Молекулярные механизмы влияния бластомогенных узкобороздочных лигандов на функционирование систем репарации ДНК тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Набережнов, Денис Сергеевич

• Набережнов, Денис Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Набережнов, Денис Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологические свойства низкомолекулярных

ДНК-тропных соединений

1.1.1. ДНК-связывающие алкилирующие агенты

1.1.2. Интеркаляторы

1.1.3. Узкобороздочные лиганды

1.1.4. Соединения со смешанным типом взаимодействия с ДНК

1.2. Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы: строение, свойства,

биологическая функция

1.2.1. Семейство белков PARP

1.2.2. PARP1: строение, свойства

1.2.3. Роль белка PARP1 в функционировании репарации ДНК

1.2.4. Другие функции белка PARP1

1.2.5. Противоопухолевые препараты - ингибиторы белка PARP1

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Реактивы

2.2. Растворы и буферные системы

2.3. Приборы и методы

2.3.1. Методы работы с D.melanogaster

2.3.2. Методы работы с ДНК

2.3.3. Методы работы с E.coli

2.3.4. Методы работы с белком PARP1

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Изучение механизма бластомогенности УБЛ Hoechst 33352 и Hoechst 33248 с использованием теста SMART на гетерозиготах D.melanogaster wts/TM3 и wts/mus309

3.2. Изучение сиквенс-специфичности узкобороздочных лигандов при помощи

футпринтинга ДНКазой I

3.3. Применение двойной репортерной системы для изучения свойств узкобороздочных лигандов

3.4. Исследование влияния узкобороздочных лигандов на функционирование белка PARP1

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Рекомбиногенный механизм бластомогенной активности УБЛ

4.2. Изучение физико-химических свойств узкобороздочных лигандов

4.3. Биологическая активность узкобороздочных лигандов

4.4. Узкобороздочные лиганды как ингибиторы белка PARP1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы влияния бластомогенных узкобороздочных лигандов на функционирование систем репарации ДНК»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

ДНК-связывающиеся соединения обладают широким спектром биологического действия. Считается, что их свойства в значительной мере определяются типом взаимодействия с ДНК и афинностью к определенным структурным детерминантам, формируемым биополимером. ДНК-связывающие соединения могут интеркалировать между основаниями, взаимодействовать с В-формой ДНК по большой или малой бороздке, а также формировать комплексы с альтернативными структурами ДНК ^-квадруплексами, Н- и 7-ДНК) [1, 2, 3, 4]. В настоящее время большой интерес вызывают так называемые узкобороздочные лиганды (УБЛ), представляющих собой довольно большой класс агентов разной химической природы, для которых общим свойством является способность формировать комплексы с ДНК по малой бороздке за счет водородных связей и ванн-дер-ваальсовых взаимодействий без образования ковалентной связи [5, 6, 7, 8]. В результате выявления их способности флуоресцировать после образования комплекса с ДНК и РНК эти соединения получили широкое распространение в молекулярной клинической диагностике, экспериментальной онкологии, молекулярно-биологических и цитогенетических исследованиях в качестве реагента для визуализации нуклеиновых кислот [9, 10]. Некоторые соединения этой группы используются в медицинской практике в качестве антипаразитарных и антисептических средств [11, 12]. Применительно к онкологической практике изучение УБЛ представляет как теоретический, так и практический интерес в связи с широким спектром их биологического действия, имеющего как про-, так и антиканцерогенную направленность [13, 14]. Эти соединения обладают широким спектром индивидуальной эпигенетической активности, по-разному влияя на уровень экспрессии и функциональную активность ферментов систем эпигенетической регуляции экспрессии генов [15, 16, 17, 18]. Изучение закономерностей данного влияния раскрывает перспективы использования УБЛ в комбинированной противоопухолевой терапии в качестве адьювантных

компонентов, усиливающих действие основного противоопухолевого препарата [19, 20].

В то же время ряд соединений этой группы проявляет бластомогенную активность при отсутствии мутагенности, которая, однако, в отличие от алкилирущих химиопрепаратов, основана на непрямом генотоксическом действии.

Примерами таких соединений могут служить флуоресцентные красители Hoechst 33342 и Hoechst 33258, и противоопухолевый препарат Curaxin (CBL0137), не активные в классических тестах на мутагенность, но способные вызывать опухоли у дрозофилы в тесте на соматический мутагенез и рекомбинацию [21]. При этом данные соединения обладают способностью ингибировать активность топоизомеразы I. Поскольку для ингибиторов данного фермента была описана рекомбиногенная активность, можно предположить, что перечисленные выше УБЛ также относятся к группе рекомбиногенов. Однако выяснение механизма бластомогенного эффекта этих УБЛ требует дальнейшего изучения. Как известно, в патогенезе онкологических заболеваний человека соматическая гомологичная рекомбинация, приводящая к потере гетерозиготности, является основным механизмом манифестации рецессивных мутаций. В частности, по такому механизму в 75% случаев развивается наследственная ретинобластома у детей, имеющих герминальную мутацию гена Rb в одном из аллелей [22].

В то же время, CBL0137, взаимодействуя с ДНК как интеркалятор и как УБЛ, в экспериментах с индуцированным 1,2-диметилгидразином канцерогенезом на мышах проявил антиканцерогенное действие, что можно объяснить влиянием этого соединения на NF-kB и p53 [23]. Было установлено, что эти эффекты ассоциированы со взаимодействием соединения с узкой бороздкой ДНК.

В связи с продолжающимся активным синтезом новых соединений класса УБЛ, вопрос изучения механизма их влияния на функционирование ферментов репарации, белков с провоспалительной и антиапоптотической активностью, а

также на регуляцию экспрессии генов представляется важным в плане совершенствования первичной профилактики канцерогенеза.

Таким образом, двоякое действие УБЛ требует комплексного изучения их свойств как в плане потенциальной канцерогенности, так и для разработки перспективных противоопухолевых и антиканцерогенных препаратов, что свидетельствует об актуальности темы представленного исследования.

Степень разработанности проблемы

Биологические эффекты УБЛ могут реализоваться по нескольким механизмам, основными из которых являются влияние на экспрессию гена при связывании лиганда с промоторной и кодирующей последовательностями и взаимодействие лиганда с сайтами распознавания ферментов метаболизма ДНК, в том числе ферментов эпигенетической регуляции экспрессии генов. Одним из подходов, используемых для выяснения механизмов действия УБЛ, является изучение сиквенс-специфичности этих соединений, так как в настоящее время считается, что именно это свойство и обусловливает разнообразные варианты их биологической активности. В исследованиях отдельных соединений этого класса было продемонстрировано их сродство к АТ-богатым последовательностям, однако сравнительного анализа аффинности и специфичности соединений УБЛ к отдельным последовательностям ДНК проведено не было [24].

Для изучения сиквенс-специфичности УБЛ на основе использования ферментов ДНКаза-1 и РНК-полимеразы были разработаны удобные модельные системы. Стандартным подходом для изучения сиквенс-специфичности ДНК-связывающих лигандов является футпринтинг с помощью ДНКазы I и радиоактивно-меченых фрагментов ДНК. Прогресс в использовании флуоресцентно-меченых фрагментов ДНК раскрывает новые возможности в использовании данного метода, делая его менее опасным, но в то же время экспрессным и чувствительным [25]. До настоящего времени флуорофоры не использовались при проведении футпринтинга ДНКазой I, однако практика их применения в других молекулярно-биологических методах является хорошим

основанием для оптимизации данной методики с целью изучения сиквенс-специфичности УБЛ.

Функционирование бактериальной РНК-полимеразы является чувствительным к последовательности своего сайта связывания (промотора гена), поэтому от константы его связывания зависит сила промотора и уровень экспрессии белка, находящегося под данным промотором [26]. Недавно Остерманном и соавт. была разработана модельная система коэкспрессии двух флуоресцнтных белков, позволяющая оценивать функционирование генов в зависимости от последовательности их промоторных областей [27]. Изучение влияния УБЛ при разных последовательностях промоторных областей на эффективность работы РНК-полимеразы по изменению соотношения экспрессии флуоресцентных белков позволяет оценить целесообразность развития этого нового подхода для выявления последовательностей ДНК, к которым тестируемое соединение демонстрирует наибольшую аффинность.

Белок поли(АДФ-рибоза)-полимераза-1 (ПАРП-1, PARP-1, PARP1) является ядерным белком, участвующим в функционировании систем репарации ДНК BER и НК) [28]. Данный белок активируется разрывами ДНК и катализирует реакцию поли(АДФ)-рибозилирования, вызывая немедленный ответ клетки на повреждения ДНК. Кроме того, имеются данные о влиянии этого белка и на транскрипцию, репликацию, клеточный цикл и др. В неактивном состоянии PARP1 связан с ДНК (связывание преимущественно проходит с участками, где ДНК образует альтернативные структуры, а также с AT-богатым последовательностями). Учитывая, что УБЛ проявляют сродство к данным участкам ДНК и тот факт, что недавно феномен ингибирования PARP1 с помощью УБЛ был продемонстрирован в исследованиях нашей лаборатории, выявление УБЛ, наиболее активно ингибирующих PARP1, и изучение молекулярных закономерностей этого действия раскрывает новые возможности использования УБЛ в качестве модификаторов генотоксического действия противоопухолевых препаратов при снижении или отсутствии в опухолевых клетках ферментов гомологичной рекомбинации [29].

Таким образом, представленное исследование основано на имеющихся данных по биологическим эффектам УБЛ и направлено на получение новых данных об их сиквенс-специфичности и влиянии на функционирование ферментов репарации ДНК.

В практическом аспекте на основании существующих разработок по футпринтингу с помощью ДНКазы I предложен способ оптимизации метода путем использования флуоресцентно-меченых фрагментов ДНК.

Основные цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования является сравнительный анализ взаимодействия узкобороздочных лигандов с ДНК и их влияния на функционирование белков систем репарации ДНК.

В соответствии с основной целью исследования были поставлены следующие задачи.

1. Используя тест SMART на гетерозиготах D.melanogaster wts/+, wts/mus309 и wts/TM3 оценить вклад рекомбинационной репарации в бластомогенном эффекте УБЛ Hoechst 33258, Hoechst 33342, CBL0137.

2. Провести сравнительный анализ взаимодействия ряда УБЛ с ДНК с помощью футпринтинга с использованием ДНКазы I.

— Оптимизировать использование флуорофоров для визуализации результатов футпринтинга ДНКазой I.

— Сравнить влияние ряда УБЛ на гидролиз ДНКазой I разных участков фрагмента ДНК.

3. Используя двухрепортерную систему белков Cerulean и RFP в E.coli, изучить влияние УБЛ на экспрессию белков-флуорофоров in vivo в зависимости от последовательности нуклеотидов в промоторной области гена Cerulean, используя библиотеку плазмид.

4. Провести сравнительный анализ способности ряда «классических» и новосинтезированных УБЛ ингибировать белок PARP1 при использовании в качестве активатора белка фрагментов ДНК.

- Разработать модельную систему реакции поли-АДФ-рибозилирования in vitro с использованием в качестве активатора белка PARP1 гантелеобразный дуплекс ДНК.

- Оценить зависимость активации белка PARP1 от наличия АТ-богатого сайта, одноцепочечного разрыва и их взаимного расположения в гантелеобразном дуплексе ДНК.

- Изучить способность УБЛ ингибировать белок PARP1, используя гантелеобразные дуплексы, содержащие одноцепочечный разрыв и сайта «узнавания» УБЛ при их разной взаимной локализации.

- Провести сравнительный анализ способности ряда известных и новосинтезированных УБЛ ингибировать белок PARP1.

Научная новизна исследования

Научная новизна данного исследования обусловлена тем, что впервые продемонстрированы:

- преимущественное участие рекомбинационной репарации в бластомогенном действии Hoechst 33358, Hoechst 33342 и CBL0137 при использовании тест-системы на соматическую рекомбинацию и мутагенез на дрозофиле;

- возможность использования флуоресцентно-меченой ДНК в методе футпринтинга ДНКазой I, которое позволяет более эффективно и безопасно определять предпочтительные участки узнавания ДНК-связывающих молекул;

- наличие специфических изменений профиля расщепления дуплекса ДНК с помощью ДНКазы I в присутствии каждого из проанализированных УБЛ;

- способность соединений класса УБЛ влиять на экспрессию белка в зависимости от последовательности промотора этого белка, при использовании двухрепортерной системы белков Cerulean и RFP в E.coli.

- влияние на ферментативную активность белка PARP1 наличия одноцепочечных разрывов в гантелеобразных дуплексах ДНК, выполняющих роль активатора реакции;

- зависимость уровня активации белка PARP1 от последовательности ДНК в области одноцепочечного разрыва.

Научно-теоретическая и практическая значимость исследования

На основании результатов исследования выявлен механизм бластомогенности ряда УБЛ (Hoechst 33342, Hoechst 33258 и CBL0137), связанный с рекомбиногенностью этих соединений.

Продемонстрировано влияние соединений класса УБЛ на соотношение коэкспрессируемых в бактериальной системе флуоресцентных белков RFP и Сег в зависимости от последовательности нуклеотидов в области промоторов соответствующих генов. Эти данные свидетельствуют о возможности разработки метода тестирования, позволяющего идентифицировать области наибольшей аффинности соединения, на основе бактериальной системы с коэкспрессией флуорофоров.

