Молекулярные и генетические аспекты диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Кузовлев, Артем Николаевич

• Кузовлев, Артем Николаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кузовлев, Артем Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение стр

Цель и задачи исследования СТР-

Научная новизна исследования СТР*

Практическая значимость исследования СТР-

Основные положения, выносимые на защиту СТР-

Апробация диссертации, внедрение СТР- ^

Публикации по теме диссертации СТР-

Глава 1. Нозокомиапьная пневмония - современные принципы диагностики

и лечения (обзор литературы) стр

Определения понятий СТР- ^

Эпидемиология СТР- ^

Этиология и патогенез стр

Морфологические изменения легких СТР-

Генетическая предрасположенность к развитию нозокомиальной СТР-пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома

Диагностика нозокомиальной пневмонии СТР- ^4

Диагностика острого респираторного синдрома при нозокомиальной СТР- 33 пневмонии

Принципы лечения нозокомиальной пневмонии СТР-

Принципы лечения острого респираторного синдрома при СТР- 49 нозокомиальной пневмонии

Глава 2. Материалы и методы исследования СТР-

Материалы и методы клинического исследования СТР- ^

Материалы и методы экспериментального исследования СТР-

Глава 3. Белок клеток Клара - новый молекулярный биомаркер наличия СТР- ^ Pseudomonas aeruginosa при нозокомиальной пневмонии

Глава 4. Сурфактантные протеины А и D - новые молекулярные СТР- ЮЗ биомаркеры повреждения альвеолярного эпителия II типа при нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом

Глава 5. Новые генетические биомаркеры предрасположенности к развитию СТР- ^9 нозокомиальной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома

Глава 6. Ингаляционный тобрамицин в качестве дополнения к системной СТР- '42 антибиотикотерапии в лечении нозокомиальной пневмонии

Глава 7. Протективное действие перфторана при повреждении легких,

вызванном липополисахаридом (экспериментальное исследование) СТР- ' ^4 Глава 8. Алгоритм диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии и

нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным СТР-дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией

Заключение СТР- ^^

Выводы СТР-

Практические рекомендации СТР- ^

Список сокращений СТР- ^

Список литературы СТР- ^

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные и генетические аспекты диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии»

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на достижения современной реаниматологии, нозокомиальная пневмония (НП) остается одной из наиболее актуальных проблем и широко распространена в категории больных абдоминальной хирургической инфекцией. Это вторая по встречаемости нозокомиальная инфекция в отделениях реаниматология (25-44%). Нозокомиальная пневмония в значительной степени ухудшает течение абдоминальной хирургической инфекции. Частота НП в группе хирургических больных составляет 13,1/1000 дней искусственной вентиляции легких (ИВЛ), что значительно выше по сравнению со средней частотой НП у больных в критических состояниях (7,3/1000 дней ИВЛ). Около 50% антибиотиков, назначаемых в отделениях реаниматологии, используются для лечения НП. Нозокомиальная пневмония увеличивает длительность пребывания больных в отделении реаниматологии и летальность [1-4].

Острый респираторный дистресс-синдром — частое осложнение нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией. В данной категории больных ОРДС 1 ст. развивается в 43,4% случаев, 2 ст. - в 20,0% случаев, в среднем на 3,2±1,2 сут. течения нозокомиальной пневмонии. Летальность при развитии ОРДС на фоне НП составляет 21,0% [5-6].

В настоящее время наиболее актуальными являются проблемы диагностики нозокомиальной пневмонии и ОРДС, развивающегося на ее фоне, лечения НП и ОРДС, а также оценки рисков развития НП и ОРДС у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

Известен значительный вклад генетических факторов в предрасположенность, особенности течения и исходы лечения при инфекционных осложнениях критических состояний. Предрасположенность к развитию НП и ОРДС у больных абдоминальной хирургической инфекцией остается практически неизученной. Выявление генетических маркеров предрасположенности к развитию НП и ОРДС у больных абдоминальной хирургической инфекцией позволит выделить группы риска, что открывает возможности для применения алгоритмов профилактики НП и ОРДС, а также для персонализированного подхода к лечению больных [7-10].

Диагностика НП и ОРДС у больных абдоминальной хирургической инфекцией представляет значительные трудности. Имеющиеся в настоящее время клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью. Микробиологические методы являются

обязательными, но связаны со значительной временной задержкой в получении результата [11-13].

Молекулярные биомаркеры перспективны для диагностики и мониторинга эффективности лечения НП, так как позволяют в минимальные сроки и наименее инвазивно получить информацию о состоянии больного. Для того, чтобы вещество называлось биомаркером, должно быть соблюдено несколько условий: простота забора материала и методики измерения, повторяемость результатов измерения, обоснованность использования данного вещества с позиции патофизиологии, корреляция с наличием заболевания, его стадией или степенью тяжести. Любой биомаркер должен использоваться только в сочетании с клинической оценкой больного, а не изолированно. В качестве потенциальных биомаркеров при НП рассматривают прокальцитонин, копептин, растворимый триггерный рецептор миелоидных клеток первого типа, С-реактивный протеин, интерлейкин-113, ингибитор активатора плазминогена 1 типа, сурфактантные протеины и др. Ни один из использующихся в настоящее время биомаркеров НП не является специфичным для патологического процесса в легких, а доступных в клинике биомаркеров ОРДС не существует. Поэтому перспективно изучение новых молекулярых биомаркеров повреждения структур легких, специфичных для патологического процесса в легких и внедрение их в алгоритмы диагностики и прогнозирования исходов лечения НП и ОРДС у больных абдоминальной хирургической инфекцией [11-15].

Рациональная антибиотикотерапия - основа лечения нозокомиальной пневмонии. Правильный выбор эмпирического режима антибиотикотерапии в значительной степени определяет исход лечения. Доказано, что неадекватный начальный режим антибиотикотерапии при тяжелой инфекции увеличивает риск летального исхода в 2-3 раза. Рекомендованные режимы антибактериальной терапии НП включают в себя внутривенные карбаменемы, цефалоспорины 1П-1У поколения, защищенные пенициллины с антисинегнойной активностью, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды и их комбинации [13, 16].

Одной из проблем антибиотикотерапии НП является плохое проникновение внутривенных антибиотиков в легкие: традиционное внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия не позволяет добиться их бактерицидной концентрации в легких, что приводит к увеличению резистентности микроорганизмов и длительности антибиотикотерапии. Поэтому перспективным направлением антибиотикотерапии НП является использование ингаляционных антибиотиков [17-19].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Обосновать диагностическую информативность белка клеток Клара при нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

2. Доказать возможность применения сурфактантного протеина А и сурфактантного протеина О в качестве молекулярного биомаркера повреждения альвеолярного эпителия II типа при нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

3. Выявить генотипы предрасположенности к развитию нозокомиальной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом.

4. Обосновать эффективность и целесообразность применения ингаляционного тобрамицина в качестве дополнения к системной антибиотикотерапии при нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

5. Изучить в эксперименте протективное действие перфторана при повреждении легких, вызванном липополисахаридом.

6. Разработать на основе полученных данных алгоритм диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Доказано, что содержание в крови белка клеток Клара информативно в качестве молекулярного биомаркера наличия Pseudomonas aeruginosa при нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

2. Доказано, что повышение содержания в крови сурфактантных протеинов А и D информативно в качестве молекулярных биомаркеров повреждения альвеолярного эпителия II типа при нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

3. Выявлены ранее не изученные влияния рисковых аллелей в генах детоксикации ксенобиотиков и ренин-ангиотензиновой системы на развитие и исходы лечения нозокомиальной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом.

4. Установлена эффективность ингаляционного тобрамицина в качестве дополнения к системной антибиотикотерапии при нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

5. В экспериментальной модели доказано протективное действие перфторана при повреждении легких, вызванном липополисахаридом.

6. Разработан на основе результатов исследования новый алгоритм диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Установлено, что для диагностики наличия Pseudomonas aeruginosa при нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией целесообразно оценивать содержание в крови белка клеток Клара.

2. Обоснована оценка содержания в крови сурфактантного протеина D (изолированно или в комплексе с индексом оксигенации и индексом внесосудистой воды легких) и сурфактантного протеина А для диагностики и прогнозирования исходов лечения нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

3. Выявлено, что исследование ассоциаций рисковых аллелей в генах детоксикации ксенобиотиков и ренин-ангиотензиновой системы информативно для оценки риска развития нозокомиальной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом.

4. Разработана и внедрена методика применения ингаляционного тобрамицина в качестве дополнения к системной антибиотикотерапии в лечении нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

5. Обосновано использование перфторана в виде ингаляций в качестве цитопротектора нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

6. Разработан и внедрен новый алгоритм диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Белок клеток Клара, сурфактантный протеин Э и сурфактантный протеин А информативны для диагностики и прогнозирования исходов лечения нозокомиальной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом, у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

2. Аллельные варианты генов детоксикации ксенобиотиков и ренин-ангиотензиновой системы сопряжены с риском развития нозокомиальной пневмонии. При максимально возможном числе рисковых аллелей равном 12, увеличение количества рисковых аллелей до четырех и более у больных нозокомиальной пневмонией сопряжено с риском развития острого респираторного дистресс-синдрома.

3. Ингаляционный тобрамицин эффективен в качестве дополнения к системной антибактериальной терапии при лечении нозокомиальной пневмонии у больных абдоминальной хирургической инфекцией.

4. Перфторан при ингаляционном введении оказывает протективное действие при повреждении легких, вызванном липополисахаридом.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Работа выполнена в соответствии с планом НИР в ФГБНУ «НИИОР». Тема диссертации утверждена на заседании Учёного совета ФГБНУ «НИИОР» от 28 июня 2011 г., Протокол №10. Регистрационный номер НИОКР 01201253333.

Результаты работы были представлены на открытом заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Научно-исследовательский институт общей реаниматологии им. В.А. Неговского" 09 июня 2015 г. (Протокол № 9).

Результаты диссертационного исследования были доложены в виде устных и постерных докладов на следующих научных мероприятиях: конференция молодых ученых "Новое в диагностике и лечении в реаниматологии" (Москва, 2010); Всероссийская научно-практическая конференция "Неотложная медицинская помощь (состояние, проблемы, перспективы развития" (Москва, 2011); XIX Российский Национальный Конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 2012); XIV Съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов РФ (Казань, 2014); Российско-испанском инновационном Бизнес-форуме (в рамках года России в Испании, Мадрид, 2011); XIII Всероссийская конференция "Жизнеобеспечение при критических состояниях" (Москва, 2011); XV Всероссийская конференция "Жизнеобеспечение при критических состояниях" (Москва, 2013); XVI Всероссийская конференция с международным участием "Жизнеобеспечение при критических состояниях" (Москва, 2014); 30-й Симпозиум "Современные аспекты анестезиологии, хирургии и периоперационной медицины" (Пуэрто-Рико, 2012); конгресс "Евромедика" (Ганновер, Германия, 2013); конгресс "Евромедика" (Ганновер, Германия, 2014); конгресс "Евромедика" (Ганновер, Германия, 2015); 33-й Международный симпозиум по интенсивной и неотложной медицине (Брюссель, Бельгия, 2013); 34-й Международный симпозиум по интенсивной и неотложной медицине (Брюссель, Бельгия, 2014); 35-й Международный симпозиум по интенсивной и неотложной медицине (Брюссель, Бельгия, 2015).

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты исследования внедрены в практическую работу и курсы лекций для ординаторов и врачей циклов усовершенствования Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Научно-исследовательский институт общей реаниматологии им. В.А. Неговского", Федерального государственного казенного

учреждения "Главный военный клинический госпиталь им. академика H.H. Бурденко" и Медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта».

За выполнение данного научного исследования автор был дважды награжден Стипендией Президента Российской Федерации молодым ученым и аспирантам, осуществляющим перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики: на 2012-2014 гг. (Приказ №948, 21.11.2012, тема исследования "Новые биомаркеры тяжелых инфекционных осложнений критических состояний""), на 2015-2017 гг. (Приказ №184, 10.03.2015, тема исследования "Новые аспекты диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии у больных хирургической абдоминальной инфекцией").

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИСССЕРТАЦИИ

Материалы проведенных исследований представлены в 35 научных работах (статьи, тезисы, методические рекомендации, учебные пособия), в том числе 12 из них опубликованы в журналах, входящих в перечень ВАК российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные результаты диссертаций.

Список статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1. Kuzovlev A.N., Moroz V.V., Goloubev A.M., Polovnikov S.G. Diagnosis of acute respiratory distress syndrome in nosocomial pneumonia. Semin. Cardiothorac. Vase. Anesth. 2010; 14(4): 231-241.

2. Половников С.Г., Кузовлев А.Н., Ильичев А.Н. Опыт использования ингаляционного тобрамицина в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии. Пульмонология. 2011; 2: 109-112.

3. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Половников С.Г., Стец В.В., Варварин В.В. Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелых нозокомиальных пневмоний. Общая реаниматология. 2012; 8(2): 5-10.

4. Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев A.M., Половников С.Г. Ингаляционные антибиотики в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология 2013; 9(6): 61-70.

5. Мороз В.В., Голубев A.M., Кузовлев А.Н., Писарев В.М., Половников С.Г., Шабанов А.К, Голубев М.А. Сурфактантный протеин A (SP-A) - прогностический молекулярный биомаркер при остром респираторном дистресс-синдроме. Общая реаниматология 2013; 9(3): 5-13.

6. Мороз В.В., Голубев A.M., Кузовлев А.Н., Писарев В.М., Половников С.Г., Шабанов А.К., Голубев М.А. Сурфактантный протеин D - биомаркер острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология 2013; 9(4): 11-18.

