Молекулярные механизмы действия метаболитов кинуренинового пути обмена триптофана на глютаматергическую и холинергическую системы нейротрансмиссии у мутантов дрозофилы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Журавлев, Александр Владимирович

• Журавлев, Александр Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Журавлев, Александр Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. РОЛЬ КИНУРЕНИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ

ЦНС

1.1.1 .Кинурениновый путь обмена триптофана

1.1.2. Кинурениновые мутанты дрозофилы и пчелы, их физиологические и поведенческие особенности

1.1.3. Влияние продуктов КПОТ на нейрофизиологические процессы в ЦНС насекомых

1.1.4. Молекулярные механизмы действия кинурениновых продуктов

1.2. ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА НЕЙРОТРАНСМИССИИ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ И ДРОЗОФИЛЫ

1.2.1. Роль глутаматергической системы нейротрансмиссии в ЦНС

1.2.2. Структура и механизмы функционирования Ю1иЯ

1.2.3. Локализация и функции С1иЯ в мозге дрозофилы

1.2.4.101иЯ -зависимые каскады внутриклеточной сигнализации

1.2.5. Дисфункция глутаматергической системы как причина развития нейродегенеративных патологий

1.3. АЦЕТИЛХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА НЕЙРОТРАНСМИССИИ В

ЦНС МЛЕКОПИТАЮЩИХ И ДРОЗОФИЛЫ

1.3.1 Функциональная роль ацетилхолинергической системы в ЦНС

1.3.2. Структура и механизмы функционирования пАСЬЯ

1.3.3. Локализация и функции АСЫ^ в мозге дрозофилы

1.4. ПАМЯТЬ И ОБУЧЕНИЕ У ДРОЗОФИЛЫ

1.4.1. Генетическая основа процессов обучения и памяти у £>. melanogaster.5Ъ

1.4.2. Роль СЯЕВ-зависимых сигнальных каскадов в формировании долговременной памяти

1.4.3. Структуры мозга дрозофилы, ответственные за обучение и память

1.4.4. Влияние продуктов КПОТ на процессы обучения и памяти у дрозофилы

1.5. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ПРЕДСКАЗАНИЯ НЕЙРОАКТИВНЫХ СВОЙСТВ КИНУРЕНИНОВЫХ ПРОДУКТОВ

1.5.1. Компьютерное моделирование биомолекулярных структур

1.5.2. Физическая природа стэкинг-связи, методы квантовохимических расчетов ее энергии и геометрии

1.5.3. Моделирование трехмерной структуры рецепторных субъединиц и лиганд-рецепторных комплексов

1.6. СВЯЗЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ С ОБСУЖДАЕМОЙ

ПРОБЛЕМОЙ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. МАТЕРИАЛЫ

2.1.1. Реактивы и расходные материалы

2.1.2. Линии дрозофил

2.2.МЕТОД Ы

2.2.1. Выделение РНК, проведение реакции обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции с детекцией в режиме реального времени

2.2.2. Выработка долговременной памяти у самцов дрозофил путем условно-рефлекторного подавления ухаживания

2.2.3. Анализ распределения белков в мозге дрозофилы методом лазерной конфокальной микроскопии

2.2.4. Вестерн-блот анализ белков в тканях голов дрозофил

2.2.5. Компьютерное моделирование трехмерной структуры белка, квантово-химические расчеты модельных димеров и компьютерный докинг лигандов в

связывающие сайты рецепторов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 АНАЛИЗ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ СУБЪЕДИНИЦЫ NR1 NMDA-РЕЦЕПТОРА (DNR1), СУБЪЕДИНИЦ НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА (DA7, DA3) И LIM-КИНАЗЫ 1 (DLIMK1) В ТКАНЯХ ГОЛОВ ДРОЗОФИЛ

3.2. КВАНТОВОХИМИЧЕСКИЕ РАСЧЕТЫ СТЭКИНГ-СВЯЗИ В АРОМАТИЧЕСКИХ ДИМЕРАХ

3.2.1. Модельные системы для расчета стэкинг-связи

3.2.2. Оптимальная геометрия и энергия KYNA в комплексе с фрагментами ароматических аминокислот: бензолом, фенолом, имидазолом и индолом

3.2.3. Поверхность потенциальной энергии KYNA в комплексе с ароматическими остатками

3.3. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КИНУРЕНОВОЙ КИСЛОТЫ С IGLUR

3.4. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, КСАНТУРЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, КИНУРЕНИНА И 3-ГИДРОКСИКИНУРЕНИНА С IGLUR

3.5. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ KYNA С НИКОТИНОВЫМИ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ МЛЕКОПИТАЮЩИХ И ДРОЗОФИЛЫ

3.6 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ PCREB В МОЗГЕ КИНУРЕНИНОВЫХ МУТАНТОВ ДО И ПОСЛЕ ФОРМИРОВАНИЯ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ПАМЯТИ ПРИ УСЛОВНО-РЕФЛЕКТОРНОМ ПОДАВЛЕНИИ УХАЖИВАНИЯ

3.7 .РАСПРЕДЕЛЕНИЕ LIMK1 И Р-КОФИЛИНА В МОЗГЕ

ДРОЗОФИЛЫ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1.ВЛИЯНИЕ КИНУРЕНИНОВЫХ МЕТАБОЛИТОВ НА УРОВЕНЬ ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРНЫХ ГЕНОВ И DLIMK1

4.2.ПРОСТЕЙШИЕ МОДЕЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ КВАНТОВОХИМИЧЕСКИХ РАСЧЕТОВ ЭНЕРГИИ СТЭКИНГ-СВЯЗИ

4.3.КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СВЯЗЫВАНИЯ

КИНУРЕНИНОВЫХ ПРОДУКТОВ С ЮЬШ

4.4 .ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КТОА С КАСЖ

4.5.РАСПРЕДЕЛЕНИЕ РСЯЕВ В СТРУКТУРАХ МОЗГА КИНУРЕНИНОВЫХ МУТАНТОВ ДРОЗОФИЛЫ И ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ЭТИХ СТУКТУР В ПРОЦЕССАХ ФОРМИРОВАНИЯ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ

ПАМЯТИ

4.6 .РАСПРЕ ДЕЛЕНИЕ ЫМК1 И Р-КОФИЛИНА В МОЗГЕ

ДРОЗОФИЛЫ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК — аминокислоты БС — безусловный стимул ГАМК - у-аминомасляная кислота ДВП — долговременная потенциация ИО — индекс обучения

КПОТ — кинурениновый путь обмена триптофана

ЦНС - центральная нервная система

УРПУ - условно-рефлекторное подавление ухаживания

УС — условный стимул

АА - антраниловая кислота

AChBP — ацетилхолин-связывающий белок

Akt - протеинкиназа В.

AMPAR - рецептор а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты

AL (antennal lobes) — антенные доли АР-1 - активаторный белок 1.

ARM (anesthesia-resistent memory) - память, устойчивая к анестизии Са (calyxes) — каликсы СаМ — кальмодулин

СаМК II/IV — кальмодулин-зависимая киназа II/IV сАМР - циклический аденозинмонофосфат СВР - CREB-связывающий белок СС (central complex) — центральный комплекс Cdc42 - гомолог белка контроля деления клеток 2. CI (courtship index) - индекс ухаживания c-Jun, c-Fos - компоненты АР-1.

CREB — белок, связывающийся с сАМР-завимым элементом

dNPF - нейропептид F дрозофилы

ЕВ (ellipsoid body) — эллипсоидное тело

ERK - киназа, регулируемая экстраклеточными сигналами

FB (fan-shaped body) — вееровидное тело.

GABAR - рецептор у-аминомасляной кислоты

GFR - фактор обмена GTP

GRN - програнулин, ростовой фактор

iACT — внутренний антенноцеребральный тракт

iGluR - ионотропные рецепторы глутамата

IMPC (internal medial protocerebtum) - внутренний медиальный протоцеребрум

5-HI - 5-гидроксииндол

HS (heat shock) — тепловой шок

ЗНОК - 3-гидроксикинуренин

JNK - N-концевая киназа c-Jun

KAR — каинатные рецепторы

КС (Kenyon cell) - клетки Кеньона

KYN — кинуренин

KYNA - кинуреновая кислота

LH (lateral horn) — боковой рог

LIMK1 - LIM-киназа 1.

LRN (learning) - обучение

LTM (long-term memory) - долговременная память mAChR - мускариновые ацетилхолиновые рецепторы МАРК - митоген-активируемая протеинкиназа MB (mushroom bodies) - грибовидные тела

MD - динамическая минимизация потенциальной энергии в лиганд-рецепторном комплексе

МЕКК - киназа киназы МАРК

МКК - киназа МАРК

МТМ (medial-term memory) — среднесрочная память nAChR — никотиновые ацетилхолиновые рецепторы NGF - фактор роста нервов NMDAR — ТчГ-метил-Б-аспартатный рецептор NRSE - последовательность связывания NRSF

NRSF - нейрональный фактор сайленсига генов

РАК1 - р21-активируемая киназа

РВ (protocerebral bridge) - протоцеребральный мост

PDE 1 - фосфодиэстераза

PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназа

РКА/В/С - протеинкиназа А/В/С

PKA-R1 - регуляторная субъединица протеинкиназы А

PN — проекционные нейроны

QUIN - хинолиновая кислота

Rae - GTP-аза семейства Rho

Raf - киназа киназы МАРК

Ras - белок семейства малых GTP-аз

RSK - киназа рибосомального белка S6

SAPK - стресс-активируемая протеинкиназа

S6K - киназа р70 рибосомального белка S6

SEG (subesophageal ganglion) - подглоточный ганглий

SM/LPC (superior medial/lateral protocerebrum) - верхний медиальный/ латеральный протоцеребрум

STM (short-term memory) - кратковременная память

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы действия метаболитов кинуренинового пути обмена триптофана на глютаматергическую и холинергическую системы нейротрансмиссии у мутантов дрозофилы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Актуальной проблемой современной нейрофизиологии является изучение механизмов действия метаболитов кинуренинового пути обмена триптофана (КПОТ) на процессы в ЦНС млекопитающих и человека, связанные с развитием ряда нейропатологий, таких как болезнь Паркинсона, Хантингтона, старческое слабоумие и др. (Widner et al., 1999; Beal et al., 1999; Savvateeva-Popova et al., 2003). По КПОТ в организме млекопитающих и беспозвоночных метаболизируется около 90% триптофана (Лопатина и др., 2004). В литературе продукты КПОТ получили наименование кинуренинов, по названию кинуренина (KYN), первого из долгоживущих метаболитов этого пути. Доказана или предполагается их роль в развитии воспалений ЦНС, а также СПИД, диабета, инфаркта миокарда. С конца 80-х - начала 90-х годов большинство исследований кинуренинов было посвящено их нейродегенеративному эффекту. Нейроактивность продуктов КПОТ была показана для многих видов животных: лягушек, мышей, крыс, кроликов, кошек, собак и др. (Лапин, 2004).

