Молекулярные механизмы наследственных заболеваний зрительного нерва и патогенетическое обоснование терапевтического подхода к их лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Невиницына Татьяна Алексеевна

• Невиницына Татьяна Алексеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Невиницына Татьяна Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика митохондриальных наследственных оптических нейропатий

1.2. Молекулярно-генетическая характеристика митохондриальных наследственных оптических нейропатий

1.3. Патогенетические механизмы наследственных оптических нейропатий

1.3.1. Дисфункция дыхательных комплексов

1.3.2. Продукция активных форм кислорода

1.3.3. Нарушение подвижности митохондриальной сети

1.3.4. Нарушение митофагии

1.3.5. Повышенный биогенез

1.4. Фибробласты кожи - модель митохондриальных заболеваний

1.5. Лечение наследственных оптических нейропатий

1.5.1. Медикаментозное лечение

1.5.2. Генотерапия

1.6. Оценка динамики зрительных функций в клинических исследованиях при наследственных оптических нейропатиях

1.7. Спонтанное восстановление зрения при наследственных оптических нейропатиях

1.8. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клинические исследования

2.1.1. Характеристика выборки пациентов

Критерии включения больных в исследование:

2.1.2. Офтальмологические методы обследования пациентов

2.2 Молекулярно-генетические исследования

2.2.1 Материал для исследования

2.2.2 Методы молекулярно-генетического исследования

2.3. Клеточные исследования

2.3.1. Материал для клеточных исследований

2.3.2. Методы клеточного исследования

2.4 Методы информационной обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ЦИТОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты генетических исследований

3.2. Результаты цитологических исследований

3.2.1. Данные респирометрии

3.2.2. Данные устойчивости культуры клеток к токсическому действию параквата75

3.2.3. Данные антиоксидантного действия ПДТФ в культуре клеток пациентов

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Характеристика пациентов, получавших митохондриально-адресованный антиоксидант ПДТФ

4.2. Динамика показателей зрительных функций у пациентов, получавших митохондриально-адресованный антиоксидант ПДТФ

4.2.1. Показатели визометрии

4.2.1.1. Динамика ОЗ относительно базовых показателей

4.2.1.2. Динамика ОЗ в зависимости от генетического дефекта

4.2.1.3. Динамика ОЗ в зависимости от прогноза восстановления зрения

4.2.1.4. Динамика ОЗ в зависимости от длительности заболевания

4.2.1.5. Сравнение динамики ОЗ у пациентов, получавших ПДТФ, с контрольной группой

4.2.1.6. Сравнение динамики ОЗ у пациентов, получавших ПДТФ, с данными литературы

4.2.2. Показатели цветового зрения

4.2.2.1. Динамика цветового зрения относительно базовых показателей

4.2.2.2. Динамика цветового зрения в зависимости от генетического дефекта

4.2.2.3. Динамика цветового зрения в зависимости от прогноза восстановления зрения

4.2.2.4. Динамика цветового зрения в зависимости от длительности заболевания

4.2.3.1. Динамика показателей компьютерной периметрии относительно базовых

значений

4.2.3.2. Динамика показателей компьютерной периметрии в зависимости от генетического дефекта

4.2.3.3. Динамика показателей компьютерной периметрии в зависимости от прогноза восстановления зрения

4.2.3.4. Динамика показателей компьютерной периметрии в зависимости от длительности заболевания

4.2.3.5. Сравнение динамики показателей компьютерной периметрии у пациентов, получавших ПДТФ, с контрольной группой

4.2.4. Структурные изменения сетчатки и зрительного нерва по данным спектральной оптической когерентной томографии

4.2.4.1. Динамика показателей ОКТ относительно базовых значений

4.2.4.2. Динамика показателей ОКТ в зависимости от генетического дефекта

4.2.4.3. Динамика показателей ОКТ в зависимости от прогноза восстановления зрения

4.2.4.4. Динамика показателей ОКТ в зависимости от длительности заболевания

4.2.4.5. Динамика показателей ОКТ в зависимости от степени восстановления зрительных функций

4.2.4.6. Сравнение динамики показателей ОКТ у пациентов, получавших ПДТФ, с контрольной группой

4.2.5. Электрофизиологические показатели

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДОН - аутосомно-доминантная оптическая нейропатия

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АФК - активные формы кислорода

ГКС - ганглиозные клетки сетчатки

ДЗН - диск зрительного нерва

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗВП - зрительно вызванные потенциалы

вЗВП - зрительно вызванные потенциалы на вспышку

пЗВП - зрительно вызванные потенциалы на паттерн

КГК - комплекс ганглиозных клеток

КЧСМ - критическая частота слияния мельканий

ЛЗА - лабильность зрительного анализатора

МРТ - магнитно-резонансная томография

мтДНК - митохондриальная ДНК

НОН - наследственная оптическая нейропатия

НОНЛ - наследственная оптическая нейропатия Лебера

ОЗ - острота зрения

ОКТ - оптическая когерентная томография

OXPHOS - окислительное фосфорилирование

ПДТФ - 10-(6-пластохинонил) децилтрефинилфосфония бромид

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭЧ - порог электрической чувствительности

СНВС - слой нервных волокон сетчатки

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

яДНК - ядерная ДНК

AAV - adeno-associated virus - адено-ассоциированный вирус ACO2 - ген митохондриального белка Аконитаза2

CI - потребления кислорода после добавления субстрата I комплекса ДЦМ, глютамата

CII - потребления кислорода после добавления субстрата II комплекса ДЦМ, сукцината

DMEM - Dulbecco modified Eagle's medium - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла

E - ETS - максимальная скорость дыхания, стимулированная разобщителем окислительного фосфорилирования

ETDRS - Early Treatment Diabetic Research Study (клиническое исследование лечения сахарного диабета на ранних стадиях) FLV - уровень фокальных потерь

FrACT - Freiburg Visual Acuity Test - Фрейбургский тест для оценки остроты зрения

GLV - уровень глобальных потерь

L - LEAK - скорость потребления кислорода клетками после добавления ингибитора ATP-синтазы олигомицина

LogMAR - Logarithm of the Minimum Angle of Resolution - логарифм минимального угла разрешения

LVC - Low Vision Central - программа компьютерной периметрии для низкой остроты зрения

MD - Mean defect - средний дефект световой чувствительности

MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification - мультиплексная лигаза-

зависимая амплификация проб

MS - Mean sensitivity - средний показатель световой чувствительности N1 - неврологическая программа компьютерной периметрии

ND1, ND4, ND6 — гены, кодирующие полипептиды I комплекса дыхательной цепи (субъединицы НАДН дегидрогеназы)

OPA1, OPA3, OPA2, OPA4, OPA5, OPA6, OPA8 - гены/локусы ядерной ДНК

R - ROUTINE - базовое клеточное дыхание на эндогенных субстратах

Rot - клеточное дыхание после ингибирования I комплекса ротеноном

RTN4IP1 — ген митохондриального белка, взаимодействующего с ретикулоном

sLV - Loss variance - показатель глубины скотом

TMEM126A - ген трансмембранного белка 126А

YME1L1 - ген АТФ-зависимой цинк металлопротеазы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы наследственных заболеваний зрительного нерва и патогенетическое обоснование терапевтического подхода к их лечению»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. Двустороннее выраженное практически необратимое снижение зрительных функций, возникающее в результате наследственных оптических нейропатий (НОН, частота встречаемости 1 на 10 000 - 50 000 населения), в значительной мере ограничивает трудовую и социальную активность пациентов, снижает качество жизни [7, 107, 125, 164, 188, 217].

Для клинической картины атрофии зрительных нервов, развивающейся вследствие НОН, характерна вариабельность манифестации, течения заболевания, степени выраженности зрительных нарушений, отягощенности семейного анамнеза, что осложняет дифференциальную диагностику с оптическими нейропатиями иной этиологии [21, 59, 151].

Большое разнообразие мутаций в митохондриальном и ядерном геноме затрудняет поиск патологических изменений митохондриальной (мтДНК) и ядерной ДНК (яДНК), являющихся причиной наследственной оптической нейропатии Лебера (НОНЛ) и аутосомно-доминантной оптической нейропатии (АДОН) [192, 193, 219]. Секвенирование митохондриального генома, получившее широкое распространение в последнее время, а также современное программное обеспечение, упрощают обнаружение и верификацию ранее не определяемых мутаций [124]. Вместе с тем комбинация секвенирования экзома с гомозиготным картированием и характеристикой митохондриального протеома привели к экспоненциальному увеличению идентификации новых, кодируемых ядерным геномом, митохондриальных заболеваний [87, 154]. В последние годы в РФ отмечено повышение доступности генетический диагностики наследственных заболеваний, однако, исследование яДНК, особенно ее полное секвенирование, остается дорогостоящей процедурой, редко используемой в рутинной практике.

Необходимо отметить, что одно только обнаружение замены нуклеотидов в ДНК не позволяет сделать однозначный вывод о ее патогенности, важно подтверждение ее связи генотипа с фенотипическими проявлениями [74].

НОН относят к группе митохондриальных заболеваний, для которых характерно нарушение процессов окислительного фосфорилирования (ОХРИОБ), снижение мембранного потенциала и, как следствие, ухудшение выработки энергии необходимой для жизнедеятельности клетки [29, 46, 52, 221]. Одновременно нарастает количество активных форм кислорода (АФК) [46, 94, 100], изменяется процесс митофагии [21, 52, 151, 153, 221], что приводит к усугублению функциональной недостаточности. Основное место выработки АФК - митохондрии, где свободные радикалы повреждают окружающие структуры: кардиолипин, дыхательные комплексы, мтДНК.

