здоровые ткани. Считается,

что поскольку РНК в злокачественных клетках различается по спектру и регуляторным

функциям от нетрансформированных клеток, то селективность противоопухолевых

средств, действующих на РНК, более высока и они должны обладать значительно

меньшими побочными эффектами [5]. В настоящее время уже известно большое

количество РНКаз из разных источников, обладающих противоопухолевым

потенциалом [6, 7]. Мировой уровень исследования РНКаз как потенциальных

противораковых средств включает исследование РНКаз семенников быка, лягушек,

грибов и бактерий. РНКаза из лягушки Rana pipiens (онконаза) доходила до III стадии

клинических испытаний для лечения различных онкопатологий. Противоопухолевая

активность показана для близких гомологов онконазы из ооцитов и тканей лягушек R.

japonica и R. catesbeiana [8, 9], некоторых модифицированных вариантов

8

панкреатической бычьей РНКазы (РНКаза А) [10], РНКазы из семенников быка (BS-РНКаза) [11], нейротоксина из эозинофилов человека (EDN) [12] и катионного белка эозинофилов (ECP) [13].

Активное изучение действия РНКаз млекопитающих на злокачественные клетки связано со снижением риска возникновения имунного ответа при введении этих ферментов в организм человека. Однако, существенным фактором, ограничивающим цитотоксичность таких РНКаз, является их чувствительность к действию белкового ингибитора РНКаз [14, 15], присутствующего практически во всех клетках и тканях человека и блокирующего гидролитическое действие экзогенных РНКаз животных [10]. В то же время, было показано, что филогенетически более далекая от человека РНКаза онконаза проявила меньшую иммунотоксичность, чем BS-РНКаза [16]. Учитывая этот факт и накопленные к настоящему моменту сведения о цитотоксических эффектах бактериальных РНКаз, таких как РНКаза из Bacillus pumilus (биназа) и РНКаза из Streptomyces aureofaciens CCM 3239 (РНКаза Sa3), можно рассматривать микробные РНКазы в качестве перспективных агентов для разработки противоопухолевых средств [17]. Важным преимуществом перед РНКазами млекопитающих является то, что РНКазы из бактерий не инактивируются цитозольным ингибитором РНКаз млекопитающих [18], что, в сочетании с широкими возможностями биоинженерии этих ферментов, делает их особо привлекательными для создания новых лекарственных препаратов.

Современные требования к противоопухолевым средствам включают знания о механизме их действия для обеспечения эффективности и селективной токсичности по отношению к злокачественным клеткам. В этой области достигнуты некоторые успехи. Установлено, что для проявления цитотоксических свойств экзогенная РНКаза должна обладать каталитической активностью [19]. В некоторых случаях выявлен вклад стабильности молекулы в токсичность РНКазы [13]. Показано, что олигомерное состояние и заряд молекулы фермента важны для цитотоксичности [19]. Однако, до сих пор молекулярный механизм действия экзогенных РНКаз на онкотрансформированные клетки изобилует белыми пятнами. Например, эффективность подавления различных типов опухолей гомологичными РНКазами из разных источников очень сильно отличается, однако не ясно, чем это обусловлено. Установление механизмов цитотоксичности РНКаз связано с необходимостью развития знаний о путях гибели

клеток млекопитающих под действием экзогенных ферментов. Понимание этих механизмов поможет разработать препараты для терапии опухолей на основе РНКаз. Необходимо получение новых экспериментальных данных для установления молекулярных механизмов цитотоксических эффектов РНКаз в восприимчивых к их действию онкотрансформированных клетках для обоснования в каждом конкретном случае возможности практического применения этих ферментов в противоопухолевой терапии. Ключевым является вопрос селективности действия РНКаз на злокачественные клетки. Поэтому настоящая работа просвящена определению и анализу молекулярных свойств бактериальных РНКаз, с одной стороны, и компонентов клеток, с другой, которые предопределяют гибель злокачественной клетки под действием экзогенной РНКазы.

РНКазы могут быть не только средствами противоопухолевой терапии, но и лекарственной мишенью. Важной задачей является блокирование функций РНКазы 5 человека (ангиогенина), вовлеченной в рост опухолей, развитие ревматоидного артрита, псориаза [20, 21], человеческого катионного белка и нейротоксина из эозинофилов, участвующих в гиперэозинофильном синдроме и аллергии [22]. Ингибирование активности примесных РНКаз важно для работ с РНК-содержащими препаратами. На сегодняшний день наблюдается дефицит в эффективных ингибиторах РНКаз, поэтому необходим поиск и разработка таких средств, чему уделено внимание в диссертационной работе.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлось установление молекулярных основ чувствительности злокачественных клеток к токсическому действию микробных РНКаз и оценка их терапевтического потенциала.

В задачи работы входило:

• установить, как изменяется уровень внутриклеточной РНК в зависимости от цитотоксического действия биназы;

• определить роль кальций-зависимых калиевых каналов в механизме цитотоксического действия РНКаз;

• выявить роль онкогенов в селективной чувствительности злокачественных клеток к действию экзогенной РНКазы;

• определить структурно-функциональные особенности РНКаз и возможность усиления их противоопухолевых свойств; оценить вклад в цитотоксичность РНКазы ее термостабильности и заряда молекулы;

• разработать эффективный ингибитор РНКаз;

• установить молекулярный механизм апоптогенного действия РНКаз;

• определить противоопухолевую активность биназы и ее влияние на метастазирование в животных-опухоленосителях.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы

В работе проведено комплексное исследование цитотоксического действия микробных РНКаз.

Впервые показано, что биназа уменьшает количество РНК в клетках млекопитающих, однако само по себе это снижение не является гибельным для клетки. К смерти чувствительных к токсическому действию биназы опухолевых клеток приводит нарушение РНК-зависимых регуляторных процессов. Установлено, что РНКаза расщепляет некодирующую клеточную РНК и влияет на уровень мРНК, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза.

Впервые установлено, что одним из этапов цитотоксического действия микробных РНКаз является блокирование тока K+ через кальций-зависимые калиевые каналы (KCa-каналы), играющие важную роль в апоптозе.

Впервые показано, что токсическое действие РНКаз на злокачественные клетки зависит от экспрессии определенных онкогенов. К ним относятся широко распространенные в опухолях различного генеза гены мутантных тирозинкиназ KIT и FLT3, слитного фактора транскрипции AML1-ETO, онкобелков Е6 и Е7 вируса папилломы человека. Полученные данные важны для терапии злокачественных новообразований с помощью РНКаз, поскольку позволяют прогнозировать эффективность действующего агента против определенной опухоли.

С помощью мутантов РНКазы Sa и биназы показано, что стабильность молекулы РНКазы не является детерминантой, напрямую связанной с цитотоксичностью. Анализ структуры и функциональных свойств РНКаз позволил создать мутант биназы, обладающий пониженной по сравнению с диким типом стабильностью, но повышенной каталитической активностью и цитотоксичностью.

На примере ряда мутантов РНКазы 8а, показано, что цитотоксичность РНКаз линейно коррелирует с катионизацией. Чем выше положительный заряд молекулы фермента, тем сильнее он влиет на гибель клеток и апоптоз. Важным фактором, определяющим цитотоксичность РНКазы, является распределение положительного заряда на поверхности молекулы, а не его локализация. Установлено, что элиминирование опухолевых клеток мутантами РНКазы 8а обусловлено их апоптоз-индуцирующим действием, что позволяет рассматривать эти ферменты как потенциальные противораковые средства наряду с другими РНКазами.

Разработан ингибитор РНКаз на основе низкомолекулярного хитозана. Продемонстрировано, что хитозан по своей эффективности превышает наиболее сильные полианионные и динуклеозидные ингибиторы РНКаз. Хитозан является дешевым, стабильным и нетоксичным полимером, что показывает перспективность его использования для подавления ферментативной активности РНКаз.

Впервые установлено, что молекулярный механизм цитотоксического действия биназы включает индукцию митохондриального и лиганд-зависимого путей апоптоза, а также влияет на экспрессию ряда про- и антиапоптических генов, не задействованных в этих путях. Кроме того, биназа снижает уровень активных форм кислорода в злокачественных клетках, что подавляет их устойчивость к апоптозу. В то же время показано, что биназа не обладает свойствами суперантигена - индуктора поликлонального Т-клеточного ответа, и не оказывает токсического эффекта на нормальные клетки крови, печени и нервной ткани.

Продемонстрирована способность биназы к замедлению роста первичных опухолей и метастаз в мышах с использованием моделей опухолей различного гистологического типа, адекватных опухолям человека. Показано, что биназа не проявляет общей токсичности, снижает опухолевую нагрузку на печень и нормализует ее регенераторный потенциал в животных-опухоленосителях. Это демонстрирует перспективы биназы для терапии метастазирующих неоплазий человека.

Методология и методы диссертационного исследования

Работа выполнена с использованием современного оборудования и широкого спектра методов молекулярной и клеточной биологии, биохимии, кристаллографии и биофизики. В качестве основных объектов исследования в работе были использованы

микробные РНКазы, их мутанты и ингибиторы, культивируемые клетки млекопитающих нормального и опухолевого происхождения, а также животные модели.

Основные положения, выносимые на защиту

-Биназа, проникая внутрь клеток, снижает в них уровень РНК, однако это снижение не связано непосредственно с запуском РНКазой апоптоза. Деградация доступной РНК экзогеной РНКазой приводит к разбалансу уровней клеточной РНК и нарушению регуляторных процессов, что снижает пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз.

-Одним из этапов апоптического действия экзогенных РНКаз является ингибирование K+-TOra через ^а-каналы. РНКазы снижают функциональную активность ^а-каналов в клетках, а степень блокировки этих каналов коррелирует с уровнем цитотоксичности РНКаз.

-Экспрессия определенных онкогенов делает клетки чувствительными к токсическому действию РНКаз. К таким онкогенам относятся KIT, FLT3, AML1-ETO, Е6 и Е7. Блокирование функции продукта онкогена нарушает клеточные сигнальные пути и приводит к индукции апоптоза.

-Стабильность молекулы РНКазы не является фактором, непосредственно определяющим ее цитотоксичность.

-Положительный заряд и его распределение на молекуле РНКазы определяет ее взаимодействие с отрицательно заряженной поверхностью опухолевых клеток и является важным фактором цитотоксичности фермента.

-Низкомолекулярный хитозан связывается с молекулами РНКаз и блокирует их каталитическую активность.

-Биназа в злокачественных клетках снижает уровень активных форм кислорода, что подавляет их устойчивость к апоптозу, влияет на экспрессию про- и антиапоптических генов и индуцирует митохондриальный и лиганд-зависимый пути апоптоза. Биназа не индуцирует поликлональный Т-клеточный ответ.

-В животных-опухоленосителях биназа замедляет рост первичных опухолей и метастазирование, индуцируя апоптоз злокачественных клеток, и оказывает гепатопротекторное действие.

Личный вклад соискателя

Все описанные в диссертационной работе результаты, касающиеся выявления молекулярных механизмов цитотоксического действия РНКаз, определения структурно-функциональных свойств ферментов и действия ингибиторов РНКаз, получены автором лично либо под его руководством. Эксперименты по исследованию Т-клеточного ответа под действием биназы были проведены совместно с П. Зеленихиным (руководитель О. Ильинская, Казанский (Приволжский) Федеральный Университет (КФУ)). Эксперименты с животными на опухолевых моделях проведены совместно с Н. Мироновой, О. Патутиной, О. Марковым и А. Сеньковой (руководитель М. Зенкова, Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН)).

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты работы были опубликованы в 24 статьях в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК, статье в книге и одном патенте. Основные положения диссертационной работы были представлены в виде устных докладов или стендовых сообщений на российских и международных конференциях: научно-практических конференциях "Живые системы" в рамках ФЦНТП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники 2006-2010 гг." (Москва, 2007, 2008, 2009); Третьем Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Пущино, 2007); Девятой международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана» (Ставрополь, 2008); XIV международной конференции «Ферменты микроорганизмов в биотехнологии и медицине» (Казань, 2009); Международной конференции "8th RNase Congress" (Неаполь, Италия, 2010); Первой Российской конференции по медицинской химии "MedChem 2013" (Москва, 2013); XIII-ой ежегодной международной молодежной конференции ИБХФ РАН-Вузы (Москва, 2013); 38, 40 и 43-м конгрессе Федерации Европейских Биохимических Обществ (FEBS) (Санкт-Петербург, 2013; Берлин, Германия, 2015; Прага, Чешская республика, 2018); Международной конференции, посвящённой 55-летию ИБХ РАН и 80-летию со дня рождения академика Ю.А. Овчинникова (Москва, 2014), Международной конференции "Molecular mechanisms of growth and progression of malignant neoplasms", посвященной 55-летию института молекулярной биологии РАН и

120-летию со дня рождения В.А. Энгельгардта (Москва, 2014); Пятом съезде биохимиков России (Сочи, 2016); Второй всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2016); Международной научной конференции по биоорганической химии «XII чтения памяти академика Юрия Анатольевича Овчинникова» и VIII Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Москва 2017). Результаты исследований вошли в цикл работ «Роль структурно-функциональной модификации ферментов в норме и патологии», за который Президиумом РАН была присуждена премия им. Ю.А. Овчинникова 2018 года А.А. Макарову, В.А. Митькевичу и И.Ю. Петрушанко.

Статьи в журналах

1. Trevino S.R., Gokulan K., Newsom S., Thurlkill R.L., Shaw K.L., Mitkevich V.A., Makarov A.A., Sacchettini J.C., Scholtz J.M., and Pace C.N. (2005) Asp79 makes a large, unfavorable contribution to the stability of RNase Sa. J. Mol. Biol., 354, 967-978.

2. Mitkevich V.A., Kononenko A.V., Petrushanko I.Y., Yanvarev D.V., Makarov A.A., Kisselev L.L. (2006) Termination of translation in eukaryotes is mediated by the quaternary eRF1*eRF3*GTP*Mg2+ complex. The biological roles of eRF3 and prokaryotic RF3 are profoundly distinct. Nucleic Acids Res., 34, 3947-3954.

3. Яковлев Г.И., Митькевич В.А., Макаров А.А. (2006) Ингибиторы рибонуклеаз. Молекулярная биология, 40, 962-970.

4. Петрушанко И.Ю., Зеленихин П.В., Митькевич В.А., Клейменова А.А., Прасолов В.С., Макаров А.А., Ильинская О.Н. (2007) Биназа обладает избирательным цитотоксическим действием на kit-трансформированные предшественники миелоидных клеток. Биофизика, 52, 876-881.

5. Yakovlev G.I., Mitkevich V.A., Struminskaya N.K., Varlamov V.P., Makarov A.A. (2007) Low molecular weight chitosan is an efficient inhibitor of ribonucleases. Biochem. Biophys. Res. Commun., 357, 584-588.

6. Ilinskaya O.N., Zelenikhin P.V., Petrushanko I.Y., Mitkevich V.A., Prassolov V.S., Makarov A.A. (2007) Binase induces apoptosis of transformed myeloid cells and does not induce T-cell immune response. Biochem. Biophys. Res. Commun., 361, 1000-1005.

7. Ilinskaya O.N., Koschinski A., Repp H., Mitkevich V.A., Dreyer F., J., Scholtz M., Pace N.C., Makarov A.A. (2008) RNase-induced apoptosis: Fate of calcium-activated potassium channels. Biochimie, 90, 717-725.

8. Ильинская О.Н., Зеленихин П.В., Колпаков А.А., Макаров А.А., Митькевич В.А., Прасолов В.С., Сафиуллина Д.Р. (2008) Избирательная цитотоксичность биназы в отношении фибробластов, экспрессирующих онкогены ras и AML/ETO. Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. Науки, 150, 268-273.

9. Зеленихин П.В., Колпаков А.И., Митькевич В.А., Макаров А.А., Ильинская О.Н. (2009) Влияние экзогенных бактериальных РНКаз на функционирование кальций-зависимых калиевых каналов в клетках эмбриональной почки человека. Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. Науки, 151, 87-92.

10. Mitkevich V.A., Tchurikov N.A., Zelenikhin P.V., Petrushanko I.Yu., Makarov A.A., Ilinskaya O.N. (2010) Binase cleaves cellular noncoding RNAs and affects coding mRNAs. FEBS J., 277, 186-196.