7. Мороз В.В., Голубев A.M., Кузовлев А.Н., Шабанов А.К, Писарев В.М. Белок клеток Клара (Club Cell Protein) - новый диагностический кандидатный молекулярный биомаркер при нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология 2014; 10(6): 6-14.

8. Мороз В.В., Голубев A.M., Кузовлев А.Н., Писарев В.М. Новые диагностические кандидатные молекулярные биомаркеры острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология 2014; 10(4): 6-10.

9. Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев A.M., Половников С.Г. Ингаляционный тобрамицин в лечении ИВЛ-ассоциированной пневмонии. Клиническая фармакология и терапия 2014; 23(й4): 52-58.

10. Голубев A.M., Кузовлев А.К, Сундуков Д.В., Голубев М.А. Морфологическая характеристика легких при ингаляции липополисахарида и перфторана. Общая реаниматология 2015; 11(1): 6-13.

11. Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев A.M. Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии. Анестезиология и реаниматология 2015; №4: 68-74.

12. Смелая Т.В., Кузовлев А.Ii., Мороз В.В., Голубев A.M., Белопольская О.Б., Сальникова JI.E. Молекулярно-генетические маркеры нозокомиальной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология 2015; 11(3): С. 24-38.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена 206 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения с микрофотографиями и указателя литературы. Указатель литературы включает 352 источника, из которых 61 отечественный. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 55 рисунками (включая 9 микрофотографий).

ГЛАВА 1.

НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ - СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОНЯТИЙ

Нозокомиальная пневмония (НП) - заболевание, характеризующееся появлением на рентгенограмме новых очагово-инфильтративных изменений в легких спустя 48 ч и более после госпитализации в сочетании с клиническими данными, подтверждающими их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокрота или гнойное отделяемое трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.), при исключении инфекций, которые имелись в инкубационном периоде на момент поступления больного в стационар [16].

Выделяют (Рис. 1) 1. Собственно НП; 2. ИВЛ-ассоциированную пневмонию; 3. НП у лиц с выраженными нарушениями иммунитета (у реципиентов донорских органов, у больных, получающих цитостатическую терапию) [16].

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) - частое осложнение критических состояний, обусловленное развитием некардиогенного отёка лёгких в результате повреждения (дистрофия, некроз, апоптоз) эндотелия, альвеолярного эпителия, их базальных мембран (включая структуры аэрогематического барьера) и повышения проницаемости сосудов гемомикроциркуляции при воздействии экзогенных или эндогенных факторов агрессии [20-21].

С учетом общности этиологии, факторов риска и патогенеза острое повреждение легких (ОПЛ) следует рассматривать как первую и обратимую стадию ОРДС [20-21].

Рисунок 1. Классификация пневмоний.

2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Нозокомиальная пневмония - вторая по частоте встречаемости нозокомиальная инфекция в отделениях реаниматология и наиболее распространенная - у больных на ИВЛ (9-27%). В РФ в 2006 г. было зарегистрировано 25852 случая НП (заболеваемость 0,8/1000 больных). Нозокомиальная пневмония развивается у 0,5-0,8% госпитализированных больных, а в отделении реаниматологии - в 10-15 раз чаще (9-24 % при ИВЛ более 48 часов). Встречаемость НП в отделениях реаниматологии достигает 2544%. По данным зарубежных исследователей НП регистрируют в 1,4 случае на 1000 дней ИВЛ в общих отделениях реаниматологии и в 3,5 случаях на 1000 дней ИВЛ в отделениях реаниматологии хирургического профиля. По данным отечественных исследований частота НП у хирургических, больных составляет 6% после плановых хирургических вмешательств и 15% после экстренных. 86% НП — вентилятор-ассоциированные. Частота развития вентилятор-ассоциированной пневмонии составляет 22% в плановой хирургии при ИВЛ более 2-х суток; 34,5% в экстренной абдоминальной хирургии; до 55% при развитии ОРДС. Риск развития НП максимален в первые 5 сут. ИВЛ, далее он снижается на 2%/сут. в течение 5-10 сут. ИВЛ и позднее - на 1%/сут. Около 50% антибиотиков, назначаемых в отделениях реаниматологии, используются для лечения НП [1-4; 11-17].

Нозокомиальная пневмония увеличивает длительность пребывания больного в

отделении реаниматологии и летальность. Общая летальность больных НП составляет от 20 до 70%. По данным Векаег! М. и соавт. атрибутивная летальность при НП (т.е. обусловленная непосредственно пневмонией) достигает 4,4% на 30 сут. пребывания больного в отделении реаниматологии и 5,9% на 60 сут. [1-4; 11-17].

В большинстве стран Европы на 100000 населения в год регистрируется в среднем от 13 до 30 случаев развития ОРДС, в США от 45 до 75 случаев, в России от 15000 до 25000 случаев в год. В последние годы отмечается увеличение частоты диагностики ОРДС, что обусловлено ростом числа техногенных катастроф, автодорожного травматизма, террористической активности, ухудшением экологической ситуации, старением населения, широким бесконтрольным применением лекарственных препаратов, использованием агрессивных и инвазивных методов диагностики и лечения, расширением хирургической активности [5-6; 20-27].

Общая летальность при ОРДС остается высокой - от 22% до 75% и отмечается только тенденция к ее снижению. Атрибутивная летальность при ОРДС достигает 40%. Применение новых технологий диагностики и лечения ОРДС, разработанных научными сотрудниками НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского, позволяют снизить летальность при ОРДС до 23%. Причина летального исхода у большинства больных -прогрессирование полиорганной недостаточности, при этом у 9% - 24% больных не удается никакими способами корригировать критическую гипоксемию, которая и становится причиной летального исхода. Материальные затраты на лечение больных при развитии ОРДС велики и составляют в среднем от 1,5 до 5 млн. руб. на больного [5-6; 2027].

Острый респираторный дистресс-синдром и нозокомиальная пневмония - тесно связанные патологические процессы. Нозокомиальные пневмонии на фоне ИВЛ более 7 сут. диагностируются у 34-60% больных с ОРДС. У 12-33% больных НП осложняются ОРДС, что значительно ухудшает прогноз и повышает летальность до 80%. Острый респираторный дистресс-синдром - фактор, повышающий риск выявления полирезистентных микроорганизмов и летальность больных с НП. По данным нашего исследования у абдоминальных хирургических больных ОРДС 1 ст. развивается 43,4% случаев, 2 ст. - в 20,0% случаев, в среднем на 3,2±1,2 сут. течения НП. Летальность в данной категории больных составляет 21,0% [20-28].

3. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В большинстве случаев НП имеет полимикробную этиологию и вызвана бактериями (аэробные грамотрицательные бактерии, грамположительные кокки). Грам-отрицательные бактерии являются возбудителями НП в 35-70% случаев, грам-положительные - в 9-46%, анаэробы - в 0-54%. У более чем 80% больных выявляются ассоциации микроорганизмов. Анаэробы, атипичные возбудители, вирусы и грибы являются редкими возбудителями НП [13].

Выделяют раннюю и позднюю НП, которые различаются по спектру возбудителей.

Ранняя НП возникает в течение пяти сут. с момента госпитализации и вызвана в большинстве случаев антибиотик-чувствительными штаммами Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus MSSA, Haemophilus influenzae и Enterobacteriaceae [13, 16].

Поздняя НП развивается не ранее пятых сут. госпитализации. Для поздней НП характерны полирезистентные возбудители и их ассоциации, что определяет неблагоприятный прогноз (Staphylococcus aureus (часто MRSA), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia). Спектр возбудителей НП различается в зависимости от конкретного отделения реаниматологии. Грибы в качестве возбудителей НП у иммунокомпетентных лиц встречаются крайне редко [13,16].

Развитие НП у больных в критических состояниях связано с нарушением баланса между факторами защиты легких и факторами микробной агрессии (Рис. 2). Развитие НП проходит через стадию нозокомиального трахеобронхита (ИВЛ-ассоциированного трахеобронхита). Доказано, что проведение рациональной антибиотикотерапии снижает риск перехода от нозокомиального трахеобронхита к нозокомиальной пневмонии [13, 16; 29].

ЭКЗОГЕННОЕ ИНФИЦИРОВАНИЕ

Медработники М«диц,-»;гэа оборудоиим«, рас »юр»

ИНГАЛЯЦИЯ

БАКТЕРИЕМИЯ

ЭНДОГЕННОЕ ИНФИЦИРОВАНИЕ

Ротоглотка Трахея (биопленки) Околоносовые пазухи Желудочно-кишечный тракт (гранслокация)

АСПИРАЦИЯ

ФАКТОРЫ РИСКА БОЛЬНОГО

V

ИВЛ-ассоциировамный трахеобронхиг

Рисунок 2. Патогенез нозокомиальной пневмонии.

К факторам риска развития НП относятся: тяжесть состояния (высокие баллы по APACHE II), наличие абдоминального сепсиса, массивная аспирация, возраст старше 60 лет, сопутствующая ХОБЛ, нарушение сознания, экстренная интубация, проведение длительной (более 72 часов) ИВЛ, широкое использование инвазивных лечебных и диагностических методик, развитие ОРДС, неадекватность предшествующей антибактериальной терапии, повторная госпитализация в течение 6 месяцев, торакальные/абдоминальные операции, назотрахеальная и назогастральная интубация, положение на спине с опущенным головным концом кровати [30].

Легкие могут инфицироваться из эндогенных и экзогенных источников. Ведущую роль в патогенезе НП отводят аспирации содержимого ротоглотки, пищевода, желудка, очагов инфекции. Риск аспирации существенно возрастает при нарушении уровня сознания, глотания, снижении рвотного рефлекса, нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта, у больных на ИВЛ. Интубация трахеи создает путь для миграции микроорганизмов в легкие, а также нарушает механизмы защиты легких. Интубационные трубки - место формирования бактериальных биопленок, в составе которых микробы защищены от действия антибиотиков и иммунной системы. Транслокация условно-патогенных микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта - еще один важный компонент патогенеза НП. К экзогенным источникам инфицирования легких относят объекты внешней среды, которые имеют контакт с дыхательными путями больного — воздух, медицинские газы, респираторное оборудование, микрофлора медицинского

персонала и других больных и др. [13, 16; 31-32].

Больные абдоминальной хирургической инфекцией подвержены наибольшему риску развития НП. Частота развития НП в данной группе больных достигает 64%. К основным патогенетическим факторам НП в данной категории больных являются: длительная ИВЛ, повторные операции и анестезии, широкое применение инвазивных лечебных и диагностических процедур, наличие синдрома кишечной недостаточности, возможность гематогенного и лимфогенного инфицирования из септических очагов в брюшной полости. Кроме того, важный вклад в патогенез НП у больных абдоминальной хирургической инфекцией вносят нарушения фагоцитоза, работы системы комплемента, активности нейтрофилов, дисфункция Т-клеток и моноцитов [30].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузовлев, Артем Николаевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Карпун Н.А., Мороз В.В., Климова Г.М. Профилактика нозокомиальных инфекций дыхательных путей. // Общая реаниматология. - 2007. -т. III. - №3. - С. 100-104.

2. Torres A., Rello J. Update in community-acquired and nosocomial pneumonia. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2010.-т. 181.-№8.-C. 782-787.

3. Charles M., Kali A., Easow J., Joseph N., Ravishankar M., Srinivasan S., Kumar S., Umadevi S. Ventilator-associated pneumonia. // Australas Med J. - 2014 - т .7. - №8. - С. 334-344.

4. Bekaert M., Timsit J., Vansteelandt S., Depuydt P., Vesin A., Garrouste-Orgeas M., Decruyenaere J., Clec'h C., Azoulay E., Benoit D.; Outcomerea Study Group. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: A reappraisal using causal analysis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2011.-T. 184.-№10.-C. 1133-1139.

5. Kuzovlev A., Moroz V., Goloubev A., Polovnikov S. Diagnosis of acute respiratory distress syndrome in nosocomial pneumonia. // Semin. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 2010. - t.14. - №4. - C. 231-241.

6. Мороз B.B., Голубев A.M., Марченков Ю.В., Власенко A.B., Карпун Н.А., Яковлев В.Н., Алексеев В.Г., Бобринская И.Г., Решетняк В.И., Кузовлев А.Н., Смелая Т.В. Острый респираторный дистресс-синдром: классификация, диагностика, дифференцированное лечение. Учебное пособие. - Москва: НИИОР, 2013. - 84 с.

7. Salnikova L., Smelaya Т., Vesnina I., Golubev A., Moroz V. Genetic susceptibility to nosocomial pneumonia, acute respiratory distress syndrome and poor outcome in patients at risk of ritical illness. // Inflammation. -2014. - т. 37. - №2. - C. 295-305.

8. Salnikova L., Smelaya Т., Golubev A., Rubanovich A., Moroz V. CYPIA1, GCLC, AGT, AGTR1 gene-gene interactions in community-acquired pneumonia pulmonary complications. // Mol. Biol. Rep. -2013. -т. 40. - №11. - C. 6163-6176.

9. Salnikova L., Smelaya Т., Moroz V., Golubev A., Rubanovich A. Functional polymorphisms in the CYP1A1, ACE, and IL-6 genes contribute to susceptibility to community-acquired and nosocomial pneumonia. // Int. J. Infect. Dis. - 2013. - т. 17. - №6. - e433-442.

10. Salnikova L., Smelaya Т., Moroz V., Golubev A., Rubanovich A. Host genetic risk factors for community-acquired pneumonia. // Gene. - 2013. - т. 518. - №2. - C.449-456.

П.Чучалин А.Г. (ред.) Респираторная медицина. Руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 1616 с.

12. Смелая Т.В., Мороз В.В., Голубев A.M. Клинико-морфологические особенности нозокомиальной пневмонии у больных с перитонитом. // Общая реаниматология. - 2008. - т. 4. -№3.-С. 59-65.

13. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. (ред.) Послеоперационные инфекционные осложнения. Практическое руководство. - Москва: Практическая медицина, 2013. - 422 с.

14. Matthay М. Biomarkers to exclude the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. // Thorax. - 2015. - т. 70. - №1. - C.5-6.

15. Hellyer Т., Morris A., McAuley D., Walsh Т., Anderson N., Singh S., Dark P., Roy A., Baudouin S., Wright S., Perkins G., Kefala K., Jeffels M., McMullan R., O'Kane C.,Spencer C., Laha S., Robin N., Gossain S., Gould K., Ruchaud-Sparagano M., Scott J., Browne E., MacFarlane J., Wiscombe S., Widdrington J., Dimmick 1., Laurenson I., Nauwelaers F., Simpson A. Diagnostic accuracy of pulmonary host inflammatory mediators in the exclusion of ventilator-acquired pneumonia. // Thorax. - 2015. - т. 70. - №1. - C. 41-47.

16. Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. (ред.) Нозокомиальная пневмония у взрослых. Национальные рекомендации. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2009. - т. 11. - №2. - С. 100-142.

17. Palmer L. Aerosolized antibiotics in the intensive care unit. // Clin. Chest Med. -2011. - т. 32. - №3. - С. 559-574.

18. Авдеев C.H., Карчевская Н.А., Чучалин А.Г. Опыт использования ингаляционного тобрамицина при нозокомиальной пневмонии. // Лечебное дело. - 2009. - №2. - С. 80-88.

19.Авдеев С.Н., Карчевская Н.А. Первый опыт использования небулизированного тобрамицина при обострении бронхоэктахов. // Пульмонология. - 2011. - №4. - С. 133-138.

20. Мороз В.В., Голубев A.M. Принципы диагностики ранних проявлений острого повреждения легких. // Общая реаниматология. 2006. - т. 2. - №4. - С. 5-7.

21. Мороз В.В., Голубев A.M. Классификация острого респираторного дистресс-синдрома. // Общая реаниматология. 2007. - т. 3. -№5-6. - С. 7-9.

22. Lewandowski К., Lewandowski М. Epidemiology of ARDS. И Minerva Anestesiol. 2006. -№72. - С. 473-477.

23. Frey T.M. Incidence and prevention of ARDS: a measure of progress. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. - т. 180. - №11. - С. 1158.

24. Zambon M., Vincent J.L. Are outcomes improving in patients with ARDS? // Am J. Respir. Crit. Care Med. 2009.-т. 180.-№11.-C. 1158-1159.

25. Кассиль В.Л., Золотокрылина E.C. Острый респираторный дистресс-синдром. // Москва: Медицина; 2003. - 223 с.

26. Erickson S.E., Martin G.S., Davis J.L. et al. Recent trends in acute lung injury mortality: 19962005. // Crit. Care Med. 2009. - т. 37. - №5. - С. 1574-1579.

27. Марченков Ю.В., Власенко А.В., Мороз В.В., Яковлев В.Н. Эволюция диагностики и лечения острого респираторного дистресс-синдрома на основе новейших медицинских технологий. // Общая реаниматология. - 2012. - т. 8. - №4. - С. 22-30.

28. Kuzovlev A., Moroz V., Goloubev A., Polovnikov S. Diagnosis of acute respiratory distress syndrome in nosocomial pneumonia. // Semin. Cardiothorac. Vase. Anestli. - 2010. - т. 14. - №4. - С. 231-241.

29. Nseir S., Martin-Loeches I., Makris D., Jaillette E., Karvouniaris M., Valles J., Zakynthinos E., Artigas A. Impact of appropriate antimicrobial treatment on transition from ventilator-associated tracheobronchitis to ventilator-associated pneumonia. //'Critical Care. - 2014. -т. 18. - №3. - R129.

30. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника, диагностика, антимикробная терапия. Москва: Litterra, 2006. - 168 с.

31. Еременко А.А., Зорин Д.Е., Егоров В.М. и соавт. Профилактика нозокомиальной пневмонии в послеоперационном периоде с использованием дыхательных фильтров при искусственной вентиляции легких. // Общая реаниматология. 2007. - т. 3. - №3. - С. 95-100.

32. Valencia М., Torres A. Ventilator-associated pneumonia. // Curr. Opin. Crit. Care. 2009. - т. 15. -№1.-C. 30-35.

33. Irwin R.S., Rippe J.M. Irwin and Rippe's Intensive Care Medicine. // Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2008.

34. van Leeuwen H., Boereboom F., Pols M. Factors predicting survival for HIV-infected patients with respiratory failure. // The Netherlands J. Med. 2000. - т. 57. - №3. - С. 74-81.

35. Dreyfuss D., Ricard J.-D. Acute lung injury and bacterial infection. // Clin. Chest Med. 2005. -№26.-C. 105-112.

36. Le Berre R., Faure K., Fauvel H. Apoptosis inhibition in P. aeruginosa-induced lung injury influences lung fluid balance. // Intensive Care Med. 2004. - т. 30. - №6. - С. 1204-1211.

37. Plotkowski M., Feliciano L., Machado G. ExoU-induced procoagulant activity in Pseudomonas aeruginosa-infected airway cells. //J. Appl. Physiol. 2008. - т. 32. - №6. - С. 1591-1598.

38. Kurahashi К., Ota S., Nakamura K., Nagashima Y. Effect of lung-protective ventilation on severe Pseudomonas aeruginosa pneumonia and sepsis in rats. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004. - т. 287. - №2. - C. L402-410.

39. Сундуков Д.В., Голубев A.M. Морфология адаптационных процессов в дыхательной системе в остром периоде политравмы. // Общая реаниматология. 2006. - т. 2. - №4. - С. 26-30.

40. Hoelz С., Negri Е.М., Lichtenfels A.J. et al. Morphometric differences in pulmonary lesions in primary and secondary ARDS. A preliminary study in autopsies. // Pathol. Res. Pract. 2001. - №197. -C.521-530.

41. Смелая T.B., Мороз В.В., Голубев A.M. Клинико-морфологические особенности нозокомиальной пневмонии у больных с перитонитом. // Общая реаниматология. 2008. - т.4. -№3. - С. 59-65.

42. Libby L., Gelbman В., Altorki N., Christos P., Libby D. Surgical lung biopsy in adult respiratory distress syndrome: a meta-analysis. // Ann Thorac Surg. - 2014. - т. 98. - №4. - С. 12541260.

43. Guerin С., Bayle F., Leray V., Debord S., Stoian A., Yonis H., Roudaut J., Bourdin G., Dcvouassoux-Shislieboran M., Bucher E., Ayzac L., Lantuejoul S., Philipponnet C., Kemeny J., Souweine В., Richard J.C. Open lung biopsy in nonresolving ARDS frequently identifies diffuse alveolar damage regardless of the severity stage and may have implications for patient management.// Intensive Care Med. - 2015. - т. 41. - №2. - С. 222-230.

44. Patel S., Karmpaliotis D., Ayas N. The role of open-lung biopsy in ARDS. // Chest. 2004. - т. 125.-№1.-С. 197-202.

45. Malhotra A., Patel S. Lung biopsy in ARDS: is it worth the risk? // Crit. Care. 2006. - т. 10. -№4.-С. 160.

46. Agarwal R., Srinivas R., Nath A., Jindal S.K. Is the mortality higher in the pulmonary vs the extrapulmonary ARDS? A meta analysis.//Chest. 2008.-т. 133.-№6.-С. 1463-1473.

47. Tejera P., Meyer N., Chen F., Feng R„ Zhao Y., O'Mahony D„ Li L., Sheu C., Zhai R., Wang Z., Su L., Bajwa E., Ahasic A., Clardy P., Gong M., Frank A, Lanken P., Thompson В., Christie J., Wurfel M., O'Keefe G., Christian! D. Distinct and replicable genetic risk factors for acute respiratory distress syndrome of pulmonary orextrapulmonary origin.. // Med. Gent. 2012. - т. 49. - №11. - С. 671680.

48. Yoon Y.S. Respiratory review of 2012: Pneumonia. // Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). 2012. - т. 73. -№2.-С. 77-83.

49. Schuetz P., Batschwaroff M., Dusemund F., Albrich W., Biirgi U., Maurer M., Brutsche M., Huber A.R., Miiller B. Effectiveness of a procalcitonin algorithm to guide antibiotic therapy in respiratory tract infections outside of study conditions: a post-study survey. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010. - т. 29. - №3. - C. 269-77.

50. Мороз B.B., Смелая T.B., Голубев A.M., Сальникова Jl.E. Генетика и медицина критических состояний: от теории к практике. // Общая реаниматология. 2012. - т. 8. - №4. - С. 512.

51. Copland I., Post М. Understanding the mechanisms of infant respiratory distress and chronic lung disease. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - т. 26. - №3. - С. 261-265.

52. Баранов B.C., Глотов O.C., Баранова Е.В. Геномика старения и предиктивная медицина. // Успехи геронтологии. 2010. - т. 23. - №3. - С. 329-338.

53. van de Vosse Е., van Dissel J.T., Ottenhoff Т.Н. Genetic deficiencies of innate immune signalling in human infectious disease. // Lancet Infect dis. 2009. - т. 9. - №11. - C.688-698.

54. Brownson R.C., Dodson E.A., Stamatakis K.A., Casey C.M., Elliott M.B., Luke D.A., Wintrode C.G., Kreuter M.W. Communicating evidence-based information on cancer prevention to state-level policy makers. //J. Natl. Cancer Inst. 2011. - т. 103. - №4 . - С. 306-316.

55. Davies P., Yew W., Ganguly D., Davidow A., Reichman L., Dheda K., Rook G. Smoking and tuberculosis: the epidemiological association and immunopatliogenesis. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2006. - т. 100. - №4. - C. 291 -298.

56. Angus D., Burgner D., Wunderink R., Mira J., Gerlach H., Wiedermann C., Vincent J. The PIRO concept: P is for predisposition. // Crit. Care. 2003. - т. 7. - №3 . - С. 248-251.

57. Mandell L., Wunderink R., Anzueto A., Bartlett J., Campbell G., Dean N., Dowell S., Musher D., Niederman M., Torres A., Whitney C. Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. // Clin. Infect. Dis. - 2007. - №44. - Suppl. 2.

- S27-72.

58. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина H.H. Изучение генетических маркеров и традиционных факторов риска развития ишемической болезни сердца. // Рос. Мед. вести. 2009. -т. 14.-№1.-С. 47-54.

59. Sun X., Ma S., Wade M., Acosta-Herrera M., Villar J., Pino-Yanes M., Zhou Т., Liu

B., Belvitch P., Moitra J., Han Y., Machado R., Noth I., Natarajan V., Dudek S., Jacobson J., Flores

C., Garcia J. Functional promoter variants in sphingosine 1-phosphate receptor 3 associate with susceptibility to sepsis-associated acute respiratory distress syndrome. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2013.-т. 305. - №7. - L467-477.

60. Belopolskaya O., Smelaya Т., Moroz V., Golubev A., Salnikova L. Clinical associations of host genetic variations in the genes of cytokines in critically ill patients. // Clin Exp Immunol. 2015. - т. 180. -№3. - С. 531-41.

61.Rea-Neto A., Youssef N.C., Tuche F. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a systematic review of the literature. // Crit. Care. 2008. - т. 12. - №2. - R56.

62. Steven J. Palazzo, Terri Simpson, Lynn Schnapp Biomarkers for Ventilator-Associated Pneumonia: Review of the Literature. // Heart Lung. 2011/ - т. 40. - №4. - С. 293-298.

63. Chastre J., Trouillet J.L., Vuagnat A. Nosocomial pneumonia in patients with acute respiratory distress syndrome.//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.-т. 157. - №4.-С. 1165-1172.

64. Koulenti D., Lisboa Т., Brun-Buisson C. Spectrum of practice in the diagnosis of nosocomial pneumonia in patients requiring mechanical ventilation in European intensive care units. // Crit. Care Med. 2009. - т. 37. - №8. - С. 2360-2368.

65. Pugin J., Auckenthaler R., Mili N., Janssens J.P. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscope and bronbronchoscopic "blind" bronchoalveolar lavage fluid. //Am. Rev. Respir. Dis. 1991.-т. 143.-№5.-C. 1121-1129.

66. Ottosen J., Evans H. Pneumonia: challenges in the definition, diagnosis, and management of

disease. // Surg. Clin. North Am. 2014. - т. 94. - №6. - С. 1305-1317.

67. Chen H., Zhu J. Diagnostic accuracy of clinical pulmonary infection score for ventilator-

associated pneumonia: a meta-analysis. // Respir. Care. 2011. - т. 56. - №8. - С. 1087-1094.

68. Croce M., Swanson J., Magnotti L., Claridge J., Weinberg J., Wood G., Boucher В., Fabian T. The futility of the clinical pulmonary infection score in trauma patients. // J. Trauma. 2006. - т. 60. - №3.

- C.523-527.

69. Luyt С., Cliastre J., Fagon J. Value of the clinical pulmonary infection score for the identification and management of ventilator-associated pneumonia. // Intensive Care Med. 2004. - т. 30. -№5. - С. 844-852.

70. Singh N., Rogers P., Atwood C., Wagener M., Yu V. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - № 162. - C.505-511.

71. Shan J., Chen H., Zhu J. Diagnostic accuracy of clinical pulmonary infection score for ventilator-associated pneumonia: a meta-analysis. //Respir. Care. 2011. - т. 56. - №8. - С. 1087-1094.

72. Zagli В., Cozzolino M., Terreni A., Biagioli Т., Caldini A., Peris A. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a pilot, exploratory analysis of a new score based on procalcitonin and chest echography. // Chest. 2014. - т. 146. -№6.-С. 1578-1585.