При НОН нарушение жизнедеятельности митохондрий обнаружено не только в ганглиозных клетках сетчатки (ГКС), но и в других тканях организма, поэтому изучают лейкоциты, тромбоциты, мышечную ткань, клеточные гибриды, культуру фибробластов кожи. На клеточной модели последних проводят цитологические и биохимические исследования, чтобы получить информацию о функционировании отдельных компонентов дыхательной цепи митохондрий (ДЦМ), уровне АФК, изменении мембранного потенциала и митохондриальной динамики [15, 21, 23, 52, 58, 116, 165, 171, 212, 221]. Что не менее важно, на культуре фибробластов пациента можно исследовать ответ клеток на различные препараты и оценивать эффективность терапии [16, 170, 171]. Развитие индивидуальной реакции на лекарственные средства зафиксировано в фибробластах кожи пациентов с НОНЛ [218]. Изучение причин и механизмов развития НОН на клеточном и молекулярном уровне способствует разработке мер по профилактике и лечению митохондриальной патологии.

Эффективного лечения митохондриальных заболеваний на данный

момент не существует, генная терапия проходит первые фазы клинических

8

исследований. Общая системная терапия включает: витамины и кофакторы, акцепторы электронов, утилизаторы свободных радикалов, ингибиторы токсических метаболитов [144]. Рост АФК является одним из ключевых звеньев патогенеза НОН, поэтому их дезактивация - необходимый компонент терапевтического воздействия. Некоторые витамины и кофакторы способны повышать антиоксидантный потенциал клетки, участвовать в удалении АФК, накопленных в митохондриях, и улучшать продукцию АТФ. Неоднозначные результаты были получены при использовании идебенона -короткоцепочечного аналога природного убихинона, входящего в состав дыхательной цепи митохондрий (ДЦМ) и участвующего в переносе электронов и элиминации свободных радикалов [34, 45, 108, 109, 130]. Основываясь на проведенных клинических исследованиях, трудно прийти к однозначному заключению о его пользе для всех пациентов [96]. Положительный эффект был замечен у ряда больных, начавших прием препарата в острую стадию НОНЛ [218]. Клинические исследования других препаратов, в основном с антиоксидантной активностью, не продемонстрировали значимых изменений зрительных функций.

В РФ зарегистрированы глазные капли «Визомитин» с активным веществом - пластохинонилдецилтрифенилфосфония бромидом (ПДТФ) (регистрационный номер ЛП-001355). Применение этих капель при НОН патогенетически обосновано. Пластохинон - природный мощный антиоксидант, который присоединен к положительно заряженной молекуле фосфора, проникающей во внутреннюю мембрану митохондрий [3, 183]. Антиоксидант попадает непосредственно в очаг выработки свободных радикалов и здесь реализует свое действие. В липосомах, мицеллах и митохондриях ПДТФ проявляет активное антиоксидантное действие. Перекисное окисление липидов митохондрий, начинающееся с разрушения кардиолипина, резко тормозится наномолярными концентрациями ПДТФ. В культурах человеческих клеток ПДТФ ингибировал апоптоз, вызываемый

добавлением Н2О2 [3]. Эти данные указывают на обоснованность применения

9

ПДТФ при митохондриальных заболеваниях. В эксперименте на кроликах породы шиншилла при инстилляции в глаза 25 мкм ПДТФ в течение двух недель было выявлено активное вещество в сетчатке в концентрации до 2,42±0,85 нг/г, в зрительном нерве - до 9,99±1,35 нг/г [11], что говорит о способности ПДТФ проникать в задний отрезок глаза и накапливаться там в терапевтически значимой концентрации.

Чувствительные и специфичные методы молекулярно-генетической и цитологической диагностики, в том числе проверка индивидуального ответа на препарат на клеточных культурах, способны сократить промежуток времени от постановки клинического диагноза до назначения корректной терапии. Раннее начало патогенетически обоснованного лечения, в частности митохондриально-адресованным антиоксидантом, должно повысить шансы пациентов с НОН на более благоприятное течение заболевания.

Необходимость проведения исследований, направленных на изучение индивидуальных генетических и фенотипических особенностей пациентов с НОН, их персонального ответа на терапевтическое воздействие определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Целью настоящей работы является изучение молекулярных механизмов НОН путем определения генетических мутаций мтДНК и яДНК и особенностей функционирования митохондрий, а также исследование действия митохондриально-направленного антиоксиданта.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сформировать выборку пациентов с клиническим диагнозом наследственная оптическая нейропатия.

2. Провести молекулярно-генетический анализ митохондриальной и ядерной ДНК пациентов с клиническим диагнозом оптическая нейропатия Лебера и аутосомно-доминантная оптическая нейропатия для выявления причинных мутаций.

3. Изучить функциональное состояние митохондрий (работа дыхательных

комплексов, уровень мембранного потенциала и продукции активных

10

форм кислорода) на фибробластах кожи пациентов и контрольной группы.

4. Оценить влияние митохондриально-адресованного антиоксиданта ПДТФ на уровень окислительного стресса в фибробластах кожи пациентов.

5. Исследовать действие митохондриально-адресованного антиоксиданта ПДТФ у пациентов с наследственными оптическими нейропатиями.

Научная новизна

1. Впервые для больных с наследственными оптическим нейропатиями, проживающих на территории РФ, проведен поиск мутаций яДНК с использованием полногеномного секвенирования кодирующих участков (экзома), в результате которого выявлены 2 мутации, приводящие к развитию аутосомно-доминантной оптической нейропатии, ранее не описанные в литературе.

2. Подтверждена патогенность двух замен в мтДНК, приводящих к развитию оптической нейропатии Лебера, благодаря оценке митохондриальной дисфункции на фибробластах кожи пациентов.

3. Апробирован метод респирометрии для клеток пациентов с оптической нейропатией Лебера. Выявлены особенности функционирования дыхательных комплексов митохондрий при мутациях митохондриального генома.

4. Впервые разработан способ диагностики оптической нейропатии Лебера с использованием параквата, позволяющий подтвердить наличие дисфункции I комплекса дыхательной цепи митохондрий (патент №2617803 от 26.04.2017 «Способ диагностики наследственной оптической нейропатии Лебера»).

5. Впервые исследовано действие митохондриально-направленного антиоксиданта ПДТФ на культуры фибробластов пациентов с оптической нейропатией Лебера.

6. Впервые показана эффективность и безопасность митохондриально-адресованного антиоксиданта ПДТФ у пациентов с наследственными оптическими нейропатиями.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Проведенное молекулярно-генетическое исследование выявило 2 новые мутацию яДНК в гене ОРА1 с.2660>Л и с.1577Т>С, что позволило генетически верифицировать аутосомно-доминантную оптическую нейропатию.

2. В ходе анализа мтДНК была заподозрена патогенность 2 замен в мтДНК, которая была подтверждена в ходе последующих цитологических исследований.

3. Изучены нарушения биоэнергетических функций митохондрий при мутациях мтДНК.

4. Апробированная методика респирометрии, оценивающая характеристики клеточного дыхания, а также новый способ обнаружения дисфункции I комплекса дыхательной цепи митохондрий с использованием параквата на фибробластах кожи пациентов с оптической нейропатией Лебера позволили подтвердить митохондриальный генез заболевания.

5. Изученное влияние препарата с митохондриально-направленным антиоксидантом ПДТФ на уровень окислительного стресса в фибробластах кожи пациентов с оптической нейропатией Лебера, позволяет сделать вывод о патогенетической обоснованности его применения в клинической практике.

6. Выполненное клиническое исследование действия препарата ПДТФ у пациентов с наследственными оптическими нейропатиями, подтверждает наличие положительного эффекта на динамику остроты зрения, цветоощущения и показателей периметрии у данных пациентов, особенно выраженное при назначении ПДТФ в ранние

сроки заболевания (до 1,5 лет), и позволяет рекомендовать его для лечения наследственных оптических нейропатий. Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов. Положения, выносимые на защиту

1. Проведение развернутых генетических исследований позволило выявить наличие новых и редких мутаций мтДНК и яДНК в 22% случаев.

2. Подробный генетический анализ мтДНК и яДНК не гарантирует обнаружение причинной мутации из-за широкого спектра возможных мутаций и ограниченности современных методик.

3. В случае выявления новых замен в мтДНК изучение митохондриальных функций на фибробластах кожи пациентов позволяет подтвердить патогенность генетических изменений.

4. При оптической нейропатии Лебера в фибробластах кожи пациентов отмечено снижение мембранного потенциала митохондрий и дыхательной емкости преимущественно I комплекса, с компенсаторным усилением работы II комплекса.

5. Способ оценки дисфункции I комплекса на фибробластах кожи пациентов с оптической нейропатией Лебера с помощью параквата позволяет проводить одновременный скрининг большого количества клеточных линий и подтверждать митохондриальный генез заболевания.

6. Митохондриально-направленный антиоксидант ПДТФ способен снижать уровень окислительного стресса в фибробластах кожи пациентов с оптической нейропатией Лебера.

7. При длительном применении ПДТФ установлено повышение показателей зрительных функций у пациентов с наследственными оптическими нейропатиями, что позволяет рекомендовать данный препарат в качестве патогенетической терапии. Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок, использованием современных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных в программе STATISTICA 10. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации, аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и лабораторных исследований.

