Молекулярные и генетические маркеры артериальной жесткости при артериальной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Саковская Анастасия Владимировна

• Саковская Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Саковская Анастасия Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОЛЕКУЛЯРНЫХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЕСТКОСТИ И СОСУДИСТОМ РЕМОДЕЛИРОВАНИИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИ-ПЕРТЕНЗИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Клинические и патогенетические аспекты сосудистого ремоделирова-

ния при АГ

1.2 Возможности визуализирующих технологий для оценки сосудистого ре-

моделирования при АГ

1.2.1 Неинвазивная аортография

1.3 Биологические и молекулярные маркеры артериальной жесткости при АГ

1.3.1 Содержание и метаболизм адипокинов при АГ

1.3.2 Содержание матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов при АГ

1.4 Полиморфизм генов матриксных металлопротеиназ при АГ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клинико-инструментальные методы обследования

2.2. Иммуноферментный анализ сыворотки крови для определения адипо-нектина, лептина, комплекса матриксной металлопротеиназы-9 с ее ингибитором

2.3 Метод полимеразной цепной реакции для определения полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и

2.4 Морфологические методы исследования

2.5 Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. ПОКАЗАТЕЛИ НЕИНВАЗИВНОЙ АРТЕРИОГРАФИИ У ПАЦИЕНТОВ С АГ

3.1 Клиническая характеристика пациентов

3.2 Результаты неинвазивной артериографии у пациентов с АГ и в контрольной группе обследованных

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ АДИПОКИНОВОЙ РЕГУЛЯЦИИ И МАТ-РИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ У ПАЦИЕНТОВ С АГ

4.1 Содержание лептина в сыворотке крови

4.2.1 Содержание адипонектина в сыворотке крови

4.2.2. Топическая представленность рецепторов к адипонектину 1-го типа в гладко мышечной стенке сосудов

4.3 Содержание комплекса ММП-9/ТИМП-1 в сыворотке крови

4.3.1 Полиморфизм генов ММП-2 -1306 С/Т и ММП-9 -1562 С/Т

4.3.2 Полиморфизм гена ММП-9 -1562 С/Т у лиц с АГ и содержание комплекса ММП-9/ТИМП-1

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные и генетические маркеры артериальной жесткости при артериальной гипертензии»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают устойчивые лидирующие позиции среди причин смертности населения большинства стран мира, в том числе и России. Наиболее эффективным подходом к снижению уровня смертности от ССЗ и увеличению продолжительности жизни признается борьба с факторами риска, среди которых наиболее значимым является артериальная гипертен-зия (АГ). Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, 41-43% населения России в возрасте от 25 до 65 лет имеют АГ [1]. Независимо от расчетного сердечно-сосудистого риска (ССР) у лиц с АГ изменения сосудов эластического типа (аорты и отходящих от нее артерий) в виде формирования избыточной жесткости значимо увеличивают частоту неблагоприятных событий [53].

К молекулярным детерминантам развития жесткости артерий относят измененную структуру внеклеточного матрикса с развитием дисбаланса в составе эластина, коллагена и фибронектина. Высказываются предположения, что около 20% различий в изменении эластичности артерий определены наличием генетических полиморфизмов генов, кодирующих синтез структурно-образующих соединений межклеточного матрикса.

В исследованиях Park S. и соавт. (2012) [161]; Chen Q. и соавт. (2013) [153]; Sabbatini A.R. и соавт. (2016) [119] рассматривается роль матриксных металлопро-теиназ (ММП) - цинк-содержащих ферментов, обладающих протеолитической активностью против соединительно-тканных белков и их ингибиторов в развитии артериальной жесткости.

Установлена несбалансированная активность ММП-2, ММП-3, ММП-9 [68, 142, 148], ММП-12 [143], способствующих миграции и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток (ГМК), развитию эндотелиальной дисфункции и сосуди-

стого ремоделирования, что, в конечном итоге, приводит к формированию избыточной артериальной жесткости.

Особенностью течения АГ в современных условиях является накопление в популяции лиц с признаками метаболического синдрома (МС) в виде наличия абдоминального ожирения, сочетающегося с нарушением толерантности к глюкозе, изменениями пуринового и липидного обменов. Вне зависимости от возраста это приводит к увеличению риска развития сосудистых катастроф и сахарного диабета (СД). Следует признать, что патогенез ускорения развития сосудистой дисфункции при сочетании АГ с МС до конца не ясен [155]. Висцеральный жир обладает эндокринной функцией и секретирует гормоны - адипокины. Соответственно, избыточное содержание висцерального жира ведет к изменению количества и качества адипокинов и последующим метаболическим изменениям. Исследования адипокинов привели к ряду противоречивых результатов [24, 82, 117, 158, 197]. Через нейрогуморальный путь активации адипокины воздействуют непосредственно на артериальную стенку, вызывая ее повреждение и раннее старение, что усугубляет общий ССР наряду с уже имеющимися факторами риска.

Очевидно, что для понимания развития сосудистой жесткости при АГ, необходимо изучение не только содержания адипокинов в системном кровотоке, но и состояния их рецепторной представленности в сосудистой стенке.

Таким образом, поиск молекулярно-генетических маркеров, сопряженных с избыточной жесткостью аорты у лиц с АГ представляет научно-практический интерес, поскольку позволяет индивидуализировать подходы к оценке ССР и определению программ первичной профилактики.

Цель исследования: установить детерминанты формирования избыточной жесткости аорты и ремоделирования сосудов при АГ в зависимости от состояния матриксных металлопротеиназ 2 и 9, тканевого ингибитора матриксной металло-протеиназы 1-го типа и адипокинов.

Задачи исследования:

1. Определение состояния жесткости аорты в зависимости от пола, возраста и степени риска у пациентов с АГ.

2. Установление содержания адипонектина, лептина, комплекса ММП-9/ ТИМП-1 методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови у лиц с АГ.

3. Изучение встречаемости полиморфизмов генов ММП-2 -1306 С/Т и ММП-9 -1562 С/Т методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) у лиц с АГ и в контрольной группе.

4. Выявление особенностей морфологических изменений и характера сосудистого ремоделирования, уровня содержания рецепторов 1 -го типа к адипонек-тину в биоптатах мышечной ткани у пациентов с АГ, оперированных по показаниям по поводу травм плеча.

5. Выяснение взаимоотношений между состоянием жесткости аорты и изучаемыми маркерами соединительно-тканного дисметаболизма и адипокинами.

Новизна исследования

Установлены ведущие молекулярные и генетические маркеры развития жесткости аорты при АГ у лиц молодого и среднего возраста, среди которых наиболее значимым является повышение содержания комплекса ММП-9/ТИМП-1 в сыворотке крови. Выяснена связь между присутствием аллеля Т в полиморфизме гена ММП-9 -1562 С/Т и наличием АГ. Уточнены данные о стратификации ССР у женщин с АГ: при наличии признаков МС установлены более высокие показатели скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), свидетельствующие о бессимптомном поражении органов-мишеней, что позволяет отнести пациентов к более высокой степени ССР. Получены сведения о различных фенотипах ремоделирования артерий малого и среднего диаметра у пациентов молодого и среднего возраста с начальными стадиями АГ. В артериях малого диаметра преобладают процессы эластофиброза с отрицательной экспрессией рецепторов к адипонектину 1-го типа, в то время как в артериях среднего диаметра наблюдается типичный гипертрофический тип с повышенным содержанием рецепторов к адипонектину 1-го типа в гладкомышечных клетках медии.

Практическая значимость

Расширено представление о патогенезе формирования артериальной жест-

кости и сосудистого ремоделирования при начальной стадии АГ у пациентов молодого и среднего возраста. Наибольшее значение в развитие артериальной жесткости имеют процессы соединительно-тканного дисметаболизма, сопряженные с повышением содержания комплекса ММП-9/ТИМП-1 в сыворотке крови. Наиболее уязвимым контингентом в развитии избыточной артериальной жесткости при АГ являются женщины молодого и среднего возраста. Несмотря на отсутствие связи между доклиническим поражением сосудов и содержанием адипонектина и лептина в сыворотке крови, в развитии ремоделирования артерий среднего диаметра при АГ имеет значение избыточная тканевая экспрессия рецепторов к адипонектину 1-го типа в гладкомышечных клетках медии.

Присутствие аллеля Т в полиморфизме гена ММП-9 -1562 С/Т позволяет прогнозировать более высокую вероятность развития АГ, что может быть использовано в персонифицированных программах профилактики ССЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Избыточная артериальная жесткость встречается более, чем у каждого четвертого пациента молодого и среднего возраста с начальными стадиями АГ, преимущественно у женщин с признаками метаболического синдрома и умеренным риском по шкале SCORE. Наибольший вклад в развитие избыточной артериальной жесткости при АГ вносят процессы соединительно-тканного дисметабо-лизма, маркером которого является повышение сывороточного содержания комплекса матриксной металлопротеиназы-9 с ее тканевым ингибитором 1-го типа.

2. Ремоделирование артерий мелкого и среднего диаметра при АГ связано с различной экспрессией тканевых рецепторов к адипонектину 1 и ответственно за формирование одного из фенотипов метаболического синдрома, патогенетически обусловленного изменением тканевой рецепции к адипокинам, которые, в свою очередь, участвуют в нарушении углеводного обмена и развитии специфической дислипидемии.