11. Mitkevich V.A., Petrushanko I.Y., Kretova O.V., Spirin P.V., Zelenikhin P.V., Prassolov V.S., Tchurikov N.A., Ilinskaya O.N., Makarov A.A. (2010) Oncogenic c-kit transcript is a target for binase. Cell Cycle, 9, 2674-2678.

12. Поляков К.М., Гончарук Д.А., Трофимов А.А., Сафонова Т.Н., Митькевич В.А., Ткач Е.Н., Макаров А.А., Шульга А.А. (2010) Рентгеноструктурные и биохимические исследования мутантной формы W34F рибонуклеазы биназы. Молекулярная биология, 44, 922-928.

13. Mitkevich V.A., Petrushanko I.Yu, Spirin P.V., Fedorova T.V., Kretova O.V., Tchurikov N.A., Prassolov V.S., Ilinskaya O.N., Makarov A.A. (2011) Sensitivity of acute myeloid leukemia Kasumi-1 cells to binase toxic action depends on the expression of KIT and AML1-ETO oncogenes. Cell Cycle, 10, 4090-4097.

14. Mitkevich V.A., Kretova O.V., Petrushanko I.Yu., Burnysheva K.M., Sosin D.V., Simonenko O.V., Ilinskaya O.N., Tchurikov N.A., Makarov A.A. (2013) Ribonuclease binase apoptotic signature in leukemic Kasumi-1 cells. Biochimie, 95, 1344-1349.

15. Mitkevich V.A., Schulga A.A., Trofimov A.A., Dorovatovskii P.V., Goncharuk D.A., Tkach E.N., Makarov A.A., Polyakov K.M. (2013) Structure and functional studies of ribonuclease binase Glu43Ala/Phe81Ala mutant. Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr., D69, 991-996.

16. Митькевич В.А., Орлова Н.Н., Петрушанко И.Ю., Симоненко О.В., Спирин П.В., Прокофьева М.М., Stocking C., Макаров А.А., Прасолов В.С. (2013) Экспрессия онкогена FLT3-ITD сообщает предшественникам В-клеток мыши линиии BAF3

чувствительность к цитотоксическому действию биназы. Молекулярная биология, 47, 282-285.

17. Mironova N.L., Petrushanko I.Y., Patutina O.A., Sen'kova A.V, Simonenko O.V., Mitkevich V.A., Markov O.V., Zenkova M.A., Makarov A.A. (2013) Ribonuclease binase inhibits primary tumor growth and metastases via apoptosis induction in tumor cells. Cell Cycle, 12, 2120-2131.

18. Sen'kova A.V., Mironova N.L., Patutina O.A., Mitkevich V.A., Markov O.V., Petrushanko I.Y., Burnysheva K.M., Zenkova M.A., Makarov A.A. (2014) Ribonuclease binase decreases destructive changes of the liver and restores its regeneration potential in mouse lung carcinoma model. Biochimie, 101, 256-259.

19. Митькевич В.А., Макаров А.А., Ильинская О.Н. (2014) Клеточные мишени противоопухолевых рибонуклеаз. Молекулярная биология, 48, 214-222.

20. Mitkevich V.A., Burnysheva K.M., Ilinskaya O.N., Pace C.N. Makarov A.A. (2014) Cytotoxicity of RNase Sa to the acute myeloid leukemia Kasumi-1 cells depends on the net charge. Oncoscience, 1, 738-44.

21. Mitkevich V.A., Ilinskaya O.N., Makarov A.A. (2015) Antitumor RNases: killer's secrets. Cell Cycle, 14, 931-932.

22. Митькевич В.А., Pace C.N., Koschinski A., Макаров А. А., Ильинская О.Н. (2015) Механизм цитотоксичности катионных мутантов РНКазы Sa включает ингибирование калиевого тока через Ca2+-активируемые каналы. Молекулярная биология 49, 10411047.

23. Бурнышева К.М., Петрушанко И.Ю., Спирин П.В., Прасолов В.С., Макаров А.А., Митькевич В.А. (2016) Рибонуклеаза биназа вызывает гибель клеток острого Т-лимфобластного лейкоза, индуцируя в них апоптоз. Молекулярная биология, 50, 347352.

24. Mitkevich V.A., Burnysheva K.M., Petrushanko I.Yu., Adzhubei A.A., Schulga A.A., Chumakov P.M., Makarov A.A. (2017) Binase treatment increases interferon sensitivity and apoptosis in SiHa cervical carcinoma cells by downregulating E6 and E7 human papilloma virus oncoproteins. Oncotarget, 8, 72666-72675.

Статья в книге

Митькевич В.А. (2016) Рибонуклеазы. Большая Российская Энциклопедия Том 28, стр. 468. Издательство "Большая Российская Энциклопедия" г. Москва.

Патент

Макаров А.А., Ильинская О.Н., Колпаков А.И, Зеленихин П.В., Митькевич В.А.,

Петрушанко И.Ю. (2015) Патент РФ №2567670 «Средство для селективной апоптической элиминации опухолевых клеток».

Материалы научных конференций

1. Ильинская О.Н. Колпаков А.И., Зеленихин П.В., Маргулис А.Б., Вершинина В.И., Харитонова М.А., Куприянова-Ашина Ф.Г., Митькевич В.А. (2007) Идентификация клеточных мишеней экзогенных микробных рибонуклеаз как основа создания противоопухолевых препаратов селективного действия. Сборник статей научно-практической конференции "Живые системы" в рамках ФЦНТП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники 2006-2010 гг.", Москва, 63-64.

2. Ильинская О.Н. Зеленихин П.В., Колпаков А.И., Митькевич В.А., Макаров А.А. (2007) Противоопухолевая активность микробных рибонуклеаз. Сборник тезисов III Российского симпозиума «Белки и пептиды», Пущино, 42.

3. Mitkevich V.A., Varlamov V.P., Makarov A.A. (2008) Low molecular weight chitosan is an efficient inhibitor of ribonucleases. Материалы девятой международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана», Ставрополь, 221.

4. Zelenikhin P.V., Petrushanko I.Y., Mitkevich V.A., Ilinskaya O.N. (2009) Binase reduces RNA level in human embryo kidney cells transfected with HSK4 genes of Ca2+-activated potassium channels (HEKhSK4) and kit-transformed myeloid progenitor FDC-P1iR1171 cells. Материалы XIV международной конференции «Ферменты микроорганизмов в биотехнологии и медицине», Казань, 73.

5. Mitkevich V., Petrushanko I., Kretova O, Spirin P., Zelenikhin P., Prassolov V., Tchurikov N., Ilinskaya O., Makarov A. (2010) Oncogenic c-kit Transcript is a Target for Binase. Abstracts of the 8th RNase Congress, Naples, Italy, 72.

6. Petrushanko I., Mitkevich V., Tchurikov N., Zelenikhin P., Ilinskaya O., Makarov A. (2010) Binase cleaves cellular noncoding RNAs and affects coding mRNAs. Abstracts of the 8th RNase Congress, Naples, Italy, 70.

7. Ilinskaya O., Koschinski A., Repp H., Mitkevich V., Tchurikov ., Dreyer F., Scholtz M., Pace N., Makarov A. (2010) RNase-Induced Apoptosis: Fate of Calcium-Activated Potassium Channels. Abstracts of the 8th RNase Congress, Naples, Italy, 62.

8. Mitkevich V., Petrushanko I., Spirin P., Kretova O., Tchurikov N., Prassolov V., Ilinskaya O., Makarov A. (2013) Anticancer potential of microbial RNases. Abstracts of the 38th FEBS Congress, Saint Petersburg, FEBS J. 280, 301-302.

9. Бурнышева К.М., Митькевич В.А., Кретова О.В., Петрушанко И.Ю., Сосин Д.В., Симоненко О.В., Ильинская О.Н., Чуриков Н.А., Макаров А. А. (2013) Определение пути апоптоза, индуцируемого рибонуклеазой биназой, в клетках острого миелогенного лейкоза Касуми-1. Материалы первой Российской конференции по медицинской химии, Москва, 207.

10. Бурнышева К. М., Митькевич В. А., Кретова О. В., Петрушанко И. Ю., Сосин Д. В., Симоненко О. В., Ильинская О. Н., Чуриков Н. А., Макаров А. А. (2013) Механизм апоптоза, вызываемого рибонуклеазой биназой, в клетках острого миелогенного лейкоза Касуми-1. Материалы XIII ежегодной международной молодежной конференции ИБХФ РАН-Вузы, Москва, 97.

11. Burnysheva K.M., Petrushanko I.Y., Spirin P.V., Lebedev T.D., Prassolov V.S., Mitkevich V.A., Makarov A.A. (2015) The sensitivity of neuroblastoma cells to binase toxic effect depends on the expression of KIT oncogene. Abstracts of the 40th FEBS Congress, Berlin, Germany, FEBS J. 282(S1), 268.

12. Митькевич В.А., Макаров А.А. (2016) Что определяет токсическое действие рибонуклеазы биназы на опухолевые клетки? ActaNaturae «Научные труды: V съезд физиологов СНГ; V съезд биохимиков России; Конференция ADFLIM», Сочи, спецвыпуск том 2, 63..

13. Митькевич В.А., Петрушанко И.Ю., Макаров А.А. (2016) Молекулярные основы для создания нового противоопухолевого средства на основе рибонуклеазы биназы. Материалы II Всероссийской конференции по молекулярной онкологии, Москва, Успехи молекулярной онкологии, 3, 72-73.

14. Митькевич В.А., Макаров А.А. (2017) Разработка противоопухолевого средства на основе рибонуклеазы биназы. ActaNaturae, Научные труды международной научной конференции по биоорганической химии «XII чтения памяти академика Юрия Анатольевича Овчинникова» и VIII Российского симпозиума «Белки и пептиды», Москва, спецвыпуск, 152.

15. Mitkevich V.A., Petrushanko I.Y., Barykin E.P., Makarov A.A. (2018) Toxic effects of binase towards cancer cells are enhanced at physiological level of oxygen and hypoxia. Abstracts of the 43 FEBS Congress, Prague, CR, FEBS OpenBio, 8(S), 313-314.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав («Обзор литературы», «Материалы и методы исследований», «Результаты и обсуждение») заключения, выводов, приложения и списка литературы, содержащего 492 источника. Работа изложена на 276 страницах, содержит 91 рисунок и 21 таблицу.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ РИБОНУКЛЕАЗЫ И ИХ ИНГИБИТОРЫ

Рибонуклеазы (РНКазы) относятся к ферментам класса гидролаз, подклассу нуклеаз. РНКазы катализируют гидролиз фосфодиэфирных связей в молекулах РНК. Эти ферменты различаются по механизму действия, специфичности к субстратам и выполняемой ими функции. По способности расщеплять связи между нуклеотидами внутри полинуклеотидной цепи и на концах молекул РНК выделяют эндо- и экзорибонуклеазы, соответственно. Существуют РНКазы, которые гидролизуют только одноцепочечные участки в молекулах РНК, другие проявляют активность по отношению к двухцепочечным участкам, есть РНКазы способные разрезать как одно-, так и двухцепочечные молекулы РНК. Есть высокоспецифичные РНКазы, узнающие определенные нуклеотидные последовательности, и делающие единственный разрыв в конкретной РНК. Примером такой РНКазы является а-сарцин, делающий единичный разрыв в 28S рибосомной РНК (рРНК) [23]. Некоторые нуклеотидспецифичные РНКазы делают разрыв после определенных нуклеотидов, а есть и те РНКазы, которые не проявляют специфичности к нуклеотидной последовательности в РНК. Биологические функции РНКаз очень разнообразны. Они включают трансформацию РНК от первичных генных транскриптов до функциональных компонентов клеточной системы трансляции, деградацию различных типов РНК, продукцию регуляторных РНК. РНКазы являются ключевыми участниками роста и дифференцировки клеток, регуляции экспрессии генов, запуска программируемой клеточной смерти, защите хозяина от действия патогенных агентов путем разрушения чужеродной РНК [24].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Митькевич Владимир Александрович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Deutscher, M. P. & Li, Z. (2001) Exoribonucleases and their multiple roles in RNA metabolism, Progress in nucleic acid research and molecular biology. 66, 67-105.

2. Harder, J. & Schroder, J. M. (2002) RNase 7, a novel innate immune defense antimicrobial protein of healthy human skin, J Biol Chem. 277, 46779-46784.

3. Ильинская, О. Н. & Макаров, А. А. (2005) Почему рибонуклеазы вызывают гибель раковых клеток, Молекулярная биология. 39, 3-13.

4. Matousek, J. (2001) Ribonucleases and their antitumor activity, Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 129, 175-191.

5. Porta, C., Paglino, C. & Mutti, L. (2008) Ranpirnase and its potential for the treatment of unresectable malignant mesothelioma, Biologics. 2, 601-609.

6. Fang, E. F. & Ng, T. B. (2011) Ribonucleases of different origins with a wide spectrum of medicinal applications, Biochim Biophys Acta. 1815, 65-74.

7. Покровский В.С., Трещалина Е.М., Андронова Н.В. & Деев, С. М. (2016) Рибонуклеазы с антипролиферативной активностью: молекулярно-биологические и биохимические свойства, Клиническая онкогематология. 9, 130-137.

8. Leland, P. & Raines, R. (2001) Cancer chemotherapy: Ribonucleases to the rescue, Chem Biol. 8, 405-413.

9. Ogawa, Y., Iwama, M., Ohgi, K., Tsuji, T., Irie, M., Itagaki, T., Kobayashi, H. & Inokuchi, N. (2002) Effect of replacing the aspartic acid/glutamic acid residues of bullfrog sialic acid binding lectin with asparagine/glutamine and arginine on the inhibition of cell proliferation in murine leukemia P388 cells, Biological & pharmaceutical bulletin. 25, 722-727.

10. Lomax, J. E., Eller, C. H. & Raines, R. T. (2012) Rational design and evaluation of mammalian ribonuclease cytotoxins, Methods in Enzymology. 502, 273-290.

11. Lee, J. E. & Raines, R. T. (2005) Cytotoxicity of bovine seminal ribonuclease: monomer versus dimer, Biochemistry. 44, 15760-15767.

12. Chang, C., Newton, D. L., Rybak, S. M. & Wlodawer, A. (2002) Crystallographic and functional studies of a modified form of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) with novel biological activities, JMol Biol. 317, 119-130.

13. Maeda, T., Mahara, K., Kitazoe, M., Futami, J., Takidani, A., Kosaka, M., Tada, H., Seno, M. & Yamada, H. (2002) RNase 3 (ECP) is an extraordinarily stable protein among human pancreatic-type RNases, Journal of biochemistry. 132, 737-742.

14. Cho, S. W. & Joshi, J. G. (1989) Ribonuclease inhibitor from pig brain: purification, characterization, and direct spectrophotometry assay, Analytical biochemistry. 176, 175-179.

15. Rutkoski, T. J. & Raines, R. T. (2008) Evasion of ribonuclease inhibitor as a determinant of ribonuclease cytotoxicity, Curr Pharm Biotechnol. 9, 185-189.

16. Halicka, D. H., Pozarowski, P., Ita, M., Ardelt, W. J., Mikulski, S. M., Shogen, K. & Darzynkiewicz, Z. (2002) Enhancement of activation-induced apoptosis of lymphocytes by the cytotoxic ribonuclease (ranpirnase), Int J Oncol 21, 1245-1250.

17. Makarov, A. A., Kolchinsky, A. & Ilinskaya, O. N. (2008) Binase and other microbial RNases as potential anticancer agents, BioEssays. 30, 781-790.

18. Sevcik, J., Urbanikova, L., Leland, P. A. & Raines, R. T. (2002) X-Ray structure of two crystalline forms of a streptomycete ribonuclease with cytotoxic activity, J Biol Chem. 277, 47325-47330.

19. Makarov, A. A. & Ilinskaya, O. N. (2003) Cytotoxic ribonucleases: molecular weapons and their targets, FEBS Lett 540, 15-20.