73. National Healthcare Safety Network (NHSN). CDC/NHSN Protocol Clarifications. - 2013. -Режим доступа: http://www.cdc.gOv/nhsn/PDFs/pscManual/l 0-VAE_FINAL.pdf

74. Кассиль B.Jl., Выжигина М.А., Хапий Х.Х. Механическая вентиляция легких в анестезиологии и интенсивной терапии. // Москва: МЕДпресс-информ, 2009. - 608 с.

75. Грнцан А.И., Колесниченко А.П., Власенко А.В. и соавт. Диагностика и интенсивная терапия синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома. В кн.: Сборник рекомендаций по проведению респираторной поддержки. // Красноярск, 2009. - С. 35-82.

76. Tejerina Е., Esteban A., Fernández-Segoviano P. Accuracy of clinical definitions of ventilator-associated pneumonia: comparison with autopsy findings. // J. Crit. Care. 2010. - т. 25. - №1. - С. 6268.

77. Троян B.H., Шехтер А.И. (ред.) Лучевая диагностика органов грудной клетки : национальное руководство. // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 584 с.

78. Кузьков В.В., Киров М.Ю. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологии. // Архангельск: Правда Севера. 2008. - 243 с.

79. Delclaux С., Roupie Е., Blot F. et al. Lower respiratory tract colonization and infection during severe acute respiratory distress syndrome: incidence and diagnosis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - т. 156. - №4. -C. 1092-1098.

80. Fagon J, Chastre J, Wolff M, Gervais C, Paer-Aubas S, Stephan F, et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial. // Ann. Intern. Med. 2000. - т. 132. - №8. - С. 621-630.

81. Canadian Critical Care Trials Group: A randomized trial of diagnostic techniques for ventilator-associated pneumonia. //N. Engl. J. Med. 2013. - №355. - C. 2619-2630.

82. Berton D., Kalil A., Cavalcanti M., Teixeira P. Quantitative versus qualitative cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with ventilator-associated pneumonia. // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. - т. 8. - №4. - CD006482.

83.Chastre J., Trouillet J., Combes A., Luyt C. Diagnostic techniques and procedures for establishing the microbial etiology of ventilator-associated pneumonia for clinical trials: the pros for quantitative cultures. // Clin. Infect. Dis. 2010. - № 51. - Suppl 1. - S.88-92.

84. Fagon J.-I. Diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia: fiberoptic bronchoscopy with bronchoalveolar lavage is essential. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006. - №27. -C. 34-44.

85. von Lilienfeld-Toal M., Lehmann L., Raadts A., Hahn-Ast C., Orlopp K., Marklein G., Purr I., Cook G., Hoeft A., Glasmacher A., Stüber F. Utility of a commercially available multiplex real-time PCR assay to detect bacterial and fungal pathogens in febrile neutropenia. // J. Clin. Microbiol. 2009. - t. 47.-№8.-C. 2405-2410.

86. Avolio M., Diamante P., Zamparo S., Modolo M., Grosso S., Zigante P., Tosoni N., De Rosa R., Stano P., Camporese A. Molecular identification of bloodstream pathogens in patients presenting to the emergency department with suspected sepsis.//Shock. 2010.-t. 34. -№l.-C.27-30.

87. Josefson P., Stralin K., Ohlin A., Ennefors T., Dragsten B., Andersson L., Fredlung H., Moiling P., Oleen P. Evaluation of a commercial multiplex PCR test (SeptiFast) in the etiological diagnosis of community-onset bloodstream infections.// Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011. - t. 30. - №9. - C.l 127-1134.

88. Lorenzo M., Moret I., Sarria B., Cases E., Cortijo J., Méndez R., Molina J., Gimeno A., Menéndez R. Lung inflammatory pattern and antibiotic treatment in pneumonia. // Respir. Res. 2015. -t. 16. -№1.-C. 15.

89. Charles P.E., Kus E., Alio S. et al. Serum procalcitonin for the early recognition of nosocomial infection in the critically ill patients: a preliminary report. // BMC Infect Dis. 2009. - №9. - C. 49.

90. Fagon J.-Y. Biological markers and diagnosis of ventilator-associated pneumonia. // Crit. Care. 2011. - №15. - C.130.

91. Johnston P., McAuley D.F., O'Kane C.M. Novel pulmonary biomarkers in the diagnosis of VAP. // Thorax. 2010. - №65. - C. 190-192.

92. Luyt C., Combes A., Reynaud C., Hekimian G., Nieszkowska A., Tonnellier M., Aubry A., Trouillet J., Bernard M., Chastre J. Usefulness of procalcitonin for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. // Int. Care Med. 2008. - №34. - C. 1434-1440.

93. Tang H., Huang T., Jing J., Shen H., Cui W. Effect of procalcitonin-guided treatment in patients with infections: a systematic review and meta-analysis. // Infection. 2009. - t. 37. - №6 . - C. 497-507.

94. Sotillo-Díaz J., Bermejo-López E., García-Olivares P., Peral-Gutiérrez J., Sancho-González M., Guerrero-Sanz J. Role of plasma procalcitonin in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia: systematic review and metaanalysis. // Med. Intensiva. 2014. -t. 38. - №6. - C.337-46.

95. Wacker C., Prkno A., Brunkhorst F., Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. // Lancet Infcct Dis. - 2013. — t. 13. - №5. - C. 426-435.

96. Tang H., Huang T., Jing J., Shen H., Cui W. Effect of procalcitonin-guided treatment in patients with infections: a systematic review and meta-analysis. // Infection. 2009. - t. 37. - №6. - C. 497-507.

97. Maseda E., Suarez-de-la-Rica A., Anillo V., Tamayo E., Garcia-Bernedo C., Ramasco F., Villagran M., Maggi G., Gimenez M., Aguilar L., Granizo J.,Buno A., Gilsanz F. Procalcitonin-guided therapy may reduce length of antibiotic treatment in intensive care unit patients with secondary peritonitis: A multicenter retrospective study. // J. Crit. Care. 2015. -t. 30. - №3. - C. 537-542.

98. Zagli G., Cozzolino M., Terreni A., Biagioli T., Caldini A., Peris A. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a pilot, exploratory analysis of a new score based on procalcitonin and chest echography.//Chest. 2014.-t. 146. - №6. -C. 1578-85.

99. Knapp S., Gibot S., de Vos A., Versteeg H., Colonna M., van der Poll T. Cutting edge: expression patterns of surface and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in human endotoxemia. // J. Immunol. 2004. -t. 173. -№12. - C. 7131-7134.

100. Gibot S., Cravoisy A., Dupays R., Barraud D., Nace L. Combined measurement of procalcitonin and soluble TREM-1 in the diagnosis of nosocomial sepsis. // Scand. J. Infect. Dis. 2007 -t. 39: - №604. - C.8;

101. Anand N.J., Zuick S., Klesney-Tait J., Kollef M.H. Diagnostic implications of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in BALF fluid of patients with pulmonary infiltrates in the ICU.// Chest. 2009.- 135: 641-647.

102. Ramirez P., Kot P., Marti V., Gomez M.D., Martinez R. Diagnostic implications of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in patients with acute respiratory distress syndrome and abdominal diseases: a preliminary observational study. // Crit Care. 2011. -t. 15. - №1. - R50.

103. Gibot S., Kolopp-Sarda M., Bene M., Bollaert P.E., Lozniewski A., Mory F. A soluble form of the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 modulates the inflammatory response in murine sepsis. // J. Exp. Med. 2004. -t. 200. - №11. - C. 1419-1426.

104. Oudhuis G., Beuving J., Bergmans D., Stobberingh E., ten Velde G., Linssen C. Soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid is not predictive for ventilator-associated pneumonia. // Intensive Care Med. 2009. -t.35. - №7. - C. 1265-1270.

105. I-loronenko G., Hoyt J., Robbins R., Singarajah C., Umar A., Pattengill J. Soluble triggering receptor e.xpressed on myeloid cell-l is increased in patients with ventilator-associated pneumonia: a preliminary report. // Chest. 2007. - t. 132. - №1. - C. 58-63.

106. Su L., Meng K., Zhang X., Wang H., Yan P., Jia Y., Feng D. Diagnosing ventilator-associated pneumonia in critically ill patients with sepsis. // Am. J. Crit. Care. 2012. - t. 21. - №6. -el 10-119.

107. Povoa P., Coelho L., Almeida E., Fernandez A., Mealhar R., Moreira D. C-reactive protein as a marker of ventilator-associated pneumonia resolution: a pilot study. // Eur. Respir. J. 2005. - t. 25. -№5. - C.804-812.

108.0ppert M., Reinicke A., Muller C., Barckow D., Frei U., Hckardt K. Elevations in procalcitonin but not C-reactive protein are associated with pneumonia after cardiopulmonary resuscitation. // Resuscitation. 2002. -т. 53. - №2 . -С. 167-170.

109. Moreno M., Nietmann H., Matias C., Lobo S. C-reactive protein: a tool in the follow-up of nosocomial pneumonia. // J. Infect. 2010. - т. 61. - №3. - С. 205-211.

110. Boeck L., Graf R., Eggimann P., Pargger H., Raptis D., Smyrnios N., Thakkar N., Siegemund M., Rakic J., Tamm M., Stolz D. Pancreatic stone protein: a marker of organ failure and outcome in ventilator-associated pneumonia. // Chest. 2011. - т. 140. -№4. - С. 925-932.

11 l.Chastre J., Fagon J. Ventilator-associated pneumonia. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. „—т. 165.-№7.-867-903.

112. Leone M., Garcin F., Bouvenot J., Boyadjec I., Visintini P., Albanese J., Martin C. Ventilator-associated pneumonia: breaking the vicious circle of antibiotic overuse. // Crit. Care Med. 2007.-т. 35. -№2.-C. 379-385.

113.Hellyer Т., Morris A., McAuley D., Walsh Т., Anderson N., Singh S., Dark P., Roy A., Baudouin S., Wright S., Perkins G., Kefala K.,Jeffels M., McMullan R., O'Kane C., Spencer C., Laha S., Robin N., Gossain S., Gould K., Ruchaud-Sparagano M., Scott J., Browne E., MacFarlane J., Wiscombe S., Widdrington J., Dimmick I., Laurenson I., Nauwelaers F., Simpson A. Diagnostic accuracy of pulmonary host inflammatory mediators in the exclusion of ventilator-acquired pneumonia. // Thorax. 2015. - т. 70. - № 1. - C. 41 -47.

114. Голубев A.M., Смелая T.B., Мороз B.B. и соавт. Провоспапительные цитокины при пневмониях различного генеза. // Общая реаниматология. 2007. - т. 3. - №3. - С. 72-76

П5.Не11уег Т., Simpson J. Biomarker-based exclusion of ventilator-associated pneumonia: a multicentre validation study. // Critical Care. 2014. - №18. - Suppl. 1. - C. 303.

116. Смелая T.B., Мороз В.В., Голубев A.M. Кпинико-морфологические особенности нозокомиальной пневмонии у больных с перитонитом. // Общая реаниматология. 2008. - т. 4. -№3. - С. 59-65.

117. Corley D.E., Kitrland S.H., Winterbauer R.H. et al. Reproducibility of the histologic diagnosis of pneumonia among a panel of four pathologist: analysis of a gold standard. // Chest. 1997. -т. 112.-№2.-C. 458-465.

118. Dell'anna A., Taccone F. Lung biopsy as diagnostic tool for respiratory failure diagnosis in hematological 1CU patients: is it time to adopt it into daily practice? // Minerva Anestesiol. 2013. - т 79. - №8. - С. 829-831.

119. Flabouris A., Myburgh J. The utility of open lung biopsy in patients requiring mechanical ventilation.//Chest. 1999.-т. 115. - №3. - С. 811-817.

120. Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L. et al. Acute respiratoty distress in adults. // Lancet. 1967. - №2. - C. 319-323.

121. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. // М.¡Медицина; 1994.-351 с.

122. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. // М.¡Медицина; 1988.-288 с.

123. Уэст Дж. Патофизиология органов дыхания. // М.-.БИНОМ; 2008. - 232 с.

124. Murray J.F., Matthay М.А., Luce J.M., Flick M.R. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - т. 138. - №3. - С. 720-723.

125. Киров М.Ю., Кузьков В.В., Недашковский Э.В. Острое повреждение легких при сепсисе - патогенез и интенсивная терапия. // Архангельск: СГМУ, 2004.

126. Bernard G.R., Artigas A., Brigham A.M. et al. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994.-т. 149.-№3.-С. 818-824.

127. Esteban A., Fernández-Segoviano P., Frutos-Vivar F. Comparison of clinical criteria for the acute respiratory distress syndrome with autopsy findings. // Ann. Int. Med. 2004. - т. 141. - №6. - С. 440-445.

128. Meade M.O., Guyatt G.H., Cook R.J. Agreement between alternative classifications of acute respiratory distress syndrome. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - т. 163. - .№2. - С. 490-493.

129. Ferguson N.D., Davis A.M., Slutsky A.S., Stewart Т.Е. Development of a clinical definition for acute respiratory distress syndrome using the Delphi technique. // J. Crit. Care. 2005. - т. 20. - №2. -С. 147-154.

130. Власенко A.B., Голубев A.M., Мороз В.В. и соавт. Патогенез и дифференциальная диагностика острого респираторного дистресс-синдрома, обусловленного прямыми и непрямыми этиологическими факторами. // Общая реаниматология. 2011. - т. 7. - №3. - С. 5-13.

131. Власенко А.В., Голубев A.M., Мороз В.В., Яковлев В.Н., Алексеев В.Г. Дифференцированное лечение острого респираторного дистресс-синдрома. // Общая реаниматология. 2011. -т. 7 . - №4. - С. 5-14.

132. Голубев A.M., Городовикова Ю.А., Мороз В.В. и соавт. Аспирационное острое повреждение легких (экспериментальное, морфологическое исследование). // Общая реаниматология. 2008. - т. 4. - №3. - С. 5-8.