Особый интерес представляет изучение молекулярных механизмов активности кинуренинов у мутантов с генетически блокированными стадиями КПОТ. К их числу у насекомых относится дрозофила (Drosophila melanogaster) и пчела (Apis mellifera). Мутанты КПОТ дрозофилы могут рассматриваться как модель соответствующих нейродегенеративных патологий у человека, что полностью оправдано в свете данных современной генетики и молекулярной биологии. Секвенирование генома человека и дрозофилы выявило значительный процент гомологии их генов, регулирующих биологические процессы на различных уровнях организации: от взаимодействия отдельных компонентов внутриклеточных сигнальных каскадов до сложных физиологических, поведенческих и когнитивных программ. Более 75% генов человека, связанных с развитием наследственных

заболеваний, имеют гомологи у D. melanogaster (Reiter et al., 2001). Важным направлением исследований после завершения проектов «Геном человека» и «Геном дрозофилы» стал анализ проявлений мутаций генов дрозофилы для установления функции гомологичных генов болезней человека и выявление групп тех генов, дисфункция которых провоцирует развитие полигенных заболеваний (Savvateeva-Popova et al., 2002). Короткий репродуктивный цикл дрозофилы делает возможным постановку генетических экспериментов и исследование физиологических функций отдельно взятых генов на разных стадиях развития. Головной мозг дрозофилы, насчитывающий порядка 100 тыс. нейронов, является достаточно высокоорганизованной структурой, обеспечивающей реализацию всех основных форм когнитивной активности. Все вышеуказанное обуславливает удобство использования дрозофилы в качестве модельного объекта при изучении физиологических механизмов нормальных и патологических процессов, протекающих в ЦНС.

У мутантов дрозофилы накопление тех или иных промежуточных метаболитов КПОТ оказывает разнообразные модулирующие воздействия на уровень активности ЦНС, а также на процессы обучения и памяти (Savvateeva, 1991; Savvateeva et al., 2000; Лопатина и др., 2004). Мутанты vermilion (v) с блокированной первой ключевой стадией пути характеризуются полным отсутствием продуктов КПОТ. Мутанты cardinal (cd) с повышенным уровнем 3-гидроксикинуренина (ЗНОК) характеризуются развитием нейродегенеративных процессов в ЦНС, снижением среднесрочной и долговременной памяти при обучении в парадигме условно-рефлекторного подавления ухаживания (УРПУ), и могут рассматриваться как модель процессов старения. У мутантов cinnabar (сп) с повышенным уровнем кинуреновой кислоты (KYNA) в тканях головы, напротив, наблюдается улучшение ряда физиологических и поведенческих параметров (Savvateeva-Popova et al., 2003). Вместе с тем, нарушения долговременной (8 сут.) памяти у самцов проявляются на стадии 13 сут. имагинального периода как у cd, так

и у сп и V (Никитина, неопубликованные данные).

Молекулярные механизмы нейрофизиологической активности кинуренинов на настоящий момент исследованы преимущественно у млекопитающих. ЗНОК в нейрональных культурах индуцирует процессы свободнорадикального окисления, вызывая гибель клеток путем апоптоза (Okuda et al., 1998). KYNA является конкурентным антагонистом ионотропных рецепторов глутамата (iGluR), с наибольшим сродством к стрихнин-нечувствительному глициновому сайту NR1-субъединицы NMDA-рецептора (NMDAR) (Kessler et al., 1989) KYNA также обладает антагонистической активностью в отношении а7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) (Hilmas et al., 2001). KYN, по-видимому, может связываться с NR1 NMDAR в качестве агониста (Stone, 1991). NMDAR и АМРА-рецепторы (AMPAR) опосредованно через систему малых GTP-аз и ключевой компонент актин-ремоделирующего внутриклеточого каскада LIM-киназу 1 (LIMK1) активируют транскрипционный фактор CREB (Yang et al, 2004). CREB регулирует множество клеточных процессов и обеспечивает реализацию высших когнитивных функций ЦНС, к примеру, формирование договременной памяти у дрозофилы (Yin et al., 1995). Опосредованно через регуляцию полимеризации актина LIMK1 также модулирует процессы синаптической пластичности, лежащие в основе обучения (Savvateeva-Popova et al., 2002).

Мало изученными остаются механизмы активности кинуренинов в ЦНС дрозофилы. Мутанты с постоянно повышенным уровнем кинуренинов воспроизводят их хроническое действие на ЦНС, способное вызывать глубокие изменения в регуляторных системах организма. Последние могут быть связаны, в частности, с изменением уровня экспрессии генов рецепторов, взаимодействующих с продуктами КПОТ, а также - с пространственным перераспределением рецепторов в структурах мозга (Лопатина и др., 2007). Характер взаимодействия KYNA, KYN и ЗНОК с

1С1иК и пАСЬЯ дрозофилы не исследован. Моделирование нейродегенеративных заболеваний у кинурениновых мутантов с возможностью экстраполяции на человека получаемых данных должно опираться на точные знания молекулярных механизмов активности КПОТ. Это обусловливает необходимость исследования молекулярных процессов, опосредующих действие кинуренинов на ЦНС дрозофилы, с выяснением их сходств и отличий от аналогичных процессов у млекопитающих.

Цель работы. Целью диссертационной работы являлось изучение механизмов воздействия кинурениновых продуктов на процессы в ЦНС дрозофилы на уровне регуляции активности генов рецепторов, лиганд-рецепторных взаимодействий и активности компонентов внутриклеточных сигнальных каскадов.

Конкретные задачи исследования:

1. Оценить различия транскрипционной активности генов рецепторных субъединиц с1пг1 ¿ОГиЯ, с1<х7 и с1оЗ пАСЬЯ, а также гена с1Нтк1 у взрослых самцов кинурениновых мутантов (у, сп, ссГ) в возрасте 5 суток и 13 суток методом ПЦР в реальном времени.

2. Изучить влияние химической структуры лиганда и рецепторных аминокислотных остатков на специфичность формирования стэкинг-связи кинуреновой кислоты (К^ПЧА) с субъединицами 1С1иК крысы и дрозофилы методами квантовохимических расчетов.

3. Исследовать возможность взаимодействия ксантуреновой (ХАЫ) и антраниловой (АА) кислот, кинуренина (КУЫ) и 3-гидроксикинуренина (ЗНОК) с субъединицами ¡С1иЯ, а также взаимодействия КУМА с а7 пАСИИ. млекопитающих и дрозофилы методом компьютерного докинга.

4. Изучить распределение рСКЕВ в мозге 5 суточных имаго дикого типа и кинурениновых мутантов {сп, ее!) методом лазерной конфокальной микроскопии до и после 5 часового обучения при условно-рефлекторном

подавлении ухаживания.

5. Изучить распределение 1ЛМК1 и р-кофилина в мозге 5 суточных самцов дрозофилы методом лазерной конфокальной микроскопии.

Положения, выносимые на защиту:

1. КУЫА и ХАМ способны взаимодействовать с ЮГиЯ дрозофилы в качестве антагонистов. Специфичность воздействия КУМА на рецепторные подтипы определяется, в том числе, свойствами ее стэкинг-связи с ароматическим остатком рецептора. Хроническое воздействие КУ1МА на ЦНС взрослых самцов дрозофилы вызывает компенсаторное увеличение транскрипционной активности с1пг1. КУКА у дрозофилы является более специфичным антагонистом N111 Ю1иЯ, чем а7 пАСЬЯ.

2. Сродство ЗНОК к N1^.1 в качестве агониста существенно ниже, чем у КУМ. Хроническое воздействие ЗНОК на ЦНС взрослых самцов дрозофилы вызывает увеличение транскрипционной активности с1пг1 и с1а7.

3. Локализация компонентов ¡С1 иИ-зависимых внутриклеточных сигнальных каскадов рСКЕВ, ЫМК1 и р-кофилина в мозге взрослых дрозофил - как дикого типа СапЮп-Б, так и мутантов КПОТ сп и сс1 - носит избирательный характер и связана с различными структурно-функциональными подсистемами мозга.

Научная новизна работы. Впервые показано, что хроническое воздействие КУЛА и ЗНОК вызывает у взрослых самцов сп и ей увеличение транскрипционной активности генов рецепторных субъединиц йпг1 Ю1иК и с1а7 пАСЫ1 на временном интервале 5-13 суток.

Впервые осуществлена сравнительная оценка энергии и геометрических параметров стэкинг-связи в ароматических димерах, моделирующих взаимодействие КУТМА с различными подтипами Ю1и11, с изучением механизмов специфичности связывания.

Впервые построены компьютерные модели лиганд-связывающих сайтов NR1, NR2 и GluRl iGluR, а также а7 nAChR дрозофилы. Впервые построены компьютерные модели комплексов KYNA с субъединицами NR1, NR2, GluR iGluR и а7 nAChR крысы и дрозофилы.

231

Впервые исследовано распределение p(Ser )CREB в мозге имаго дрозофилы и выявлены pCREB-обогащенные нейрональные структуры. Впервые выявлена локализация LIMK1 в глиальных клетках мозга у взрослых самцов дрозофилы.

Теоретическая и практическая значимость. Изучение молекулярных механизмов действия кинурениновых продуктов на процессы в ЦНС мутантов дрозофилы - модельных объектов нейропатологических синдромов человека - важно для выяснения роли продуктов КПОТ в развитии ряда заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона. Также оно может способствовать раскрытию механизмов регуляции продуктами КПОТ процессов памяти и обучения, общей для всех высокоразвитых организмов. Изучение биофизических особенностей стэкинг-связи ароматических лигандов с рецепторами имеет как теоретическое, так и практическое значение для разработки лекарственных средств, воздействующих на определенные подтипы рецепторов.

Апробация работы. Полученные в ходе работы данные были представлены на: 9th International Danube Symposium & 1st International Congress on ADHD (Wuerzburg, 2007); Международной школе-конференции, поев. 100 летию со дня рождения М.Е. Лобашева «Системный контроль генетических и цитогенетических процессов» (Санкт-Петербург, 2007); XVII WFN Word Congress on Parkinson diseases and related disorders (Amsterdam, 2007); Конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга»

(Санкт-Петербург, 2008); IX East European Conference "Simpler Nervous Systems". Saint-Petersburg, 2009; Международной конференции "Topical problems of biophotonics - 2009" (Нижний Новгород, 2009); Международной конференции "Topical problems of biophotonics - 2011" (Нижний Новгород, 2011); Всероссийской молодежной конференции-школе «Нейробиология интегративных функций мозга» (Санкт-Петербург, 2011).

Вклад автора. Лично автором выполнена основная часть квантовохимических расчетов, построены компьютерные модели рецепторных субъединиц в комплексе с лигандами, осуществлена оценка экспрессии рецепторных субъединиц у кинурениновых мутантов методом ПЦР в реальном времени, осуществлен анализ распределения pCREB, LIMK1 и р-кофилина в мозге кинурениновых мутантов методом конфокальной микроскопии. Материалы, вошедшие в данную работу, обсуждались и публиковались совместно с соавторами и научным руководителем.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение результатов), выводов и списка литературы. Работа изложена на 212 страницах печатного текста, содержит 10 таблиц и иллюстрирована 32 рисунками. В списке литературы приведено 235 источников.

Публикации по теме диссертации:

Статьи:

1. Журавлев A.B., Щеголев Б.Ф., Савватеева-Поова Е.В., Попов A.B. Роль стэкинг-взаимодействий в механизмах связывания кинурениновой кислоты с NR2A- и GluR2- субъединицами ионотропных рецепторов глутамата // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 2007.- Т. 93.- №6.- С. 609-624.

2. Zhuravlev А., Sawateeva-Popova Е., Popov A., Shchegolev В., Riederer Р.

Stacking interactions in the control-gear binding of kynurenic acid with NR2A subunit of glutamate ionotropic receptors // J. Neural Transm.- 2007. - Y. 114. - N. 7.- P. CXIV.