20. Vallee, B. L. & Riordan, J. F. (1997) Organogenesis and angiogenin, CellMol Life Sci. 53, 803-815.

21. Nakamura, T. & Matsumoto, K. (2005) Angiogenesis inhibitors: from laboratory to clinical application, Biochem Biophys Res Commun. 333, 289-291.

22. Rosenberg, H. F. & Domachowske, J. B. (2001) Eosinophils, eosinophil ribonucleases, and their role in host defense against respiratory virus pathogens, Journal of leukocyte biology. 70, 691-698.

23. Schindler, D. G. & Davies, J. E. (1977) Specific cleavage of ribosomal RNA caused by alpha sarcin, Nucleic acids research. 4, 1097-1110.

24. Koczera, P., Martin, L., Marx, G. & Schuerholz, T. (2016) The Ribonuclease A Superfamily in Humans: Canonical RNases as the Buttress of Innate Immunity, International journal of molecular sciences. 17, E1278.

25. Tong, Y. K. & Lo, Y. M. (2006) Diagnostic developments involving cell-free (circulating) nucleic acids, Clin Chim Acta. 363, 187-196.

26. Bremnes, R. M., Sirera, R. & Camps, C. (2005) Circulating tumour-derived DNA and RNA markers in blood: a tool for early detection, diagnostics, and follow-up?, Lung Cancer. 49, 1-12.

27. Dalmay, T. & Edwards, D. R. (2006) MicroRNAs and the hallmarks of cancer, Oncogene. 25, 6170-6175.

28. Zhang, W., Dahlberg, J. E. & Tam, W. (2007) MicroRNAs in tumorigenesis: a primer, Am J Pathol. 171, 728-738.

29. Nicoloso, M. S., Spizzo, R., Shimizu, M., Rossi, S. & Calin, G. A. (2009) MicroRNAs--the micro steering wheel of tumour metastases, Nat Rev Cancer. 9, 293-302.

30. Findlay, D., Herries, D. G., Mathias, A. P., Rabin, B. R. & Ross, C. A. (1961) The active site and mechanism of action of bovine pancreatic ribonuclease, Nature. 190, 781-784.

31. Kartha, G., Bello, J. & Harker, D. (1967) Tertiary structure of ribonuclease, Nature. 213, 862-865.

32. Rico, M., Bruix, M., Santoro, J., Gonzalez, C., Neira, J. L., Nieto, J. L. & Herranz, J. (1989) Sequential 1H-NMR assignment and solution structure of bovine pancreatic ribonuclease A, Eur JBiochem. 183, 623-638.

33. Raines, R. T. (1998) Ribonuclease A, Chem Rev 98, 1045-1065.

34. Richardson, J. S. (1981) The anatomy and taxonomy of protein structure, Advances in protein chemistry. 34, 167-339.

35. Ledoux, L. (1955) Action of ribonuclease on two solid tumours in vivo, Nature. 176, 3637.

36. Aleksandrowicz, J. (1958) Intracutaneous ribonuclease in chronic myelocytic leukemia, Lancet 1, 420-422.

37. De Lamirande, G. (1961) Action of deoxyribonuclease and ribonuclease on the growth of Ehrlich ascites carcinoma in mice, Nature. 192, 52-54.

38. Roth, J. S. (1963) Ribonuclease activity and cancer: a review, Cancer Res. 23, 657-666.

39. Jennings, J. C., Olson, B. H., Roga, V., Junek, A. J. & Schuurmans, D. M. (1965) Alpha sarcin, a new antitumor agent. II. Fermentation and antitumor spectrum, Applied microbiology. 13, 322-326.

40. Lamy, B. & Davies, J. (1991) Isolation and nucleotide sequence of the Aspergillus restrictus gene coding for the ribonucleolytic toxin restrictocin and its expression in

Aspergillus nidulans: the leader sequence protects producing strains from suicide, Nucleic acids research. 19, 1001-1006.

41. Better, M., Bernhard, S. L., Lei, S. P., Fishwild, D. M. & Carroll, S. F. (1992) Activity of recombinant mitogillin and mitogillin immunoconjugates, J Biol Chem. 267, 16712-16718.

42. Wool, I. G. (1997) Structure and mechanism of action of the cytotoxic ribonuclease a-sarcin., In: D'Alessio, G, Riordan, JF (Eds), Ribonucleases:Structures and Functions Academic Press, Naw York, 131-162.

43. Matousek, J. (1973) The effect of bovine seminal ribonuclease (AS RNase) on cells of Crocker tumour in mice, Experientia. 29, 858-859.

44. D'Alessio, G., Floridi, A., De Prisco, R., Pignero, A. & Leone, E. (1972) Bull semen ribonucleases. 1. Purification and physico-chemical properties of the major component, Eur J Biochem. 26, 153-161.

45. Hosokawa, S. & Irie, M. (1971) Purification and properties of seminal vesicle ribonucleases, Journal of biochemistry. 69, 683-697.

46. Dostal, J. & Matousek, J. (1972) Purification of aspermatogenic substance in bull seminal vesicle fluid, Journal of reproduction and fertility. 31, 273-274.

47. Stanek, R. & Matousek, J. (1976) The effect of bull seminal vesicle ribonuclease on cells of Walker carcinosarcoma and Sajdel hepatoma of rats, Folia biologica. 22, 33-40.

48. Matousek, J. & Stanek, R. (1977) Action of bull seminal vesicle ribonuclease on mouse leukaemic cells BP-8 and EL-4, Folia biologica. 23, 56-65.

49. Cinatl, J., Matousek, J. & Stanek, R. (1977) Action of A RNase and AS RNase on growth of cells in vitro, Folia biologica. 23, 235-242.

50. Soucek, J. & Matousek, J. (1979) The binding of bull seminal ribonuclease and its carboxymethylated derivative to human leukaemic cells, Folia biologica. 25, 142-144.

51. Soucek, J., Chudomel, V., Potmesilova, I. & Novak, J. T. (1986) Effect of ribonucleases on cell-mediated lympholysis reaction and on GM-CFC colonies in bone marrow culture, Natural immunity and cell growth regulation. 5, 250-258.

52. Laccetti, P., Spalletti-Cernia, D., Portella, G., De Corato, P., D'Alessio, G. & Vecchio, G. (1994) Seminal ribonuclease inhibits tumor growth and reduces the metastatic potential of Lewis lung carcinoma, Cancer Res. 54, 4253-6.

53. Mastronicola, M. R., Piccoli, R. & D'Alessio, G. (1995) Key extracellular and intracellular steps in the antitumor action of seminal ribonuclease, Eur J Biochem. 230, 242-249.

54. Wu, Y., Saxena, S. K., Ardelt, W., Gadina, M., Mikulski, S. M., De Lorenzo, C., D'Alessio, G. & Youle, R. J. (1995) A study of the intracellular routing of cytotoxic ribonucleases, J Biol Chem. 270, 17476-17481.

55. Pouckova, P., Soucek, J., Jelinek, J., Zadinova, M., Hlouskova, D., Polivkova, J., Navratil, L., Cinatl, J. & Matousek, J. (1998) Antitumor action of bovine seminal ribonuclease. Cytostatic effect on human melanoma and mouse seminoma, Neoplasma. 45, 30-34.

56. Soucek, J., Pouckova, P., Matousek, J., Stockbauer, P., Dostal, J. & Zadinova, M. (1996) Antitumor action of bovine seminal ribonuclease, Neoplasma. 43, 335-340.

57. Slavik, T., Matousek, J., Fulka, J. & Raines, R. T. (2000) Effect of bovine seminal ribonuclease and bovine pancreatic ribonuclease A on bovine oocyte maturation, The Journal of experimental zoology. 287, 394-399.

58. Tamburrini, M., Scala, G., Verde, C., Ruocco, M. R., Parente, A., Venuta, S. & D'Alessio, G. (1990) Immunosuppressive activity of bovine seminal RNase on T-cell proliferation, Eur J Biochem. 190, 145-148.

59. Sinatra, F., Callari, D., Viola, M., Longombardo, M. T., Patania, M., Litrico, L., Emmanuele, G., Lanteri, E., D'Alessandro, N. & Travali, S. (2000) Bovine seminal RNase induces apoptosis in normal proliferating lymphocytes, International journal of clinical & laboratory research. 30, 191-196.

60. Ardelt, W., Mikulski, S. M. & Shogen, K. (1991) Amino acid sequence of an anti-tumor protein from Rana pipiens oocytes and early embryos. Homology to pancreatic ribonucleases, J Biol Chem. 266, 245-251.

61. Youle, R. J., Newton, D., Wu, Y. N., Gadina, M. & Rybak, S. M. (1993) Cytotoxic ribonucleases and chimeras in cancer therapy, Critical reviews in therapeutic drug carrier systems. 10, 1-28.

62. Mikulski, S., Grossman, A., Carter, P., Shogen, K. & Costanzi, J. (1993) Phase-I human clinical-trial of onconase(r) (p-30 protein) administered intravenously on a weekly schedule in cancer-patients with solid tumors, Int J Oncol. 3, 57-64.

63. Sakakibara, F., Takayanagi, G., Kawauchi, H., Watanabe, K. & Hakomori, S. (1976) An anti-A-like lectin of Rana catesbiana eggs showing unusual reactivity, Biochim Biophys Acta. 444, 386-395.

64. Nitta, K., Ozaki, K., Tsukamoto, Y., Furusawa, S., Ohkubo, Y., Takimoto, H., Murata, R., Hosono, M., Hikichi, N., Sasaki, K. & et al. (1994) Characterization of a Rana catesbeiana lectin-resistant mutant of leukemia P388 cells, Cancer Res. 54, 928-934.

65. Darzynkiewicz, Z., Carter, S. P., Mikulski, S. M., Ardelt, W. J. & Shogen, K. (1988) Cytostatic and cytotoxic effects of Pannon (P-30 Protein), a novel anticancer agent, Cell and tissue kinetics. 21, 169-182.

66. Mikulski, S. M., Viera, A., Darzynkiewicz, Z. & Shogen, K. (1992) Synergism between a novel amphibian oocyte ribonuclease and lovastatin in inducing cytostatic and cytotoxic effects in human lung and pancreatic carcinoma cell lines, Br J Cancer. 66, 304-310.

67. Shen, R., Li, J., Ye, D., Wang, Q. & Fei, J. (2016) Combination of onconase and dihydroartemisinin synergistically suppresses growth and angiogenesis of non-small-cell lung carcinoma and malignant mesothelioma, Acta biochimica et biophysica Sinica. 48, 894-901.

68. Rybak, S. M. & Newton, D. L. (1999) Natural and engineered cytotoxic ribonucleases: therapeutic potential, Experimental cell research. 253, 325-335.

69. Newton, D. L., Hansen, H. J., Mikulski, S. M., Goldenberg, D. M. & Rybak, S. M. (2001) Potent and specific antitumor effects of an anti-CD22-targeted cytotoxic ribonuclease: potential for the treatment of non-Hodgkin lymphoma, Blood. 97, 528-535.

70. Rybak, S. M., Pearson, J. W., Fogler, W. E., Volker, K., Spence, S. E., Newton, D. L., Mikulski, S. M., Ardelt, W., Riggs, C. W., Kung, H. F. & Longo, D. L. (1996) Enhancement of vincristine cytotoxicity in drug-resistant cells by simultaneous treatment with onconase, an antitumor ribonuclease, J Natl Cancer Inst. 88, 747-753.

71. Beck, A. K., Pass, H. I., Carbone, M. & Yang, H. (2008) Ranpirnase as a potential antitumor ribonuclease treatment for mesothelioma and other malignancies, Future oncology (London, England). 4, 341-349.

72. Folkman, J. (1971) Tumor angiogenesis: therapeutic implications, The New England journal of medicine. 285, 1182-1186.

73. Folkman, J. (1982) Angiogenesis: initiation and control, Annals of the New York Academy of Sciences. 401, 212-227.

74. Fett, J. W., Strydom, D. J., Lobb, R. R., Alderman, E. M., Bethune, J. L., Riordan, J. F. & Vallee, B. L. (1985) Isolation and characterization of angiogenin, an angiogenic protein from human carcinoma cells, Biochemistry. 24, 5480-5486.

75. Shapiro, R., Strydom, D. J., Olson, K. A. & Vallee, B. L. (1987) Isolation of angiogenin from normal human plasma, Biochemistry. 26, 5141-5146.

76. Badet, J. (1999) Angiogenin, a potent mediator of angiogenesis. Biological, biochemical and structural properties, Pathologie-biologie. 47, 345-351.

77. Strydom, D. J., Fett, J. W., Lobb, R. R., Alderman, E. M., Bethune, J. L., Riordan, J. F. & Vallee, B. L. (1985) Amino acid sequence of human tumor derived angiogenin, Biochemistry. 24, 5486-5494.

78. Russo, N., Shapiro, R., Acharya, K. R., Riordan, J. F. & Vallee, B. L. (1994) Role of glutamine-117 in the ribonucleolytic activity of human angiogenin, Proc Natl Acad Sci U S A. 91, 2920-2924.

79. Shapiro, R. & Vallee, B. L. (1989) Site-directed mutagenesis of histidine-13 and histidine-114 of human angiogenin. Alanine derivatives inhibit angiogenin-induced angiogenesis, Biochemistry. 28, 7401-7408.

80. Gao, X. & Xu, Z. (2008) Mechanisms of action of angiogenin, Acta biochimica et biophysica Sinica. 40, 619-624.

81. Sorrentino, S. (2010) The eight human "canonical" ribonucleases: molecular diversity, catalytic properties, and special biological actions of the enzyme proteins, FEBS Lett. 584, 2194-2200.

82. Skorupa, A., King, M. A., Aparicio, I. M., Dussmann, H., Coughlan, K., Breen, B., Kieran, D., Concannon, C. G., Marin, P. & Prehn, J. H. (2012) Motoneurons secrete angiogenin to induce RNA cleavage in astroglia, The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 32, 5024-5038.

83. Hu, G. F., Riordan, J. F. & Vallee, B. L. (1997) A putative angiogenin receptor in angiogenin-responsive human endothelial cells, Proc Natl Acad Sci U S A. 94, 2204-2209.

84. Olson, K. A., French, T. C., Vallee, B. L. & Fett, J. W. (1994) A monoclonal antibody to human angiogenin suppresses tumor growth in athymic mice, Cancer Res. 54, 4576-4579.

85. Piccoli, R., Olson, K. A., Vallee, B. L. & Fett, J. W. (1998) Chimeric anti-angiogenin antibody cAb 26-2F inhibits the formation of human breast cancer xenografts in athymic mice, Proc Natl Acad Sci U S A. 95, 4579-4583.

86. Miyake, H., Hara, I., Yamanaka, K., Gohji, K., Arakawa, S. & Kamidono, S. (1999) Increased angiogenin expression in the tumor tissue and serum of urothelial carcinoma patients is related to disease progression and recurrence, Cancer. 86, 316-324.

87. Leland, P. A., Schultz, L. W., Kim, B. M. & Raines, R. T. (1998) Ribonuclease A variants with potent cytotoxic activity, Proc Natl Acad Sci U S A. 95, 10407-12.

88. Yoshioka, N., Wang, L., Kishimoto, K., Tsuji, T. & Hu, G. F. (2006) A therapeutic target for prostate cancer based on angiogenin-stimulated angiogenesis and cancer cell proliferation, Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 14519-14524.

89. Ibaragi, S., Yoshioka, N., Li, S., Hu, M. G., Hirukawa, S., Sadow, P. M. & Hu, G. F. (2009) Neamine inhibits prostate cancer growth by suppressing angiogenin-mediated rRNA transcription, Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 15, 1981-1988.

90. Hirukawa, S., Olson, K. A., Tsuji, T. & Hu, G. F. (2005) Neamine inhibits xenografic human tumor growth and angiogenesis in athymic mice, Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 11, 8745-8752.

91. Kishimoto, K., Liu, S., Tsuji, T., Olson, K. A. & Hu, G. F. (2005) Endogenous angiogenin in endothelial cells is a general requirement for cell proliferation and angiogenesis, Oncogene. 24, 445-456.

92. Belyaeva, M. I., Kyune, M. F. & Nuzhina, A. M. (1964) Effect of bacterial deoxyribonuclease on ehrlich's ascites carcinoma cells in vitro, Federation proceedings Translation supplement; selected translations from medical-related science. 23, 345-348.

