Молекулярные и иммунологические особенности метастазирования рака желудка в брюшину и большой сальник тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Самойленко Николай Сергеевич

• Самойленко Николай Сергеевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Самойленко Николай Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА (обзор литературы)

1.1 Статистика и проблемы в лечении рака желудка

1.2 Проблема канцероматоза брюшины при раке желудка

1.3 Особенности метастазирования и понятие о преметастатических нишах

1.4 Молекулярно-иммунологические аспекты рака желудка

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования. Характеристика материала исследования

2.2 Методы диагностики, забор материала

2.3 Методы исследований

2.3.1 Иммунологическое исследование

2.3.2 Морфологическое исследование

2.3.3 Иммуногистохимическое исследование

2.3.4 Иммуноферментное исследование

2.3.5 Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. УРОВЕНЬ ОНКОФЕТАЛЬНЫХ БЕЛКОВ В

ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЯХ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

Глава 4. МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА

4.1. Уровень факторов неоангиогенеза в патологических тканях больных раком желудка

4.2. Уровень кадгеринов и фибронектина в патологических тканях больных раком желудка

4.3.Функционирование системы активации плазминогена в патологических тканях больных раком желудка

4.4.Уровень половых гормонов и рецепторов половых стероидов в

патологических тканях больных раком желудка

Глава 5. ЭКСПРЕССИЯ МАРКЕРОВ ОПУХОЛЕВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОСК) В ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЯХ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

ГЛАВА 6. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

6.1 Клеточные факторы локального иммунитета патологических тканей больных раком желудка

6.2 Особенности цитокинового статуса патологических тканей больных раком

желудка

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные и иммунологические особенности метастазирования рака желудка в брюшину и большой сальник»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Рак желудка остается наиболее распространенным видом злокачественных опухолей и одной из основных причин смертности от рака во всем мире. Прилагаются немалые усилия для изучения клеточных и молекулярных механизмов, ведущих к развитию и прогрессированию рака желудка с целью улучшения профилактики, ранней диагностики и персонализации терапии (Ur Rahman M.S., Cao J., 2016).

Перитонеальное распространение - часто встречаемая форма метастазирования при раке желудка, даже после радикального оперативного вмешательства (Кит О.И., 2012), что может свидетельствовать о том, что брюшина при раке желудка является преметастатической нишей (Tustumi F. et al., 2016). Современная концепция преметастатической ниши предполагает двунаправленные контакты между опухолевыми клетками и тканями организма, которые состоят из нескольких процессов: инвазии, адгезии, миграции и пролиферации в ответ на аутокринные и паракринные стимулы роста. Кроме того, обладая возможностью модулировать иммунный ответ в крови и ткани мишени, эпителиально-мезенхимальный переход, мезенхимально-эпителиальный переход и ангиогенез (Motz G.T., Coukos G., 2011; Tsai J.H., Yang J., 2013).

Данные процессы регулируются компонентами внеклеточного матрикса, периостином и другими факторами, которые активируют пути Wnt и Notch в злокачественных клетках, снабжая поддержку для клеток, которые вступают в процесс метастазирования (Oskarsson T., Massague J., 2012). Микроокружение активирует наиболее важные процессы заболевания, регулируя покой нормальных стволовых клеток. Выход нормальных стволовых клеток из этого состояния зависит от изменения локального микроокружения (Chakkalakal J.V. et al., 2012).

Поэтому актуальным в настоящее время является выявление молекулярно-иммунологических особенностей отдаленного метастазирования рака желудка путем определения изменений в ткани первичной опухоли, которые возникают при наличии или отсутствии метастатического поражения, изучение микроокружения в сформированном метастазе брюшины или большого сальника и изучение микроокружения в брюшине и большом сальнике без метастатических очагов. На основе изучения преметастатических ниш и особенностей микроокружения возможна разработка новых методов прогнозирования течения опухолевого процесса и персонализированной терапии.

Степень разработанности темы

Анализ литературы позволяет сделать заключение о том, что преметастатические ниши способны привлекать опухолевые клетки путем высвобождения факторов первичной опухоли, особенно факторов роста. (Hiratsuka S. et al., 2006). Система регуляторов плазминогена считается признанным участником процессов миграции, инвазии и пролиферации злокачественных клеток.

Клинические испытания показали, что CA125 в сыворотке крови можно использовать в качестве показателей рецидива рака желудка; прогнозирования плохого прогноза и биологического поведения опухоли (Shimada H. et al., 2014; Kim J.H. et al., 2014). Совместное определение карциноэмбриональных антигенов сыворотки СА19-9 и СА72-4 более чувствительно для прогнозирования риска рецидива и для прогноза по сравнению с каждым отдельным белком (Yu J. et al., 2016).

Система активатора плазминогена типа урокиназы (uPA), имея значимую роль в деградации тканей и внесосудистом фибринолизе, участвует в процессах метастазирования злокачественной опухоли, занимая решающее место в активации протеолиза для расщепления внеклеточного матрикса и базальной мембраны (Ranson M., Andronicos N.M., 2003; Dass К. et al., 2008).

Некоторые исследования показали, что аберрантная экспрессия мРНК рецептора эстрогена в опухолях связана с метастазированием в печень и метастазированием в лимфатические узлы. (Park S. et al., 2008). Так же исследования показали, что экспрессия ER была связана с поздней стадией и плохой выживаемостью (Xu С. et al., 2010; Gan L. et al., 2012; Yi J.H. et al., 2014). Есть утверждение, что рецептор эстрогена типа а не экспрессировался, в то время как рецептор эстрогена типа в экспрессировался в избытке в раке желудка (Matsuyama S. et al., 2002).

Анализ работ, посвященных изучению локального иммунитета, определил, что цитокины могут выступать как факторы усиления опухолевой прогрессии, активируюя ангиогенез (IL-1B, TNF-а), миграцию опухолевых клеток (IL-1B, IL-6, IL-8), метаплазию эпителиальных клеток (IL-6), некоторые являются стимуляторами и продуктами Tregs (IL-10) (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005, Quante M. et al., 2012, Sheikhpour Е. et al., 2018). В то же время они способны проявлять и антионкогенные эффекты. Показатели локального (внутриопухолевого) и системного иммунитета используются для прогноза течения заболевания. В ряде работ отмечена взаимосвязь иммунологических показателей с выживаемостью при раке желудка. В исследованиях последних лет изучают локальный иммунитет злокачественной опухоли, метастатических очагов и возможных органов-мишеней с целью определения изменений, способствующих генерализации. Выявлен двойственный эффект на опухолевый рост IL-18, рассматривая его как регулятор опухолевой прогрессии, в связи с чем он является мишенью для дальнейшей таргетной терапии Вышеперечисленные исследования и изменения определили цель настоящего исследования.

Цель исследования: выявить молекулярно-иммунологические особенности отдаленного метастазирования рака желудка на основе изучения тканей первичной опухоли и метастазов в брюшину и большой сальник.

Для достижения указанной выше цели поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить уровень онкобелков СА19-9, СА72.4, СА-125, НЕ-4 в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка.

2. Определить уровень факторов роста (VEGFR1, VEGF-A, VEGF-C, VEGF-R3), трансформирующего фактора роста в (TGF-P), фибронектина и кадгерина в тканях первичной опухоли и ее перифокальной зоны, метастазах в брюшину и большой сальник у больных раком желудка.

3. Изучить особенности фибринолитической системы (активатор плазминогена урокиназного типа (иРА) и его рецептор (uPAR)) в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка.

4. Определить уровень половых гормонов и рецепторов половых стероидов (ЯЕ-а, ЯЕ-р, ЛЯ, PR, E1, E2, E3, Tобщ, Тсв, Р4, Пр, ССГ) в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка.