3. Zhuravlev A.V., Shchegolev B.F., Savvateeva-Popova E.V., Popov A.V. Molecular mechanisms of imidazole and benzene rings binding in protein // Biochemistry (Moscow).- 2009,- V. 74.- N. 8.- P. 1135-1144.

4. Захаров Г.А., Журавлев A.B., Паялина Т.Л., Камышев Н.Г., Савватеева-Попова Е.В. Влияние мутаций кинуренинового пути обмена триптофана у D. melanogaster на локомоторное поведение и экспрессию генов глутаматэргической и холинэргической системы // Экологическая генетика.-2011.-Т. IX.-№2. - С. 65-73.

5. Zhuravlev A.V., Zakharov G.A., Shchegolev B.F., Savvateeva-Popova E.V. Stacking interaction and its role in kynurenic acid binding to glutamate ionotropic receptors //J. Mol. Model.- 2011. DOI: 10.1007/s00894-011-1206-1.

Тезисы:

1. Zhuravlev A., Zakharov G., Shchegolev В., Sharagina L., Popov A., Savvateeva-Popova E. The possibility of kynurenine metabolites binding to ionotropic glutamate receptors and to calmodulin: data on molecular modeling and Drosophila kynurenic mutants // XVII WFN World Congress on Parkinson diseases and related disorders.- Netherlands, Amsterdam, 2007.- P. 71.

2. Журавлев A.B, Щешлев Б.Ф. Савватеева-Попова Е.В., Роль стэкинг-взаимодействия в механизмах связывания кинуреновой кислоты с NR2A- и GluR2- субъединицами глутаматных рецепторов // Тезисы конференции «Системный контроль генетических процессов», посвященной 100-летию М.Е.Лобашева.- Санкт-Петербург, 2007.- С. 49.

3. Савватеева-Попова Е.В., Лопатина Н.Г., Чеснокова Е.В., Смирнов В.Б., Зачепило Т.Г., Медведева А.В., Щешлев Б.Ф., Журавлев А.В., М.олотков Д.А., Захаров Г.А., Никитина Е.А., Токмачева Е.В., Переслени А.И., Шарагина Л.М.,

Долгая (Ильиных) Ю.Ф., Комарова А.Ю., Попов А.В. Создание мутационных моделей (дрозофила, пчела) когнитивных расстройств и невропатологических состояний: роль белков актинового каскада в функционировании глутаматных рецепторов при нарушениях баланса кинуренинов на модели мутантов кинуренинового пути обмена триптофана (КПОТ) дрозофилы и пчелы // Динамика генофондов,- 2007.- С. 158-160.

4. Zhuravlev А.У., Medvedeva A.V., Sawateeva-Popova E.V. Confocal microscopy imaging of the Drosophila brain structures and Lim kinase 1 disribuion // Simpler nervous systems.- St.-Petersburg, 2009.- P. 120-121.

5. Zhuravlev A.V., Medvedeva A.V., Sawateeva-Popova E.V. DAPI - cell bodies fluorescent staining the confocal microscopy imaging of Drosophila brain structures // Topical problems of biophotonics - 2009.- N. Novgorod, 2009.- P. 261-262.

6. Sawateeva-Popova E.V., Nikitina E.A, Tokmatcheva E.V., Medvedeva A.V., Kaminskaya A.N., Zhuravlev A.V., Zakharov GA., Dolgaya Y.F. Drosophila model for studies of micro RNA regulation of LIMK1 gene, intermediate and long-term memory and chromatin organization // Abstracts of 7th Forum of European Neuroscience (FENS).- Netherlands, Amsterdam.- 2010.- V.5.- P. 057.81.

7. Zhuravlev A.V., Petrov A. A., Sawateeva-Popova E.V. The distribution of the phosphoiylated cyclic AMP-responsive element binding protein (p-CREB) in the brain structures of Drosophila melanogaster // Topical problems of biophotonics - 2011.- N. Novgorod, 2011.- P. 263-264.

8. Савватеева-Попова E.B., Журавлев A.B., Захаров Г.А., Каминская А.Н., Медведева А.В. От последовательности гена для LIMK1, ключевого фермента ремоделирования актина, к нейрогеномике и эпигенетике // Научные труды III Съезда физиологов СНГ.- Украина, Ялта, 2011.- С. 128.

9. Журавлев А.В., Савватеева-Попова Е.В. Молекулярные механизмы связывания кинурениновых метаболитов с ацетилхолиновыми и глутаматными рецепторами дрозофилы // Медицинский академический журнал: тезисы доклада.- Санкт-Петербург, 2011.- Т. 11. - С.24-25.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Журавлев, Александр Владимирович

выводы

1. В тканях голов взрослых самцов П. те\апо§а81ег в период с 5 до 13 суток наблюдается увеличение нормированного относительно СаЫоп-Б уровня экспрессии гена скпг1 Ю1иЯ у линии сп, а также генов <3пг1 и с1а7 пАСЫ^. у линии сс1. В возрасте 5 суток нормированный уровень экспрессии с1пг1 у сп выше, чем у V.

2. В димерах кинуреновой кислоты (КУМА) с фрагментами ароматических аминокислот ¡01иЯ формируется стэкинг-связь, оптимальная геометрия и энергия которой в существенной мере зависят от размера плоских ароматических систем и распределения в них парциальных зарядов. Величина диэлектрической проницаемости среды оказывает значительное влияние на энергию стэкинг-связи гетероароматических колец. Различия в оптимальной геометрии стэкинга для разных субъединиц отчасти определяют специфичность формирования лиганд-рецепторных комплексов.

3. КУМА в качестве антагониста может связываться с N111, N112 и С1иЯ субъединицами Ю1и11 млекопитающих и дрозофилы. Ксантуреновая кислота может связываться с дрозофилы как антагонист, подобный КУТЧА, но с несколько меньшим сродством. Кинуренин может связываться с N111 в качестве агониста, с существенно более высоким сродством, чем 3-гидроксикинуренин. КУМА способна взаимодействовать с галантаминовым сайтом а7 пАСЬЯ млекопитающих, но со сродством, более низким, чем к N111. Характер связывания КУТЧА с тем же сайтом а7 пАСЬЯ дрозофилы отличен от такового у млекопитающих, что может вызывать снижение антагонистической активности КУЫА к данному рецептору.

4. рСКЕВ в мозге взрослых самцов дрозофилы избирательно концентрируется в телах клеток в области подглоточного ганглия, а также в нейрональных структурах, образованных отростками этих клеток и отвечающих за регуляцию пищевого поведения. В данных структурах рСКЕВ локализуется преимущественно вне ядра. рСКЕВ также содержится в ядрах клеток в поверхностных слоях мозга. 5-часовое обучение методом условно-рефлекторного подавления ухаживания не влияет на среднее число кластеров рСКЕВ-обогащенных клеток в подглоточном ганглии у СаШоп-Б и мутантов КПОТ сп и ей.

5. ЫМК1 у взрослых 5-суточных самцов дрозофилы избирательно концентрируется в глиальных клетках мозга: на его поверхности, на периферии структур нейропиля и в области некоторых проводящих трактов. Пространственное распределение ЫМК1 в мозге сходно у СапШп-Б и мутантов КПОТ сп и ей. р-Кофилин преимущественно локализован в ядрах мозговых клеток, а также - в глиальных клетках, окружающих структуры нейропиля. В нейропиле содержание р-кофилина заметно более низкое, в грибовидных телах и в эллипсовидном теле центрального комплекса он практически отсутствует.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает признательность всем сотрудникам Лаборатории нейрогенетики ИФ РАН за помощь в проведении экспериментальной и расчетно-теоретической работы и в обсуждении полученных результатов. Отдельно автор выражает благодарность: мл. н. сотр. Г.А. Захарову (ИФ РАН) и д.ф.-м.н. O.E. Квятковскому (ФТИ РАН) за помощь в проведении квантовохимических расчетов (GAUSSIAN 03), сотрудникам каф. биохимии СПбЕУ за помощь в проведении компьютерного докинга и молекулярно-динамических расчетов (Quantum 3.3.0) и к.б.н. Петрову A.A. (ЗИН РАН) за помощь в организации работы с лазерным конфокальным микроскопом Leica TSC SP5.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Журавлев, Александр Владимирович, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беленикин М.С, Маккиаруло А, Костантино Г, Палюлин В.А, Пелличари Р, Зефиров Н.С. Молекулярный докинг лигандов глутаматных рецепторов // Вестн. Моск. Ун-та.- 2002.- Т. 43.- №4.- С. 221-229.

2. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней.- СПб: Изд. СПб. Ун-та, 2004.

3. Журавлев A.B., Щеголев Б.Ф, Савватеева-Попова Е.В, Попов A.B. Роль стэкинг-взаимодействий в механизмах связывания кинурениновой кислоты с NR2A- и GluR2- субъединицами ионотропных рецепторов глутамата // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 2007.- Т. 93.- №6.- С. 609-624.

4. Захаров Г.А, Журавлев A.B., Паялина Т.Л, Камышев Н.Г, Савватеева-Попова Е.В. Влияние мутаций кинуренинового пути обмена триптофана у D. melanogaster на локомоторное поведение и экспрессию генов глутаматэргической и холинэргической системы // Экологическая генетика. -2011.-T. IX.-№2.- С. 65-73.

5.Захаров Г.А, Савватеева-Попова Е.В, Попов A.B., Щеголев Б.Ф. Роль стэкинг-взаимодействий в механизмах связывания глицинового сайта NMDA -рецептора с антагонистами и 3-гидроксикинуренином // Биофизика.- 2008.- Т. 53.- №1.- С. 22-29.

6.Лапин И.П. Стресс. Тревоги. Алкоголизм. Депрессия- СПб.: ДЕАН, 2004.

7. Лопатина Н.Г, Чеснокова Е.Г, Смирнов В.Б, Рыжова И.В, Войке Е, Пономаренко В.В. Кинурениновый путь обмена триптофана и его значение в нейрофизиологии насекомых // Энтомологическое обозрение.- 2004.- Т. 83.- №1.- С. 499-518.

8. Лопатина Н.Г, Зачепило Т.Г, Чеснокова Е.Г, Савватеева-Попова Е.В.

Мутации структурных генов ферментов метаболизма триптофана по

кинурениновому пути в модуляции звеньев сигнального каскада -

185

рецепторы глутамата - актин цитоскелета // Генетика.- 2007.- Т. 43.- № 10.- С. 1396-1401.

9. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты.- Волгоград.: Изд-во Волгоградской мед. Акад., 1997.

10. Смирнов В.Б., Пономаренко В.В. Влияние мутаций, блокирующих кинурениновый путь обмена триптофана, на нейрональную активность у Drosophila melanogaster // Докл. АН СССР. - 1981.- Т. 258. - №2.- С. 489491.

11. Abe Н., Nagaoka R., Obinata Т. Cytoplasmic localization and nuclear transport of cofilin in cultured myotubes // Exp Cell Res.- 1993.- V. 206.- N. 1.-P.1-10.

12. Ackerman S.L., Siegle R.W. Chemically reinforced conditioned courtship in Drosophila: responses of wild-type and dunce, amnesiac and don giovanni mutants // J. Neurogenet.- 1986.- V. 3.- N. 2.- P. 111-123.

