Молекулярно-клеточные механизмы действия вакцин против гриппа на эффекторы врожденного и адаптивного иммунитета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Хромова Екатерина Александровна

• Хромова Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Хромова Екатерина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ГРИПП КАК ПРОБЛЕМА XXI ВЕКА

1. Врожденные механизмы иммунного ответа при гриппозной инфекции

2. Адаптивные иммунные механизмы при инфекции, вызванной гриппом

2.1. Гуморальный иммунитет

2.2. Клеточный иммунитет

3. Профилактика гриппа

3.1. Несовершенство современных вакцин против вируса гриппа

3.2. Типы современных вакцин против вируса гриппа и их воздействие на иммунную систему

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.1. Характеристика групп пациентов

1.2. Правовая основа исследования

1.3. Исследуемые вакцины против вируса гриппа

1.4. Оценка субпопуляционной структуры лимфоцитов

1.5. Характеристика поверхностных и эндоцитозных Толл-подобных рецепторов иммунокомпетентных клеток

1.6. Исходный уровень сывороточных антител к штаммам вируса гриппа

1.7. Определение уровня цитокинов

1.8. Выявление субпопуляций дендритных клеток

1.9. Оценка формирования клеток памяти

1.10. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 2. ИММУНОФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

АКТИВИРОВАННЫХ КЛЕТОК КРОВИ ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН ВАКЦИННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА

2.1. Влияние вакцин против гриппа на субпопуляционную структуру лимфоцитов периферической крови здоровых лиц в системе in vitro

2.2. Влияние вакцин против гриппа на содержание TLRs-экспрессирующих клеток у добровольцев в системе in vitro

ГЛАВА 3. ЦИТОКИНЫЙ ПРОФИЛЬ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ЛЕЙКОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ (МЛПК) ДОБРОВОЛЬЦЕВ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ВАКЦИН ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА

3.1. Индуцированный вакцинами против гриппа цитокиновый профиль (Th1/Th2/Th17/Th9/Th22) лейкоцитов у здоровых женщин

ГЛАВА 4. СУБПОПУЛЯЦИИ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В КРОВИ ЖЕНЩИН, ВАКЦИНИРОВАННЫХ ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ

4.1. Сравнительный анализ уровней плазмоцитоидных и миелоидных дендритных клеток у здоровых женщин, вакцинированных иммуноадъювантной и

безадъювантными вакцинами

ГЛАВА 5. ФОРМИРОВАНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ К ВАКЦИННЫМ ШТАММАМ ВИРУСА ГРИППА ПРИ ВВЕДЕНИИ ИММУНОАДЪЮВАНТНОЙ И БЕЗАДЪЮВАНТНЫХ ВАКЦИН 5.1. Оценка формирования клеток памяти у добровольцев через 12 мес. после применения различных вакцинных препаратов против вируса гриппа с помощью

СВ45ЯО-теста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

МЛПК - мононуклеарные лейкоциты периферической крови

TLRs - Толл- подобные рецепторы (Toll-like Receptors)

T-regs - T-регуляторные клетки (T-regulatory cells)

nT-regs - естественные T-регуляторные клетки (natural T-regulatory cells)

DCs - дендритные клетки (dendritic cells)

mDCs - миелоидные дендритные клетки (myeloid dendritic cells)

pDCs - плазмoцитоидные дендритные клетки (plasmacytoid dendritic

cells)

PRRs- паттерн-распознающие рецепторы (Pattern Recognition

Receptors)

DS - двухцепочечная РНК (double-stranded RNA)

SS - одноцепочечная РНК (single-stranded RNA)

IFN I - интерфероны I типа

PAMPs - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (Pathogen-

associated Molecular Patterns)

NK - естественные киллерные клетки, натуральные киллеры (natural killer cells)

АРС - (antigen- presenting cells) антигенпрезентирующие клетки (АПК)

НА - гемагглютинин (hemagglutinin)

NA - нейраминидаза (neuraminidase)

sIgA - секреторные иммуноглобулины А

ЖАТВ - живая аттенуированная трехвалентная вакцина

ТИВ

АТ -ИЖАВ -РТГА -TNF-a -ИФ -СГТА -СД

трехвалентная инактивированная вакцина антитела

интраназальная живая аттенуированная вакцина

реакция торможения гемагглютинации

фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor-a)

интенсивность флюоресценции

средние геометрические титры антител

сахарный диабет

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-клеточные механизмы действия вакцин против гриппа на эффекторы врожденного и адаптивного иммунитета»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

По данным ВОЗ ежегодно гриппом болеют до 15% населения во всем мире и от 250 000 до 500 000 человек умирают от гриппа и его осложнений [259].

Течение и исход гриппозной инфекции особенно неблагоприятен в группах риска: у детей раннего возраста, пожилых людей, лиц с хроническими заболеваниями и беременных [12, 18, 36, 37, 62, 126].

Наиболее эффективным средством профилактики гриппа и, как следствие, снижения количества и тяжести осложнений после гриппа является вакцинация [45, 68].

В настоящее время для профилактики гриппа чаще используют инактивированные сплит- и субъединичные вакцины как наиболее безопасные и способствующие образованию защитного уровня штаммоспецифических вируснейтрализующих антител к глобулярному домену белка гемагглютинина и белку нейраминидазе актуальных серотипов вируса гриппа [ 17, 27, 64, 65].

В последнее десятилетие в мире идет поиск усовершенствования технологий производства конъюгированных вакцин и новых адъювантов с целью усиления интенсивности синтеза специфических антител в короткие сроки после введения препарата, что стало особенно актуально на пороге пандемии гриппа (2009-2010 гг.) [15, 16, 63, 71].

Как показывают исследования, адъюванты в зависимости от их свойств, усиливают действие антигена, стимулируя гуморальный или клеточный иммунитет, или одновременно оба вида иммунитета [1]. В настоящее время, в соответствии с требованиями Европейского комитета к противогриппозным вакцинам, их иммуногенность оценивается по показателям гуморального иммунитета, а именно, по нарастанию титров антител к штаммам вируса гриппа [102]. Однако для оценки эффективности адъювантных вакцин важным является

изучение не только гуморальных, но и клеточных механизмов иммунного ответа, играющих ключевую роль в развитии адаптивного иммунитета с формированием иммунологической памяти и резистентности к инфекции [160].

В Российской Федерации, в отличие от зарубежных адъювантных вакцин против гриппа, разработанных в 2009-2010 гг., более 20 лет применяется полимер-субъединичная вакцина против гриппа, которая в качестве адъюванта содержит иммуномодулятор Азоксимера бромид. В основе его механизма действия лежит активация фагоцитирующих клеток, естественных киллеров, Т- и В- клеточного взаимодействия и стимуляция антителообразования [3, 5, 20]. Несмотря на имеющееся множество исследований, подтверждающих безопасность и иммуногенность данной вакцины среди здоровых и лиц с различными отклонениями в состоянии здоровья, особенности развития поствакцинального иммунного ответа остаются малоизученными [54, 55, 57]. Также в сравнительном аспекте недостаточно исследованы механизмы влияния вакцин против гриппа на формирование врожденного и адаптивного иммунитета.

Цель исследования

Изучение влияния полимер-субъединичной (иммуноадъювантной) и безадъювантных вакцин против гриппа на эффекторы врожденного и адаптивного иммунитета у здоровых лиц.

Задачи исследования

1. Оценить изменение субпопуляционной структуры лимфоцитов у здоровых лиц под воздействием иммуноадъювантной и безадъювантных вакцин в системе in vitro с учетом исходного уровня сывороточных антител к штаммам вируса гриппа.

2. Изучить содержание гранулоцитов, экспрессирующих TLRs, у здоровых лиц при стимуляции крови иммуноадъювантной и безадъювантными вакцинами

против гриппа в системе in vitro с учетом исходного уровня сывороточных антител к штаммам вируса гриппа.

3. Исследовать индуцированный вакцинами против гриппа цитокиновый профиль (Th1/Th2/Th17/Th9/Th22) супернатантов мононуклеарных лейкоцитов периферической крови (МЛПК) у здоровых добровольцев.

4. Выявить субпопуляции дендритных клеток в крови у лиц, иммунизированных иммуноадъювантой и безадъювантными вакцинами против гриппа.

5. Оценить эффективность формирования клеток памяти при использовании CD45RO-теста у лиц, иммунизированных различными вакцинами против гриппа.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное иммунологическое исследование действия современных вакцин против гриппа (иммуноадъювантной и безадъювантных) на эффекторы врожденного и адаптивного иммунитета.

Установлено, что все исследуемые вакцины против гриппа, кроме индукции гуморального иммунного ответа, активируют клеточный иммунитет, увеличивая количество NK-клеток (CD16/56), NKT-лимфоцитов (CD3/CD16/56), B-лимфоцитов (CD45/CD20), активированных (CD3/HLA-DR) и цитотоксических (CD8/HLA-DR) Т-лимфоцитов, а также клеток с маркером ранней активации (CD45/CD25). Среди исследованных вакцин наибольшим потенциалом в индукции клеточного ответа обладает полимер-субъединичная вакцина (иммуноадъювантная), стимулирующая нарастание численности NK (CD16/56), NKT-клеток (CD3/CD16/56), B-лимфоцитов (CD45/CD20), активированных (CD3/HLA-DR) и цитотоксических (CD8/HLA-DR) Т-лимфоцитов, T-регуляторных клеток (T-regs, CD4/CD25/Foxp3).

У лиц с исходно низкими титрами антител все типы вакцин почти в одинаковой мере стимулируют эффекторы клеточного иммунитета, тогда как у

лиц со средними и высокими титрами антител к штаммам вируса гриппа иммуноадъювантная вакцина обладает более выраженным эффектом.

Показано, что все вакцины против гриппа индуцируют численность не только клеток с эндосомальными, но и поверхностными Толл-подобными рецепторами (TLRs). При этом субъединичная вакцина в большей степени оказывает стимулирующее влияние на гранулоцитарные клетки с экспрессией TLR-4 по сравнению с контролем (нестимулированные лейкоциты) и сплит-вакциной. Сплит-вакцина, в отличие от субъединичной вакцины, индуцирует численность TLR-3 и TLR-9 позитивных клеток. Иммуноадьювантная вакцина увеличивает субпопуляции TLR-9- и TLR-8-экспрессирующих гранулоцитов по сравнению с субъединичной и сплит- вакцинами.

Выявлено, что при исходно низких титрах антител к вирусу гриппа в сыворотке добровольцев все исследуемые вакцины практически в одинаковой мере индуцируют нарастание численности TLR-экспрессирующих клеток в культуре МЛПК, при этом сплит-вакцина активирует больший диапазон клеток с Толл-подобными рецепторами.

Под воздействием иммуноадъювантной вакцины у лиц со средними и высокими титрами антител к штаммам вируса гриппа отмечено более выраженное повышение количества клеток с эндосомальными рецепторами.

Использование безадъювантных вакцин стимулирует нарастание численности миелоидных (mDCs) и плазмоцитоидных (pDCs) дендритных клеток в крови вакцинированных лиц только на 7-е сутки с реверсированием до исходного уровня через месяц, тогда как иммуноадъювантная вакцина увеличивает их количество как на 7-е, так и на 30-е сутки.