5. Изучить особенности локального иммунитета (лимфоциты: Т-, В-, МК-, Treg, про- и противовоспалительные цитокины: IL-1B, 1Ь-2, 1Ь-1ЯЛ, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, 1Ь-18, ТЫБ-а) в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка.

6. Определить уровень экспрессии маркеров опухолевых стволовых клеток (СЭ44, СЭ133) в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые:

• Изучены в сравнительном аспекте уровни онкобелков, факторов роста в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка. Доказано, что уровень СА-

19.9, VEGF-А и TGF-рl в патологических тканях больных раком желудка зависит от степени распространенности опухолевого процесса.

• Проанализированы в сравнительном аспекте особенности функционирования фибринолитической системы в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка. Установлено, что повышенный более чем в 3 раза уровень иРАЯ в большом сальнике и почти в 6 раз в брюшине 2 подгруппы основной группы по сравнению с контрольной группой способствует созданию условий на молекулярном уровне для метастазирования в эти ткани.

• Изучены в сравнительном анализе уровни половых гормонов и рецепторов половых стероидов в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка. Выявлено, что метастатический процесс при раке желудка характеризовался снижением уровня эстрадиола при одновременном повышении уровня свободного тестостерона и пролактина в ткани опухоли ее метастазов.

• Проанализирована в сравнительном аспекте экспрессия маркеров опухолевых стволовых клеток в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка. Доказано, что миграция опухолевых стволовых клеток в сальник и брюшину происходит из перифокальной зоны опухоли.

• Изучены факторы локального иммунитета в тканях первичной опухоли, метастазах в брюшину, большой сальник и их перифокальной зоны у больных раком желудка. Установлено, что метастазирующая опухоль желудка характеризуется увеличением числа инфильтрирующих лейкоцитов, В-лимфоцитов, Т^, снижением ЫК- и ЫКТ-лимфоцитов, увеличением концентрации провоспалительных цитокинов.

• На основе полученных данных разработан и внедрен в клиническую практику способ прогнозирования перитонеальных метастазов при раке желудка (патент №2686689 Бюл.№13 30.04.2019 г.).

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано, что метастазирование опухоли желудка сопровождается изменениями на молекулярном уровне в самой ткани злокачественной опухоли.

Показана возможность молекулярных изменений в тканях преметастатических ниш (сальнике и брюшине при раке желудка), предшествующих развитию метастазов в этих зонах.

Показано, что развитию метастазов в сальнике и брюшине при раке желудка способствуют изменения на молекулярном уровне.

Разработан и применен в клинике новый способ прогнозирования развития перитонеальных метастазов при раке желудка.

Относительная простота и высокая эффективность способа прогнозирования развития перитонеальных метастазов при раке желудка позволяют использовать его в любом специализированном онкологическом учреждении.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного проспективного исследования с использованием общеклинических, лабораторных и статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты данного исследования используются в повседневной практике отделений абдоминальной онкологии №1, №2, №3 ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

Метастазирующая опухоль желудка характеризовалась повышенным содержанием фетальных онкобелков, VEGF, TGF-рl, активацией системы плазминогена, пониженным содержанием эстрадиола при одновременном повышении свободного тестостерона и пролактина, увеличением числа лейкоцитов, В-лимфоцитов, Т^, снижением ЫК- и ЫКТ-лимфоцитов, увеличением концентрации провоспалительных цитокинов. По многим показателям максимальные изменения отмечались в перифокальной, инвазивной зоне опухоли.

Ткань брюшины и большого сальнике, до образования метастаза, характеризовалась накоплением онкофетальных белков, формированием благоприятного микроокружения с активацией системы плазминогена, иммуносупрессии.

Развитие метастаза в сальнике и брюшине происходило под влиянием повышенного уровня VEGF, TGF-рl, большого числа опухолевых стволовых клеток, на фоне снижения эстрадиола при одновременном повышении свободного тестостерона и пролактина, иммуносупрессивного микроокружения.

Степень достоверности

Определяется достаточным количеством обследованных больных в процессе исследования, формированием контрольной группы, адекватными методами исследования, корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК, 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Апробация диссертации

Апробация результатов работы проводилась на заседании ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России 18.06.2020 г. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV Петербургском международном онкологическом форуме 5-8 июля 2018 г., Санкт-Петербург; на V Петербургском международном онкологическом форуме 20-23 июня 2019 г., Санкт-Петербург; Втором международном форуме онкологии и радиологии 2327 сентября 2019 г., Москва; X съезде онкологов России 17-19 апреля 2019 г., Сочи; ESMO 20th World Congress on Gastrointestinal Cancer 20-23 June 2018 Barcelona, Spain; GI ASSCO Congress on Gastrointestinal Cancer 23-25 January 2020, San-Francisco, USA.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста; состоит введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 29 отечественных и 135 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 10 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта специальности 14.01.12-«онкология».

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА (обзор литературы)

1.1 Статистика и проблемы в лечении рака желудка

Рак желудка в течение последних 10 лет в мире и в России стабильно находится в пятерке самых распространенных злокачественных новообразований (World Cancer Report, 2020). В России в 2010 году рак желудка занимал 4 место (9,4%) в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин и 5 место (6,2%) среди женщин. В 2016 г. рак желудка также занимал четвертое место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин (7,9%) и пятое место среди женщин (5,2%). При этом уровень смертности от рака желудка остается неизменно высоким. В 2010 году в России в структуре смертности рак желудка занимал 2 место как среди мужчин (12,6%), так и среди женщин (11,0%). Ситуация не улучшилась к 2016 году, и эти показатели остались неизменными (Каприн А.Д., Старинский В.В., 2019).

Высокие показатели смертности при раке желудка могут отчасти быть обусловлены большой частотой несвоевременной диагностики при этой локализации рака. Последнее десятилетие рак желудка в России составлял до 40% среди всех локализаций, выявленных в запущенных стадиях. Примерно у такого же числа больных дальнейшее прогрессирование опухоли наблюдается после лечения (Ter-Ovanesov M.D. et al., 2015). В итоге, у 85% больных, сразу или в течение 3 лет, болезнь переходит в метастатическую форму. Это определяет неблагоприятный прогноз заболевания, а медиана выживаемости больных метастатическим раком желудка 4 клинической группы исчисляется сроком в 3-4 месяца (Когония Л.М., Корнилова А.Г., 2013).

Рак желудка может распространяться лимфогенным, гематогенным и имплантационным путями. При этом метастатическое поражение брюшной полости происходит более, чем у 55 - 60% пациентов (Siegel R. et al., 2012; Kanda M. et al., 2016). Преимущественной локализацией отдаленных метастазов

является брюшина и большой сальник. Так, канцероматоз брюшины диагностируется в 30 - 40% случаев при выполнении оперативного вмешательства по поводу резектабельного рака желудка и у 20% больных после радикально выполненных операций (Алексеев В.В., 2015). Именно результирующее перитонеальное распространение является наиболее распространенным и важным клиническим проявлением, которое приводит к плохим клиническим прогнозам (Shen Ь. е1 а1., 2013).

Ввиду неутешительного прогноза при раке желудка неуклонно совершенствуются методы лечения с целью улучшения результатов лечения. Это происходит по нескольким направлениям. Так, для совершенствования хирургического этапа лечения разработаны расширенные и расширенно -комбинированные операции с лимфодиссекцией зон регионарного метастазирования D2-D3 (Винниченко А.В. и соавт., 2000; Арутюнян Г.А. и соавт., 2003; Kodera Y. et а1., 2002; Вгепдап МТ. 2005). Наиболее ранние исследования демонстрировали некоторое улучшение отдаленных результатов лечения больных раком желудка при расширеннии объема лимфодиссекции. Так, в исследовании F. РассеШ et а1. (1993) при выполнении лимфодиссекции D1 пятилетняя выживаемость при 1 стадии составила 82%, при 2 стадии - 58%, при 3 стадии - 30%. При выполнении лимфодиссекции D2 соответствено - 86%, 66% и 49%. Немецкие ученые не получили улучшения результатов пятилетней выживаемости в группе больных с инвазией в серозную оболочку и поражении лимфоузлов N2. Улучшение результатов было отмечено во 2 и 3 стадиях: 55% и 38% против 27% и 25% (Siewert Ш. et а1., 1998).