13. Akalal D.-B.G., Wilson C.F., Zong L., Tanaka N.K., Ito K., Davis R.L. Roles for Drosophila mushroom body neurons in olfactory learning and memory // Learn. Mem.- 2006.- V. 13.- N. 5.- P. 659-668.

14. Alkondon M., Pereira E.F.R., Yu P., Arruda E.Z., Almeida L.E., Guidetti P., Fawcett W.P., Sapko M.T., Randall W.R., Schwarcz R., Tagle D.A., Albuquerque E.X. Targeted deletion of the kynurenine aminotransferase II gene reveales a critical role of endogeneous kynurenic acid in the regulation of synaptic transmission via a7 nicotinic receptors in the hippocampus // J Neuroscience.- 2004,- V. 24, N. 19.- P. 4635-4648.

15. Azam L., Mcintosh J.M. Characterization of nicotinic acetylcholine receptors that modulate nicotine-evoked [3H]norepinephrine release from mouse hippocampal synaptosome // Mol. Pharmacol.- 2006.- V. 70.- N. 3.- P. 967-976.

16. Armstrong K.M., Fairman R., Baldwin R.L. The (i, i + 4) Phe-His

interaction studied in an alanine-based alpha-helix // J. Mol. Biol.- 1993.- V. 230.-N. 1.-P. 284-291.

17. Armstrong N., Gouaux E. Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structures of the GluR2 ligand binding core //Neuron.- 2000.- V. 28.- N.I.- P.l65-181.

18. Arnold K, Bordoli L, Kopp J., Schwede T. The SWISS-MODEL Workspace: A web-based environment for protein structure homology modeling // Bioinformatics.- 2006.- V. 22.- N. 2.- P. 195-201.

19. Ashraf S.I., McLoon A.L., Sclarsic S.M., Kunes S. Synaptic protein synthesis associated with memory is regulated by the RISC pathway in Drosophila II Cell.-2006.- V. 124.-N. l.-P. 191-205.

20. Bacskai B.J., Hochner B., Mahaut-Smith M., Adams S.R., Kaang B.K., Kandel E.R., Tsien R.Y. Spatially resolved dynamics of cAMP and protein kinase A subunits in Aplysia sensory neurons // Science.- 1993.- V. 260.- N. 5105.-P. 222-226.

21. Bailey C.H., Bartsch D., Kandel E.R. Toward a molecular definition of long-term memory storage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996.- V. 93.- N. 24.- P. 13445-13452.

22. Bambrick L.L., Yarowsky P.J., Krueqer B.K. Glutamate as a hippocampal neuron survival factor: an inherited defect in the trisomy 16 mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.- V. 92.- N. 21.- P. 9692-9696.

23. Beal M.F., Matson W.R., Swartz K.J., Gamache P.H., Bird E.D. Kynurenine pahtway measurements in Huntington disease striatum: evidence for reduced formation of kynurenic acid // J. Neurochem.-1990.- V. 55.- N. 4.- P. 13271339.

24. Berendsen H.J.C., van der Spoel D., van Drunen R. GROMACS: a message-passing parallel molecular dynamics implementation // Comput. Phys. Commun.- 1995.- V. 91.-1. 1-3.- P.43-56.

25. Bhattacharyya R., Samanta U., Chakrabrti R Aromatic-aromatic interactions in and around a-helices. // Prot. Eng.- 2002.- V. 15.-1. 2.- P. 91-100.

26. Bhattacharyya R., Saha R.P., Samanta U., Chakrabarti P. Geometry of interaction of the histidine ring with other planar and basic residues // J. Proteome Res.- 2003.- V. 2.- N. 3.- P.255-263.

27. Bicker G., Schäfer S., Ottersen O.P., Storm-Mathisen J. Glutamate-like immunoreactivity in identified neuronal populations of insect nervous systems //J. Neurosci.- 1988.- V. 8.- N. 6.- P. 2108-2122.

28. Blum A.L., Li W., Cressy M., Dubnai J. Short- and long-term memory in Drosophila require cAMP signaling in distinct neuron types // Curr. Biol.-2009.-V. 19.-N. 16.-P. 1341-1350.

29. Böhm H.J. Prediction of binding constants of protein ligands: a fast method for the prioritization of hits obtained from de novo design or 3D database search programs // J. Comput. Aided Mol. Des.- 1998.- V. 12.- N. 4.- P. 309323.

30. Bollag D.M., Rozycki M.D., Edelstein S.Y. Protein methods - Wiley: New York, 1996.

31. Bradley J., Carter S.R., Rao V.R., Wang J., Finkbeiner S. Splice variants of the NR1 subunit differentially induce NMDA receptor-dependent gene expression //J. Neurosci.- 2006.-V. 26.- N. 4.- P. 1065-1076.

32. Celie P.H., van Rossum-Fikkert S.E., van Dirk W.J., Brejk K., Smit A.B., Sixma T.K. Nicotine and carbamylcholine binding to nicotinic acetylcholine receptors as studied in AchBP crystal structures. // Neuron.- 2004.- V. 41.- P. 907-914.

33. Champtiaux N., Gotti C., Cordero-Erausquin M., David D.J., Przybylski C., Lena C., Clementi F., Moretti M., Rossi F.M., Le Novere N., Mcintosh J.M., Gardier A.M., Changeux J.P. Subunit composition of functional nicotinic receptors in dopaminergic neurons investigated with knock-out mice // J.

Neurosci.- 2003.- V. 23.- N. 21.- P. 7820-7829.

34. Chen C.S, Parthasarathy R. Specific configurations of hydrogen bonding. I. Hydrogen bonding and conformational preferences of N-acyloamino-acids, peptides and derivatives // Int. J. Pept. Protein Res.- 1978.- V. 11.- N. 1.- P. 918.

35. Chiang A.S, Blum A, Barditch J, Chen Y.H, Chiu S.L, Regulski M, Armstrong J.D, Tully T, Dubnau J. radish encodes a phospholipase-A2 and defines a neural circuit involved in anesthesia-resistant memory 11 Curr Biol.-2004.- V. 14.- N.4.- P. 263-272.

36. Chun-Jen Lin C, Summerville J.B, Howlett E, Stern M. The metabotropic glutamate receptor activates the lipid kinase PI3K in Drosophila motor neurons through the calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and the nonreceptor tyrosine protein kinase DFak 11 Genetics.- 2011.- V. 188.- N. 3.-P. 601-613.

37. Cox L.J, Hengst U, Gurskaya N.G, Lukyanov K.A, Jaffrey S.R. Inrta-axonal translation and retrograde trafficking of CREB promotes neuronal survival //Nature Cell Biol.- 2008.- V. 10.- N. 2.- P. 149-159.

38. Craig C.R, Fink J.L, Yagi Y, Ip Y.T, Cagan R.L. A Drosophila p38 orthologue is required for environmental stress responses // EMBO.- 2004.- V. 5.-N. 11.-P. 1058-1063.

39. Crino P, Khodakhan K, Becker K, Ginsberg S, Hemby S, Eberwine J. Presence and phosphorylation of transcription factors in developing dendrites // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998.- V. 95.- N. 5.- P. 2313-2318.

40. Crossthwaite A.J, Hasan S, Williams R.J. Hydrogen peroxide-mediated phosphorylation of ERK1/2, Akt/PKB and JNK in cortical neurones: dependence of Ca2+ and PI3-kinase // J. Neurochem.- 2002.- V. 80.- N. 1.- P.-24-35.

41. Cully D.F, Wilkinson H, Vassiliatis D.K, Etter A, Arena J.P. Molecular

biology and electrophysiology of glutamate-gated chloride channels of invertebrates//Parasitology.- 1996.-V. 113.-P. 191-200.

42. Danysz W., Parsons C.G. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications // Pharmacol. Rev.- 1998.- V. 50.- N. 4.- P. 597-664.

43. Davis R.L., Kiger J.A. dunce Mutants of Drosophila melanogaster. mutants defective in the cyclic AMP phosphodiesterase enzyme system // J. Cell Biol.-1981.-V.90.-N. l.-P. 101-107.

44. Davis R.L., Cherry J., Dauwalder B., Han P.L., Skoulakis E. The cyclic AMP system and Drosophila learning // Mol. Cell. Biochem.- 1995.- V. 149-150.- P. 271-278.

45. Davies R.W., Morris B.J. Molecular biology of the neuron.- New York: Oxford University Press, 2006.

46. Devaud J.M., Clouet-Redt C., Bockaert J., Grau Y., Parmentier M.L. Widespread brain distribution of the Drosophila metabotropic glutamate receptor //Neuroreport.- 2008.- V. 19.- N. 3.- P. 367-371.

47. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels // Pharmacol. Rev.- 1999.- V. 51.- N. 1.- P. 7-61.

48. Dubnai J., Chiang A.-S., Tully T. Neural substrates of memory: from synapse to system // J. Neurobiol.- 2003.- V. 54.- N. 1.- P. 238-253.

49. Dudai Y, Jan Y.-N., Byers D., Quinn W.G., Benzer S. dunce, a mutant of Drosophila deficient in learning // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1976.- V. 73.-N. 5.-P. 1684-1688.

50. Ejima A., Smith B.P., Lucas C., van der Goes van Naters W., Miller C.J., Carlson J.R., Levine J.D., Griffith L.C. Generalization of courtship learning in Drosophila is mediated by cis-vaccenyl acetate // Curr Biol- 2007.- V. 17.- N. 7.- P. 599-605.

51. Feany M.B., Quinn W.G. A neuropeptide gene defined by the Drosophila

memory mutant amnesiac // Science.- 1995.- V. 268.- N. 5212.- P. 869-873.

52. Fedorenko G.M., Uzdensky A.B. Untrastructure of neuroglial contacts in crayfish stretch receptor // Cell Tissue Res.- 2009.- V. 337.- P. 477-490.

53. Ferre J. Accumulation of kynurenic acid in the "cinnabar" mutant of Drosophila melanogaster as revealed by thin-layer chromatography // Insect Biochem.- 1983.- V. 13.- N. 3.- P. 289-294.

54. Fiedler J.L., Inestrosa N.C., Bustos GPutative glutamate receptors in membranes obtained from heads of Drosophila melanogaster II J. Neurosci. Res.- 1986.-V. 16.- N. 3,- P. 505-515.

55. Foster A.C., Vezzani A., French E.D., Schwarcz R. Kynurenic acid blocks neurotoxicity and seizures induced in rats by the related brain metabolite quinolinic acid //Neurosci. Lett.- 1984.- V. 48.- N. 3.- P. 273-278.

56. Foster A.C., Kemp J.A., Leeson P.D. Kynurenic acid analogues with impruved affinity and selectivity for the glycine site on the N-methyl-D-aspartate receptor from rat brain // Mol. Pharmacol.- 1992.- V. 41.- N. 5.- P. 914-922.

57. Freeman M.R., Dohery J. Glial cell biology in Drosophila and vertebrates // Trends in Neurosci.- 2005. doi: 10.1016/j.tuns.2005.12.002.

58. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A., Cheeseman J.R., Montgomery J.A., Vreven Jr.T., Kudin K.N., Burant J.C., Millam J.M., Iyengar S.S., Tomasi J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Petersson G.A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Kiene M., Li X., Knox J.E., Hratchian H.P., Cross J.B., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R.E., Yazyev O., Austin A.J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J.W., Ayala P.Y., Morokuma K., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J.J., Zakrzewski V.G., Dapprich S., Daniels A.D., Strain M.C., Farkas O., Malick D.K., Rabuck A.D., Raghavachari K.,

Foresman J.B., Ortiz J.V., Cui Q., Baboul A.G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B.B., Liu G., Liashenko A., Piskorz P., Komaromi L, Martin R.L., Fox D. J., Keith T., Al-Laham M.A., Peng C.Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P. M.W., Johnson B., Chen W., Wong M.W., Gonzalez C., Pople J.A. Gaussian 03, Revision B.05. Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2003.

59. Furukawa H., Gouaux E. Mechanisms of activation, inhibition and specificity: crystal structures of the NMDA receptor NR1 ligand-binding core // EMBO.- 2003.- V. 22.- N. 12.- P. 2873-2885.

60. Fujii S., Ji Z., Sumikawa K. Inactivation of alpha7 ACh receptors and activation of non-alpha7 ACh receptors both contribute to long term potentiation induction in the hippocampal CA1 region // Neurosci. Lett.-2000.- V. 286.- N. 2.- P. 134-138.

61. Gascyn S., Deogracias R., Sobrado M., Roda J.M., Renart J., Rodraguez-Peca A., DHaz-Guerra M. Transcription of the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor is down-regulated by excitotoxic stimulation and cerebral ischemia // J. Biol. Chem.- 2005.- V. 280.- N. 41.- P. 35018-35027.

62. Gault J., Robinson M., Berqer R., Drebing C., Loqel J., Hopkins J., Moore T., Jacobs S., Meriwether J., Choi M.J., Kim E.J., Walton K., Buitinq K., Davis A., Breese C., Freedman R., Leonard S. Genomic organization and partial duplication of the human alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor gene (CHRNA7) // Genomics.- 1998.- V. 52.- N. 2.- P. 173-185.

63. Gay E.A., Yakel J.L. Gating of nicotinic ACh receptors; new insights into structural transitions triggered by agonist binding that induce channel opening // J. Physiol.- 2007.- V. 584.- N. 3.- P. 727-733.

64. Girod R., Barazanqi N., McGehee D., Role L.W. Facilitation of glutamatergic neurotransmission by presynaptic nicotinic acetylcholine receptors // Neuropharmacology.- 2000.- V. 39.- N. 13.- P. 2715-2725.

65. van der Goes van Naters W., Carlson J.R. Receptors and neurons for fly odors in Drosophila II Curr Biol.- 2007.- V. 17.- N. 7.- P. 606-612.

66. Goodsell D.S., Olson A.J. Automated docking of substrates to protein by simulated annealing // Proteins.- 1999.- V. 8.- N. 3.- P. 195-202.

67. Gordon M.S. The isomers of silacyclopropane // Chem. Phys. Lett.- 1980.-V. 76.-1. l.-P. 163-168.

68. Grauso M., Reenan R.A., Culetto E., Sattelle D.B. Novel putative nicotinic acetylcholine receptor subunit genes, Dalpha5, Dalpha6 and Dalpha7, in Drosophila melanogaster identify a new and higly conserved target of adenosine deaminase acting on RNA-mediated A-to-I pre-mRNA editing // Genetics.- 2002.- V. 160.- N. 4.- P. 1519-1533.

69. Griffith L.C., Ejima A. Courtship learning in Drosophila melanogaster. Diverse plasticity of a reproductive behavior // Learn. Mem.- 2009.- V. 16.- P. 743-750.

70. Grilli M., Raiteri L., Patti L., Parodi M., Robino F., Raiteri M., Marchi M. Modulation of the function of presynaptic alpha7 and non-alpha7 nicotinic receptors by the tryptophan metabolites, 5-hydroxyindole and kynurenate in mouse brain // Br. J. Pharmacol.- 2006.- V. 149.- N. 6.- P. 724-732.

71. Grover J.R., Walters E.A., Hui E.T. Dissociation energies of the benzene dimer and dimer cation // J. Phys. Chem.- 1987.- V. 91.- N. 12.- P. 3233-3237.

72. Guex N, Peitsch M.C. SWISS-MODEL and the Swiss-PdbViewer: an environment for comparative protein modeling // Electrophoresis.- 1997.- V. 18,-N. 15,-P. 2714-2723.

73.Guidetti P., Reddy P.H., Tagle D.A., Schwarcz R. Early kynurenergic impairment in Huntington's disease and in a transgenic animal model // Neurosci Lett.- 2000.- V. 283.- N.3.- P. 233-235.

74. Guyenet P. G., Filtz T. M., Donaldson S. R. Role of excitatory amino acids in rat vagal and sympathetic baroreflexes // Brain Res.- 1987.- V. 407.- P. 272193

75. Han Y, Li P, Slaughter M.M. Selective antagonism of rat inhibitory glycine receptor subunits // J. Physiol.- 2003.- V. 554.- N. 3.- P. 649-658.

76. Hansen S.B, Taylor P. Galantamine and non-competitive inhibitor binding to ACh-binding protein: evidence for a binding site on non-alpha-subunit interfaces of heteromeric neuronal nicotinic receptors // J. Mol. Biol.- 2007.-V. 369.-N. 4.-P. 895-901.

77. Hanson S.M, Czajkowski C. Structural mechanisms underluing benzodiazepine modulation of the GAB A A receptor // J. Neurosci.- 2008.- V. 28.-N. 13.-P. 3490-3499.

78. Harrison J.B, Chen H.H, Blake A.D, Huskisson N.S, Barker P, Sattelle D.B. Localization in the nervous system of Drosophila melanogaster of a C-terminus anti-peptide antibody to a cloned Drosophila muscarinic acetylcholine receptor // J Neuroendocrinol.- 1995.- V. 7.- N. 5.- P. 347-352.

79. Hartenstein V. Morphological diversity and development of glia in Drosophila // Glia.- 2011.- V. 59.- P. 1237-1252.

80. Heisenberg M. What do the mushroom bodies do for the insect brain? An introduction // Learn. Mem.- 1998.- V. 5.- N. 1-2,- P. 1-10.

81. Heisenberg M, Borst A, Wagner S, Byers D. Drosophila mushroom body mutants are deficient in olfactory learning // J. Neurogenet.- 1985.- V. 2.- N. l.-P. 1-30.

82. Henchman R.H, Wang H.L, Sine S.M, Taylor P, McCammon J.A. Asymmetric structural motions of the homomeric a7 nicotinic receptor ligand binding domain revealed by molecular dynamics simulation // Biophysical J.-2003.- V. 85.- N. 5.- P. 3007-3018.

83. Hess B. GROMACS 4: algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation // J. Chem. Theory Comput.- 2008.- V. 4.-1. 3.-p. 435-447.

84. Hilmas C, Pereira EF, Alkondon M, Rassoulpour A, Schwarcz R, Albuquerque EX.The brain metabolite kynurenic acid inhibits alpha7 nicotinic receptor activity and increases non-alpha7 nicotinic receptor expression: physiopathological implications // J. Neurosci.- 2001.- V. 21.- N. 19.-P. 7463-7473.

85. Horiuchi J., Jiang W., Zhou H., Wu P., Yin J.C.P. Phosphorylation of conserved casein kinase sites regulates cAMP-response element-binding protein DNA binding in Drosophila II J. Biol. Chem.- 2004.- V. 279.- N. 13.-P. 12117-12125.

86. Horiuchi J., Yamazaki D., Naganos S., Aigaki T., Saitoe M. Protein kinase A inhibits a consolidated form of memory in Drosophila // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2008.- V. 105.- N. 52.- P. 20976-20981.

87. Howells A.J., Summers K.M., Ryall R.L. Developmental patterns of 3-hydroxykynurenine accumulation in white and various other color mutants of Drosophila melanogaster II Biochem. Genet.- 1977.- V. 15.- N. 11-12.- P. 1049-1059.

88. Hu A., Zhang W., Wang Z. Functional feedback from mushroom bodies to antennal lobes in the Drosophila olfactory pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2010.- V. 107.- N. 22.- P. 10262-10267.

89. Humphrey W., Dalke A., Schulten K. VMD: visual molecular dynamics // J. Mol. Graphics.- 1996.- V. 14,- N. 1.- P. 33-38.

90. Ikonomidou C., Turski L. Prevention of trauma-induced neurodegeneration in infant and adult rat brain: glutamate antagonists // Metab. Brain. Dis.-1996.-V. 11.-N. 2.-P. 125-141.

91. Ikonomidou C., Stefovska V., Turski L. Neuronal death enhanced by N-methyl-D-aspartate antagonists // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.- V. 97.-N. 23.-P. 12885-12890.

92. Inoue H., Tateno M., Fujimura-Kamada K., Takaesu G., Adachi-Yamada T.,

Ninomiya-Tsuji J., Irie K., Nishida Y., Matsumoto K. A Drosophila MAPKKK, D-MEKK1, mediates stress responses through activation of p38 MAPK//EMBO.-2001.- V.20.-N. 19.-P. 5421-5430.

93. Ishimoto H., Sakai T., Kitamoto T. Ecdysone signalling regulates the formation of long-term courtship memory in adult Drosophila melanogaster II Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2009.- Y. 106.- N. 15.- P. 6381-6386.

94. Ito K., Suzuki K., Ester P., Ramaswami M., Yamamoto D., Strausfeld N. J. The organization of extrinsic neurons and their implications in the functional roles of the mushroom bodies in Drosophila melanogaster Meigen // Learn Mem.- 1998.-V. 5.-N. 1-2.-P.52-77.

95. Ivanov A., Pellegrino C., Rama S., Dumalska I., Salyha Y., Ben-Ari Y., Medina I. Opposing role of synaptic and extrasynaptic NMD A receptors in regulation of the extracellular signal-regulated kinases (ERK) activity in cultured rat hippocampal neurons // J. Physiol.- 2006.- V. 572.- N. 3.- P. 789798.

96. Jenett A., Schindelin J., Heisenberg M. The Virtual Insect Brain protocol: creating and comparing standardized neuroanatomy // BMC Bioinformatics.-2006.-V. 7.-N. l.-P. 544-555.

97. Joiner M.A., Griffith L.C. Mapping of the anatomical circuit of CaM kinase-dependent courtship conditioning in Drosophila II Learn. Mem.- 1999.- V. 6.-N. 2.-P. 177-192.

98. Jones A.K., Sattelle D.B. Diversity of insect nicotinic acetylcholine receptor subunits //Adv. Exp. Med. Biol.- 2010.- V. 683.- P.25-43.

99. Kaang B.K., Kandel E.R., Grant S.G. Activation of cAMP-responsive genes by stimuli that produce long-term facilitation in Aplysia sensory neurons 11 Neuron.- 1993.- V. 10.- N. 3,- P. 427-435.

100. Kaminski R.M., Zielinska E., Dekundy A. Deficit of endogenous kynurenic acid in the frontal cortex of rats with a genetic form of absence epilepsy // Pol.

J. Pharmacol.- 2003.- V. 55.- N. 5.- P. 741-746.

101. Kanenko M., Hall J.C. Neuroanatomy of cells expressing clock genes in Drosophila: transgenic manipulations of the period and timeless genes to mark the perikarya of circadian pacemaker neurones and their projections // J. Comput. Neurol.- 2000.- V. 422.- N. 1.- P. 66-94.