Основные положения работы доложены на: SSIEM 2015 Annual Symposium (Лион, Франция, 2015); X съезде офтальмологов России (Москва 2015); XVI Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2016); Научной конференции офтальмологов Невские горизонты-2016 (Санкт-Петербург, 2016); 19th European Bioenergetics Conference (Рива дель Гардия, Италия, 2016); XVII Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2017); International meeting on mitochondrial pathology «Euromit 2017» (Кельн, Германия, 2017), X Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2017), заседании проблемной комиссии ФГБНУ «НИИ ГБ» от 23 октября 2017 г.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в планировании и проведении клинических исследований, апробации результатов исследования, подготовке

докладов и публикаций по теме диссертации. Обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором. Внедрение результатов работы

Полученные результаты исследования внедрены и применяются в работе ФГБНУ «НИИ глазных болезней». Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 18 печатных работ, из них 4 в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных Высшей аттестационной комиссией. Получен патент РФ на изобретение №2617803 от 26.04.2017 «Способ диагностики наследственной оптической нейропатии Лебера». Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 226 источник, из них 17 отечественных и 209 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 38 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика митохондриальных наследственных

оптических нейропатий

Одной из причин внезапного двустороннего снижения зрения у лиц молодого и среднего возраста являются наследственные оптические нейропатии (НОН). Их относят к группе митохондриальных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение функции митохондрий вследствие повреждения митохондриального или ядерного генома. Количество митохондрий в каждой клетке может колебаться в широких пределах от сотен до тысяч, что напрямую связано с ее энергетическими потребностями. Процесс передачи визуальной информации требует больших затрат энергии [150, 206], поэтому содержание митохондрий в клетках зрительного анализатора, в частности в ганглиозных клетках сетчатки (ГКС), повышено, и качество зрения непосредственно зависит от функции митохондрий, что подтверждается снижением контрастной и цветовой чувствительности, развитием оптической нейропатии, пигментной ретинопатии или слепоты у подавляющего большинства пациентов с митохондриальной патологией [53, 74].

По типу наследования генетического дефекта выделяют митохондриальные, аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные НОН. Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) и аутосомно-доминантная оптическая нейропатия (АДОН) - две наиболее распространенные разновидности НОН. Схожесть заболеваний заключается в селективной потере ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и раннем поражении папилломакулярного пучка, что приводит к потере центрального зрения [46].

Частота встречаемости НОНЛ варьирует от 1:31000 на севере Англии, 1:39000 в Нидерландах до 1:50000 в Финляндии [125, 164, 188]. АДОН развивается в 1 случае на 35000 населения на севере Англии и в 1 случае на 10000-50000 в Дании [107, 217]. Так как правильный диагноз при поражении

зрительного нерва устанавливают не во всех случаях, представленные выше данные отражают неполную картину распространенности НОН.

Как правило, при НОНЛ потеря зрительных функций происходит резко у лиц молодого и среднего возраста, при АДОН постепенно, начиная с раннего детства, что важно учитывать при дифференциальной диагностике врожденной патологии [8]. Клиническая картина характеризуется двусторонним безболезненным симметричным снижением остроты зрения с формированием центральной или центроцекальной скотомы, нарушением цветового зрения, развитием частичной атрофии зрительного нерва. По данным оптической когерентной томографии (ОКТ) отмечается истончение ГКС в острой стадии с последующим истончением перипапиллярного слоя нервных волокон. По данным электрофизиологического исследования (ЭФИ) происходит снижение амплитуды и увеличение латентности пика Р100 зрительных вызванных потенциалов на паттерн и вспышку, снижается проводимость зрительного нерва.

1.2. Молекулярно-генетическая характеристика митохондриальных наследственных оптических нейропатий

Первым заболеванием, митохондриальная природа которого была подтверждена, благодаря идентификации точечной мутации мтДНК, стала НОНЛ [198]. В подавляющем большинстве случаев (около 95%) НОНЛ вызывает одна из трех мутаций: т.117780>Л в гене N04, т.3460 0>Л в гене N01 и т.14484Т>С в гене N06. Существует еще 15 более редких мутаций (т.33760>Л ш.36350>Л, ш.36970>Л ш.37000>Л, ш.37330>Л, ш.4171С>Л, ш.101970>Л ш.10663Т>С, ш.1305Ш>Л ш.144590>Л, ш.14482С>Л, т.14482С>а, т.14495Л>0, т.14502Т>С т.14568С>Т), которые признаны первичными для НОНЛ [225]. Практически каждый год открывают новые мутации мтДНК, которые получают статус кандидатных. Признание кандидатных мутаций первичными происходит только после того, как они будут обнаружены в двух и более независимых семьях с проявлениями

НОНЛ. Необходимо также проведение биохимических исследований на клеточных культурах пациентов для поиска дефекта дыхательной цепи митохондрий, чтобы окончательно убедиться в патогенности мутации.

АДОН возникает как следствие мутации ядерных генов ОРА1 в хромосоме 3q28-q29 или ОРА3 (19q13.2-13.3X регулирующих образование белков внутренней мембраны митохондрий, а также локусов ОРА4 (18q12.2-q12.3), ОРА5 (22q12.1-q13.1X ОРА8 (16q21-q22) [226]. Помимо точечных мутаций к развитию АДОН могут приводить более крупные генетические дефекты в гене ОРА1, такие как делеция нескольких экзонов или всей кодирующей области. Они встречаются в 10% случаев и не регистрируются в гетерозиготном состоянии с помощью стандартного секвенирования [15, 20, 75]. В доступных литературных источниках нам не удалось найти работы, посвященные проведению полногеномного секвенирования яДНК у пациентов с НОН в популяциях России.

Аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия может быть следствием мутации в генах ТМЕМ126А 1Ц13.5^14.2(1Ц14), АСО2 ^13.2), ЯТШ1Р1 ^21), УМЕ1Ы (10р12) и локусе ОРА6 ^21^22) [226].

Х-сцепленная оптическая нейропатия развивается в результате мутации в локусе ОРА2 (Xp11.4-p11.21) [226].

Наличия одной только мутации мтДНК или яДНК недостаточно для

объяснения неполной пенетрантности (фенотипического проявления гена в

популяции) и тканеспецифичности поражения при НОНЛ и АДОН,

вариабельной экспрессии (фенотипической выраженности признака) при

АДОН. У лиц с мутацией гена ОРА1 зрительные функции страдают в

различной степени, иногда пациент может не догадываться о наличии у него

каких-либо изменений. Многие индивиды с мутацией мтДНК являются

носителями, не имеющими клинических проявлений НОНЛ. Потеря зрения

при НОНЛ наблюдается у 50% мужчин и 10% женщин, являющихся

носителями мутации [219]. Исследование, проведенное в России в начале

2000-х, показало, что процент проявления мутантного гена мтДНК (при

18

мутациях т.117780>Л и т.3460 0>Л) в популяции возникает несколько чаще, чем в 50% случаев, что связано не только со сниженной пенетрантностью среди женщин (10-27,1%), но и не полной пенетрантностью у мужчин (83,3-90,9%) [12]. Разные авторы приписывают вышеперечисленные особенности воздействию других генетических факторов, внешней среды, образа жизни. Существенную роль в развитии заболевания играет уровень гетероплазмии, то есть соотношение между дефектными и нормальными копиями мтДНК в клетках организма. Как правило, при 60-80% уровне мутантных мтДНК развивается клиническая картина [5, 6, 66, 120, 176]. Неполную пенетрантность и преимущественное поражение мужчин при НОНЛ связывают с влиянием Х-хромосомы, женских половых гормонов и различными компенсаторными механизмами, такими как митофагия и митохондриальный биогенез [12,78, 79, 148, 213, 214]. Не установлено прямой взаимосвязи между различными мутациями гена ОРА1 и тяжестью заболевания, высказываются предположения о влиянии других ядерных генов на гибель ГКС и, следовательно, клиническую картину.

1.3. Патогенетические механизмы наследственных оптических

нейропатий

Основными патогенетическими звеньями дегенерации ГКС и зрительного нерва признаны повреждение I комплекса ДЦМ, последующее увеличение АФК и активацию апоптоза [100]. Нервная ткань имеет высокую потребность в энергии, производимой митохондриями, поэтому даже небольшое снижение активности I комплекса ДЦМ может привести к клиническим проявлениям заболевания [175, 177]. I комплекс - главный источник продукции АФК [56, 142], патогенетическая роль которых в развитии митохондриальных заболеваний не вызывает сомнений [90]. Активно изучают и такие составляющие патологического процесса, как динамика митохондриальной сети, митофагия, митохондриальный биогенез, которые могут играть компенсаторную роль при развитии НОН.

1.3.1. Дисфункция дыхательных комплексов

Клеточное дыхание - это процесс переноса электронов по цепи дыхательных комплексов внутренней мембраны митохондрии, завершающийся синтезом молекул АТФ. В ходе окислительно-восстановительных реакций, иначе окислительного фосфорилирования (ОХРНОБ), электроны передаются по 4 комплексам (I- КАОН-СоР-редуктаза, II- сукцинатдегидрогеназа, III- CoQН2-цитохром с-редуктаза или комплекс Ьс1, IV- цитохром с-оксидаза) с участием 2 молекул-переносчиков (убихинона или коэнзима Q и цитохрома С), в результате накапливается трансмембранный протонный потенциал, который преобразуется на АТФ-синтазе (V комплекс) в макроэргические связи молекул АТФ, главного источника энергии в клетке.

Насчитывают около 87 белков дыхательных комплексов, из которых 13 кодируются мтДНК, а остальные - яДНК. Поэтому мутации, возникающие в обоих геномах, могут приводить к различным по тяжести нарушениям клеточного дыхания [131].

Дисфункция I комплекса встречается чаще других дефектов энергетического обмена митохондрий [184] и является общей для митохондриальных оптических нейропатий. Имея в составе примерно 45 субъединиц, I комплекс считается самым крупным в ДЦМ, его субъединицы кодируются и ядерным (38 субъединиц), и митохондриальным (7 субъединиц) геномами [47]. I комплекс участвует в передаче электронов от НАДН к убихинону и в поддержании мембранного потенциала митохондрий за счет прокачивания протонов из матрикса в межмембранное пространство.

Доказано влияние всех трех основных мутаций мтДНК (ш.117780>А,

m.3460G>A, т.14484Т>С) на развитие дефекта I комплекса при НОНЛ [29,

46]. Фибробласты кожи пациентов с мутацией гена ОРА1 имеют сниженный

митохондриальный мембранный потенциал и нарушенный синтез АТФ в

результате дисфункции комплексов I и IV [52, 221]. Наличие схожего

биохимического дефекта ОХРНОБ при НОНЛ и АДОН было подтверждено

20

при анализе скелетных мышц методом фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии in vivo [122, 123].