93. Шарипова, М. Р., Тойменцева, А. А., Сабирова, А. Р., Мухаметзянова, А. Д., Ахметова, А. И., Марданова, А. М. & Балабан, Н. П. (2011) Новое филогенетическое положение штамма Bacillus intermedius 3-19 Микробиология. 80, 424-426.

94. Куриненко, Б. М., Собчук, Л. И., Хайбуллина, С. А. & Булгакова, Р. Ш. (1988) Экспериментальное исследование противоопухолевой эффективности РНКазы Bac.intermedius, Экспериментальная онкология. 10, 54-57.

95. Куриненко, Б. М., Сергеева, Е. В., Собчук, Л. И., Булгакова, Р. Ш. & Хайбуллина, С. А. (1989) Изучение токсичности РНКазы Bacillus intermedius in vitro и in vivo, Антибиотики и химиотерапия. 34, 266-270.

96. Афанасенко, Г. А., Дудкин, С. М., Каминир, Л. Б., Северин, Е. С. & Голубенко, И. А. (1979) Первичная структура рибонуклеазы Bacillus intermedius 7P, Биоорганическая химия 5, 187-202.

97. Schulga, A. A., Nurkiyanova, K. M., Zakharyev, V. M., Kirpichnikov, M. P. & Skryabin, K. G. (1992) Cloning of the gene encoding RNase binase from Bacillus intermedius 7P,

Nucleic Acids Res. 20, 2375.

98. Polyakov, K. M., Lebedev, A. A., Okorokov, A. L., Panov, K. I., Schulga, A. A., Pavlovsky, A. G., Karpeisky, M. Y. & Dodson, G. G. (2002) The structure of substrate-free microbial ribonuclease binase and of its complexes with 3'GMP and sulfate ions, Acta Cryst Section D. 58, 744-750.

99. Hartley, R. W. (1988) Barnase and barstar. Expression of its cloned inhibitor permits expression of a cloned ribonuclease, JMol Biol. 202, 913-915.

100. Yakovlev, G. I., Moiseyev, G. P., Protasevich, II, Ranjbar, B., Bocharov, A. L., Kirpichnikov, M. P., Gilli, R. M., Briand, C. M., Hartley, R. W. & Makarov, A. A. (1995) Dissociation constants and thermal stability of complexes of Bacillus intermedius RNase and the protein inhibitor of Bacillus amyloliquefaciens RNase, FEBS Lett. 366, 156-158.

101. Mitkevich, V. A., Schulga, A. A., Ermolyuk, Y. S., Lobachov, V. A., Chekhov, V. O., Yakovlev, G. I., Hartley, R. W., Pace, C. N., Kirpichnikov, M. P. & Makarov, A. A. (2003) Thermodynamics of denaturation of complexes of barnase and binase with barstar, Biophys Chem. 105, 383-390.

102. Sheng, J. & Xu, Z. (2016) Three decades of research on angiogenin: a review and perspective, Acta biochimica et biophysica Sinica. 48, 399-410.

103. Makarov, A. A., Protasevich, I. I., Kuznetsova, N. V., Fedorov, B. B., Korolev, S. V., Struminskaya, N. K., Bashulina, N. P., Leschinskaya, I. B., Hartley, R. W., Yakovlev, G. I. & Esipova, N. G. (1993) Comparative study of thermostability and structure of close homogenes - Barnase and Binase, JBiomol Struct Dynamics. 10, 1047-1065.

104. Ильинская, О. Н. & Крылова, Н. И. (1993) Действие экзогенной РНКазы на клетку низших эукариот // Прикладная биохимия и микробиология. 29, 105-110.

105. Ilinskaya, O. N., Ivanchenko, O. B., Karamova, N. S. & Kipenskaya, L. V. (1996) SOS-inducing ability of native and mutant microbial ribonucleases, Mut Res. 354, 203-209.

106. Ilinskaya, O., Ivanchenko, O. B. & Karamova, N. S. (1995) Bacterial ribonuclease: mutagenic effect in microbial test-systems, Mutagenesis. 10, 165-170.

107. Ilinskaya, O., Decker, K., Koschinski, A., Dreyer, F. & Repp, H. (2001) Bacillus intermedius ribonuclease as inhibitor of cell proliferation and membrane current, Toxicology. 156, 101-107.

108. Ngai, P. H., Wang, H. X. & Ng, T. B. (2003) Purification and characterization of a ubiquitin-like peptide with macrophage stimulating, antiproliferative and ribonuclease activities from the mushroom Agrocybe cylindracea, Peptides. 24, 639-645.

109. Fang, E. F., Lin, P., Wong, J. H., Tsao, S. W. & Ng, T. B. (2010) A lectin with anti-HIV-1 reverse transcriptase, antitumor, and nitric oxide inducing activities from seeds of Phaseolus vulgaris cv. extralong autumn purple bean, JAgric Food Chem. 58, 2221-2229.

110. Li, C. Q. & Wogan, G. N. (2005) Nitric oxide as a modulator of apoptosis, Cancer Lett. 226, 1-15.

111. Lam, Y. W., Ng, T. B. & Wang, H. X. (2001) Antiproliferative and antimitogenic activities in a peptide from puffball mushroom Calvatia caelata, Biochem Biophys Res Commun. 289, 744-749.

112. Ng, T. B., Lam, Y. W. & Wang, H. (2003) Calcaelin, a new protein with translation-inhibiting, antiproliferative and antimitogenic activities from the mosaic puffball mushroom Calvatia caelata, Planta Med. 69, 212-217.

113. Guan, G. P., Wang, H. X. & Ng, T. B. (2007) A novel ribonuclease with antiproliferative activity from fresh fruiting bodies of the edible mushroom Hypsizigus marmoreus, Biochim Biophys Acta. 1770, 1593-1597.

114. Zhang, R. Y., Zhang, G. Q., Hu, D. D., Wang, H. X. & Ng, T. B. (2010) A novel ribonuclease with antiproliferative activity from fresh fruiting bodies of the edible mushroom Lyophyllum shimeiji, Biochem Genet. 48, 658-668.

115. Wu, X., Zheng, S., Cui, L., Wang, H. & Ng, T. B. (2010) Isolation and characterization of a novel ribonuclease from the pink oyster mushroom Pleurotus djamor, J Gen Appl Microbiol. 56, 231-239.

116. Zhao, S., Zhao, Y., Li, S., Zhang, G., Wang, H. & Ng, T. B. (2010) An antiproliferative ribonuclease from fruiting bodies of the wild mushroom Russula delica, J Microbiol Biotechnol. 20, 693-699.

117. Olmo, N., Turnay, J., Gonzalez de Butitrago, G., Lopez de Silanes, I., Gavilanes, J. G. & Lizarbe, M. A. (2001) Cytotoxic mechanism of the ribotoxin alpha-sarcin. Induction of cell death via apoptosis, Eur J Biochem 268, 2113-2123.

118. Hames, E. E. & Demir, T. (2015) Microbial ribonucleases (RNases): production and application potential, World journal of microbiology & biotechnology. 31, 1853-1862.

119. Зеленихин, П., Колпаков, А., Черепнев, Г. & Ильинская, О. (2005) Индукция апоптоза опухолевых клеток биназой, Молекулярная биология. 39, 404-409.

120. Ilinskaya, O. N., Karamova, N. S., Ivanchenko, O. B. & Kipenskaya, L. V. (1996) SOS-inducing ability of native and mutant microbial ribonucleases, Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 354, 203-209.

121. Mitkevich, V. A., Petrushanko, I. Y., Spirin, P. V., Fedorova, T. V., Kretova, O. V., Tchurikov, N. A., Prassolov, V. S., Ilinskaya, O. N. & Makarov, A. A. (2011) Sensitivity of acute myeloid leukemia Kasumi-1 cells to binase toxic action depends on the expression of KIT and AML1-ETO oncogenes, Cell Cycle. 10, 4090-4097.

122. Makeeva, A., Rodriguez-Montesinos, J., Zelenikhin, P., Nesmelov, A., Preissner, K. T., Cabrera-Fuentes, H. A. & Ilinskaya, O. N. (2017) Antitumor Macrophage Response to Bacillus pumilus Ribonuclease (Binase), Mediators of inflammation. 2017, 4029641.

123. Khodzhaeva, V., Makeeva, A., Ulyanova, V., Zelenikhin, P., Evtugyn, V., Hardt, M., Rozhina, E., Lvov, Y., Fakhrullin, R. & Ilinskaya, O. (2017) Binase Immobilized on Halloysite Nanotubes Exerts Enhanced Cytotoxicity toward Human Colon Adenocarcinoma Cells, Frontiers in pharmacology. 8, 631.

124. Edelweiss, E., Balandin, T. G., Ivanova, J. L., Lutsenko, G. V., Leonova, O. G., Popenko, V. I., Sapozhnikov, A. M. & Deyev, S. M. (2008) Barnase as a new therapeutic agent triggering apoptosis in human cancer cells, PLoS One. 3, e2434.

125. Balandin, T. G., Edelweiss, E., Andronova, N. V., Treshalina, E. M., Sapozhnikov, A. M. & Deyev, S. M. (2011) Antitumor activity and toxicity of anti-HER2 immunoRNase scFv 4D5-dibarnase in mice bearing human breast cancer xenografts, Invest New Drugs. 29, 22-32.

126. Sokolova, E., Guryev, E., Yudintsev, A., Vodeneev, V., Deyev, S. & Balalaeva, I. (2017) HER2-specific recombinant immunotoxin 4D5scFv-PE40 passes through retrograde trafficking route and forces cells to enter apoptosis, Oncotarget. 8, 22048-22058.

127. Sevcik, J., Urbanikova, L., Leland, P. A. & Raines, R. T. (2002) X-ray Structure of Two Crystalline Forms of aStreptomycete Ribonuclease with Cytotoxic Activity, Journal of Biological Chemistry. 277, 47325-47330.

128. Ilinskaya, O. N., Dreyer, F., Mitkevich, V. A., Shaw, K. L., Pace, C. N. & Makarov, A. A. (2002) Changing the net charge from negative to positive makes ribonuclease Sa cytotoxic, Protein Science. 11, 2522-2525.

129. Leland, P. A. & Raines, R. T. (2001) Cancer chemotherapy-ribonucleases to the rescue, Chemistry & biology. 8, 405-413.

130. Xing, D., Ni, S., Kennedy, M. A. & Li, Q. Q. (2009) Identification of a plant-specific Zn2+-sensitive ribonuclease activity, Planta. 230, 819-825.

131. Norioka, S., Oneyama, C., Takuma, S., Shinkawa, T., Ishimizu, T., Nakanishi, T. & Sakiyama, F. (2007) Purification and characterization of a non-S-RNase and S-RNases from styles of Japanese pear (Pyrus pyrifolia), Plant Physiol Biochem. 45, 878-886.

132. Schein, A., Sheffy-Levin, S., Glaser, F. & Schuster, G. (2008) The RNase E/G-type endoribonuclease of higher plants is located in the chloroplast and cleaves RNA similarly to the E. coli enzyme, RNA. 14, 1057-1068.

133. Tanaka, N., Arai, J., Inokuchi, N., Koyama, T., Ohgi, K., Irie, M. & Nakamura, K. T. (2000) Crystal structure of a plant ribonuclease, RNase LE, JMol Biol. 298, 859-873.

134. Banovic, B., Surbanovski, N., Konstantinovic, M. & Maksimovic, V. (2009) Basic RNases of wild almond (Prunus webbii): cloning and characterization of six new S-RNase and one "non-S RNase" genes, J Plant Physiol. 166, 395-402.

135. Yun, T. K. (2001) Panax ginseng--a non-organ-specific cancer preventive?, Lancet Oncol. 2, 49-55.

136. Matousek, J. (2010) Plant ribonucleases and nucleases as antiproliferative agens targeting human tumors growing in mice, Recent Pat DNA Gene Seq. 4, 29-39.

137. Skvor, J., Lipovova, P., Pouckova, P., Soucek, J., Slavik, T. & Matousek, J. (2006) Effect of wheat leaf ribonuclease on tumor cells and tissues, Anticancer Drugs. 17, 815-823.

138. Matousek, J., Podzimek, T., Pouckova, P., Stehlik, J., Skvor, J. & Lipovova, P. (2010) Antitumor activity of apoptotic nuclease TBN1 from L. esculentum, Neoplasma. 57, 339-348.

139. Lipovova, P., Podzimek, T., Orctova, L., Matousek, J., Pouckova, P. & Soucek, J. (2008) Antitumor and biological effects of black pine (pinus nigra) pollen nuclease, Neoplasma. 55, 158-164.

140. Ardelt, W., Ardelt, B. & Darzynkiewicz, Z. (2009) Ribonucleases as potential modalities in anticancer therapy, Eur J Pharmacol. 625, 181-189.

141. Saxena, S. K., Sirdeshmukh, R., Ardelt, W., Mikulski, S. M., Shogen, K. & Youle, R. J. (2002) Entry into cells and selective degradation of tRNAs by a cytotoxic member of the RNase A family J Biol Chem. 277, 15142-15146.

142. Lee, J. E. & Raines, R. T. (2008) Ribonucleases as novel chemotherapeutics: the ranpirnase example, BioDrugs. 22, 53-58.

143. Ardelt, W., Shogen, K. & Darzynkiewicz, Z. (2008) Onconase and amphinase, the antitumor ribonucleases from Rana pipiens oocytes, Curr Pharm Biotechnol. 9, 215-225.

144. Khalil, M. Y., Mapa, M., Shin, H. J. & Shin, D. M. (2003) Advances in the management of malignant mesothelioma, Curr Oncol Rep. 5, 334-341.

145. Johnson, R. J., Chao, T.-Y., Lavis, L. D. & Raines, R. T. (2007) Cytotoxic ribonucleases: the dichotomy of Coulombic forces, Biochemistry. 46, 10308-10316.

146. Singh, U. P., Ardelt, W., Saxena, S. K., Holloway, D. E., Vidunas, E., Lee, H. S., Saxena, A., Shogen, K. & Acharya, K. R. (2007) Enzymatic and structural characterisation of amphinase, a novel cytotoxic ribonuclease from Rana pipiens oocytes, J Mol Biol. 371, 93111.

147. Liao, Y. D., Huang, H. C., Leu, Y. J., Wei, C. W., Tang, P. C. & Wang, S. C. (2000) Purification and cloning of cytotoxic ribonucleases from Rana catesbeiana (bullfrog), Nucleic acids research. 28, 4097-4104.

148. Lomax, J. E., Eller, C. H. & Raines, R. T. (2017) Comparative functional analysis of ribonuclease 1 homologs: molecular insights into evolving vertebrate physiology, Biochem J. 474, 2219-2233.

149. Eller, C. H., Chao, T. Y., Singarapu, K. K., Ouerfelli, O., Yang, G., Markley, J. L., Danishefsky, S. J. & Raines, R. T. (2015) Human Cancer Antigen Globo H Is a Cell-Surface Ligand for Human Ribonuclease 1, ACS central science. 1, 181-190.

150. Griffiths, S. J., Adams, D. J. & Talbot, S. J. (1997) Ribonuclease inhibits Kaposi's sarcoma, Nature. 390, 568.

151. Le Roy, F., Bisbal, C., Silhol, M., Martinand, C., Lebleu, B. & Salehzada, T. (2001) The 2-5A/RNase L/RNase L inhibitor (RLI) [correction of (RNI)] pathway regulates mitochondrial mRNAs stability in interferon alpha-treated H9 cells, J Biol Chem. 276, 48473-48482.

152. Huang, Y. C., Lin, Y. M., Chang, T. W., Wu, S. J., Lee, Y. S., Chang, M. D., Chen, C., Wu, S. H. & Liao, Y. D. (2007) The flexible and clustered lysine residues of human ribonuclease 7 are critical for membrane permeability and antimicrobial activity, J Biol Chem. 282, 4626-4633.

153. Ardelt, B., Ardelt, W. & Darzynkiewicz, Z. (2003) Cytotoxic ribonucleases and RNA interference (RNAi), Cell Cycle. 2, A10-F12.