Показано, что одним из способов регуляции ферментативной активности белка PARP1 является связывание с одноцепочечными разрывами. Показано, что уровень активации зависит от последовательности ДНК в области разрыва.

При помощи футпринтинга ДНКазой I выявлены последовательности наиболее вероятного связывания для всех проанализированных УБЛ, показана специфичность соединений серии DBP (dimeric bisbenzimidazoles) к последовательности AATTAATT.

Практическая значимость работы связана с демонстрацией эффективного ингибирующего действия антипаразитарного препарата Diminazene, на активацию белка PARP1, что раскрывает возможности его использования в комбинированной химиотерапии в качестве адьювантного препарата, усиливающего действие генотоксических агентов. Также работа практически значима для оптимизации метода футпринтинга ДНКазой I. Использование различных флуорофоров позволило повысить его чувствительность и сделать его более безопасным.

Методы и методология исследования

В работе были использованы молекулярно-биологические методы:

- Методы работы с D.melanogaster: метод тестирования ксенобиотиков на соматическую рекомбинацию и мутагенез на дрозофиле в нескольких модификациях.

- Методы работы с E.coli: работа с компетентными клетками E.coli, работа с флуоресцентными белками Cer и RFP.

- Методы работы с ДНК: полимеразная цепная реакция, метод очистки ДНК, гель-электрофорез, электрофорез нуклеиновых кислот в акриламидном и агарозном геле, футпринтинг ДНКазой I.

- Методы работы с белком PARP1: реакция поли-АДФ-рибозилирования, вестерн-блоттинг.

Достоверность результатов обоснована адекватным выбором молекулярно-биологических методов и использованием современных методов математической статистики.

Положения, выносимые на защиту

- УБЛ Hoechst 33258 и Hoechst 33342 имеют преимущественно рекомбиногенный механизм их бластомогенного действия.

- Футпринтинг ДНКазой I с использованием флуоресцентной метки является адекватной заменой метода с применением радиоактивно-меченой ДНК и позволяет более эффективно определять предпочтительный участок связывания ДНК-тропных соединений.

- «Классические» и новосинтезированные УБЛ имеют различия в специфичности к участкам ДНК, общим свойством которых является высокое содержание А/T пар.

- Двухрепортерная система белков Cerulean и RFP в E.coli позволяет выявлять различие в специфичности УБЛ.

- УБЛ Diminazene способен ингибировать активность белка PARP1, что позволяет рекомендовать его для использования в противоопухолевой комбинированной терапии.

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликованы три статьи в отечественных

журналах и одна статья в зарубежном журнале, входящих в перечень ВАК. Результаты представлены на шести международных научных конференциях.

Степень достоверности результатов исследования

Работа выполнена в соответствии с принятыми стандартами молекулярно-биологических исследований, полученные автором новые данные согласуются с имеющимися в литературе данными по изучению отдельных биологических и физико-химических свойств УБЛ. Достоверность полученных данных основана на адекватном выборе и корректном использовании в исследовании современных методов выделения и очистки нуклеиновых кислот, флуориметрии, методов генной инженерии, иммуногистохимического анализа, компьютерной обработки данных. Полученные в исследовании результаты обработаны с использованием адекватных методов математической статистики.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологические свойства низкомолекулярных ДНК-тропных соединений

В последние годы перспективным подходом в современной комбинированной химиотерапии онкологических заболеваний является направленная коррекция профиля экспрессируемых генов на постгеномном уровне. Эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов играют важную роль в канцерогенезе и прогрессии опухолей. Прежде всего это касается метилирования и деметилирования генов, модификации гистонов, ремоделирования хроматина, РНК-интерференции и изменения третичной структуры ДНК, которые в процессе канцерогенеза влияют на изменение профиля экспрессии генов. Это приводит к ослаблению клеточного контроля за генетической стабильностью, скоростью пролиферации, силой межклеточной кооперации и т.д. При этом возникает вопрос о возможности обратной регуляции этих процессов с помощью различных ксенобиотиков [30]. Основой для такого подхода является предпочтительное связывание аффинных к ДНК соединений разной структуры с определенными контекстами последовательности ДНК, которые существенны для транскрипции генов и функционирования белков «домашнего хозяйства». Особое место среди таких агентов занимают низкомолекулярные ДНК-тропные соединения [31], способные, как предполагается, менять характер взаимодействия белков «домашнего хозяйства» клетки с ДНК благодаря их специфичности к определенным последовательностям ДНК.

В зависимости от элемента вторичной структуры ДНК, с которой взаимодействуют соединения, способа связи с ДНК и исторически сложившихся традиций, среди низкомолекулярных ДНК-связывающих соединений выделяют алкилирующие соединения, интеркалирующие соединения, соединения,

связывающиеся с малой бороздкой ДНК (УБЛ), смешанным типом взаимодействия.

а также соединения со

Таблица 1 - Сравнительная характеристика низкомолекулярных ДНК-

связывающих соединений

Тип соединения Соединение Основной способ взаимодействия с ДНК Область применения

Алкилирующие соединения Митомицин С Алкилирование N3- или N2-атома гуанина и связывание с малой бороздкой ДНК Лечение аденокарциномы желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, прямой кишки, молочной железы и мочевого пузыря

Таллимустин Алкилирование N3 - аденина и связывание с малой бороздкой ДНК Перспективное соединение для лечении опухолей, дефектных по системе репарации мисмэтчей

Бросталлицин Алкилирование N3 - аденина и связывание с малой бороздкой ДНК Перспективное соединение для лечения опухолей, дефектных по системе репарации мисмэтчей

Иллидин Алкилирование по N2- или Ш-атому аденина Перспективное соединение для лечения опухолей, дефектных по системе репарации нуклеотидов

Эктенасцидин 743 Алкилирование N2-атома гуанина и связывание с малой бороздкой ДНК Лечение сарком мягких тканей, лечение рецидивов рака яичников

Диокармицин (и его производные) Алкилирование N3 -атома аденина, связывание с малой бороздкой ДНК Перспективный препарат против многих видов опухолей

Интеркаляторы Акциномицин D Интеркаляция Лечение нефробластомы, рабдомиосаркомы, рака яичников, рака тела матки и других

Доксорубицин Интеркаляция Лечение лимфобластного лейкоза, саркомы мягких тканей, остеогенной саркомы, саркомы Юинга, РМЖ, рак щитовидной железы и др.

Камптотецин (и его аналоги топотекан и иринотекан) Интеркаляция в ДНК, находящейся в комплексе с топоизомеразой I Производные соединения применяются в комплексе с другими препаратами для большинства видов опухолей

УБЛ Нетропсин Связывание с малой бороздкой ДНК, образование водородных связей с O2-тимином Бактерицидный препарат

Хехст Связывание с малой бороздкой ДНК, образование водородных связей с O2-тимином Краситель ДНК

Пентамидин Связывание с малой бороздкой ДНК Противопротозойный препарат

Диминазен Связывание с малой бороздкой ДНК Противопротозойный препарат

Соединения со смешанным типом взаимодействия с ДНК Кураксин Интеркаляция и связывание с малой бороздкой ДНК Перспективный препарат против аденокарциномы поджелудочной железы

В обзоре литературы будут охарактеризованы известные низкомолекулярные ДНК-связывающие соединения, как уже используемые в медицинской практике, так и перспективные. Перечень соединений приведен в Таблица 1.

1.1.1. ДНК-связывающие алкилирующие агенты

Алкилирующие агенты - это соединения, способные присоединять алкильную группу по различным позициям гетероциклических оснований ДНК, в качестве которых чаще всего выступает ^-атом гуанина (рисунок 1). Алкилиряторы представляют собой электрофилы, взаимодействующие с нуклеофильными группами гетероциклических оснований ДНК, в результате чего происходит перенос алкильной группы и (или) образование аддуктов [32]. Алкилирование может идти как со стороны малой бороздки ДНК, так и со стороны большой бороздки ДНК, что обусловлено способностью соединений взаимодействовать с ними. Реакция алкилирования зависит от природы самого алкилирующего агента и стерических эффектов [33, 34] и чаще всего проходит по N7, N2 и Об положениям гуанина, N1 и N3 положениям цитозина N3, однако другие положения гетероциклических оснований ДНК также могут взаимодействовать с электрофильными агентами (рисунок 1). Цитотоксический эффект чаще всего связан с влиянием на репликацию и (или) транскрипцию посредством алкилирования ДНК.

Алкилированные основания ДНК восстанавливаются различными системами репарации в зависимости от типа алкилирования [35]. В некоторых случаях, при нарушении какой-либо системы репарации, цитотоксическое действие алкилятора обусловлено неспособностью функционирующих систем репарации исправить повреждения алкилированных оснований ДНК.

о

но—Р—о—

он

—о I

но

I ЧН /

М N

8 7

' 5-6

1 / ^

4 V

1 •

Г2 \ /

о

-н^—о

о\.

/

-Н—N

3

он.

\\

/

о

о

II

—о—Р—он

он

л

он

о

но—р—о-

он

—о I но ^

1 \ и/

7

о-*-н—N

//

/

\

4-5

\ р

5-6

// \ XX

4 14—H^N 6

1 3

1Ч=2 2—N

3

14—н^о

о

I /н"

1

о

II

—о—Р—он

он

л

он

Рисунок 1 - Направления атаки (показаны стрелками) алкилирующих агентов гетероциклических оснований ДНК

8

Первым алкилирующим агентом, который был использован для химиотерапии, был хлорметин (сЫогтеШте) [36]. Препарат успешно использовали против лейкемии [36] в 1942 году. С тех пор синтезировано множество производных соединения. Многие из этих соединений, в том числе и сам хлорметин, применяют до сих пор [37].

В данном обзоре мы остановимся на соединениях с двояким типом связывания, то есть соединениях, способных помимо алкилирования связываться с ДНК нековалентно, - таких как митомицины, иллидины, таллимустин, бромсталлицин, тетрогидрохинолин и диокармицин (и его производные: СС-1065, бизелезин, адозелезин, карзелезин).

Митомицины - семейство соединений, содержащих азиридин. Азиридиновый цикл выступает в качестве алкилирующего агента, взаимодействуя с №-атомом аденина или №-атомом гуанина, при этом трехчленный гетероцикл

раскрывается - (рисунок 2, Г) и, в зависимости от условий, может образовываться аддукт или поперечные сшивки, что вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз [38, 39]. Митомицин С (mitomycin C) (рисунок 2, A) применяется для лечения многих видов аденокарциномы желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, прямой кишки, молочной железы и мочевого пузыря [36]. Сам mitomycin С не является УБЛ, но на его основе были синтезированы соединения, имеющие сродство к малой бороздке, однако эти соединения показали более низкую цитотоксичность против опухолевых клеток, чем митомицин [40, 41].

Таллимустин (tallimustine) представляет собой полиамидит дистамицин с остатком хлорметина в качестве алкилирующего агента. Алкилирование этим соединением проходит по №-атому аденина. Предположительно, полиамидная часть позволяет соединению связываться с AT-богатыми участками промоторов генов OTF-1 и NFE1, что приводит к ингибированию уровня их экспрессии [42, 43]. Метод, основанный на остановке синтезы цепи ДНК Taq-полимеразой (Taq polymerase stop assay), показывает, что алкилирование идет главным образом по сайту TTTTGA [44, 45]. Похожим соединением является бросталлицин (brostallicin), однако в этом случае вместо остатка хлорметина используется бромакрилоил. Последний активен только при участии тиольных групп белков, а алкилирование при этом проходит по последовательности AAAG [46]. Соединения обладают терапевтическим действием при лечении опухолей, дефектных по системе репарации мисмэтчей (ошибочно спаренных нуклеотидов) - mismatch repair (MMR) [47]. Существенным недостатком описанных соединений является их высокая гепатотоксичность, причина которой до конца неизвестна.

o о

h3c^ / ,n i tnh

o

h2n

о ч- h2n

h3c

h2n

Рисунок 2 - Алкилирующие агенты: А - mitomycin C; Б - brostallicin; В - tallimustine; Г - алкилирование гуанина митомицином

Иллидины (illudin) - природные терпены, выделенные из грибов Clitocybe illuden [48] в 1950-е годы. При действии данных соединений алкилирование происходит по N2- или №-атому аденина и W-атому гуанина, что в дальнейшем приводит к апуринизации [49]. Повреждения репарируются при помощи эксцизионной репарации нуклеотидов, что в дальнейшем влечет за собой накопление большого количества одноцепочечных разрывов ДНК за счет

h2n

h2n

Г

активности соединений, что лежит в основе цитотоксического действия этих агентов. Однако при этом селективности действия на опухоли не наблюдается и, несмотря на обнаруженную высокую биологическую активность, иллидины не вошли в практику из-за высокой токсичности. Для повышения селективности действия были предприняты попытки придать данным соединениям свойства узкобороздочных лигандов, однако синтезированные аналоги также не проявили желаемых свойств, и несмотря на увеличение специфичности данных молекул к определенным последовательностям ДНК, селективность их действия к опухолевым клеткам повысить не удалось [50]. Тем не менее поиск новых иллидинов продолжается до настоящего времени, что связано со схожестью их механизма действия алкилирования с механизмом действия других эффективных противоопухолевых препаратов тетрогидрохинолинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Набережнов, Денис Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pett L. Therapeutic Agents based on DNA Sequence Specific Binding / L. Pett, J. Hartley, K. Kiakos // Curr Top Med Chem. - 2015.