Все исследованные вакцины против гриппа вызывают увеличение содержания в культуральной жидкости мононуклеарных лейкоцитов ТЫ/ТМ/ТЫ7/^9/^22 цитокинов, что свидетельствует об активации как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Иммуноадъювантная

вакцина в большей степени индуцирует синтез ТЫ цитокинов (1Ь-12, ШБ^, 1Ь-2, ГЬ-6, ГЬ-1р, ТЫБ-а), 1Ь-9 и 1Ь-22, субъединичная вакцина - 1Ь-4, а сплит-вакцина -1Ъ-5.

Впервые проведено исследование формирования иммунологической памяти у лиц, вакцинированных против гриппа. Показано, что через 12 мес. после введения иммуноадъювантной и сплит- вакцин у добровольцев индуцируются CD45RO+ клетки.

Практическая значимость

Результаты исследования могут служить дополнительным критерием оценки иммунологической эффективности существующих и разрабатываемых вакцин против гриппа и других иммунобиологических препаратов, в особенности содержащих адъюванты, а также при изучении их механизмов действия на систему иммунитета.

Полученные данные по оценке эффективности вакцин разного типа в зависимости от исходных титров антител к штаммам вируса гриппа могут быть применены на практике при выборе оптимального вакцинного препарата для сезонной вакцинации против гриппа. При совпадении штаммового состава противогриппозных вакцин настоящего и предыдущего сезонов, или при повторной вакцинации - целесообразно применять полимер-субъединичную (иммуноадъювантную) вакцину.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации используются в цикле лекций кафедры эпидемиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ: 11 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 4 - в главах книг, в том числе 1 иностранной.

Структура и объём работы

Материал диссертации изложен на 127 страницах, проиллюстрирован 9 таблицами и 12 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 267 источников (их них - 78 отечественных и 1 89 зарубежных авторов).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Состоит в непосредственном участии в планировании исследования, сборе биологического материала, выполнении лабораторных исследований по оценке показателей врожденного и адаптивного иммунитета, проведении аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, интерпретации, анализе и статистической обработке полученных результатов исследования.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Субъединичная, полимер-субъединичная, сплит- вакцины против гриппа активируют клеточные механизмы врожденного и адаптивного иммунитета: индуцируют численность МК-клеток (CD 16/56), МО-лимфоцитов ^3^16/56), В-клеток (СШ5^20), активированных (CD3/HLA-DR) и цитотоксических (CD8/HLA-DR) Т-лимфоцитов, клеток с маркером ранней активации (CD45/CD25), гранулоцитов с эндосомальными и поверхностными Толл-подобными рецепторами, дендритных клеток миелоидного и лимфоидного происхождения, стимулируют продукцию ТЫ/ТЬ2/ТЫ7/^9/ТЬ22 цитокинов мононуклеарными лейкоцитами. Наибольшим потенциалом в индукции клеточного ответа обладает иммуноадъювантная вакцина. Сплит- и иммуноадъювантная вакцины в большей степени стимулируют противовирусный иммунитет в сравнении с субъединичной вакциной.

2. Определение титров антител к штаммам вируса гриппа может служить прогностическим критерием активации клеток-эффекторов иммунитета под воздействием вакцин против гриппа разного типа. Установлены различия в механизмах активации клеточного иммунитета в зависимости от исходного уровня антител и использования вакцинных препаратов.

При низких титрах антител все исследуемые вакцины активируют клеточные эффекторы врожденного и адаптивного иммунитета, в том числе гранулоциты, экспрессирующие TLRs. Под воздействием сплит-вакцины активируется более широкий спектр TLRs.

При средних и высоких титрах антител к вирусу гриппа иммуноадъювантная вакцина обладает большим потенциалом в активации различных типов клеток, в том числе гранулоцитов с эндосомальной экспрессией ТЬЯБ.

3. При введении добровольцам сплит- и полимер-субъединичной вакцин происходит стимуляция СD45RO+ клеток, что может свидетельствовать о формировании адаптивного иммунитета с образованием клеток иммунологической памяти.

Теоретическая значимость

Результаты диссертационного исследования расширяют представления о механизмах действия противогриппозных вакцин различного типа (субъединичная, сплит- и иммуноадъювантная), демонстрирующих активацию эффекторного звена врожденного и адаптивного иммунитета не только на гуморальном, но и на молекулярно-клеточном уровнях с формированием клеток иммунологической памяти, обеспечивающих длительную защиту от вируса гриппа.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1.ГРИПП КАК ПРОБЛЕМА XXI ВЕКА

Грипп остается актуальной проблемой современного здравоохранения. Передача возбудителя происходит чрезвычайно быстро воздушно-капельным путем, входными воротами инфекции у человека являются верхние дыхательные пути, а именно клетки мерцательного эпителия. К группе особого риска относятся дети раннего возраста, пожилые люди, пациенты с отклонениями в состоянии здоровья, а также беременные женщины [9, 14, 66, 73, 74, 100].

Пандемии гриппа развиваются примерно 3 раза в столетие, унося жизни до 20% населения земного шара, но и в межпандемический период ежегодно в мире гриппом и ОРИ заболевают до 500 млн человек (10%-20% населения), а в 3-5 млн случаев инфекция протекает в тяжелой или осложненной форме с сотнями тысяч летальных исходов [259].

Средние ежегодные потери в масштабах разных стран достигают десятков тысяч человек, включающих в основном детей первых лет жизни (до 2 лет), и пожилых лиц (старше 65 лет) [209]. Смертность среди заболевших в возрасте 5-19 лет составляет 0,9 на 10 000 человек, среди лиц старше 65 лет - 103,5 на 100 000 человек (в 115 раз больше). Всего, в общей структуре смертности доля смертности от гриппа и его осложнений составляет 40% [177].

В России на долю гриппа и других ОРИ приходится более 90% случаев всей инфекционной патологии [13, 21].

1. Врожденные механизмы иммунного ответа при гриппозной инфекции

При попадании в организм вируса гриппа на первом этапе происходит его распознавание и включение звена врожденного иммунного ответа. Врожденный иммунитет направлен на предотвращение проникновения и размножения вируса в клетках эпителия дыхательных путей. Первичное распознавание вируса гриппа в инфицированных клетках осуществляется с помощью паттерн-распознающих

рецепторов (PRR) (Pattern Recognition Receptors) [237]. Toll-подобные рецепторы (TLR) были первыми идентифицированными PRRs. К настоящему времени известно 10 членов этих рецепторов у человека и 13 у мышей [146, 155]. В общей группе TLRs в зависимости от локализации можно выделить три подгруппы: 1) экспрессия на поверхности клетки (TLR-1, TLR-2, TLR-5, TLR-6, TLR-10); 2) внутриклеточная экспрессия (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9); 3) поверхностная и внутриклеточная экспрессия (TLR-4, TLR-11, TLR-12 и TLR-13) [154, 156, 181, 222, 240, 246].

Лигандами рецепторов, локализованных на цитоплазматической мембране, являются поверхностные структуры микроорганизмов - липопротеин, липополисахариды, флагеллин, зимозан. Рецепторы, локализованные в мембранах внутриклеточных органелл, распознают молекулы ядерных структур микроорганизмов, но могут быть активированы и поврежденными молекулярными структурами собственного организма.

Каждый TLR обнаруживает различные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) вирусного, бактериального и другого происхождения. Так, например, липопротеины распознаются различными гетеродимерами из TLR-1, TLR-2 и TLR-6 [116, 252], двухцепочечная РНК (DS) -TLR-3 [81, 117], одноцепочечная РНК (SS) - TLR-7 и TLR-8 [115], флагеллин -TLR-5 [144] , ДНК - TLR-9 [51, 199]. То есть вирус гриппа узнается Толл-подобными рецепторами, TLR-7 и TLR-8.

Известно, что TLRs экспрессируются практически всеми клетками системы иммунитета, а также клетками многих органов и тканей. По всей вероятности, именно это обстоятельство обеспечивает широкий диапазон регуляторной роли TLRs в поддержании физиологического гомеостаза не только системы иммунитета, но и других органов и систем. Процесс эволюции надежно закрепил эту способность TLRs, и она особенно ярко проявляется в регуляции врожденного и приобретенного иммунитета, что осуществляется с участием различных механизмов [83, 183].

Сигнальные каскады, включающиеся после активации рецепторов, стимулируют синтез провоспалительных цитокинов и интерферонов первого типа (IFN I) [85, 169, 171].

Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки, которые вырабатываются преимущественно эффекторными клетками крови и являются универсальными регуляторами, контролирующими важнейшие процессы клеточного гомеостаза. В настоящее время открыто более 100 цитокинов. Все они в совокупности образуют цитокиновую сеть, функционирование которой носит универсальный, достаточно стереотипный и врожденный характер. Цитокиновая сеть является одной из важнейших регуляторных систем организма наравне с нервной, кроветворной, эндокринной и другими системами [87,233].

IFN I обладают сильной противовирусной активностью благодаря ингибированию синтеза белка в инфицированных клетках и ограничивают репликацию вируса. IFN I индуцируют экспрессию генов ISGs, продукты которых способны ингибировать репликацию вируса [143, 167, 249]. Кроме того, IFN I стимулируют дендритные клетки (DCs), что в свою очередь усиливает презентацию гриппозных антигенов CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитам и способствует запуску адаптивного иммунного ответа [124, 137, 146, 191].

Белок М2 (ионный канал) активирует рецептор NLRP3, который обеспечивает превращение про-ГИр в IL-1, участвующий в стимулировании Th17 клеток и пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов [141].

В процессе инфицирования клеток альвеол активируются альвеолярные макрофаги, которые фагоцитируют инфицированные гриппом клетки. Кроме того, активированные макрофаги начинают продуцировать фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), что также способствует ограничению распространения вируса [110, 139]. Известно, что вирусемия вызывает иммунный ответ за счет выработки интерлейкинов: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, иммуноглобулинов [55, 148, 227].

После инокуляции вируса гриппа А в макрофагальные клеточные линии крыс, мышей и человека в культуральной жидкости обнаруживались повышенные

концентрации IFN I, TNF-a, IL-1, IL-6 и мононуклеарных клеточных аттрактантов-хемокинов (CCL3/MIP-1a, CCl4/MIP-1p, CCL5/RANTES, CXCL10/IP-10) [91, 250, 266].

Но чрезмерная выработка цитокинов может приводить к нежелательным последствиям, превышение нормальной их концентрации в десятки, сотни и более раз с развитием своеобразной клинической картины, в основе которой лежит системная воспалительная реакция. Данное состояние в литературе получило образное название "цитокиновый шторм" [106, 170, 236, 239, 261].

Из всех инфекционных заболеваний наиболее часто наблюдения "цитокинового шторма" встречаются при гриппе. Так, "цитокиновый шторм" нередко развивается у больных птичьим гриппом (H5N1) [78, 150, 208, 243, 257]. Jong M.D. et al. (2006 г.) проводят прямую связь между тяжелым и подчас смертельным течением птичьего гриппа и гиперцитокинемией [150].

В литературе также имеются отдельные наблюдения гиперцитокинемии при свином гриппе (H1N1) сезона 2009-2010 годов, сопровождающейся у всех больных резко выраженной лимфопенией [89, 94].

Клетки врожденной иммунной системы, такие как естественные киллерные клетки (NK), альвеолярные макрофаги и DCs играют решающую роль не только в начальном контроле за вирусной репликацией, но также и в развитии и регулировании вирус-специфического адаптивного иммунитета [146].