154. Sorrentino, S., Naddeo, M., Russo, A. & D'Alessio, G. (2003) Degradation of double-stranded RNA by human pancreatic ribonuclease: crucial role of noncatalytic basic amino acid residues Biochemistry. 42, 10182-10190.

155. Blaszczyk, J., Gan, J., Tropea, J. E., Court, D. L., Waugh, D. S. & Ji, X. (2004) Noncatalytic assembly of ribonuclease III with double-stranded RNA Structure. 12, 457-466.

156. Ilinskaya, O. N. & Vamvakas, S. (1997) Nephrotoxic effects of bacterial ribonucleases in the isolated perfused rat kidney, Toxicology. 120, 55-63.

157. Iordanov, M. S., Ryabinina, O. P., Wong, J., Newton, D. L., Rybak, S. M. & Magun, B. E. (2000) Molecular determinants of apoptosis induced by the cytotoxic ribonuclease onconase: evidence for cytotoxic mechanisms different from inhibition of protein synthesis, Cancer Res. 60, 1983-1994.

158. Smith, M. R., Newton, D. L., Mikulski, S. M. & Rybak, S. M. (1999) Cell cycle-related differences in susceptibility of NIH/3T3 cells to ribonucleases, Exper Cell Res. 247, 220-232.

159. Futami, J., Maeda, T., Kitazoe, M., Nukui, E., Tada, H., Seno, M., Kosaka, M. & Yamada, H. (2001) Preparation of potent cytotoxic ribonucleases by cationization: enhanced cellular uptake and decreased interaction with ribonuclease inhibitor by chemical modification of carboxyl groups, Biochemistry. 40, 7518-7524.

160. Rosenberg, H. F. (1995) Recombinant human eosinophil cationic protein. Ribonuclease activity is not essential for cytotoxicity, J Biol Chem. 270, 7876-7881.

161. Kurinenko, B. M., Bulgakova, R. & Davydov, R. E. (1998) Effect of ribonuclease from Bacillus intermedius on human blood lymphocytes, FEMS immunology and medical microbiology. 21, 117-22.

162. Klink, T. A. & Raines, R. T. (2000) Conformational stability is a determinant of ribonuclease A cytotoxicity, J Biol Chem 275, 17463-17467.

163. Notomista, E., Catanzano, F., Graziano, G., Dal Piaz, F., Barone, G., D'Alessio, G. & Di Donato, A. (2000) Onconase: an unusually stable protein, Biochemistry. 39, 8711-8718.

164. Leland, P. A., Staniszewski, K. E., Kim, B. & Raines, R. T. (2000) A synapomorphic disulfide bond is critical for the conformational stability and cytotoxicity of an amphibian ribonuclease, FEBS Lett. 477, 203-207.

165. Notomista, E., Catanzano, F., Graziano, G., Di Gaetano, S., Barone, G. & Di Donato, A. (2001) Contribution of chain termini to the conformational stability and biological activity of onconase, Biochemistry. 40, 9097-9103.

166. Ilinskaya, O. N., Koschinski, A., Mitkevich, V. A., Repp, H., Dreyer, F., Pace, C. N. & Makarov, A. A. (2004) Cytotoxicity of RNases is increased by cationization and counteracted by KCa channels, Biochem Biophys Res Commun. 314, 550-554.

167. Matousek, J., Pouckova, P., Hlouskova, D., Zadinova, M., Soucek, J. & Skvor, J. (2004) Effect of hyaluronidase and PEG chain conjugation on the biologic and antitumor activity of RNase A, Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. 94, 401-410.

168. Kim, B. M., Kim, H., Raines, R. T. & Lee, Y. (2004) Glycosylation of onconase increases its conformational stability and toxicity for cancer cells, Biochem Biophys Res Commun. 315, 976-983.

169. Gotte, G., Laurents, D. V., Merlino, A., Picone, D. & Spadaccini, R. (2013) Structural and functional relationships of natural and artificial dimeric bovine ribonucleases: new scaffolds for potential antitumor drugs, FEBS Lett. 587, 3601-3608.

170. Bracale, A., Spalletti-Cernia, D., Mastronicola, M., Castaldi, F., Mannucci, R., Nitsch, L. & D'Alessio, G. (2002) Essential stations in the intracellular pathway of cytotoxic bovine seminal ribonuclease, Biochem J. 362, 553-560.

171. Piccoli, R., Di Gaetano, S., De Lorenzo, C., Grauso, M., Monaco, C., Spalletti-Cernia, D., Laccetti, P., Cinatl, J., Matousek, J. & D'Alessio, G. (1999) A dimeric mutant of human pancreatic ribonuclease with selective cytotoxicity toward malignant cells, Proc Natl Acad Sci USA. 96, 7768-7773.

172. Matousek, J., Gotte, G., Pouckova, P., Soucek, J., Slavik, T., F., V. & Libonati, M. (2003) Antitumor activity and other biological actions of oligomers of ribonuclease A, J Biol Chem 278, 23817-23822.

173. Spalletti-Cernia, D., Sorrentino, R., Di Gaetano, S., Piccoli, R., Santoro, M., D'Alessio, G., Laccetti, P. & Vecchio, G. (2004) Highly selective toxic and proapoptotic effects of two dimeric ribonucleases on thyroid cancer cells compared to the effects of doxorubicin, Br J Cancer. 90, 270-277.

174. Futami, J., Nukui, E., Maeda, T., Kosaka, M., Tada, H., Seno, M. & Yamada, H. (2002) Optimum modification for the highest cytotoxicity of cationized ribonuclease, J Biochem. 132, 223-228.

175. Bosch, M., Benito, A., Ribo, M., Puig, T., Beaumelle, B. & Vilanova, M. (2004) A nuclear localization sequence endows human pancreatic ribonuclease with cytotoxic activity, Biochemistry. 43, 2167-2177.

176. Iwama, M., Ogawa, Y., Sasaki, N., Nitta, K., Takayanagi, Y., Ohgi, K., Tsuji, T. & Irie, M. (2001) Effect of modification of the carboxyl groups of the sialic acid binding lectin from bullfrog (Rana catesbeiana) oocyte on anti-tumor activity, Biological & pharmaceutical bulletin. 24, 978-981.

177. Futami, J. & Yamada, H. (2008) Design of cytotoxic ribonucleases by cationization to enhance intracellular protein delivery, Curr Pharm Biotechnol. 9, 180-184.

178. Fuchs, S. M. & Raines, R. T. (2005) Polyarginine as a multifunctional tag, Protein Sci. 14, 1538-1544.

179. Fuchs, S. M. & Raines, R. T. (2006) Internalization of cationic peptides: the road less (or more?) traveled, Cell Mol Life Sci. 63, 1819-1822.

180. Jordaan, S., Akinrinmade, O. A., Nachreiner, T., Cremer, C., Naran, K., Chetty, S. & Barth, S. (2018) Updates in the development of immunoRNases for the selective killing of tumor cells, Biomedicines. 6, E28.

181. Newton, D. L., Ilercil, O., Laske, D. W., Oldfield, E., Rybak, S. M. & Youle, R. J. (1992) Cytotoxic ribonuclease chimeras. Targeted tumoricidal activity in vitro and in vivo, J Biol Chem. 267, 19572-19578.

182. Jinno, H., Ueda, M., Ozawa, S., Kikuchi, K., Ikeda, T., Enomoto, K. & Kitajima, M. (1996) Epidermal growth factor receptor-dependent cytotoxic effect by an EGF-ribonuclease conjugate on human cancer cell lines - a trial for less immunogenic chimeric toxin, Cancer chemotherapy and pharmacology. 38, 303-308.

183. Kiesgen, S., Arndt, M. A. E., Korber, C., Arnold, U., Weber, T., Halama, N., Keller, A., Botticher, B., Schlegelmilch, A., Liebers, N., Cremer, M., Herold-Mende, C., Dyckhoff, G., Federspil, P. A., Jensen, A. D., Jager, D., Kontermann, R. E., Mier, W. & Krauss, J. (2015) An EGF receptor targeting Ranpirnase-diabody fusion protein mediates potent antitumour activity in vitro and in vivo, Cancer Lett. 357, 364-373.

184. Tome-Amat, J., Menendez-Mendez, A., Garcia-Ortega, L., Batt, C. A., Onaderra, M., Martinez-del-Pozo, A., Gavilanes, J. G. & Lacadena, J. (2012) Production and characterization of scFvA33T1, an immunoRNase targeting colon cancer cells, FEBS J. 279, 3022-3032.

185. Zewe, M., Rybak, S. M., Dubel, S., Coy, J. F., Welschof, M., Newton, D. L. & Little, M. (1997) Cloning and cytotoxicity of a human pancreatic RNase immunofusion, Immunotechnology : an international journal of immunological engineering. 3, 127-136.

186. De Lorenzo, C., Arciello, A., Cozzolino, R., Palmer, D. B., Laccetti, P., Piccoli, R. & D'Alessio, G. (2004) A fully human antitumor immunoRNase selective for ErbB-2-positive carcinomas, Cancer Res. 64, 4870-4874.

187. Cremer, C., Vierbuchen, T., Hein, L., Fischer, R., Barth, S. & Nachreiner, T. (2015) Angiogenin mutants as novel effector molecules for the generation of fusion proteins with increased cytotoxic potential, Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md: 1997). 38, 85-95.

188. Weber, T., Mavratzas, A., Kiesgen, S., Haase, S., Botticher, B., Exner, E., Mier, W., Grosse-Hovest, L., Jager, D., Arndt, M. A. & Krauss, J. (2015) A Humanized Anti-CD22-Onconase Antibody-Drug Conjugate Mediates Highly Potent Destruction of Targeted Tumor Cells, Journal of immunology research. 2015, 561814.

189. Krauss, J., Arndt, M. A., Vu, B. K., Newton, D. L., Seeber, S. & Rybak, S. M. (2005) Efficient killing of CD22+ tumor cells by a humanized diabody-RNase fusion protein,

Biochem Biophys Res Commun. 331, 595-602.

190. Newton, D. L., Nicholls, P. J., Rybak, S. M. & Youle, R. J. (1994) Expression and characterization of recombinant human eosinophil-derived neurotoxin and eosinophil-derived neurotoxin-anti-transferrin receptor sFv, J Biol Chem. 269, 26739-26745.

191. Newton, D. L., Pollock, D., DiTullio, P., Echelard, Y., Harvey, M., Wilburn, B., Williams, J., Hoogenboom, H. R., Raus, J. C. & Meade, H. M. (1999) Antitransferrin receptor antibody-RNase fusion protein expressed in the mammary gland of transgenic mice, J Immunol Methods. 231, 159-167.

192. Yoon, J. M., Han, S. H., Kown, O. B., Kim, S. H., Park, M. H. & Kim, B. K. (1999) Cloning and cytotoxicity of fusion proteins of EGF and angiogenin, Life Sci. 64, 1435-1445.

193. Futami, J., Seno, M., Ueda, M., Tada, H. & Yamada, H. (1999) Inhibition of cell growth by a fused protein of human ribonuclease 1 and human basic fibroblast growth factor, Protein engineering. 12, 1013-1019.

194. Psarras, K., Ueda, M., Tanabe, M., Kitajima, M., Aiso, S., Komatsu, S. & Seno, M. (2000) Targeting activated lymphocytes with an entirely human immunotoxin analogue: human pancreatic RNase1-human IL-2 fusion, Cytokine. 12, 786-790.

195. Arndt, M. A., Krauss, J., Vu, B. K., Newton, D. L. & Rybak, S. M. (2005) A dimeric angiogenin immunofusion protein mediates selective toxicity toward CD22+ tumor cells, Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md: 1997). 28, 245-251.

196. Menzel, C., Schirrmann, T., Konthur, Z., Jostock, T. & Dubel, S. (2008) Human antibody RNase fusion protein targeting CD30+ lymphomas, Blood. 111, 3830-3837.

197. D'Avino, C., Palmieri, D., Braddom, A., Zanesi, N., James, C., Cole, S., Salvatore, F., Croce, C. M. & De Lorenzo, C. (2016) A novel fully human anti-NCL immunoRNase for triple-negative breast cancer therapy, Oncotarget. 7, 87016-87030.

198. Szachowicz-Petelska, B., Dobrzynska, I., Skrodzka, M., Darewicz, B., Figaszewski, Z. A. & Kudelski, J. (2013) Phospholipid composition and electric charge in healthy and cancerous parts of human kidneys, JMembrBiol. 246, 421-425.

199. Nishijima, Y., Toyoda, M., Yamazaki-Inoue, M., Sugiyama, T., Miyazawa, M., Muramatsu, T., Nakamura, K., Narimatsu, H., Umezawa, A. & Mikami, M. (2012) Glycan profiling of endometrial cancers using lectin microarray, Genes Cells. 17, 826-836.

200. Ran, S., Downes, A. & Thorpe, P. E. (2002) Increased exposure of anionic phospholipids on the surface of tumor blood vessels, Cancer Res. 62, 6132-6140.

201. Hayashi, N., Chiba, H., Kuronuma, K., Go, S., Hasegawa, Y., Takahashi, M., Gasa, S., Watanabe, A., Hasegawa, T., Kuroki, Y., Inokuchi, J. & Takahashi, H. (2013) Detection of N-glycolyated gangliosides in non-small-cell lung cancer using GMR8 monoclonal antibody,

Cancer Sci. 104, 43-47.

202. Yan, M., Li, H., Zhu, M., Zhao, F., Zhang, L., Chen, T., Jiang, G., Xie, H., Cui, Y., Yao, M. & Li, J. (2013) G protein-coupled receptor 87 (GPR87) promotes the growth and metastasis of CD133+ cancer stem-like cells in hepatocellular carcinoma, PLoS ONE. 8, e61056.

203. Fan, T. C., Chang, H. T., Chen, I. W., Wang, H. Y. & Chang, M. D. (2007) A heparan sulfate-facilitated and raft-dependent macropinocytosis of eosinophil cationic protein, Traffic. 8, 1778-1795.

204. Miao, H. L., Lei, C. J., Qiu, Z. D., Liu , Z. K., Li, R., Bao, S. T. & Li, M. Y. (2013) MicroRNA-520c-3p inhibits hepatocellular carcinoma cell proliferation and invasion through induction of cell apoptosis by targeting glypican-3, Hepatol Res. 44, 338-348.

205. He, Y., Yu, Z., Ge, D., Wang-Sattler, R., Thiesen, H. J., Xie, L. & Li, Y. (2012) Cell type specificity of signaling: view from membrane receptors distribution and their downstream transduction networks, Protein Cell. 3, 701-713.

206. de Zamaroczy, M. & Mora, L. (2012) Hijacking cellular functions for processing and delivery of colicins E3 and D into the cytoplasm, Biochem Soc Trans. 40, 1486-1491.

207. Wiedlocha, A. (1999) Following angiogenin during angiogenesis: a journey from the cell surface to the nucleolus, Arch Immunol Ther Exp. 47, 299-305.

208. Roiz, L., Smirnoff, P., Bar-Eli, M., Schwartz, B. & Shoseyov, O. (2006) ACTIBIND, an actin-binding fungal T2-RNase with antiangiogenic and anticarcinogenic characteristics, Cancer 106, 2295-2308.

209. de Leeuw, M., González, A., Lanir, A., Roiz, L., Smirnoff, P., Schwartz, B., Shoseyov, O. & Almog, O. (2012) The 1.8 Á crystal structure of ACTIBIND suggests a mode of action for T2 ribonucleases as antitumorigenic agents, J Med Chem. 55, 1013-1020.

210. Carroll, R. B., Samad, A., Mann, A., Harper, J. & Anderson, C. W. (1988) RNA is covalently linked to SV40 large T antigen, Oncogene. 2, 437-444.

211. Кабрера-Фуентес, Э. А., Калачева, Н. В., Мухаметшина, Р. Т., Зеленихин, П. В., Колпаков, А. И., Баррето, Г., Прайсснер, К. Т. & Ильинская, О. Н. (2012) Проникновение биназы в клетки альвеолярного эпителия легких не индуцирует их гибель, Биомедицинская химия. 58, 272-281.