2. Neidle S, Read G-Quadruplexes as Therapeutic Targets Biopolymers / S. Neidle, A. Martin // Nucleic Acid Sciences. - 2001. - Vol. 56. - P. 195

3. Breusegem S. Base-sequence Specificity of Hoechst 33258 and DAPI Binding to Five (A/T)4 DNA Sites with Kinetic Evidence for more than One High-affinity Hoechst 33258-AATT Complex / Breusegem S. / J Mol Biol. - 2002. - Vol. 315. - P. 1049

4. Besch R. Triplex-forming oligonucleotides - sequence-specific DNA ligands as tools for gene inhibition and for modulation of DNA-associated functions / R Besch, C. Giovannangeli, K Degitz // Curr Drug Targets. - 2004. - Vol. 8. - P. 691.

5. Nelson S. Non-covalent ligand/DNA interactions: minor groove binding agents / S Nelson, L Ferguson, W Denny // Mutat Res. - 2007. - Vol. 623. - P. 24.

6. Pindur U. Advances in DNA-Ligands with Groove Binding, Intercalating and/or Alkylating Activity: Chemistry, DNA-Binding and Biology / U. Pindur, M. Jansen, T. Lemster // Curr Med Chem. - 2005. - Vol. 12. - P. 2805.

7. Meghan S. Blackledge and Christian Melander Programmable DNA-binding Small Molecules / S Meghan // Bioorg Med Chem. - 2013. - Vol. 21. - N. 20. - P. 6101.

8. Колесникова, Д.В. ДНК-специфичные низкомолекулярные соединения. Учебное пособие / Д.В. Колесникова, А.Л. Жузе, А.С. Заседателев. Москва: МФТИ, 1998. - 80с.

9. Zimmer C. Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material / C Zimmer, U Wahnert // Prog Biophys Mol Biol. - 1986. - Vol. 47. N. 1. - P. 31.

10. Kapuscinski J. DAPI: a DNA-Specific Fluorescent Probe / J. Kapuscinski // Biotech Histochem. - 1995. - Vol. 70. - N. 5. - P. 220.

11. Michael P. Minor groove binders as anti-infective agents / P. Michael, M. Barrett, C. Gemmell, C Suckling // Pharmacology & Therapeutics. - 2013 - Vol. 39. -P. 12.

12. Suckling С. From multiply active natural product to candidate drug? Antibacterial (and other) minor groove binders for DNA / C. Suckling // Future Med Chem. - 2012. - Vol. 4. N. 8. - P. 971.

13. Albert F. Heterogeneity in the actions of drugs that bind in the DNA minor groove / F. Albert, T Eckdahl, D. Fitzgerald, J. Anderson // Biochemistry. - 1999. -Vol. 38. - N. 31. P. 10135.

14. Mitrasinovic P. Sequence-dependent binding of flavonoids to duplex DNA / P. Mitrasinovic // J Chem Inf Model. - 2015. - Vol. 55. - N. 2. - P. 421.

15. Шалгинских, Н.А. Эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов в химическом канцерогенезе / Н.А. Шалгинских, Н.Ю. Карпеченко, А.М. Оглоблина, Е.А. Лесовая, К.И. Кирсанов, Д.С. Набережнов, Г.А. Белицкий, М.Г. Якубовская // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - №3. - С. 46-68.

16. Majumder P. Minor Groove Binder Distamycin Remodels Chromatin but Inhibits Transcription / P. Majumder, A. Banerjee, J. Shandilya, P. Senapati, S. Chatterjee, T. Kundu, D. Dasgupta // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - N. 2. - e57693.

17. Banerjee A. Anticancer drug mithramycin interacts with core histones: An additional mode of action of the DNA groove binder. / A. Banerjee, S. Sanyal, K. Kulkarni, K. Jana, S. Roy, C. Das, D. Dasgupta // FEBS. - 2014. - Vol. 4. - P. 987.

18. Ivanov A. DNA specific fluorescent symmetric dimeric bisbenzimidazoles DBP(n): The synthesis, spectral properties, and biological activity / A.A. Ivanov, V.S. Koval, O.Y. Susova, V.I. Salyanov, V.A. Oleinikov, A.A. Stomakhin, N.A. Shalginskikh, M.A. Kvasha, O.V. Kirsanova, E.S. Gromova, A.L. Zhuze // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - Vol. 15. - P. 2634.

19. Sigalotti L. Epigenetic Drugs as Pleiotropic Agents in Cancer Treatment: Biomolecular Aspects and Clinical Applications / L. Sigalotti, E. Fratta, S. Coral, E.

Cortini, A. Covre, H. Nicolay, L. Anzalone, L. Pezzani, A. Di Giacomo, E. Fonsatti, F. Colizzi, M. Altomonte, L. Calabro, M. Maio // J Cell Physiol. - 2007. - Vol. 212. - P. 330.

20. Falahi F. Epigenome engineering in cancer: fairytale or a realistic path to the clinic? / F. Falahi, A. Sgro, P. Blancafort // Frontiersin Oncology. - 2015. Vol. 5. - P. 22.

21. Кирсанов, К.И. Бластомогенная активность бисбензимидазольных красителей ДНК при тестировании на дрозофиле / К.И. Кирсанов, Е.А. Лесовая, А.А. Иванов, Г.А. Белицкий, М.Г. Якубовская // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2012. - Т. 23. - №4. - С. 6-11.

22. Knudson A. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma / A. Knudson // PNAS. 1971. - Vol. 68. N. 4. - P. 820.

23. Gasparian A.V. Curaxins: anticancer compounds that simultaneously suppress NF-kB and activate p53 by targeting FACT / A.V. Gasparian, C.A. Burkhart, A.A. Purmal, L. Brodsky, M. Pal, M. Saranadasa, D.A. Bosykh, M. Commane, O.A. Guryanova, S. Pal, A. Safina, S. Sviridov, I.E. Koman, J. Veith, A.A. Komar, A.V. Gudkov, K.V. Gurova // Sci Transl Med. - 2011. - Vol. 3. - P. 95..

24. Hampshire, A.J. Footprinting: a method for determining the sequence selectivity, affinity and kinetics of DNA-binding ligands / A.J. Hampshire, D.A. Rusling, V.J. Broughton-Head, K.R. Fox // Methods. - 2007. - Vol. 42. - P. 128-140.

25. Набережнов, Д.С. Футпринтинг ДНКазой I комплексов ДНК с малыми молекулами, с использованием флуоресцентной метки /Д.С. Набережнов, К.И. Кирсанов, М.Г. Якубовская // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 2 (часть 25) - С. 5599-5604.

26. Murakami, K. Structural Biology of Bacterial RNA Polymerase / K. S. Murakami // Biomolecules. - 2015. - Vol. 5. - P. 848-864.

27. Osterman IA. Attenuation-based dual-fluorescent-protein reporter for screening translation inhibitors / I.A. Osterman, I.V. Prokhorova, V.O. Sysoev, Y.V. Boykova,

O.V. Efremenkova, M.S. Svetlov, V.A. Kolb, A.A. Bogdanov, P.V. Sergiev, O.A. Dontsova // Antimicrob Agents Chemother. - 2012. - Vol. 56. N. 4. - P. 1774.

28. Wei, H. Functions of PARylation in DNA Damage Repair Pathways / H. Wei, X. Yu // Genomics Proteomics Bioinformatics. - 2016. - Vol. 14. - P. 131-139.

29. Comen, E. Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors in Triple-Negative Breast Cancer / E. Comen, M. Robson, MD // Cancer J. - 2014.

30. Herceg Z., Lambert M., Veldhoven K. et al. Towards incorporating epigenetic mechanisms into carcinogen identification and evaluation // Carcinogenesis. - 2013; 34(9): 1955-1967.

31. Baraldi P., Bovero A., Fruttarolo F. et al. DNA-minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents // Med. Res. Rev. - 2004; 24 (4): 475-528.

32. Puyo S. From old alkylating agents to new minor groove binders / Stéphane Puyo, Danièle Montaudon, Philippe Pourquier. // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2014. - Vol. 89. - P. 43-61.

33. Beranek D. Distribution of methyl and ethyl adducts following alkylation with monofunctional alkylating agents / D. Beranek // Mutation Research. - 1990. - Vol. 231. - P. 11-30.

34. Shrivastav N. Chemical biology of mutagenesis and DNA repair: cellular responses to DNA alkylation /N. Shrivastav, D. Li, J. Essigmann // Carcinogenesis. -2009. - Vol. 31. - P. 59-70.

35. Drablos F. Alkylation damage in DNA and RNA-repair mechanisms and medical significance / F. Drablos, E. Feyzi, P. Aas // DNA Repair (Amst). - 2004. -Vol. 3. - P. 1389-1407.

36. Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard / Gilman A. (1963) // Am. J. Surg. - 1963. - Vol. 105. - P. 574-578.

37. Lessin S. Topical chemotherapy in cutaneous T-cell lymphoma: positive results of a randomized, controlled, multicenter trial testing the efficacy and safety of a novel mechlorethamine, 0.02%, gel in mycosis fungoides / S. Lessin // JAMA Dermatol. -2013. - Vol. 149. - P. 25-32.

38. Cai X. DNA minor groove binders: back in the groove / X. Cai, J. Gray, D. Von Hoff // Cancer Treatment Reviews. - 2009. - Vol. 35. - P. 437-450.

39. Tomasz M. Mitomycin C: small, fast and deadly (but very selective) / M. Tomasz // Chemistry and Biology. - 1995. - Vol. 2. - P. 575-579.

40. Khan G. Chemistry of DNA minor groove binding agents / G. Khan, A. Shah, R. Zia ur, D. Barker // Journal of Photochemistry and Photobiology. - 2012. - Vol. 115. - P. 105-118.

41. Paz M. Mitomycin C linked to DNA minor groove binding agents: synthesis, reductive activation, DNA binding and cross-linking properties and in vitro antitumor activity / M. Paz, T. Das, M. Tomasz // Bioorg. Med. Chem. - 1999. - Vol. 7. - P. 2713-2726.

42. Broggini M. Distamycins inhibit the binding of OTF-1 and NFE-1 transfactors to their conserved DNA elements / M. Broggini, M. Ponti, S. Ottolenghi, M. D'Incalci, N. Mongelli, R. Mantovani // Nucleic Acids Research. - 1989. - Vol. 17. - P. 10511059.

43. Dorn A. Distamycininduced inhibition of homeodomain-DNA complexes / A. Dorn, M. Affolter, M. Muller, W. Gehring, W. Leupin // EMBO Journal. - 1992. - Vol. 11. - P. 279-286.

44. Broggini M. DNA sequence-specific adenine alkylation by the novel antitumor drug tallimustine (FCE24517), a benzoyl nitrogen mustard derivative of distamycin / M. Broggini, H. Coley, N. Mongelli // Nucleic Acids Research. - 1995. - Vol. 23. - P. 8187.

45. Broggini M. Selective DNA interaction of the novel distamycin derivative FCE 24517 / M. Broggini, E. Erba, M. Ponti // Cancer Research. - 1991. - Vol. 51. - P. 199204.

46. Fedier A. Brostallicin (PNU-166196)—a new DNA minor groove binder that retains sensitivity in DNA mismatch repair-deficient tumour cells / A. Fedier, C. Fowst, J. Tursi // British Journal of Cancer. - 2003. - Vol. 89. - P. 1559-1565.

47. Lorusso D. Brostallicin (PNU-166196), a new minor groove DNA binder: preclinical and clinical activity / D. Lorusso, S. Mainenti, A. Pietragalla // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2009. - Vol. 18. - P. 1939-1946.

48. Schobert R. Anticancer active illudins: recent developments of a potent alkylating compound class / R. Schobert, S. Knauer, S. Seibt, B. Biersack // Current Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 18. - P. 790-807.

49. Gong J. Depurinating acylfulvene-DNA adducts: characterizing cellular chemical reactions of a selective antitumor agent / J. Gong, V. Vaidyanathan, X. Yu, T. Kensler, L. Peterson, S. Sturla // JACS. - 2007. - Vol. 129. - P. 2101-2111.

50. Tanasova M. Chemistry and biology of acylfulvenes: sesquiterpene-derived antitumor agents /M. Tanasova, S. Sturla // Chemical Reviews. - 2012. - P. 112. - P. 3578-3610.

51. Rinehart Jr K. Didemnins: antiviral and antitumor depsipeptides from a caribbean tunicate / K. Rinehart Jr, J. Gloer, R. Hughes Jr // Science. - 1981. - Vol. 212. - P. 933-935.

52. Sakai R. Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: crystal structures and activities in vivo / R. Sakai, K. Rinehart, Y. Guan, A. Wang // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1992. - Vol. 89. - P. 11456-11460.

53. Cuevas C. Development of Yondelis (trabectedin, ET-743), A semisynthetic process solves the supply problem / C. Cuevas, A. Francesch // Natural Product Reports. - 2009. - Vol. 26. - P. 322-337.