102. Kennedy R.T., Thompson J.E., Vickroy T.W. In vivo monitoring of amino acids by direct sampling of brain extracellular fluid at ultralow flow rates and capillary electrophoresis // J. Neurosci. Methods.- 2002.- V. 114.- N. 1.- P. 3949.

103. Kerkut G.A., Shapira A., Walker R.J. The effect of acetylcholine, glutamic acid and GABA on the contractions of the perfused cockroach leg // Comp. Biochem. Physiol.- 1965.- V. 16.- N. 1.- P. 37-48.

104. Kessler M., Terramani T., Lynch G., Baudry M. A glycine site associated with N-methyl-D-aspartic acid receptors: characterization and identification of a new class of antagonists // J. Neurochem.- 1989.- V. 52.- N. 4.- P. 13191328.

105. Krashes M.J., DasGupta S., Vreede A., White B., Armstrong J.D., Waddell S. A neural circuit mechanism integrating motivational state with memory expression in Drosophila // Cell.- 2009.- V. 139.- N. 2.- P. 416-427.

106. Krashes M.J., DasGupta S., Vreede A., White B., Armstrong J.D., Waddell S. A neural circuit mechanism integrating motivational state with memory expression in Drosophila II Cell.- 2009.- V. 139.- N. 2.- P. 416-427.

107. Krashes M.J., Keene A.C., Leung B., Armstrong J.D., Waddell S. Sequential use of mushroom body neuron subsets during Drosophila odor memory processing//Neuron.-2007.-V. 53.-N. l.-P. 103-115.

108. Krashes M.J., Waddell S. Rapid consolidation to a radish and protein synthesis-dependent long-term memory after single-session appetitive olfactory conditioning in Drosophila II J. Neurosci.- 2008.- V. 28.- N. 12.- P.

3103-3113.

109. Krause H., Ernstberger B., Neusser H.J. Binding energies of small benzene clusters // Chem. Phys. Lett.-1991.- V. 184.-1. 5-6.- P. 411-417.

110. Lau G.C., Saha S., Faris R., Russek S.J. Up-regulation of NMDAR1 subunit gene expression in cortical neurons via a PKA-dependent pathway // J Neurochem.- 2004,- V. 88.- N. 3.- P. 564-575.

111. Laube B., Hirai H., Sturgress M., Betz H., Kuhse J. Molecular determinants of agonist discrimination by NMD A receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit // Neuron.- 1997.- V. 18.- N. 3.-P. 493-503.

112. Lea P.M. 4th, Faden A.I. Modulation of metabotropic glutamate receptors as potential treatment for acute and chronic neurodegenerative disorders //Drug News Perspect.- 2003.- V. 16.- N. 8.- P. 513-522.

113. Lee B., Butcher G.Q., Hoyt K.R., Impey S., Obrietan K. Activity-dependent neuroprotection and cAMP response element-binding protein (CREB): kinase coupling, stimulus intensity, and temporal regulation of CREB phosphorylation at serine 133 // J. Neurosci.- 2005.- V. 25.- N. 5.- P. 11371148.

114. Lee D., O'Dowd D.K. Fast excitatory transmission mediated by nicotinic acetylcholine receptors in Drosophila neurons //J. Neurosci.- 1999.- V. 19.- N. 13.-P. 5311-5321.

115. Lee T., Lee A., Luo L. Development of the Drosophila mushroom bodies: sequential generation of three distinct types of neurons from a neuroblast // Development.- 1999.-V. 126.-N. 18.-P. 4065-4076.

116. Lee E.C., Kim D., Jurecka P., Tarakeshwar P., Hobza P., Kim K.S. Understanding of assembly phenomena by aromatic-aromatic interactions: benzene dimer and the substituted systems // J. Phys. Chem.- 2007.- V. 111.-N. 18.-P. 3446-3457.

117. Leeson P.D, Baker R, Carling R.W, Curtis N.R, Moore K.W, Williams B.J, Foster A.C, Donald A.E, Kemp J.A, Marshall G.R. Kynurenic acid derivatives. Structure-activity relathionship for excitatory amino acid antagonism and identification of potent and selective antagonists at the glycine site on the N-methyl-D-aspartate receptor // J. Med. Chem.- 1991.- V. 34.-N. 4.-P. 1243-1252.

118. Levin L.R, Han P.-L, Hwang P.M., Feinster P.G, Davis R.L, Reed R.R. The Drosophila learning and memory gene rutabaga encodes a Ca /calmodulin-responsive adenylyl cyclase // Cell.- 1992.- V. 68.- N. 13.- P. 479-489.

119. Li W, Tully T, Kalderon D. Effects of a conditioned Drosophila PKA mutant on olfactory learning and memory // Learn. Mem.- 1996.- V. 2.- N. 6.-P. 320-333.

120. Lindahl E, Hess B, Van Der Spoel D. GROMACS 3.0: a package for molecular simulation and trajectory analysis // J. Mol. Model.- 2001.- V. 7.-1. 8.-P. 306-317.

121. Lin W.Y. NMDA receptors are required in memory formation in Drosophila mushroom body // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2005.- V. 334.-N. 3.-P. 779-786.

122. Linzen B. The tryptophan to ommochrome pathway in insects // Advances in Insect Physiol.- 1974.-V. 10.-P. 117-246.

123. Liu A, Prenger M.S., Norton D.D, Mei L, Kusiak J.W, Bai G. Nerve growth factor uses Ras/ERK and phosphatidylinositole-3-kinase cascades to up-regulate the N-methyl-D-aspartate receptor 1 promoter // J. Biol. Chem.-2001.- V. 276.- N. 48.- P. 45372-45379.

124. Littleton J.T, Ganetzky B. Ion channels and synaptic organization: analysis of the Drosophila genome // Neuron.- 2000.- V. 26.- N. 1.- P. 35-43.

125. Livingstone M.S., Sziber P.P., Quinn W.G: Loss in calcium/calmodulin

responsiveness in adenylate cyclase of rutabaga, a Drosophila learning mutant // Cell.- 1984.- V. 37.- N. 1.- P. 205-215.

126. Locatelli F., Bundrock G., Miiller U. Focal and temporal release of glutamate in the mushroom bodies improves olfactory memory in Apis mellifera II J. Neurosci. - 2005.- V. 25,- N. 50.- P. 11614-11618.

127. Lopatina N.G., Zachepilo T.G., Chesnokova E.G., Savvateeva-Popova E.V. Behavioral and molecular effects of endogenic kynurenic deficit in the honeybee (Apis mellifera L.) // Zh. Vyssh. Nerv. Deat. Im. E P. Pavlova.-2010.- V. 60.- N. 2.- P. 229-235.

128. Lopes C., Pereira E.F., Wu H.Q., Puranic P., Njar V., Schwarcz R., Albuquerque E.X. Competitive antagonism between the nicotinic allosteric potentiating ligand galantamine and kynurenic acid at a7* nicotinic receptors // J. Pharmacol. Exp. Theor.- 2007.- V. 322.- N. 1.- P. 48-58.

129. Manoli D.S., Foss M., Villella A., Taylor B.J., Hall J.C., Baker B.S. Male-specific fruitless specifies the neural substrates of Drosophila courtship behavior // Nature.- 2005.- V. 436.- N. 7049.- P. 395-400.

130. Massieu L., Thedinqa K.H., McVey M., Faqq G.E. A comparative analysis of the neuroprotective properties of competitive and uncompetitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonists in vivo: implications for the process of exitotoxic degeneration and its therapy // Neuroscience.- 1993.- V. 55.- N. 4.-P. 883-892.

131. McBride S.M.J., Giuliani G., Choi C., Krause P., Correale D., Watson K., Baker G., Siwicki K.K. Mushroom body ablation impairs short-term memory and long-term memory of courtship conditioning in Drosophila melanogaster //Neuron.- 1999.- V. 24.- N. 4.- P. 967-977.

132. McGaughey G.B., Gagne M., Rappe A.K. 7i-Stacking interactions. Alive and well in proteins // J.Biol. Chem.- 1996.- V. 273.- N. 25.- P. 15458-15463.

133. Medvedeva A.V., Zhuravlev A.V., Savvateeva-Popova E.V. LIMK1: the

key enzyme of actin remodeling bridges spatial organization of nucleus and neural transmission: from heterochromatin via non-coding RNAs to complex behavior // Horizons in neuroscience research.- 2010.- V. 1.- Ch. 4.- P. 161193.

134. Mehrer J.E., Griffith L.C. Calcium-independent calcium/calmodulin-dependent protein kinase II in the adult Drosophila CNS enchances the training of pheromonal cues 11 J. Neurosci.- 2004.- V. 24.- N. 47.- P. 1058410593.

135. Melcher C., Pankratz M.J. Candidate gustatory interneurones modulating feeding behavior in the Drosophila brain // PLoS Biology.- 2005.- V. 3.- N. 9.-P. 1618-1629.

136. Meurisse R., Brasseur R., Thomas A. Aromatic side-chain interactions in proteins. Near- and far-sequence His-X pairs // Biochim. Biophys. Acta.-2003.- V. 1649.-N. 1.- P. 85-96.

137. Mishra B.K., Sathyamurthy N. tt-tt Interaction in pyridine // J. Phys. Chem.- 2005.- V. 109.- N. 1.- P. 6-8.

138. Mok M.H., Fricker A.C., Weil A., Kew J.N. Electrophysiological characterisation of the actions of kynurenic acid at ligand-gated ion channels // Neuropharmacology.- 2009.- V. 57.- N. 3.- P. 242-249.

139. Molinary E.J., Delbono O., Messi M.L., Renqanathan M., Arneric S.P., Sullivan J.P., Gopalakrishnan M. Up-regulation of human alpha7 nicotinic receptors by chronic treatment with activator and antagonist ligands // Eur. J. Pharmacol.- 1998.-V. 347.-N. l.-P. 131-139.

140. Möller C., Plesset M.S. Note on an approximation treatment for many-electron systems // Phys. Rev.- 1934.- V. 46.- P. 618-625.

141. Moroni F., Russi P., Lombardi G., Beni M., Carla V. Presence of kynurenic acid in the mammalian brain // J. Neurochem.- 1988.- V. 51.- N. 1.- P. 177180.

142. Morris G.M., Goodsell D.S., Halliday R.S., Huey R., Hart W.E., Belew R.K., Olson A.J. Automated docking using Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function // J. Comput. Chem.- 1998.- V. 19.-N. 14.-P. 1639-1662.

143. Morris G.M., Goodsell D.S., Huey R., Olson A.J. Distributed automated docking of flexible ligands to proteins: parallel applications of AutoDock 2.4 II J. Computer-Aided Mol. Des.- 1996.- V. 10.- N. 4.- P. 293-304.

144. Miiller-Dethlefs K., Hobza P. Noncovalent interactions: a challenge for experiment and theory // Chem. Rev.- 2000.- V. 100.- N. 1.- P. 143-167.

145. Munneke L.R., Collier G.E. Genetic and biochemical characterization of phosphofructokinase from Drosophila melanogaster // Biochem. Genet.-1985.- V. 23.-N. 11-12.-P. 847-857.

146. Nakagami Y., Saito H., Katsuki H. 3-Hydroxykynurenine toxicity on the rat striatum in vivo II Jpn. J. Pharmacol.- 1996.- V. 71.- N. 2.- P. 183-186.

147. Le Novere N., Grutter T., Changeux J.P. Models of the extracellular domain

• 2+

of the nicotinic receptors and of agonist- and Ca -binding sites // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002.- V. 99.- N. 5.- P. 3210-3215.