212. Haigis, M. C. & Raines, R. T. (2003) Secretory ribonucleases are internalized by a dynamin-independent endocytic pathway, J Cell Sci. 116, 313-324.

213. Rodríguez, M., Torrent, G., Bosch, M., Rayne, F., Dubremetz, J. F., Ribó, M., Benito, A., Vilanova, M. & Beaumelle, B. (2007) Intracellular pathway of Onconase that enables its delivery to the cytosol, J Cell Sci 120, 1405-1411.

214. Chao, T. Y. & Raines, R. T. (2011) Mechanism of ribonuclease A endocytosis: analogies to cell-penetrating peptides, Biochemistry. 50, 8374-8382.

215. Orth, J. D. & McNiven, M. A. (2003) Dynamin at the actin-membrane interface, Curr Opin Cell Biol. 15, 31-39.

216. Robertson, A. S., Smythe, E. & Ayscough, K. R. (2009) Functions of actin in endocytosis, Cell Mol Life Sci. 66, 2049-2065.

217. Mooren, O. L., Galletta, B. J. & Cooper, J. A. (2012) Roles for actin assembly in endocytosis, Annu Rev Biochem. 81, 661-686.

218. Mitkevich, V. A., Tchurikov, N. A., Zelenikhin, P. V., Petrushanko, I. Y., Makarov, A. A. & Ilinskaya, O. N. (2010) Binase cleaves cellular noncoding RNAs and affects coding mRNAs, FEBS J. 277, 186-196.

219. Cabrera-Fuentes, H. A., Aslam, M., Saffarzadeh, M., Kolpakov, A., Zelenikhin, P., Preissner, K. T. & Ilinskaya, O. N. (2013) Internalization of Bacillus intermedius ribonuclease (BINASE) induces human alveolar adenocarcinoma cell death, Toxicon. 69, 219-226.

220. Navarro, S., Aleu, J., Jiménez, M., Boix, E., Cuchillo, C. M. & Nogués, M. V. (2008) The cytotoxicity of eosinophil cationic protein/ribonuclease 3 on eukaryotic cell lines takes place through its aggregation on the cell membrane, Cell Mol Life Sci. 65, 324-337.

221. Ivanov, P., Emara, M. M., Villen, J., Gygi, S. P. & Anderson, P. (2011) Angiogenin-induced tRNA fragments inhibit translation initiation, Mol Cell 43, 613-623.

222. Suhasini, A. N. & Sirdeshmukh, R. (2006) Transfer RNA cleavages by onconase reveal unusual cleavage sites, J Biol Chem. 281, 12201-12209.

223. Qiao, M., Zu, L. D., He, X. H., Shen, R. L., Wang, Q. C. & Liu, M. F. (2012) Onconase downregulates microRNA expression through targeting microRNA precursors, Cell Res. 22, 1199-1202.

224. Ilinskaya, O. N., Singh, I., Dudkina, E., Ulyanova, V., Kayumov, A. & Barreto, G. (2016) Direct inhibition of oncogenic KRAS by Bacillus pumilus ribonuclease (binase), Biochim Biophys Acta. 1863, 1559-1567.

225. Ilinskaya, O. N., Koschinski, A., Repp, H., Mitkevich, V. A., Dreyer, F., Scholtz, J. M., Pace, C. N. & Makarov, A. A. (2008) RNase-induced apoptosis: Fate of calcium-activated potassium channels, Biochimie. 90, 717-725.

226. Zhao, H., Ardelt, B., Ardelt, W., Shogen, K. & Darzynkiewicz, Z. (2008) The cytotoxic ribonuclease onconase targets RNA interference (siRNA), Cell Cycle. 7, 3258-3261.

227. Goparaju, C. M., Blasberg, J. D., Volinia, S., Palatini, J., Ivanov, S., Donington, J. S., Croce, C., Carbone, M., Yang, H. & Pass, H. I. (2011) Onconase mediated NFKp downregulation in malignant pleural mesothelioma, Oncogene. 30, 2767-2777.

228. Calin, G. A. & Croce, C. M. (2009) Chronic lymphocytic leukemia: interplay between noncoding RNAs and protein-coding genes, Blood. 114, 4761-4770.

229. Volinia, S., Calin, G. A., Liu, C. G., Ambs, S., Cimmino, A., Petrocca, F., Visone, R., Iorio, M., Roldo, C., Ferracin, M., Prueitt, R. L., Yanaihara, N., Lanza, G., Scarpa, A., Vecchione, A., Negrini, M., Harris, C. C. & Croce, C. M. (2006) A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets, Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 2257-2261.

230. Kovalchuk, O., Filkowski, J., Meservy, J., Ilnytskyy, Y., Tryndyak, V. P., Chekhun, V. F. & Pogribny, I. P. (2008) Involvement of microRNA-451 in resistance of the MCF-7 breast cancer cells to chemotherapeutic drug doxorubicin, Mol Cancer Ther. 7, 2152-2159.

231. Weidhaas, J. B., Babar, I., Nallur, S. M., Trang, P., Roush, S., Boehm, M., Gillespie, E. & Slack, F. J. (2007) MicroRNAs as potential agents to alter resistance to cytotoxic anticancer therapy, Cancer Res. 67, 11111-11116.

232. Babashah, S. & Soleimani, M. (2011) The oncogenic and tumour suppressive roles of microRNAs in cancer and apoptosis, Eur J Cancer. 47, 1127-1137.

233. Croce, C. M. (2009) Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer, Nat Rev Genet. 10, 704-714.

234. Castro, J., Ribo, M., Navarro, S., Nogues, M. V., Vilanova, M. & Benito, A. (2011) A human ribonuclease induces apoptosis associated with p21WAF1/CIP1 induction and JNK inactivation, BMC Cancer. 11, 9.

235. Tang, C. H., Hu, C. C., Wei, C. W. & Wang, J. J. (2005) Synergism of Rana catesbeiana ribonuclease and IFN-gamma triggers distinct death machineries in different human cancer cells, FEBS Lett. 579, 265-270.

236. Michaelis, M., Cinatl, J., Anand, P., Rothweiler, F., Kotchetkov, R., von Deimling, A., Doerr, H. W., Shogen, K. & Cinatl, J. J. (2006) Onconase induces caspase-independent cell death in chemoresistant neuroblastoma cells, Cancer Lett. 250, 107-116.

237. Vert, A., Castro, J., Ribo, M., Benito, A. & Vilanova, M. (2017) Activating transcription factor 3 is crucial for antitumor activity and to strengthen the antiviral properties of Onconase, Oncotarget. 8, 11692-11707.

238. Mironova, N., Patutina, O., Brenner, E., Kurilshikov, A., Vlassov, V. & Zenkova, M. (2017) The systemic tumor response to RNase A treatment affects the expression of genes involved in maintaining cell malignancy, Oncotarget. 8, 78796-78810.

239. Sosa, V., Moline, T., Somoza, R., Paciucci, R., Kondoh, H. & ME, L. L. (2013) Oxidative stress and cancer: an overview, Ageing research reviews. 12, 376-390.

240. Wang, J., Chen, Y., Gao, N., Wang, Y., Tian, Y., Wu, J., Zhang, J., Zhu, J., Fan, D. & An, J. (2013) Inhibitory effect of glutathione on oxidative liver injury induced by dengue virus serotype 2 infections in mice, PLoS One. 8, e55407.

241. Gonzalez-Dosal, R., Horan, K. A., Rahbek, S. H., Ichijo, H., Chen, Z. J., Mieyal, J. J., Hartmann, R. & Paludan, S. R. (2011) HSV infection induces production of ROS, which

potentiate signaling from pattern recognition receptors: role for S-glutathionylation of TRAF3 and 6, PLoS Pathog. 7, e1002250.

242. Allen, E. M. & Mieyal, J. J. (2012) Protein-thiol oxidation and cell death: regulatory role of glutaredoxins, Antioxid Redox Signal. 17, 1748-1763.

243. Tew, K. D. & Townsend, D. M. (2011) Redox platforms in cancer drug discovery and development, Current opinion in chemical biology. 15, 156-61.

244. Gao, X. & Schottker, B. (2017) Reduction-oxidation pathways involved in cancer development: a systematic review of literature reviews, Oncotarget. 8, 51888-51906.

245. Mieyal, J. J., Gallogly, M. M., Qanungo, S., Sabens, E. A. & Shelton, M. D. (2008) Molecular Mechanisms and Clinical Implications of Reversible Protein S-Glutathionylation,

Antioxidants & Redox Signaling. 10, 1941-1988.

246. Miller, O. G. & Mieyal, J. J. (2015) Sulfhydryl-mediated redox sigin neurodegenerative diseases, Arch Toxicol. 89, 1439-1467.

247. Ardelt, B., Juan, G., Burfeind, P., Salomon, T., Wu, J. M., Hsieh, T. C., Li, X., Sperry, R., Pozarowski, P., Shogen, K., Ardelt, W. & Darzynkiewicz, Z. (2007) Onconase, an antitumor ribonuclease suppresses intracellular oxidative stress, Int J Oncol. 31, 663-669.

248. Mitkevich, V. A., Kretova, O. V., Petrushanko, I. Y., Burnysheva, K. M., Sosin, D. V., Simonenko, O. V., Ilinskaya, O. N., Tchurikov, N. A. & Makarov, A. A. (2013) Ribonuclease binase apoptotic signature in leukemic Kasumi-1 cells, Biochimie. 95, 1344-1349.

249. Mironova, N. L., Petrushanko, I. Y., Patutina, O. A., Sen'kova, A. V., Simonenko, O. V., Mitkevich, V. A., Markov, O. V., Zenkova, M. A. & Makarov, A. A. (2013) Ribonuclease binase inhibits primary tumor growth and metastases via apoptosis induction in tumor cells, Cell Cycle. 12, 2120-2131.

250. Бурнышева, К. М., Петрушанко, И. Ю., Спирин, П. В., Прасолов, В. С., Макаров, А. А. & Митькевич, В. А. (2016) Рибонуклеаза биназа вызывает гибель клеток острого Т-лимфобластного лейкоза, индуцируя в них апоптоз, Молекулярная биология. 50, 347-352.

251. Carreau, A., El Hafny-Rahbi, B., Matejuk, A., Grillon, C. & Kieda, C. (2011) Why is the partial oxygen pressure of human tissues a crucial parameter? Small molecules and hypoxia, Journal of cellular and molecular medicine. 15, 1239-1253.

252. Liu, S., Wu, L. C., Pang, J., Santhanam, R., Schwind, S., Wu, Y. Z., Hickey, C. J., Yu, J., Becker, H., Maharry, K., Radmacher, M. D., Li, C., Whitman, S. P., Mishra, A., Stauffer, N., Eiring, A. M., Briesewitz, R., Baiocchi, R. A., Chan, K. K., Paschka, P., Caligiuri, M. A.,

Byrd, J. C., Croce, C. M., Bloomfield, C. D., Perrotti, D., Garzon, R. & Marcucci, G. (2010) Sp1/NFkappaB/HDAC/miR-29b regulatory network in KIT-driven myeloid leukemia, Cancer Cell. 17, 333-347.

253. Zhang, M., Ma, Q., Hu, H., Zhang, D., Li, J., Ma, G., Bhat, K. & Wu, E. (2011) Stem cell factor/c-kit signaling enhances invasion of pancreatic cancer cells via HIF-1alpha under normoxic condition, Cancer Lett. 303, 108-117.

254. Gao, X. N., Yan, F., Lin, J., Gao, L., Lu, X. L., Wei, S. C., Shen, N., Pang, J. X., Ning, Q. Y., Komeno, Y., Deng, A. L., Xu, Y. H., Shi, J. L., Li, Y. H., Zhang, D. E., Nervi, C., Liu, S. J. & Yu, L. (2015) AML1/ETO cooperates with HIF1alpha to promote leukemogenesis through DNMT3a transactivation, Leukemia. 29, 1730-1740.

255. Uccella, S., La Rosa, S., Scaldaferri, D., Monti, L., Maragliano, R., Sorrenti, E., Gariboldi, M., Taramelli, R., Sessa, F. & Acquati, F. (2018) New insights into hypoxia-related mechanisms involved in different microvascular patterns of bronchopulmonary carcinoids and poorly differentiated neuroendocrine carcinomas. Role of ribonuclease T2 (RNASET2) and HIF-1alpha, Human pathology. 79, 66-76.

256. van den Beucken, T., Koch, E., Chu, K., Rupaimoole, R., Prickaerts, P., Adriaens, M., Voncken, J. W., Harris, A. L., Buffa, F. M., Haider, S., Starmans, M. H. W., Yao, C. Q., Ivan, M., Ivan, C., Pecot, C. V., Boutros, P. C., Sood, A. K., Koritzinsky, M. & Wouters, B. G. (2014) Hypoxia promotes stem cell phenotypes and poor prognosis through epigenetic regulation of DICER, Nature communications. 5, 5203.

257. Rupaimoole, R., Ivan, C., Yang, D., Gharpure, K. M., Wu, S. Y., Pecot, C. V., Previs, R. A., Nagaraja, A. S., Armaiz-Pena, G. N., McGuire, M., Pradeep, S., Mangala, L. S., Rodriguez-Aguayo, C., Huang, L., Bar-Eli, M., Zhang, W., Lopez-Berestein, G., Calin, G. A. & Sood, A. K. (2016) Hypoxia-upregulated microRNA-630 targets Dicer, leading to increased tumor progression, Oncogene. 35, 4312-4320.

258. Bernardes, N. & A, M. F. (2018) Perturbing the dynamics and organization of cell membrane components: a new paradigm for cancer-targeted therapies, International journal of molecular sciences. 19, E3871.

259. Dayal, S., Zhou, J., Manivannan, P., Siddiqui, M. A., Ahmad, O. F., Clark, M., Awadia, S., Garcia-Mata, R., Shemshedini, L. & Malathi, K. (2017) RNase L Suppresses Androgen Receptor Signaling, Cell Migration and Matrix Metalloproteinase Activity in Prostate Cancer Cells, International journal of molecular sciences. 18.

260. Rath, S., Donovan, J., Whitney, G., Chitrakar, A., Wang, W. & Korennykh, A. (2015) Human RNase L tunes gene expression by selectively destabilizing the microRNA-regulated transcriptome, Proc Natl Acad Sci U S A. 112, 15916-15921.

261. Салганик, Р. И., Баталина, Т. А., Бердичевская, Л. С. & Мосолов, А. Н. (1968) Ингибирование синтеза РНК и размножение вируса клещевого энцефалита под действием рибонуклеазы, Доклады академии наук СССР. 180, 1473-1475.

262. Ильинская, О. Н. & Шах Махмуд, Р. (2014) Рибонуклеазы как антивирусные агенты, Мол Биол. 48, 615-623.

263. Glukhov, B. N., Jerusalimsky, A. P., Canter, V. M. & Salganik, R. I. (1976) Ribonuclease treatment of tick-borne encephalitis, Archives of neurology. 33, 598-603.

264. Зелепуга, Е. А., Пономарева, Р. Б., Коликов, В. М., Паутов, В. Д., Шевелева, Т. В., Медведев, М. Л., Третьяк, Т. М. & Терпеловская, О. Н. (2003) Конъюгаты панкреатической рибонуклеазы с безлигандным сывороточным альбумином человека Биомедицинская химия. 6, 588-596.

265. Wang, Z., Liu, H., Yang, S. H., Wang, T., Liu, C. & Cao, Y. C. (2012) Nanoparticle-based artificial RNA silencing machinery for antiviral therapy, Proc Natl Acad Sci U S A. 109, 12387-12392.

266. Gusho, E., Baskar, D. & Banerjee, S. (2016) New advances in our understanding of the "unique" RNase L in host pathogen interaction and immune signaling, Cytokine. doi: 10.1016/j.cyto.2016.08.009.

267. Kerr, I. M. & Brown, R. E. (1978) pppA2'p5'A2'p5'A: an inhibitor of protein synthesis synthesized with an enzyme fraction from interferon-treated cells, Proc Natl Acad Sci U S A. 75, 256-260.

268. Dong, B. & Silverman, R. H. (1995) 2-5A-dependent RNase molecules dimerize during activation by 2-5A, J Biol Chem. 270, 4133-4137.