При гриппозной инфекции большое значение имеют конвенциональные DCs, расположенные под слоем эпителиальных клеток, над базальной мембраной верхних дыхательных путей. Они способны поглощать и процессировать вирионы вируса гриппа и апоптотические тельца инфицированных клеток. После поглощения вируса, DCs мигрируют в регионарные лимфоузлы, где они презентируют гриппозные антигены наивным Т-клеткам, активируя их [233].

DCs являются специализированными антиген-представляющими клетками (АРС), которые играют ключевую роль в иммунном ответе, являясь связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом [263]. Они созревают при

распознавании патогенов и сверхрегулируют экспрессию МНС молекул и костимулирующих рецепторов для активации антиген-специфических CD4+ и CD8+ Т-клеток.

В настоящее время установлено, что DCs являются неоднородной популяцией, состоящей из различных субпопуляций со специализированными функциями в иммунном ответе на конкретные патогены. При вирусных инфекциях плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs) быстро продуцируют большое количество IFN-a, который обладает мощным противовирусным эффектом и активирует несколько типов других иммунных клеток. Но тем не менее, pDCs могут индуцировать толерогенный цитокин IL-10 CD4+ Т-клетками. В противоположность им, миелоидные дендритные клетки (mDCs) являются очень мощными АРС и обладают уникальной способностью праймировать наивные Т-клетки и, следовательно, инициировать первичный адаптивный иммунный ответ. Были определены различные субпопуляции mDCs со специализированными функциями. Установлено, что CD8a+ mDCs захватывают антигенный материал от некротических клеток, секретируют высокие уровни IL-12, а также праймируют Th1 и цитотоксические Т-клетки для контроля за внутриклеточными патогенами. С другой стороны, CD8a- mDCs преимущественно праймируют CD4+ Т-клетки и способствуют Th2 или Th17 дифференциации. BDCA-3+ mDC2 являются человеческим гомологом CD8a+ mDCs, так как они разделяют экспрессию нескольких ключевых молекул, способных к кросс-презентации антигенов CD8+ Т-клеткам, и продуцируют IFN-X [122]. Показано, что pDCs могут координировать события при вирусной инфекции, атопии, аутоиммунных заболеваниях и раке [164, 223].

NK являются важным компонентом врожденного иммунитета при гриппе. Есть данные о способности NK распознавать инфицированные гриппом клетки через рецепторы NKp44 и NKp46, связывающие гемагглютинин [84].

Также, по некоторым данным, КЫК стимулируют клеточный иммунный ответ, регулируют созревание эозинофилов и защищают эпителий дыхательных путей [98, 121, 212, 244].

Активация эффекторов врожденного иммунитета является критически важной при распознавании инфекции, а также при поствакцинальном иммунном ответе, что позволяет не только элиминировать патогены и клетки с измененными антигенными свойствами, но и оказывает значительное влияние на формирование адаптивного иммунитета [98, 120].

2. Адаптивные иммунные механизмы при инфекции, вызванной гриппом

Адаптивный иммунный ответ - реакции, которые формируют вторую линию защиты в процессе гриппозной инфекции, и представлены как гуморальным, так и клеточным звеном системы иммунитета.

2.1. Гуморальный иммунитет

Особую роль при гриппе играют вируснейтрализующие антитела к гемагглютинину (НА), вырабатывающиеся в основном на его глобулярный домен и препятствующие его контакту с клеточными рецепторами. Кроме того, благодаря Fc-фрагменту антитела способствуют фагоцитозу вириона и стимуляции антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Также, есть антитела, вырабатываемые на стволовую часть НА, они не способны блокировать связывание вируса с сиаловыми кислотами на поверхности клеток, но они способны препятствовать конформационным изменениям структуры НА, необходимым для проникновения вируса внутрь клетки [255].

Кроме того, протективными свойствами обладают антитела против нейраминидазы (КА). Они лишены вируснейтрализующей активности, но способны блокировать ферментативную активность нейраминидазы, что

ограничивает распространение вируса, а также стимулируют антителозависимую цитотоксичность [80, 97].

Еще одним поверхностным белком, стимулирующим выработку антител, является белок М2, в частности его эктодомен М2е. Данный белок выполняет функцию ионного канала и необходим для высвобождения вирусного генома в процессе проникновения вируса. Существуют данные, показывающие, что антитела против эктодомена белка М2 способны ограничивать размножение вируса и образование вирусных бляшек (in vitro) в монослое клеток, а также индуцировать защиту против различных подтипов вируса внутри группы А [175].

Были идентифицированы антитела к М2е (Ab1-10), перекрестно реагирующие с сезонными, пандемическим (H1N1), а также высокопатогеными птичьими (H5N1) штаммами вируса гриппа [202]. Антитела против белка М2 не являются вируснейтрализующими, однако они способны обеспечивать антителозависимую клеточную цитотоксичность [114] и, таким образом, играют важную роль в иммунном ответе против вируса гриппа. Предполагается, что белок М2 в перспективе может явиться основой для разработки универсальной вакцины против вируса гриппа.

Еще одним белком вируса гриппа А, стимулирующим образование антител, является белок NP [165]. Антигенные изменения в последовательности NP являются очень редкими среди различных штаммов вируса гриппа А [204]. Антитела к белку NP обеспечивают антителозависимую клеточную цитотоксичность [150]. Однако в процессе естественной инфекции белок NP стимулирует в основном клеточный иммунный ответ [201].

При первичной инфекции индуцируется выработка антител изотипов IgA, IgG и IgM, при вторичной инфекции синтеза антител IgM не обнаруживается. Антитела IgM обладают не только вируснейтрализующей активностью, но также способны активировать систему комплемента [193, 198, 228].

Секреторные иммуноглобулины А (sIgA) защищают слизистые дыхательных путей, где находятся входные ворота гриппозной инфекции и

являются показателями недавнего инфицирования [226]. Кроме того, б^А защищают от инфицирования клетки дыхательных путей [200].

Иммуноглобулины класса О обеспечивают наиболее длительную защиту против гриппа [128].

При развитии иммунного ответа у матери, ее антитела способны защищать новорожденного при условии соответствия штаммов [37, 72, 75].

Существующие нейтрализующие антитела после перенесенной инфекции могут иметь ограниченную кросс-реактивность, но в организме могут присутствовать Т-клетки, которые обладают значительной Т-клеточной перекрестной активностью по отношению к вновь возникшим эпидемическим или пандемическим штаммам гриппа. Это объясняется тем, что нейтрализующие антитела, в основном, нацелены на сильно изменяющиеся белки НА и КА, в то время как иммунные реакции Т-клеток могут быть нацелены на более консервативные структурные и неструктурные белки вируса [213, 215].

2.2. Клеточный иммунитет

Во время инфекционного процесса, вызванного вирусом гриппа, происходит индукция как CD4+, и так CD8+ Т-лимфоцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хромова Екатерина Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, Ж.И. Вакцины с адъювантами. Доклинические исследования / Ж.И. Авдеева, Н.А. Алпатова, В.П. Бондарев и др. // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2015. - №1 (53). - С. 15-20.

2. Азова, Е.А. Опыт вакцинации детей с сахарным диабетом 1-го типа против пневмококковой инфекции и гриппа / Е.А. Азова, Т.В. Скочилова, В.А. Воробьева // Педиатрическая фармакология. - 2009. - 6. - 1. - С. 96-97.

3. Аллергология и иммунология: Национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М., 2014. - 656 с.

4. Андреева, Н.П. Вакцинопрофилактика гриппа у детей с бронхиальной астмой отечественной вакциной Гриппол® плюс / Н.П. Андреева, М.П. Костинов, Т.И. Петрова и др. // Практика педиатра. - 2014. - 1. - C. 35-37.

5. Афиногенова, В.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорригирующих препаратов / В.П. Афиногенова, И.В. Лукачев, М.П. Костинов // Лечащий врач. - 2010. - 4. - С. 9.

6. Бектимиров, Т.А. Вакцинопрофилактика гриппа / Т.А. Бектимиров // Лечащий врач. - 2005. - C. 9.

7. Булгакова, В.А. Вакцинопрофилактика гриппа у детей с аллергией / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, М.С. Седова и др. // Медицинский совет. - 2010. - 910. - С. 46-50.

8. Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией. Руководство для врачей / под ред. М.П. Костинова. - М.: Арт студия «Созвездие», 2013. -112с.

9. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья. 4-е изд. / под ред. М.П. Костинова. - М.: 4Мпресс, 2013. - 432с.

10. Вакцины и вакцинация: Национальное руководство / под ред. В.В. Зверева, Р.М. Хаитова. - М. ,2014. - 110 с.

11. Васнева, Ж.П. Лекарственная непереносимость: Монография. - Самара, 2006. - 160 с.

12. Галицкая, М.Г. Оценка безопасности двух субъединичных противогриппозных вакцин у детей с отягощенным аллергоанамнезом / М.Г. Галицкая, Е.Г. Бокучава // Детские инфекции. - 2014. - 1. - С. 35-38.

13. Еропкин, М.Ю. Грипп в сезоне 2014-2015 гг. в России: эпидемиология и свойства вирусов / М.Ю. Еропкин, Л.С. Карпова, Н.И. Коновалова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - 6. - С. 4-6.

14. Есмагамбетов, И.Б. Современные подходы к созданию универсальной вакцины против вируса гриппа / И.Б Есмагамбетов, С.В. Алексеева, Х.С. Саядян, М.М. Шмаров // Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т. 6. -- № 2. - С. 117-132.

15. Зверев, В.В. Результаты клинических исследований безопасности и реактогенности гриппозной вакцины (штамм A(H1N1)/CaHfomia/7,2009) Пандефлю / В.В. Зверев, А.Н Миронов, М.П. Костинов и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2010. - № 4(53). - С. 86-90.

16. Зверев, В.В. Иммуногенность вакцины гриппозной инактивированной субъединичной адсорбированной моновалентной, штамм A/Califomia/7/2009/(H1N1) / В.В. Зверев, М.П. Костинов, Н.А. Михайлова и др. // Вопросы вирусологиии. - 2011. - № 3. - С. 20-23.

17. Зверев, В.В. Вакцины и вакцинация: Национальное руководство (крат. изд-е) / В.В. Зверев, Р.М. Хаитов. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2014. - 640 с.

18. Зверев, В.В. Вакцинация беременных против гриппа: Федеральные клинические рекомендации / В.В. Зверев, М.П. Костинов, А.П. Черданцев и др. -Москва, 2015. - 42 с.

19. Иванова, А.С. Механизмы адъювантных эффектов Полиоксидония / А.С Иванова, Н.Г Пучкова, А.В. Некрасов и др. // Иммунология гемопоэза. - 2015. -13. - 2. - С. 30-92.

20. Иммуномодуляторы и вакцинация: Руководство / под. ред. М.П. Костинова, И.Л. Соловьевой. - М.: «4Мпресс», 2013. - 272с.

21. Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1056с.

22. Казимирко, Н.К. Иммунология физиологической беременности / Н.К Казимирко, Е.Е Акимова, В.Ю. Завацкий и др. // Молодой ученый. - 2014. - 3(06). - С.132-137.