133. Голубев A.M., Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Сундуков В.В. Значение ишемии-реперфузии в развитии острого повреждения легких (обзор). // Общая реаниматология. 2007. - т. 3. - №3. - С. 107-114.

134. Голубев A.M., Мороз В.В., Лысенко Д.В. Острое повреждение легких, обусловленное тромбозом микрососудов.//Общая реаниматология. 2005.-т. 1. -№3.-С. 17-21.

135. Голубев A.M., Мороз В.В., Лысенко Д.В., Кузовлев А.Н., Остапченко Д.А. ИВЛ-индуцированное острое повреждение легких (экспериментальное, морфологическое исследование). // Общая реаниматология. 2006. - т. 2. - №4. - С. 8-12.

136. Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев A.M. Диагностика острого респираторного дистресс-синдрома при нозокомиальной пневмонии. // Общая реаниматология. 2009. - т. 5. - №6. -С. 5-12.

137. Мороз В.В., Голубев A.M., Кузовлев А.Н., Смелая Т.В. Острое повреждение легких при пневмониях (обзор). // Общая реаниматология. 2008. - т. 4. - №3. - С. 77-82.

138. Мороз В.В., Голубев A.M., Марченков Ю.В., Городовикова Ю.А., Зорина Ю.Г, Лысенко Д.В., Сундуков Д.В., Шаман П. Морфологические признаки острого повреждения легких различной этиологии (экспериментальное исследование). // Общая реаниматология. 2010. -т. 6. - №3. - С. 29-34.

139. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson В.Т. et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. ARDS Definition Task Force. // JAMA. 2012. - т. 307. - №23. - С. 2526-2533.

140. Lange N.R., Schuster D.P. The measurement of lung water. // Crit. Care. 1999. -т. 3. - №2. -С. 19-24.

141. Berkowitz D.M., Danai P.A., Eaton S. et al. Accurate characterization of extravascular lung water in acute respiratory distress syndrome. // Crit. Care Med. 2008. - т. 36. - №6. - С. 1803-1809.

142.Fu-Tsai С., Shu-Min L., Shinn-Yn L. et al. Impact of extravascular lung water index on outcomes of severe sepsis patients in a medical intensive care unit. // Resp. Med. 2008. - №102. - C. 956-961.

143. Patroniti N., Bellani G., Maggioni E. et al. Measurement of pulmonary edema in patients with acute respiratory distress syndrome. // Crit. Care Med. 2005. - №33. - C. 2547-2554.

144. Eisenberg P.R., Hansbrough J.R., Anderson D. et al. A prospective study of lung water measurements during patient management in an intensive care unit. // Am. Rev. Resp. Dis. 1987. - т. 136.-№3.-С. 662-668.

145. Kor D., Warner D., Carter R., Meade L., Wilson G., Li M., Hamersma M., Hubmayr R., Mauermann W., Gajic O. . Extravascular lung water and pulmonary vascular permeability index as markers predictive of postoperative acute respiratory distress syndrome: a prospective cohort investigation.//Crit. Care Med. 2015.-т. 43. -№3.-C. 665-673.

146.Sakka G., Klein M., Reinhart K. et al. Prognostic value of extravascular lung water in critically ill patients. // Chest. 2002. - т. 122. - №6. - С. 2080-2086.

147. Matthay M. Measurement of extravascular lung water in patients with pulmonary edema. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008. - т. 294. - №6. - С. 1021-1022.

148. Isakow W., Schuster D.P. Extravascular lung water measurements and hemodynamic monitoring in the critically ill: bedside alternatives to the pulmonary artery catheter. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006. - т. 291. - №6. - С. 1118-1131.

149. Smetkin A.A., Kirov M.Y., Kuzkov V.V. Single transpulmonary thermodilution and continuous monitoring of central venous oxygen saturation during off-pump coronary surgery. // Acta Anaesthesiol. Scand. 2009. - т. 53. - №4. - С. 505-514.

150. Saheed К., Ronald J.T., Groeneveld J. Transpulmonary dilution-derived extravascular lung water as a measure of lung edema. // Curr. Opin. Crit. Care. 2007. - №13. - C. 303-307.

151.Renkin E. Some consequences of capillary permeability to macromolecules: Starling's hypothesis reconsidered. // Am. J. Physiol. 1986. - №250. - С. H706-H710.

152. Ware L., Matthay M. Clinical practice. Acute pulmonary edema. // N. Engl. J. Med. 2005. -т. 353. - №36. - C. 2788-2796.

153. Goran H., Marco L. Lymphatics and lymph in ALL // Curr. Opin. Crit. Care 2008. - т. 14. -№1.-С. 31-36.

154. Martin G., Eaton S., Mealer M. et al. Extravascular lung water in patients with severe sepsis: a prospective cohort study. // Crit. Care. 2005. -т. 9. - №2. - С. 74-82.

155. Козлов И.А., Романов А.А. Биомеханика дыхания, внутрилегочная вода и оксигенирующая функция легких во время неосложненных операций с искусственным кровообращением. // Общая реаниматология. 2007. - т. III. - №3. - С. 17-22.

156. Groeneveld А.В., Polderman К.Н. Acute lung injury, overhydration or both? // Crit. Care. 2005.-т. 9. -№2. -C. 136-137.

157. Fernández-Mondéjar E., Castaño-Pérez J., Rivera-Fernández R. et al. Quantification of lung water by transpulmonaty thermodilution in normal and edematous lung. // J. Crit. Care. 2003. - т. 18. -№4. - С. 253-258.

158.JuIien M., Flick M.R., Hoeffel J.M. et al. Accurate reference measurement for postmortem lung water.//J. Appl. Physiol. 1984. - т. 56. -№1.-C. 248-253.

159. Katzenelson R., Perel A., Berkenstadt H et al. Accuracy of transpulmonary thermodilution versus gravimetric measurement of extravascular lung water. // Crit Care Med. 2004. - т. 32. - №7. - С. 1550-1554.

160.Gattinoni L., Caironi P., Pelosi P. et al. What has computed tomography taught us about the acute respiratory distress syndrome? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - т. 164. - №9. - С. 17011711.

161. Schuster D.P. Positron emission tomography: theory and its application to the study of lung disease. // Am. Rev. Resp. Dis.1989. - т. 139. -№3. - C. 818-840.

162.Neeb D., Kunz R.P., Ley S. Quantification of pulmonary blood flow (PBF): validation of perfusion MRI and nonlinear contrast agent (CA) dose correction with H(2)150 positron emission tomography (PET). // Magn. Reson. Med. 2009. -т. 62. - №2. - С. 476-487.

163.Kunst P., Noordegraaf A., Raaijmakers A. Electrical impedance tomography in the assessment of extravascular lung water in noncardiogenic acute respiratory failure. // Chest 1999. - т. 116.-№6.-С. 1695-1702.

164. Picaño E., Frassi F., Agrícola E. et al. Ultrasound lung comets: a clinically useful sign of extravascular lung water. Hi. Am. Soc. Echocardiogr. 2006. - т. 19. - №3. - С. 356-363

165. Enghard P., Rademacher S., Nee J., Hasper D., Engert U., Jorres A., Kruse J. Simplified lung ultrasound protocol shows excellent prediction of extravascular lung water in ventilated intensive care patients. // Crit. Care. 2015.-т. 19.-№ l.-C. 36.

166. Bataille В., Rao G., Cocquet P., Mora M., Masson В., Ginot J., Silva S., Moussot P. Accuracy of ultrasound B-lines score and E/Ea ratio to estimate extravascular lung water and its variations in

patients with acute respiratory distress syndrome. // J. Clin. Monit. Comput. 2015/ - t. 29. -№1. - C. 169-176.

167. Roch A., Michelet P., D'journo B. et al. Accuracy and limits of transpulmonary dilution methods in estimating extravascular lung water after pneumonectomy. // Chest. 2005. - t. 128. - №2. -C. 927-933.

168. Effros R.M., Pornsuriyasak P., Porszasz J. Indicator dilution measurements of extravascular lung water: basic assumptions and observations. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008. - t. 294. - №:6. -C. L1023-L1031.

169. Deeren D., Dits H., Daelemans R. et al. Effect of pleural fluid on the measurement of extravascular lung water by single transpulmonary thermodilution. // Clin. Int. Care. 2004. - t. 15. - №4. -C. 119-122.

170. Michard F. Volume management using dynamic parameters: the good, the bad, and the ugly. //Chest. 2005.-t. 128. - №4.-C. 1902-1903.

171. Monnet X., Anguel N., Osman D. et al. Assessing pulmonary permeability by transpulmonary thermodilution allows differentiation of hydrostatic pulmonary edema from ALI/ARDS. // Int. Care Med. 2007. - №33.-C. 448-453.

172. Groeneveld J., Verheij J. Extravascular lung water to blood volume ratios as measures of permeability in sepsis-induced ALI/ARDS. // Int. Care Med. 2006. -№32. -C. 1315-1321.

173. van der Heijden M., Groeneveld A.B. Extravascular lung water to blood volume ratios as measures of pulmonary capillary permeability in nonseptic critically ill patients. // J. Crit. Care. 2010. -t. 25.-№1.-C. 16-22.

174. Morisawa K., Taira Y. Assessment of extravascular lung water and pulmonary vascular permeability evaluated by the pulse contour cardiac output in systemic inflammatory response syndrome patients. // Crit. Care. 2007. - t. 11.- №2. - P286.

175. Saugel B., Holzapfel K., Stollfuss J., Schuster T., Phillip V., Schultheiss C., Schmid R., Huber W. Computed tomography to estimate cardiac preload and extravascular lung water. A retrospective analysis in critically ill patients. // Scand. J. Trauma Resusc Emerg Med. 2011. - №19. - C. 31.

176. Singh C., Kumar R., Azim A., Sinha N., Kumar B. Search for biomarkers in critically ill patients: a new approach based on nuclear magnetic resonance spectroscopy of ini-bronchoalveolar lavage fluid. // Crit Care. 2014. -t. 18. - №6. - C. 594.

177. Bauer T.T., Ewig S., Rodloff A.C., Muller E.E. Acute respiratory distress syndrome and pneumonia: a comprehensive review of clinical data. // Clin. Infect. Dis. 2006. - t. 43. - №6. - C. 748-756.

178. Kellum J.A., Kong L., Fink M.P. et al. Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis. //Arch. Int. Med. 2007. -t. 167. - №15. - C. 1655-1663.

179. Binnie A., Tsang J., dos Santos C. Biomarkers in acute respiratory distress syndrome. // Curr. Opin. Crit. Care. 2014. -t. 20. - №1. - C. 47-55.

180. Bos L., Weda H., Wang Y., Knobel H., Nijsen Т., Vink Т., Zwinderman A., Sterk P., Schultz M. Exhaled breath metabolomics as a noninvasive diagnostic tool for acute respiratory distress syndrome. // Eur. Respir. J. 2014. - т. 44. - №1. - С. 188-197.

181. Bos L., Schultz M., Sterk P. Exhaled breath profiling for diagnosing acute respiratory distress syndrome. // BMC Pulm Med. 2014. - №14. - C. 72.

182. Kollef M., Sherman G., Ward S., Eraser V. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. // Chest. 1999. - №115. - C. 462-474.

183. Shorr A., Micek S., Welch E., Doherty J., Reichley R., Kollef M. Inappropriate antibiotic therapy in Gram-negative sepsis increases hospital length of stay. // Crit. Care Med. 2011. -№39.-C. 46-51.

184. Gilbert D., Chambers H., Eliopoulous G., Saag M. The Sanford guide to antimicrobial therapy. //45th ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, Inc.; 2015.

185. Spellberg B. The future of antibiotics. // Critical Care. 2014. -т. 18. - №3. - С. 228.

186. Zilberberg M., Shorr A. Prevalence of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and carbapenem-resistant Enterobacteriaceae among specimens from hospitalized patients with pneumonia and bloodstream infections in the United States from 2000 to 2009. // J. Hosp. Med. 2013. -№ 8.-C. 559-563.

187. Sievert D., Ricks P., Edwards J., Schneider A., Patel J., Srinivasan A., Kallen A., Limbago B, Fridkin S. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the national healthcare safety network at the centers for disease control and prevention 2009-2010. // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2013. - т. 34. - №1. - С. 1-14.

188. Tamma P.D., Putcha N., Suh Y. Does prolonged beta-lactam infusions improve clinical outcomes compared to intermittent infusions? A meta-analysis and systematic review of randomized, controlled trials. // BMC Infect Dis. 2011. - № 11. - С. 181.

189. Falagas M., Tansarli G., Ikawa K., Vardakas K. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: A systematic review and meta-analysis. // Clin. Infect. Dis. 2013. - т. 56. - №2. - С. 272-282.

190. Sievert D., Ricks P., Edwards J. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009-2010. // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2013. - т. 34. - №1. -С. 1-14.

191. Duarte A., Dhand R., Reid R., Fink J., Fahey P., Tobin M., Jenne J. Serum albuterol levels in mechanically-ventilated patients and healthy subjects after metered-dose inhaler administration. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996.-т. 154. - №6. - часть l.-C. 1658-1663.

192. Palmer L.B. Aerosolized antibiotics in the intensive care unit. // Clin. Chest Med. 2011. - т. 32.-№3.-С. 559-574.

193. Tolker-Nielsen Т., Hoiby N. Extracellular DNA and F-actin as targets in antibiofilm cystic fibrosis therapy. // Future Microbiol. 2009. - №4. - C. 645-647.

194. Dhand R. The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator-associated pneumonia. // Resp. Care. 2007. - т. 52. - №7. - С. 866-884.

195. Ioannidou E., Siempos I., Falagas M . Administration of antimicrobials via the respiratory tract for the treatment of patients with nosocomial pneumonia: a meta-analysis. // J. Antimicrob. Chemother. 2007. - т. 60. - №6. - С. 1216-1226.