В последствии, накопленный большой опыт применения лимфодиссекций

в объеме D3 показал, что они увеличивают время оперативного вмешательства,

сопровождаются большим числом послеоперационных осложнений и, при

этом, не улучшают 5-летнюю выживаемость в сравнении с лимфодиссекциями

в объеме D2 (Давыдов М.И. 2001, 2002, 2005; Стилиди И.С. и соавт. 2009;

Янкин А.В. 2009; АёаеЫ У., 2001). При оценке результатов хирургического

лечения необходимо учитывать, что несмотря на радикальное удаление

13

первичной опухоли и областей лимфогенного метастазирования, основной причиной прогрессирования является развитие канцероматоза брюшины (Давыдов М.И., 2001).

Таким образом, усовершенствование хирургических подходов, увеличение объёмов лимфодиссекции не дает ожидаемых результатов и обращает надежды онкологов к проведению системной химиотерапии. Для улучшения результатов лечения больных резектабельным раком желудка были разработаны схемы пред- или послеоперационной полихимиотерапии. Однако, данные мета-анализа Liao Y. из Китайского университета Сунь Ятсена, показали, что использование неоадъювантной химиотерапии не приводит к увеличению показателей общей выживаемости и безрецидивной выживаемости, но при этом статистически значимо не влияет и на частоту послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности (Liao Y. et al., 2013). Результаты адъвантной химиотерапии также неоднозначны. По данным некоторых авторов, основной причиной неудач является отсутствие эффективных схем и комбинаций для лечения рака желудка. Тем не менее, рандомизированные исследования у больных с метастатическим раком желудка показали, что лекарственная терапия увеличивает продолжительность жизни у этих больных с 3-5 месяцев до 10-12 месяцев относительно больных, получавших только симптоматическую терапию (Тюляндин С.А., 2001).

В настоящее время нет единого протокола для проведения первой линии химиотерапии. В одних рекомендациях - это комбинация цисплатина и капецитабина либо инфузия 5-фторурацила, в других применение режим ECF (эпидоксорубицин, цисплатин, капецитабин) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин, капецитабин). Актуальна остается комбинация TCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил). Все больше онкологов работают с режимом CAPOX (капецитабин+оксалиплатин) (Lee J., 2012).

Японские коллеги в исследовании больным раком желудка II-III стадий

выполняли гастрэктомию с лимфодиссекцией D2 с или без добавления в

послеоперационном периоде комбинированный препарат, состоящий из

14

фторафура и ингибиторов фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины в течение года. 5-летняя выживаемость в группе хирургического лечения, составила 61,1%, а в группе адъювантной терапии - 71,7%, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 53,1% и 65,4% соответственно. Закончили 12-месячный прием препарата 66% больных. Выявлено, что годичная адъювантная терапия пероральным фторпиримидином улучшает результаты лечения больных раком желудка II-III стадии, подвергнутых гастрэктомии с лимфодиссекцией D2 (Sasako M, et al., 2011).

В исследовании, проведенном в странах Азии (CLASSIC), 1035 больным раком желудка после гастрэктомии и лимфодиссекции D2 использовали комбинацию CAPOX (Bang Y-J. et al., 2012). Назначение химиотерапии сопровождалось развитием нежелательных явлений 3-4 степени у 56% больных. Токсичность была причиной прекращения терапии у 10% больных. Тем не менее, адъювантная терапия улучшила результаты лечения: 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 59% в группе только хирургического лечения, и 74% в группе адъювантной терапии.

Американские коллеги в исследовании SWOG-0116 применяли введение 5-фторурацила и лейковорина в сочетании с лучевой терапией и выявили, что это сочетание улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка Т3-4 и N+ после хирургического лечения с лимфодиссекций (Smalley S.R. et al., 2012). В исследование по оценке результатов пред- и послеоперационной химиотерапии в режиме ECF (Cunningham D. et al., 2006) было включено 503 больных с радикально выполненным хирургическим этапом. У больных прошедших предоперационную химиотерапию отмечена хорошая переносимость, меньшая опухолевая распространенность, увеличения послеоперационных осложнений не отмечено. Проведение системной терапии позволило увеличить 5-летнюю выживаемость с 23% до 36%.

Тем не менее, несмотря на проведение радикального оперативного лечения и проведения курсов полихимиотерапии, выявление раннего канцероматоза у больных раком желудка достигает 20%.

1.2 Проблема канцероматоза брюшины при раке желудка

Высокие показатели канцероматоза приводят к изменению стандартов тактики лечения и обследования больных раком желудка. Так, учитывая Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком желудка от 2014 года для установления диагноза, стадии и выработки лечебного плана пациентам, у которых предполагается прорастание опухолью серозной оболочки, и у больных с тотальным и субтотальным поражением желудка необходима диагностическая лапароскопия (Бесова Н.С. и соавт.2014). При отсутствии видимых метастазов производится забор смывов с брюшины. При выявлении опухолевых клеток по данным цитологического исследования планируют курсы предоперационной химиотерапии.

При поражении субсерозного слоя желудка доля опухолевых клеток составляет, по материалам J.R. Siewert, около 10%, тогда как при прорастании серозной оболочки она увеличивается до 64%. Серозная оболочка является неблагоприятным фактором прогноза, определяющим возможность диссеминации опухолевых клеток по брюшине с ранним интраперитонеальным рецидивом.

Наиболее часто свободные клетки обнаруживаются в брюшной полости при низко- и недифференцированных формах опухоли, а частота внутрибрюшного рецидива в этой группе пациентов составляет от 52,1 до 64,5%. По данным Н. Katai и соавт., отмечена разница частоты развития перитонеального рецидива при поражении серозной оболочки желудка (49,5%) в сравнении с прорастанием лишь до субсерозного слоя.

Во время выполнения радикального хирургического вмешательства

свободные опухолевые клетки, отделяясь от пораженной серозной оболочки

являются источником развития перитонеального рецидива. По данным Y.

Litsuka и соавт., свободные опухолевые клетки, полученные путем

16

перитонеального лаважа на момент операции имеют высокую тропность к захвату 3Н тимидина, что подтверждает высокую пролиферативную активность с возможностью раннего рецидива. Отмечена особенность возникновения рецидива из единичных жизнеспособных опухолевых клеток у низкодифференцированных аденокарцином. По мнению авторов, это во многом обусловлено потерей опухолевыми клетками белков межклеточной адгезии (ICAM), что помомгает единичным клеткам отделяться с поверхности желудка. Установлено, что степень поражения желудка до серозной оболочки является отрицательным фактором прогноза, определяющим высокую вероятность развития раннего внутрибрюшного рецидива заболевания, как самостоятельного пути прогрессирования (Furukawa H. et al., 1988, Okada et al., 1983).

Развитие перитонеального метастазирования определяется обширной площадью, а ткаже наличием и движением перитонеальной жидкости (Low, 2007).

Больший сальник анатомически находится в брюшной полости и омывается перитонеальной жидкостью. Специальное пристрастие раковых клеток к колонизации большого сальника связано с наличием мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани (Nowicka et al., 2013), а также с обилием молочных пятен (Gerber et al., 2006).