3. Полиморфизм гена матриксной металлопротеиназы -9 -1562 С/Т в 2,66 раза чаще встречается у лиц с АГ без признаков метаболического синдрома, указывая на вклад генетически-детермированных процессов соединительно-тканного

дисметаболизма в инициацию развития АГ.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на: XVI Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Россия, г. Владивосток, 2015); VI Дальневосточном творческом фестивале студентов и молодежи медицинских вузов с международным участием «Во имя жизни» (Россия, г. Владивосток, 2015); слете молодых ученых «Молодежная наука, инновации и прогресс в здравоохранении-2015» (Россия, г. Владивосток, 2015); 25-ой Европейской встрече по артериальной гипертензии и кардиоваску-лярной профилактике (Италия, г. Милан, 2015); XII Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием (Россия, г. Владивосток, 2015); VIII конкурсе молодых ученых (Россия, г. Владивосток, 2015); XXV Национальном конгрессе по артериальной гипертензии (Россия, г. Кемерово, 2015); XVII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Россия, г. Владивосток, 2016); 2-ой Российско-Китайской молодежной научной конференции по сердечно-сосудистым заболеваниям (Китай, г. Харбин, 2016); 8-ом Российско-Китайском международном медицинском симпозиуме (Китай, г. Харбин, 2016); 6-ом симпозиуме «Заболевания сердца в холодной зоне» (Китай, г. Харбин, 2016); 26-ой научной конференции Международного общества артериальной гипертензии (Южная Корея, г. Сеул, 2016); VIII Дальневосточном творческом фестивале студентов и молодежи медицинских вузов с международным участием «Моя земля - моя Россия!» (Россия, г. Владивосток, 2017); слете молодых ученых «Медицина. Инновации. Первые шаги в науке» (Россия, г. Владивосток, 2017); I Съезде терапевтов Дальневосточного федерального округа, конкурсе молодых ученых (Россия, г. Владивосток, 2017); XIV Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония 2018: на перекрестке мнений» (Россия, г. Москва, 2018); 27-ой научной конференции Международного общества артериальной гипертензии (Китай, г. Пекин, 2018).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 3 статьи в рецензируемых медицинских журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, из которых 2 входят в МБЦ «Scopus», 6 тезисов и докладов на международных конференциях, 7 тезисов и докладов на Всероссийских конференциях и Национальных конгрессах. Зарегистрированы: одно рационализаторское предложение № 2849 от 25.11.2015; один акт внедрения в учебный процесс; три акта внедрения в практическое здравоохранение.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 1 27 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, включающего в себя 220 источников (35 отечественных авторов и 185 зарубежных авторов). Материал иллюстрирован 9 рисунками и 15 таблицами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОЛЕКУЛЯРНЫХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЕСТКОСТИ

И СОСУДИСТОМ РЕМОДЕЛИРОВАНИИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Клинические и патогенетические аспекты сосудистого ремоделиро-вания при АГ

Ремоделирование сосудов начинается с рефлекторной адаптации сосудистой стенки на механические и гемодинамические стимулы [159].

Артериальное ремоделирование характеризуется изменением структуры и функции сосудистой стенки, которые являются взаимозависимыми и влияют на глобальную гемодинамику. Решающую роль в контроле АД крови играют артерии сопротивления [131], к которым относятся артериолы и капилляры, что было впервые продемонстрировано в работах Folkow B. [95, 96].

Согласно закону Пуазейля, определяющему обратную зависимость сопротивления в сосудах от размера радиуса, возведенного в четвертую степень, и принимая во внимание ведущий вклад мелких артериол в обеспечение кровообращения, увеличение сопротивления в них может привести к полной остановке кровотока на периферии.

Амортизирующая функция больших артерий, дающая растяжение во время систолы и отдачу во время диастолы, преобразует на уровне микроциркуляции пульсирующий поток в устойчивый. Это происходит за счет растяжения эластических мембран медии, которое ограничивается коллагеновами волокнами и регулируется сокращением гладких мышц [21].

Макроскопически можно различить различные типы ремоделирования артерий в зависимости от типа и локализации сосуда (рисунок 1). Артериальное ре-моделирование может затрагивать внутренние или наружные слои сосудистой стенки, быть гипертрофическим с утолщением сосудистой стенки, эутрофическим

с постоянной толщиной сосудистой стенки или гипотрофическим с истончением сосудистой стенки (рисунок 1) [211].

Гипотрофия Эутрофия Гипертрофия

Направленное во внутрь

Нормальное

Направленное кнаружи

Рисунок 1. Типы сосудистого ремоделирования (Mulvany M. J., Baumbach G. L., Aalkjaer C. [et al.] Vascular remodeling // Hypertension. 1996. Vol. 28, № 3. P. 505-506).

В неизмененной или «нормальной» артериальной стенке эластичные волокна носят концентрический характер, расположены параллельно, кольцевые слои в них чередуются с ГМК и закреплены на эластичных и структурных волокнах с помощью гликопротеинов и интегринов [180], образуя эластичную ламеллу или функциональную упругую единицу артериальной стенки [201].

Эластичные ламеллы позволяют сосуду расширяться во время систолы, обеспечивая импульс давления, и, одновременно, сохраняют структурную стабильность. Эластичные волокна обеспечивают пассивную упругую буферизацию, тогда как ГМК динамически перераспределяют растягивающее напряжение между волокнами за счет их способности сокращаться и расслабляться [33].

При артериальном ремоделировании слоистая архитектура эластичных пластинок теряется за счет процессов фрагментирования и фиброзирования [94]. ГМК взрослых не синтезируют новый эластин. В результате накопления в сосудистой стенке коллагена происходит её усиление, поскольку коллаген в 100-1000

раз жестче эластина. Оставшийся эластин становится более жестким благодаря кальцификации и образованию поперечных связей с конечными продуктами гли-козилирования (advanced glycation end-products (AGEs)). Дисбалате в составе соединительно-тканных волокон сосудов ускоряется при наличии таких заболеваний как АГ, СД и хроническая почечная недостаточность (ХПН). Нарушенная эн-дотелиальная функция приводит к усилению тонуса гладкой мускулатуры сосудов и дальнейшему увеличению жесткости сосудов и среднего и/или импульсного давления [108] и последующему ремоделированию сосудистой стенки [154].

В дополнение к уменьшению содержания эластина, накопление коллагена с развитием специфической волнистости способствует негармоничной ориентации волокон и появлению их грубой сшивки. Такие изменения вызывают клеточную адгезию, миграцию и пролиферацию, меняя фенотип и тканевую архитектуру, что составляет фундаментальный механизм развития жесткости артериальной стенки при АГ [216]. В неизмененных артериях ГМК участвуют в обеспечении тонуса и диаметра сосудов для поддержания гемодинамического баланса (рисунок 2) [154].

Рисунок 2. Патофизиологические механизмы артериального ремоделирования (van Varik B. J., Rennenberg R. J., Reutelingsperger M. W. [et al.]. Mechanisms of arterial remodeling: lessons from genetic diseases // Front. Genet. 2012. Vol. 3. P. 290).

Большинство ГМК имеют сократительный фенотип. При этом подгруппа медиальных ГМК имеет способность дифференцироваться в синтетический фенотип, который может быть далее подразделен на миграционно-пролиферативный фенотип, секреторный фенотип и/или остеогенный фенотип. Переключение фенотипа происходит в ответ на сосудистую травму или стресс и характеризуется снижением экспрессии генов, которые специфичны для сократительных ГМК.

Фенотипическая гибкость ГМК связана с необходимостью коррекции периодически возникающих структурных нарушений сосудистой стенки вследствие эпизодов гемодинамического и оксидативного стресса, воспалительных процессов и прочее [104].

Ollerenshaw J.D. и соавт. доказали основной вклад механического фактора в развитие гипертрофии при АГ. При экспериментальной коарктации аорты в условиях системного воздействия биологически-активных соединений развитие гипертрофии сосудистой стенки было зафиксировано именно в зоне выше места сужения аорты или в зоне высокого АД [198].

Эндотелиальные клетки в ответ на механические стимулы вырабатывают биологически активные вещества (БАВ), а именно сосудистый фактор клеточной адгезии 1-го типа (VCAM 1), хемокины, цитокины, белки острой фазы (ФНО-а, СРБ и др.), около 30 видов интерлейкинов (IL) и 23-х видов ММП [178]. Активация эндотелиоцитов в ответ на механические стимулы носит название «механо-трасдукции, видоизменяющей экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ)» [5].

Белки цитоскелета, встроенные во внеклеточные, внутриклеточные и межклеточные домены, оснащают ГМК возможностями механочувствительности и механотрансдукции. Это позволяет ГМК определять внеклеточные механические стимулы - такие, как растягивающее напряжение, изменение клеточных границ, жесткость и топографию базальной мембраны. В ответ на внешние стимулы цито-скелет ГМК способен реконструироваться за счет изменения скорости полимеризации, распределения и появления новых ассоциаций белков для адаптации к внеклеточным границам и механическим нагрузкам [219].

Артериальная жесткость рассматривается в качестве обратной величины растяжимости.

Скорость, с которой пульсирующая волна, проходит вдоль артерии, имеет конечное значение. Она описывается уравнением Моенса-Кортевега [19], которое в настоящее время широко используется в клинических исследованиях. Градиент жесткости между большими эластичными артериями и мышечными артериями среднего размера вместе с геометрическим конусом, локальным артериальным

разветвлением и сужением просвета средних артерий, создают несоответствие импеданса, вызывая отраженную волну. При АГ и артериальной жесткости отраженная волна движется быстрее.

Повышенное центральное давление вызывает повреждение небольших артерий сопротивления в виде уменьшения диаметра просвета, что, замыкая порочный круг, приводит к росту среднего АД [131].