23. Квасова, М.А. Клиническая эффективность сочетанной вакцинации против пневмококковой и гриппозной инфекций у детей с острыми и хроническими гломерулонефритами и хронической почечной недостаточностью / М.А. Квасова, М.П. Костинов, Е.Ф. Лукушкина и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2009. - 87. - 3. - С. 75-79.

24. Костинов, М.П. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа при аутоиммунных заболеваниях: руководство / М.П. Костинов, А.А. Тарасова. -М.: МДВ, 2009. - 252с.

25. Костинов М.П. Вакцинация против гепатита В, гриппа и краснухи взрослых пациентов с хроническими заболеваниями М.П. Костинов, В.В. Зверев. - М.: МДВ, 2009. - 196с.

26. Костинов, М.П. Роль вакцинации против пневмококковой и гриппозной инфекций в клиническом течении сахарного диабета 1 -го типа у детей и подростков / М.П. Костинов, Т.В. Скочилова, В.А. Воробьева и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - 2. - С. 18-22.

27. Костинов, М.П. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний / М.П. Костинов, В.Ф. Лавров. - Издание 2-е, дополненное. - М.: МДВ, 2010. - 192с.

28. Костинов, М.П. Оценка иммунологических сдвигов у взрослых после введения вакцины противогриппозной инактивированной субъединичной адсорбированной моновалентной, штамм A/CALIFORNIA/7/2009/(H1N1)V / М.П. Костинов, О.А. Теркачева, С.Н. Жирова, Н.Е Ястребова // Медицинская иммунология. - 2011. - 13(1). - С. 35-40.

29. Костинов, М.П. Поствакцинальный иммунитет к гриппу у впервые и повторно вакцинированных больных с бронхолегочной патологией / М.П. Костинов, А.Г. Чучалин, А.В. Чебыкина // Иммунология. - 2011. - 32(6). - С. 306310.

30. Костинов, М.П. Вакцинация детей с аллергическими заболеваниями / М.П. Костинов, Н.П. Андреева, Т.А. Костинова, Т.И. Петрова // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - 17. - С. 15-19.

31. Костинов, М.П. Вакцинация детей с хроническими заболеваниями почек / М.П. Костинов, А.А. Тарасова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2014.

- 2 (75). - С. 101-102.

32. Костинов, М.П. Вакцинация пациентов с заболеваниями органов дыхания / М.П. Костинов, Н.П. Андреева // Астма. - 2014. - 15. - 3. - С. 24-27.

33. Костинов, М.П. Рекомендации по вакцинации детей с сахарным диабетом / М.П. Костинов, А.А. Тарасова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2015.

- 14. - 2 (81). - С. 101.

34. Костинов, М.П. Вакцинация детей с воспалительными заболеваниями лор-органов / М.П. Костинов, А.А. Тарасова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2015. - 14. - 4 (83). - С. 94-95.

35. Костинов, М.П. Новые представления о терапевтическом действии комбинации вакцин против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекции и гриппа у больных хронической обструктивной болезнью легких / М.П. Костинов, А.В. Жестков, А.Д Протасов и др. // Терапевтический архив. -2015. - 87(3). - С. 17-22.

36. Костинов, М.П. Акушерские и перинатальные исходы после вакцинации против гриппа или перенесенной респираторной инфекции / М.П. Костинов, А.П. Черданцев, С.С. Семенова и др. // Гинекология. - 2015. - Т. 14. - №3. - С. 43-46.

37. Костинов, М.П. Вакцинация против гриппа - безопасный способ защиты беременных и новорожденных от последствий инфекции / М.П. Костинов, А.П. Черданцев, Д.А. Праулова, А.М. Костинова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - 5. - С. 69-74.

38. Костинов, М.П. Вакцинация детей с ревматическими заболеваниями / М.П. Костинов, А.А. Тарасова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2016. -15. -1 (86). - С. 98-100.

39. Костинов, М.П. Функциональные особенности иммунной системы при физиологическом течении беременности и их взаимосвязь с вакцинацией против гриппа / М.П. Костинов, Е.А. Хромова, А.А. Сависько, А.М. Костинова // Consilium medicum. - 2016. - 18. - 6. - С. 59-62.

40. Маркушин, С.Г. Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях / С.Г. Маркушин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. -1(62). - С. 72-81.

41. Меджитов, Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов, Ч. Джаневей // Казанский медицинский журнал. - 2004. - 85. - 3. - С. 161-167.

42. Медуницын Н.В. Коррекция иммунного статуса при вакцинации / Н.В. Медуницын, Ю.В. Олефир, В.А. Меркулов // Медицинская иммунология. - 2017. -19(S). - C. 275.

43. Минздрав России: видеселекторное совещание с субъектами Российской Федерации по подведению итогов эпидемического сезона по ОРВИ и гриппу 2017-2018гг. [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru/news/2018/06/01/8132-v-minzdrave-rossii-sostoyalos-videselektornoe-soveschanie-s-sub-ektami-rossiyskoy-federatsii-po-podvedeniyu-itogov-epidemicheskogo-sezona-po-orvi-i-grippu-2017-2018-gg1.

44. Миронов, А.Н. Клиническое исследование пандемической вакцины «Пандефлю» на добровольцах в возрасте от 18 до 60 лет / А.Н. Миронов, А.А Романова, Н.В. Купина и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2011. - Т. 100. - №1. - С.100-103.

45. Некрасов, А.В. Отечественные вакцины семейства «Гриппол» в книге: Вакцины и вакцинация: национальное руководство / А.В. Некрасов, Н.Г. Пучкова, А.С. Иванова и др. // Вакцины и вакцинация: национальное руководство. - М., 2011. - С. 526-549.

46. Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ 2016-2017 гг. [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/456098070.

47. Об утверждении национального календаря профилактических прививок и

календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям: приказ

105

Министерства здравоохранения Российской Федерации №125 н от 21.03.201. - М.: 2014.

48. Патент РФ на изобретение №2544168 от 04.02.2015. Способ формирования иммунологической памяти к антигенам Streptococcus pneumonia у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов, Ю.В. Тезиков.

49. Переверзев, А.Д. Обоснование возможности использования производных хитозана для повышения иммуногенности гриппозных и полиомиелитных вакцин: дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2012. - C. 17.

50. Петрова, Т.И. Острые респираторные заболевания и возможности их профилактики у детей с хронической бронхолегочной патологией / Т. И. Петрова, Н.П. Андреева, М.П. Костинов, Т.А. Костинова // Вестник Чувашского университета. - 2012. - 3. - С. 462-466.

51. Полторак, А.Н. Toll-подобные рецепторы как парадигма клетки / А.Н. Полторак // Journal of biomedical technologies. - 2014. - №1, - С.52-57.

52. Постановление от 03.06.2016 № 70 "О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидсезоне 2016-2017 годов" [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/deyatelnost/epidemiologicalsurveillance/?ELEMENT_ID=668 7.

53. Протасов, А.Д. Является ли комбинированная вакцинация против респираторных инфекций положительным фактором в изменении функционального статуса у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких? / А.Д. Протасов, А.В. Чебыкина, М.П. Костинов // Пульмонология. -2014. - 6. - С. 49-55.

54. Респираторная медицина: Руководство / под ред. А.Г. Чучалина, 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2017. - 2. - С. 173-183.

55. Руководство по инфекционным болезням / под ред. В. М. Семенова. - М.: МИА, 2008. - 744 с.

56. Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине. 1-е изд. / под ред. М.П. Костинова, А.Г. Чучалина. - М.: ООО «АТМО», 2016. - 128с.

57. Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине / под ред. М.П. Костинова, А.Г. Чучалина. - М., 2018. - C.74 (2-е издание, дополненное).

58. Скачков, М.В. Профилактика острых респираторных заболеваний у часто болеющих пациентов: безопасность и эффективность полиоксидония / М.В. Скачков // Consilium Medicum. - 2007. - 9. - 10. - С.89-92.

59. Соколова, Т.М. Вакцины «Гриппол», «Ваксигрипп» и «Инфлювак»-индукторы генов факторов врожденного и адаптивного иммунитета в клетках крови человека / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов, В.В. Полосков и др. // Журнал Микробиология. - 2014. - 5. - С.37-43.

60. Соколова, Т.М. Стимуляция экспрессии генов сигнальных рецепторов и индукция синтеза цитокинов в клетках крови человека при действии препарата «Рибонуклеат Натрия» и его комбинаций с гриппозными вакцинами in vitro / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов, В.В. Полосков и др. // Молекулярная медицина. - 2015. - 1. - С.12-17.

61. Тарасова, А.А. Иммуногенность и безопасность трехвалентной иммуноадъювантной субъединичной противогриппозной вакцины у детей с сахарным диабетом 1 типа: результаты проспективного сравнительного исследования / А.А. Тарасова, Е.В. Колбасина, Е.Ф Лукушкина и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - 15. - 5. - C.489-496.

62. Тарбаева, Д.А. Акушерские и перинатальные исходы беременности, осложненной острой респираторной инфекцией во втором триместре гестации / Д.А. Тарбаева, М.П. Костинов, Э.Д. Загородняя и др. // Акушерство и гинекология. - 2012. - 2. - С.67-71.

63. Теркачева, О.А. Динамика цитокинов у взрослых после введения пандемической гриппозной вакцины / О.А. Теркачева, М.П. Костинов, С.Н. Жирова, А.П. Черданцев // ЖМЭИ. - 2012. - 1. - С. 30-35.

64. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / под ред. А.Г. Чучалина, В.В. Яснецова. - Выпуск XVII. М., - 2016. - С. 745-768.

65. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / под ред. А.Г. Чучалина, В.В. Яснецова, А.Л. Хохлова. -М., -2017. -С. 637-659.

66. Федотова, И.С. Грипп во время беременности: вакцинопрофилактика осложнений / И.С. Федотова, С.В. Павлович, Н.А. Малышев, Л.Б. Кистенева // Гинекология. - 2015. - 17(4). - С. 32-37.

67. Хайдуков, С.В. Малые субпопуляции Т-хелперов (^ наивные тимические, ТИ наивные центральные, ^9, Th22 и Cd4+ Cd+ дважды положительные Т-клетки) / С.В. Хайдуков // Медицинская иммунология. - 2013. - 15 (6). - С. 503512

68. Чебыкина, А.В. Новые возможности профилактики гриппа у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания / А.В. Чебыкина, Н.П. Андреева., Т.И. Петрова и др. // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18. -№24. - С. 1473-1476.

69. Чебыкина, А.В. Поствакцинальный иммунитет против гриппа у пациентов с хронической бронхолегочной патологией / А.В. Чебыкина, М.П. Костинов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - 4. - С. 7680.

70. Чебыкина, А.В. Клинико-функциональный статус и иммунный ответ к вирусу гриппа у вакцинированных больных бронхиальной астмой и ХОБЛ: дисс. канд. мед. наук. - М., 2012.

71. Черданцев, А.П. Поствакцинальный иммунитет к вирусу гриппа А/СаНАэгша/2009(ШШ^ у иммунизированных беременных / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман и др. // Медицинская иммунология. -2012. - № 6. -Т.14. - С. 527-532.

72. Черданцев, А.П. Уровень антител к вирусам гриппа у детей первых месяцев

жизни, рожденных от матерей, вакцинированных во время беременности / А.П.