54. Romano M. Comparison of in vitro and in vivo biological effects of trabectedin, lurbinectedin (PM01183) and Zalypsis(R) (PM00104) / M. Romano, R. Frapolli, M. Zangarini // International Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 2013. - P. 28213.

55. Pommier Y. DNA sequence- and structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by ecteinascidin 743, a potent antitumor compound from the

Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinate / Y. Pommier, G. Kohlhagen, C. Bailly, M. Waring, A. Mazumder, K. Kohn // Biochemistry. - 1996. - Vol. 35. - P. 13303-13309.

56. Zewail-Foote M. Ecteinascidin 743: a minor groove alkylator that bends DNA toward the major groove / M. Zewail-Foote, L. Hurley // Journal of Medicinal Chemistry. - 1999. - Vol. 42. - P. 2493-2497.

57. Hurley L. The antitumor agent ecteinascidin 743: characterization of its covalent DNA adducts and chemical stability / L. Hurley, M. Zewail-Foote // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2001. - Vol. 500. - P. 289-299.

58. Bonfanti M. Effect of ecteinascidin-743 on the interaction between DNA binding proteins and DNA / M. Bonfanti, E. La Valle, J. Fernandez Sousa Faro // AntiCancer Drug Design. - 1999. - Vol. 14. - P. 179-86.

59. Minuzzo M. Interference of transcriptional activation by the antineoplastic drug ecteinascidin-743 / M. Minuzzo, S. Marchini, M. Broggini, G. Faircloth, M. D'lncalci, R. Mantovani // PNAS. - 2000. - Vol. 97. - P. 6780-6784.

60. Jin S. Ecteinascidin 743, a transcription-targeted chemotherapeutic that inhibits MDR1 activation / S. Jin, B. Gorfajn, G. Faircloth, K. Scotto // PNAS. - 2000. - Vol. 97. - P. 6775-6779.

61. Synold T. The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux / T. Synold, I. Dussault, B. Forman // Nature Medicine. - 2001. - Vol. 7. - P. 584-590.

62. Minuzzo M. Selective effects of the anticancer drug Yondelis (ET-743) on cell-cycle promoters / M. Minuzzo, M. Ceribelli, M. Pitarque-Marti // Molecular Pharmacology. - 2005. - Vol. 68. - P. 1496-1503.

63. Martinez E. Antitumor activity- and gene expression-based profiling of ecteinascidin Et 743 and phthalascidin Pt 650 / E. Martinez, E. Corey, T. Owa // Chemistry & Biology. - 2001. - Vol. 8. - P. 1151-1160.

64. Erba E. The unique biological features of the marine product Yondelis (ET-743, trabectedin) are shared by its analog ET-637, which lacks the C ring / E. Erba, E. Cavallaro, G. Damia // Oncology Research. - 2004. - Vol. 14. - P. 579-587.

65. Soares D. Trabectedin and its c subunit modified analogue PM01183 attenuate nucleotide excision repair and show activity toward platinum-resistant cells. / D. Soares, M. Machado, C. Rocca, V. Poindessous, D. Ouaret, A. Sarasin, C. Galmarini, J. Henriques, A. Escargueil, A. Larsen // Mol. Cancer Ther. - 2011. - Vol. 10. - 14811489.

66. Guirouilh-Barbat J. Transcription-coupled DNA double-strand breaks are mediated via the nucleotide excision repair and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex / J. Guirouilh-Barbat, C. Redon, Y. Pommier // Molecular Biology of the Cell. - 2008. -Vol. 19. - P. 3969-3981.

67. Soares D. Replication and homologous recombination repair regulate DNA double-strand break formation by the antitumor alkylator ecteinascidin 743 / D. Soares, A. Escargueil, V. Poindessous // PNAS. - 2007. - Vol. 104. - P. 13062-13067.

68. Takebayashi Y. Antiproliferative activity of ecteinascidin 743 is dependent upon transcription-coupled nucleotide-excision repair / Y. Takebayashi, P. Pourquier, D. Zimonjic // Nature Medicine. - 2001. - Vol. 7. - P. 961-966.

69. Damia G. Unique pattern of ET-743 activity in different cellular systems with defined deficiencies in DNA-repair pathways / G. Damia, S. Silvestri, L. Carrassa // International Journal of Cancer. - 2001. - Vol. 92. - P. 583-588.

70. Herrero A. Cross-talk between nucleotide excision and homologous recombination DNA repair pathways in the mechanism of action of antitumor trabectedin / A. Herrero, C. Martin-Castellanos, E. Marco, F. Gago, S. Moreno // Cancer Research. - 2006. - Vol. 66. - P. 8155-8162.

71. Isami T. Duocarmycin A, a new antitumor antibiotic from Streptomyces / T. Isami, K. Takahashi, M. Ichimura, M. Morimoto, K. Asano, I. Kawamoto, F. Tomita, H. Nakano // The Journal of Antibiotics. - Vol. 41. - P. 1915-1917.

72. Yasuzawa, Tohru; Iida, Takao; Muroi, Ken'Ichi; Ichimura, Michio; Takahashi, Keiichi; Sano, Hiroshi (1988). Structures of Duocarmycins, novel antitumor antibiotics produced by Streptomyces sp. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 36 (9): 3728-31.

73. Moana T. The Cytotoxicity of Duocarmycin Analogues is Mediated through Alkylation of DNA, not Aldehyde Dehydrogenase 1: A Comment. / T. Moana, S. McManaway, E. Leung, S. Liyanage, G. Lu, F. Pruijn // Angewandte Chemie International Edition. - 2013. - Vol. 52. - P. 5442-546.

74. Schnell J. Binding-Induced Activation of DNA Alkylation by Duocarmycin SA: Insights from the Structure of an Indole Derivative-DNA Adduct / J. Schnell, R. Ketchem, D. Boger, W. Chazin // J.Am.Chem.Soc. - 1999. - Vol. - P. 121. - P. 56455652

75. Frolov A.V. Identification of an antibiotic produced by Streptoinyces canulus 106/78 with antibiotic CC-1065 / A.V. Frolov, A. D. Kuzovkova, M. M. Chernyshev, L.P. Ircenitskaya, T.G. Terentyeva, I. P. Fomma // Antibiotiki. 1982. - Vol. 27. - P. 483-487.

76. McGovren J. Preliminary toxicity studies with the DNA-binding antibiotic, CC-1065 / J. McGovren, G. Clarke, E. Pratt, T. DeKoning // J. Antibiot (Tokyo). -1984. - Vol. 37. - P. 63-70

77. Cao P. The DNA minor groove-alkylating cyclopropylpyrroloindole drugs adozelesin and bizelesin induce different DNA damage response pathways in human colon carcinoma HCT116 cells / P. Cao, M. McHugh, T. Melendy, T. Beerman // Mol. Cancer Ther. - 2003. - Vol. 2. - P. 651-659.

78. Schwartz G. A phase I study of bizelesin, a highly potent and selective DNA-interactive agent, in patients with advanced solid malignancies / G. Schwartz, A. Patnaik, L. Hammond, J. Rizzo, K. Berg, D. Von Hoff, E. Rowinsky // Ann Oncol. -2003. - Vol. 14. - P. 775-782.

79. Pitot H. A Phase I study of bizelesin (NSC 615291) in patients with advanced solid tumors / H. Pitot, J. Reid, J. Sloan, M. Ames, A. Adjei, J. Rubin, P. Bagniewski, P. Atherton, D. Rayson, R. Goldberg, C. Erlichman // Clin Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. -P. 712-717.

80. Fleming G. Phase I study of adozelesin administered by 24-hour continuous intravenous infusion / G. Fleming, M. Ratain, S. O'Brien, R. Schilsky, P. Hoffman, J.

Richards, N. Vogelzang, D. Kasunic, R. Earhart // J. Natl. Cancer Inst. - 1994. - Vol. 86. - P. 368-372.

81. Shamdas G. Phase I study of adozelesin (U-73,975) in patients with solid tumors / G. Shamdas, D. Alberts, M. Modiano, C. Wiggins, J. Power, D. Kasunic, G. Elfring, R. Earhart // Anticancer Drugs. - 1994. - Vol. 5. - P. 10-14.

82. Cristofanilli M. Phase II study of adozelesin in untreated metastatic breast cancer / M. Cristofanilli, W. Bryan, L. Miller, A. Chang, W. Gradishar, D. Kufe, G. Hortobagyi // Anticancer Drugs. - 1998. - Vol. 9. - P. 779-782.

83. Awada A. Phase I study of Carzelesin (U-80,244) given (4-weekly) by intravenous bolus schedule / A. Awada, C. Punt, P. Piccart, O. Van Tellingen, L. Van Manen, J. Kerger, Y. Groot, J. Wanders, J. Verweij, D. Wagener // Br. J. Cancer. -1999. - Vol. 79. - P. 1454-1461.

84. Pavlidis N. Carzelesin phase II study in advanced breast, ovarian, colorectal, gastric, head and neck cancer, non-Hodgkin's lymphoma and malignant melanoma: a study of the EORTC early clinical studies group (ECSG) / M. Waring // Cancer Chemother Pharmacol. - 2000. - Vol. 46. - P. 167-71.

85. Waring M. DNA modification and cancer / M. Waring // Annual Review of Biochemistry. - 1981. - Vol. 50. - P. 159-192.

86. Martinez, R. The search of DNA-intercalators as antitumoral drugs: What it worked and what did not work / R. Martinez, L. Chacon-Garcia // Current Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 12. - P. 127-151.

87. Syed S. Cyclic denaturation and renaturation of double-stranded DNA by redox-state switching of DNA intercalators / S. Syed, H. Schulze, D. Macdonald, J. Crain, A. Mount, T. Bachmann // JACS. - 2013. - Vol. 135. - P. 5399-5407.

88. Benda, L. Contains 30-40% unmethylated compaund. / L. Benda // Ber. -1912. - Vol. 45. - P. 1787.

89. Browning C. The antiseptic properties of acriflavinie and proflavinie, and brilliant green: With special reference to suitability for wound therapy / C. Browning, R. Gulbransen, L. Thornton // British Medical Journal. - Vol. 2. - P. 70.

90. Gulbransen R. The antiseptic potency of acriflavine, with considerations on the variability of results in testing antiseptics / R. Gulbransen, C. Browning // British Journal of Experimental Pathology. - 1921. - Vol. 2. - P. 95-102.

91. Wainwright M. Acridine—A neglected antibacterial chromophore / M. Wainwright // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2001. - Vol. 47. - P. 113.

92. Heilweil H. Studies on the interaction of desoxyribonucleic acid with acriflavine / H. Heilweil, Q. Winkle // The Journal of Physical Chemistry. - 1955. - Vol. 59. - P. 939-943.

93. Peacocke A. The interaction of aminoacridines with nucleic acids / A. Peacocke, N. Skerrett // Transactions of the Faraday Society. - 1956. - Vol. 52. - P. 261-279.

94. Lerman L. Structural considerations in the interaction of DNA and acridines / L. Lerman // Journal of Molecular Biology. - 1961. - Vol. 3. - P. 18-30.

95. Mukherjee A. Drug-DNA Intercalation: From Discovery to the Molecular Mechanism / A. Mukherjee, W. Sasikala // Adv. Protein Chem. Struct. Biol. - 2013. Vol. 92. - P. 1-62.

96. Podell E. Crystal structure of epidoxorubicin-formaldehyde virtual crosslink of DNA and evidence for its formation in human breast-cancer cells / E. Podell, D. Harrington, D. Taatjes, T. Koch // Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. - 1999. - Vol. 9. - P. 1516-1523.

97. Waksman S. Bacteriostatic and bacteriocidal substances produced by soil actinomycetes / S. Waksman, H. Woodruff // Proc. Soc. Exper. Biol. - Vol. 45. - P. 609-614.

98. Lenglet G. DNA-Destabilizing Agents as an Alternative Approach for Targeting DNA: Mechanisms of Action and Cellular Consequences / G. Lenglet, M. David-Cordonnier // J. Nucleic Acids. - 2010. - P. 25

99. Sobell H. Actinomycin and DNA transcription / H. Sobell // PNAS. - 1985. -Vol. 82. -P. 5328-5331.

100. Mischo H. Actinomycin D induces histone gamma-H2AX foci and complex formation of gamma-H2AX with Ku70 and nuclear DNA helicase II / H. Mischo, P. Hemmerich, F. Grosse, S. Zhang // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 9586-9594.

101. Buchholz T. Global gene expression changes during neoadjuvant chemotherapy for human breast cancer / T. Buchholz // Cancer J. - 2002. - Vol. 8. - P. 461-468.

102. Hilmer S. The hepatic pharmacokinetics of doxorubicin and liposomal doxorubicin / Hilmer SN, Cogger VC, Muller M, Le Couteur DG.,// Drug Metab Dispos. - 2004. - Vol. - 32. - P. 794-799.

103. Ashley N. Mitochondrial DNA is a direct target of anticancer anthracycline drugs / N. Ashley, J. Poulton // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. - Vol. 378. -P. 431-447.

104. Gewirtz A. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin / A. Gewirtz // Biochem Pharmacol. - 1999. - Vol. 57. - P. 727-741.