1.3 Особенности метастазирования и понятие о преметастатических нишах

Взаимодействие злокачественной опухоли и организма определяются фазами: элиминации опухолевых клеток, равновесие с формированием клонов дормантных опухолевых клеток, сопровождающееся формированием ростостимулирующего и иммуносупрессивного микроокружения (Deepak Mittal, 2014)

Метастазировании разделено на три процесса:

1 - изменение опухолевых клеток с приобретением признаков стволовых клеток.

2 - формирование направленной миграцию к органам-мишеням;

3 - изменение и формирование микроокружения в органе-мишени, в котором метастатические клетки могут выжить и размножиться.

В многочисленных экспериментальных работах и клинических наблюдениях показано, что прогрессия опухолей, возникновение метастатической популяции сопровождается возникновением у данных клеток дополнительных рецепторов к биологически активным факторам, что способствует миграции по направлению к органу-мишени. Одновременно с этим, данные молекулы влияют на изменения характера экспрессии генов, обуславливающих важнейшие свойства опухолевых клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самойленко Николай Сергеевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев В.В. Совершенствование метода гипертермической химиоперфузии в системе комплексного лечения больных с канцероматозом брюшины. Санкт-Петербург. 2015

2. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей. Мед.Акад.Журнал. -2003. - т.3, №1. - C.3-13.

3. Арутюнян Г.А., Кржыжановский А.И., Селин С.М. Непосредственные результаты хирургического лечения рака желудка. Хирургия. - 2003.- № 7. - С. 55-58.

4. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста Киев: Наукова Думка, 2005. - 792 с.

5. Бесова Н.С., Бяхов М.Ю., Горбунова В.А., Давыдов М.И., Давыдов М.М., Карселадзе А.И., Колобаев И.В., Кувшинов Ю.П., Малихова О.А, Неред С.Н., Стилиди И.С.,Туркин И.Н., Трякин А.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком желудка. Москва 2014

6. Винниченко А.В., Уваров И.Б. Ранний послеоперационный период после расширенной лимфаденэктомии по поводу рака желудка. Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов. - Казань, 2000. - Т. 2. - С. 109.

7. Грех И.Ф. Важнейшие факторы возникновения и развития рецидивов и метастазов злокачественных опухолей. Метастазирование злокачественных опухолей. Медицина. - 1971. - C.7 90

8. Давыдов М.И. Абдихакимов А.Н., Стилиди И.С. и др.. К вопросу о роли хирургии в лечении местнораспространенного и диссеменированного рака желудка. Анналы хирургии. -2002. -№2. - С.33-41.

9. Давыдов М.И., Тер-ованесов М.Д., Стилиди И.С. и др. Значение расширенной лимфодиссекции в хирургическом лечении кардиоэзофагеального рака. В материалах международного симпозиума "Приоритетные направления противоопухолевой борьбы в России". Екатеринбург, 2001 - С.220-221.

10. Давыдов М.И., Туркин И.Н., Полоцкий Б.Е. Современная хирургия рака желудка от D2 к D3. Материалы IX Российского онкологического конгресса. М., 2005.-С.41-43.

11. Златник Е.Ю., Сагакянц А.Б., Самойленко Н.С., Золотарева Е.И., Шульгина О.Г., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Статешный О.Н., Толмах Р.Е., Савченко Д.А. Состав тканевых цитокинов в аденокарциномах желудка различной распространенности и степени дифференцировки // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 5; URL: http://www.science-education. ru/article/view?id=29171

12. Казакова Н.Н., Яцинов М.В., Щербинина А.С.. Фенотипический состав лимфоцитов крови больных раком желудка в зависимости от гистологического типа. Сибирский онкологический журнал. 2007. Приложение №2, С.54

13. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Москва, РИИС ФИАН, 2019.

14. Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Геворкян Ю. А., Солдаткина Н. В., Дженкова Е. А., Самойленко Н. С., Погорелова Ю. А. Уровень факторов неоангиогенеза в патологических тканях больных раком желудка. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;172(12): 81-86. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-172-12-81-86.

15. Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Геворкян Ю. А., Солдаткина Н. В., Дженкова Е. А., Самойленко Н. С., Погорелова Ю. А. Уровень онкофетальных белков в патологических тканях больных раком желудка. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;169(9): 50-55. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-169-9-50-55.

16. Кит О.И. Нейроэндокринные, клинические и молекулярно-биологические аспекты рака желудка. Ростов-на-Дону: ЗАО «Ростиздат»; 2012. 241 с.

17. Кит О.И., Самойленко Н.С., Франциянц Е.М., Солдаткина Н.В., Сагакянц А.Б., Харагезов Д.А., Дашков А.В., Милакин А.Г., Полуэктов С.И., Толмах Р.Е., Каймакчи Д.О., Геворкян Э.Ю., Колесников В.В., Шевченко Н.А. Рак желудка: современные направления фундаментальных исследований// Журнал Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 4. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28956.

18. Кит О.И., Франциянц Е.М., Козлова Л.С., Дженкова Е.А., Солдаткина Н.В., Самойленко Н.С. Функции урокиназы и ее рецептора в патологических тканях больных раком желудка // Доктор.Ру. 2019. № 3 (158). С. 54-59.

19. Когония Л.М., Корнилова А.Г., Метастатический рак желудка: новое в лекарственной терапии. Альманах клинической медицины №29. 2013. ,С. 65-70.

20. Новиков А.В., Моисеенко В.М. Теоритические предпосылки адъювантной терапии злокачественных опухолей. Практическая Онкология. Т.8. №3-2007 - С.109-117.

21. Пат. 2686689 Российская Федерация, Способ прогнозирования перитонеальных метастазов рака желудка [текст] / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Самойленко Н.С.; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт (RU). -№ 2018140174; заявл. 14.11.2018; опубл. 30.04.2019. Бюл. №4

22. Савченко А.А., Дыхно Ю.А., Казакова Н.Н., Яцинов М.В. Особенности состояния иммунного статуса у больных раком желудка в зависимости от стадии заболевания. Сибирский онкологический журнал 2010. №3 (39) с.9-13

23. Сагакянц А.Б., Новикова И.А., Златник Е.Ю., Дженкова Е.А., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Ульянова Е.П., Бондаренко Е.С., Ситковская А.О., Шульгина О.Г., Самойленко Н.С. Иммунологические походы к

выделению и идентификации опухолевых стволовых клеток// Российский аллергологический журнал, 2019, Т. 16, №1, часть 2, сс.130-134.

24. Сагакянц А.Б., Франциянц Е.М., Златник Е.Ю., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Бондаренко Е.С., Самойленко Н.С., Ульянова Е.П., Шульгина О.Г., Дашков А.В., Каймакчи Д.О., Егоров Г.Ю., Гречкин Ф.Н. Экспрессия маркеров опухолевых стволовых клеток при различных формах рака желудка // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 5; URL: http: //www. science-education.ru/article/view. id=28129.

25. Сагакянц А.Б., Франциянц Е.М., Златник Е.Ю., Ульянова Е.П., Бондаренко Е.С., Шульгина О.Г., Самойленко Н.С., Дашков А.В., Каймакчи Д.О. Биологические свойства и некоторые клинические аспекты опухолевых стволовых клеток: современное состояние проблемы // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 4.; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view.id=27950.

26. Стилиди И.С. Неред С.Н. Современные представления об основных принципах хирургического лечения местно-распространенного рака желудка. Практическая онкология 2009; 1(10): 20-27.

27. Тюляндин С.А. Химиотерапия рака желудка. Практическая онкология № 3(7) Москва 2001.

28. Циммерман Я.С. Проблема растущей резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии и перспективы эрадикации Helicobacter pylori-инфекции. Вкн.: Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии.-М.: МЕДпрессинформ, 2013. С.147-166.

29. Чикина А.С., Александрова А.Ю. Метастазирование: клеточные механизмы и их регуляция. Молекулярная биология. 2014;48(2):195-213.