108

Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2013. - 92(2). -C. 86-91.

73. Черданцев, А.П. Вакцинопрофилактика гриппа у беременных. Руководство для врачей / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман. - М., - 2013. - 96с.

74. Черданцев, А.П. Вакцинопрофилактика гриппа у беременных: Руководство для врачей / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман. - Изд.2-е, - М.,

2014. - 112 с.

75. Черданцев, А.П. Вакцинация беременных против гриппа и других инфекционных заболеваний. Руководство для врачей. Изд. 3-е, дополненное / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман. - М., 2018. - 143с.

76. Черникова, М.И. Вакцины против гриппа с иммуноадъювантами: данные прямых сравнительных исследований / М.И Черникова, Ю.М. Васильев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2015. - 5. - С. 88-102.

77. Шамшева, О.В. Клиническая вакцинология / О.В. Шамшева, В.Ф. Учайкин, Н.В. Медуницын. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 576 с.

78. Шипилов, М.В. Молекулярные механизмы «цитокинового шторма» при острых инфекционных заболеваниях / М.В. Шипилов // Лечебное дело. - 2013. -№1. С.81-85.

79. Agrawal, S. TLR1/2, TLR7, and TLR9 signals directly activate human peripheral blood naive and memory B cell subsets to produce cytokines, chemokines, and hematopoietic growth factors / S. Agrawal, S. Gupta // J Clin Immunol. -2011. - 31(1). - P. 89-98.

80. Air, G.M. Influenza neuraminidase / G.M Air // Influenza and other respiratory viruses. - 2012. - 6(4). - P. 245-256.

81. Alexopoulou, L. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3 / L. Alexopoulou, A.C. Holt, R. Medzhitov, R.A. Flavell // Nature. - 2001. - 413(6857). - P.732-738.

82. Altenburg, A.F. Virus-specific T cells as correlate of (cross-) protective immunity against influenza / A.F. Altenburg, G.F. Rimmelzwaan, R.D. de Vries // Vaccine. -

2015. - 33(4). - P. 500-506.

83. Anthoney, N. Toll and Toll-like receptor signalling in development / N. Anthoney, I. Foldi, A. Hidalgo // Development. - 2018. - 145(9). -Pii: dev156018.

84. Bar-On, Y. Influenza virus uses its neuraminidase protein to evade the recognition of two activating NK cell receptors / Y. Bar-On, E. Seidel, P. Tsukerman et al. // J Infect Dis. - 2014. - 210(3). - P. 410-418.

85. Becher, P.M. Role of Toll-like receptors and interferon regulatory factors in different experimental heart failure models of diverse etiology: IRF7 as novel cardiovascular stress-inducible factor / P.M. Becher, S. Hinrichs, N. Fluschnik et al. // PLoS One. - 2018. - 13(3). - P. e0193844.

86. Bergmann-Leitner, E.S. Complement 3d: from molecular adjuvant to target of immune escape mechanisms / E.S. Bergmann-Leitner, W.W. Leitner, G.C. Tsokos // Clin Immunol. - 2006. - 121(2). - P. 177-185.

87. Betakova, T. Cytokines Induced During Influenza Virus Infection / T. Betakova, A. Kostrabova, V. Lachova, L. Turianova // Curr Pharm Des. - 2017. - 23(18). - P. 2616-2622.

88. Betts, R.J. Influenza A virus infection results in a robust, antigen-responsive, and widely disseminated foxp3 + regulatory T cell response / R.J. Betts, N. Prabhu, A.W.S. Ho et al. // J Virol. - 2012. - 86. - P. 2817-2825.

89. Bradley-Stewart, A. Cytokine responses in patients with mild or severe influenza A (H1N1) pdm09 / A. Bradley-Stewart, L. Jolly, W. Adamson et al. // Journal of Clinical Virology. - 2013. - 58. - P. 100-107.

90. Brandes, M. A systems analysis identifies a feed-forward inflammatory circuit leading to lethal influenza infection / M. Brandes, F. Klauschen, S. Kuchenand, R.N. Germain // Cell. - 2013. - 154. - P. 197-212.

91. Chan, R. W. Y. Proinflammatory cytokine response and viral replication in mouse bone marrow derived macrophages infected with influenza H1N1 and H5N1 viruses / R. W. Y. Chan, C. Y. H. Leung, J. M. Nicholls et al.// PLoS One. - 2012. - 7(11). - P. e51057.

92. Charania, N.A. Seasonal influenza and vaccination strategies-is a paradigm shift needed? A synopsis of the 3rd New Zealand Influenza Symposium, November 2016 / N.A. Charania, D. Murfitt, N. Turner // N Z Med J. - 2017. - 130(1462). - P. 71-79.

93. Cheng, X. Evaluation of the humoral and cellular immune responses elicited by the live attenuated and inactivated influenza vaccines and their roles in heterologous protection in ferrets / X. Cheng, J.R. Zengel, A.L. Suguitan Jr. // J Infect Dis. -2013. -208(4). - P. 594 - 602.

94. Cheng, X.W. Three fatal cases of pandemic 2009 influenza A virus infection in Shenzhen are associated with cytokine storm / Cheng X.W., Lu J., Wu C.L. et al. // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2011. -Vol. 175. - №1. - P. 185-187.

95. Chow, J. PRRs are watching you: Localization of innate sensing and signaling regulators / J. Chow, K. M. Franz, J. C Kagan // Virology. - 2015. - 0. - P. 104-109.

96. Christensen, D. Seasonal Influenza Split Vaccines Confer Partial Cross-Protection against Heterologous Influenza Virus in Ferrets When Combined with the CAF01 Adjuvant / D. Christensen, J.P. Christensen, K.S. Korsholm et al. // Front Immunol. - 2018. - 8. - P. 1928.

97. Cohen, M. Influenza A penetrates host mucus by cleaving sialic acids with neuraminidase / M. Cohen, X.-Q. Zhang, H.P. Senaati et al. // Virology journal. - 2013. - 10(1). - P. 321.

98. Cole, S.L. Contribution of innate immune cells to pathogenesis of severe influenza virus infection / S.L. Cole, L.P. Ho // Clin Sci (Lond). - 2017. - 1. - 131(4). -P. 269-283.

99. Constantinides, M.G. Transcriptional regulation of the NKT cell lineage / M.G. Constantinides, A. Bendelac // Transcriptional Curr Opin Immunol. - 2013. - 25. - P. 161-167.

100. Costantino, C. Influenza vaccination in high-risk groups: a revision of existing guidelines and rationale for an evidence-based preventive strategy / C. Costantino, F. Vitale // J Prev Med Hyg. - 2016. - 57(1). - P. E13-E18.

101. Cox, F. Matrix-M Adjuvated Seasonal Virosomal Influenza Vaccine Induces Partial Protection in Mice and Ferrets against Avian H5 and H7 Challenge / F. Cox, A. Roos, N. Hafkemeijer et al. // PLoS One. - 2015. - 10(9). - P. e0135723.

102. CPMP: Note for guldens on harmonization of requirements for influenza vaccines. [Электронный ресурс] / Режим доступа: https: //www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/note-guidance-harmonisation-requirements-influenza-vaccines_en.pdf

103. de Wolf, A.C.M.T. Regulatory T cell frequencies and phenotypes following antiviral vaccination / A.C.M.T de Wolf., S. van Aalst, I.S. Ludwig et al. // PLoS One. -2017. - 12(6). -P. e0179942.

104. Del Giudice, G. Inactivated and adjuvanted influenza vaccines/ G. Del Giudice, R. Rappuoli // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2015. - 386. - P. 151-180

105. Del Giudice, G. Correlates of adjuvanticity: A review on adjuvants in licensed vaccines / G. Del Giudice, R. Rappuoli, A.M. Didierlaurent // Semin Immunol. - 2018. - Pii: S1044-5323(18)30051-4.

106. D'Elia, R.V. Targeting the "cytokine storm" for therapeutic benefit / R.V. D'Elia, K. Harrison, P.C. Oyston, et al. // Clin Vaccine Immunol. - 2013. - 20(3). - P. 319-327.

107. Demicheli, V. Vaccines for preventing influenza in healthy adults / V. Demicheli, T. Jefferson, E. Ferroni et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2018. - 1(2). -P. CD001269.

108. Desbien, A.L. IL-18 and subcapsular lymph node macrophages are essential for enhanced B cell responses with TLR4 agonist adjuvants / A.L. Desbien, N.D Cauwelaert, S.J. Reedet al. // J. Immunol. - 2016. - 197. - P. 4351-4359.

109. Description of the process of influenza vaccine virus selection and development [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.who.int/gb/pip/pdf_files/Fluvaccvirusselection.pdf

110. Divangahi, M. Alveolar macrophages and type I IFN in airway homeostasis and immunity / M. Divangahi, I.L. King // Pernet E Trends Immunol. - 2015. -- 36(5). - P. 307-314.

111. Dorrington, M.G. Immunosenescence and novel vaccination strategies for the elderly / M.G. Dorrington, D. M. Bowdish // Front Immunol. - 2013. - 4. - P. 171.

112. Duan, X. Bidirectional factors impact the migration of NK cells to draining lymph node in aged mice during influenza virus infection // X. Duan, J. Lu, H. Wang et al. // Exp Gerontol. - 2017. - 96. - P. 127-137.

113. Dyakonova, V.A. Study of interaction between the polyoxidonium immunomodulator and the human immune system cells / V.A. Dyakonova, S.V. Dambaeva, B.V. Pinegin, R.M. Khaitov // Int Immunopharmacol. - 2004. - 4 (13). - P. 1615-1623.

114. El Bakkouri, K. Universal vaccine based on ectodomain of matrix protein 2 of influenza A: Fc receptors and alveolar macrophages mediate protection / K. El Bakkouri, F. Descamps, M. De Filette et al. // J. Immunol. - 2011. - 186 (2). - P. 10221031.

115. Eng, H.L. Differences in TLR7/8 activation between monocytes and macrophages / H.L. Eng, Y.Y. Hsu, T.M. Lin // Biochem Biophys Res Commun. - 2018. - 497(1). -P. 319-325.

116. Feingold, K.R. Lipids: a key player in the battle between the host and microorganisms / K.R. Feingold, C. J Grunfeld // Lipid Res. - 2012. - 53(12). - P. 2487-2489.

117. Fukushima, Y. Activation of TLR3 and its adaptor TICAM-1 increases miR-21 levels in extracellular vesicles released from human cells / Y. Fukushima, M. Okamoto, K. Ishikawa et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2018. - 500(3). - P. 744-750.

118. Galson, J.D. Investigating the effect of AS03 adjuvant on the plasma cell repertoire following pH1N1 influenza vaccination / J.D. Galson, J. Truck, D.F. Kelly, R. Most // Sci Rep. - 2016. - 6. - P. 37229.

119. Garçon, N. Development and evaluation of AS03, an Adjuvant System containing a-tocopherol and squalene in an oil-in-water emulsion / N. Garçon, D. W. Vaughn, A. M. Didierlaurent // Vaccines. - 2012. - 11. - P. 349-366.

120. Gasteiger, G. Cellular innate immunity: an old game with new players / G. Gasteiger, A. D'Osualdo, D.A. Schubert et al. // J Innate Immun. - 2017. - 9(2). - P. 111-125.