196. Hudson R., Olson B. Inhaled antibiotics for Gram-negative respiratory infections. // Future Med. Chem. 2011. - т. 3. - №13. - С. 1663-1677.

197. Le J., Ashley E.D., Neuhauser M.M., Brown J., Gentry C., Klepser M.E., Marr A.M., Schiller D., Schwiesow J.N., Tice S., VandenBussche H.L., Wood G.C.; Society of Infectious Diseases Pharmacists Aerosolized Antimicrobials Task Force. Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents: application of guideline criteria. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. // Pharmacotherapy. 2010. - т. 30. - №6. - С. 562-584.

198. Амелина Е.Л., Чучалин А.Г. Ингаляционный тобрамицин в лечении синегнойной инфекции у больных муковисцидозом. // Пульмонология. 2009. - № 5. - С. 120-126.

199. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Соколов А.В. Эффективность и безопасность раствора тобрамицина для ингаляций в лечении синегнойной инфекции при муковисцидозе. // Пульмонология. 2010. - № 2. - С. 114-119.

200. Авдеев С.Н., Карчевская Н.А., Чучалин А.Г. Опыт использования ингаляционного тобрамицина при нозокомиальной пневмонии. // Лечебное дело/ 2009/ - №2. - С. 80-88.

201. Капранов Н. И., Каширская Н. Ю., Родионович А. М., Амелина Е. Л., Чучалин А. Г., Гсмбицкая Т. Е., Черменский А. Г., Орлов А. В., Varoli G., Monici Preti Р. Клиническое значение специальной аэрозольной формы тобрамицина в лечении хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом. // Пульмонология. 2008. - №3. - С. 20-26.

202. Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е. Использование ингаляционного тобрамицина у больных муковисцидозом. // Тер. Архив. 2010. - № 8. - С. 76-79.

203. Ramsey В., Рере М., Quan J. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic fibrosis inhaled tobramycin study group. //N. Engl. J. Med. 1999. - т. 340. -№1.-C. 23-30.

204. McCoy K. Compounded colistimethate as possible cause of fatal acute respiratory distress syndrome. // N. Engl. J. Med. 2007. - т. 357. - № 22. - С. 2310-2311.

205. Korbila I., Michalopoulos A., Rafailidis P.I., Nikita D., Samonis G., Falagas M.E. Inhaled colistin as adjunctive therapy to intravenous colistin for the treatment of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia: a comparative cohort study. // Clin. Microbiol. Infect. 2010. - т. 16. -№8.-С. 1230-1236.

206. Miclialopoulos A., Fotakis D., Virtzili S., Vletsas C., Raftopoulou S., Mastora Z., Falagas M.E. Aerosolized colistin as adjunctive treatment of ventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria: a prospective study. // Respir. Med. 2008. - т. 102. - №3. - С. 407-412.

207. Miclialopoulos A., Papadakis E. Inhaled anti-infective agents: emphasis on colistin. // Infection. 2010. - т. 38. - №2. - C. 81-88.

208. Tumbarello M., De Pascale G., Trecarichi E., De Martino S., Bello G., Maviglia R., Spanu Т., Antonelli M. Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia caused by colistin-only susceptible gramnegative bacteria. // Chest. 2013. - т. 144. - №6. - 1768-1775.

209. Kofteridis D., Alexopoulou C., Valachis A., Maraki S., Dimopoulou D., Georgopoulos D., Samonis G. Aerosolized plus intravenous colistin versus intravenous colistin alone for the treatment of ventilator-associated pneumonia: a matched case-control study. // Clin. Infect. Dis. 2010. - т. 51. -№11.-С. 1238-1244.

210. Doshi N., Cook C., Mount K., Stawicki S., Frazee E., Personett H., Schramm G., Arnold H., Murphy C. Adjunctive aerosolized colistin for multi-drug resistant gram-negative pneumonia in the critically ill: a retrospective study. // BMC Anesthesiol. 2013. -т. 13. - №1. - С 45.

21 l.Klastersky J., Hensgens C., Noterman J., Mouawad E., Meunier-Carpentier F. Endotracheal antibiotics for the prevention of tracheobronchial infections in tracheotomized unconscious patients: a comparative study of gentamicin and aminosidin-polyinyxin В combination. // Chest. 1975. -№ 68. - C. 302-306.

212. Levine В., Petroff P., Slade C., Pruitt B. Prospective trials of dexamethasone and aerosolized gentamicin in the treatment of inhalation injury in the burned patient. // J. Trauma. 1978. - т. 18. - №3. -С. 188-193.

213. Vogel F., Werner H., Exner M., Marx M. Prophylaxis and treatment of respiratory tract infection in ventilated patients by endotracheal administration of aminoglycosides. // Dtsch Med Wochenschr. 1981. - т. 106. - №28. - С. 898-903.

214. Lode H., Hoffken G., Kemmerich В., Schaberg T. Systemic and endotracheal antibiotic prophylaxis of nosocomial pneumonia in ICU. // Intensive Care Med. 1992. - № 18. - Suppl. 1. - S24-7.

215. Klastersky J., Geuning C., Mouawad E., Daneau D. Endotracheal gentamicin in bronchial infections in patients with tracheostomy. // Chest. 1972. - т. 61. №2. - С. 117-120.

216. Klastersky J., Carpentier-Meunier F., Kahan-Coppens L., Tliys J. Endotracheally administered antibiotics for gram-negative bronchopneumonia. // Chest. 1979. - т. 75. - №5. - С. 586— 591.

217. Hallal A., Cohn S., Namias N. Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study. // Surg. Infect (Larchmt). 2007. - т. 8. - №1. - С. 73-82.

218. Mohr A., Sifri Z., Horng H. Use of aerosolized aminoglycosides in the treatment of gramnegative ventilator-associated pneumonia. // Surg. Infect. (Larchmt). 2007. - т. 8. - №3. - С. 349-357.

219. Czosnowski Q., Wood G., Magnotti L. Adjunctive aerosolized antibiotics for treatment of ventilator-associated pneumonia. // Pharmacotherapy. 2009. -t. 29. - №9. -C. 1054-1060.

220. Pines A., Raafat H., Plucinski K. Gentamicin and colistin in chronic purulent bronchial infections. // Br. Med. J. 1967. -t. 2. - №5551. - C. 543-545.

221. McCall C., Spruill W., Wade W. The use of aerosolized tobramycin in the treatment of a resistant pseudomonal pneumonitis. // Ther. Drug Monit. 1989. -t. 11.- №6. - C. 692-695.

222. Sorensen V., Horst H., Obeid F., Bivins B. Endotracheal aminoglycosides in gram-negative pneumonia: a preliminary report. // Am. Surg. 1986. -t. 52. - №7 .- C. 391-394.

223. Stillwell P., Kearns G., Jacobs R. Endotracheal tobramycin in gram-negative pneumonitis. // Drug Intel 1 Clin Pharm. 1988. - t. 22. - №7-8. - C. 577-81.

224. Chuchalin A., Amelina E., Bianco F. Tobramycin for inhalation in cystic fibrosis: Beyond respiratory improvements. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2009. -t. 22. - №6. - C. 526-32.

225. Arnold H., Sawyer A., Kollef M. Use of Adjunctive aerosolized antimicrobial therapy in the treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. // Respir. Care. 2012. - t. 57. - № 8. - C. 1226-1233.

226. Niederman M., Chastre J., Corkery K., Fink J., Luyt C., García M. Bay41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentrations in mechanically ventilated patients with Gramnegative pneumonia. // Intensive Care Med. 2012. -t. 38. - №2. -C. 263-271.

227. Le Conte P., Potel G., Clementi E., Legras A., Villers D., Bironneau E.s Cousson J., Baron D. Administration of tobramycin aerosols in patients with nosocomial pneumonia: A preliminary study. // Presse Med. 2000. - t. 29. - №2. - C. 76-78.

228. Lu Q., Yang J., Liu Z., Gutierrez C., Aymard G., Rouby J., Nebulized Antibiotics Study Group. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. - t. 184. - №1. - C. 106-115.

229. Lu Q., Luo R., Bodin L., Yang J., Zahr N., Aubry A., Golinard J.L., Rouby J.J.; Nebulized Antibiotics Study Group. Efficacy of high-dose nebulized colistin in ventilator-associated pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. II Anesthesiology. 2012. -№ 117.-C. 1335-1347.

230. Ghannatn D.E., Rodriguez G.H., Raad 1.1., Safdar A. Inhaled aminoglycosides in cancer patients with ventilator-associated Gram-negative bacterial pneumonia: safety and feasibility in the era of escalating drug resistance. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect Dis. 2009. -t. 28. - №3. - C. 253-259.

231. Quintana-Gallego E., Lopez-Campos J., Calero C., Dapena F. Nebulized colistin versus tobramycin in the treatment of chronic Pseudomonas colonization in cystic fibrosis patients. // Med. Clin. (Bare). 2014. -t. 142. - №2. - C. 59-63.

232. Hilas O., Ezzo D., Jodlowski T. Doripenem (doribax), a new carbapenem antibacterial agent. // Pharm. Ther. 2008. -t. 33. - №3. - C. 134-180.

233. Quon B., Goss C., Ramsey B. Inhaled antibiotics for lower airway infections. // Ann. Am. Tliorac. Soc. 2014.-t. ll.-№3.-C. 425-34.

234. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Карпун Н.А., Хорошилов С.Е., Половников С.Г. Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии. // Методические рекомендации. Москва: НИИОР РАМН, 2013: 20 с.

235. Montgomery A., Rhomberg P., Abuan Т., Jones R. Potentiation Effects of Amikacin and Fosfomycin against Selected Amikacin-Nonsusceptible Gram-Negative Respiratory Tract Pathogens. // Antimicrob. Agents Chemother. 2014. - т. 58. - №7. - С. 3714-3719.

236. Dhand R. Special problems in aerosol delivery: artificial airways. Respir Care 2000;45(6):636-645. deposition using inhaled radiotracers. //J. Aerosol. Med. 2001. - №14. - Suppl. 1. -S35-S44.

237. Poli G., Acerbi D., Pennini R., Soliani Raschini A., Corrado M., Eichler H., Eichler I. Clinical pharmacology study ofBramitob, a tobramycin solution for nebulization, in comparison with Tobi. // Paediatr Drugs. 2007. - №9. - Suppl 1. - C. 3-9.

238. Esteban A., Frutos-Vivar F., Muriel A., Ferguson N., Penuelas O., Abraira V., Raymondos K., Rios F., Nin N., Apezteguia C., Violi D., Thille A., Brochard L., Gonzalez M., Villagomez A., Hurtado J., Davies A., Du В., Maggiore S., Pelosi P., Soto L., Tomicic V., D'Einpaire G., Matamis D., Abroug F., Moreno R., Soares M., Arabi Y., Sandi F., Jibaja M., Amin P., Koh Y., Kuiper M., Btilow H., Zeggwagh A., Anzueto A. Evolution of mortality over time in patients receiving mechanical ventilation. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. - т. 188. - №2. - С. 220-230.

239. Zupancich E., Paparella D., Turani F., Munch C., Rossi A., Massaccesi S., Ranieri V. Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery: a randomized clinical trial. // J. Thorac Cardiovasc Surg. 2005. - т. 130. - №2. - С. 378-383.

240. Weingarten Т., Wlialen F., Warner D., Gajic O., Schears G., Snyder M., Schroeder

D., Sprung J. Comparison of two ventilatory strategies in elderly patients undergoing major abdominal surgery. // Br. J. Anaesth. 2010. - т. 104. - № 1. - С. 16-22.

241. Severgnini P., Selmo G., Lanza C., Chiesa A., Frigerio A., Bacuzzi A., Dionigi G., Novario R., Gregoretti C., de Abreu M., Schultz M., Jaber S., Futier E., Chiaranda M., Pelosi P. Protective mechanical ventilation during general anesthesia for open abdominal surgery improves postoperative pulmonary function. // Anesthesiology. 2013. -т. 118. - №6. - С. 1307-1321.

242. Futier E., Constantin J., Paugam-Burtz C., Pascal J., Eurin M., Neuschwander A., Marret

E., Beaussier M., Gutton C., Lefrant J., Allaouchiche В., Verzilli D., Leone M., De Jong A., Bazin J., Pereira В., Jaber S.; IMPROVE Study Group A trial of intraoperative low-tidal-volume ventilation in abdominal surgery. //N Engl J Med. 2013.-т. 69. -№5.-C. 428-437.

243. Serpa Neto A., Simonis F., Barbas C., Biehl M., Determann R., Elmer J., Friedman G., Gajic O., Goldstein J., Horn J., Juffermans N., Linko R., de Oliveira R., Sundar S., Talmor D., Wolthuis E., de Abreu M., Pelosi P., Schultz M Association between tidal volume size, duration of ventilation, and sedation needs in patients without acute respiratory distress syndrome: an individual patient data metaanalysis. // Intensive Care Med. 2014. - т. 40. - №7. - С. 950-957.

244. Pinheiro de Oliveira R., Hetzel M., dos Anjos Silva M., Dallegrave D., Friedman G. Mechanical ventilation with high tidal volume induces inflammation in patients without lung disease. // CritCare. 2010.-т. 14.-№1.-R1.

245. Yilmaz M., Keegan M., Iscimen R., Afessa В., Buck C., Hubmayr R., Gajic O. Toward the prevention of acute lung injury: protocol-guided limitation of large tidal volume ventilation and inappropriate transfusion. // Crit Care Med. 2007. - т. 35. - №7. - С. 1660-1666.