1.3.2. Продукция активных форм кислорода

АФК - молекулы и радикалы с высоким окислительным потенциалом, образуются в качестве побочного продукта в процессе клеточного дыхания [49]. Основное место выработки АФК в клетке - ДЦМ, комплексы I и III [118], там же происходит и их дезактивация [216]. При низких физиологических концентрациях АФК выступают необходимыми посредниками в передаче клеточных сигналов, регулируя образование и функции факторов транскрипции, киназ, фосфотаз, ионных каналов и других митохондриальных протеинов, вовлеченных в апоптоз, митохондриальную динамику и биогенез [112]. Нарушение процессов выработки энергии ведет к прогрессивному накоплению АФК [149], поражающих молекулы ДНК, белков и липидов, что усугубляет клеточную дисфункцию [89, 118]. Перекисное окисление кардиолипина, входящего в состав внутренней мембраны митохондрий, негативно отражается на митохондриально зависимом апоптозе, стабильности и подвижности митохондрий [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Невиницына Татьяна Алексеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов С.Э., Шеремет Н.Л., Фомин А.В. и др. Структурные изменения сетчатки и зрительного нерва у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера // Вестник офтальмологии. - 2014. - N 1. - С.4-11.

2. Алексеев В.Н., Никитин Д.Н., Газизова И.Р. Роль митохондриальной патологии в современной медицине и офтальмологии // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. N 3(40). - С. 326-330.

3. Антоненко Ю.Н., Аветисян А.В., Бакеева Л.Е. и др. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 1. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitro // Биохимия. - 2008. N 73 (12). - С. 1589-1606.

4. Дугинов А.Г., Иойлева Е.Э. Сравнительный анализ эффективности комбинированного метода лечения нисходящей и восходящей частичной атрофии зрительного нерва // Практическая медицина. - 2016. - N 6(98). - С.42-46.

5. Жаданов С.И. Поиск и идентификация митохондриальных мутаций, ассоциированных с наследственной атрофией зрительных нервов (болезнь Лебера): дис. ... канд.биол.наук. 03.00.15. - Новосибирск, 2001. - 153 с.

6. Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека // Молекулярная биология. - 2010. - N 44(5). - С. 755-772.

7. Мосин И.М. Наследственная оптическая нейропатия Лебера // Вестник офтальмологии. - 2001. - N 2. - С.48 - 51.

8. Мосин И.М., Расулова С.Г., Лаврова Т.Р. и др. Офтальмологические, ультразвуковые и радиологические симптомы внутричерепной гипертензии у детей раннего возраста // Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. - 2015. - N 4(17). - С. 50-54.

9. Нероев В.В., Архипова М.М., Бакеева Л.Е. и др. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 4. Связанные с возрастом заболевания глаз. SkQ возвращает зрение // Биохимия. - 2008. - N 73 (12). - С. 1641-1654.

10. Нероев В.В., Киселева Т.Н., Чудин А.В., Щипанова А.И., Рамазанова К.А. Влияние антиоксиданта растительного происхождения (ресвератрола) на глазной кровоток в эксперименте // Вестник офтальмологии. - 2016. - N 2. - С.55-61.

11. Каргер Е.М. Исследование накопления, проникающей способности и распределения ПДТФ в глазах кроликов породы шиншилла: отчет о научно-исследовательской работе НИИ Митоинженерии МГУ. - М., 2014.

12. Повалко Н.Б. Атрофия зрительных нервов Лебера: молекулярно-генетический и клинический анализ у российских больных: дис. ... канд.мед.наук. - М., 2006.

13. Полунин Г.С., Кисилева Т.Н., Кравчук Е.А., Полунина Е.Г. Применение антиоксидантных препаратов в комплексном лечении заболеваний глаз // Вестник офтальмологии. - 2008. - N 1. - С.1.

14. Рабкин Е.Б. Полихроматические таблицы для исследования цветоощущения. - М., «Медицина», издание 9 - е, 1971.

15. Ханакова Н.А. Клинический, молекулярно - генетический и цитологический анализ наследственных оптических нейропатий: дис. ... канд.мед.наук. - М., 2014.

16. Цыганкова П.Г Молекулярно-генетическая характеристика болезней дыхательной цепи митохондрий у детей: дис. ... канд.биол.наук. - М., 2012.

17. Шпак А.А. Спектральная оптическая когерентная томография высокого разрешения. - М., «Атлас», 2014.

18. Abu-Amero K.K., Bosley T.M. Mitochondrial abnormalities in patients with LHON-like optic neuropathies. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - Vol. 47. - N 10. - P. 4211-20.

19. Alam N.M., Mills W.C. 4th, Wong A.A., et al. A mitochondrial therapeutic reverses visual decline in mouse models of diabetes // Dis. Model. Mech. - 2015. -Vol.8(7). - P.701-710.

20. Almind G.J., Gronskov K., Milea D., et al. Genomic deletions in OPA1 in Danish patients with autosomal dominant optic atrophy // BMC Med. Genet. - 2011. - Vol. 12. - P. 49.

21. Amati-Bonneau P., Valentino M.L., Reynier P., et al. OPA1 mutations induce mitochondrial DNA instability and optic atrophy 'plus' phenotypes. // Brain. - 2008. -Vol. 131. - N 2. - P. 338-51.

22. Anderson E.J., Lustig M.E., Boyle K.E., et al. Mitochondrial H2O2 emission and cellular redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans. // J Clin Invest. - 2009. - Vol. 119. - P. 573-581.

23. Angebault C., Gueguen N., Desquiret-Dumas V., et al. Idebenone increases mitochondrial complex I activity in fibroblasts from LHON patients while producing contradictory effects on respiration. // BMC Research Notes. - 2011. - Vol. 4. - P. 557.

24. Anisimov V., Bakeeva L., Egormin P., et al. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 5. SkQ1 prolongs

lifespan and prevents development of traits of senescence. // Biochem. Mosc. - 2008. - Vol. 73. - N 12. - P. 1329-1342.

25. Bach M. The Freiburg Visual Acuity Test - Variability unchanged by post-hoc re-analysis. // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2007. - Vol. 245. - P. 965-971.

26. Bach M. The Freiburg Visual Acuity test—automatic measurement of visual acuity. // Optom Vis Sci. - 1996. - Vol. 73. - N 1. - P. 49-53.

27. Balducci N., Savini G., Cascavilla M.L., et al. Macular nerve fibre and ganglion cell layer changes in acute Leber's hereditary optic neuropathy. // Br J Ophthalmol. -2016. - Vol. 100. - N 9. - P. 1232-7.

28. Ban T., Heymann J.A.W., Song Z., et al. OPA1 disease alleles causing dominant optic atrophy have defects in cardiolipin-stimulated GTP hydrolysis and membrane tabulation. // Hum Mol Genet. - 2010. - Vol. 19. - N 11. - P. 2113-22.

29. Baracca A., Solaini G., Sgarbi G., et al. Severe impairment of Complex I-driven adenosine triphosphate synthesis in Leber hereditary optic neuropathy cybrids. // Arch Neurol. - 2005. - Vol. 62. - N 5. - P. 730.

30. Barboni P., Carbonelli M., Savini G., et al. Natural history of Leber's hereditary optic neuropathy: longitudinal analysis of the retinal nerve fiber layer by optical coherence tomography. // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. - P. 623-7.

31. Barboni P., Savini G., Valentino M.L., et al. Leber's hereditary optic neuropathy with childhood onset. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - Vol. 47. - P. 5303-9.

32. Barboni P., Savini G., Valentino M.L., et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in Leber's hereditary optic neuropathy. // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112. - P. 120-6.

33. Barboni P., Valentino M.L., La Morgia C., et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. // Brain. - 2013. - Vol. 136. - N 2. - P. 231.

34. Barnils N., Mesa E., Muñoz S., et al. Response to idebenone and multivitamin therapy in Leber's hereditary optic neuropathy. // Arch Soc Esp Oftalmol. - 2007. -Vol. 82. - N 6. - P. 377-80.

35. Beretta S. Leber hereditary optic neuropathy mtDNA mutations disrupt glutamate transport in cybrid cell lines. // Brain. - 2004. - Vol. 127. - N 10. - P. 2183-92.

36. Bi R., Logan I., Yao Y.G. Leber Hereditary Optic Neuropathy: A Mitochondrial Disease Unique in Many Ways. // Handb Exp Pharmacol. - 2016

37. Birk A.V., Liu S., Soong Y., et al. Themitochondrial-targeted compound SS-31 reenergizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - Vol. 24. - N 8. - P. 1250-1261.

38. Bonnet C., Augustin S., Ellouze S., et al. The optimized allotopic expression of ND1 or ND4 genes restores respiratory chain complex I activity in fibroblasts harboring mutations in these genes. // Biochim Biophys Acta. - 2008. - Vol. 1783. - N 10. - P. 1707-17.

39. Boya P., Reggiori F., Codogno P. Emerging regulation and functions of autophagy. // Nat. Cell Biol. - 2013. - Vol. 15. - P. 713-720.

40. Brown M.D. The enigmatic relationship between mitochondrial dysfunction and Leber's hereditary optic neuropathy. // J Neurol Sci. - 1999. - Vol. 165. - N 1. - P. 15.

41. Brzheskiy V.V., Efimova E.L., Vorontsova T.N., et al. Results of a multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled clinical study of the efficacy and safety of Visomitin eye drops in patients with dry eye syndrome. // Adv. Ther. - 2015.

- Vol. 32. - N 12. - P. 1263-1279.

42. Carelli V. Optic nerve degeneration and mitochondrial dysfunction: genetic and acquired optic neuropathies. // Neurochem Int. - 2002. - Vol. 40. - N 6. - P. 573-84.

43. Carelli V., Barboni P., Zacchini A., et al. Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) with 14484/ND6 mutation in a North African patient. // J Neurol Sci. - 1998.

- Vol. 160. - P. 183-8.