Таким образом, артериальное ремоделирование (в виде механического ответа на АГ, сопровождающегося выделением БАВ, способных переключать фенотип ГМК с сократительного на пролиферирующий, а в последующем остеоген-ный), вызывает необратимые структурные изменения. Эти изменения увеличивают сопротивление и снижают растяжимость стенки, что инициирует жесткость сосудов и провоцирует развитие дальнейшего разрушительного гемодинамиче-ского удара на сердечно-сосудистую систему (ССС).

1.2 Возможности визуализирующих технологий для оценки сосудистого ремоделирования при АГ

В зависимости от поставленных целей и задач используются различные методы сосудистой визуализации. Наиболее точными и высоко информативными являются инвазивные методы оценки, к которым относятся рентгено-контрастная ангиография с внутрисосудистым ультразвуковым датчиком (для изучения структуры сосудистой стенки, диаметра сосуда и измерения АД на данном уровне с помощью микроманометра), а также гистологическое исследование элементов сосудистой стенки при выполнении операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и аутопсии. Эти способы малоприменимы в широкой клинической практике по техническим и экономическим причинам. Существует доказанная корреляция между инвазивными и неинвазивными методами визуализации сосудистой стенки, поэтому последние могут широко использоваться в научных и практических целях [15].

Среди обширного спектра неинвазивных методов оценки сосудистой стенки можно выделить следующие:

1. Плетизмография - метод, определяющий объем кровенаполнения части тела в систолу за счет растяжения артериальных сосудов; основан на прохождении инфракрасного излучения через палец.

2. Реография (электроплетизмография) - метод, регистрирующий колебания импеданса кровообращения на воздействие переменного тока высокой частоты.

3. Сфигмография - метод графической регистрации ритмических колебаний артериальной стенки в ответ на сердечные сокращения.

4. Осциллография - супрасистолический метод, основанный на улавливании манжетой пульсаций с аорты при полном пережатии (окклюзии) периферической артерии и нагнетании сверхдавления 35-40 мм рт. ст.

5. Магнитно-резонансная томография (МРТ) - метод определения архитектоники и динамических изменений сосудов в реальном времени.

6. Ультразвуковое исследование (УЗИ), эхокардиография (ЭхоКГ) высокого разрешения, дуплексное исследование - допплерЭхоКГ, динамическое ЭхоКГ наблюдение, эхосонография, чреспищеводная ЭхоКГ - методы, оценивающие толщину артериальной стенки, ее диаметр, СРПВ, лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ).

7. Амбулаторный хронометраж тонов по Короткову - метод, описывающий растяжимость аорты за счет изменения временного интервала QKd [20].

8. Электронно-лучевая компьютерная томография (КТ) и мультиспиральная КТ (МСКТ) - методы, определяющие индекс коронарного кальция.

9. Позиционно эмиссионная томография (ПЭТ) c 18 F-фтор-дезоксиглю-козой.

10. Оптически когерентная томография (ОКТ).

11. Сцинтиграфия с Ga 67, In 111.

Наибольшую диагностическую ценность для оценки артериальной жесткости, согласно обобщенному мнению 10 экспертных сообществ по кардиоваску-лярной профилактике, представляет определение СРПВ с помощью неинвазивной аортографии [36]. К данному методу из вышеперечисленного относятся в первую очередь сфигмография и осциллография, а также МРТ и УЗИ [31].

1.2.1 Неинвазивная аортография

СРПВ, согласно Европейским и Российским рекомендациям по АГ, относится к категории субклинического поражения органов-мишеней [6, 29, 195]. Исходя из знания показателей ригидности артерий, можно с высокой степенью вероятности прогнозировать неблагоприятный сценарий развития и течения АГ при высоких значениях СРПВ именно у лиц молодого и среднего возраста. Согласно мета-анализу Ben-Shlomo Y. и соавт. (2014), охватившему результаты 16-ти исследований, именно в этой возрастной группе более высокие значения СРПВ (от 1,67 (ДИ 1,4-1,99) до 1,83 (ДИ 1,33-2,52)) сопряжены с увеличением частоты сердечно-сосудистых событий [51]. Частота встречаемости не соответствующей возрасту сосудистой жесткости, согласно показателям аортально-лодыжечной СРПВ, среди лиц с АГ в возрасте от 25 до 64 лет в РФ достигает 43,7% [32]. Высокое значение данного показателя, среди прочих, явилось предпосылкой разработки Российских рекомендаций по определению артериальной жесткости у лиц с АГ

[31].

Рекомендовано использование СРПВ для дополнительной оценки кардио-васкулярного риска у пациентов при пороговых значениях традиционных факторов риска (низкий/средний) для принятия решения о дальнейшей тактике ведения/лечения. Тем не менее, систематическое использование СРПВ в общей популяции для улучшения оценки риска не рекомендуется [36].

Для оценки артериальной жесткости существует ряд показателей: податливость, растяжимость, жесткость (упругость) и её коэффициент, модуль объемной упругости, модуль эластичности, эластичный модуль упругости, пульсовая волна, импеданс, прирост давления (давление аугментации), емкостная податливость, осцилляторная податливость, общая артериальная податливость [22].

СРПВ определяется через модуль объемной упругости (включающий отношение толщины стенки к растяжимости и радиусу) и рассчитывается по формуле 1:

СРПВ = расстояние распространения / время распространения (1)

«Золотым стандартом» определения СРПВ является каротидно-феморальный метод. Осцилляторный метод также показал высокую корреляцию и согласие с инвазивными измерениями - одновременной контралатеральной левой катетеризацией сердца («золотой стандарт») с использованием радиальной методики [126].

Амортизирующая функция аорты направлена на поглощение осцилляций давления и зависит от ее эластичности. Эластичность аорты обеспечивается эластином. Упругие свойства эластина аналогичны свойствам натурального каучука. Каучук при воздействии циклической нагрузки, большей, чем предел его выносливости, демонстрирует структурные отказы. При циклической механической нагрузке и в отсутствии других патогенных факторов применение расчетного метода для эластина на примере каучука показало, что напряжение сдвига, вызывающее жесткость артерий, сокращает потенциал жизни со 100 лет до почти 80 лет [156]. Развитие артериальной жесткости сопровождается повышением постнагрузки на левый желудочек и развитием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [172], диастолической дисфункции [109] и нарушениями коронарной перфузии [8]. Также артериальная жесткость вносит вклад в развитие сосудистой деменции у лиц до 60 лет вследствие снижения перфузии головного мозга и возможных ор-тостатических гипотоний [173], в прогрессирование почечной дисфункции [77] и сердечной недостаточности [212].

В многорасовом популяционном исследовании Dallas Heart Study, включившем 2001 участника в возрасте от 18 до 64 лет (средний возраст 42,3 года, 44% черная раса), индекс артериальной жесткости был самым высоким в группе с изолированной систолической АГ (по сравнению с группами с нормальным АД, пре-гипертензией, изолированной диастолическеой АГ, систоло-диастолической АГ). При этом размер проксимальной части аорты (измеренной с помощью МРТ) был одинаковым для всех групп (все р>0,2) и рас. На основе полученных данных был сделан вывод о том, что большая жесткость не приводит к увеличению толщины аорты [110].

Получены данные о развитии избыточной артериальной жесткости у молодых мужчин на ранних стадиях АГ, не связанной с дислипидемией, наличием СД, атеросклеротическими поражениями [9]. Тогда, как у женщин, большое значение для развития артериальной ригидности представляют компоненты МС - инсули-норезистентность и нарушения липидного профиля [84, 101, 107]. Такие различия свидетельствуют о зависимости поражения крупных сосудов при АГ от гендер-ных особенностей и о необходимости поиска специфических детерминант развития избыточной артериальной жесткости у мужчин и женщин [165].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саковская Анастасия Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ / С. А. Бойцов, Ю. А. Баланова, С. А. Шальнова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 4. - С. 4-14.

2. Артериальная гипертония, ассоциированная с метаболическим синдромом: фокус на суточные профили центрального аортального давления и сосудистой жесткости / Л. А. Панченкова, Л. А. Андреева, Х. А. Хамидова [и др.] // Евразийский кардиол. журн. - 2016. - № 3 - С. 6-12.

3. Ассоциация артериальной жесткости с компонентами метаболического синдрома / А. А. Кузнецов, К. Н. Христофоров, А. В. Суханов [и др.] // Атеросклероз. - 2013. - Т. 9, № 2. - С. 9-32.

4. Всемирный атлас профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и борьбы с ними / под ред. S. Mendis, P. Puska, B. Norrving; пер. на рус. под рук. И. Ю. Марковиной. - Женева : ВОЗ, 2013. - 163 с.

5. Гарбузенко, Д. В. Механизмы адаптации сосудистого русла к гемо-динамическим нарушениям при портальной гипертензии / Д. В. Гарбузенко // Вестн. РАМН. - 2013. - № 1. - С. 52-57.

6. Диагностика и лечение артериальной гипертонии : клин. рек. / И. Е. Чазова, Е. В. Ощепкова, Ю. В. Жернакова [и др.] // Кардиол. вестн. - 2015. - № 1. - C. 5-30.

7. Диагностический комплекс для анализа состояния сосудистой системы АнгиоСкан-01 : рук. по эксплуатации : AIp - Индекс увеличения (Augmentation Index) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.angioscan.ru/attachments/ManualProfessional/index.html7contourparams aip.htm (Дата обращения: 02.07.2018).

8. Жесткость сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией / О. Д. Остроумова, А. И. Кочетков, И. И. Копченов [и др.] // Системные ги-пертензии. - 2015 - Т. 11, № 2. - С. 43-48.