246.Terragni P., Del Sorbo L., Mascia L., Urbino R., Martin E., Birocco A., Faggiano C., Quintel M., Gattinoni L., Ranieri V. Tidal volume lower than 6 ml/kg enhances lung protection: role of extracorporeal carbon dioxide removal. // Anesthesiology. 2009. - №111. - C. 826-835.

247. Хубутия М.Ш., Попова T.C., Салтанов А.И. Парентеральное и энтеральное питание. -М.: "ГЭОТАР-Медиа", 2014. - 800 с.

248. Dellinger R., Levy М., Rhodes A., Annane D., Gerlach H., Opal S., Sevransky J., Sprung

C.,Jaeschke R., Osbom Т., Nunnally M., Townsend S., Reinhart K., Kleinpell R., Angus

D., Deutschman C., Machado F., Rubenfeld G., Webb S., Beale R., Vincent J., Moreno R.; Surviving SepsisCampaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. // Crit Care Med. 2013. - т. 41. - №2. - С. 580-637.

249. Сальникова JI.E., Фомин Д.К., Елисова Т.В. и соавт. Изучение связи цитогенетических и эпидемиологических показателей с генотипами у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2008. - Т. 48. - № 3. - С. 303-312.

250. Смелая Т.В. Генетическая предрасположенность, патоморфоз, лечение внеболышчной и нозокомиальной пневмонии: дне. ...докт. мед. наук.: 14.01.20. М., 2011. -231 с.

251.Maatsuda A., Kishi Т., Jacob A., Aziz М., Wang P. Association between insertion/deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene and acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis. // BMC Med Genet. 2012. - №13. - C. 76.

252. Marshall R., Webb S., Bellingan G., Montgomery H., Chaudhari В., McAnulty R., Humphries S., Hill M., Laurent G. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism is associated with susceptibility and outcome in acute respiratory distress syndrome. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - т. 166. - №5. - С. 646-650.

253. Cardinal-Fernandez P., Ferruelo A., El-Assar M., Santiago C., Gómez-Gallego F., Martín-Pellicer A., Frutos-Vivar F., Peñuelas O., Nin N., Esteban A., Lorente J. Genetic predisposition to acute respiratory distress syndrome in patients with severe sepsis. // Shock. 2013. - т. 39. - №3. - С. 255-260.

254. Ahasic A., Zhao Y., Su L., Sheu C., Thompson В., Christiani D. Adiponectin gene polymorphisms and acute respiratory distress syndrome susceptibility and mortality. // PLoS One. 2014. -т. 9. - №2. - C. e89170.

255.Tsantes A., Kopterides P., Bonovas S., Bagos P., Antonakos G., Nikolopoulos G., Gialeraki A., Kapsimali V., Kyriakou E., Kokori S., Dima K., Armaganidis A., Tsangaris I. Effcct of angiotensin

converting enzyme gene I/D polymorphism and its expression on clinical outcome in acute respiratory distress syndrome, // Minerva Anestesiol. 2013. -т. 79. - №8.-С. 861-870.

256. Huang С., Xiao X., Chintagari N., Breshears M., Wang Y., Liu L. MieroRNA and mRNA expression profiling in rat acute respiratory distress syndrome. // BMC Med Genomics. 2014. - № 7. -C.46.

257. Villar J., Cabrera-Benítez N., Ramos-Nuez A., Flores С., García-Hernández S., Valladares F., López-Aguilar J., Blanch L., Slutsky A. Early activation of pro-fibrotic. WNT5A in sepsis-induced acute lung injury.//Crit. Care. 2014.-т. 18.-№5.-С. 568.

258. Harrod K.S., Mounday A.D., Stripp B.R., Whitsett J.A. Clara cell secretory protein decreases lung inflammation after acute virus infection. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1998. - №275. -C. L924-L930.,

259. Lakind J.S., Holgate S.T., Ownby D.R., Mansur A.H., Helms P.J., Pyatt D., Hays S.M. A critical review of the use of Clara cell secretory protein (CC16) as a biomarker of acute or chronic pulmonary effects. // Biomarkers. 2007. - т. 12. - №5. - С. 445-467.

260. Broeckaert F., Clippe A., Knoops В., Hermans C., Bernard A. Clara cell secretory protein (CC 16): features as a peripheral lung biomarker. // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2000,-№923.-C. 68-77.

261. Harrod K.S., Mounday A.D., Stripp B.R., Whitsett J.A. Clara cell secretory protein decreases lung inflammation after acute virus infection. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1998. -№275. -C. L924-L930.

262. Lakind J.S., Holgate S.T., Ownby D.R., Mansur A.H., Helms P.J., Pyatt D., Hays S.M. A critical review of the use of Clara cell secretory protein (CC 16) as a biomarker of acute or chronic pulmonary effects. // Biomarkers. 2007. - т. 12. - №5. - C.445-67.

263. Vanspauwen M., Bruggeman C., Jacobs J., Drent M., Bergmans D., van Mook W. Clara cell protein in bronchoalveolar lavage fluid: a predictor of ventilator-associated pneumonia? // Crit. Care. 2011. - №15. - C.R14.

264. Snyder J., Reynolds S., Hollingsworth J., Li Z., Kaminski N., Stripp B. Clara cells attenuate the inflammatory response through regulation of macrophage behavior. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010. - т. 42. - №2. - С. 161 -171.

265. Elizur A., Adair-Kirk Т., Kelley D., Griffin G., deMello D., Senior R. Clara cells impact the pulmonary innate immune response to LPS. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2007. - т. 293. - №2 . - С. L383-92.

266. Kurowski M., Jurczyk J., Jarz^bska M., Moskwa S., Makowska S., Krysztofiak H. H., Kowalski M. Association of serum Clara cell protein CC16 with respiratory infections and immune response to respiratory pathogens in elite athletes. // Respir. Res. 2014. - т. 15. -№1. - С. 45.

267. Determann R., Millo J., Waddy S., Lutter R., Garrard C., Schultz M. Plasma CC16 levels are associated with development of ALI/ARDS in patients with ventilator-associated pneumonia: a retrospective observational study. // BMC Pulmonary Medicine 2009. - №9: C. 49.

268. Geerts L., Jorens P., Willems J., De Ley M., Siegers H. Natural inhibitors of neutrophil function in acute respiratory distress syndrome. // Crit. Care Med. 2001. - №29. - C. 1920-1924.

269. Lesur O., Langevin S., Berthiaume Y. Outcome value of Clara cell protein in serum of patients with acute respiratory distress syndrome. // Intensive Care Med. 2006. - №32. - С. 1167-1174.

270. Determann R., Wolthuis E., Choi G., Bresser P., Bernard A., Lutter R., Schultz M.J. Lung epithelial injury markers are not influenced by Use of Lower Tidal Volumes during Elective Surgery in Patients without Pre-existing Lung Injury. // Am. J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008. - №294. - C. L344-350.

271. Lu Q., Eggimann P., Luyt C., Wolff M., Tamm M., François В., Mercier E., Garbino J., Laterre P., Koch H., Gafner V., Rudolf M., Mus E., Perez A., Lazar H., Chastre J., Rouby J. Pseudomonas aeruginosa serotypes in nosocomial pneumonia: prevalence and clinical outcomes. // Crit Care. 2014.-т. 18. -№ 1. - C. R17.

272. Harrod K., Mounday A., Whitsett J. Adenoviral E3-14.7K protein in LPS-induced lung inflammation. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. - № 278. - C. L631-L639.

273. Hantson P, Bernard A, Hermans C. Kinetics and determinants of the changes of CCI 6, a lung secretory protein in a rat model of toxic lung injury. // Clin. Toxicol (Phila). 2008. - №46. - C. 230238.

274. Harrod K.S., Jaramillo R.J. Pseudomonas aeruginosa and tumor necrosis factor-alpha attenuate Clara cell secretory protein promoter function. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - т. 26.-№2.-С. 216-223.

275. Jiang W., Welty S.E., Couroucli X.I., Barrios R., Kondraganti S.R., Muthiah K., Yu L., Avery S.E., Moorthy B. Disruption of the Ah receptor gene alters the susceptibility of mice to oxygen-mediated regulation of pulmonary and hepatic cytochromes P4501A expression and exacerbates hyperoxic lung injury. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. - т. 310. - №2.- С. 512-519.

276. Jiang W., Couroucli X.I., Wang L., Barrios R., Moorthy B. Augmented oxygen-mediated transcriptional activation of cytochrome P450 (CYP)IA expression and increased susceptibilities to hyperoxic lung injury in transgenic mice carrying the human CYP1A1 or mouse 1A2 promoter in vivo. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. - т. 407. - № 1. - С. 79-85.

277. Колесникова Л.И., Баирова Т.А., Первушина О.А. Гены ферментов антиоксидантной системы. // Вестник РАМН. 2013. - № 12. - С. 83-88.

278. Qu X., Li M., Liu H., Xiang Y., Tan Y., Weber H., Qin X. Role of bombesin receptor activated protein in the antigen presentation by human bronchial epithelial cells. // J. Cell Biochem. 2013 .-т. 114-№1.-C. 238-244.

279. Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей. - Новосибирск, 1997. - 249 с.

280. Белоцкий С.М., Суслов А.П., Литвинов В.И. Факторы естественной резистентности при инфекциях // В кн. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова - М., 1994. - С. 72-90.

281.Mizgerd J. Respiratory infection and the impact of pulmonary immunity on lung health and disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. - т. 186. - №9. - С. 824-829.

282. Whitsett JA, Weaver ТЕ. Hydrophobic surfactant proteins in lung function and disease. // N. Engl. J. Med. 2002. - №347. - C. 2141-2148.

283. Ware L., Koyama Т., Billheimer D., Wu W., Bernard G., Thompson В., Brower R., Standiford Т., Martin Т., Matthay M. Prognostic and pathogenetic value of combining clinical and biochemical indices in patients with acute lung injury. // Chest 2010. -т. 137. - №2. - С. 288-296.

284.GaIsser J., Mallampalli R. Surfactants and its role in the pathology of pulmonary infection. // Microbes Infect. 2012,-т. 14.-№1.-C. 17-25.

285. Мороз B.B., Чурляев Ю.А. Вторичные повреждения головного мозга при тяжелой черепно-мозговой травме. // Москва: НИИОР, 2006. - 403 с.

286. Кузьков В.В., Суборов Е.В., Куклин В.Н. Динамика внесосудистой воды легких после пневмонэктомии по данным транспульмональной термодилюции. // Общая реаниматология. 2006. - т. 2. - №4. - С. 34-41.

287. Patroniti N., Bellani G., Maggioni E. et al. Measurement of pulmonary edema in patients with acute respiratory distress syndrome. // Crit. Care Med. 2005. - №33. - C. 2547-2554.

288. Patroniti N., Bellani G., Maggioni E. et al. Measurement of pulmonary edema in patients with acute respiratory distress syndrome. // Crit. Care Med. 2005. - №33. - C. 2547-2554.

289. Chung F.T., Lin S.M., Lin S.Y. Impact of extravascular lung water index on outcomes of severe sepsis patients in a medical intensive care unit. // Respir. Med. 2008. - т. 102. - №7. - С. 956961.

290. Phillips C.R., Chesnutt M.S., Smith S.M. Extravascular lung water in sepsis-associated acute respiratory distress syndrome: indexing with predicted body weight improves correlation with severity of illness and survival. // Crit. Care Med. 2008. - т. 36. - №1. - С. 69-73.

291. Caironi P., Cressoni M., Chiumello D. Lung opening and closing during ventilation of acute respiratory distress syndrome. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. -т. 181. - №6. - С. 578-586.

292. Bratcher P., Gaggar A. Factors Influencing the Measurement of Plasma/Serum Surfactant Protein D Levels by ELISA. // PLoS One. 2014. - т. 9. - №11. - С. el 11466.

293. Wu H., Kuzmenko A., Wan S., Schaffer L., Weiss A. Surfactant proteins A and D inhibit the growth of Gram-negative bacteria by increasing membrane permeability. // J. Clin Invest. 2003. - №111. -C. 1589-1602

294. Kongchanagul A., Suptawiwat O., Boonarkart C., Kitphati R., Puthavathana P., Uiprasertkul M., Auewarakul P. Decreased expression of surfactant protein D mRNA in human lungs in fatal cases of H5N1 avian influenza. // J Med Virol. 2011. -т. 83. - №8. - С. 1410-1417.

295. Delgado С., Krótzsch Е., Jiménez-AIvarez L., Ramírez-Martínez G., Márquez-García J., Cruz-Lagunas A., Moran J., Hernández C., Sierra-Vargas P., Avila-Moreno F., Becerril C., Montaño M., Bañales-Méndez J., Zúñiga J., Buendía-Roldán I. Serum Surfactant Protein D (SP-D) is a Prognostic

Marker of Poor Outcome in Patients with A/H1N1 Virus Infection. // Lung. 2015. - t. 193. - №1. - C. 25-30.

296. Said A., Abd-Elaziz M., Farid M., Abd-ElFattah M., Abdel-Monim M., Doctor A. Evolution of surfactant protein-D levels in children with ventilator-associated pneumonia. // Pediatr Pulmonol. 2012. -t. 47. - №3. - C. 292-9.

297. King B., Kingma P. Surfactant Protein D Deficiency Increases Lung Injury during Endotoxemia. // Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 2011. -t. 44. - № 5. - C. 709-715.

298. Eisner M., Parsons P., Matthay M., Ware L., Greene K. Plasma surfactant protein levels and clinical outcomes in patients with acute lung injury. //Thorax. 2003. -t. 58. - №11 . - C. 983-988.

299. Determann R., Royakkers A., Haitsma J., Zhang H., Slutsly A., Ranieri V., Schultz M Plasma levels of surfactant protein D and KL-6 for evaluation of lung injury in critically ill mechanically ventilated patients.//BMC Pulm. Med. 2010.- t. 10. -№6.-C. 6-15.