44. Carelli V., La Morgia C., Iommarini L., et al. Mitochondrial optic neuropathies: how two genomes may kill the same cell type? // Biosci. Rep. - 2007. - Vol. 27. - N 1-3. - P. 173-184.

45. Carelli V., La Morgia C., Valentino M.L., et al. Idebenone treatment in Leber's hereditary optic neuropathy. // Brain. - 2011. Vol. 134. - N 9. - P. 188.

46. Carelli V., Ross-Cisneros F.N., Sadun A.A. Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. // Prog Retin Eye Res. - 2004. - Vol. 23. - N 1. - P. 53-89.

47. Carroll J., Fearnley I.M., Skehel J.M., et al. Bovine Complex I Is a Complex of 45 Different Subunits. // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281. - N 43. - P. 32724-7.

48. Carta A., Carelli V., D'Adda T., et al. Human extraocular muscles in mitochondrial diseases: comparing chronic progressive external ophthalmoplegia with Leber's hereditary optic neuropathy. // Br J Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89. - N 7. - P. 825-7.

49. Chance B., Boveris A., Nakase Y., Sies H. Hydroperoxide Metabolism: An Overview. Proceedings in Life Sciences. // Springer Science + Business Media. -1978. - P. 95-106.

50. Chen C.C., Liou S.W., Chen W.C., et al. Coenzyme Q10 reduces ethanol-induced apoptosis in corneal fibroblasts. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - N 4. - P. 19111.

51. Chen H., McCaffery J.M., Chan D.C. Mitochondrial Fusion Protects against Neurodegeneration in the Cerebellum. // Cell. - 2007. - Vol. 130. - N 3. - P. 548-62.

52. Chevrollier A., Guillet V., Loiseau D., et al. Hereditary optic neuropathies share a common mitochondrial coupling defect. // Ann Neurol. - 2008. - Vol. 63. - N 6. - P. 794-8.

53. Chhetri J., Gueven N. Targeting mitochondrial function to protect against vision loss // Expert Opin Ther Targets. - 2016. - Vol. 20. - N 6. - P. 721-736.

54. Chicani C.F., Chu E.R., Miller G., et al. Comparing EPI-743 treatment in siblings with Leber's hereditary optic neuropathy mt14484 mutation. // Can. J. Ophthalmol. -2013. - Vol. 48. - N 5. - P.130-133.

55. Chinnery P.F., Andrews R.M., Turnbull D.M., Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: Does heteroplasmy influence the inheritance and expression of the G11778A mitochondrial DNA mutation? // Am J Med Genet. - 2001. - Vol. 98. - N 3. - P.235-243.

56. Cocheme H.M., Murphy M.P. Complex I is the major site of mitochondrial superoxide production by paraquat. // JBiolChem. - 2008. - Vol. 283. - N 4. - P. 1786-98.

57. Connick P., Kolappan M., Crawley C., et al. Autologous mesenchymal stem cells for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: an open-label phase 2a proof-of-concept study. // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 1. - P. 150-156.

58. Cornelissen J.C., Wanders R.J., Bolhuis P.A., et al. Respiratory chain function in Leber's hereditary optic neuropathy: lack of correlation with clinical disease. // J Inherit Metab Dis. - 1993. - Vol. 16. - N 3. - P. 531-3.

59. Cornille K., Milea D., Amati-Bonneau P., et al. Reversible optic neuropathy with OPA1 exon 5b mutation // Ann. Neurol. - 2008. - Vol. 63. - P. 667-671.

60. Cortelli P., Montagna P., Pierangeli G., et al. Clinical and brain bioenergetics improvement with idebenone in a patient with Leber's hereditary optic neuropathy: a clinical and 31P-MRS study. // J Neurol Sci. - 1997. - Vol. 148. - P. 25-31.

61. Cwerman-Thibault H., Augustin S., Ellouze S., et al. Gene therapy for mitochondrial diseases: Leber Hereditary Optic Neuropathy as the first candidate for a clinical trial. // C R Biol. - 2014. -Vol. 337. - N 3. - P. 193-206.

62. Dahlmann-Noor A., Vijay S., Jayaram H., et al. Current approaches and future prospects for stem cell rescue and regeneration of the retina and optic nerve. // Can J Ophthalmol. - 2010. - Vol. 45. - P. 333-341.

63. Dai Y., Zheng K., Clark J., et al. Rapamycin drives selection against a pathogenic heteroplasmic mitochondrial DNA mutation. // Hum Mol Genet. - 2013. - Vol. 23. -N 3. - P. 637-47.

64. Deng S., Wang M., Yan Z., et al. Autophagy in retinal ganglion cells in a rhesus monkey chronic hypertensive glaucoma model. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - P. 77100.

65. Diaz F., Moraes C. Mitochondrial biogenesis and turnover. // Cell Calcium. -2008. - Vol. 44. - N 1. - P. 24-35.

66. DiMauro S., Schon E.A. Mechanisms of disease: Mitochondrial respiratory-chain diseases. // New Engl J Med. - 2003. - Vol. 348. - N 26. - P. 2656-2668.

67. Doughan A.K., Dikalov S.I. Mitochondrial redox cycling of mitoquinone leads to superoxide production and cellular apoptosis. Antioxid. // Redox Signal. - 2007. -Vol. 9. - N 11. - P. 1825-1836.

68. Enns G.M., Kinsman S.L., Perlman S.L., et al. Initial experience in the treatment of inherited mitochondrial disease with EPI-743. // Mol. Genet. Metab. - 2012. - Vol. 105. - N 1. - P. 91-102.

69. Erb M., Hoffmann-Enger B., Deppe H., et al. Features of idebenone and related short-chain quinones that rescue ATP levels under conditions of impaired mitochondrial complex I. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - N 4. - P. 36153.

70. Esposti M.D., Ngo A., Ghelli A., et al. The interaction of Q analogs, particularly hydroxydecyl benzoquinone (idebenone), with the respiratory complexes of heart mitochondria. // Arch Biochem Biophys. - 1996. - Vol. 330. - N 2. - P. 395-400.

71. Feuer W.J., Schiffman J.C., Davis J.L., et al. Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy: Initial Results. // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123. - N 3. -P.558-570.

72. Finsterer J., Bindu P.S. Therapeutic Strategies for Mitochondrial Disorders. // Pediatr Neurol. - 2015. - Vol. 52. - P. 302-313.

73. Fontaine E., Eriksson O., Ichas F., Bernardi P. Regulation of the Permeability Transition Pore in Skeletal Muscle Mitochondria: Modulation by Electron Flow Through the Respiratory Chain Complex I. // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273. - N 20. - P. 12662-8.

74. Fraser J.A., Biousse V., Newman N.J. The neuro-ophthalmology of mitochondrial disease // Surv Ophthalmol. - 2010. - Vol. 55. - N 4. - P.299-334.

75. Fuhrmann N., Alavi M.V., Bitoun P., et al. Genomic rearrangements in OPA1 are frequent in patients with autosomal dominant optic atrophy // J Med Genet. - 2009. -Vol. 46. - N 2. - P.136-44.

76. Fukushima T., Yamada K., Isobe A., et al. Mechanism of cytotoxicity of paraquat. I. NADH oxidation and paraquat radical formation via complex I. // Exp. Toxicol. Pathol. - 1993. - Vol. 45. - N 5-6. - P. 345-9.

77. Ghelli A., Porcelli A.M., Zanna C., et al. Protection against oxidant-induced apoptosis by exogenous glutathione in Leber hereditary optic neuropathy cybrids. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2008. - Vol. 49. - N 2. - P. 671-6.

78. Giordano C., Iommarini L., Giordano L., et al. Efficient mitochondrial biogenesis drives incomplete penetrance in Leber's hereditary optic neuropathy. // Brain. - 2014.

- Vol. 137. - N 2. - P. 335-53.

79. Giordano C., Montopoli M., Perli E., et al. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber's hereditary optic neuropathy. // Brain. - 2011. - Vol. 134. - N 1.

- P. 220-34.

80. Giorgio V., Petronilli V., Ghelli A., et al. The effects of idebenone on mitochondrial bioenergetics. // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1817. - N 2. -P. 363-9.

81. Gnaiger E. Mitochondrial Pathways and Respiratory Control. An Introduction to OXPHOS Analysis. 4th Edition. Mitochondrial Physiology Network. 2014.

82. Gruber J., Fong S., Chen C.B., et al. Mitochondria-targeted antioxidants and metabolic modulators as pharmacological interventions to slow ageing. // Biotechnol. Adv. - 2013. - Vol. 31. - N 5. - P. 563-592.

83. Gueven N. Optic neurodegeneration: time to act. // Biol. Med. - 2014. - Vol. 1(101) - P. 2.

84. Gueven N., Nadikudi M., Daniel A., Chhetri J. Targeting mitochondrial function to treat optic neuropathy. // Mitochondrion. - 2017. - Vol. 36. - P. 7-14.

85. Gueven N., Woolley K., Smith J. Border between natural product and drug: comparison of the related benzoquinones idebenone and coenzyme Q10. // Redox Biol. - 2015. - Vol. 4. - P. 289-95.

86. Guy J., Qi X.P., Pallotti F., et al. Rescue of a mitochondrial deficiency causing Leber hereditary optic neuropathy. // Ann Neurol. - 2002. - Vol. 52. - N 5. - P. 53442.

87. Haack T.B., Haberberger B., Frisch E.M., et al. Molecular diagnosis in mitochondrial complex I deficiency using exome sequencing. // J Med Genet. - 2012.

- Vol. 49. - N 4. - P. 277-83.

88. Haefeli R.H., Erb M., Gemperli A.C., et al. NQO1-dependent redox cycling of idebenone: effects on cellular redox potential and energy levels. // PLoS One. - 2011.

- Vol. 6. - N 3. - P. 17963.

89. Handy D.E., Loscalzo J. Redox Regulation of Mitochondrial Function. // Antioxid Redox Signal. - 2012. - Vol. 16. - N 11. - P. 1323-67.