105. Minotti G. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity / G. Minotti // Pharmacol Rev. -2004. - Vol. 56. - P. 185-229.

106. Takimoto, C. Principles of Oncologic Pharmacotherapy / C. Takimoto, E. Calvo Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. - New York: Cmp Media. - 2008.

107. Tacar O. Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems / O. Tacar, P. Sriamornsak, C. Dass // J. Pharm. Pharmacol. - 2013. - Vol. 65. - P. 157-170.

108. Minuk L. Treatment of Hodgkin lymphoma with adriamycin, bleomycin, vinblastine and dacarbazine without routine granulocyte-colony stimulating factor support does not increase the risk of febrile neutropenia: A prospective cohort study / L. Minuk, K. Monkman, I. Chin-Yee, A. Lazo-Langner, V. Bhagirath, B. Chin-Yee // Leukemia & Lymphoma. - 2012. - Vol. 53. - P. 57-63.

109. Denny W. Acridine Derivatives as Chemotherapeutic Agents / W. Denny // Curr. Med. Chem. - 2002. - Vol. 9. - P. 1655-1665.

110. Kozurkova M. Cytotoxic activity of proflavine diureas: synthesis, antitumor, evaluation and DNA binding properties of 1',1''-(acridin-3,6-diyl)-3',3''-dialkyldiureas / M. Kozurkova, D. Sabolova, L. Janovec, J. Mikes, J. Koval, J. Ungvarsky, M. Stefanisinova, P. Fedorocko, P. Kristian, J. Imrich // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16. - P. 3976-84

111. Janovec L. Bioconjug Chem.,Synthesis, DNA interaction, and cytotoxic activity of a novel proflavine-dithiazolidinone pharmacophore / L. Janovec, D. Sabolova, M. Kozurkova, H. Paulikova, P. Kristian, J. Ungvarsky, E. Moravcikova, M. Bajdichova, D. Podhradsky, J. Imrich // 2007. - Vol. 18. - P. 93-100.

112. Wang W. Acridine derivatives activate p53 and induce tumor cell death through bax / W. Wang, W. Ho, D. Dicker, C. MacKinnon, J. Winkler, R. Marmorstein, W. El-Deiry // Cancer Biology & Therapy. - 2005. - Vol. 4. - P. 893-898.

113. Guo C. 9-Aminoacridine-based anticancer drugs target the PI3K/AKT/mTOR, NF-kappaB and p53 pathways / C. Guo, A. Gasparian, Z. Zhuang, D. Bosykh, A. Komar, A. Gudkov, K. Gurova // Oncogene. - 2009. - Vol. 28. - P. 1151-1161.

114. Fergusons L. The genetic toxicology of acridines / L.R. Ferguson, W.A. Denny // Mutat. Res. - 1991. - Vol. 258. - P. 123-160.

115. Wall M. Camptothecin. Discovery to clinic / M. Wall, M. Wani // Ann. N. Y. Acad Sci. - 1996. - Vol. 13. - P. 1-12.

116. Efferth T. Molecular Target-Guided Tumor Therapy with Natural Products Derived from Traditional Chinese Medicine / T. Efferth, Y. Yuan-gang Zu, G. Schwarz, V. Konkimalla, M. Wink // Cur. Med. Chem. - 2007. - Vol. 14. - P. 2024-2032.

117. Pommier Y. DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs / Y. Pommier, E. Leo, H. Zhang, C. Marchand // Chem. Biol. - 2010. - Vol. 17. - P. 421-33.

118. Redinbo M. Crystal structures of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA / M. Redinbo, L.Stewart, P. Kuhn, J. Champoux, W. Hol // Science. - 1989. - Vol. 279. - P. 1504-1513.

119. Hertzberg R. On the Mechanism of Topoisomerase I Inhibition by Camptothecin: Evidence for Binding to an Enzyme-DNA Complex / R. Hertzberg, M. Caranfa, S. Hecht, // Biochemistry. - 1989. - Vol. 28. - P. 4629-4638.

120. Adams D. Camptothecin analogs with enhanced activity against human breast cancer cells. II. Impact of the tumor pH gradient / D. Adams, M. Wahl, J. Flowers, B. Sen, M. Colvin, M. W. Dewhirst, G. Manikumar, M. C. Wani // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2005. - Vol. 57. - P. 145-154

121. Chrencik J. Mechanisms of Camptothecin Resistance by Human Topoisomerase I Mutations / J. Chrencik1, B. Staker, A. Burgin, P. Pourquier, Y. Pommier, L. Stewart, M. Redinbo // J. Mol. Biol. - 2004. - P. 339. - P. 773-784.

122. Kingsbury W. Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)camptothecin analogues: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity / W. Kingsbury, J. Boehm, D. Jakas // J. Med. Chem. - 1991. - Vol. 34. - P. 98-107.

123. Sawada S. Synthesis and antitumor activity of 20(S)-camptothecin derivatives: carbamate-linked, water-soluble derivatives of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin / S. Sawada, S. Okajima, R. Aiyama // Chem. Pharm. Bull. -1991. - Vol. 39. - P. 1446-50.

124. Kunimoto T. Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothec in, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors / T. Kunimoto, K. Nitta, T. Tanaka // Cancer Res. - 1987. - Vol. 47. - P. 5944-5947.

125. Basili S. Novel camptothecin derivatives as topoisomerase I inhibitors / S. Basili, S. Moro // Expert Opin. Ther Pat. - 2009. - Vol. 19. - P. 555-574.

126. Jaramillo D. Synthesis, Characterisation and Biological Activity of Chiral Platinum(II) Complexes / D. P. Buck, J. G. Collins, R. R. Fenton, F. H. Stootman, N. J. Wheate, J. R. Aldrich-Wright // Eur. J. Inorg. Chem. - 2006. - Vol. 4. - P. 839-849.

127. Naik A. Visible-Light-Induced Annihilation of Tumor Cells with Platinum-Porphyrin Conjugates / Anu Naik, Riccardo Rubbiani, Gilles Gasser, and Bernhard Spingler // Angew. Chem. Int. Ed. - 2014. Vol. 53. - P. 6938 -6941.

128. Lowe G. Cytotoxicity of 2,2':6',2' '-terpyridineplatinum(II) complexes against human ovarian carcinoma / G. Lowe, A. S. Droz, T. Vilaivan, G. W. Weaver, J. J. Park, J. M. Pratt, L. Tweedale and L. R. Kelland // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - P. 3167-3174.

129. Ma Z. A Non-Cross-Linking Platinum-Acridine Agent with Potent Activity in Non-Small Cell Lung Cancer / Z. Ma, J. R. Choudhury, M. W. Wright, C. S. Day, G. Saluta, G. L. Kucera, U. Bierbach, // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 7574-7580.

130. Chan H. Synthesis and Biological Activity of a Platinum(II) 6-Phenyl-2,2'-bipyridine Complex and Its Dimeric Analogue / H. Chan, D. Ma, M. Yang, C. Che // Chem. Bio. Chem. - 2003. - Vol. 4. - P. 62-68.

131. Pages B. Metal complex interactions with DNA / B. Pages, D. Ang, E. Wright, J. Aldrich-Wright // Dalton Trans. - 2015. - Vol. 44. - P. 3505-3526.

132. Jonathan B. Energetics of drug-DNA interactions / B. Jonathan // Biopolymers. - 1997. - Vol. 44. - P. 201-215.

133. Haq I. Drug-DNA recognition: energetics and implications for design / I. Haq, J. Ladbury // J. Mol. Recognit. - 2000. - Vol. 13. - P. 188-197.

134. Bailly C. Sequence-specific DNA minor groove binders. Design and synthesis of netropsin and distamycin analogues / C. Bailly, J. Chaires // Bioconjug Chem. -1998. Vol. 9. - P. 513-538.

135. Strekowski L. Noncovalent interactions with DNA: an overview / L. Strekowski, B. Wilson // Mutat Res. - 2007. - Vol. 623. - P. 3-13.

136. Finlay A. Netropsin, a New Antibiotic Produced by a Streptomyces / A. Finlay, F. Hochstein, B. Sobin , F. Murphy // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - Vol. 73. - P. 341-343.

137. Arcamone F. Structure and synthesis of distamycin A / F. Arcamone, S. Penco, P. Orezzi, V. Nicolella, A. Pirelli // Nature. - 1964. - Vol. 203. - P. 1064-1065.

138. Kopka M. Binding of an antitumor drug to DNA, Netropsin and C-G-C-G-A-A-T-T-BrC-G-C-G / M. Kopka, C. Yoon, D. Goodsell, P. Pjura, R. Dickerson // J.Mol.Biol. - 1985. - Vol. 183. - P. 553-563.

139. Coll M. Molecular Structure of the Netropsin-d(CGCGATATCGCG) Complex: DNA Conformation in an Alternating AT Segment / M. Coll, J. Aymami, M. Van Der Marel // Biochemistry. - 1989. - Vol. 28. - P. 310-320

140. Rettig M. Molecular basis for sequence-dependent induced DNA bending / M. Rettig, M. Germann, S. Wang, W. Wilson // Chembiochem. - 2013. - Vol. 14. - P. 323-331.

141. Snounou G. Production of positively supercoiled DNA by netropsin / G. Snounou, A. Malcolm // J. Mol. Biol. - 1983. - Vol. 167. - P. 211-216.

142. Triebel H. Netropsin-induced changes of DNA supercoiling; sedimentation studies / H. Triebel, H. Bär, R. Geuther, G. Burckhardt // Progr. Colloid. Polym. Sci. -1995. - Vol. 99. - P. 45-54.

143. Ueno A. Netropsin specifically enhances RNA polymerase II termination at terminator sites in vitro / A. Ueno, K. Baek, C. Jeon, K. Agarwal // PNAS. - 1992. -Vol. 89. - P. 3676-3680.

144. Grunicke H. Mechanism of action of distamycin A and other antibiotics with antiviral activity / H. Grunicke, B. Pushendorf, H. Werchau // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 1976. - Vol. 75. - P. 69-96.

145. Bailly C. Sequence-Specific DNA Minor Groove Binders. Design and Synthesis of Netropsin and Distamycin Analogues / C. Bailly, J. Chaires // Bioconjug. Chem. - 1998. - Vol. 9. - P. 513-538.

146. Viallet J. Tallimustine is inactive in patients with previously treated small cell lung cancer. A phase II trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group / J. Viallet, D. Stewart, F. Shepherd, J. Ayoub, Y. Cormier, N. DiPietro, W. Steward // Lung Cancer. - 1996. - Vol. 15. - P. 367-373.

147. Albert J. Phase I and Pharmacokinetic Study of Brostallicin (PNU-166196), a New DNA Minor-Groove Binder, Administered Intravenously Every 3 Weeks to Adult

Patients with Metastatic Cancer / J. Albert, J. Verweij, A. Sparreboom, A. van der Gaast, C. Fowst, F. Fiorentini, J. Tursi, A. Antonellini, M. Mantel, C. Hartman, G. Stoter, A. Planting, M. de Jonge, // Clin. Cancer. Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 2957.

148. Gelderblom H. Brostallicin versus doxorubicin as first-line chemotherapy in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma: An European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group randomised phase II and pharmacogenetic study / H. Gelderblom, J. Blay, B. Seddon, M. Leahy, I. Ray-Coquard, S. Sleijfer, J. Kerst, P. Rutkowski, S. Bauerh, M. Ouali, S. Marreaud, R. van der Straaten, H. Guchelaar, S. Weitman, P. Hogendoorn, P. Hohenbergerm, // 2014. - Vol. 50. - P. 388-396.

149. Baraldi P. Synthesis, in Vitro Antiproliferative Activity, and DNA-Binding Properties of Hybrid Molecules Containing Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine and Minor-Groove-Binding Oligopyrrole Carriers / P. Baraldi, G.Balboni, B. Cacciari, A. Guiotto, S. Manfredini, R. Romagnoli, G. Spalluto, D. Thurston, P. Howard, N. Bianchi, C. Rutigliano, C. Mischiati, R. Gambari, // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. -P. 5131-5141.

150. Bobola M. Human glioma cell sensitivity to the sequence-specific alkylating agent methyl-lexitropsin / M. Bobola, S. Varadarajan, N. Smith, R. Goff, D. Kolstoe, A. Blank, B. Gold, J. Silber // Clin. Cancer. Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 612-620.

151. Xie G. Bisindolylmaleimides Linked o DNA Minor Groove Binding Lexitropsins: Synthesis, Inhibitory Activity against Topoisomerase I, and Biological Evaluation / Guojian Xie, Rajan Gupta, Kevin Atchison, and J. William Lown // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. - P. 1049-1055.

152. Gottesfeld J. Regulation of gene expression by small molecules / J. Gottesfeld, L. Neely, W. Trauger, E. Baird, P. Dervan // Nature. - 1997. - Vol. 387. -P. 202 - 205.

153. Dickinson L. Inhibition of RNA polymerase II transcription in human cells by synthetic DNA-binding ligands / L. Dickinson, R. Gulizia, J. Trauger, E. Baird, D. Mosier, J. Gottesfeld, P. Dervan // PNAS. - 1998. - Vol. 95. - P. 12890-12895

154. Tutter A. Chemicals that footprint DNA: Hitting HIV-1 in the minor groove / A. Tutter, K. Jones // PNAS. - 1998. - Vol. 95. - P. 12739-12741.