148. Okuda S., Nishiyama N., Saito H., Katsuki H. Hydrogen peroxidemediated neuronal cell death induced by an endogeneous neurotoxin, 3-hydroxykynurenine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996.- V. 93.- N. 22.- P. 12553-12558.

149. Okuda S., Nishiyama N., Saito H., Katsuki H. 3-hydroxykynurenine, an endogeneous oxidative stress generator, causes neuronal cell death with apoptotic features and region selectivity // J. Neurochemistry.- 1998.- V. 70.-N. l.-P. 299-307.

150. Olney J.W. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate // Science.- 1969.- V. 164.- N. 880.- P. 719-721.

151. Pagani M.R., Oishi K., Gelb B.D., Zhong Y. The phosphatase SHP2

regulates the spacing effect for long-term memory induction // Cell.- 2009.- V. 139.-N. l.-P. 186-198.

152. Palma E., Maggi L., Eusebi F., Miledi R. Neuronal nicotinic threonine-for-leucine 247 al mutant receptors show different gating kinetics when activated by acetylcholine or by the noncompetitive agonist 5-hydroxytryptamine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997.- V. 94.- N. 18.- P. 9915-9919.

153. Pascual A., Preat T. Localization of long-term memory within the Drosophila mushroom body // Science.- 2001,- V. 294.- N. 5544.- P. 11151117.

154. Pedretti A., Villa L., Vistoli G. Vega - an open platform to develop chemo-bio-informatics applications, using plug-in architecture and script programming // J. Comp. Aided Mol. Des.- 2004,- V. 18.- N. 3.- P. 167-173.

155. Phillips J.P., Forrest H.S., Kulkarni A.D. Terminal synthesis of xanthommatin in Drosophila melanogaster. III. Mutational pleiotropy and pigment granule association of phenoxazione synthetase 11 Genetics.- 1973.-V. 73.-N. l.-P. 46-56.

156. Platenik J, Balcar V.J., Yoneda Y., Mioduszewska B., Buchal R., Hynek R., Kilianek L., Kuramoto N., Wilczynski G., Ogita K., Nakamura Y., Kaczmarek L. Apparent presence of Serl33-phosphorylated cyclic AMP response element binding protein (pCREB) in brain mitochondria is due to cross-reactivity of pCREB antibodies with pyruvate dehydrogenase // J Neurochem.- 2005.- V. 95. - N. 5.- P. 1446-1460.

157. Qiang M., Sheela Rani C.S., Ticku M.K. Neuron-restrictive silencer factor regulates the N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit gene in basal and ethanol-induced gene expression in fetal cortical neurons // Mol. Pharmacol.-2005.- V. 67.-N. 6.- P. 2115-2125.

158. Quinn W.G., Harris W.A., Benzer S. Conditioned behavior in Drosophila melanogaster II Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1974,- V. 71.- N. 3.- P. 708-712.

159. Quinn W.G., Sziber P.P., Booker R. The Drosophila memory mutant amnesiac // Nature.- 1979.- V. 211.- N. 5693.- P. 212-214.

160. Raqhu S.V., Joesch M., Siqrist S.J., Borst A., Reiff D.F. Synaptic organization of lobula plate tangential cells in Drosophila: Dalpha7 cholinergic receptors // J. Neurogenet.- 2009.- V. 23.- N. 1.- P. 200-209.

161.Reiter L.T., Potocki L., Chien S., Gribskov M., Bier E. A systematic analysis of human disease-assotiated gene sequences in Drosophila melanogaster// Genome Res.- 2001.-V. 11.-P. 1114-1125.

162. Riemensperger T., Viiller T., Stock P., Buchner E., Fiala A. Punishment prediction by dopaminergic neurons in Drosophila II Curr. Biol.- 2005.- V. 15.-N.21.-P. 1953-1960.

163. Ross D.T., Brasko J., Patrikios P. The AMPA antagonist NBQX protects thalamic reticular neurons from degeneration following cardiac arrest in rats // Brain. Res.- 1995.- V. 683.- N. 1.- P. 117-128.

164. Ryall R.L., Howells A.J. Ommochrome biosynthetic pathway of Drosophila melanogaster. variations in levels of enzyme activities and intermediates during adult development 11 Insect Biochem.- 1974.- V. 4 .- I. 1.-P. 47-61.

165. Ruffels J., Griffin M., Dickenson J.M. Activation of ERK1/2, JNK and PKB by hydrogen peroxide in human SH-SY5Y neuroblastoma cells: role of ERK1/2 in H202-induced cell death // Eur J Pharmacol.- 2004.- V. 483.- N. 2-3.-P. 163-173.

166. Sakai T., Tamura T., Kitamoto T., Kidokoro Y. A clock gene, period, plays a key role in long-term memory formation in Drosophila II Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- V. 101.- N. 45.- P. 16058-16063.

167. Sarkhel S., Desiraju G.B. N-H...O, O-H...O, and C-H...O hydrogen bonds in protein-ligand complexes: strong and weak interactions in molecular recognition // Proteins.- 2004.- V. 54.- N. 2.- P. 247-259.

168. Savvateeva E. Comparative study of learning ability in Drosophila strains selected on neurophysiologic characters and in mutants // Dokl. Akad. Nauk USSR.- 1977.-V. 235.-P. 1430-1432.

169. Savvateeva E. Kynurenines in the regulation of behavior in insects // Adv. Exp. Med. Biol.- 1991.- V. 294.- P. 319-328.

170. Savvateeva E, Popov A, Kamyshev N, Bragina J, Heisenberg M, Senitz

D, Kornhuber J, Riederer P. Age-dependent memory loss, synaptic pathology and altered brain plasticity in the Drosophila mutant cardinal accumulating 3-hydroxykynurenine // J. Neural. Transm.- 2000.- V. 107.- N. 5.- P. 581-601.

171. Savvateeva-Popova E.V, Peresleny A.I, Sharagina L.M, Tokmacheva

E.V, Medvedeva A.V, Kamyshev N.G, Popov A.V, Ozersky P.V, Baricheva E.M, Karagodin D, Heisenberg M. Complex study of Drosophila mutants in the agnostic locus: a model for connection chromosomal architecture and cognitive function // J. Evol. Biochem. Physiol.- 2002.- V. 38,- N. 6.- P. 557577.

172. Savvateeva-Popova E.V, Popov A.V, Heinemann T, Riederer P. Drosophila mutants of the kynurenine pathway as a model for ageing studies //Adv. Exp. Med. Biol.- 2003.- V. 57.- P. 713-722.

173. Scharfman H.E, Hodgkins P.S, Lee S.C, Schwarcz R. Quantitative differences in the effects of de novo produced and exogenous kynurenic acid in rat brain slices // Neurosci Lett.- 1999.- V. 274.- N. 2.- P. 111-114.

174. Schmidt M.W, Baldridge K.K, Boatz J.A, Elbert S.T, Gordon M.S., Jensen J.H, Koseki S, Matsunaga N, Nguyen K.A, Su S.J, Windus T.L, Dupuis M, Montgomery J.A. General atomic and molecular electronic structure system // J. Comput. Chem.- 1993.- V. 14.- N. 11.- P. 1347-1363.

175. Schratt G.M, Tuebig F, Nigh E.A, Kane C.G, Sabatini M.E, Kiebler M, Greenberg M.E. A brain-specific microRNA regulates dendritic spine development. Nature.- 2006.- V. 439.- N. 7074.- P. 283-289.

176. Schulz R., Sawruk E., Mulhardt C., Bertrand S., Baumann A., Phannavorg B., Betz H., Bertrand D., Gundelfinger E.D., Schmitt B. D alpha3, a new functional alpha subunit of nicotinic acetylcholine receptors from Drosophila // J. Neurochem.- 1998.- V. 71.- N. 2.- P. 853-862.

177. Schuster C.M., Ultsch A., Schloss P., Cox J.A., Schmitt B., Betz H. Molecular cloning of an invertebrate glutamate receptor subunit expressed in Drosophila muscle // Science.-1991.- V. 254.- N. 5028.- P. 112-114.

178. Schuster C.M., Ultsch A., Schmitt B., Betz H. Molecular analysis of Drosophila glutamate receptors II EXS.- 1993.- V. 63.- P. 234-240.

179. Schwarcz R., Pelliccari R. Manipulation of brain kynurenines: glial targets, neuronal effects, and clinical opportunities // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2002.-V. 303.-N. l.-P. 1-10.

180. Schwarcz R., Pelliccari R. Manipulation of brain kynurenins: glial targets, neuronal effects and clinical opportunities. J. Pharm. Exp. Ther.- 2002.- V. 303.-1. l.-P. 1-10.

181. Schwede T., Kopp J., Guex N., Peitsch M.C. SWISS-MODEL: an automated protein homology-modeling server // Nucleic Acids Res.- 2003.- V. 31.-N. 13.-P. 3381-3385.

182. Searless L.L., Ruth R.S., Pret A.M., Fridell R.A., Ali A J. Structure and transcription of the Drosophila melanogaster vermilion gene and several mutant alleles // Mol Cell Biol.- 1990.- V. 10.- N. 4.- P 1423-1431.

183. Schiittelkopf A.W., van Aalten D.M.F. PRODRG - a tool for high-throughput crystallography of protein-ligand complexes // Acta Crystallogr.-2004.- V. 60.-1. 8.- P. 1355-1363.

184. Siegel R.W., Hall J.C. Conditioned responses in courtship behavior of normal and mutant Drosophila II Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1979.- V. 76.-N. l.-P. 3430-3434.

185. Sinakevitch I., Grau Y., Strausfeud N.J., Birman S. Dynamics of

glutamatergic signaling in the mushroom body of young adult Drosophila II Neural Dev.- 2010.-V. 5.- N. 10.- P. 1-20.

186. Sinnokrot, M.O., Valeev, E.F., Sherrill, C.D. Estimates of the ab initio limit for 7i-7i interactions: the benzene dimer // J. Am. Chem. Soc.- 2002.- V. 124.-N. 36.- P. 10887-10893.

187. Siwicki K.K., Ladewski L. Associative learning in Drosophila: beyond olfactory conditioning.// Behav. Processes.- 2003.- V. 64.- N. 2,- P. 225-238.

188. Skoulakis E.M.C., Kalderon D., Davis R.L. Preferential expression in mushroom bodies of the catalytic subunit of protein kinase A and its role in learning and memory // Neuron.- 1993.- V. 11.- N. 2.- P. 197-208.

189. Smith D.H., Okiyama K., Thomas M., Mcintosh T.K. Effects of the excitatory amino acid receptor antagonists kynurenate and indole-2-carboxylic acid on behavioral and neurochemical outcome following experimental brain injuri // J. Neurosci.- 1993.- V. 13.- N. 12.- P. 5383-5392.

190. Smolik M.S., Rose R.E., Goodman R.H. A cyclic AMP-responsive element-binding transcriptional activator in Drosophila melanogaster, dCREB-A, is a member of the leucine zipper family // Mol. Cell Biol.- 1992.-V. 12.-N. 9.-P. 4123-4131.

191. Sokal R.R., Rohlf F.J. Biometry, 3rd edn. Freeman WH & Co, New York -1995.-P. 803-820.

192. van der Spoel D., Lindahl E.,Hess B., Groenhof G., Mark A.E., Berendsen H.J.C. GROMACS: Fast, flexible, and free // J. Comput. Chem.- 2005.- V. 26.-1. 16.-P. 1701-1718.