90. Hayashi G., Cortopassi G. Oxidative stress in inherited mitochondrial diseases. // Free Radic Biol Med. - 2015. - Vol. 88. - P.10-7.

91. He C., Klionsky D.J. Regulation Mechanisms and Signaling Pathways of Autophagy. // Annu Rev Genet. - 2009. - Vol. 43. - N 1. - P. 67-93.

92. Heitz F.D., Erb M., Anklin C., et al. Idebenone protects against retinal damage and loss of vision in a mouse model of Leber's hereditary optic neuropathy. // PLoS One.

- 2012. - Vol. 7. - N 9. - P. 45182.

93. Hermann G.J. Mitochondrial Fusion in Yeast Requires the Transmembrane GTPase Fzo1p. // J Cell Biol. - 1998. - Vol. 143. - N 2. - P. 359-73.

94. Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: how do mitochondrial DNA mutations cause degeneration of the optic nerve? // J. Bioenerg. Biomembr. - 1997. -Vol. 29. - P. 165-173.

95. Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: respiratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve. // Vision Res. - 1998. - Vol. 38. - N 10. - P. 1495504.

96. Iyer S. Novel therapeutic approaches for Leber's hereditary optic neuropathy. // Discov Med. - 2013. - Vol. 15. - N 82. - P. 141-9.

97. Iyer S., Bergquist K., Young K., et al. Mitochondrial gene therapy improves respiration, biogenesis, and transcription in G11778A Leber's hereditary optic neuropathy and T8993G Leigh's syndrome cells. // Hum Gene Ther. - 2012. - Vol. 23.

- N 6. - P. 647-657.

98. James A.M., Cocheme H.M., Smith R.A., Murphy M.P. Interactions of mitochondria-targeted and untargeted ubiquinones with the mitochondrial respiratory chain and reactive oxygen species implications for the use of exogenous ubiquinones as therapies and experimental tools. // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - N 22. - P. 21295-21312.

99. Jariyakosol K., Luechapudiporn R., Phisalaphong C., et al. Effects of curcuminiods extracts capsule on antioxidant enzymes in Leber's hereditary optic neuropathy. // J. Health Res. - 2011. - Vol. 25. - N 3. - P. 105-110.

100. Jarrett S.G., Lewin A.S., Boulton M.E. The importance of mitochondria in age-related and inherited eye disorders. // Ophthalmic Res. - 2010. - Vol. 44. - N 3. -P.179-90.

101. Ji Y., Liang M., Zhang J., et al. Mitochondrial ND1 Variants in 1281 Chinese Subjects With Leber's Hereditary Optic Neuropathy. // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2016. - Vol. 57. - N 6. - P. 2377-89.

102. Johnson T.V., Bull N.D., Hunt D.P., et al. Neuroprotective effects of intravitreal mesenchymal stem cell transplantation in experimental glaucoma. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - Vol. 51. - P. 2051-2059.

103. Kearney M., Orrell R.W., Fahey M., Pandolfo M. Antioxidants and other pharmacological treatments for Friedreich ataxia. // Cochrane Database Syst Rev. -2009. - Vol. 4. - P. 7791.

104. Kelso G.F., Porteous C.M., Coulter C.V., et al. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells antioxidant and antiapoptotic properties. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - N 7. - P. 4588-4596.

105. Kim I., Rodriguez-Enriquez S., Lemasters J.J. Selective degradation of mitochondria by mitophagy. // Arch Biochem Biophys. - 2007. - Vol. 462. - N 2. - P. 245-53.

106. Kim S.H., Munemasa Y., Kwong J.M., et al. Activation of autophagy in retinal ganglion cells. // J. Neurosci. Res. - 2008. - Vol. 86. - P. 2943-2951.

107. Kjer B., Eiberg H., Kjer P., Rosenberg T. Dominant optic atrophy mapped to chromosome 3q region. II. Clinical and epidemiological aspects. // Acta Ophthalmol Scand. - 1996. - Vol. 74. - N 1. - P. 3-7.

108. Klopstock T., Yu-Wai-Man P., Dimitriadis K., et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. // Brain. - 2011. -Vol. 134. - N 9. - P.2677-86.

109. Klopstock T., Metz G., Yu-Wai-Man P., et al. Persistence of the treatment effect of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. // Brain. - 2013. - Vol. 136. - N 2. - P. 230.

110. Knoferle J., Koch J.C., Ostendorf T., et al. Mechanisms of acute axonal degeneration in the optic nerve in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2010. -Vol. 107. - P.6064-6069.

111. Koch J.C., Lingor P. The role of autophagy in axonal degeneration of the optic nerve. // Experimental Eye Research. - 2015. - Vol. 10. - P. 1016.

112. Koopman W.J. Mammalian mitochondrial complex I: biogenesis, regulation, and reactive oxygen species generation. // Antioxid Redox Signal. - 2010. - Vol. 12(12). -P. 1431-70.

113. La Morgia C., Carbonelli M., Barboni P., et al. Medical management of hereditary optic neuropathies. // Front Neurol. - 2014. - Vol. 5. - P. 141.

114. Lam B.L., Feuer W.J., Schiffman J.C., et al. Trial end points and natural history in patients with G11778A Leber hereditary optic neuropathy: preparation for gene therapy clinical trial. // JAMA Ophthalmol. - 2014. - Vol. 132. - N 4. - P. 428-36.

115. Lamb R., Ozsvari B., Lisanti C.L., et al. Antibiotics that target mitochondria effectively eradicate cancer stem cells, across multiple tumor types: treating cancer like an infectious disease. // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - N 7. - P. 4569-84.

116. Leman G., Gueguen N., Desquiret-Dumas V., et al. Assembly defects induce oxidative stress in inherited mitochondrial complex I deficiency. // Int J Biochem Cell Biol. - 2015. - Vol. 65. - P. 91-103.

117. Lemasters J.J. Selective Mitochondrial Autophagy, or Mitophagy, as a Targeted Defense Against Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, and Aging. // Rejuvenation Res. - 2005. - Vol. 8. - N 1. - P. 3-5.

118. Lenaz G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing. // Biochim Biophys Acta. - 1998. - Vol. 1366. - N 1-2. - P. P. 53-67.

119. Li J., Chen X., Xiao W., et al. Mitochondria-targeted antioxidant peptide SS31 attenuates high glucose-induced injury on human retinal endothelial cells. // Biochem Biophys Res Commun. - 2011. - Vol. 404. - N 1. - P. 349-356.

120. Lightowlers R.N., Chinnery P.F., Turnbull D.M., Howell N. Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease. // Trends Genet. - 1997. -Vol. 13. - P.450-5.

121. Lin C.S., Sharpley M.S., Fan W., et al. Mouse mtDNA mutant model of Leber hereditary optic neuropathy. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. - Vol. 109. - P. 20065-20070.

122. Lodi R., Taylor D.J., Tabrizi S.J., et al. In vivo skeletal muscle mitochondrial function in Leber's hereditary optic neuropathy assessed by 31P magnetic resonance spectroscopy. // Ann Neurol. - 1997. - Vol. 42. - N 4. - P. 573-9.

123. Lodi R., Tonon C., Valentino M.L., et al. Defective Mitochondrial Adenosine Triphosphate Production in Skeletal Muscle From Patients With Dominant Optic Atrophy Due to OPA1 Mutations. // Arch Neurol. - 2011. - Vol. 68. - N 1. - P. 228.

124. Lott M.T., Leipzig J.N., Derbeneva O., et al. mtDNA Variation and Analysis Using Mitomap and Mitomaster. // Curr Protoc Bioinformatics. - 2013. - Vol. 44. - P. 1-26.

125. Man P.Y.W., Griffiths P.G., Brown D.T., Howell N. The Epidemiology of Leber Hereditary Optic Neuropathy in the North East of England. // Am J Hum Genet. -2003. - Vol. 72. - N 2. - P. 333-9.

126. Mao P., Manczak M., Shirendeb U.P., Reddy P.H. MitoQ, a mitochondria-targeted antioxidant, delays disease progression and alleviates pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis. // Biochim. Biophys. Acta, Mol. Basis Dis. - 2013. - Vol. 1832. - N 12. - P. 2322-2331.

127. Marchetti V., Krohne T., Friedlander D., Friedlander M. Stemming vision loss with stem cells. // J Clin Investig. - 2010. - Vol. 120. - P. 3012-3021.

128. Martinez-Romero i., Herrero-Martin M.D., Llobet L., et al. New MT-ND1 pathologic mutation for Leber hereditary optic neuropathy. // Clin Exp Ophthalmol. -2014. - Vol. 42. - N 9. - P. 856-64.

129. Mashima Y., Hiida Y., Oguchi Y. Remission of Leber's hereditary optic neuropathy with idebenone. // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 368-9.

130. Mashima Y., Kigasawa K., Wakakura M., Oguchi Y. Do idebenone and vitamin therapy shorten the time to achieve visual recovery in Leber hereditary optic neuropathy? // J Neuroophthalmol. - 2000. - Vol. 20. - P. 166-70.

131. McKenzie M. Mitochondrial DNA mutations and their effects on Complex I biogenesis: implications for metabolic disease. Mitochondrial DNA, Mitochondria, Disease and Stem Cells. // Humana Press. - 2012. - Vol. 27. - P. 25-47.

132. McManus M.J., Murphy M.P. Franklin J.L. The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ prevents loss of spatial memory retention and early neuropathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. // J. Neurosci. - 2011. - Vol. 31. - N 44. - P. 15703-15715.

133. Metz G., Coppard N., Petraki D., et al. A case report survey (CRS) on the natural history of visual acuity in Leber's hereditary optic neuropathy (LHON). // Acta Ophthalmol. - 2014. - Vol. 92. - P. 253.

134. Metz G., Klopstock T., Gallenmuller B., et al. Clinical experience with idebenone (Raxone®) in the treatment of patients with Leber's hereditary optic neuropathy (LHON). // Acta Ophthalmol. - 2015. - Vol. 93. - P. 255.

