Молекулярно-генетическое исследование спастических параплегий в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Ахметгалеева, Алия Фанильевна

• Ахметгалеева, Алия Фанильевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Ахметгалеева, Алия Фанильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация наследственных спастических параплегий

1.2 Генетические формы наследственных спастических параплегий

1.3 Молекулярные механизмы патогенеза наследственных спастических параплегий

1.3.1. Гены и белки, формирующие мемебраны

1.3.2. Белки, вовлеченные в регуляцию рецептор-опосредованного сигналинга

1.3.3. Белки, участвующие в аксональном транспорте

1.3.4. Белки, необходимые для метаболизма жиров

1.4. Патоморфологические изменения при наследственных спастических параплегиях

1.5. Клинические проявления и диагностика наследственных спастических параплегий

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал для исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.1.1. Выделение геномной ДНК из периферической крови

2.2.1.2 Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.1.3. Метод электрофореза

2.2.1.4 Анализ конформационного полиморфизма однонитевой ДНК

(88СР-анализ)

2.2.1.5. Секвенирование

2.2.1.6. Рестрикционный анализ

2.2.1.7. Мультиплексная лигазозависимая амплификация проб (МЬРЛ - анализ)

2.2.2. Статистическая обработка результатов

2.2.3. Предсказательные компьютерные программы

Глава 3 Результаты исследования и обсуждение

3.1. Анализ гена 8РЛ8Т у пациентов с НСП из Республики Башкортостан

3.2. Анализ гена ЛТЬ1 у пациентов с НСП из Республики Башкортостан

3.2. Анализ гена ЯЕЕР1 у пациентов с НСП из Республики Башкортостан

3.4. Анализ гена ШРЛ1 у пациентов с НСП из Республики Башкортостан

3.5. Подходы ДНК-диагностики наследственных спастических параплегий в Республике Башкортостан

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

НСП - наследственная спастическая параплегия

АД - аутосомно-доминантное наследование

АР - аутосомно-рецессивное наследование

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

КГ - Комплекс Гольджи

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

п.н. - пар нуклеотидов

РБ - Республика Башкортостан

SPAST - spastin, спастин

ATL1 - atlastin, атластин

REEP1 - receptor expression enhancing protein 1, экспрессию рецептора усиливающий протеин

NIPA1 - nonimprinted in Prader-Willi/Angelman loci 1 - неимпринтированный Прадера-Вилли/Ангельмана локус

SSCP - Single strand conformational polymorphism (конформационный полиморфизм одноцепочечной ДНК

MLPA - Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, мультиплексная лигазозависимая амплификация

БАС - Боковой амиотрофический склероз

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование спастических параплегий в Республике Башкортостан»

Введение

Актуальность темы исследования

Наследственные спастические параплегии (НСП) - это генетически и клинически гетерогенная группа дегенеративных заболеваний нервной системы, обусловленных дистальным поражением длинных аксонов кортикоспинального тракта (Finsterer et al., 2012). Клинически НСП проявляются спастичностью мышц нижних конечностей, изменяющей походку, осанку больного; деформацией стоп по типу эквиноварусных. Спастические параличи могут сочетаться с различными дополнительными симптомами - нистагмом, атрофией зрительных нервов, глухотой, атаксией, полинейропатией, эпилепсией, нарушением когнитивных функций и другими. В зависимости от того, является ли основной симптом единственным или сочетается с другими неврологическими или экстраневральными симптомами, выделяют неосложнённые («чистые») или осложненные формы заболевания (Harding, 1983). Существуют и многочисленные альтернативные генетические болезни, в клинической картине которых наряду с другими симптомами или в качестве второстепенного проявления также встречается нижний спастический парапарез.

Чрезвычайная клиническая гетерогенность НСП связана с разнообразными патогенетическими процессами, возникающими в нейронах: дефектами формирования мембранных органоидов, молекулярного транспорта, нарушением процессов миелинизации, функций митохондрий, повреждением сигнальных клеточных путей и клеточного распознавания, за которые ответственны мутации в различных генах. В настоящее время известно более 70 генетических локусов (59 идентифицированных генов), связанных с аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и X -сцепленными вариантами наследственных спастических параплегий, описана и форма НСП с митохондриальным типом наследования

(http://www.neuromuscular.wustl.edu; Elert-Dobkowska et al., 2015). По международной номенклатуре, данные локусы и соответствующие генетические варианты НСП нумеруются в хронологической последовательности с прибавлением аббревиатуры SPG (Spastic Paraplegia Gene).