193. Spirko V., Engkvist O., Soldan P., Selzle H.L., Schlag E.W., Hobza P. Structure and vibrational dynamics of the benzene dimer // J. Chem. Phys.-1999.-V. 111.- N. 2.-P. 572-582.

194. Stockringer P., Kvitsiani D., Rotkppf S., Tirian L., Dickson B.J. Neural circuity that governs Drosophila male courtship behavior // Cell.- 2005.- V.

121.- N. 5.-P. 795-807.

195. Stone T.W. Kynurenine and glycine enhance neuronal sensitivity to N-methyl-D-aspartate // Life Sci.- 1991.-V. 48.- N. 8.- P. 765-772.

196. Stone T.W. Kynurenic acid blocks nicotinic synaptic transmission to hippocampal interneurons in young rats // Eur. J. Neurosci.- 2007.- V. 25.- N. 9.- P. 2656-2665.

197. Su H., O'Dowd D.K. Fast synaptic currents in Drosophila mushroom body Kenyon cells are mediated by alpha-bungarotoxin-sensitive nicotinic acetylcholine receptors and picrotoxin-sensitive GABA receptors // J. Neurosci.- 2003.- V. 23.- N. 27.- P. 9246-9253.

198. Sullivan D.T., Grillo S.L., Kitos R.J. Subcellular localization of the first free enzymes of the ommochrome synthetic pathway in Drosophila melanogaster II J. Exp. Zool.- 1982.- V. 188.- N. 2.- P. 225-233.

199. Tamura T., Chiang A.-S., Ito N., Liu H.-P, Horiuchi J., Tully T., Saitoe M. Aging specifically impairs amnesiac-dependent memory in Drosophila II Neuron.- 2003.- V. 40.- N. 5.- P. 1003-1011.

200. Thum A.S., Jenett A., Ito K., Heisenberg M., Tanimoto H. Multiple memory traces for olfactory reward learning in Drosophila II J. Neurosci.-2007.- V. 27.- N. 41.- P. 11132-11138.

201.Tsuzuki S., Honda K., Uchimaru T., Mikami M., Tanabe K. Origin of attraction and diractionality of the pi/pi interaction: model chemistry calculations of benzene dimer interaction // J. Am. Chem. Soc.- 2002a.-V. 124.-1. l.-P. 104-112.

202. Tsuzuki S., Uchimaru T., Sugawa K., Mikami M. Enegry profile of the interconversion path between T-shape and slipped-parallel benzene dimers // J. Chem. Phys.-2002b.- V. 117.-1. 24.-P. 11216-11221.

203. Tully T., Preat T., Boynton S.C., Del Vecchio M. Genetic dissection of consolidated memory in Drosophila II Cell.- 1994.- V. 79.- N. 1.- P. 35-47.

204. Tully T. Discovery of genes involved with learning and memory: An experimental synthesis of Hirschian and Benzerian perspectives // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1996.- V. 93.- N. 24.- P. 13460-13467.

205. Tully T. Regulation of gene expression and its role in long-term memory and synaptic plasticity // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1997.- V. 94.- N. 9.- P. 4239-4241.

206. Turski W.A, Nakamura M, Todd W.P., Carpenter B.K.,Whetsell W.O.Jr., Schwarcz R. Identification and quantification of kynurenic acid in human brain tissue // Brain Res.- 1988.- V. 454.- N. 1-2.- P. 164-169.

207. Ultsch A., Schuster C.M., Laube B., Betz H., Schmitt B. Glutamate receptors of Drosophila melanogaster. Primary structure of a putative NMDA receptor protein expressed in the head of the adult fly // FEBS Lett.- 1993.- V. 324.- N. 2.- P. 171-177.

208. Vinogradov S.N. Hydrogen bonds in crystal structures of amino acids, peptides and related molecules // Int. J. Pept. Protein Res.- 1979.- V. 14.- N.

4.-P. 281-289.

209. Volkner M., Lenz-Bohme B., Betz H., Schmitt B. Novel CNS glutamate subunit genes of Drosophila melanogaster II J Neurochem.- 2000.- V. 75.- N.

5.-P. 1791-1799.

210. Wang X., Green D.S., Roberts S.P., de Belle J.S. Thermal disruption of mushroom body development and odor learning in Drosophila II PLoS One.-2007.-V. 2.-N. 11.-P. 1-7.

211. Wang Y., Mamiya A., Zhong Y. Imaging of an early memory trace in the Drosophila mushroom body // J. Neurosci.- 2008.- V. 28.- N. 17.- P. 43684376.

212. Weber M., Dietrich D., Grasel I., Reuter G., Seifert G., Steinhäuser C. 6-hydroxykynurenic acid and kynurenic acid differently antagonise AMPA and NMDA receptors in hippocampal neurones // J. Neurochem.- 2001.- V. 77.- N.

4.-P. 1108-1115.

213. Widner B., Leblhuber F., Walli J., Tilz G.P., Demel U., Fuchs D. Degradation of tryptophan in neurodegenerative disorders //Adv. Exp. Med. Biol.- 1999.- V. 467.- P. 133-138.

214. Wu C.L., Xia S., Fu T.F., Wang H., Chen Y.H., Leong D, Chiang A.S., Tully T. Special requirement of NMDA receptors for long-term memory consolidation in Drosophila ellipsoid body // Nat. Neurosci.- 2007.- V. 10.- N. 12.-P. 1578-1586.

215. Wu J.S., Luo L. A protocol for dissecting Drosophila melanogaster brains for live imaging or immunostaining // Nature protocols.- 2006.- V. 1.- N. 4.- P. 2110-2115.

216. Xia S., Miyashita T., Fu T.F., Lin W.Y., Wu C.L., Pyzocha L., Lin I.R., Saitoe M., Tully T., Chianq A.S. NMDA receptors mediate olfactory learning and memory in Drosophila II Curr Biol.- 2005.- V. 15.- N. 7.- P. 603-615.

217. Yamazaki D., Horiuchi J., Nakagami Y., Nagaro S., Tamura T., Saitoe M. The Drosophila DC0 mutation suppresses age-related memory imparement without affecting lifespan // Nat Neurosci.- 2007.- V. 10.- N. 4.- P. 478-484.

218. Yang E.J., Yoon J.H., Min D.S., Chung K.C. LIM kinase 1 activates cAMP-responsive element-binding protein during the neuronal differentiation of immortalized hippocampal progenitor cells // J. Biol. Chem.- 2004.- V. 279.-N. 10.-P. 8903-8910.

219. Yasuyama K., Meinertzhagen I.A., Schurmann F.-W. Synaptic organization of the mushroom body calyx in Drosophila melanogaster!I J. Compar. Neurol.- 2002.- V. 445.- N. 3.- P. 211-226.

220. Yin J.C., De Vecchio M., Zhou H., Tully T. CREB as a memory modulator: induced expression of a dCREB2 acivator isoform enhances lon-term memory in Drosophila II Cell.- 1995a.-V. 81.-N. l.-P. 107-115.

221. Yin J.C.P., Wallach J.S., Wilder E.L., Klingensmith J., Dang D., Perrimon

N, Zhou H, Tully T, Quinn W.G. A Drosophila CREB/CREM homolog encodes multiple isoforms, including a cyclic AMP-dependent protein kinase-responsive transcriptional activator and antagonist // Mol. Cell. Biol.- 1995b.-V. 15.-N. 9.-P. 5123-5130.

222. Yu D, Akalal D.-B.G, Davis R.L. Drosophila a/p mushroom body neurons form a branch-specific, long-term cellular memory trace after spaced olfactory conditioning //Neuron.- 2006.- V. 52.- N. 5.- P. 845-855.

223. Yu D, Keene A.C, Srivatsan A, Waddell S, Davis R.L. Drosophila DPM neurons form a delayed and branch-specific memory trace after olfactory classical conditioning // Cell.- 2005.- V. 123.- N. 5.- P. 945-957.

224. Yu D, Ponomarev A, Davis R.L. Altered representation of the spatial code for odor after olfactory classical conditioning; memory trace formation by synaptic recruitment // Neuron.- 2004.- V. 42.- N. 3.- P. 437-449.

225. Zachepilo T.G, Il'inykh Y.F, Lopatina N.G, Molotkov D.A, Popov A.V, Savvateeva-Popova E.V, Vaido A.I, Chesnokova E.G. Comparative analysis of the locations of the NR1 and NR2 NMDA receptor subunits in honeybee (Apis mellifera) and fruit fly (Drosophila melanogaster, Canton-S wild-type) cerebral ganglia // Neurosci. Behav. Physiol.- 2008.- V. 38.- N. 4.- P. 369372.

226. Zakharov G, Savvateeva-Popova E, Popov A, Shchegolev B, Riederer P. Molecular mechanisms for glycineb site NMDA-receptor binding with kynurenine metabolites: stacking-interactions. // J. Neur.- Transm.- 2007.- V. 114.- N. 7,-P. CXIV.

227. Zars T, Fischer M, Schulz R, Heisenberg M. Localization of a short-term memory in Drosophila II Science.- 2000.- V. 288.- N. 5466.- P. 672-674.

228. Zawitowski S. A replication demonstrating reduced courtship of Drosophila melanogaster by associative learning // 1988.- V. 102.- N. 2.- P. 174-176.

229. Zhuang Z.H, Zhou Y, Yu M.C, Silverman N, Ge B.X. Regulation of

Drosophila p38 activation by specific MAP2 kinase and MAP3 kinase in response to different stimuli // Cell Signal.- 2006.- V. 18.- N. 4.- P. 441-448.

230. Zhuravlev A. , Sawateeva-Popova E., Popov A., Shchegolev B., Riederer P. Stacking interactions in the control-gear binding of kynurenic acid with NR2A subunit of glutamate ionotropic receptors // J. Neural Transm.- 2007.- V. 114.- N. 7.- P. CXIV.

231. Zhuravlev A., Zakharov G, Shchegolev B., Sharagina L., Popov A., Sawateeva-Popova E. The possibility of kynurenine metabolites binding to ionotropic glutamate receptors and to calmodulin: data on molecular modeling and Drosophila kynurenic mutants. XVII WFN World Congress on Parkinson diseases and related disorders.- 2007b.- P 71.

232. Zhuravlev A.V., Shchegolev B.F., Sawateeva-Popova E.V., Popov A.V. Molecular mechanisms of imidazole and benzene rings binding in protein. Biochemistry (Moscow).- 2009.- V. 74.- N. 8.- P. 1135-1144.

233. Zhuravlev A.V., Medvedeva A.V., Sawateeva-Popova E.V. DAPI-cell bodies fluorescent staining the confocal microscopy imaging of Drosophila brain structures // Topical problems of biophotonics - 2009.- 2009.- P. 261-262.

234. Zhuravlev A.V., Petrov A.A., Sawateeva-Popova E.V. The distribution of the phosphorylated cyclic AMP-responsive element binding protein (p-CREB) in the brain structures of Drosophila melanogaster II Topical problems of biophotonics -2011.- 2011.-P. 263-264.

235. Zhuravlev A.V., Zakharov G.A., Shchegolev B.F., Sawateeva-Popova E.V. Stacking interaction and its role in kynurenic acid binding to glutamate ionotropic receptors // J. Mol. Model.- 2011. DOI: 10.1007/s00894-011-1206-1.