155. Ylisastigui L. Polyamides reveal a role for repression in latency within resting T cells of HIV-infected donors / L. Ylisastigui, J. Coull, V. Rucker, C. Melander, R. Bosch, S. Brodie, L. Corey, D. Sodora, P. Dervan, D. Margolis // J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 190. - P. 1429-1437.

156. Geierstanger B. Design of a G.C-specific DNA minor groove-binding peptide / B. Geierstanger, M. Mrksich, P. Dervan, D. Wemmer // Science. - 1994. - Vol. 266. P. 646-650.

157. Wade W. Design of Peptides That Bind in the Minor Groove of DNA at S-(A,T)G(A,T)C(A,T)-3' Sequences by a Dimeric Side-by-Side Motif / W. Wade, M. Mrksich, P. Dervan // J. Am. Chem. SOC. - 1992. - Vol. 114. - P. 8783-8794.

158. Mrksich, M. Antiparallel side-by-side dimeric motif for sequence-specific recognition in the minor groove of DNA by the designed peptide 1-methylimidazole-2-carboxamidenetropsin / M. Mrksich // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89. -P. 7586-7590.

159. Parks M. Optimization of the hairpin polyamide design for recognition of the minor groove of DNA / M. Parks, E. Baird, P. Dervan //. J. Am. Chem. Soc. - 1996. -Vol. 118. - P. 6147-6152.

160. Dale L. Total Synthesis of Distamycin A and 2640 Analogues: A Solution-Phase Combinatorial Approach to the Discovery of New, Bioactive DNA Binding Agents and Development of a Rapid, High-Throughput Screen for Determining Relative DNA Binding Affinity or DNA Binding Sequence Selectivity / L. Dale, B. Fink, M. Hedrick // J. Am. Chem. Soc. - 2000. Vol. 122. - I. 27. - P. 6382-6394.

161. Puckett J. Quantitative microarray profiling of DNA-binding molecules / J. Puckett, K. Muzikar, J. Tietjen, C. Warren, A. Ansari, P. Dervan // J. Am. Chem. Soc. -2007. - Vol. 129. - P. 12310-12309.

162. Sukhanova A. Human DNA-Topoisomerase I activity is affected by bis-netropsin's binding to DNA minor groove / A. Sukhanova, S. Grokhovsky, A. Zhuze, D.

Roper, I. Bronstein // Biochemistry and Molecular Biology International. - 1998. - Vol. 44. - P. 5.

163. Boitte N. Synthesis, DNA-binding and cytotoxic properties of a bis(netropsin)-anthracenedione conjugate / N. Boittel, N. Pommery, P. Colson, C. Houssier, M. Waring, J. Hénichart, C. Bailly // Anticancer Drug Des. - 1997. - Vol. 12. - P. 481-501.

164. Kraut E. Evaluation of pibenzimol (NSC 32291) in refractory solid malignancies / Kraut E, Malspeis L, Balcerzak S // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. - 1988. - Vol. 7. - P. 62.

165. Eric H. Phase II study of pibenzimol in pancreatic cancer / E. Kraut, T. Fleming, M. Segal, J. Neidhart, B. Behrens, J. MacDonald // Investigational New Drugs. - 1991. - Vol. - P. 95-96

166. Mann J. A New Class of Symmetric Bisbenzimidazole-Based DNA Minor Groove-Binding Agents Showing Antitumor Activity / J. Mann, A. Baron, Y. Opoku-Boahen, E. Johansson, G. Parkinson, L. Kelland, S. Neidle // J. Med. Chem. - 2001. -Vol. 44. - P. 138.

167. Greenidge P. DNA minor groove recognition properties of pentamidine and its analogs: a molecular modeling study / P. Greenidge, T. Jenkins, S. Neidle// Mol. Pharmacol. - 1993. - Vol. - P. 43. - P. 982-988.

168. Nguewa P. Pentamidine is an antiparasitic and apoptotic drug that selectively modifies ubiquitin / P. Nguewa, M. Fuertes, V. Cepeda, S. Iborra, J. Carrión, B. Valladares, C. Alonso, J. Pérez // Chem. Biodivers. - 2005. - Vol. 2. - P. 1387-1400.

169. Corsini E. Modulation of tumor necrosis factor release from alveolar macrophages treated with pentamidine isethionate / E. Corsini, W. Craig, G. Rosenthal // Int J Immunopharmacol. - 1992. - Vol. 14. - P. - 121-130.

170. Pathak M. Pentamidine is an inhibitor of PRL phosphatases with anticancer activity / M. Pathak, D. Dhawan, D. Lindner, E. Borden, C. Farver, T. Yi // Mol. Cancer Ther. - 2002. - Vol. 1. - P. 1255-1264.

171. Jarak I. Novel pentamidine derivatives: Synthesis, anti-tumor properties and polynucleotide-binding activities / Ivana Jarak, Marko Marjanovic, Ivo Piantanida, Marijeta Kraljc, Grace Karminski-Zamola // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 46. - P. 2807-2815.

172. Agnieszka G. Dinuclear berenil-platinum (II) complexes as modulators of apoptosis in human MCF-7 and MDA-MB231 breast cancer cells / G. Agnieszka, A. Ewa, B. Anna, B. Krzysztof, C. Monika, S. Elzbieta // Anticancer Agents Med Chem. 2014;14(8):1179-86.

173. Zihlif M. Effects of DNA minor groove binding agents on global gene expression / M. Zihlif, D. Catchpoole, B. Stewart, L. Wakelin // Cancer Genomics Proteomics. - 2010. - Vol. 7. - P. 323-330.

174. Gasparian A. Curaxins: anticancer compounds that simultaneously suppress NF-kB and activate p53 by targeting FACT / A. Gasparian, C. Burkhart, A. Purmal, L. Brodsky L, M. Pal, M. Saranadasa, D. Bosykh, M. Commane, O. Guryanova, S. Pal, A. Safina, S. Sviridov, I. Koman, J. Veith, A. Komar, A. Gudkov, K. Gurova // Sci. Transl. Med. - 2011. - Vol. 3. - P. 95.

175. Abe T. The histone chaperone facilitates chromatin transcription (FACT) protein maintains normal replication fork rates / T. Abe, K. Sugimura, Y. Hosono, Y. Takami, M. Akita, A. Yoshimura, S. Tada, T. Nakayama, H. Murofushi, K. Okumura, S. Takeda, M. Horikoshi, M. Seki, T. Enomoto // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286. -P. 30504-30512.

176. Burkhart C. Curaxin CBL0137 eradicates drug resistant cancer stem cells and potentiates efficacy of gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer / C. Burkhart, D. Fleyshman, R. Kohrn, M. Commane, J. Garrigan, V. Kurbatov, I. Toshkov, R. Ramachandran, L. Martello, K. Gurova // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5. - P. 1103811053.

177. Hakme A. The expanding field of poly(ADP-ribosyl)ation reactions / A. Hakme, H. Wong, K. Dantzer, V. Schreiber // EMBO. - 2008. - Vol. 9. - P. 1094-1100.

178. Gellhorn A. Chlorambucil in treatment of chronic lymphocytic leukemia and certain lymphomas / A. Gellhorn, G. Hyman, J. Ultmann // J. Am. Med. Assoc. - 1956. - Vol. 162. - P. 178-183.

179. Goede V. Past, present and future role of chlorambucil in the treatment of chronic lymphocytic leukemia /V. Goede, B. Eichhorst, K. Fischer, C. Wendtner, M. Hallek // Leuk. Lymphoma. - 2014. - Vol. 20. - P. 1-8.

180. Di Giandomenico S. Mode of action of trabectedin in myxoid liposarcomas / S. Di Giandomenico // Oncogene. - 2014. - P. 33. - P. 5201-5210.

181. Малюченко, Н. В. Механизмы регуляции транскрипции поли (ADP-рибозо)-полимеразой 1 (PARP1) / Н. В. Малюченко, О. И. Кулаева, Е. Котова, А. А. Чупыркина, Д. В. Никитин, М. П. Кирпичников, В. М. Студитский // МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ. - 2015. - Т. 49. - С. 99-113.

182. Pathak M. Pentamidine is an inhibitor of PRL phosphatases with anticancer activity / M. Pathak, D. Dhawan, D. Lindner, E. Borden, C. Farver, T. Yi // Mol. Cancer Ther. - 2002. - Vol. 1. - P. 1255-1264.

183. Ahel I. Poly(ADP-ribose)-binding zinc finger motifs in DNA repair/checkpoint proteins / I. Ahel, D. Ahel, T. Matsusaka, A. Clark, J. Pines, S. Boulton, S. West // Nature. - 2008. - Vol. 451. - P. 81-85.

184. Buki K. Identification of domains of poly(ADPribose) polymerase for protein binding and selfassociation / K. Buki, P. Bauer, A. Hakam, E. Kun // J. Biol. Chem. -1995. - Vol. 270. - P. 3370-3377.

185. Masson M. XRCC1 is specifically associated with poly(ADPribose) polymerase and negatively regulates its activity following DNA damage /M. Masson, C. Niedergang, V. Schreiber, S. Muller, M. Menissierde, G. de Murcia // Mol. Cell Biol. -1998. - Vol. 18. - P. 3563-3571.

186. Masson M. Poly(ADPribose) polymerase interacts with a novel human ubiquitin conjugating enzyme / M. Masson, M. Menissierde, M. Mattei, G. de Murcia, C. Niedergang // Gene. - 1997. - Vol. 190. - P. 287-296.

187. Alvarez-Gonzalez R. Characterization of Polymers of Adenosine Diphosphate Ribose Generated in Vitro and in Vivo / R. Alvarez-Gonzalez, M. Jacobson // Biochemistry. - 1987. - Vol. 26. - P. 3218-3224.

188. Hakme A. The expanding field of poly(ADP-ribosyl)ation reactions / A. Hakme, H. Wong, K. Dantzer, V. Schreiber // EMBO Rep. - 2008. - Vol. 9. - P. 10941100.

189. Bai P. The Role of PARP-1 and PARP-2 Enzymes in Metabolic Regulation and Disease / P. Bai, C. Canto // Cell Metab. - 2012. - Vol. 16. - P. 290-295.

190. Ernest K. Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 (PARP-1) Regulates Ribosomal Biogenesis in Drosophila / E. Boamah, E. Kotova, M. Garabedian, M. Jarnik, A. Tulin // Nucleoli. - 2012. - Vol. 8. - P. 1.

191. Winstall E. Preferential perinuclear localization of poly(ADP-ribose) glycohydrolase / E. Winstall, E. Affar, R. Shah, S. Bourassa, I. Scovassi, G. Poirier // Exp. Cell. Res. - 1999. - Vol. 251. - P. 372-378.

192. Tulin A. Drosophila poly(ADP-ribose) glycohydrolase mediates chromatin structure and SIR2-dependent silencing / A. Tulin, N. Naumova, A. Menon, A. Spradling // Genetics. - 2006. Vol. 172. - P. 363-371.

193. Pinnola A. Nucleosomal core histones mediate dynamic regulation of poly(ADP-ribose) polymerase 1 protein binding to chromatin and induction of its enzymatic activity / A. Pinnola, N. Naumova, M. Shah, A. Tulin // J. Biol Chem. -2007. - Vol. 2. - P. 32511-32519.

194. Lankenau S. Detection of poly(ADP-ribose) synthesis in Drosophila testes upon gamma-irradiation / S. Lankenau, A. Bürkle, D. Lankenau // Chromosoma. -1999. - Vol. 108. - P. 44-51.

195. Meyer-Ficca M. Poly(ADP-ribosyl)ation during chromatin remodeling steps in rat spermiogenesis / M. Meyer-Ficca, H. Scherthan, A. Burkle, R. Meyer // Chromosoma. - 2005. - Vol. 114. - P. 67-74.

196. Tulin A.V. Poly-ADP-Ribose Polymerase: Machinery for Nuclear Processes / C. Thomas, A. Tulin // Mol. Aspects Med. - 2013. - Vol. 34. - P. 6.

197. Guastafierro T. CCCTC-binding factor activates PARP1 affecting DNA methylation machinery / Guastafierro T, Cecchinelli B, Zampieri M, Reale A, Riggio G, Sthandier O, Zupi G, Calabrese L, Caiafa P // J. Biol Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 21873-21880.

198. Wang M. PARP-1 and Ku compete for repair of DNA double strand breaks by distinct NHEJ pathways / M. Wang, W. Weizhong, W. Wenqi, R. Bustanur, L. Zhang, H. Wang, G. Iliakis // Nucleic Acids Res. - 2006. - Vol. 34. - P. 6170-6182.

199. Curtin. N. The role of PARP in DNA repair and its therapeutic exploitation / M. Javle, N. Curtin // British Journal of Cancer. - 2011. - Vol. 105. - P. 1114-1122.

200. Meyer-Ficca M. Poly(ADP-ribosyl)ation during chromatin remodeling steps in rat spermiogenesis / M. Meyer-Ficca, H. Scherthan, A. Burkle, R. Meyer // Chromosoma. - 2005. - Vol. 114. P. 67-74.