Распространенность НСП, как в целом, так и ее отдельных генетических форм, значительно варьирует в различных популяциях и, как считает большинство экспертов, ее реальная оценка затруднена вследствие длительного субклинического течения и неполной пенетрантности болезни. По данным австралийского исследовательского фонда НСП (HSP Research Foundation) эти заболевания встречаются повсеместно, но их распространенность варьирует в разных популяциях от 0,5 до 12 на 100 000 населения (http://www.hspersunite.org.au). Распространенность АД НСП в популяциях несколько выше, чем распространенность АР НСП (Ruano et al., 2014).

Учитывая значительную клиническую гетерогенность и перекрывание симптомов при различных генетических формах НСП, установление точного генетического варианта заболевания возможно только на основе молекулярно-генетического исследования. При этом, идентификация генетической причины НСП имеет важное значение, поскольку связана с возможностью проведения пренатальной и пресимптоматической диагностики в каждой конкретной семье, проведения эффективного медико-генетического консультирования и мониторинга заболевания в отдельных регионах.

Значительная генетическая гетерогенность НСП сочетается с популяционной неоднородностью не только по распространенности заболевания, но и по спектру и частоте мутаций в ответственных генах. В связи с этим, комплексные эпидемиологические, клинико-генеалогические и молекулярно-генетические исследования НСП являются актуальными, направленными на познание патогенеза заболевания, его геногеографии,

разработку эффективных подходов ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования, оптимальных для конкретных регионов.

Степень разработанности темы исследования

В Республике Башкортостан - многонациональном регионе России, - в последние годы были проведены углубленные эпидемиологические и клинико-генеалогические исследования НСП. Была установлена общая распространенность заболевания - 3,5 на 100000 населения, выявлено преобладание аутосомно-доминантных форм НСП; показана территориальная и этническая неоднородность распространенности заболевания (Магжанов и др., 2013). Эти данные послужили основой для дальнейшего, молекулярно-генетического анализа НСП, который ранее в этом регионе не проводился.

Стандартным алгоритмом подобных исследований является первоначальный поиск и анализ мутаций в генах, наиболее часто вовлеченных в патогенез наследственного заболевания. Согласно литературным данным, наиболее частыми причинами НСП являются мутации в генах, кодирующих белки внутриклеточного транспорта, а также белки локализации и формирования мембранных органоидов (Blackstone et al., 2011). В частности, мутации в генах спастина (SPAST), атластина (ATL1) и белка REEP1 (REEP1) обнаруживаются у АД НСП больных соответственно в 40% (Fonknechten et al., 2000), 10% (Namekawa et al., 2006) и 2,4% - 6,5% случаев (Zuchner et al., 2006; Beetz et al., 2008; Schlang et al., 2008; Hewamadduma et al., 2009;). Белки, кодируемые этими генами, локализуются в мембране трубочек эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и, взаимодействуя между собой, обеспечивают формирование сети ЭПР, а также взаимодействие последней с микротрубочками цитоскелета, регулируя транспорт поляризованных мембран и белков вдоль микротрубочек к удаленным частям клеток (Park and Blackstone, 2010). В частности, белок спастин относится к семейству ААА-белков, АТФаз особого класса с множественными видами клеточной активности. Эти белки вовлечены в