121. Ge, M.Q. NK cells regulate CD8+ T cell priming and dendritic cell migration during influenza A infection by IFN-gamma and perforin-dependent mechanisms / M.Q. Ge, A.W. Ho, Y. Tang, et al. // J. Immunol. - 2012. - 189. - P. 2099-2109.

122. Geginat, J. Immunity to pathogens taught by specialized human dendritic cell subsets / J. Geginat, G. Nizzoli, M. Paroni et al. // Front Immunol. - 2015. - 6. - P. 527.

123. Glica, V. Antibody persistence and response to 2010-2011 trivalent influenza vaccine one year after a single dose of 2009 AS03-adjuvanted pandemic H1N1 vaccine in children / V. Glica, G. De Serres, M.E. Hamelin et al. // Vaccine. - 2011. -30(1). - P. 35-41.

124. Gonzalez-Navajas, J. M. Immunomodulatory functions of type I interferons / J. M Gonzalez-Navajas, J. Lee, M. David, E. Raz // Nat. Rev. Immunol. -2012. - 12. - P. 125-135.

125. Grant, E. Nucleoprotein of influenza A virus is a major target of immune dominant CD8+ T-cell responses / E. Grant, C. Wu, K.F. Chan et. al. // Immunol. Cell Biol. - 2013. - 91. - P. 184-194.

126. Grohkopf, L.A. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines -recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) -United States, 2014-15 Influenza season / L.A. Grohkopf, S.J. Olsen, L.Z. Sokolow et al. // Am J Transplant. - 2014. - 14(12). - P. 2906 - 2913.

127. Grohskopf, L.A. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2017-18 Influenza Season / L. A. Grohskopf, L. Z. Sokolow, K. R. Broder et al. // Recommendations and Reports. - 2017. - 66(2). - P. 1-20.

128. Guo, H. Induction of CD8 T cell heterologous protection by a single dose of single-cycle infectious influenza virus / H. Guo, S.F. Baker, L. Martinez-Sobrido, D.J. Topham // J Virol. - 2014. - 88(20). - P. 12006-12016.

129. Guo, X. Dynamic variations in the peripheral blood lymphocyte subgroups of patients with 2009 pandemic H1N1 swine-origin influenza A virus infection / X. Guo, Y. Chen, X. Li Virol et al. // Virol J. - 2011. - 8. - P. 215.

130. Hanitsch, L.G. Cellular and humeral influenza specific immune response upon vaccination in patients with common variable immunodeficiency and unclassified antibody deficiency / L.G. Hanitsch, M. Lobel, J.F. Mieves et al. // Vaccine. - 2016. -34(21). - P. 2417-2423.

131. Hannoun, C. The evolving history of influenza viruses and influenza vaccines /

C. Hannoun // Expert Rev Vaccines. - 2013. - 12. - P. 1085-1094.

132. Hauber, H.P. IL-9 in allergic inflammation / H.P. Hauber, C. Bergeron, Q. Hamid // Int. Arch. Allergy. Immunol. - 2004. -134. - P. 79-87.

133. He, X.S. Cellular immune responses in children and adults receiving inactivated or live attenuated influenza vaccines / X.S. He, T.H. Holmes, C. Zhang et al. // J Virol. - 2006. - 80(23). - P. 11756-11766.

134. Hoft, D.F. Live and inactivated influenza vaccines induce similar humoral responses, but only live vaccines induce diverse T-cell responses in young children /

D.F Hoft, E. Babusis, S. Worku et al. // J Infect Dis. - 2011. - 204(6). - P. 845-853.

135. Howard, L.M. Cell-Based Systems Biology Analysis of Human AS03-Adjuvanted H5N1 Avian Influenza Vaccine Responses: A Phase I Randomized Controlled Trial / L.M. Howard, K.L. Hoek, J.B. Goll et al. // PLoS One. - 2017. -12(1). - P. e0167488.

136. Hu, T. TLR8 activation and inhibition by guanosine analogs in RNA: Importance of functional groups and chain length / T. Hu, S.R. Suter, M.M. Mumbleau, P.A. Beal // Bioorg Med Chem. - 2018. - 26(1). -P. 77-83.

137. Hua, L. Cytokine-dependent induction of CD4+ T cells with cytotoxic potential during influenza virus infection / L. Hua, S. Yao, D. Pham, et al. // J Virol. - 2013. -87(21). -P. 11884-11893.

138. Huang, Y. Innate and adaptive immune responses in patients with pandemic influenza A(H1N1)pdm09 / Y. Huang, W. Zhu, X. Zeng et al. // Arch Virol. - 2013. -158. - P. 2267-2272.

139. Hussell, T. Alveolar macrophages: plasticity in a tissue-specific context / T. Hussell, T.J. Bell // Nat Rev Immunol. - 2014. - 14(2). - P. 81-93.

140. Hwang, S.M. Comparison of the adverse events associated with MF59-adjuvanted and non-adjuvanted H1N1 vaccines in healthy young male Korean soldiers / S.M. Hwang, H.L. Kim, K.W. Min et al. // Jpn J Infect Dis. - 2012. - 65(3). - P. 193-197.

141. Ichinohe, T. Influenza virus activates inflammasomes via its intracellular M2 ion channel / T. Ichinohe, I.K. Pang, A. Iwasaki // Nat. Immunol. - 2010. - 11. - 5. - P. 404-410.

142. Inoue, T. Generation of memory B cells and their reactivation / Inoue, I. Moran, R. Shinnakasu // Immunol Rev. - 2018. - 283(1). -P. 138-149.

143. Ivashkiv, L. B. Regulation of type I interferon responses / L. B. Ivashkiv, L. T. Donlin // Nat. Rev. Immunol. - 2014. - 14. - P. 36-49

144. Ivicak-Kocjan, K. Extension and refinement of the recognition motif for Toll-like receptor 5 activation by flagellin / K. Ivicak-Kocjan, V. Forstneric, G. Panter et al. //J Leukoc Biol. - 2018. - doi: 10.1002/JLB.3VMA0118-035R.

145. Iwasaki, A. Control of adaptive immunity by the innate immune system / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Nat Immunol. - 2015. - 16(4). - P. 343-353.

146. Iwasaki, A. Innate immunity to influenza virus infection / A. Iwasaki, P.S. Pillai // Nat. Rev. Immunol. - 2014. - 14 (5). - P. 315-328.

147. Jain, S. "CD40 signaling synergizes with TLR-2 in the BCR independent activation of resting B cells / S. Jain, S. Chodisetti, J. Agrewala // PLoS One. - 2011. -6(6). - P. e20651.

148. Jan, S. Influenza and Memory T Cells: How to Awake the Force / S. Jan, K. Roose, X. Saelens // Vaccines (Basel). - 2016. - 4(4). - P. 33.

149. Jegaskanda, S. Cross-reactive influenza-specific antibody-dependent cellular cytotoxicity antibodies in the absence of neutralizing antibodies / S. Jegaskanda, E.R. Job, M. Kramski et al. // J. Immunol. - 2013. - 190(4). - P. 1837-1848.

150. Jong, M.D. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia / M.D. Jong, C.P. Simmons, T.T. Thanh et al. // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 1203-1207.

151. Jongbloed, S.L. Human CD141+ (BDCA-3)+ dendritic cells (DCs) represent a unique myeloid DC subset that cross-presents necrotic cell antigens / S.L. Jongbloed, A.J. Kassianos, K.J. McDonald et al. // J Exp Med. - 2010. - 207(6). -P. 1247-1260.

152. Kasamatsu, J. INAM plays acritical role in IFN-gamma production by NK cells interacting with polyinosinic-polycytidylic acid-stimulated accessory cells / J. Kasamatsu, M. Azuma, H. Oshiumi et al. // J Immunol. -2014. - 193. - P. 5199-5207.

153. Kasturi, S.P. Programming the magnitude and persistence of antibody responses with innate immunity / S.P. Kasturi, I. Skountzou, R.A. Albrecht et al. // Nature. -2011. - 470(7335). - P. 543-547.

154. Kawai, T. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors / T. Kawai, S. Akira // Nat Immunol. - 2010. - 11(5). - P. 373-84.

155. Kawai, T. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity / T Kawai., S. Akira // Immunity. - 2011. - 34 (5). - P. 637650.

156. Khakpour, S. Vascular endothelial cell Toll-like receptor pathways in sepsis / S. Khakpour, K. Wilhelmsen, J. Hellman // Innate Immun. - 2015. - 21(8). - P. 827-846.

157. Kim, H. Influenza virus: dealing with a drifting and shifting pathogen / H. Kim, R.G. Webster, R.J. Webby // Viral Immunol. - 2018. - 31(2). - P. 174-183.

158. Kostinov, M.P. Anti-influenza antibody level in mother-infant pairs depending on trimester of vaccination of pregnant women using immunoadjivant vaccine / M.P. Kostinov, A.P. Cherdantsev, D.V. Pakhomov // Vaccines Vaccin. - 2015. - 6. - P. 5

159. Kostinov, M.P. The efficacy of immunoadjuvant-containing influenza vaccines in pregnancy / M.P. Kostinov, A.P. Cherdantsev, A.D. Shmitko et al. // Vaccines. Edited by F. Afrin, H. Hemeg, H. Ozbak. Section 3. Chapter 4, 2017. - P. 67-93.

160. Kostinov, M.P. About the safety of adjuvant vaccines in pregnant women: an expert opinion / M.P. Kostinov // Int J Pregn & Chi Birth. - 2017. - 3(2). - P. 242-243.

161. Kotas, M.E. Homeostasis, inflammation, and disease susceptibility / M.E. Kotas, R. Medzhitov // Cell. - 2015. - 160. - 5. P. 816-827

162. Krammer, F. Universal influenza virus vaccines: need for clinical trials / F. Krammer, P. Palese //Nat Immunol. - 2014. - 15(1). - P. 3-5.

117

163. Krammer, F. Advances in the development of influenza virus vaccines / F. Krammer, P. Palese // Nat. Rev. DrugDiscov. - 2015. - 14 (3). -P. 167-182.

164. Lambrecht, B.N. Lung dendritic cells in respiratory viral infection and asthma: from protection to immunopathology / B.N. Lambrecht, H. Hammad // Annu Rev Immunol. - 2012. - 30. - P. 243-270.

165. Lamere, M.W. Regulation of antinucleoprotein IgG by systemic vaccination and its effect on influenza virus clearance / M.W. Lamere, A. Moquin, F.E. Lee et al. // J. Virol. - 2011. - 85(10). - P. 5027-5035.

166. Lester, S. N. Toll-like receptors in antiviral innate immunity / S. N. Lester, K. Li // J Mol Biol. - 2014. - 426(6). - P. 1246-1264.

167. Li, C. 25-Hydroxycholesterol protects host against Zika virus infection and its associated microcephaly in a mouse model / C. Li, Y.-Q. Deng, S. Wang // Immunity. -2017. - 46. - P. 446-456.

168. Li, Y. MicroRNAs in the regulation of TLR and RIG-I pathways / Y. Li, X. Shi // Cell Mol Immunol. - 2013. - 10(1). - P. 65-71.

169. Lim, R. TLR2, TLR3 and TLR5 regulation of pro-inflammatory and pro-labour mediators in human primary myometrial cells / R. Lim, G. Barker, M. Lappas // J Reprod Immunol. - 2017. - 122. - P. 28-36.