30. Янкин А.В. Современные представления об основных принципах хирургического лечения местно-распространенного рака желудка. Янкин А.В. Практическая онкология 2009; 1(10): 12-19.

31. Adachi Y., Kitano S., Sugimachi S. Surgery for gastric cancer: 10-year experience worldwide. Gastric cancer 2001; 4(4): 166-174.

32. Almog N. Molecular mechanisms underlying tumor dormancy. Cancer Lett. 2010;294:139-46.

33. Alpizar-Alpizar W., Christensen I.J., SantoniRugiu E., Skarstein A., Ovrebo K., Illemann M. et al. Urokinase plasminogen activator receptor on invasive cancer cells: a prognostic factor in distal gastric adenocarcinoma. Int. J. Cancer. 2012; 131(4): E329-36. DOI: 10.1002/ijc.26417 an Advanced Gastric Cancer// Semin. Surg. Oncol. - 1994. - Vol. 10. - P.125-129.

34. Bang Y.Jro, Kim Y.W., Yang H.K. et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomized controlled trial. Lancet 2012; 379: 315-21.

35. Bingle L., Cross S.S., High A.S., Wallace W.A., Rassl D., Yuan G. et al. WFDC2 (HE4): a potential role in the innate immunity of the oral cavity and respiratory tract and the development of adenocarcinomas of the lung. Respir Res (2006) 7:61.10.1186/1465-9921-7-61

36. Bingle L., Singleton V., Bingle C.D. The putative ovarian tumour marker gene HE4 (WFDC2), is expressed in normal tissues and undergoes complex alternative splicing to yield multiple protein isoforms. Oncogene (2002) 21:276873.10.1038/sj.onc.1205363

37. Brabletz T., Jung A., Spaderna S., Hlubek F., Kirchner T. Opinion: migrating cancer stem cells—an integrated concept of malignant tumour progression. Nat Rev Cancer. 2005; 5:744-9.

38. Brennan M.F. Current status of surgery for gastric cancer: a review //Gastric Cancer. - 2005 - Vol. 8, № 2. - P. 64-70.

39. Bustelo X. Intratumoral stages of metastatic cells: a synthesis of ontogeny, Rho/RacGTPases, epithelial-mesenchymal transitions, and more. Bioessays. 2012;34:748-59.

40. Cabarcas S.M., Mathews L.A., Farrar W.L. The cancer stem cell niche— there goes the neighborhood? Int J Cancer. 2011;129:2315-2327.

41. Chakkalakal J.V., Jones K.M., Basson M.A., Brack A.S. The aged niche disrupts muscle stem cell quiescence. Nature. 2012;490:355-60.

42. Chandanos E., Lindblad M., Rubio C.A., Jia C., Warner M., Gustafsson J.A., Lagergren J. Tamoxifen exposure in relation to gastric adenocarcinoma development. Eur J Cancer. 2008;44:1007-1014.

43. Chen L. T., Oh D. Y., Ryu M. H., Yeh K. H., Yeo W., Carlesi R., Cheng R., Kim J., Orlando M., Kang, Y. K. (2017). Anti-angiogenic Therapy in Patients with Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: A Systematic Review. Cancer research and treatment : official journal of Korean Cancer Association, 49(4), 851-868.

44. Cheung K.J., Gabrielson E., Werb Z., Ewald A.J. Collective invasion in breast cancer requires a conserved basal epithelial program. Cell. 2013;155:1639-1651.

45. Cochran, A., Barker, E., & Gray, C. 2012, Icarus, 218, 144.

46. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006. 355: 11-20.

47. Dass K., Ahmad A., Azmi A.S., Sarkar S.H., Sarkar F.H. Evolving role of uPA/uPAR system in human cancers. Cancer Treat. Rev. 2008; 34(2): 122-36. DOI: 10.1016/j.ctrv.2007.10.005

48. Dennis K., Blatner N., Gounari F., Khazaie K. Current status of IL-10 and regulatory T-cells in cancer // Curr Opin Oncol. 2013 Nov; 25(6): 637-645.

49. Duda D., Jain R. Premetastatic lung «niche»: is VEGFR1 activation required? Cancer Res. 2010;70(14):5670-3.

50. Fabregat I., Fernando J., Mainez J., Sancho P. TGF-P signaling in cancer treatment. Curr. Pharm. Des. 2014;20:2934-2947. doi: 10.2174/13816128113199990591.

51. Faivre S., Demetri G., Sargent W., Raymond E. Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development. Nat Rev Drug Discov. 2007.

52. Franceschi T., Durieux E., Morel A.P. et al. Role of epithelial-mesenchymal transition factors in the histogenesis of uterine carcinomas. Virchows Arch 475, 85-94 (2019). https://doi.org/10.1007/s00428-019-02532-w

53. Furukawa H., Hiratsuka M., Iwanaga T.//Brit. J. Surg. - 1988. - Vol.75, N2. - P.116-121.

54. Gan L., He J., Zhang X., Zhang Y.J., Yu G.Z., Chen Y., Pan J., Wang J.J., Wang X. Expression profile and prognostic role of sex hormone receptors in gastric cancer. BMC cancer. 2012;12:566.

55. Garlanda C., Dinarello C.A., Mantovani A. The interleukin-1 family: back to the future// Immunity. 2013; 39: 1003-1018

56. Gerber S.A., Rybalko V.Y., Bigelow C.E., Lugade A.A., Foster T.H., Frelinger J.G., Lord E.M.. Preferential attachment of peritoneal tumor metastases to omental immune aggregates and possible role of a unique vascular microenvironment in metastatic survival and growth. Am J Pathol. 2006;169:1739-1752. doi: 10.2353/ajpath.2006.051222.

57. Ghajar C.M., Peinado H., Mori H., Matei I.R., Evason K.J., Brazier H., et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy. Nat Cell Biol. 2013;15:807-17.

58. Guo J.L., Xu C.Y., Jiang Z.N., Dong M.J., Xie S.D., Shen J.G., Cao J., Wang L.B. Estrogen receptor beta variants mRNA expressions in gastric cancer tissues and association with clinicopathologic parameters. Hepatogastroenterology. 2009; 57:1584-1588.

59. Hanash S. M., Pitteri S. J., Faca V. M. Mining the plasma proteome for cancer biomarkers. Nature. 2008;452(7187):571-579.

60. Haraguchi M., Watanabe A., Kakeji Y. Prognostic significance of serosal invasion in carcinoma of the stomach// Surg. Gynecol. Obstet. -1996. - Vol. 172. - P. 29 - 32.

61. Hart I.R. Metastasis // Oxford textbook of oncology. 2nd ed. / Edit. By R.Souhami, I.Tannock, P.Hohenberger, J C. Horiot.Oxford University Press. - 2002. - P.102 113

62. Hayashi S., Yamaguchi Y. Estrogen signaling pathway and hormonal therapy. Breast Cancer. 2008;15:256-261.

63. Heldin C.H., Vanlandewijck M., Moustakas A. Regulation of EMT by TGFp in cancer. FEBS Lett. 2012;586:1959-1970. doi: 10.1016/j.febslet.2012.02.037.

64. Hicklin D.J., Ellis L.M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:1011-27.

65. Hiratsuka S., Watanabe A., Aburatani H., Maru Y. Tumour-mediated upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells predetermines lung metastasis. Nat Cell Biol. 2006;8:1369-1375. doi: 10.1038/ncb1507.

66. Ikushima H., Miyazono K. TGF-beta signal transduction spreading to a wider field: A broad variety of mechanisms for context-dependent effects of TGF-P Cell Tissue Res. 2012;347:37-49. doi: 10.1007/s00441-011-1179-5.