9. Жесткость сосудов и факторы сердечно-сосудистого риска у мужчин молодого возраста (41-44 лет) / О. Ю. Исайкина, В. Б. Розанов, Е. Ю. Зволин-ская [и др.] // Рацион. фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 3. - С. 290-300.

10. Иваненко, В. В. Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки с различными сердечно-сосудистыми факторами риска / В. В. Иваненко, О. П. Ротарь, А. О. Конради // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 3. -С. 290-295.

11. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С. А. Бойцов, Н. В. Погосова, М. Г. Бубнова [и др.] // Рос. кар-диол. журн. - 2018. - Т. 23, № 6. - С. 7-122.

12. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии / А. С. Шадрина, Я. З. Плиева, Д. Н. Кушлинский [и др.] // Альманах клин. медицины. - 2017. - Т. 45, № 4. - С. 266-279.

13. Ковалева, Ю. В. Гормоны жировой ткани и их роль в формировании гормонального статуса и патогенезе метаболических нарушений у женщин / Ю. В. Ковалева // Артериальная гипертензия. - 2015. - Т. 21, № 4. - С. 356-370.

14. Лептин и артериальная гипертензия при метаболическом синдроме / К. М. Джиджихия, А. Х. Каде, С. А. Занин [и др.] // Успехи соврем. естествознания. - 2013. - № 7. - С. 159.

15. Макарова, М. А. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у больных хронической обструктивной болезнью легких / М. А. Макарова, С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2011. - № 4. - С. 109-117.

16. Маскированная артериальная гипертензия у работающих женщин среднего возраста: аспекты скрининга и прогноза / Н. П. Лямина, Л. И. Малинова, А. В. Наливаева [и др.] // Кардиология. - 2016. - Т. 56, № 3. - С. 30-34.

17. Метаболический синдром : метод. рек. для врачей-терапевтов, кардиологов, эндокринологов, гастроэнтерологов. - М. : РУДН, 2013. - 16 с.

18. Методы статистической обработки медицинских данных : метод. рек. для ординаторов и аспирантов медицинских учебных заведений, научных работников / А. Г. Кочетов, О. В. Лянг, В. П. Масенко [и др.]. - М. : РКНПК, 2012. -42 с.

19. Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид. - М. : Мир, 1978. - 624 с.

20. Милягин, В. А. Современные методы определения жесткости сосудов / В. А. Милягин, В. Б. Комиссаров // Артериальная гипертензия. - 2010. -

Т. 16, № 2. - С. 134-143.

21. Неинвазивная диагностика нарушения эластических свойств артериальных сосудов / О. А. Жирнова, Н. Ф. Берестень, О. Р. Пестовская [и др.] // Ангиология. - 2011. - № 1. - С. 18-25.

22. Никитин, Ю. П. Артериальная жесткость: показатели, методы определения и методологические трудности / Ю. П. Никитин, И. В. Лапицкая // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 11. - С. 113-120.

23. Оценка состояния жесткости аорты у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний без ассоциированных клинических состояний / Е. Д. Докина, Н. В. Емчинова, Ю. А. Петлева [и др.] // Кремлевская медицина. Клин. вестн. - 2010. - № 3. - С. 47-49.

24. Парфенова, Н. С. Адипонектин: благоприятное воздействие на метаболические и сердечно-сосудистые нарушения / Н. С. Парфенова, Д. А. Танян-ский // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 19, № 1. - С. 84-96.

25. Петлева, Ю. Л. Гендерные различия ригидности артерий у лиц с факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний / Ю. Л. Петлева, Е. А. Докина, А. Л. Алексеева // Врач. - 2012. - № 8. - С. 62-64.

26. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 № 708н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при первичной артериальной

гипертензии (гипертонической болезни)». - М., 2013. - 12 с. - (Зарегистрировано в Минюсте России 23.01.2013 № 26700).

27. Распространенность факторов сердечно-сосудистого и метаболического рисков по данным Центров здоровья / С. П. Щелыкалина, Т. А. Ерюкова, Д. В. Николаев [и др.] // Рос. мед. журн. - 2017. - № 1. - С. 6-12.

28. Реброва, O. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / O. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

29. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz; European Society Hypertension ; European Society Cardiology // Рос. кардиол. журн. - 2014. - Т. 19, № 1 (105) . - С. 7-94.

30. Современные проблемы медицинского обеспечения больных с кардиологическими заболеваниями : аналитическая записка [Электронный ресурс] / Фед. служба гос. статистики РФ. - М., 2017. - Режим доступа: http ://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstatmain/rosstat/ru/statistics/population/healthcare/ (Дата обращения 20.05.2018).

31. Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 4-19.

32. Состояние сосудистой стенки в популяции взрослого населения на примере жителей города Томска, по данным исследования ЭССЕ-РФ / А. Н. Рогоза, В. С. Кавешников, И. А. Трубачева [и др.] // Системные гипертензии. - 2014. -Т. 11, № 4. - C. 42-49.

33. Терегулов, Ю. Э. Изменения эластических свойств артерий и гемо-динамические процессы / Ю. Э. Терегулов, С. Д. Маянская, Е. Т. Терегулова // Практ. медицина. - 2017. - № 2 (103). - С. 14-20.

34. Туев, И. К. Лептин и грелин и их роль в развитии ожирения [Электронный ресурс] / И. К. Туев // Мат. XLV студ. междунар. науч.-практ. конф. -Новосибирск : СибАК, 2016. - № 9 (44). - С. 23-27. - Режим доступа: http://www.sibac.info/archive/nature/9(44).pdf (Дата обращения: 02.07.2018).

35. Эндокринология / П. Н. Боднар, Г. П. Михальчишин, Ю. И. Комис-саренко [и др.]. - Винница : Новая книга, 2015. - 496 с.

36. 2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The sixth joint task force of the European society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European association for cardiovascular prevention & rehabilitation (EACPR) / M. F. Piepoli, A. W. Hoes, S. Agewall [et al.] // Eurn. Heart. J. - 2016. -Vol. 37, № 29. - P. 2315-2381.

37. A haplotype in the MMP-9 locus is associated with high blood pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension / A. Mahmud, S. Zhou, A. W. Ryan [et al.] // Artery Res. - 2009. - Vol. 3, № 1. - P. 17-23.

38. Abdominal obesity vs general obesity for identifying arterial stiffness, subclinical atherosclerosis and wave reflection in healthy, diabetics and hypertensive / J. I. Recio-Rodriguez, M. A. Gomez-Marcos, M. C. Patino-Alonso, C. Agudo-Conde [et al.] // BMC. Cardiovasc. Disord. - 2012. - Vol. 12. - P. 3.

39. Adamczak, M. The adipose tissue as an endocrine organ / M. Adamczak, A. Wiecek // Semin. Nephrol. - 2013. - Vol. 33, № 1. - P. 2-13.

40. Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+) and AMPK/SIRT1 / M. Iwabu, T. Yamauchi, M. Okada-Iwabu [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7293. - P. 1313-1319.

41. Adiponectin and cardiovascular health: an update / X. Hui, K. S. Lam, P. M. Vanhoutte, A. Xu // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 165, № 3. - P. 574-590.

42. Adiponectin and its receptors are involved in hypertensive vascular injury / R. Guo, M. Han, J. Song [et al.] // Molecular. Med. Reports. - 2018. - Vol. 17, № 1. - P. 209-215.

43. Adiponectin and progression of arterial stiffness in hypertensive patients / J. C. Youn, C. Kim, S. Park [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 163, № 3. -

P. 316-319.

44. Adiponectin at physiologically relevant concentrations enhances the vas-orelaxative effect of acetylcholine via cav-1/adipor-1 signaling / Y. Du, R. Li, W. B. Lau [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 3. - P. e0152247.

45. Adipose tissue is not an important source for matrix metalloproteinase-9 in the circulation / A. Gummesson, D. Hagg, F. J. Olson [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2009. - Vol. 69, № 6. - P. 636-642.

46. Altered genes profile of renin-angiotensin system, immune system, and adipokines receptors in leukocytes of children with primary hypertension / M. Litwin, J. Michalkiewicz, J. Trojanek [et al.] / Hypertension. - 2013. - Vol. 61, № 2. - P. 431436.

47. Altered matrix metalloproteinase 9 and tissue inhibitor of metallopro-teinases 1 levels in children with primary hypertension / A. Niemirska, M. Litwin, J. Trojanek [et al.] // J. Hypertens. - 2016. - Vol. 34, № 9. - P. 1815-1822.

48. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipo-cyte-derived protein / H. Nishizawa, I. Shimomura, K. Kishida [et al.] // Diabetes. -2002. - Vol. 51, № 9. - P. 2734-2741.

49. Angiotensin II differentially induces matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production and disturbs MMP/TIMP balance / H. Yaghooti, M. Firoozrai, S. Fallah, M. R. Khorramizadeh // Angiology. - 2010. - Vol. 60, № 6. - P. 757-762.

50. Angiotensin type 2 receptor stimulation ameliorates left ventricular fi-brosis and dysfunction via regulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1/matrix metalloproteinase 9 axis and transforming growth factor ß1 in the rat heart / D. Lauer, S. Slavic, M. Sommerfeld [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 63, № 3. -P. e60-e67.

51. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta-analysis of prospective observational data from 17,635 subjects / Y. Ben-Shlomo, M. Spears, C. Boustred [et al.] // J. Am. Col. Cardiol. -2014. - Vol. 63, № 7 - P. 636-646.

52. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension / S. Laurent, S. Katsahian, C. Fassot [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol. 34, № 5. - P. 1203-1206.

53. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study / P. Boutouyrie, A. I. Tropeano, R. Asmar [et al.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 39, № 1. - P. 10-15.

54. Are decreased AdipoR1 mRNA levels associated with adiponectin resistance in coronary artery disease patients? / M. Sopic, J. Joksic, V. Spasojevic-Kalimanovska [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2015. - Vol. 42, № 4. - P. 331-336.

55. Arterial stiffening with ageing is associated with transforming growth factor-p1-related changes in adventitial collagen: reversal by aerobic exercise / B. S. Fleenor, K. D. Marshall, J. R. Durrant [et al.] // J. Physiol. - 2010. - Vol. 588, № 20. -P. 3971-3982.

56. Arterial stiffness and influences of the metabolic syndrome: a cross-countries study / A. Scuteri, P. G. Cunha, E. A. Rosei [et al.] // Atherosclerosis. -2014. - Vol. 233, № 2. - P. 654-660.

57. Arterial stiffness and its association with clustering of metabolic syndrome risk factors / R. Wanda, P. Lopes-Vicente, S. Rodrigues [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. - 2017. - Vol. 9. - P. 87.

58. Arterial stiffness is associated with increased monocyte expression of ad-iponectin receptor mRNA and protein in patients with coronary artery disease / I. Ikonomidis., N. Kadoglou, P. C. Tsiotra [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2012. - Vol. 25, № 7. - P. 746-755.

59. Arteriograph TensioClinic and its program TensioClinic : user's manual. Early diagnosis of arteriosclerosis [Electronic resource]. - URL: http://www.tensiomed.com/eng/tclin (Date circulation: 02.07.2018).

60. Association between high heart rate and hight arterial rigidity in normo-tensive and hypertensive subjects / R. Sa Cunha, B. Pannier, Benetos [et al.] // J. Hypertens. - 1997. - Vol. 15, № 12, Pt. 1. - P. 1423-1430.

61. Association between matrix metaloproteinases 2-1306C/T polymorphism and the risk of coronary artery disease in Iranian population / M. Sattari, M. Has-sanzad, S. H. Jamaldini [et al.] // Pathophysiology. - 2017. - Vol. 24, № 3. - P. 185189.

62. Association between serum leptin, adiponectin, visfatin, obesity and hypertension in female / K. Xia, R. Ding, Y. Yang [et al.] // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. -2015. - Vol. 54, № 9. - P. 768-772.

63. Association between y-glutamyltransferase, adiponectin and arterial stiffness / J. S. Park, S. A. Kang, J. S. Yoo [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. - 2012. -Vol. 19, № 1. - P. 90-97.

64. Association of aortic stiffness with cognition and brain aging in young and middle-aged adults: the framingham third generation cohort study / M. P. Pase, J. J. Himali, G. F. Mitchell [et al.] // Hypertension. - 2016. - Vol. 67, № 3. - P. 513-519.

65. Association of functional MMP-2 gene variant with intracranial aneurysms: case-control genetic association study and meta-analysis / V. S. Alg, X. Ke, J. Grieve [et al.] // Br. J. Neurosurg. - 2018. - Vol. 32, № 3. - P. 255-259.

66. Association of MMP-9 gene polymorphisms with atrial fibrillation in hypertensive heart disease patients / X. Gai, X. Lan, Z. Luo [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2009. - Vol. 408, № 1-2. - P. 105-109.

67. Associations of rs3918242 and rs2285053 MMP-9 and MMP-2 polymorphisms with the risk, severity, and short- and long-term complications of degenerative mitral valve diseases: a 4.8-year prospective cohort study / C. R. Balistreri, A. Al-legra, F. Crapanzano [et al.] // Cardiovasc. Pathol. - 2016. - Vol. 25, № 5. - P. 362370.

68. Belo, V. A. Matrix metalloproteinase 2 as a potential mediator of vascular smooth muscle cell migration and chronic vascular remodeling in hypertension / V. A. Belo, D. A. Guimaräes, M. M. Castro // J. Vasc. Res. - 2015. - Vol. 52, № 4. - P. 221-231.

69. Beltowski, J. Adiponectin and its role in cardiovascular diseases / J. Bel-towski, A. Jamroz-Wisniewska, S. Widomska // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. - 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 7-46.

70. Berk, B. C. ECM remodeling in hypertensive heart disease / B. C. Berk, K. Fujiwara, S. Lehoux // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 3. - P. 568-575.

71. Biomarkers associated with pulse pressure in african-americans and non-hispanic whites / T. Coutinho, S. T. Turner, T. H. Mosley [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2012. - Vol. 25, № 2. - P. 145-151.

72. Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases: lifetime risks, healthy life-years lost, and age-specific associations in 1-25 million people / E. Rapsomaniki, A. Timmis, J. George [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 383, № 9932. - P. 1899-1911.

73. Bromfield, S. High blood pressure: the leading global burden of disease risk factor and the need for worldwide prevention programs / S. Bromfield, P. Muntner // Curr. Hypertens. Rep. - 2013. - Vol. 15, № 3. - P. 134-136.

74. Caglayan, E. Differential roles of cardiomyocyte and macrophage peroxisome proliferator-activated receptor gamma in cardiac fibrosis / E. Caglayan, B. Stauber, A. R. Collins // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, № 9. - P. 2470-2479.

75. Cardiac fibroblast-dependent extracellular matrix accumulation is associated with diastolic stiffness in type 2 diabetes / K. R. Hutchinson, C. K. Lord, T. A. West, J. A. Stewart // PLoS One. - 2013. - Vol. 21, № 8. - P. e72080.

76. Cardioprotective effect of adiponectin is partially mediated by its AMPK-independent antinitrative action / Y. Wang, L. Tao, Y.Yuan [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 297, № 2. - P. E384-E391.

77. Carotid and aortic stiffness in essential hypertension and their relation with target organ damage: the CATOD study / R. M. Bruno, G. Cartoni, F. Stea [et al.] // J. Hypertension. - 2017. - Vol. 35, № 2. - P. 310-318.

78. Castro, M. M. Inhibition of matrix metalloproteinases (MMPs) as a potential strategy to ameliorate hypertension-induced cardiovascular alterations / M. M.

Castro, J. E. Tanus-Santos // Curr. Drug. Targets. - 2013. - Vol. 14, № 3. - P. 335343.

79. Chow, B. The relationship between arterial stiffness and heart failure with preserved ejection fraction: a systemic meta-analysis / B. Chow, S. W. Rabkin // Heart Fail. Rev. - 2015. - Vol. 20, № 3. - P. 291-303.

80. Circulating adipokines and vascular function: cross-sectional associations in a community-based cohort / J. P. Zachariah, S. Hwang, N. M. Hamburg [et al.] // Hypertension. - 2016. - Vol. 67, № 2. - P. 294-300.

81. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension / V. Fontana, P. S. Silva, R. F. Gerlach [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2012. - Vol. 413, № 7-8. - P. 656-662.

82. Clinical characteristics of high plasma adiponectin and high plasma lep-tin as risk factors for arterial stiffness and related end-organ damage / K. Kohara, M. Ochi, Y. Okada [et al.] // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 235, № 2. - P. 424-429.

83. Common matrix metalloproteinase 2 gene haplotypes may modulate left ventricular remodelling in hypertensive patients / R. Lacchini, A. L. Jacob-Ferreira, M. R. Luizon [et al.] // J. Human Hypertension. - 2012. - Vol. 26, № 3. - P. 171-177.

84. Coutinho, T. Arterial stiffness and its clinical implications in women / T. Coutinho // Can. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 30, № 7. - P. 756-764.

85. Determinants of aortic stiffness: 16-year follow-up of the Whitehall II study./ N. B. Johansen, D. Vistisen, E. J. Brunner [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 5. - P. e37165.

86. Differences in effects of age and blood pressure on augmentation index / H. Tomiyama, M. Odaira, K. Kimura [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, № 12. - P. 1479-1485.

87. Differential role of TIMP2 and TIMP3 in cardiac hypertrophy, fibrosis, and diastolic dysfunction / D. Fan, A. Takawale, R. Basu [et al.] // Cardiovasc. Res. -2014. - Vol. 103, № 2. - P. 268-280.

88. Effects of metabolic syndrome on aortic pulse wave velocity / D. H. Lee, H. J. Youn, W. B. Chung [et al.] // Clin. Hypertens. - 2017. - Vol. 23. - P. 1.

89. Elevated serum MMP-9/TIMP-1 ratio in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: effects of LDL-apheresis / M. S. Nenseter, I. Narverud, A. Grœsdal [et al.] // Cytokine. - 2013. - Vol. 61, № 1. - P. 194-198.

90. Enhanced adiponectin actions by overexpression of adiponectin receptor 1 in macrophages / N. Luo, B. H. Chung, X. Wang [et al.] // Atherosclerosis. - 2013. -Vol. 228, № 1. - P. 124-135.

91. Evidence of free and bound leptin in human circulation: studies in lean and obese subjects and during short-term fasting / M. K. Sinha, I. Opentanova, J. P. Ohannesian [et al.] // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 98, № 6. - P. 1277-1282.

92. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / S. Laurent., J. Cockcroft, L. van Bortel [et al.] // Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27, № 21. - P. 2588-2605.

93. Expression of adiponectin receptors on peripheral blood leukocytes of hypertensive children is associated with the severity of hypertension / L. Gackowska, M. Litwin, J. Trojanek [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 742646.

94. Farand, P. Structure of large arteries: orientation of elastin in rabbit aortic internal elastic lamina and in the elastic lamellae of aortic media / P. Farand, A. Ga-ron, G. E. Plante [et al.] // Microvasc. Res. - 2007. - Vol. 73, № 2. - P. 95-99.