170. Liu, Q. The cytokine storm of severe influenza and development of immunomodulatory therapy / Q., Liu Y.H Zhou., Z.Q Yang // Cell Mol Immunol. -2016. - 13(1). - P.3-10.

171. Lund, J.M. Recognition of single-stranded RNA viruses by Toll-like receptor 7 / J.M. Lund, L. Alexopoulou, A. Sato et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. -101. -15. - P. 5598-5603.

172. Mair, P. Robust statistical methods in R: Using the WRS2 package / P. Mair, R. Wilcox // Technical report. - Harvard University. - 2016.

173. Mandraju, R. Differential ability of surface and endosomal TLRs to induce CD8 T cell responses in vivo / R. Mandraju, S. Murray, J. Forman, C. Pasare // J Immunol. // J Immunol. - 2014. - 192(9). - P. 4303-4315.

174. Manenti, A. Comparative analysis of influenza A(H3N2) virus hemagglutinin specific IgG subclass and IgA responses in children and adults after influenza vaccination / A. Manenti, S.M. Tete, K.G. Mohn et al. // Vaccine. - 2017. - 35(1). - P. 191-198.

175. Manzoor, R. Influenza A Virus M2 Protein: Roles from Ingress to Egress / R. Manzoor, I. Manabu, T. Ayato // Int J Mol Sci. - 2017. - 18(12). - P. 2649.

176. Martins, K.A. Vaccine adjuvant uses of poly-IC and derivatives / K.A. Martins, S. Bavari, A.M. Salazar // Expert Rev Vaccines. -2015. - 14(3). - P. 447-459

177. Marushko, J.V. Acute respiratory infections. Effect of ibuprofen on the main symptoms of acute respiratory infections in children / J.V. Marushko, E.D. Moskovenko // Ukrains'kij medichnij chasopis. -2016. - 1(111). - P. 79-82.

178. Mastalerz-Migas, A. Immune efficacy of first and repeat trivalent influenza vaccine in healthy subjects and hemodialysis patients / A. Mastalerz-Migas, M. Bujnowska-Fedak, L.B. Brydak // Adv Exp Med Biol. - 2015. - 836. - P.47-54.

179. Matsumot, M. Toll-Like Receptor 3 Signal in Dendritic Cells Benefits Cancer Immunotherapy / M. Matsumoto, Y. Takeda, M. Tatematsu, T. Seya // Front Immunol. - 2017. - 8. - P. 1897.

180. Matsushita, M. Prevaccination antibody titers can estimate the immune response to influenza vaccine in a rural community-dwelling elderly population / M. Matsushita, S. Takeuchi, N. Kumagai et al. // Vaccine. - 2012. - 30 (6). - P. 1101-1107.

181. McClure, R. TLR-Dependent Human Mucosal Epithelial Cell Responses to Microbial Pathogens / R. McClure, P. Massari // Front. Immunol. - 2014. - 5. - P. 386.

182. McDonald, John H. Handbook of Biological Statistics / John H. McDonald // Sparky House Publishing. - Baltimore. - Maryland. - 2nd edition., 2009.

183. Mikami, T. Molecular evolution of vertebrate Toll-like receptors: evolutionary rate difference between their leucine-rich repeats and their TIR domains / T. Mikami, H. Miyashita, S. Takatsuka et al. // Gene. - 2012. - 503(2). -P. 235-243.

184. Miller, E. Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis / E. Miller, N. Andrews, L. Stellitano et al. // BMJ. - 2013. - 346. - P. f794.

119

185. Montastruc, J.L. Pandemrix, (H1N1)v influenza and reported case of narcolepsy / J.L. Montastruc, G. Durrieu, O. Rascol // Vaccine. - 2011. - 29(11). - P. 2010.

186. Monto, A.S. Comparative efficacy of inactivated and live attenuated influenza vaccines / A.S. Monto, S.E. Ohmit, J.G. Petrie et al. // N Engl J Med. - 2009. -361(13). - P.1260-1267.

187. Morel, S. Adjuvant system AS03 containing alpha-tocopherol modulates innate immune response and leads to improved adaptive immunity / S. Morel, A. Didierlaurent, P. Bourguignon et al. // Vaccine. - 2011. - 29. - P. 2461-2473.

188. Mosca, F. Molecular and cellular signatures of human vaccine adjuvants / F. Mosca, E. Tritto, A. Muzzi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2008. - 105. - P. 10501-10506.

189. Moser, M. Natural killer cells / M. Moser // In: Fundamental immunology / ed. Paul W. - Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2008. - P. 395-430.

190. Moyer, T.J. Beyond antigens and adjuvants: formulating future vaccines / T.J. Moyer, A.C. Zmolek, D.J. Irvine // J Clin Invest. - 2016. - 126(3). - P. 799-808

191. Murphy, K. T cell mediated immunity / K. Murphy, C. Weaver // In Janeway's Immunobiology 9th ed. / eds. M. Toledo, A. Bochicchio, C. Acevedo-Quin~ones. - 9th New York: Garland Science, - 2016. - P. 345-398.

192. Nath, K.D. Clinical factors associated with the humoral immune response to influenza vaccination in chronic obstructive pulmonary disease / K.D. Nath, J.G. Burel, V. Shankar et al. // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2014. - 9. - P. 51-56.

193. Nguyen, T.T.T. sIgM-Fc^R Interactions regulate early b cell activation and plasma cell development after influenza virus infection / T.T.T. Nguyen, B.A. Graf, T.D. Randall, N. Baumgarth // J Immunol. - 2017. - 199(5). - P. 1635-1646.

194. Nijland, R. Recognition of LPS by TLR4: Potential for anti-inflammatory therapies / R. Nijland, T. Hofland, J. A. G. van Strijp // Mar Drugs. - 2014. -12(7). - P. 4260-4273.

195. Nougarede, N. Nine ^g intradermal influenza vaccine and 15 ^g intramuscular influenza vaccine induce similar cellular and humoral immune responses in adults. / N.

Nougarede, H. Bisceglia, A. Rozieres et al. // Hum Vaccin Immunother. - 2014. -10(9). - P. 2713-2720.

196. O'Hagan, D.T. The mechanism of action of MF59 — an innately attractive adjuvant formulation / D.T. O'Hagan, G.S. Ott, E. De Gregorio, A. Seubert // Vaccine. - 2012. - 30. - P. 4341-4348.

197. O'Hagan, D.T. Towards an evidence based approach for the development of adjuvanted vaccines / D.T. O'Hagan, L.R. Friedland, E. Hanon, A.M. Didierlaurent // Curr. Opin. Immunol. - 2017. - 47. - P. 93-102

198. O'Brien, K.B. A protective role for complement C3 protein during pandemic 2009 H1N1 and H5N1 influenza A virus infection / K.B. O'Brien, T.E. Morrison, D.Y. Dundore et al. // PLoS One. - 2011. - 6(3). - P. e17377.

199. Ohto, U. Toll-like Receptor 9 Contains Two DNA Binding Sites that Function Cooperatively to Promote Receptor Dimerization and Activation / U. Ohto, H. Ishida, T. Shibata et al. // Immunity. - 2018. - 48(4). - P. 649-658.

200. Onodera, T. Memory B cells in the lungparticipate in protective humoral immune responses to pulmonary influenza virus reinfection / T. Onodera, Y. Takahashi, Yokoi Y. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. - 109(7). - P. 2485-2490.

201. Oshansky, C.M. The human side of influenza / C.M. Oshansky, P.G. Thomas // J Leukoc Biol. - 2012. - 92(1). - P.83-96.

202. Ozawa, T. Characterization of a fully human monoclonal antibody against extracellular domain of matrix protein 2 of influenza A virus / T. Ozawa, A. Jin, K. Tajiri et al. // Antiviral Res. - 2011. - 91. - 3. -P. 283-287.

203. Paget, C. Potential role of invariant NKT cells in the control of pulmonary inflammation and CD8+ T cell response during acute influenza A virus H3N2 pneumonia / C. Paget, S. Ivanov, J. Fontaine et al. // J. Immunol. - 2011. - 186. - 10. -P. 5590-5602.

204. Patil, G. TRIM41-Mediated Ubiquitination of Nucleoprotein Limits Influenza A Virus Infection / G. Patil, M. Zhao, K. Song et al. // J Virol. - 2018. - Pii. JVI.00905-18.

205. Paul, W.E. History of Interleukin-4 / W. E. Paul // Cytokine. - 2015. - 75(1). - P. 3-7.

206. Pera, A. Immunosenescence: implications for response to infection and vaccination in older people / A. Pera, C. Campos, N. Lopez et al. // Maturitas. -2015. -82. - P. 50-55.

207. Perales-Linares, R. Toll-like receptor 3 in viral pathogenesis: friend or foe? / R. Perales-Linares, S. Navas-Martin // Immunology. - 2013. - 140(2). - P. 153-167.

208. Perrone, L.A. H5N1 and 1918 pandemic influenza virus infection results in early and excessive infiltration of macrophages and neutrophils in the lungs of mice / L.A. Perrone, J.K. Plowden, A. García-Sastre et al. // PLoS Pathog. - 2008. - 4. - P. 1000115.

209. Polansky, L.S. Improved global capacity for influenza surveillance / L.S. Polansky, S. Outin-Blenman, A. C. Moen // Emerg Infect Dis. -2016. - 22. - P. 9931001.

210. Principi, N. Vaccine use in primary immunodeficiency disorders / N. Principi, S. Esposito // Vaccine. - 2014. - 32. - P. 3725-3771.

211. Pulendran, B. Innate Immune Sensing and Response to Influenza / B. Pulendran, M. S. Maddur // Curr Top Microbiol Immunol. - 2015. - 386. - P. 23-71.

212. Purnama, C. Transient ablation of alveolar macrophages leads to massive pathology of influenza infection without affecting cellular adaptive immunity / C. Purnama, S.L Ng, P. Tetlak et al. // Eur. J. Immunol. - 2014. - 44. - P. 2003-2012.

213. Quiñones-Parra, S. Universal immunity to influenza must outwit immune evasion / S. Quiñones-Parra, L. Loh, L.E. Brown et al. // Front Microbiol. - 2014. -12(5). - P. 285.

214. Rahier, J-F. Vaccinations in patients with immune-mediated inflammatory diseases / J-F. Rahier, M. Moutschen, A. Van // Gompel Rheumatology. - 2010. - 49. -P. 1815-1827.

215. Raj, R.S. Influenza, Immune System, and Pregnancy Reprod / R. S. Raj, E.A. Bonney, M. Phillippe // Sci. - 2014. - 21(12). - P.1434-1451.

216. Ridenhour, B. J. Effectiveness of inactivated influenza vaccines in preventing influenza-associated deaths and hospitalizations among Ontario residents aged > 65 years: estimates with generalized linear models accounting for healthy vaccinee effects / B.J. Ridenhour, M.A. Campitelli, J.C. Kwong et al. // PLoS One. - 2013. - 8(10). - P. e76318.

217. Rosendahl Huber, S.K. Chemical Modification of Influenza CD8+ T-Cell Epitopes Enhances Their Immunogenicity Regardless of Immunodominance / S.K. Rosendahl Huber, J.J. Luimstra, J. van Beek et al. // PLoS One. - 2016. - 11(6). - P. e0156462.