269. Castelli, J. C., Hassel, B. A., Wood, K. A., Li, X. L., Amemiya, K., Dalakas, M. C., Torrence, P. F. & Youle, R. J. (1997) A study of the interferon antiviral mechanism: apoptosis activation by the 2-5A system, J Exp Med. 186, 967-972.

270. Malathi, K., Dong, B., Gale, M., Jr. & Silverman, R. H. (2007) Small self-RNA generated by RNase L amplifies antiviral innate immunity, Nature. 448, 816-819.

271. Drappier, M., Jha, B. K., Stone, S., Elliott, R., Zhang, R., Vertommen, D., Weiss, S. R., Silverman, R. H. & Michiels, T. (2018) A novel mechanism of RNase L inhibition: Theiler's virus L* protein prevents 2-5A from binding to RNase L, PLoS pathogens. 14, e1006989.

272. Drappier, M. & Michiels, T. (2015) Inhibition of the OAS/RNase L pathway by viruses, Current opinion in virology. 15, 19-26.

273. Min, J. Y. & Krug, R. M. (2006) The primary function of RNA binding by the influenza A virus NS1 protein in infected cells: Inhibiting the 2'-5' oligo (A) synthetase/RNase L pathway, Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 7100-7105.

274. Saxena, A., Saxena, S. K. & Shogen, K. (2009) Effect of Onconase on double-stranded RNA in vitro, Anticancer Res. 29, 1067-1071.

275. Youle, R. J., Wu, Y. N., Mikulski, S. M., Shogen, K., Hamilton, R. S., Newton, D., D'Alessio, G. & Gravell, M. (1994) RNase inhibition of human immunodeficiency virus infection of H9 cells, Proc Natl Acad Sci U S A. 91, 6012-6016.

276. Saxena, S. K. & Ardelt, W. (2014) Methods of treating human papillomavirus, patent US 8663964 B2.

277. Saxena, S. K. & Ardelt, W. (2013) Methods of treating infections originating from viruses in the herpesviridae family, patent US 8518399 B2.

278. Schein, C. H., Haugg, M. & Benner, S. A. (1990) Interferon-gamma activates the cleavage of double-stranded RNA by bovine seminal ribonuclease, FEBSLett. 270, 229-232.

279. Bedoya, V. I., Boasso, A., Hardy, A. W., Rybak, S., Shearer, G. M. & Rugeles, M. T. (2006) Ribonucleases in HIV type 1 inhibition: effect of recombinant RNases on infection of primary T cells and immune activation-induced RNase gene and protein expression, AIDS research and human retroviruses. 22, 897-907.

280. Sikriwal, D., Seth, D., Parveen, S., Malik, A., Broor, S. & Batra, J. K. (2012) An insertion in loop L7 of human eosinophil-derived neurotoxin is crucial for its antiviral activity, Journal of cellular biochemistry. 113, 3104-3112.

281. Алексеева, И. И., Куриненко, Б. М., Пензикова, Г. А. & Орешина, М. Г. (1982) Противовирусная активность модифицированных РНКаз, Антибиотики. 4, 21-28.

282. Грибенча, С. В., Поцелуева, Л. А., Баринский, И. Ф., Деев, С. М., Баландин, Т. Г. & Лещинская, И. Б. (2004) Противовирусная активность РНКазы Bacillus intermedius в экспериментах на мышах линии СВА, предварительно зараженных уличным вирусом бешенства, Вопросы вирусологии. 49, 38-41.

283. Грибенча, С. В., Поцелуева, Л. А., Баринский, И. Ф., Деев, С. М., Баландин, Т. Г. & Лещинская, И. Б. (2006) Защитная активность РНКазы Bacillus intermedius у морских свинок и кроликов, зараженных уличным вирусом бешенства, Вопросы вирусологии. 51, 41-43.

284. Алексеева, И. И., Куриненко, Б. М., Клейнер, Г. И., Скуя, А. Ж., Пензикова, Г. А. & Орешина, М. Г. (1981) Сравнительное изучение противовирусной активности панкреатической и микробной РНКаз, Антибиот и мед технол 26, 527-532.

285. Шнейдер, М. А., Штильбанс, Е. Б., Куприянов-Ашин, Э. Г., Поцелуева, Л. А., Заиконникова, И. В. & Куриненко, Б. М. (1990) Противогриппозное действие бактериальной РНКазы в экспеименте и фармакокинетическое обоснование способа введения ее в организм, Антибиотики и химиотерапия. 35, 27-33.

286. Шах Махмуд, Р. & Ильинская, О. Н. (2013) Противовирусная активность биназы в отношении вируса пандемическкого гриппа А (H1N1), Acta naturae. 4, 44-51.

287. Ждан, Н. С., Кузнецова, И. Л., Власов, А. В., Сильников, В. Н., Зенкова, М. А. & Власов, В. В. (1999) Синтетические рибонуклеазы.1. Синтез и свойства конъюгатов, содержащих РНК-связывающий фрагмент на основе остатков лизина и РНК-связывающий фрагмент, несущий остаток имидазола, БиооргХим. 25, 723-732.

288. Зенкова, М. А., Власов, А. В., Коневец, Д. А., Сильников, В. Н., Жиже, Р. & Власов, В. В. (2000) Химические рибонуклеазы. 2. Дизайн и гидролитические свойства РНКаза-миметиков на основе диазабицикло[2.2.2]октана с различным числом положительных зарядов., Биоорг Хим 26, 679-685.

289. Fedorova, A. A., Azzami, K., Ryabchikova, E. I., Spitsyna, Y. E., Silnikov, V. N., Ritter, W., Gross, H. J., Tautz, J., Vlassov, V. V., Beier, H. & Zenkova, M. A. (2011) Inactivation of a non-enveloped RNA virus by artificial ribonucleases: honey bees and acute bee paralysis virus as a new experimental model for in vivo antiviral activity assessment, Antiviral research. 91, 267-277.

290. Fedorova, A. A., Goncharova, E. P., Kovpak, M. P., Vlassov, V. V. & Zenkova, M. A. (2012) Influenza virus inactivated by artificial ribonucleases as a prospective killed virus vaccine, Vaccine. 30, 2973-2980.

291. Fedorova, A. A., Goncharova, E. P., Ryabchikova, E. I., Vlasov, V. V. & Zenkova, M. A. (2012) Novel amphiphilic compounds effectively inactivate the vaccinia virus, FEBS Lett. 586, 1669-1673.

292. Гончарова, Е. П., Ковпак, М. П., Рябчикова, Е. И., Коневец, Д. А., Сильников, В. И., Зенкова, М. А. & Власов, В. В. (1999) Расщепление вирусного генома с помощью искуственных рибонуклеаз - новый способ инактивации РНК-содержащих вирусов,

Доклады академии наук. 427, 840-843.

293. Goncharova, E. P., Koroleva, L. S., Silnikov, V. N., Ternovoy, V. A., Vlassov, V. V. & Zenkova, M. A. (2011) Inactivation of the tick-borne encephalitis virus by RNA-cleaving compounds, Journal of molecular and genetic medicine : an international journal of biomedical research. 5, 266-272.

294. Fedorova, A. A., Goncharova, E. P., Koroleva, L. S., Burakova, E. A., Ryabchikova, E. I., Bichenkova, E. V., Silnikov, V. N., Vlassov, V. V. & Zenkova, M. A. (2016) Artificial ribonucleases inactivate a wide range of viruses using their ribonuclease, membranolytic, and chaotropic-like activities, Antiviral research. 133, 73-84.

295. Fischer, S., Grantzow, T., Pagel, J. I., Tschernatsch, M., Sperandio, M., Preissner, K. T. & Deindl, E. (2012) Extracellular RNA promotes leukocyte recruitment in the vascular system by mobilising proinflammatory cytokines, Thrombosis and haemostasis. 108, 730-741.

296. Fischer, S., Gerriets, T., Wessels, C., Walberer, M., Kostin, S., Stolz, E., Zheleva, K., Hocke, A., Hippenstiel, S. & Preissner, K. T. (2007) Extracellular RNA mediates endothelial-cell permeability via vascular endothelial growth factor, Blood. 110, 2457-2465.

297. Kannemeier, C., Shibamiya, A., Nakazawa, F., Trusheim, H., Ruppert, C., Markart, P., Song, Y., Tzima, E., Kennerknecht, E., Niepmann, M., von Bruehl, M. L., Sedding, D., Massberg, S., Gunther, A., Engelmann, B. & Preissner, K. T. (2007) Extracellular RNA constitutes a natural procoagulant cofactor in blood coagulation, Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 6388-6393.

298. Simsekyilmaz, S., Cabrera-Fuentes, H. A., Meiler, S., Kostin, S., Baumer, Y., Liehn, E. A., Weber, C., Boisvert, W. A., Preissner, K. T. & Zernecke, A. (2014) Role of extracellular RNA in atherosclerotic plaque formation in mice, Circulation. 129, 598-606.

299. Garipov, A. R., Nesmelov, A. A., Cabrera-Fuentes, H. A. & Ilinskaya, O. N. (2014) Bacillus intermedius ribonuclease (BINASE) induces apoptosis in human ovarian cancer cells, Toxicon. 92, 54-59.

300. Walberer, M., Tschernatsch, M., Fischer, S., Ritschel, N., Volk, K., Friedrich, C., Bachmann, G., Mueller, C., Kaps, M., Nedelmann, M., Blaes, F., Preissner, K. T. & Gerriets,

T. (2009) RNase therapy assessed by magnetic resonance imaging reduces cerebral edema and infarction size in acute stroke, Current neurovascular research. 6, 12-19.

301. Chen, C., Cai, J., Zhang, S., Gan, L., Dong, Y., Zhu, T., Ma, G., Li, T., Zhang, X., Li, Q., Cheng, X., Wu, C., Yang, J., Zuo, Y. & Liu, J. (2015) Protective Effect of RNase on Unilateral Nephrectomy-Induced Postoperative Cognitive Dysfunction in Aged Mice, PLoS ONE. 10, e0134307.

302. Kleinert, E., Langenmayer, M. C., Reichart, B., Kindermann, J., Griemert, B., Blutke, A., Troidl, K., Mayr, T., Grantzow, T. & Noyan, F. (2016) Ribonuclease (RNase) Prolongs Survival of Grafts in Experimental Heart Transplantation, Journal of the American Heart Association. 5, e003429.

303. Sorrentino, S., Glitz, D. G., Hamann, K. J., Loegering, D. A., Checkel, J. L. & Gleich, G. J. (1992) Eosinophil-derived neurotoxin and human liver ribonuclease. Identity of structure and linkage of neurotoxicity to nuclease activity, J Biol Chem. 267, 14859-14865.

304. Domachowske, J. B., Bonville, C. A., Dyer, K. D. & Rosenberg, H. F. (1998) Evolution of antiviral activity in the ribonuclease A gene superfamily: evidence for a specific interaction between eosinophil-derived neurotoxin (EDN/RNase 2) and respiratory syncytial virus, Nucleic acids research. 26, 5327-5332.

305. Domachowske, J. B., Dyer, K. D., Bonville, C. A. & Rosenberg, H. F. (1998) Recombinant human eosinophil-derived neurotoxin/RNase 2 functions as an effective antiviral agent against respiratory syncytial virus, The Journal of infectious diseases. 177, 1458-1464.

306. Dickson, K. A., Haigis, M. C. & Raines, R. T. (2005) Ribonuclease inhibitor: structure and function, Progress in nucleic acid research and molecular biology. 80, 349-374.

307. Hartley, R. W. (2001) Barnase-barstar interaction, Methods Enzymol. 341, 599-611.

308. Krajcikova, D., Hartley, R. W. & Sevcik, J. (1998) Isolation and purification of two novel streptomycete RNase inhibitors, SaI14 and SaI20, and cloning, sequencing, and expression in Escherichia coli of the gene coding for SaI14, Journal of bacteriology. 180, 1582-1585.

309. Krajcikova, D. & Hartley, R. W. (2004) A new member of the bacterial ribonuclease inhibitor family from Saccharopolyspora erythraea, FEBS Lett. 557, 164-168.

310. Fominaya, J. M. & Hofsteenge, J. (1992) Inactivation of ribonuclease inhibitor by thiol-disulfide exchange, J Biol Chem. 267, 24655-24660.

311. Abel, R. L., Haigis, M. C., Park, C. & Raines, R. T. (2002) Fluorescence assay for the binding of ribonuclease A to the ribonuclease inhibitor protein, Analytical biochemistry. 306, 100-107.

312. Antignani, A., Naddeo, M., Cubellis, M. V., Russo, A. & D'Alessio, G. (2001) Antitumor action of seminal ribonuclease, its dimeric structure, and its resistance to the cytosolic ribonuclease inhibitor, Biochemistry. 40, 3492-3496.

313. Leich, F., Koditz, J., Ulbrich-Hofman, R. & Arnold, U. (2006) Tandemization endows bovine pancreatic ribonuclease with cytotoxic activity, J Mol Biol. 358, 1305-1313.

314. Boix, E., Wu, Y., Vasandani, V. M., Saxena, S. K., Ardelt, W., Ladner, J. & Youle, R. J. (1996) Role of the N terminus in RNase A homologues: differences in catalytic activity, ribonuclease inhibitor interaction and cytotoxicity, J Mol Biol. 257, 992-1007.

315. Monti, D. M. & D'Alessio, G. (2004) Cytosolic RNase inhibitor only affects RNases with intrinsic cytotoxicity, J Biol Chem. 279, 39195-39158.

316. Kobe, B. & Deisenhofer, J. (1993) Crystal structure of porcine ribonuclease inhibitor, a protein with leucine-rich repeats, Nature. 366, 751-756.

317. Kobe, B. & Deisenhofer, J. (1995) A structural basis of the interactions between leucine-rich repeats and protein ligands, Nature. 374, 183-186.

318. Kobe, B. & Deisenhofer, J. (1996) Mechanism of ribonuclease inhibition by ribonuclease inhibitor protein based on the crystal structure of its complex with ribonuclease A, J Mol Biol. 264, 1028-1043.

319. Papageorgiou, A. C., Shapiro, R. & Acharya, K. R. (1997) Molecular recognition of human angiogenin by placental ribonuclease inhibitor--an X-ray crystallographic study at 2.0 A resolution, The EMBO journal. 16, 5162-5177.

320. Kosuge, T., Isemura, M., Takahashi, Y. & Odani, S. (2003) Ribonuclease inhibitors in Malus x domestica (common apple): isolation and partial characterization, Bioscience, biotechnology, and biochemistry. 67, 698-703.

321. Shapiro, R. & Vallee, B. L. (1987) Human placental ribonuclease inhibitor abolishes both angiogenic and ribonucleolytic activities of angiogenin, Proc Natl Acad Sci U S A. 84, 2238-2241.

322. Olson, K. A., Fett, J. W., French, T. C., Key, M. E. & Vallee, B. L. (1995) Angiogenin antagonists prevent tumor growth in vivo, Proc Natl Acad Sci U S A. 92, 442-446.

323. Chen, J. X., Gao, Y., Liu, J. W., Tian, Y. X., Zhao, J. & Cui, X. Y. (2005) Antitumor effects of human ribonuclease inhibitor gene transfected on B16 melanoma cells, The international journal of biochemistry & cell biology. 37, 1219-1231.

324. Wang, T., Yang, M., Chen, J., Watkins, T. & Xiuyun, C. (2005) Inhibition of B16 melanoma growth in vivo by retroviral vector-mediated human ribonuclease inhibitor,

Angiogenesis. 8, 73-81.

325. Hartley, R. W. (1993) Directed mutagenesis and barnase-barstar recognition, Biochemistry. 32, 5978-5984.

326. Sevcik, J., Urbanikova, L., Dauter, Z. & Wilson, K. S. (1998) Recognition of RNase Sa by the inhibitor barstar: structure of the complex at 1.7 A resolution, Acta crystallographica Section D, Biological crystallography. 54, 954-963.

327. Guillet, V., Lapthorn, A., Hartley, R. W. & Mauguen, Y. (1993) Recognition between a bacterial ribonuclease, barnase, and its natural inhibitor, barstar, Structure. 1, 165-176.