95. Folkow, B. Myogenic mechanisms in the control of systemic resistance. Introduction and historical background / B. Folkow // J. Hypertension. - 1989. - Vol. 7, № 4. - P. S1-S4.

96. Folkow, B. Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow // Physiol. Rev. - 1982. - Vol. 62, № 2. - P. 347-504.

97. Functional matrix metalloproteinase-9 polymorphism (C-1562T) associated with abdominal aortic aneurysm / G. T. Jones, V. L. Phillips, E. L. Harris, J. I. Rossaak [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2003. - Vol. 38, № 6. - P. 1363-1367.

98. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis / B. Zhang, S. Ye, S. M. Herrmann [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 14. - P. 1788-1794.

99. Functional polymorphism located in MMP-9 gene promoter is strongly associated with obesity / V. L. Andrade, K. S. Fernandes, A. A. Bosco [et al.] // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, № 6. - P. 1054-1057.

100. Functional polymorphisms in the promoter of the matrix metalloprotein-ase-9 (MMP-9) gene are not linked with significant plasma MMP-9 variations in healthy subjects / C. Demacq, V. B. Vasconcellos, A. M. Marcaccini [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - Vol. 46, № 1. - P. 57-63.

101. Gender-specific association between the metabolic syndrome and arterial stiffness in 8,300 subjects / C. Weng, H. Yuan, K. Yang [et al.] // Am. J. Med. Sci. -2013. - Vol. 346, № 4. - P. 289-294.

102. Genetic variation, gene-expression and circulating levels of matrix met-alloproteinase-9 in patients with stable coronary artery disease / T. B. Opstad, A. A. Pettersen, T. W. Weiss [et al.] // Clin. Chin. Acta. - 2012. - Vol. 413, № 1-2. - P. 113-120.

103. Genetic variations of MMP9 gene and intracerebral hemorrhage susceptibility: a case-control study in Chinese Han population / J. Yang, B. Wu, S. Lin [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2014. - Vol. 341, № 1-2. -P. 55-57.

104. Gerthoffer, W. T. Mechanisms of vascular smooth muscle cell migration / W. T. Gerthoffer // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100, № 5. - P. 607-621.

105. Global burden of hypertension and systolic blood pressure of at least 110 to 115 mm hg, 1990-2015 / M. H. Forouzanfar, P. Liu, G. A. Roth [et al.] // JAMA. -2017. - Vol. 317, № 2. - P. 165-182.

106. Gonzalez, M. Leptin and endothelial function in the elderly: the prospective investigation of the vasculature in Uppsala seniors (PIVUS) study / M. Gonzalez, L. Lind, S. Soderberg // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 228, № 2. - P. 485-490.

107. Gottsater, M. Predictive markers of abdominal aortic stiffness measured by echo-tracking in subjects with varying insulin sensitivity / M. Gottsater, T. Lanne, P. M. Nilsson // J. Human Hypertension. - 2014. - Vol. 28, № 7. - P. 456-460.

108. Greenwald, S. E. Ageing of the conduit arteries / S. E. Greenwald // J. Pathol. - 2007. - Vol. 211, № 2. - P. 157-172.

109. Hashimoto, J. Central diastolic pressure decay mediates the relationship between aortic stiffness and myocardial viability: potential implications for aortoscle-rosis-induced myocardial ischemia / J. Hashimoto, S. Ito // J. Hypertens. - 2017. -Vol. 35, № 10. - P. 2034-2043.

110. Hemodynamic and mechanical properties of the proximal aorta in young and middle-aged adults with isolated systolic hypertension: the Dallas heart study / Y. Yano, I. J. Neeland, C. Ayers, R. Peshock [et al.] // Hypertension. - 2017. - Vol. 70, № 1. - P. 158-165.

111. High serum level of matrix metalloproteinase 9 and promoter polymorphism - 1562 C: T as a new risk factor for metabolic syndrome / S. S. Yadav, R. K. Mandal, M. K. Singh [et al.] // DNA Cell Biol. - 2014. - Vol. 33, № 11. - P. 816-822.

112. Higher leptin is associated with hypertension: the Multi-Ethnic study of atherosclerosis / M. A. Allison, J. H. Ix, C. Morgan [et al.] // J. Hum. Hypertens. -2013. - Vol. 27, № 10. - P. 617-622.

113. High-fat diet and glucocorticoid treatment cause hyperglycemia associated with adiponectin receptor alterations / C. de Oliveira, A. B. de Mattos, C. Biz [et al.] // Lipids Health Dis. - 2011. - Vol. 10. - P. 11.

114. Impact of the metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 system on large arterial stiffness in patients with essential hypertension / J. Tan, Q. Hua, X. Xing [et al.] // Hypertens. Res. - 2007. - Vol. 30, № 10. - P. 959-963.

115. Impacts of metabolic syndrome scores on cerebrovascular conductance are mediated by arterial stiffening / E. P. Pasha, A. C. Birdsill, S. Oleson [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2017. - Vol. 31, № 1. - P. 72-79.

116. Impaired adiponectin-AMPK signalling in insulin-sensitive tissues of hypertensive rats / A. Rodríguez, V. Catalán, S. Becerril [et al.] // Life Sci. - 2008. -Vol. 83, № 15-16. - P. 540-549.

117. Increased activity of MMP-2 in hypertensive obese children is associated with hypoadiponectinemia / V. A. Belo, R. Lacchini, J. A. Miranda [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2015. - Vol. 23, № 1. - P. 177-182.

118. Increased circulating levels of matrix metalloproteinase (MMP)-8, MMP-9, and pro-inflammatory markers in patients with metabolic syndrome / F. M. Goncalves, A. L. Jacob-Ferreira, V. A. Gomes [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2009. -Vol. 403, № 1-2. - P. 173-181.

119. Increased circulating tissue inhibitor of metalloproteinase-2 is associated with resistant hypertension / A. R. Sabbatini, N. R. Barbaro, A. P. de Faria [et al.] // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2016. - Vol. 18, № 10. - P. 969-975.

120. Increased levels of leukocyte-derived MMP-9 in patients with stable angina pectoris / S. Jonsson, A. Lundberg, H. Kâlvegren [et al.] // PLoS One. - 2011. -Vol. 6, № 4. - P. e19340.

121. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis / S. Kaptoge, S. R. Seshasai, P. Gao [et al.] // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35, № 9. - P. 578-589.

122. Inhibition of leptin-induced vascular extracellular matrix remodelling by adiponectin / Z. Zhang, F. Wang, B. J. Wang [et al.] // J. Mol. Endoc. - 2014. - Vol. 53, № 2. - P. 145-154.

123. Insulin resistance and arterial stiffness in healthy adolescents and young adults / E. M. Urbina, Z. Gao, P. R. Khoury [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 3. - P. 625-631.

124. Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity / A. Tsuchida, T. Yamauchi, Y. Ito [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 29. - P. 30817-30822.

125. Interactions between matrix metalloproteinase-9 polymorphism and hypertension in relation to myocardial infarction in a Chinese population / Y. Ma, L. Wang, X. Xie [et al.] // Chin. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 18. - P. 1167-1172.

126. Invasive validation of a new oscillometric device (Arteriograph) for measuring augmentation index, central blood pressure and aortic pulse wave velocity / I. G. Horvath, A. Németh, Z. Lenkey [et al.] // Hypertens. - 2010. - Vol. 28, № 10. -P. 2068-2075.

127. Is isolated systolic hypertension worse than combined systolic/diastolic hypertension? / Y. Ma, A. Yabluchanskiy, M. L. Lindsey, R. J. Chilton // J. Clin. Hy-pertens. (Greenwich). - 2012. - Vol. 14, № 11. - P. 808-809.

128. Is there any genetic predisposition of MMP-9 gene C1562T and MTHFR gene C677T polymorphisms with essential hypertension? / A. Bayramoglu, M. Urhan Kucuk, H. I. Guler [et al.] // Cytotechnology. - 2015. - Vol. 67, № 1. - P. 115-122.

129. Julius, S. Tachycardia; an important determinant of coronary risk in hypertension / S. Julius, P. Palatini, S. D. Nesbitt // J. Hypertens. - 1998. - Vol. 16, № 1. - P. S9- S15.

130. Kadowaki, T. Adiponectin and adiponectin receptors / T. Kadowaki, T. Yamauchi // Endoc. Rev. - 2005. - Vol. 26, № 3. - P. 439-451.

131. Laurent, S. The structural factor of hypertension: large and small artery alterations / S. Laurent, P. Boutouyrie // Circ. Res. - 2015. - Vol. 116, № 6. - P. 1007-1021.

132. Leptin is associated with blood pressure and hypertension in women from the national heart, lung, and blood institute family heart study / D. Ma, M. F. Feitosa, J. B. Wilk [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol. 53, № 3. - P. 473-479.

133. Leptin produced by joint white adipose tissue induces cartilage degradation via upregulation and activation of matrix metalloproteinases / W. Hui , G. J. Lith-erland, M. S. Elias [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71, № 3. - P. 455-462.

134. Levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metallopro-teinase-1 mRNAs in patients with primary hypertension or hypertension-induced atherosclerosis / W. Su, F. Gao, J. Lu [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40, № 3. -P. 986-994.

135. Liao, J. Arterial stiffness as a risk factor for coronary artery disease / J. Liao, J. Farmer // Curr. Atheroscler. Rep. - 2014. - Vol. 16, № 2. - P. 387.

136. Lifetime risks of cardiovascular disease / J. D. Berry, A. Dyer, X. Cai [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366, № 4 - P. 321-329.