300. Winkler C., Atochina-Vasserman E., Holz O., Beers M., Erpenbeck V., Krug N. Comprehensive characterisation of pulmonary and serum surfactant protein D in COPD. // Respir. Res. 2011. - №12. - C.29.

301. Canadas O., Garcia-Verdugo I., Keough K., Casals C. Sp-a permeabilizes lipopolysaccharide membranes by forming protein aggregates that extract lipids from the membrane. // Biophys. J. 2008. -№95. - C. 3287-3294.

302. Keese S., Brandenburg K., Roessle M., Schromm A. Pulmonary surfactant protein A-induced changes in the molecular conformation of bacterial deep-rough LPS lead to reduced activity on human macrophages. // Innate Immun. 2014. - t. 20. - №8. - C. 787-798.

303.Giannoni E., Sawa T., Allen L., Wiener-Kronish J., Hawgood S. Surfactant proteins A and D enhance pulmonary clearance of Pseudomonas aeruginosa. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006. -№34.-C. 704-710.

304. Sever-Chroneos Z, Krupa A, Davis J, Hasan M, Yang CH, Szeliga J, Herrmann M, Hussain M, Geisbrecht BV, Kobzik L, Chroneos ZC. Surfactant protein a (sp-a)-mediated clearance of staphylococcus aureus involves binding of sp-a to the staphylococcal adhesin eap and the macrophage receptors sp-a receptor 210 and scavenger receptor class a. Hi. Biol. Chem. 2011. - №286. - C. 48544870.

305. Wright J. Immunoregulatoiy functions of surfactant proteins.// Nat Rev Immunol. 2005. -№5.-C. 58-68.

306. Gao Y., Wang Z., Wang J., Cai G., Zhu Z., Chen G. Pseudomonas aeruginosa elastase inhibits immune phagocytosis mediated by pulmonarysurfactant protein A // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2014. -t. 30. - №12. - 1251-1254.

307. Giannoni E., Sawa T., Allen L., Wiener-Kronish J., Hawgood S. Surfactant proteins A and D enhance pulmonary clearance of Pseudomonas aeruginosa. // Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 2006. - №34. - C. 704-710.

308. Borron P., Mcintosh J., Korfhagen J., Whitsett J., Taylor J., Wright J. Surfactant-associated protein A inhibits LPS-induced cytokine and nitric oxide production in vivo. // Am. J. Physiol. 2000. -№278. - C. L840-L847.

309. LeVine A., Whitsett J., Gvvozdz J., Richardson T., Fisher J., Burhans M., Korfhagen T. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung. // J. Immunol. 2000. -t. 165. - № 7. - C. 3934-3940.

310. Kannan T., Provenzano D., Wright J., Baseman J. Identification and characterization of human surfactant protein A binding protein of Mycoplasma pneumoniae. // Infect. Immun. 2005. - №73. -C. 2828-2834.

311. Shu L„ Sliang Y., Cai X., Zong Z., Meng X., Zhang H„ Wang Z., Dai B. Alterations of SP-A, SP-D and KL-6 in serum and bronchoalveolar lavage fluid in children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia. // Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2013. - t. 51. - № 10. - C. 779-782.

312. Greene K., Wright J., Steinberg K., Ruzinski J., Caldwell E., Wong W„ Hull W., Whitsett J., Akino T., Kuroki Y. Serial changes in surfactant-associated proteins in lung and serum before and after onset of ARDS. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - №160. - C. 1843-1850.

313.Zhu B., Zheng F., Liu N., Zhu M., Xie J., Ye J., Zhang J., Jiang D„ Yang C., Jiang Y. Diagnostic value of surfactant protein-a in severe acute pancreatitis-

induced acute respiratory distresssyndrome. // Med. Sci Monit. 2014. - №20. - C. 1728-1734.

314. Galsscr J., Mallampalli R. Surfactants and its role in the pathology of pulmonary infection. // Micribes Infect. 2012.-t. 14. - №1. - C. 17-25.

315. Wu T.T., Chen T.L.„ Loon W.S., Tai Y.T., Cherng Y.G., Chen R.M. Lipopolysaccharide stimulates syntheses of toll-like receptor 2 and surfactant protein-A in human alveolar epithelial A549 cells through upregulating phosphorylation of MEK1 and ERK1/2 and sequential activation ofNF-KB. // Cytokine. 2011. - t. 55. - №1. - C. 40-47.

316. Truscott E., McCaig L., Yao L., Veldhuizen R., Lewis J. Surfactant protein-A reduces translocation of mediators from the lung into the circulation. // Exp. Lung Res. 2010. -t. 36. - №7. - C. 431-439.

317. Cross L., Matthay M. Biomarkers of acute lung injury: insights into the pathogenesis pf acute lung injury. // Crit. Care Clin. 2011. -t. 27. - № 2. - C. 355-377.

318. Goto H., Ledford J.G., Mukherjee S., Noble PAV., Williams K.L., Wright J.R. The role of surfactant protein A in bleomycin-induced acute lung injury. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2010. -t. 181. -№12.-C. 1336-44.

319. Mukherjee S., Giamberardino C., Thomas J., Evans K., Goto H., Ledford J.G., Hsia B., Pastva A.M.,Wright J.R. Surfactant protein A integrates activation signal strength to differentially modulate T cell proliferation. // J. Immunol. 2012. -t. 188. - №3. - C. 957-67.

320. Henning L.N., Azad A.K., Parsa K.V., Crowther J.E., Tridandapani S., Schlesinger L.S. Pulmonary surfactant protein A regulates TLR expression and activity in human macrophages. // J. Immunol. 2008. -t. 180. - №12. - C. 7847-7858.

321. Cheng I., Ware L., Greene K., Nuckton Т., Eisner M., Matthay M. Prognostic value of surfactant proteins A and D in patients with acute lung injury. // Crit. Care Med. 2003. - т. 31. - №1. -С. 20-27.

322. Terpstra M., Aman J., van Nieuw Amerongen G., Groeneveld A. Plasma biomarkers for acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. // Crit. Care Med. 2014. - т. 42. -№3. - С. 691-700.

323.Sapru A., Calfee C., Liu K., Kangelaris K., Hansen H., Pawlikowska L., Ware L., Alkhouli M., Abbot J., Matthay M.; NHLBI ARDS Network. Plasma soluble thrombomodulin levels are associated with mortality in the acute respiratory distress syndrome. // Intensive Care Med. 2015. - т. 41. - №3. - С. 470-478.

324. Kor D., Lingineni R., Gajic О Park P., Blum J., Hou P., Hoth J., Anderson H., Bajwa E., Bartz R., Adesanya A., Festic E., Gong M., Carter R., Talmor D. Predicting risk of postoperative lung injury in high-risk surgical patients: a multicenter cohort study. // Anesthesiology. 2014. - т. 120. - №5. -С. 1168-1181.

325. Rotunno M., Yu K., Lubin J.H., Consonni D., Pesatori A.C., Goldstein A.M., Goldin L.R., Wacholder S., Welch R., Burdette L., Chanock S.J., Bertazzi P.A., Tucker M.A., Caporaso N.E., Chatterjee N., Bergen A.W., Landi M.T. Phase I metabolic genes and risk of lung cancer: multiple polymorphisms and mRNA expression. // PLoS One. 2009. - т. 4. - №5. - e5652.

326. Busbee P.B., Rouse M., Nagarkatti M., Nagarkatti P.S. Use of natural AhR ligands as potential therapeutic modalities against inflammatory disorders. // Nutr. Rev. 2013. - т. 71. - №6. - С. 353-369.

327. Stockinger В. Beyond toxicity: Aryl hydrocarbon receptormediated functions in the immune system. // J. Biol. 2009. - т. 8. - №7. - С. 61.

328. Rohlman D., Pham D., Yu Z., Steppan L.B., Kerkvliet N.I. Aryl hydrocarbon receptor-mediated perturbations in gene expression during early stages of CD4(+) T-cell differentiation. // Front Immunol. 2012. -№3. - C. 223.

329. Esser C., Rannug A. The aryl hydrocarbon receptor in barrier organ physiology, immunology, and toxicology. // Pharmacol. Rev. 2015. - т. 67. - №2. - C.259-79.

330. Gradman E.H. Evolving understanding of the renin-angiotensin-aldosterone system: Pathophysiology and targets for therapeutic intervention. // American Heart Journal. 2009. - №157. - SISÓ.

331. Ehrmann S, Roche-Campo F, Sferrazza Papa GF, Isabey D, Brochard L, Apiou-Sbirlea G; REVA research network. Aerosol therapy during mechanical ventilation: an international survey. // Intensive Care Med. 2013.-т. 39.-№6.-С. 1048-1056.

332. Hou S., Ding H., Ly Q., Yin X., Song J., Landen N.X., Fan H. Therapeutic effect of intravenous infusion of perfluorocarbon emulsion on LPS-induced acute lung injury. // PLos One. 2014. -т. 9. - №1. - e87826.

333. Hatzidaki E., Nakos G., Galiatsou E., Lekka M. Impaired phospholipases A2production by stimulated macrophages from patients with acute respiratory distress syndrome. // Biochim. Biophys. Acta. 2010. - №1802. - C. 986-994.

334. Yuan Q., Jiang Y.W., Fang Q.H. Improving effect of Sivelestat on lipopolysaccharide-induced lung injury in rats. // APMIS 2014. - т. 122. - №9. - С. 810-817

335. Shirey К., Lai W., Scott A. The TLR4 antagonist Eritoran protects mice from lethal influenza infection. //Nature. 2013. - т. 497. -№7450. - С. :498-502.

336. Moriondo A., Marcozzi C., Bianchin F., Reguzzoni M., Severgnini P., Protasoni M., Raspanti M., Passi A., Pelosi P., Negrini D. Impact of mechanical ventilation and fluid load on pulmonary glycosaminoglycans. // Respir Physio! Neurobiol 2012. - т. 181. - №3. - С. 308-320.

337. Wilson M., Patel В., Takata M. Ventilation with 'clinically-relevant' high tidal volumes does not promote stretch-induced injury in the lungs of healthy mice. // Crit Care Med. 2012. -т.40. - №10. -С.2850-2857.

338. Sender V., Stamme C. Lung cell-specific modulation of LPS-induced TLR4 receptor and adaptor localization. // Commun. Integr. Biol. 2014. - №7. - e29053.

339. Sender V., Stamme C. Lung cell-specific modulation of LPS-induced TLR4 receptor and adaptor localization. // Commun. Integr. Biol. 2014. - №7. - e29053.

340.Tanimura N., Saitoh S., Matsumoto F., Akashi-Takamura S., Miyake K. Roles for LPS-dependent interaction and relocation of TLR4 and TRAM in TRIF-signaling. // Biochem. Biophys. Res.Commun. 2008. - №368. - C. 94-99.

341. Sender V, Moulakakis C, Stamme C. Pulmonary surfactant protein A enhances endolysosomal trafficking in alveolar macrophages through regulation of Rab7.// J. Immunol. 2011. -№186.-C. 2397-2411.

342. Иваницкий Г.Р. Как перфторан обеспечивает газотранспорт. // В кн.: Перфторорганмческие соединения в биологии и медицине. Сборник трудов 10 Междунар. конф., июль 1998 г. Пущино. Пущино, 1999.-С. 229-243.

343. Мороз В.В., Крылов I-I.J1. Некогда спорные, но сегодня решенные вопросы применения перфторана в клинике. // В кн.: Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Сборник трудов 10 Междунар. конф., июль 1998 г. Пущино. Пущино, 1999. - С. 25-32.

344. Мороз В.В., Власенко А.В., Закс И.О. Жидкостная вентиляция легких, ее возможности и перспективы (современное состояние вопроса). // Анестезиология и реаниматология. 2001. -№6.-С. 66-73

345. Ливанов Г.А., Колбасов С.Е., Мороз В.В. Применение перфторана в виде ингаляций для лечения токсического отека легких. В кн. Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. Сб. материалов XII Межд. Конференции, 25-26 июля 2002, Пущино. Пущино, 2003.

346. Wang X., Zhang J., Li X., Liu Y., Yang H., Zhao X., Xie L., Yin L. Sustained improvement of gas exchange and lung mechanics by vaporized perfluorocarbon inhalation in piglet acute lung injury model. // Clin. Respir. J. 2014. - т. 8. - №2. - С. 160-166.

347. Мороз В.В. Пути коррекции гипоксии при критических состояниях: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.37. М., 1994.- 121 с.

348. Мороз В.В., Остапченко Д.А., Власенко А.В., Осипов П.Ю., Герасимов Л.В. Эндотрахеальное применение перфторана в условиях ИВЛ у больных с острым респираторным дистресс-синдромом. // Общая реаниматология 2005. -т 1. - №5. - С. 5-11.

349. Усенко Л.В., Панченко Г.В., Царев А.В., Анищенко А.А. Современные возможности внутрилегочного применения перфторорганических соединений в лечении синдрома острого легочного повреждения. В кн. Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. Сб. материалов XIII Межд. Конференции, 17-18 июня 2003, Пущино. Пущино, 2004.

350. van Eeden S., Klut M., Leal M., Alexander J., Zonis Z., Skippen P. Partial liquid ventilation with perfluorocarbon in acute lung injury: light and transmission electron microscopy studies. // Am J Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - т. 22. - №4. - С. 441-50.

351. Мороз B.B., Крылов Н.Л., Иваницкий Г.Р. Применение перфторана в клинической медицине. // Анестезиология и реаниматология. 2005. - №6. - С. 12-17.

352. Shashikant M., Badellino M., Cooper В., Shaffer Т., Myers S., Wolfson M. Physicochemical properties of perfluorochemical liquids influence ventilatory requirements, pulmonary mechanics, and microvascular permeability during partial liquid ventilation following intestinal ischemia/reperfusion injury. // Crit. Care Med. 2002. - т. 30. - №10. - С. 2300-2305.