135. Meyerson C., Van Stavern G., McClelland C. Leber hereditary optic neuropathy: current perspectives. // Clin Ophthalmol. - 2015. - Vol. 9. - P. 1165-76.

136. Mizoguchi A., Hashimoto Y., Shinmei Y., et al. Macular thickness changes in a patient with Leber's hereditary optic neuropathy. // BMC Ophthalmol. - 2015. - Vol. 15. - P. 27.

137. Mizuguchi Y., Chen J., Seshan S.V., et al. A novel cell-permeable antioxidant peptide decreases renal tubular apoptosis and damage in unilateral ureteral obstruction. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2008. - Vol. 295. - P. 1545-1553.

138. Mordente A., Martorana G.E., Minotti G., Giardina B. Antioxidant properties of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone (idebenone). // Chem Res Toxicol. - 1998. - Vol. 11. - N 1. - P. 54-63.

139. Munemasa Y., Kitaoka Y. Autophagy in axonal degeneration in glaucomatous optic neuropathy. // Prog. Retin. Eye Res. - 2015. - Vol. 47. - P.1-18.

140. Murphy M.P. Development of lipophilic cations as therapies for disorders due to mitochondrial dysfunction. // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2001. - Vol. 1(5). - P. 753764.

141. Murphy M.P., Smith R.A. Targeting antioxidants to mitochondria by conjugation to lipophilic cations. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2007. - Vol. 47. - P. 629656.

142. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species. // Biochem. -2009. - Vol. 417. - P.1-13.

143. Nakamura M., Yamamoto M. Variable pattern of visual recovery of Leber's hereditary optic neuropathy. // Br J Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84. - P. 534-5.

144. Newman N.J. Treatment of hereditary optic neuropathies. // Nat Rev Neurol. -2012. - Vol. 8. - N 10. - P. 545-56.

145. Newman N.J., Biousse V., David R., et al. Prophylaxis for second eye involvement in leber hereditary optic neuropathy: an open-labeled, nonrandomized multicenter trial of topical brimonidine purite. // Am J Ophthalmol. - 2005. - Vol. 140. - N 3. - P. 407-15.

146. Nikoskelainen E., Hoyt W.F., Nummelin K. Ophthalmoscopic findings in Leber's hereditary optic neuropathy. II. The fundus findings in affected family members. // Arch Ophthalmol. - 1983. - Vol. 101. - P. 1059-68.

147. Nikoskelainen E.K., Huoponen K., Juvonen V., et al. Ophthalmologic findings in Leber hereditary optic neuropathy, with special reference to mtDNA mutations. // Ophthalmology. - 1996. - Vol. 103. - P. 504-14.

148. Nishioka T., Soemantri A., Ishida T. mtDNA/nDNA ratio in 14484 LHON mitochondrial mutation carriers. // J Hum Genet. - 2004. - Vol. 49. - N 12. - P. 7015.

149. Nita M., Grzybowski A. The role of the reactive oxygen species and oxidative stress in the pathomechanism of the age-related ocular diseases and other pathologies of the anterior and posterior eye segments in adults. // Oxidative Med. Cell. Longev. -2016. - Vol. 2016. ID:3164734.

150. Niven J.E., Laughlin S.B. Energy limitation as a selective pressure on the evolution of sensory systems. // J Exp Biol. - 2008. - Vol. 211. - N 11. - P. 1792-804.

151. Nochez Y., Arsene S., Gueguen N., et al. Acute and late-onset optic atrophy due to a novel OPA1 mutation leading to a mitochondrial coupling defect. // Mol Vis. - 2009. - Vol. 15. - P. 598-608.

152. Olichon A. Loss of OPA1 Perturbates the Mitochondrial Inner Membrane Structure and Integrity, Leading to Cytochrome c Release and Apoptosis. // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 278. - N 10. - P. 7743-6.

153. Olichon A., Landes T., Arnaune-Pelloquin L., et al. Effects of OPA1 mutations on mitochondrial morphology and apoptosis: Relevance to ADOA pathogenesis. // J Cell Physiol. - 2007. - Vol. 211. - N 2. - P. 423-30.

154. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B., et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology. // Cell. - 2008. - Vol. 134. - N 1. - P. 112-23.

155. Palace J. Multiple sclerosis associated with Leber's Hereditary Optic Neuropathy // J Neurol Sci. - 2009. - Vol. 286. - N 1-2. - P. 24-27.

156. Papucci L., Schiavone N., Witort E., et al. Coenzyme Q10 prevents apoptosis by inhibiting mitochondrial depolarization independently of its free radical scavenging property. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278 - N 30. - P. 28220-28228.

157. Parisi V., Centofanti M., Gandolfi S., et al. Effects of coenzyme Q10 in conjunction with vitamin E on retinal-evoked and cortical-evoked responses in patients with open-angle glaucoma. // J Glaucoma. - 2014. - Vol. 23. - N 6. - P. 391-404.

158. Parone P.A., Da Cruz S., Tondera D., et al. Preventing Mitochondrial Fission Impairs Mitochondrial Function and Leads to Loss of Mitochondrial DNA. Herman C, editor. // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - N 9. - P 3257.

159. Pesta D., Gnaiger E. High-resolution respirometry: OXPHOS protocols for human cells and permeabilized fibers from small biopsies of human muscle. // Methods Mol Biol. - 2012. - Vol. 810. - P. 25-58.

160. Petri S., Kiaei M., Damiano M., et al. Cell-permeable peptide antioxidants as a novel therapeutic approach in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. // J Neurochem. - 2006. - Vol. 98. - N 4. - P. 1141-1148.

161. Petrov A., Perekhvatova N., Skulachev M., et al. SkQ1 ophthalmic solution for dry eye treatment: results of a phase 2 safety and efficacy clinical study in the environment and during challenge in the controlled adverse environment model. // Adv. Ther. -2016. - Vol. 33. - N 1. - P. 96-115.

162. Piras A., Gianetto D., Conte D., et al. Activation of autophagy in a rat model of retinal ischemia following high intraocular pressure. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. -P. 22514.

163. Pott J.W., Wong K.H. Leber's hereditary optic neuropathy and vitamin B12 deficiency. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2006. - Vol. 244. - P. 1357-1359.

164. Puomila A., Hamalainen P., Kivioja S., et al. Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland. // Eur J Human Genet. - 2007. - Vol. 15. - N 10. - P. 1079-89.

165. Rauchova H., Vokurkova M., Drahota Z. Idebenone-induced recovery of glycerol-3-phosphate and succinate oxidation inhibited by digitonin. // Physiol. Res. - 2012. -Vol. 61. - N 3. - P. 259-265.

166. Robinson B.H., Petrova-Benedict R., Buncic J.R., Wallace D.C. Nonviability of cells with oxidative defects in galactose medium: A screening test for affected patient fibroblasts. // Biochem Med Metab Biol. - 1992. - Vol. 48. - N 2. - P. 122-6.

167. Rodriguez-Muela N., Germain F., Marino G., et al. Autophagy promotes survival of retinal ganglion cells after optic nerve axotomy in mice. // Cell Death Differ. -2011. - Vol. 19. - P. 162-169.

168. Ruamviboonsuk P., Tiensuwan M., Kunawut C., Masayaanon P. Repeatability of an automated Landolt C test, compared with the early treatment of diabetic retinopathy study (ETDRS) chart testing. // Am J Ophthalmol. - 2003. - Vol. 136. - N 4. - P. 6629.

169. Rustin P., von Kleist-Retzow J.C., Chantrel-Groussard K., et al. Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: a preliminary study. // Lancet. -1999. - Vol. 354. - P. 477-9.

170. Saada A. Mitochondria: Mitochondrial OXPHOS (dys) function ex vivo - The use of primary fibroblasts. // Int J Biochem Cell Biol. - 2014. - Vol. 48. - P. 60-5.

171. Saada A. The use of individual patient's fibroblasts in the search for personalized treatment of nuclear encoded OXPHOS diseases. // Mol Genet Metab. - 2011. - Vol. 104. - N 1-2. - P. 39-47.

172. Sadun A.A. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. // Arch Neurol. - 2012. - Vol. 69. - N 3. - P.331.

173. Sadun A.A., Morgia C.L., Carelli V. Leber's Hereditary Optic Neuropathy. // Curr Treat Options Neurol. - 2010. - Vol. 13. - N 1. - P. 109-17.

174. Sarzi E., Angebault C., Seveno M., et al. The human OPA1delTTAG mutation induces premature age-related systemic neurodegeneration in mouse. // Brain. - 2009.

- Vol. 135. - P. 3599-3613.

175. Sazanov L.A. Respiratory complex I: mechanistic and structural insights provided by the crystal structure of the hydrophilic domain. // Biochemistry. - 2007. - Vol. 46.

- P. 2275-2288.

176. Schapira A.H.V. Mitochondrial diseases. // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - N 9828.

- P. 1825-1834.

177. Schapira A.H. Human complex I defects in neurodegenerative diseases. // Biochim. Biophys. - 1998. - Vol. 1364. - P. 261-270.

178. Schulze-Bonsel K., Feltgen N., Burau H., et al. Visual acuities "hand motion" and "counting fingers" can be quantified with the Freiburg visual acuity test. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - Vol. 47. - N 3. - P. 1236-40.

179. Seong M.W., Choi J., Park S.S., et al. MtDNA m.3472T>C could be classified as a primary mutation of Leber's hereditary optic neuropathy. // J Neurol Sci. - 2017. -Vol. 15. - N 380. - P. 174-176.

180. Shabalina I.G., Vyssokikh M.Y., Gibanova N., et al. Improved health-span and lifespan in mtDNA mutator mice treated with the mitochondrially targeted antioxidant SkQ1. // Aging. - 2017. - Vol. 9. - N 2. - P. 315-339.