137. Low serum adiponectin level is associated with metabolic syndrome and is an independent marker of peripheral arterial stiffness in hypertensive patients / M.

C. Chen, C. J. Lee, C. F. Yang [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. - 2017. - Vol. 28, № 9. - P. 49.

138. Low-grade inflammation and hypoadiponectinaemia have an additive detrimental effect on aortic stiffness in essential hypertensive patients / C. Tsioufis, K. Dimitriadis, M. Selima [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, № 9. - P. 1162-1169.

139. Mahmud, A. Adiponectin and arterial stiffness / A. Mahmud, J. Feely // Am. J. Hypertens. - 2005. - Vol. 18, № 12, Pt. 1. - P. 1543-1548.

140. Mahmud, A. Critique on racial (black-white) divergence in the association between adiponectin and arterial stiffness in asymptomatic young adults: the Bo-galusa heart study / A. Mahmud // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, № 5. - P. 487488.

141. Maia-Fernandes, T. Cardiovascular actions of adiponectin: pathophysiologic implications / T. Maia-Fernandes, R. Jr. Roncon-Albuquerque, A. F. Leite-Moreira // Rev. Port. Cardiol. - 2008. - Vol. 27, № 11. - P. 1431-1449.

142. Matrix metalloproteinase (MMP)-2 decreases calponin-1 levels and contributes to arterial remodeling in early hypertension / V. A. Belo, J. M. Parente, J. E. Tanus-Santos [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2016. - Vol. 118. - P. 50-58.

143. Matrix metalloproteinase-12 is an essential mediator of acute and chronic arterial stiffening / S. L. Liu, Y. H. Bae, C. Yu [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 17185-17189.

144. Matrix metalloproteinase-2 -735C/T polymorphism is associated with resistant hypertension in a specialized outpatient clinic in Brazil / A. R. Sabbatini, N. R. Barbaro, A. P. de Faria [et al.] / Gene. - 2017. - Vol. 620. - P. 23-29.

145. Matrix metalloproteinase-2 knockout prevents angiotensin II-induced vascular injury / T. Barhoumi, J. C. Fraulob-Aquino, M. O. R. Mian [et al.] // Cardio-vasc. Res. - 2017. - Vol. 113, № 14. - P. 1753-1762.

146. Matrix metalloproteinase-2 polymorphisms and incident coronary artery disease: a meta-analysis / Y. Shi, J. Zhang, C. Tan [et al.] // Medicine (Baltimore). -2015. - Vol. 94, № 27. - P. e824.

147. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene polymorphism in stroke patients / K. Buraczynska, J. Kurzepa, A. Ksiazek [et al.] // Neuromolecular. Med. -2015. - Vol. 17, № 4. - P. 385-390.

148. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-2, and serum elastase activity are associated with systolic hypertension and arterial stiffness / S. W. Yasmin, S. Wallace, C. M. McEniery [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25, № 2. - P. 372-378.

149. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in hypertension and their relationship to cardiovascular risk and treatment: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) / M. H. Tayebjee, S. Nadar, A. D. Blann [et al.] // J. Med. Biotechnol. - 2010. - Vol. 2, № 2. - P. 79-85.

150. Matrix metalloproteinase-9 genotype influences large artery stiffness through effects on aortic gene and protein expression / T. L. Medley, T. J. Cole, A. M. Dart [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, № 8. - P. 14791484.

151. Matrix metalloproteinase-9 polymorphism contributes to blood pressure and arterial stiffness in essential hypertension / S. Zhou, J. Feely, J. P. Spiers, A. Mahmud // J. Hum. Hypertens. - 2007. - Vol. 21, № 11. - P. 861-867.

152. Matrix metalloproteinases promote arterial remodeling in aging, hypertension, and atherosclerosis / M. Wang, S. H. Kim, R. E. Monticone, E. G. Lakatta // Hypertension. - 2015. - Vol. 65, № 4. - P. 698-703.

153. Matrix metalloproteinases: inflammatory regulators of cell behaviors in vascular formation and remodeling / Q. Chen, M. Jin, F. Yang [et al.] // Mediators Inflamm. - 2013. - Vol. 2013. - P. 928315.

154. Mechanisms of arterial remodeling: lessons from genetic diseases / B. J. van Varik, R. J. Rennenberg, M. W. Reutelingsperger [et al.] // Front. Genet. - 2012. -Vol. 3. - P. 290.

155. Mechanisms underlying elevated SBP differ with adiposity in young adults: the Enigma study / J. E. Middlemiss, K. L. Miles, B. J. McDonnell [et al.] // J. Hypertens. - 2016. - Vol. 34, № 2. - P. 290-297.

156. Messaris, A. T. G. Why do we live for much less than 100 years? / A. T. G. Messaris, M. Hadjinicolaou, G. T. Karahalios // Physics Fluids. - 2017. - Vol. 29, № 8. - Р. 081903.

157. Myocardial mitochondrial dysfunction in mice lacking adiponectin receptor 1 / C. Koentges, A. Konig, K. Pfeil [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2015. - Vol. 110, № 4. - P. 37.

158. Nakamura, K. Adipokines: a link between obesity and cardiovascular disease / K. Nakamura, J. J. Fuster, K. Walsh // J. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 4. - P. 250-259.

159. Nichols, W. W. McDonald's blood flow in arteries : theoretical, experimental, and clinical principles blood flow in arteries; theoretical, experimental and clinical principles / W. W. Nichols, D. A. McDonald's, M. F. O'Rourke // J. Cardio-pulmon. Rehabilitat. Prev. - 1991. - Vol. 11, № 6 - P. 407.

160. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity / Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1999. - Vol. 425, № 3. - P. 560-564.

161. Park, S. Role of inflammation in the pathogenesis of arterial stiffness / S. Park, E. G. Lakatta // Yonsei Med. J. - 2012. - Vol. 53, № 2. - P. 258-261.

162. Plasma matrix metalloproteinase-9 levels predict first-time coronary heart disease: an 8-year follow-up of a community-based middle aged population / P. Garvin, L. Jonasson, L. Nilsson [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 9. - Р. e0138290.

163. Polymorphism in the matrix metalloproteinase-2 (MMP-2 -1306T>C) gene promoter is associated with high risk of ischemic stroke in hypertensive patients / N. A. Gonzalez-Hernandez, R. O. Millan-Guerrero, G. Ceja-Espiritu [et al.] // Genes. Genomics. - 2008. - Vol. 30, № 6. - P. 533-540.

164. Pressure-induced matrix metalloproteinase-9 contributes to early hypertensive remodeling / S. Lehoux, C. A. Lemarie, B. Esposito [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 109, № 8. - P. 1041-1047.

165. Prevalence of high arterial stiffness and gender-specific differences in the relationships with classical cardiovascular risk factors / W. Wen, B. Peng, X. Tang [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. - 2015. - Vol. 22, № 7. - P. 706-717.

166. Pulse wave velocity, blood pressure and adipocytokines in young adults: the Rio de Janeiro study / O. L. Pizzi, A. A. Brandâo, R. Pozzan [et al.] // Arq. Bras. Cardiol. - 2013. - Vol. 100, № 1. - P. 60-66.

167. Rahmouni, K. Leptin-induced sympathetic nerve activation: signaling mechanisms and cardiovascular consequences in obesity curr hypertens / K. Rahmouni // Curr. Hypertens Rev. - 2010. - Vol. 6, № 2. - P. 104-209.

168. Recommendations for improving and standardizing vascular research on arterial stiffness: a scientific statement from the American heart association / R. R. Townsend, I. B. Wilkinson, E. L. Schiffrin [et al.] // Hypertension. - 2015. - Vol. 66, № 3. - P. 698-722.

169. Reference values for arterial stiffness collaboration: determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: establishing normal and reference values / A. Diaz, C. Galli, M. Tringler [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2338-2350.

170. Regulation of leptin production in humans / S. K. Fried, M. R. Ricci, C. D. Russell [et al.] // J. Nutrition. - 2000. - Vol. 130, № 12. - P. 3127S-3131S.

171. Relation of adiponectin to all-cause mortality, cardiovascular mortality, and major adverse cardiovascular events (from the Dallas heart study) / G. Witberg, C. R. Ayers, A. T. Turer [et al.] // Am. J. Card. - 2016. - Vol. 117, № 4. - P. 574-579.

172. Relations between aortic stiffness and left ventricular mechanical function in the community / V. Bell, E. L. McCabe, M. G. Larson [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2017. - Vol. 6, № 1. - P. e004903.

173. Relations of arterial stiffness with postural change in mean arterial pressure in middle-aged adults: the Framingham heart study / A. Torjesen, L. L. Cooper, J. Rong [et al.] // Hypertension. - 2017. - Vol. 69, № 4. - P. 685-690.

174. Relations of matrix remodeling biomarkers to blood pressure progression and incidence of hypertension in the community / R. Dhingra, M. J. Pencina, P. Schrader [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 8. - P. 1101-1107.

175. Relationship between matrix metalloproteinases-9 gene polymorphism and the cardiovascular remodeling in hypertension patient / Z. Xu, R. Liu, Q. Zhao [et al.] // J. Shandong Univ.: Health Sci. - 2013. - Vol. 51. - P. 61-64.

176. Relative contribution of obesity and serum adiponectin to the development of hypertension / D. H. Jung, J. Y. Kim, J. K. Kim [et al.] // Diabetes. Res. Clin. Pract. - 2014. - Vol. 103, № 1 - P. 51-56.