201. Bryant H. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase / H. Bryant, N. Schultz, H. Thomas, K. Parker, D. Flower, E. Lopez, S. Kyle, M. Meuth, N. Curtin, T. Helleday // Nature. - 2005. Vol. 434. - P. 913-917.

202. Kusch T. Acetylation by Tip60 is required for selective histone variant exchange at DNA lesions / T. Kusch, L. Florens, W. Macdonald, S. Swanson, R. Glaser, J. Yates, S. Abmayr, M. Washburn, J. Workman // Science. - 2004. - Vol. 306. - P. 2084-2087.

203. Aubin R. Correlation between endogenous nucleosomal hyper(ADP-ribosyl)ation of histone H1 and the induction of chromatin relaxation / R. Aubin, A. Frechette, G. de Murcia, P. Mandel, A. Lord, G. Grondin, G. Poirier // EMBO J. - 1983. - Vol. 2. - P. 1685-1693.

204. Malanga M. Poly(ADP-ribose) binds to specific domains of p53 and alters its DNA binding functions / M. Malanga, J. Pleschke, H. Kleczkowska, F. Althaus // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 11839-11843.

205. Krishnakumar R. Reciprocal Binding of PARP1 and Histone H1 at Promotors Specifies Transcriptional Outcomes / R. Krishnakumar, M. Gamble, K. Frizzell, J. Berrocal, M. Kininis, W. Kraus // Science. - 2008. - Vol. 319. - P. 819-821.

206. Kotova E. Drosophila histone H2A variant (H2Av) controls poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) activation in chromatin / E. Kotova, N. Lodhi, M. Jarnik, A. Pinnola, Y. Ji, A. Tulin // PNAS - 2011. - Vol. 108. - P. 6205-6210.

207. Zampieri M. ADP-ribose polymers localized on Ctcf-Parp1-Dnmt1 complex prevent methylation of Ctcf target sites / M. Zampieri, T. Guastafierro, G. Calabrese, F. Ciccarone, M. Bacalini, A. Reale, M. Perilli, C. Passananti, P. Caiafa // Biochem J. -2012. - Vol. 441. - P. 645-52

208. Petesch S. Activator-induced spread of poly(ADP-ribose) polymerase promotes nucleosome loss at Hsp70 / S. Petesch, J. Lis. // Mol. Cell. - 2012. - Vol. 45. - p. 64-74.

209. Pion E. DNA-induced dimerization of poly(ADP-ribose) polymerase-1 triggers its activation. / E. Pion, G. Ullmann, J. Amé, D. Gérard, G. de Murcia, E. Bombarda // Biochemistry. - 2005. - Vol. 44. - P. 14670-14681.

210. Ji Y. Noncovalent pADPr interaction with proteins and competition with RNA for binding to proteins / Y. Ji // Methods Mol Biol. - 2011. - Vol. 780. - P. 8391.

211. Kummar S. Advances in using PARP inhibitors to treat cancer / S. Kummar, A. Chen, R. Parchment, R. Kinders, J. Ji, J. Tomaszewski // BMC Med. - 2012. - Vol. 10. - P. 25.

212. Konstantinopoulos P. Gene expression profile of BRCAness that correlates with responsiveness to chemotherapy and with outcome in patients with epithelial ovarian cancer / P. Konstantinopoulos, D. Spentzos, B. Karlan, T. Taniguchi, E. Fountzilas, N. Francoeur // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 3555-3561.

213. Plummer R. Phase I study of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor, AG014699, in combination with temozolomide in patients with advanced solid tumors / R. Plummer, C. Jones, M. Middleton, R. Wilson, J. Evans, A. Olsen, N. Curtin, A.

Boddy, P. McHugh, D. Newell, A. Harris, P. Johnson, H. Steinfeldt, R. Dewji, D. Wang, L. Robson, H. Calvert // Clin Cancer Res. - 2008. P. - Vol. 14. - P. 7917-7923

214. Palma J. The PARP inhibitor, ABT-888 potentiates temozolomide: correlation with drug levels and reduction in PARP activity in vivo. / J. Palma, L. Rodriguez, V. Bontcheva-Diaz, J. Bouska , G. Bukofzer, M. Colon-Lopez, R. Guan, K. Jarvis, E. Johnson, V. Klinghofer, X. Liu, A. Olson, M. Saltarelli, Y. Shi, J. Stavropoulos, G. Zhu, T. Penning, Y. Luo, V. Giranda, S. Rosenberg, D. Frost, C. Donawho // Anticancer Res.

- 2008. Vol. 28. - P. 2625-2635.

215. Murai J. Rationale for poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in combination therapy with camptothecins or temozolomide based on PARP trapping versus catalytic inhibition / J. Murai, Y. Zhang, J. Morris, J. Ji, S. Takeda, J. Doroshow, Y. Pommier Y // J. Pharmacol Exp. Ther. - 2014. - Vol. 349. - P. 408-416.

216. Arundel-Suto C. Effect of PD 128763, a new potent inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase, on X-ray-induced cellular recovery processes in Chinese hamster V79 cells / C. Arundel-Suto, S. Scavone, W. Turner, M. Suto, J. Sebolt-Leopold // Radiat Res. - 1991. - Vol. 126. - P. 367-371.

217. Bowman K. Differential effects of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor NU1025 on topoisomerase I and II inhibitor cytotoxicity in L1210 cells in vitro / K. Bowman, D. Newell, A. Calvert, N. Curtin // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 84.

- P. 106-112.

218. Curtin N. Inhibiting the DNA damage response as a therapeuticmanoeuvre in cancer / N. Curtin // British Journal of Pharmacology. - 2013. - Vol. 169. - P. 17451765.

219. Steffen J. Structural implications for selective targeting of PARPs Frontiers in oncology / J. Steffe, J. Brody, R. Armen, J. Pascal // 2013. - Vol. 3. - P. 301

220. Anand G. Failure of Iniparib to Inhibit Poly(ADP-Ribose) Polymerase In Vitro / Anand G. Patel, Silvana B. De Lorenzo, Karen S. Flatten1, Guy G. Poirier, andScott H. Kaufmann // Clin Cancer Res. - 2012. - Vol. 18. - P. 1655-1656.

221. Malini G. PARP inhibitors stumble in breast cancer / G. Malini // Nature Biotechnology. - 2011. - Vol. 29. - P. 373-374.

222. Ledermann J. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial / J. Ledermann, P. Harter, C. Gourley, M. Friedlander, I. Vergote, G. Rustin, C. Scott, W. Meier, R. Shapira-Frommer, T. Safra, D. Matei, A. Fielding, S. Spencer, B. Dougherty, M. Orr, D. Hodgson, J. Barrett, U. Matulonis // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15. - P. 852-861.

223. Карпеченко, Н. Ю. Спонтанная олигонуклеотидная инвазия в (CA/TG)n-повторы как основа их функционирования в «горячих» точек рекомбинации / Н. Ю. Карпеченко, В. К. Гасанова, Д. С. Набережнов, Н. Г. Долинная, М. Г.Якубовская // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - № 12 (часть 4). - С. 30-35.

224. Inoue H. High efficiency transformation of Escherichia coli with plasmids / H. Inoue, H. Nojima, H. Okayama // Gene. - 1990. - Vol. 96. - P. 23-28.

225. Гланц, С. Медико-биологическая статистика, Пер. с англ. / Гланц, С. -Москва: Практика, 1998 - 459 с.

226. Шабад, Л.М. Соматический мутагенез у D. Melanogasteer как экспресс-метод тестирования канцерогенов (N-нитрозосоединения) / Л.М. Шабад, Е. М. Хованова, Е.Г. Логвиненко, Г.А. Белицкий // Доклады Академии наук СССР. -1976. - Т. 231. - С. 997-999.

227. Breusegem S. Base-sequence specificity of Hoechst 33258 and DAPI binding to five (A/T)4 DNA sites with kinetic evidence for more than one high-affinity Hoechst 33258-AATT complex / S. Breusegem, R. Clegg, F. Loontiens // Journal of Molecular Biology. - 2002. - 315. - P. 1049-1061.

228 . Safina, A. FACT is a sensor of DNA torsional stress in eukaryotic cells / A. Safina, P. Cheney, M. Pal, L. Brodsky, A. Ivanov, K. Kirsanov, E. Lesovaya, D. Naberezhnov, E. Nesher, I. Koman, D. Wang, J. Wang, M. Yakubovskaya, D. Winkler, K. Gurova // NAR. - 2017. - Vol. 45(4). - P. 1925-1945.

229. Drew H. Structure of a B-DNA dodecamer: III Geometry of hydration / H. Drew, R. Dickerson // J. Mol. Biol. - 1981. - Vol. 181. - P. 535-556

230. Eustermann S. The DNA-binding domain of human PARP-1 interacts with DNA single-strand breaks as a monomer through its second zinc finger / S. Eustermann, H. Videler, J. Yang , P. Cole, D. Gruszka, D. Veprintsev, D. Neuhaus // J Mol Biol. -2011. - Vol. 407. - P. 149-170.

231. Menissier-de Murcia J. Zinc-binding domain of poly(ADP-ribose)polymerase participates in the recognition of single strand breaks on DNA / J. Menissier-de Murcia, M. Molinete, G. Gradwohl, F. Simonin, G. de Murcia // J Mol Biol. - 1989. - Vol. 210.

- P. 229-233.

232. Kirsanov K.I. Minor grove binding ligands disrupt PARP-1 activation pathways / K.I. Kirsanov, E. Kotova, P. Makhov, K. Golovine, E.A. Lesovaya, V.M. Kolenko, M.G. Yakubovskaya, A.V. Tulin // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5. - P. 428437.

233. Pacher P. Pharmacologic Inhibition of Poly(Adenosine Diphosphate-Ribose) lymerase May Represent a Novel Therapeutic Approach in Chronic Heart Failure /P. Pacher, L. Liaudet, J. Mabley, K. Komjati, C. Szabo// Journal of the American College of Cardiology. - 2002. - Vol. 40. - p. 2006 - 2016

234. Wurgler, F.E. Drosophila as assay system for detecting genetic changes. / Kilbey, B., Legator, M., Nichols, W., Ramel, C. Handbook of Mutagenicity Testing Procedures, Amsterdam, Elsiever/North Holland Biomedical Press, 1984 - p.555-602.

235. Sidorov R.A. Induction of tumor clones in D. melanogaster wts/+ heterozygotes with chemical carcinogens / R.A. Sidorov, E.G. Ugnivenko, E.M. Khovanova, G.A. Belitsky // Mutat. Res. - 2001. - Vol. 498. - P. 181-191

236. Justice R. The Drosophila tumor suppressor gene warts encodes a homolog of human myotonic dystrophy kinase and is required for the control of cell shape and proliferation / R. Justice, O. Zilian, D. Woods, M. Noll, P. Bryant // Genes Dev. - 1995.

- Vol. 5. - P. 534-546.

237. Durand R. Cytotoxicity, mutagenicity and DNA damage by Hoechst 33342 / E. Durand, L. Olive // J. Histochem. Cytochem. - 1982. - Vol. 30. - P. 111-116.

238. Ferguson L. Microbial mutagenic effects of the DNA minor groove binder pibenzimol (Hoechst 33258) and a series of mustard analogues / L. Ferguson, W. Denny // Mutat. Res. - 1995. - Vol. 329. - P. 19-27.

239 Lopes J. Recombinogenic activity of Pantoprazole in somatic cells of Drosophila melanogaster / J. Lopes, N. Machado, R. Saturnino, J.Nepomuceno // Genetics and Molecular Biology. - 2015. - Vol. 38. - P. 101-106.

240. Pontecorvo G. Recombinogenic activity of 10 chemical compounds in male germ cells of Drosophila melanogaster / G. Pontecorvo, S. Fantaccione // Ecotoxicol Environ Saf. - 2006. - Vol. 65. - P. 93-101.

241. Johnson-Schlitz D. Template disruptions and failure of double Holliday junction dissolution during double-strand break repair in Drosophila BLM mutants / Johnson-Schlitz, D., and W. R. Engels, // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2007. - Vol. 103. -P. 16840-16845.

242. McVey M. Multiple functions of Drosophila BLM helicase in maintenance of genome stability / McVey, M., S. L. Andersen, Y. Broze, and J. Sekelsky // Genetics -2007. - Vol. 176. - P. 1979-1992.

243. LaFave, M. Sources and Structures of Mitotic Crossovers That Arise When BLM Helicase Is Absent in Drosophila / M. LaFave, S. Andersen, E. Stoffregen, J. Holsclaw, K. Kohl, L. Overton, J. Sekelsky // Genetics. - 2014. - Vol. 196. - P. 107118.

244. Arossi G. In vivo genotoxicity of dental bonding agents / G. Arossi, R. Dih, M. Lehmann, K. Cunha, M. Reguly, H. Andrade // Mutagenesis - 2009. - Vol. 24. - P. 169-172.

245. Nowell P. The clonal evaluation of tumour cell populations / P. Nowell // Science - 1976. - Vol. 194. - P. 23-28.

246. Barrett J. Mechanisms of multistep carcinogenesis and carcinogen risk assessment / J. Barrett // Environ Health Perspect. - 1993. - Vol. 100. - P. 9-12.