67. James, N. E., Chichester, C., Ribeiro, J. R. (2018). Beyond the Biomarker: Understanding the Diverse Roles of Human Epididymis Protein 4 in the Pathogenesis of Epithelial Ovarian Cancer. Frontiers in oncology, 8, 124. doi: 10.3389/fonc.2018.00124

68. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61:69-90.

69. Jones A., Bicknell R. Angiogenesis and invasion // Oxford textbook of oncology. 2nd ed./Edit. By R.Souhami, I.Tannock, P.Hohenberger, J_C. Horiot. Oxford University Press. - 2002. - P.88-101.

70. Joyce J.A., Pollard J.W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 2009;9:239-252.

71. Jun K., Lee J., Kim H., Jung J., Choi H., Kim Y., Chi H. Clinicopathological significance of N-cadherin and VEGF in advanced gastric cancer brain metastasis and the effects of metformin in preclinical models //Article in Oncology Reports, 2015, Pages: 2047-2053

72. Kamikihara T., Ishigami S., Arigami T., Matsumoto M., Okumura H., Uchikado Y., Kita Y., Kurahara H., Kijima Y., Ueno S. Natsugoeplications Clinical of N-cadherin expression in gastric cancer Pathology International2012;62: 161-166

73. Kanda M., Kobayashi D., Tanaka C., Iwata N., Yamada S., Fujii T.,

149

Nakayama G., Sugimoto H., Koike M., Nomoto S. et al. Adverse prognostic impact of perioperative allogeneic transfusion on patients with stage II/III gastric cancer. Gastric Cancer. 2016a;19:255-263.

74. Kanda M., Kodera Y., Sakamoto J. Updated evidence on adjuvant treatments for gastric cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9:1549-1560

75. Kanda, M., Kodera, Y. Molecular mechanisms of peritoneal dissemination in gastric cancer. World Journal of Gastroenterology. 2016. 22(30), 6829-6840.

76. Kaplan R.N., Rafii S., Lyden D. Preparing the "soil": the premetastatic niche. Cancer Res. 2006;66:11089-11093. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2407.

77. Katai H., Maruyama K., Sasako M. et al. Mode of recurrence after Gastric Cancer Surgery// Digestive Surgery. - 1994. -Vol. 11. - P.99 - 103.

78. Kim D. H., Yun H. Y., Ryu D. H., Han H. S., Han J. H., Yoon S. M., Youn S. J. Preoperative CA 125 is significant indicator of curative resection in gastric cancer patients. World journal of gastroenterology.2015. 21(4), 1216-21.

79. Kim D.H., Kim S.M., Hyun J.K., Choi M.G., Noh J.H., Sohn T.S. Bae JM, Kim S. Changes in postoperative recurrence and prognostic risk factors for patients with gastric cancer who underwent curative gastric resection during different time periods. Ann Surg Oncol. 2013;20:2317-2327.

80. Kim J.H., Jun K.H., Jung H., Park I.S., Chin H.M. Prognostic value of preoperative serum levels of five tumor markers (Carcinoembryonic Antigen, CA19-9, Alpha-fetoprotein, CA72-4, and CA125) in gastric cancer. Hepatogastroenterology. 2014.

81. Kirwan A., Utratna M., O'Dwyer M. E., Joshi L., Kilcoyne M. Glycosylation-Based Serum Biomarkers for Cancer Diagnostics and Prognostics. BioMed research international, 2015, 490531.

82. Kit O., Frantsiyants E., Bandovkina V., Gevorkyan Y., Soldatkina N., Samoylenko N., Cheryarina E., Dzhenkova E., Shaposhnikov A. Levels of sex Hormones and sex steroid receptors in pathological tissues in gastric cancer patients. Annals of Oncology. 2020 31 (S3): S120 - S121.

83. Klein C.A. Parallel progression of primary tumours and metastases. Nat. Rev. Cancer 9. 2009. 302-312

84. Kodera Y., Schwartz R.E., Nakao A. Extended lymph node dissection in gastric carcinoma: where do we stand after the Dutch and British randomized trials? // J. Am. Coll. Surg. - 2002. - Vol. 195, № 6. - P. 855-864.

85. Kreso A, O'Brien C.A., van Galen P., Gan O.I., Notta F., Brown A.M., Ng K., Ma J., Wienholds E., Dunant C. et al. Variable clonal repopulation dynamics influence chemotherapy response in colorectal cancer. Science. 2013;339:543-548.

86. Kurashige J., Mima K., Sawada G., Takahashi Y., Eguchi H., Sugimachi K., Mori M., Yanagihara K., Yashiro M., Hirakawa K. Epigenetic modulation and repression of miR-200b by cancer-associated fibroblasts contribute to cancer invasion and peritoneal dissemination in gastric cancer. Carcinogenesis. 2015;36:133-141.

87. Laerum O.D., Ovrebo K., Skarstein A., Christensen I.J., AlpizarAlpizar W., Helgeland L. et al. Prognosis in adenocarcinomas of lower oesophagus, gastro-oesophageal junction and cardia evaluated by uPARimmunohistochemistry. Int. J. Cancer. 2012; 131(3): 558-69. DOI: 10.1002/ijc.26382

88. Laufs S., Schumacher J., Allgayer H. Urokinasereceptor (uPAR): an essential player in multiple games of cancer: a review on its role in tumor progression, invasion, metastasis, proliferation/dormancy, clinical outcome and minimal residual disease. Cell Cycle. 2006; 5(16): 1760-71. DOI: 10.4161/cc.5.16.2994

89. LeBleu V.S., Teng Y., O'Connell J.T., Charytan D., Muller G.A., Muller C.A., Sugimoto H., Kalluri R. Identification of human epididymis protein-4 as a fibroblast-derived mediator of fibrosis. Nature medicine. 2013;19:227-231.

90. Lee H.R., Hwang K.A., Park M.A., Yi B.R., Jeung E.B., Choi K.C. Treatment with bisphenol A and methoxychlor results in the growth of human breast cancer cells and alteration of the expression of cell cycle-related genes, cyclin D1 and p21, via an estrogen receptor-dependent signaling pathway. Int J Mol Med. 2012;29:883-890.

91. Lee J., Lim do H., Kim S. et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: The ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012. 30: 268-273.

92. Liao Y., Yang Z., Peng J. et al. Neoadjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials. J Gastroenterol Hepatol. 2013 May; 28(5): 777-82.

93. Litsuka Y., Kakeshima S., Tanida O. Intraperitoneal free cancer cells and their viability in gastric cancer// Cancer (Philad.). - 1979.- Vol. 44. - P.1476 - 1480.

94. Liu Z., Li Q., Li K., Chen L., Li W., Hou M., Liu T., Yang J., Lindvall C., Bjorkholm M., et al. Telomerase reverse transcriptase promotes epithelial-mesenchymal transition and stem cell-like traits in cancer cells. Oncogene. 2013;32:4203-4213. doi: 10.1038/onc.2012.441.

95. Llinas P., Le Du M.H., Gärdsvoll H., Dano K., Ploug M., Gilquin B. et al. Crystal structure of the human urokinase plasminogen activator receptor bound to an antagonist peptide. EMBO J. 2005; 24(9): 1655-63. DOI: 10.1038/sj .emboj .7600635

96. Low R.N. MR imaging of the peritoneal spread of malignancy. Abdom Imaging. 2007;32:267-283.

97. Ludwig J. A., Weinstein J. N. Biomarkers in cancer staging, prognosis and treatment selection. Nature Reviews Cancer. 2005;5(11):845-856.

98. Lund I.K., Illemann M., Thurison T., Christensen I.J., HoyerHansen G. uPAR as anticancer target: evaluation of biomarker potential, histological localization, and antibodybased therapy. Curr. Drug Targets. 2011; 12(12): 1744-60.