177. Remodeling of aorta extracellular matrix as a result of transient high oxygen exposure in newborn rats: implication for arterial rigidity and hypertension risk / F. Huyard, C. Yzydorczyk, M. M. Castro [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 4. -P. e92287.

178. Renna, N. F. Pathophysiology of vascular remodeling in hypertension / N. F. Renna, N. de las Heras, R. M. Miatello // Int. J. Hypertens. - 2013. - Vol. 2013. - P. 808353.

179. Role of matrix metalloproteinases in early hypertensive vascular remodeling / M. Flamant, S. Placier, C. Dubroca [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol. 50, № 1. - P. 212-218.

180. O'Rourke, M. F. Mechanical factors in arterial aging: a clinical perspective. / M. F. O'Rourke, J. Hashimoto // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50, № 1. -P. 1-13.

181. Sequential activation of matrix metalloproteinase 9 and transforming growth factor beta in arterial elastocalcinosis / C. Bouvet, S. Moreau, J. Blanchette [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28, № 5. - P. 856-862.

182. Serum high molecular weight adiponectin correlates with arterial stiffness in community-dwelling persons / R. Kawamoto, Y. Tabara, K. Kohara [et al.] // Endocr. Res. - 2011. - Vol. 36, № 2. - P. 53-63.

183. Serum leptin is associated with metabolic syndrome in obese Mexican subjects / S. García-Jiménez, G. Bernal Fernández, M. F. Martínez Salazar [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2015. - Vol. 29, № 1. - P. 5-9.

184. Serum levels of MMP-9 and TIMP-1 in primary hypertension and effect of antihypertensive treatment / I. K. Onal, B. Altun, E. D. Onal [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2012. - Vol. 34, № 8. - P. 561-566.

185. Serum tissue inhibitors of metalloproteinases 1 (TIMP-1) and carotid atherosclerosis and aortic arterial stiffness / M. Zureik, J. L. Beaudeux, D. Courbon, A. Bénétos [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, № 12. - P. 2263-2268.

186. Sex steroids modulate human aortic smooth muscle cell matrix protein deposition and matrix metalloproteinase expression / A. K. Natoli, T. L. Medley, A. A. Ahimastos [et al.] // Hypertension. - 2005. - Vol. 46, № 5. - P. 1129-1134.

187. Sex-specific effect of matrix Metalloproteinase-9 functional promoter polymorphism on carotid artery stiffness / R. T. Lin, C. H. Chen, P. C. Tsai [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 223, № 2. - P. 416-420.

188. Sex-specific effects of adiponectin on carotid intima-media thickness and incident cardiovascular disease / J. Persson, R. J. Strawbridge, O. McLeod [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2015. - Vol. 4, № 8. - P. e001853.

189. Sternficht, M. D. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior / M. D. Sternficht, Z. Werb // Annu Rev. Cell. Dev. Biol. - 2001. - Vol. 17. - P. 463516.

190. Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin. Implications for metabolic regulation and bioactivity / U. B. Pa-jvani, X. Du, T. P. Combs [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 1. - P. 90739085.

191. Study of the correlations among some parameters of the oxidative status, gelatinases, and their inhibitors in a group of subjects with metabolic syndrome / E. Hopps, R. Lo Presti, M. Montana, G. Caimi // Mediators Inflamm. - 2014. - Vol. 1. -P. 510-619.

192. Tamura, K. MEGA5: molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods / K. Tamura, J. Dudley, M. Nei // Molecular. Biol. Evolution. - 2011. - Vol. 28, № 10. - P. 2731-2739.

193. Tanus-Santos, J. E. Circulating matrix metalloproteinase-9 levels as a possible marker of aortic stiffness / J. E. Tanus-Santos, R. F. Gerlach // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25, № 8. - P. e127.

194. Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adi-ponectin binding and metabolic actions / T. Yamauchi, Y. Nio, T. Maki [et al.] // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13, № 3. - P. 332-339.

195. The 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 31, № 7. - P. 2159-2219.

196. The association of leptin with dyslipidemia, arterial hypertension and obesity in Kyrgyz (Central Asian nation) population / E. M. Mirrakhimov, A. S. Kerimkulova, O. S. Lunegova [et al.] // BMC Res. Notes. - 2014. - Vol. 7. - P. 411.

197. The effects of changes in the metabolic syndrome detection and arterial stiffening: a prospective study / H. Tomiyama, Y. Hirayama, H. Hashimoto [et al.] // Hypertens Res. - 2006. - Vol. 29, № 9. - P. 673-678.

198. The effects of coarctation hypertension upon vascular inositol phospho-lipids hydrolysis in Wistar rats / J. D. Ollerenshaw, A. M. Heagerty, P. W. West, J. D. Swales // J. Hypertension. - 1988. - Vol. 6, № 9. - P. 733-738.

199. The effects of metabolic syndrome and its components on arterial stiffness in relation to gender / H. L. Kim, J. M. Lee, J. B. Seo [et al.] // J. Cardiol. - 2015. - Vol. 65, № 3. - P. 243-249.

200. The impact of visceral adipose tissue and high-molecular weight adi-ponectin on cardio-ankle vascular index in asymptomatic Japanese subjects / N. Ohashi, C. Ito, R. Fujikawa [et al.] // Metabolism. - 2009. - Vol. 58, № 7. - P. 10231029.

201. The potential role of leptin in the vascular remodeling associated with obesity/ E. Martínez-Martínez, M. Miana, R. Jurado-López [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2014. - Vol. 53, № 2. - P. 145-154.

202. The roles of MMP-9/ TIMP-1 in cerebral edema following experimental acute cerebral infarction in rats / D. D. Li, J. N. Song, H. Huang [et al.] // Neurosci. Lett. - 2013. - Vol. 550. - P. 168-172.

203. The rs243866/243865 polymorphisms in MMP-2 gene and the relationship with BP control in obese resistant hypertensive subjects / A. M. V. Ritter, A. P. de Faria, N. R. Barbaro [et al.] // Gene. - 2018. - Vol. 646. - P. 129-135.

204. TIMP3 is the primary TIMP to regulate agonist-induced vascular remodelling and hypertension / R. Basu, J. Lee, J. S. Morton [et al.] // Cardiovasc. Res. -2013. - Vol. 8, № 3. - P. 360-371.

205. Tissue inhibitor of metalloproteinse-1 is a marker of diastolic dysfunction using tissue doppler in patients with type 2 diabetes and hypertension / M. H. Tayebjee, H. S. Lim, S. Nadar [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 35, № 1. -P. 8-12.

206. Townsend, R. R. Arterial Stiffness: recommendations and standardization / R. R. Townsend // Pulse (Basel). - 2017. - Vol. 4, № 1. - P. 3-7.

207. Tsai, J. P. The association of serum leptin levels with metabolic diseases / J. P. Tsai // Tzu Chi Med. J. - 2017. - Vol. 29, № 4. - P. 192-196.

208. Variation in the human matrix metalloproteinase-9 gene is associated with arterial stiffness in healthy individuals / F. R. Yasmin, C. M. McEniery, K. M. O'Shaughnessy [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26, № 8. -P. 1799-1805.

209. Variations in ADIPOR1 but not ADIPOR2 are associated with hypertriglyceridemia and diabetes in an admixed latin american population / G. Mora-García, M. S. Ruiz-Díaz, F. Espitia-Almeida [et al.] // Rev. Diabetic Studies. - 2017. - Vol. 14, № 2-3. - P. 311-328.

210. Vascular fibrosis in aging and hypertension: molecular mechanisms and clinical implications / A. Harvey, A. C. Montezano, R. A. Lopes [et al.] // Can. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 32, № 5. - P. 659-668.

211. Vascular remodeling / M. J. Mulvany, G. L. Baumbach, C. Aalkjaer [et al.] // Hypertension. - 1996. - Vol. 28, № 3. - P. 505-506.

212. Vasilios, G. A. Siff heart and stiff arteries. Could we soften both? / G. A. Vasilios // Open Hypertens. J. - 2014. - Vol. 5, № 1. - P. 94-101.

213. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metallopro-teinases: structure, function, and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circ. Res. -2003. - Vol. 92, № 8. - P. 827-839.

214. Vu, T. H. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology / T. H. Vu, Z. Werb // Genes. Dev. - 2000. - Vol. 14, № 17. - P. 2123-2133.

215. Wang, Z. V. Adiponectin, the past two decades / Z. V. Wang, P. E. Scherer // J. Mol. Cell. Biol. - 2016. - Vol. 8, № 2. - P. 93-100.

216. Xu, J. Vascular wall extracellular matrix proteins and vascular diseases/ J. Xu, G. P. Shi // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol. 1842, № 11. - P. 21062119.

217. Yang, W. Association of matrix metalloproteinase-9 gene -1562C/T polymorphism with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis / W. Yang, J. Lu, L. Yang, J. Zhang // Iran. J. Public Health. - 2015. - Vol. 44, № 11. - P. 1445-1152.

218. Yasmin, F. R. Determinants of arterial stiffness in offspring of families with essential hypertension / F. R. Yasmin, R. Falzone, M. Brown // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17, № 4. - P. 292-298.

219. Ye, G. J. The role of mechanotransduction on vascular smooth muscle myocytes cytoskeleton and contractile function / G. J. Ye, A. P. Nesmith, K. K. Parker // Anat. Rec. (Hoboken). - 2014. - Vol. 297, № 9. - P. 1758-1769.

220. Yun, J. E. Serum leptin is associated with metabolic syndrome in obese and nonobese Korean populations / J. E. Yun, H. Kimm, J. Jo, S. H. Jee // Metabolism. - 2010. - Vol. 53, № 3. - P. 424-429.