218. Rowntree, L.C. Cross - Reactive Memory T Cells Challenges the Frequency of Heterologous Immunity among Common Viruses / L.C. Rowntree, T.H.O. Nguyen, H. Halim et al. // J Immunol. -2018. - 200(12). - P. 3993-4003.

219. Rubtsov, A.V. TLR agonists promote marginal zone B cell activation and facilitate T-dependent IgM responses / A.V. Rubtsov, C.L. Swanson, S. Troy et al. // J Immunol. - 2008. - 180(6). - P. 3882-3888.

220. Salemi, S. Are anti-infectious vaccinations safe and effective in patients with autoimmunity? / S. Salemi, R. D'Amelio // Int. Rev. Immunol. - 2010. - 29. - P. 270314.

221. Salemi, S. Influenza vaccine administration in rheumatoid arthritis patients under treatment with TNFa blockers: Safety and immunogenicity / S. Salemi, A. Picchianti-Diamanti, V. Germano et. al. // Clin Immunol. - 2010. - 134. - P. 113-120.

222. Sandig, H. TLR signaling in mast cells: common and unique features / H. Sandig, S. Bulfone-Paus // Front. Immunol. - 2012. - 3. - P. 185.

223. Schenten, D. The control of adaptive immune responses by the innate immune system / D. Schenten, R. Medzhitov Adv Immunol. - 2011. - 109. - P. 87-124.

224. Schijns, V. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity / V. Schijns // Current Opinion in Immunology. - 2000. - 12. P. 456-463.

225. Schultze, V. Safety of MF59 adjuvant / V. Schultze, V. D'Agosto, A. Wack et al. // Vaccine. - 2008. - 26(26). - P. 3209-3222.

226. Shakya, A. K. Mucosal Vaccine Delivery: Current State and a Pediatric Perspective / A.K. Shakya, M.Y. E. Chowdhury, W. Tao, H. S. Gill // J Control Release.

- 2016. - 240. - P. 394-413.

227. Short, K.R. Proinflammatory Cytokine Responses in Extra-Respiratory Tissues During Severe Influenza // K.R Short, R. Veeris, L.M. Leijten et al. // J Infect Dis. -2017. - 216(7). - P. 829-833.

228. Skountzou, I. Influenza Virus-Specific Neutralizing IgM Antibodies Persist for a Lifetime / I. Skountzou, L Satyabhama, A. Stavropoulou et al. // Clin Vaccine Immunol.

- 2014. - 21(11). - P.1481-1489.

229. Slauenwhite, D. Regulation of NKT Cell Localization in Homeostasis and Infection / D. Slauenwhite, B. Johnston // Front Immunol. - 2015. - 6. - P. 255.

230. Sobolev, O. Adjuvanted influenza-H1N1 vaccination reveals lymphoid signatures of age-dependent early responses and of clinical adverse events / O.Sobolev, E.Binda, S. O'Farrell et al. // Nat Immunol. - 2016. - 17(2). - P. 204-213.

231. Sridhar, S. Cellular immune correlates of protection against symptomatic pandemic influenza / S. Sridhar, S. Begom, A. Bermingham et al. // Nat Med. - 2013. -19(10). -P.1305-1312.

232. Stowe, J. Risk of convulsions in children after monovalent H1N1 (2009) and trivalent influenza vaccines: a database study / J. Stowe, N. Andrews, P. Bryan et al. // Vaccine. - 2011. - 29(51). - P. 9467-9472.

233. Striz, I. Cytokine networking of innate immunity cells: a potential target of therapy // I. Striz, E. Brabcova, L. Kolesar, A. Sekerkova // Clin Sci (Lond). - 2014. -126(9). -P. 593-612.

234. Tamura, S. Intranasal Inactivated Influenza Vaccines: a Reasonable Approach to Improve the Efficacy of Influenza Vaccine? / S. Tamura, A. Ainai, T. Suzukiet. al. // Jpn J Infect Dis. - 2016. - 69(3). - P. 165-179.

235. Tanji, H. Structural reorganization of the Toll-like receptor 8 dimer induced by agonistic ligands / H. Tanji, U. Ohto, T. Shibata e t al. // Science. - 2013. - 339(6126).

- P. 1426-1429.

236. Teijaro, J.R. The role of cytokine responses during influenza virus pathogenesis and potential therapeutic options / In: Influenza Pathog. Control - Vol. II. / eds. M.B.A. Oldstone, R.W Compans. - Springer International Publishing, 2014. - P. 3-22.

237. Thomas, M. Comparison of Porcine Airway and Intestinal Epithelial Cell Lines for the Susceptibility and Expression of Pattern Recognition Receptors upon Influenza Virus Infection / M. Thomas, M. Pierson, T. Uprety et al. // Viruses. - 2018. - 10(6). -Pii: E312.

238. Thompson, M.R. Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection / Thompson M.R., Kaminski J.J., Kurt-Jones E.A., Fitzgerald K.A. // Viruses. - 2011. - 3(6). P. 920-940.

239. Tisoncik, J.R. Into the eye of the cytokine storm / J.R. Tisoncik, M.J. Korth, C.P. Simmons et al. // Microbiol Mol Biol Rev. - 2012. -76(1). -P. 16-32.

240. Trudler, D. Toll-Like Receptors Expression and Signaling in Glia Cells in Neuro-Amyloidogenic Diseases: Towards Future Therapeutic Application / D. Farfara, D. Frenkel // Mediat. Inflamm. - 2010. - 2010. - Pii: 497987.

241. Trumpfheller, C. Dendritic cell-targeted protein vaccines: a novel approach to induce T-cell immunity / C. Trumpfheller, M.P. Longhi, M. Caskey et al. // J Intern Med. - 2012. - 271(2). - P. 183-192.

242. Tutykhina, I. Vaccination potential of B and T epitope-enriched NP and M2 against Influenza A viruses from different clades and hosts / I. Tutykhina, I. Esmagambetov, A. Bagaev et al. // PLoS One. - 2018. - 13(1). - P. e0191574.

243. Us, D. Cytokine storm in avian influenza / D. Us // Mikrobiyol. Bul. - 2008. - 42.

- 2. - P. 365-380.

244. Verbist, K.C. IL-15 participates in the respiratory innate immune response to influenza virus infection / K.C Verbist, D.L. Rose, C.J. Cole, et al. // PLoS One. - 2012.

- 7. - P. e37539.

245. Vesikari, T. Oil-in-water emulsion adjuvant with influenza vaccines in young children / T. Vesikari, M. Knuf, P. Wutzler et al. // N Engel J Med. - 2011. - 365. - P. 1406-1416.

246. Vijay, K. Toll-like receptors in immunity and inflammatory diseases: Past, present, and future / K. Vijay //Int Immunopharmacol. - 2018. - 59. - P. 391-412.

247. Vono, M. The adjuvant MF59 induces ATP release from muscle that potentiates response to vaccination / M. Vono, M. Taccone, P. Caccinet et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2013. - 110. - P. 21095-21100.

248. Wang, C. Lymphatic-targeted cationic liposomes: a robust vaccine adjuvant for promoting long-term immunological memory / C. Wang, P. Liu, Y. Zhuang et al. // Vaccine. - 2014. - 32(42). - P. 5475-5483.

249. Wang, P. An interferon-independent lncRNA promotes viral replication by modulating cellular metabolism / P. Wang, J. Xu, Y. Wang, X. Cao // Science. - 2017. -358(6366). - P.1051-1055.

250. Wareing, M.D. Chemokine expression during the development and resolution of a pulmonary leukocyte response to influenza A virus infection in mice / M.D. Wareing, A.B. Lyon, B. Lu et al. // J Leukoc Biol. - 2004. - 76. - P. 886-895

251. Wei, T. A leucine-rich repeat assembly approach for homology modeling of the human TLR5-10 and mouse TLR11-13 ectodomains / T. Wei, J. Gong, S.C. Rossle et al. // J Mol Model. - 2011. - 17(1). - P. 27-36

252. Wendel, M. Lipoproteins in inflammation and sepsis. II. Clinical aspects / M. Wendel, R. Paul, A.R. Heller // Intensive Care Med. - 2007. - 33(1). - P. 25-35.

253. Wilkinson, T.M. Preexisting influenza-specific CD4+ T cells correlate with disease protection against influenza challenge in humans / T.M. Wilkinson, C.K. Li, C.S. Chui // Nat. Med. - 2012. - 18. - P. 274-280.

254. Willcocks, S. Species-specific PAMP recognition by TLR2 and evidence for species-restricted interaction with Dectin-1 / S. Willcocks, V. Offord, H.M. Seyfert et al. // J Leukoc Biol. - 2013. - 94(3). -P. 449-458.

255. Wohlbold, T. In the shadow of hemagglutinin: a growing interest in influenza viral neuraminidase and its role as a vaccine antigen / T. Wohlbold, F. Krammer // Viruses. - 2014. - 6 (6). - P. 2465-2494.

256. Wolk, K. Interleukin-22: a novel T- and NK-cell derived cytokine that regulates the biology of tissue cells / K. Wolk, R. Sabat // Cytokine. Growth. Factor. Rev. - 2006. - 17. - P. 367-380.

257. Wong, S.S. Avian influenza virus infections in humans / S.S. Wong, K.Y. Yuen // Chest. - 2006. - 129. - 1. - Р. 156-168.

258. World Health Organization. Global Vaccine Action Plan 2011-2020 [Электронный ресурс] / Режим доступа: http: //www. who. int/immunization/global_vaccine_action_plan/en/

259. World Health Organization: Influenza fact sheet. [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/.

260. Wright, P. Orthomyxoviruses / Wright P., Neumann G., Kawaoka Y. / In: Fields virology 6th ed. / eds. D. Knipe, P. Howley: Lippincott Williams & Wilkins., 2013.

261. Xiang K. Progress on adenovirus-vectored universal influenza vaccines / Xiang K, Ying G, Yan Z, at al. // Hum Vaccin Immunother. - 2015. - 11(5). - P. 1209-1222.

262. Yokota, S. Influenza-associated encephalopathy pathophysiology and disease mechanisms / S. Yokota // Nihon Rinsho. - 2003. - 61(11). - P.1953

263. Yoo, S. Generation of tolerogenic dendritic cells and their therapeutic applications / S. Yoo, S.J. Ha // Immune Netw. - 2016. - 16(1). - P. 52-60.

264. Zarocostas, J. WHO backs further probes into possible link between H1N1 and narcolepsy in children / J. Zarocostas // Br. Med. J. - 2011. - 342. - P. d909.

265. Zeman, A.M. Humoral and cellular immune responses in children given annual immunization with trivalent inactivated influenza vaccine / A. M. Zeman, T.H. Holmes, S. Stamatis et al. // Pediatr Infect Dis J. - 2007. - 26(2). - P. 107-115.

266. Zeng, H. A(H7N9) virus results in early induction of proinflammatory cytokine responses in both human lung epithelial and endothelial cells and shows increased human adaptation compared with avian H5N1 virus / H. Zeng, J. A. Belser, C. S. Goldsmith et al. // J Virol. - 2015. - 89(8). - P. 4655-4667.

267. Zhou, F. Improving influenza vaccines: challenges to effective implementation / F. Zhou, M.C. Trieu, R. Davies, R.J. Cox // Curr Opin Immunol. - 2018. - 53. - P. 8895.