99. Maruyama S., Fujimoto N., Asano K. Suppression by estrogen receptor beta of AP-1 mediated transactivation through estrogen receptor alpha. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;78:177-184.

100. Massague J. TGFß signalling in context, Nature reviews. Mol. Cell Biol. 2012;13:616-630.

101. Matsuyama S., Ohkura Y., Eguchi H., Kobayashi Y., Akagi K., Uchida K., Nakachi K., Gustafsson J.A., Hayashi S. Estrogen receptor beta is expressed in human stomach adenocarcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2002;128:319-324.

102. Mikula-Pietrasik, J., Uruski, P., Tykarski, A., Ksi^zek, K. The peritoneal "soil" for a cancerous "seed": a comprehensive review of the pathogenesis of intraperitoneal cancer metastases. Cellular and Molecular Life Sciences, 2018, 75(3), 509-525.

103. Mittal D., Gubin M., Schreiber R., Smyth M. New insights into cancer immunoediting and its three component phases — elimination, equilibrium and escape // Curr Opin Immunol. 2014 Apr; 27: 16-25. Published online 2014 Feb 14. doi: 10.1016/j.coi.2014.01.004.

104. Moore R.G., McMeekin D.S., Brown A.K., DiSilvestro P., Miller M.C., Allard W.J., et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol., 2009, 112:40-6.10.1016/j.ygyno.2008.08.031.

105. Morgan T.M., Lange P.H., Porter M.P., Lin D.W., Ellis W.J., Gallaher

I.S. Disseminated tumor cells in prostate cancer patients after radical prostatectomy and without evidence of disease predicts biochemical recurrence. Clin Cancer Res. 2009;15:677-83

106. Motz G.T., Coukos G. The parallel lives of angiogenesis and immunosuppression: cancer and other tales. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11(10): 702-

II.

107. Nagy B., Krasznai Z.T., Balla H., Csoban M., Antal-Szalmas P., Hernadi Z., Kappelmayer J. Elevated human epididymis protein 4 concentrations in chronic kidney disease. Annals of clinical biochemistry. 2012;49:377-380.

108. Nakamura K., Kassem S., Cleynen A., Chretien M.L., Guillerey C., Putz E.M., Bald T., Forster I., Vuckovic S., Hill G.R., Masters S.L., Chesi M., Bergsagel P.L., Avet-Loiseau H., Martinet L., Smyth M.J. Dysregulated IL-18 Is a Key Driver of Immunosuppression and a Possible Therapeutic Target in the Multiple Myeloma

Microenvironment// Cancer Cell. 2018 Apr 9; 33(4):634-648.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2018.02.007.

109. Nemenoff R.A., Winn R.A. Role of nuclear receptors in lung tumourigenesis. Eur J Cancer. 2005;41:2561-2568.

110. Nowicka, A., Marini, F. C., Solley, T. N., Elizondo, P. B., Zhang, Y., Sharp, H. J. Klopp, A. H. Human Omental-Derived Adipose Stem Cells Increase Ovarian Cancer Proliferation, Migration, and Chemoresistance. PLoS ONE, 2013, 8(12), e81859.

111. Noy R., Pollard J.W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014;41:49-61.

112. Okada M., Kojima S., Murakami M. Human Gastric Carcinoma: Prognosis in relation to macroscopic and microscopic features of the primary tumour// J. Natl. Cancer Inst. -1983. - Vol. 71. - P. 275 - 279.

113. Oskarsson T., Batlle E., Massague J. Metastatic Stem Cells: Sources, Niches, and Vital Pathways. Cell Stem Cell. 2014;14:306-321. [PMC free article][PubMed]

114. Oskarsson T., Massague J. Extracellular matrix players in metastatic niches. EMBO J. 2012; 31(2): 254-6. DOI: 10.1038/emboj.2011.469

115. Pantel K., Alix-Panabieres C., Riethdorf S. Cancer micrometastases. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6:339-51.[PubMed]

116. Paoletti X., Oba K., Burzykowski T., Michiels S., Ohashi Y., Pignon J.P., Rougier P., Sakamoto J., Sargent D., Sasako M. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA. 2010;303:1729-1737.

117. Park I., Yang H., Lee K., Kim T., Lee E., Jung S., Kwon Y., Kong S. Tumor-derived IL-18 induces PD-1 expression on immunosuppressive NK cells in triple-negative breast cancer//Oncotarget.2017;8:32722-32730.

118. Park M.A., Hwang K.A., Choi K.C. Diverse animal models to examine potential role(s) and mechanism of endocrine disrupting chemicals on the tumor

progression and prevention: Do they have tumorigenic or anti-tumorigenic property? Lab Anim Res. 2011;27:265-273.

119. Park S., Song J., Joe C.O., Shin I. Akt stabilizes estrogen receptor alpha with the concomitant reduction in its transcriptional activity. Cell Signal. 2008;20:1368-1374.

120. Pece S., Tosoni D., Confalonieri S., Mazzarol G., Vecchi M., Ronzoni S., Bernard L., Viale G., Pelicci P.G., Di Fiore P.P.. Biological and molecular heterogeneity of breast cancers correlates with their cancer stem cell content. Cell. 2010;140:62-73.

121. Plaks, V., Kong, N., & Werb, Z. The Cancer Stem Cell Niche: How Essential is the Niche in Regulating Sternness of Tumor Cells? Cell Stem Cell, 2015, 16(3), 225-238.

122. Puisieux A., Brabletz T., Caramel J. Oncogenic roles of EMT-inducing transcription factors. Nat Cell Biol 2016(6):488-494;

123. Quante M., Bhagat G., Abrams J.A., Marache F., Good P., Lee M.D., Lee Y., Friedman R., Asfaha S., Dubeykovskaya Z., Mahmood U., Figueiredo J.L., Kitajewski J., Shawber C., Lightdale C.J., Rustgi A.K., Wang T.C. Bile acid and inflammation activate gastric cardia stem cells in a mouse model of Barrett-like metaplasia // Cancer Cell. - 2012 Jan 17; 21(1):36-51.

124. Ranson M. The plasminogen activation system in pathology: use in prognosis and therapy. Curr. Drug Targets. 2011; 12(12): 1709-10.

125. Ranson M., Andronicos N.M. Plasminogen binding and cancer: promises and pitfalls. Fron. Biosci. 2003; 8: s294-304.

126. Roesch ATO, Fukunaga-Kalabis M., Schmidt E.C., Zabierowski S.E., Brafford P.A., Vultur A., Basu D., Gimotty P., Vogt T., Herlyn M. Atemporarily distinct subpopulation of slow-cycling melanoma cells is required forcontinuous tumor growth. Cell. 2010;141:583-594.

127. Ryu W.S., Kim JH, Jang YJ, Park SS, Um JW, Park SH, Kim SJ, Mok YJ, Kim CS. Expression of estrogen receptors in gastric cancer and their clinical significance. J Surg Oncol. 2012;106:456-461.

128. Sasako M., Sakuromoto S., Katai H. et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 4387-93

129. Sheikhpour E., Noorbakhsh P., Foroughi E., Farahnak S., Nasiri R., Neamatzadeh H. A Survey on the Role of Interleukin-10 in Breast Cancer: A NarrativeRep Biochem Mol Biol. 2018 Oct; 7(1): 30-37.

130. Shen L., Shan Y.S., Hu H.M., Price T.J., Sirohi B., Yeh K.H., Yang Y.H., Sano T., Yang H.K., Zhang X. et al. Management of gastric cancer in Asia: resource-stratified guidelines. Lancet Oncol. 2013;14:e535-e547.

131. Shimada H., Noie T., Ohashi M., Oba K., Takahashi Y. Clinical significance of serum tumor markers for gastric cancer: A systematic review of literature by the Task Force of the Japanese Gastric Cancer Association. Gastric Cancer. 2014;17:26-33.