328. Russo, A., Acharya, K. R. & Shapiro, R. (2001) Small molecule inhibitors of RNase A and related enzymes, Methods Enzymol. 341, 629-648.

329. Yakovlev, G. I., Karpeisky, M. Y., Bezborodova, S. I., Beletskaja, O. P. & Sakharovsky, V. G. (1980) Guanyl-specific ribonuclease from the fungus Penicillium chrysogenum strain 152 and its complex with guanosine 3'-phosphate studied by nuclear magnetic resonance, Eur J Biochem. 109, 75-85.

330. Yakovlev, G. I. & Moiseyev, G. P. (1993) NMR studies of a complex of RNAse from Penicillium brevicompactum with dinucleoside phosphonate and the implications for the mechanism of enzyme action, Biochim Biophys Acta. 1202, 143-148.

331. Lindquist, R. N., Lynn, J. L., Jr. & Lienhard, G. E. (1973) Possible transition-state analogs for ribonuclease. The complexes of uridine with oxovanadium(IV) ion and vanadium(V) ion, Journal of the American Chemical Society. 95, 8762-8768.

332. Russo, N. & Shapiro, R. (1999) Potent inhibition of mammalian ribonucleases by 3', 5'-pyrophosphate-linked nucleotides, J Biol Chem. 274, 14902-14908.

333. Russo, N., Shapiro, R. & Vallee, B. L. (1997) 5'-Diphosphoadenosine 3'-phosphate is a potent inhibitor of bovine pancreatic ribonuclease A, Biochem Biophys Res Commun. 231, 671-674.

334. Leónidas, D. D., Shapiro, R., Irons, L. I., Russo, N. & Acharya, K. R. (1997) Crystal structures of ribonuclease A complexes with 5'-diphosphoadenosine 3'-phosphate and 5'-diphosphoadenosine 2'-phosphate at 1.7 A resolution, Biochemistry. 36, 5578-5588.

335. Kumar, K., Jenkins, J. L., Jardine, A. M. & Shapiro, R. (2003) Inhibition of mammalian ribonucleases by endogenous adenosine dinucleotides, Biochem Biophys Res Commun. 300, 81-86.

336. Baker, M. D., Holloway, D. E., Swaminathan, G. J. & Acharya, K. R. (2006) Crystal structures of eosinophil-derived neurotoxin (EDN) in complex with the inhibitors 5'-ATP, Ap3A, Ap4A, and Ap5A, Biochemistry. 45, 416-426.

337. Jenkins, C. L., Thiyagarajan, N., Sweeney, R. Y., Guy, M. P., Kelemen, B. R., Acharya, K. R. & Raines, R. T. (2005) Binding of non-natural 3'-nucleotides to ribonuclease A, FEBS J. 272, 744-55.

338. Hatzopoulos, G. N., Leonidas, D. D., Kardakaris, R., Kobe, J. & Oikonomakos, N. G. (2005) The binding of IMP to ribonuclease A, FEBS J. 272, 3988-4001.

339. Maiti, T. K., Soumya, D., Dasgupta, S. & Pathak, T. (2006) 3'-N-Alkylamino-3'-deoxy-ara-uridines: a new class of potential inhibitors of ribonuclease A and angiogenin, Bioorganic & medicinal chemistry. 14, 1221-1228.

340. Datta, D., Dasgupta, S. & Pathak, T. (2016) Carboxymethylsulfonylated Ribopyrimidines: Rational Design of Ribonuclease A Inhibitors Employing Chemical Logic, ChemMedChem. 11, 620-628.

341. Datta, D., Dasgupta, S. & Pathak, T. (2014) Ribonuclease A inhibition by carboxymethylsulfonyl-modified xylo- and arabinopyrimidines, ChemMedChem. 9, 21382149.

342. Chakraborty, K., Dasgupta, S. & Pathak, T. (2015) Carboxylated acyclonucleosides: synthesis and RNase A inhibition, Molecules (Basel, Switzerland). 20, 5924-5941.

343. Higgin, J. J., Yakovlev, G. I., Mitkevich, V. A., Makarov, A. A. & Raines, R. T. (2003) Zinc(II)-mediated inhibition of a ribonuclease by an N-hydroxyurea nucleotide, Bioorganic & medicinal chemistry letters. 13, 409-412.

344. Makarov, A. A., Yakovlev, G. I., Mitkevich, V. A., Higgin, J. J. & Raines, R. T. (2004) Zinc(II)-mediated inhibition of ribonuclease Sa by an N-hydroxyurea nucleotide and its basis, Biochem Biophys Res Commun. 319, 152-156.

345. Kao, R. Y., Jenkins, J. L., Olson, K. A., Key, M. E., Fett, J. W. & Shapiro, R. (2002) A small-molecule inhibitor of the ribonucleolytic activity of human angiogenin that possesses antitumor activity, Proc Natl Acad Sci U S A. 99, 10066-10071.

346. Maiti, T. K., Chatterjee, J. & Dasgupta, S. (2003) Effect of green tea polyphenols on angiogenesis induced by an angiogenin-like protein, Biochem Biophys Res Commun. 308, 647.

347. Dutta, S., Basak, A. & Dasgupta, S. (2010) Synthesis and ribonuclease A inhibition activity of resorcinol and phloroglucinol derivatives of catechin and epicatechin: Importance of hydroxyl groups, Bioorganic & medicinal chemistry. 18, 6538-6546.

348. Ghosh, K. S., Maiti, T. K., Debnath, J. & Dasgupta, S. (2007) Inhibition of Ribonuclease A by polyphenols present in green tea, Proteins. 69, 566-580.

349. Kayet, A., Datta, D., Das, A., Dasgupta, S. & Pathak, T. (2018) 1,5-Disubstituted 1,2,3-triazole linked disaccharides: Metal-free syntheses and screening of a new class of ribonuclease A inhibitors, Bioorganic & medicinal chemistry. 26, 455-462.

350. Roy, P., Bag, S., Chakraborty, D. & Dasgupta, S. (2018) Exploring the Inhibitory and Antioxidant Effects of Fullerene and Fullerenol on Ribonuclease A, ACS omega. 3, 1227012283.

351. Tavis, J. E. & Lomonosova, E. (2015) The hepatitis B virus ribonuclease H as a drug target, Antiviral research. 118, 132-138.

352. Long, K. R., Lomonosova, E., Li, Q., Ponzar, N. L., Villa, J. A., Touchette, E., Rapp, S., Liley, R. M., Murelli, R. P., Grigoryan, A., Buller, R. M., Wilson, L., Bial, J., Sagartz, J. E. & Tavis, J. E. (2018) Efficacy of hepatitis B virus ribonuclease H inhibitors, a new class of replication antagonists, in FRG human liver chimeric mice, Antiviral research. 149, 41-47.

353. Pei, Y., Wang, C., Yan, S. F. & Liu, G. (2017) Past, Current, and Future Developments of Therapeutic Agents for Treatment of Chronic Hepatitis B Virus Infection, J Med Chem. 60, 6461-6479.

354. Aphanasenko, G., Dudkin, S., Kaminir, L., Leshchinskaya, I. & Severin, E. (1979) Primary structure of ribonuclease from Bacillus intermedius 7P, FEBS letters. 97, 77-80.

355. Schulga, A., Kurbanov, F., Kirpichnikov, M., Protasevich, I., Lobachov, V., Ranjbar, B., Chekhov, V., Polyakov, K., Engelborghs, Y. & Makarov, A. (1998) Comparative study of binase and barnase: experience in chimeric ribonucleases, Protein engineering. 11, 775-782.

356. Шульга, А. А., Окороков, А. Л., Панов, К. И., Курбанов, Ф. Т., Чернов, Б. К., Скрябин, К. Г. & Кирпичников, М. П. (1994) Суперпродукция рибонуклеазы Bacillus intermedius 7Р (биназы) в E.coli, Молекулярная биология. 28, 2453-2463.

357. Valdez-Cruz, N. A., Caspeta, L., Pérez, N. O., Ramírez, O. T. & Trujillo-Roldán, M. A. (2010) Production of recombinant proteins in E. coli by the heat inducible expression system based on the phage lambda pL and/or pR promoters, Microb Cell Fact. 9, 18.

358. Hebert, E. J., Grimsley, G. R., Hartley, R. W., Horn, G., Schell, D., Garcia, S., Both, V., Sevcik, J. & Pace, C. N. (1997) Purification of ribonucleases Sa, Sa2, and Sa3 after expression in Escherichia coli, Protein Express Purificat 11, 162-168.

359. Hebert, E. J., Giletto, A., Sevcik, J., Urbanikova, L., Wilson, K. S., Dauter, Z. & Pace, C. N. (1998) Contribution of a conserved asparagine to the conformational stability of ribonucleases Sa, Ba, and T1, Biochemistry. 37, 16192-16200.

360. Shaw, K. L., Grimsley, G. R., Yakovlev, G. I., Makarov, A. A. & Pace, C. N. (2001) The effect of net charge on the solubility, activity, and stability of ribonuclease Sa, Protein Sci. 10, 1206-1215.

361. Moiseyev, G. P., Yakovlev, G. I., Lysov Yu, P., Chernyi, A. A., Polyakov, K. M., Oivanen, M., Lonnberg, H., Beigelman, L. N., Efimtseva, E. V. & Mikhailov, S. N. (1997) Determination of the nucleotide conformation in the productive enzyme-substrate complexes of RNA-depolymerases, FEBS Lett. 404, 169-172.

362. Juan, G., Gruenwald, S. & Darzynkiewicz, Z. (1998) Phosphorylation of retinoblastoma susceptibility gene protein assayed in individual lymphocytes during their mitogenic stimulation, Experimental cell research. 239, 104-110.

363. Dashinimaev, E. B., Vishnyakova, K. S., Popov, K. V. & Yegorov, Y. E. (2008) Stable Culture of hTERT-transduced Human Embryonic Neural Stem Cells Holds All the Features of Primary Culture, Electronic Journal of Biolog. 4, 93-97.

364. Karasuyama, H. & Melchers, F. (1988) Establishment of mouse cell lines which constitutively secrete large quantitities of interleukin 2,3,4 or 5, using modified cDNA expressing vectors, Eur J Immunol. 18, 97-104.

365. Malakhov, M. P., Mattern, M. R., Malakhova, O. A., Drinker, M., Weeks, S. D. & Butt, T. R. (2004) SUMO fusions and SUMO-specific protease for efficient expression and purification of proteins, Journal of structural and functional genomics. 5, 75-86.

366. Studier, F. W. (2005) Protein production by auto-induction in high density shaking cultures, Protein expression and purification. 41, 207-234.

367. Protasevich, I., Schulga, A., Vasilieva, L., Polyakov, K., Lobachov, V., Hartley, R., Kirpichnikov, M. & Makarov, A. (1999) Key role of barstar Cys-40 residue in the mechanism of heat denaturation of bacterial ribonuclease complexes with barstar, FEBS letters. 445, 384388.

368. Kumar, K. & Walz, F. G., Jr. (2001) Probing functional perfection in substructures of ribonuclease T1: double combinatorial random mutagenesis involving Asn43, Asn44, and Glu46 in the guanine binding loop, Biochemistry. 40, 3748-3757.

369. Yakovlev, G. I., Moiseyev, G. P., Bezborodova, S. I., Both, V. & Sevcik, J. (1992) A comparative study on the catalytic properties of guanyl-specific ribonucleases, Eur J Biochem. 204, 187-190.

370. Yakovlev, G., Moiseyev, G. P., Sorrentino, S., De Prisco, R. & Libonati, M. (1997) Single-strand-preferring RNases degrade double-stranded RNAs by destabilizing its secondary structure, JBiomol Struct Dyn. 15, 243-250.

371. Zabinski, M. & Walz, F. G., Jr. (1976) Subsites and catalytic mechanism of ribonuclease T: kinetic studies using GpC and GpU as substrates, Archives of biochemistry and biophysics. 175, 558-564.

372. Lineweaver, H. & Burk, D. (1934) The determination of enzyme dissociation constants, Journal of the American Chemical Society. 56, 658-666.

373. Gamzazade, A. J., Shlimac, V. M., Skljr, A. M., Stykova, E. V., Pavlova, S.-S. A. & Rogosin, S. V. (1985) Investigation of the hydrodynamic properties of chitosan solutions, Acta Polymerica. 36, 420-424.

374. Van Engeland, M., Nieland, L. J., Ramaekers, F. C., Schutte, B. & Reutelingsperger, C. P. (1998) Annexin V-affinity assay: a review on an apoptosis detection system based on phosphatidylserine exposure, Cytometry. 31, 1-9.

375. Lowry, O. H., Rosebrough, N. J., Farr, A. L. & Randall, R. J. (1951) Protein measurement with the Folin phenol reagent, The Journal of biological chemistry. 193, 265275.

376. Laemmli, U. K. (1970) Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4, Nature. 227, 680-685.

377. Wiltshire, R., Nelson, V., Kho, D. T., Angel, C. E., O'Carroll, S. J. & Graham, E. S. (2016) Regulation of human cerebro-microvascular endothelial baso-lateral adhesion and barrier function by S1P through dual involvement of S1P1 and S1P2 receptors, Scientific Reports. 6, 19814.

378. Hauryliuk, V., Mitkevich, V. A., Eliseeva, N. A., Petrushanko, I. Y., Ehrenberg, M. & Makarov, A. A. (2008) The pretranslocation ribosome is targeted by GTP-bound EF-G in partially activated form, Proc Natl AcadSci U S A. 105, 15678-15683.

379. Mitkevich, V. A., Kononenko, A. V., Petrushanko, I. Y., Yanvarev, D. V., Makarov, A. A. & Kisselev, L. L. (2006) Termination of translation in eukaryotes is mediated by the quaternary eRF1*eRF3*GTP*Mg2+ complex. The biological roles of eRF3 and prokaryotic RF3 are profoundly distinct, Nucleic Acids Res 34, 3947-3954.

380. Kononenko, A. V., Mitkevich, V. A., Atkinson, G. C., Tenson, T., Dubovaya, V. I., Frolova, L. Y., Makarov, A. A. & Hauryliuk, V. (2010) GTP-dependent structural rearrangement of the eRF1:eRF3 complex and eRF3 sequence motifs essential for PABP binding, Nucleic Acids Res. 38, 548-558.

381. Repp, H., Birringer, J., Koschinski, A. & Dreyer, F. (2001) Activation of a Ca2^-dependent K^ current in mouse fibroblasts by sphingosine-1-phosphate involves the protein tyrosine kinase c-Src, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 363, 295-301.

382. Koschinski, A., Repp, H., Unver, B., Dreyer, F., Brockmeier, D., Valeva, A., Bhakdi, S. & Walev, I. (2006) Why Escherichia coli alpha-hemolysin induces calcium oscillations in mammalian cells - the pore is on its own, FASEB J 20, 973-975.

383. Bloom, K. S. & Anderson, J. N. (1978) Fractionation of hen oviduct chromatin into transcriptionally active and inactive regions after selective micrococcal nuclease digestion, Cell. 15, 141-150.

384. Kabsch, W. (2010) Integration, scaling, space-group assignment and post-refinement,

Acta crystallographica Section D, Biological crystallography. 66, 133-144.

385. Vagin, A. & Teplyakov, A. (2010) Molecular replacement with MOLREP, Acta crystallographica Section D, Biological crystallography. 66, 22-25.

386. Murshudov, G. N., Vagin, A. A. & Dodson, E. J. (1997) Refinement of macromolecular structures by the maximum-likelihood method, Acta crystallographica Section D, Biological crystallography. 53, 240-255.

387. Emsley, P. & Cowtan, K. (2004) Coot: model-building tools for molecular graphics, Acta crystallographica Section D, Biological crystallography. 60, 2126-2132.

388. Winn, M. D., Ballard, C. C., Cowtan, K. D., Dodson, E. J., Emsley, P., Evans, P. R., Keegan, R. M., Krissinel, E. B., Leslie, A. G., McCoy, A., McNicholas, S. J., Murshudov, G. N., Pannu, N. S., Potterton, E. A., Powell, H. R., Read, R. J., Vagin, A. & Wilson, K. S. (2011) Overview of the CCP4 suite and current developments, Acta crystallographica Section D, Biological crystallography. 67, 235-242.