181. Sharkawi E., Oleszczuk J.D., Holder G.E., Raina J. Clinical and electrophysiological recovery in Leber hereditary optic neuropathy with G3460A mutation. // Doc Ophthalmol. - 2012. - Vol. 125. - N 1. - P. 71-4.

182. Shrader W.D., Amagata A., Barnes A., et al. a-Tocotrienol quinone modulates oxidative stress response and the biochemistry of aging. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2011. - Vol. 21. - N 12. - P. 3693-3698.

183. Skulachev V.P., Anisimov V.N., Antonenko Y.N., et al. An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach. // Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. - 2009. -Vol. 1787. - N 5. - P. 437-461.

184. Smeitink J., van den Heuvel L., DiMauro S. The genetics and pathology of oxidative phosphorylation. // Nat Rev Genet. - 2001. - Vol. 2. - N 5. - P. 342-52.

185. Smith K.J., Kapoor R., Felts P.A. Demyelination: The Role of Reactive Oxygen and Nitrogen Species. // Brain Pathol. - 1999. - Vol. 9. - N 1. - P. 69-92.

186. Smith R., Kelso G.F., James A.M., Murphy M.P. Targeting coenzyme Q derivatives to mitochondria. // Methods Enzymol. - 2003. - Vol. 382. - P. 45-67.

187. Snow B.J., Rolfe F.L., Lockhart M.M., et al. A double-blind, placebo-controlled study to assess the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ as a disease-modifying therapy in Parkinson's disease. // Mov. Disord. - 2011. - Vol. 25. - N 11. - P. 16701674.

188. Spruijt L., Kolbach D.N., de Coo R.F., et al. Influence of Mutation Type on Clinical Expression of Leber Hereditary Optic Neuropathy. // Am J Ophthalmol. -2006. - Vol. 141. - N 4. - P. 676-8.

189. Stone E.M., Newman N.J., Miller N.R., et al. Visual recovery in patients with Leber's hereditary optic neuropathy and the 11778 mutation. // J Clin Neuroophthalmol. - 1992. - Vol. 12. - N 1. - P. 10-4.

190. Sugiyama Y., Fujita T. Stimulation of the respiratory and phosphorylating activities in rat brain mitochondria by idebenone (CV-2619), a new agent improving cerebral metabolism. // FEBS Lett. - 1985. - Vol. 184. - N 1. - P. 48-51.

191. Szeto H.H. First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. // Br J Pharmacol. - 2014. - Vol. 171(8). - P. 2029-50.

192. Thiselton D.L., Alexander C., Taanman J.W., et al. A comprehensive survey of mutations in the OPA1 gene in patients with autosomal dominant optic atrophy. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2002. - Vol. 43. - N 6. - P. 1715-24.

193. Toomes C., Marchbank N.J., Mackey D.A., et al. Spectrum, frequency and penetrance of OPA1 mutations in dominant optic atrophy. // Hum Mol Genet. - 2001. - Vol. 10. - N 13. - P. 1369-78.

194. Twig G., Elorza A., Molina A.J.A., et al. Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. // EMBO J. - 2008. - Vol. 27. - N 2. - P. 433-46.

195. Valentino M.L., Barboni P., Ghelli A., et al. The ND1 gene of complex I is a mutational hot spot for Leber's hereditary optic neuropathy. // Am J Ophthalmol. -2005. - Vol. 139. - N 2. - P. 401.

196. Vlachantoni D., Bramall A.N., Murphy M.P., et al. Evidence of severemitochondrial oxidative stress and a protective effect of lowoxygen in mouse models of inherited photoreceptor degeneration. // Hum. Mol. Genet. - 2011. - Vol. 20. - N 2. - P. 322-335.

197. Wallace D.C. A Mitochondrial Paradigm for Degenerative Diseases and Ageing. // Novartis Found Symp. - 2001. - Vol. - P. 247-66.

198. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T., et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. // Science. - 1988. - Vol. 242. - N 4884. -P. 1427-30.

199. Wan X., Pei H., Zhao M.J., et al. Efficacy and Safety of rAAV2-ND4 Treatment for Leber's Hereditary Optic Neuropathy. // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 21587.

200. Wang C., Youle R.J. The role of mitochondria in apoptosis Annu. // Rev. Genet. -2009. - Vol. 43. - P. 95-118.

201. Webber A.L. Vision Recovery Despite Retinal Ganglion Cell Loss in Leber's Hereditary Optic Neuropathy. // Optom Vis Sci. - 2016. - Vol. 93. - N 12. - P. 15711577.

202. Wenz T., Diaz F., Spiegelman B.M., Moraes C.T. Activation of the PPAR/PGC-1alpha pathway prevents a bioenergetic deficit and effectively improves a mitochondrial myopathy phenotype. // Cell Metab. - 2008. - Vol. 8. - P. 249-256.

203. Wenz T., Williams S.L., Bacman S.R., Moraes C.T. Emerging therapeutic approaches to mitochondrial diseases. // Dev Disabil Res Rev. - 2010. - Vol. 16. -P.219-229.

204. White K.E., Davies V.J., Hogan V.E., et al. OPA1 deficiency associated with increased autophagy in retinal ganglion cells in a murine model of dominant optic atrophy. // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50. - P. 2567-2571.

205. Wong A. Differentiation-specific effects of LHON mutations introduced into neuronal NT2 cells. // Hum Mol Genet. - 2002. - Vol. 11. - N 4. - P. 431-8.

206. Wong-Riley M.T. Energy metabolism of the visual system. // Eye Brain. - 2010. -Vol. 2. - P. 99-116.

207. Yang J. Prevention of Apoptosis by Bcl-2: Release of Cytochrome c from Mitochondria Blocked. // Science. - 1997. - Vol. 275. - N 5303. - P. 1129-32.

208. Yang L., Zhao K., Calingasan N.Y., et al. Mitochondria targeted peptides protect against 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine neurotoxicity. // Antioxid Redox Signal. - 2009. - Vol. 11. - P. 2095-2104.

209. Yang S., Yang H., Ma S.Q., et al. Evaluation of Leber's hereditary optic neuropathy patients prior to a gene therapy clinical trial. // Medicine (Baltimore). -2016. - Vol. 95. - N 40. - P. 5110.

210. Yang S., Ma S.Q., Wan X., et al. Long-term outcomes of gene therapy for the treatment of Leber's hereditary optic neuropathy. // EBioMedicine. - 2016. - Vol. 10.

- P.258-68.

211. Yarosh W., Monserrate J., Tong J.J., et al. The Molecular Mechanisms of OPA1-Mediated Optic Atrophy in Drosophila Model and Prospects for Antioxidant Treatment. // PLoS Genet. - 2008. - Vol. 4. - N 1. - P. 6.

212. Ye F., Hoppel C.L. Measuring oxidative phosphorylation in human skin fibroblasts. // Anal Biochem. - 2013. - Vol. 437.- N 1. - P. 52-8.

213. Yen M.Y, Lee H.C, Liu J.H, Wei Y.H. Compensatory elevation of complex II activity in Leber's hereditary optic neuropathy. // Br J Ophthalmol. - 1996. - Vol. 80.

- N 1. - P. 78-81.

214. Yen M.Y., Chen C.S., Wang A.G., Wei Y.H. Increase of mitochondrial DNA in blood cells of patients with Leber's hereditary optic neuropathy with 11778 mutation. // Br J Ophthalmol. - 2002. - Vol. 86. - N 9. - P. 1027-30.

215. Yen M.Y., Kao S.H., Wang A.G., Wei Y.H. Increased 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in leukocyte DNA in Leber's hereditary optic neuropathy. // Invest. Ophthalmol. Visual Sci. - 2004. - Vol. 45. - P.1688-1691.

216. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species. // Physiol Rev. - 1994. - Vol. 74. - N 1. - P. 139-62.

217. Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Burke A., et al. The Prevalence and Natural History of Dominant Optic Atrophy Due to OPA1 Mutations. // Ophthalmology. -2010. - Vol. 117. - N 8. - P. 1538-1546.

218. Yu-Wai-Man P., Soiferman D., Moore D.G., et al. Evaluating the therapeutic potential of idebenone and related quinone analogues in Leber hereditary optic neuropathy. // Mitochondrion. - 2017. - Vol. 7249. - N 17. - P. 1567.

219. Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Chinnery P.F. Mitochondrial optic neuropathies -disease mechanisms and therapeutic strategies. // Prog Retin Eye Res. - 2011. - Vol. 30(2). - P. 81-114.

220. Yu-Wai-Man P., Votruba M., Moore A.T., Chinnery P.F. Treatment strategies for inherited optic neuropathies: past, present and future. // Eye (Lond). - 2014. - Vol. 28. - N 5. - P. 521-37.

221. Zanna C., Ghelli A., Porcelli A.M., et al. OPA1 mutations associated with dominant optic atrophy impair oxidative phosphorylation and mitochondrial fusion. // Brain. - 2008. - Vol. 131. - N 2. - P. 352-67.

222. Zhao K., Luo G., Zhao G.M., et al. Transcellular transport of a highly polar 3+ net charge opioid tetrapeptide. // J Pharmacol Exp Ther. - 2003. - Vol. 304. - P. 425-432.

223. Zhao K., Zhao G.M., Wu D., et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - N 33. - P. 3468234690.

224. Zinovkin R.A., Romaschenko V.P., Galkin I.I., Zakharova V.V., et al. Role of mitochondrial reactive oxygen species in age-related inflammatory activation of endothelium. // Aging. - 2014. - Vol. 6. - N 8. - P. 661-674.

225. Международная база мутаций митохондриальной ДНК Mitomap. http://www.mitomap.org/bin/view.pl/MITOMAP/MutationsLHON. Дата доступа 20.10.2017.

226. Международная база мутаций ядерной ДНК OMIM. https://www. omim.org/entry/165500?search=0PTIC%20ATR0PHY%20&highlight= atrophy%20optic Дата доступа 20.10.2017.