132. Shiozawa Y., Taichman R.S. Getting blood from bone: an emerging understanding of the role that osteoblasts play in regulating hematopoietic stem cells within their niche. Exp. Hematol. 2012;40:685-94.

133. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:10-29.

134. Siewert J.R., Bottcher K., Stein H.J., Roder J.D. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Group / Ann. Surg. - Oct.1998. - Vol.228, №4.-P.449-461.

135. Sipponen P., Correa P. Delayed rise in incidence of gastric cancer in females results in unique sex ratio (M/F) pattern: etiologic hypothesis. Gastric Cancer. 2002;5:213-219.

136. Smalley S.R., Benedetti J.K., Haller D.G. et al. Updated analysis of SWOG-directed Intergroup study 0116: A phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J Clin Oncol. 2012. 30: 2327-2333

137. Sponziello M., Rosignolo F., Celano M., Maggisano V., Pecce V., De Rose R.F., Lombardo G.E., Durante C., Filetti S., Damante G. et al. Fibronectin-1

156

expression is increased in aggressive thyroid cancer and favors the migration and invasion of cancer cells. Mol Cell Endocrinol. 2016;431:123-132

138. Stankic M., Pavlovic S, Chin Y., Brogi E., Padua D., Norton L., Massague J., Benezra R. TGF-b-Id1 signaling opposes Twist1 and promotes metastatic colonizationviaamesenchymal-to-epithelial transition. Cell Rep. 2013;5:1228-1242.

139. Strimbu K., Tavel J. A. What are biomarkers? Current Opinion in HIV and AIDS. 2010;5(6):463-466. doi: 10.1097/COH.0b013e32833ed177.

140. Sun Y., Zhao C., Ye Y., Wang Z., He Y., Li Y., Mao, H. High expression of fibronectin 1 indicates poor prognosis in gastric cancer. Oncology Letters.2020.19, 93-102.

141. Tang L., Han X. The urokinase plasminogen activator system in breast cancer invasion and metastasis. Biomed. Pharmacother. 2013; 67(2): 179-82. DOI: 10.1016/j.biopha.2012.10.003

142. Tang, W., Liu, R., Yan, Y., Pan, X., Wang, M., Han, X., Ren, H., ... Zhang, Z.. Expression of estrogen receptors and androgen receptor and their clinical significance in gastric cancer. Oncotarget. 2017.,8(25), 40765-40777.

143. Ter-Ovanesov M.D., Fatuev O.E., Gaboyan A.S., Levitsky A.V., Lesnidze E.E., Baksiyan G.A., Valkin D.L. The current status of problem of combined treatment for locally advanced gastric cancer. Achievements and failures: the main trends of clinical oncology. Problems in Oncology. 2015; 61 (3): 329-338.

144. Tsai J.H., Yang J. Epithelial-mesenchymal plasticity in carcinoma metastasis. Genes Dev. 2013;27:2192-2206.

145. Tustumi F., Bernardo W.M., Dias A.R., Ramos M.F., Cecconello I., Zilberstein B. et al. Detection value of free cancer cells in peritoneal washing in gastric cancer: a systematic review and metaanalysis. Clinics (Sao Paulo). 2016; 71(12): 733-45

146. Ur Rahman M. S., Cao J. Estrogen receptors in gastric cancer: Advances and perspectives. World journal of gastroenterology. 2016. 22(8), 2475-82.

147. Voon D.C., Wang H., Koo J.K., Chai J.H., Hor Y.T., Tan T.Z., Chu Y.S., Mori S., Ito Y. EMT-induced sternness and tumorigenicity are fueled by the EGFR/Raspathway. PLoSONE. 2013;8:e70427doi: 10.1371/journal.pone.0070427.

148. Wan J., Wang Y., Cai G., Liang J., Yue C., Wang F., Song J., Wang J., Liu M., Luo J., Li L. Elevated serum concentrations of HE4 as a novel biomarker of disease severity and renal fibrosis in kidney disease. Oncotarget. 2016. 7(42), 6774867759.

149. Wang M., Pan J.Y., Song G.R., Chen H.B., An L.J., Qu S.X. Altered expression of estrogen receptor alpha and beta in advanced gastric adenocarcinoma: correlation with prothymosin alpha and clinicopathological parameters. Eur J Surg Oncol. 2007;33:195-201.

150. Welboren W.J., Sweep F.C., Span P.N., Stunnenberg H.G. Genomic actions of estrogen receptor alpha: what are the targets and how are they regulated? Endocr Relat Cancer. 2009;16:1073-1089.

151. Wigle D.T., Turner M.C., Gomes J., Parent M.E.. Role of hormonal and other factors in human prostate cancer. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2008;11:242-259.

152. World Cancer Report 2020. Stewart BW, Wild CP. International Agency for Research on Cancer (IARC); 2020.

153. Wu F., Catano M., Echeverry R., Torre E., Haile W.B., An J. et al. Urokinasetype plasminogen activator promotes dendritic spine recovery and improves neurological outcome following ischemic stroke. J. Neurosci. 2014; 34(43): 14219-32.

154. Xu C., Guo J., Jiang Z., Xie .S, Shen J., Shen J., Wang L. Prognostic role of estrogen receptor a and estrogen receptor p in gastric cancer. Annals of surgical oncology. 2010;17:2503-2509.

155. Ye J., Wu D., Wu P., Chen Z., Huang J. The cancer stem cell niche: cross talk between cancer stemcells and their microenvironment. Tumor Biol. 2014;35:3945-3951.

156. Yi J.H., Do I.G., Jang J., Kim S.T., Kim K.M., Park S.H., Park J.O., Park Y.S., Lim H.Y., Kang W.K. Anti-tumor efficacy of fulvestrant in estrogen receptor positive gastric cancer. Scientific reports. 2014:4.

157. Yokobori T., Nishiyama M. (2017). TGF-ß Signaling in Gastrointestinal Cancers: Progress in Basic and Clinical Research. Journal of clinical medicine, 6(1), 11. doi: 10.3390/jcm6010011.

158. Yoshiro M. The lung metastatic niche. J.Mol.Med. 2015. 93. №11. P. 1185-1192 DOI 10.1007/s00109-015-1355-2

159. Yotsukura S., Mamitsuka H. Evaluation of serum-based cancer biomarkers: a brief review from a clinical and computational viewpoint. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2014;93(2):103-115.

160. You D. Fibronectin expression is upregulated by PI-3K/Akt activation in tamoxifen-resistant breast cancer cells //BMB reports. - 2017. - T. 50. - №. 12. - C. 615.

161. Yousif N.G.: Fibronectin promotes migration and invasion of ovarian cancer cells through up-regulation of FAK-PI3K/Akt pathway. Cell Biol Int 2014; 38: 85-91.

162. Yu J., Zhang S., Zhao B.. Differences and correlation of serum CEA, CA19-9 and CA72-4 in gastric cancer. Mol Clin Oncol. 2016;4:441-449.

163. Yumoto, K., Eber M. R., Berry J. E., Taichman R. S., Shiozawa Y. (2014). Molecular Pathways: Niches in Metastatic Dormancy. Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 20(13), 3384-3389.

164. Zhang B.G., Du T., Ming-de Zang Q.C., Fan Z.Y., Li J.F., Yu B.Q., Su L.P., Li C., Yan C., Gu Q.L.. Androgen receptor promotes gastric cancer cell migration and invasion via AKT-phosphorylation dependent upregulation of matrix metalloproteinase 9. Oncotarget. 2014;5:10584. doi: 10.18632/oncotarget.2513.

165. Zhao C., Dahlman-Wright K., Gustafsson J.A.. ESR2 (Estrogen Receptor 2 (ER beta) Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. 2009;13:4 21.