247. V. Maher. Mutations induced by 1-nitrosopyrene and related compounds during DNA replication in human cells and induction of homologous recombination by these compounds / V. Maher, M. Bhattacharyya, M. Mah, J. Boldt, J. Yang, J. Mccormick // Res. Rep. Health Eff. Inst. - 1993. - Vol. 40. - P. 41-51.

248. Sengstag C. The role of mitotic recombination in carcinogenesis / C. Sengstag // Crit. Rev. Toxicol. - 1994. - Vol. 24. - P. 323-353

249. Dougherty G. Spectroscopic analysis of drug nucleic acid interactions CRC / G. Dougherty, W. Pigram // Crit. Rev. Biochem. - 1982. - Vol. 12. - P. 103-132.

250. Singh M. Lexitropsins: design and development of sequence-selective DNA minor groove binding agents as new chemotherapeutics / M. Singh, W. Lown // Progress in Medicinal Chemistry. - 1996. - P. 49-171.

251. Browne, K. A. Microgonotropens and their interactions with DNA quantitative evaluation of equilibrium constants for 1:1 and 2:1 binding of dien-microgonotropens-a, -b and -c as well as distamycin and Hoechst 33258 to d(GGCGCAAATTTGGCGG)/d(CCGCCAAATTTGCGCC) / K. Browne, G. He, T. Bruice // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - Vol. 115. - P. 7072-7079.

252. Zimmer C. Use of circular dichroism to probe structure and drug binding to DNA. / C. Zimmer, G. Luck // Advances in DNA Sequence Specific Agents. - 1992. -Vol.1. - P. 51-88.

253. Nordeni B. High sensitivity linear dichroism as a tool for equilibrium analysis in biochemistry. Stability constant of DNA-ethidium bromide complex / B. Nordeni, F. Tjernald // Biophys. Chem. - 1976. - Vol. 4. - P. 191-198.

254. Bailly C. The binding mode of drugs to the TAR RNA of HIV-1 studied by electric linear dichroism / C. Bailly, P. Colson, C. Houssier, F. Hamy // Nucleic Acids Res. - 1996. - Vol. 24. - P. 1460-1464.

255. Colson P. Electric linear dichroism as a new tool to study sequence preference in drug binding to DNA / P. Colson, C. Bailly, C. Houssier // Biophys. Chem. - 1996. Vol. 58. P.125-140.

256. Van Hecke K. Netropsin interactions in the minor groove of d(GGCCAATTGG) studied by a combination of resolution enhancement and ab initio calculations / K. Van Hecke, P. Nam, M. Nguyen, L. Van Meerv // FEBS J. - 2005. -Vol. 272. - P. 3531-3541.

257. Chrencik J. Mechanisms of camptothecin resistance by human topoisomerase I mutations / J. Chrencik, B. Staker, A. Burgin, P. Pourquier, Y. Pommier, L. Stewart, M. Redinbo // J. Mol. Biol. - 2004. - Vol. 339. - P. 773-784.

258. Uytterhoeven K. Two 1 : 1 binding modes for distamycin in the minor groove of d(GGCCAATTGG) / K. Uytterhoeven, J. Sponer, L. Van Meervelt // Eur J Biochem.

- 2002. - Vol. 269. - P. 2868-2877.

259. Yang X. Binding of AR-1-144, a tri-imidazole DNA minor groove binder, to CCGG sequence analyzed by NMR spectroscopy / Y. Kaenzig, C. Lee // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol. 263. - P. 646-655.

260. Terence C. AT selectivity and DNA minor groove binding: modelling, NMR and structural studies of the interactions of propamidine and pentamidine with d(CGCGAATTCGCG)2 / J. Terence, A. Lane // Biochimica et Biophysica Acta. -1997. - Vol. 1350. - P. 189-204.

261. Yang X. Binding of AR-1-144, a tri-imidazole DNA minor groove binder, to CCGG sequence analyzed by NMR spectroscopy / X. Yang, C. Kaenzig, M. Lee, A. Wang // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol. 263. - P. 646-655.

262. Bailly C. Sequence-specific minor groove binding by bis-benzimidazoles: water molecules in ligand recognition / C. Bailly, G. Chessari, C. Carrasco, A. Joubert, J. Mann, W. Wilson, S. Neidle // Nucleic Acids Res. - 2003. - Vol. 31. - P. 1514-1524.

263. Nguyen B. Characterization of a Novel DNA Minor-Groove Complex / B. Nguyen, D. Hamelberg, C. Bailly // Biophys J. - 2004. - Vol. 86. - P. 1028-1041.

264. Galas D. DNase footprinting: a simple method for the detection of proteinDNA binding specificity / D. Galas, A. Schmitz // Nucleic Acids Res. - 1978. - Vol. 5.

- P. 3157-3170.

265. Tullius T. Physical studies of protein-DNA complexes by footprinting / T. Tullius // Annu. Rev. Biophys. Biophys. Chem. - 1989. - Vol. 18. - P. 213-237.

266. Hampshire A. Footprinting: a method for determining the sequence selectivity, affinity and kinetics of DNAbinding ligands / A. Hampshire, D. Rusling, V. Broughton-Head, K. Fox // Methods - 2007. - Vol. 42. - P. 128-140.

267. Rhodes D. An underlying repeat in some transcriptional control sequences corresponding to half a double helical turn of DNA / D. Rhodes, A. Klug // Cell. -1986. - Vol. 46. - P. 123-132.

268. Horace R. Structural junctions in DNA: the influence of flanking sequence on nuclease digestion specificities / R. Horace, A. Andrew, A. Travers // Nucl. Acids Res. - 1985. - Vol. 13. - P. 4445-4467.

269. Shcherbakova I. Fast Fenton footprinting: a laboratory-based method for the time-resolved analysis of DNA, RNA and proteins / I. Shcherbakova, S. Mitra, R. Beer // Nucleic Acids Res. - 2006. - Vol. 34. - P. e48.

270. Greenbaum J. Construction of a genome-scale structural map at single-nucleotide resolution / J. Greenbaum, B. Pang, T. Tullius // Genome Res. - 2007. - Vol. 17. - P. 947.

271. Greenbaum J. Detection of DNA structural motifs in functional genomic elements / J. Greenbaum, S. Parker, T. Tullius // Genome Res. - 2007. - Vol. 17. - P. 940.

272. Fox K. Footprinting studies on the sequence-selective binding of pentamidine to DNA / K. Fox, C. Sansom, M. Stevens // FEBS Lett. - 1990. - Vol. 266. - P. 150.

273. Sun T. Pentamidine binds to tRNA through non-specific hydrophobic interactions and inhibits aminoacylation and translation / T. Sun T, Y. Zhang // Nucleic Acids Res. - 2008. - Vol. 5. - P. 1654.

274. Armitage B. Anthraquinone photonucleases: a surprising role for chloride in the sequence-neutral cleavage of DNA and the footprinting of minor groove-bound ligands / B. Armitage, G. Schuster // Photochem Photobiol. - 1997. - Vol. 66. - P. 164.

275 C A Laughton, T C Jenkins, K R Fox, and S Neidle, Interaction of berenil with the tyrT DNA sequence studied by footprinting and molecular modelling. Implications for the design of sequence-specific DNA recognition agents., Nucleic Acids Res. Aug 11, 1990; 18(15): 4479-4488.

276. Bailly C. Sequence-selective binding to DNA of bis(amidinophenoxy)alkanes related to propamidine and pentamidine / C. Bailly, D. Perrime, J. Lancelot, C. Saturnino, M. Robba, M. Waring // Biochem. J. - 1997. Vol. 323. - P. 23.

277. Brown D. Crystal structure of a berenil-d(CGCAAATTTGCG) complex. An example of drug-DNA recognition based on sequence-dependent structural features / D. Brown, M. Sanderson, E. Garman, S. Neidle // J. Mol. Biol. - 1992. - Vol. 226. - P. 481.

278. Larsen T. The structure of DAPI bound to DNA / T. Larsen, D. Goodsell, D. Cascio, K. Grzeskowiak, R. Dickerson // J. Biomol Struct Dyn. - 1989. Vol. 3. - P. 477.

279. Tsunoda M. Insights into the structures of DNA damaged by hydroxyl radical: crystal structures of DNA duplexes containing 5-formyluracil. / M. Tsunoda, T. Sakaue, S.Naito, T. Sunami, N. Abe, Y. Ueno, A. Matsuda, A. Takénaka // J. Nucleic Acids. -2010. - Vol. 7. - P. 107289.

280. Pjura P. Binding of Hoechst 33258 to the minor groove of B-DNA / P. Pjura, K. Grzeskowiak, R. Dickerson // J. Mol. Biol. - 1987. - Vol. 197. - P. 257.

281. Sriram M. Conformation of B-DNA containing O6-ethyl-G-C base pairs stabilized by minor groove binding drugs: molecular structure of d(CGC[6G]AATTCGCG complexed with Hoechst 33258 or Hoechst 33342 / M. Sriram, G. van der Marel, H. Roelen, J. van Boom, A. Wang // EMBO J. - 1992. - Vol. 11. - P. 225.

282. Sriram M. Conformation of B-DNA containing O6-ethyl-G-C base pairs stabilized by minor groove binding drugs: molecular structure of d(CGC[6G]AATTCGCG complexed with Hoechst 33258 or Hoechst 33342 / M. Sriram, G. van der Marel, H. Roelen, J. van Boom, A. Wang // EMBO J. - 1992. - Vol. 11. - P. 225.

283. Иванов, А. А. Лиганды, специфичные к определенным последовательностям пар оснований ДНК. XIV. Синтез флуоресцентных биологически активных димерных бисбензимидазолов - DB(3, 4, 5, 7, 11) / А. А. Иванов, В. И. Салянов, С. А. Стрельцов, Н. А. Черепанова, Е. С. Громова, А. Л. Жузе // Биоорг.химия. - 2011. - Vol. 37. - P. 530-541.

284. Гроховский, С. Л. Лиганды, специфичные к определенным последовательностям пар оснований ДНК. XI. Синтез и связывание с ДНК бис-нетропсинов, в которых нетропсиновые фрагменты соединены между собой по С-концам тетра- или пентаметиленовыми звеньями / С. Л. Гроховский, В. А. Николаев, Б. П. Готтих, А. Л. Жузе // Биоорг. Химия. - 2002. - T. 28. - С. 502-517.

285. Лисицына, Е.С. Параметры комплексообразования мономерного и димерного бисбензимидазолов с АТ-содержащим полинуклеотидом / Е.С.Лисицына, Н.А.Дурандин, А.А.Иванов, С.А.Стрельцов, О.Ю.Сусова, А.А.Штиль, А.Л.Жузе, В.А.Кузьмин // 2012. - Vol. 46. - :6, 922-927

286. Шалгинских, Н.А. Эпигенетические эффекты узкобороздочных лигандов / Н.А. Шалгинских, К.И. Кирсанов, Е.А. Лесовая, Г.А. Белицкий, Р.А. Кац, М.Г. Якубовская // Молекулярная медицина. - 2013. - Т. 5. - С. 43.

287. Sandhu S. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors in cancer treatment: a clinical perspective / S. Sandhu, T. Yap, J. de Bono // Eur. J. Cancer. - 2010. - Vol. 46. - P. 9.

288. Kun E. Coenzymatic activity of randomly broken or intact double-stranded DNAs in auto and histone H1 trans-poly(ADP-ribosylation), catalyzed by poly(ADP-ribose) polymerase (PARP I) / E. Kun, E. Kirsten, C. Ordahl // J. Biol. Chem. - 2002. -Vol. 277. - P. 39066.

289. Clark N. Alternative modes of binding of poly(ADP-ribose) polymerase 1 to free DNA and nucleosomes / N. Clark, M. Kramer, U. Muthurajan, K. Luger // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287. - P. 32430.

290. Eustermann S. DNA-binding domain of human PARP-1 interacts with DNA single-strand breaks as a monomer through its second zinc finger / H. Videler, J. Yang,

P. Cole, D. Gruszka, D. Veprintsev, Neuhaus D. // J. Mol. Biol. - 2011. Vol. 407. - P. 149-170

291. Eustermann S. DNA-binding domain of human PARP-1 interacts with DNA single-strand breaks as a monomer through its second zinc finger / H. Videler, J. Yang, P. Cole, D. Gruszka, D. Veprintsev, Neuhaus D. // J. Mol. Biol. - 2011. - Vol. 407. - P. 149-170

292. Amiri. K. Differential regulation of CXC ligand 1 transcription in melanoma cell lines by poly(ADP-ribose) polymerase-1 / K. Amiri, H. Ha, M. Smulson, A. Richmond // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 7714-7722

293. Huang K. Analysis of nucleotide sequence-dependent DNA binding of poly(ADP-ribose) polymerase in a purified system / K. Huang, W. Tidyman, K. Le, E. Kirsten, E. Kun, C. Ordahl // Biochemistry. - 2004. - Vol. 43. - P. 217-223.

294. Clark N. Alternative modes of binding of poly(ADP-ribose) polymerase 1 to free DNA and nucleosomes / N. Clark, M. NKramer, U. Muthurajan, K. Luger // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. - 287. - P. 32430-32439.