целый ряд клеточных процессов, таких как клеточный цикл, внутриклеточный транспорт, протеолиз (Lumb et al., 2012). Главной функцией самого спастина является обеспечение динамики микротрубочек цитоскелета. В гене SPAST (2p22.3) идентифицировано более 500 различных мутаций (www.hgmd.org), с которыми связаны не только аутосомно-доминантные, но и спорадические случаи спастических параплегий. Белок атластин-1, являющийся ГТФазой, схожей с большими ГТФазами, членами семейства динаминов, принимает участие в формировании ЭПР и комплекса Гольджи (КГ), и ему отводят важную роль в обеспечении синаптического транспорта (Rismanchi et al., 2008). Кроме того, атластин-1 концентрируется в конусах роста аксонов, участвует в формировании и элонгации аксонов в течение их развития (Zhu et al., 2006), и с нарушением именно этой функции связывают раннее начало НСП, обусловленных мутациями в гене ATL1 (14q11-q21). Белок REEP1(Receptor expression enhancing protein 1), кодируемый геном REEP1(2p12), так же, как спастин М1 и атластин-1, является белком сети ЭПР, и его С-терминальный конец непосредственно взаимодействует с микротрубочками (Park et al., 2010). Наряду с этим, в настоящее время активно исследуется роль белка REEP1 во взаимодействии ЭПР с митохондриями (Lim et al., 2012). К настоящему времени в гене REEP1 описано 50 мутаций, обусловливающих аутосомно-доминантную форму НСП SPG31 (www.hgmd.org). Наряду с функциями формирования и функционирования мембранных органоидов (ЭПР и КГ) и молекулярного транспорта, белки спастин и атластин-1 вовлечены в регуляцию рецептор-опосредованного сигналинга. Эти белки, а также белки спартин и NIPA1 (nonimprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome-1) являются ингибиторами сигнального пути костного морфогенетического белка (BMP), важного для многих процессов развития, в том числе - для аксонального роста и функционирования синапсов (O'Connor-Giles et al., 2008; Tsang et al., 2009; Fassier et al, 2010). Мутации в гене NIPA1 (15q11.2) обусловливают форму НСП SPG6, встречающуюся в различных популяциях Европы и Азии (Rainier

et al., 2003; Chen et al., 2005; Klebe et al., 2007; Liu et al., 2008; Du et al., 2011; Svenstrup et al., 2011).

Таким образом, на основании частоты встречаемости генетических форм в общей структуре НСП, а также морфологического и функционального взаимодействия соответствующих белков, указанные выше гены были выбраны для молекулярно-генетического исследования НСП в РБ.

Соответственно, были поставлены следующие цель и задачи исследования:

Целью работы являлось определение генетической природы нарушений, приводящих к развитию наследственных спастических параплегий у пациентов из Республики Башкортостан и оптимизация подходов ДНК-диагностики данной группы заболеваний в исследуемом регионе.

Задачи исследования:

1. Провести поиск изменений нуклеотидных последовательностей в генах SPAST, ATL1, REEP1 и NIPA1 у пациентов со спастическими параплегиями из Республики Башкортостан.

2. Установить характер наследования и клинические особенности заболевания в семьях пациентов с выявленными мутациями в исследованных генах.

3. Определить вклад наследственных форм спастических параплегий, связанных с мутациями в исследуемых генах, в общую структуру данной группы заболеваний в Республике Башкортостан.

4. Разработать оптимальные для населения РБ подходы ДНК-диагностики наследственных спастических параплегий.

Научная новизна исследования

Впервые в Республике Башкортостан у больных наследственными спастическими параплегиями изучен спектр и частота мутаций и полиморфных вариантов в генах SPAST, ATL1, REEP1, NIPA1. В гене SPAST в 8-и неродственных семьях выявлено 5 различных типов мутаций,

обусловливающих развитие заболевания: делеция 1-го экзона, дупликация 1-го экзона, с.322ёе129 (р.Уа11088егГвХ18), с.885ёе110 (р.ТЬг295ТМ<>Х16) и е.1114Л>0 (p.Aгg372G1y), три последние из которых идентифицированы впервые; 4 нейтральных полиморфных варианта. В гене ЛТЬ1 обнаружена ранее неописанная мутация - дупликация 3-го экзона. В гене ЯЕЕР1 были выявлены два патогенных варианта: ранее неописанная нонсенс- мутация с.225G>A (р.Тгр75*), и известная мутация с.606+43G>T, нарушающая сайт связывания с микроРНК, а также два известных полиморфных варианта. В гене ШРЛ1 функционально значимых мутаций, обусловливающих развитие НСП, не обнаружено, но идентифицированы два редких полиморфных варианта, которые, предположительно, могут оказывать модифицирующее влияние на клиническую картину НСП: с.21Л^ (гб749414711), приводящий к образованию нового сайта сплайсинга в первом экзоне гена, и редкий аллель с увеличенным числом повторов (GCG)10 также в первом экзоне гена. У пациентов с выявленными мутациями описаны клинические особенности и генеалогические данные.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные новые данные о мутациях и полиморфных вариантах в генах БРЛБТ, ЛТЬ1, ЯЕЕР1 и ШРЛ1, в сочетании с клиническими особенностями вызываемых ими форм НСП вносят вклад в познание механизмов патогенеза данной группы заболеваний. Определение спектра и частоты мутаций в этих генах у пациентов из Республики Башкортостан расширяет сведения о геногеографии наследственных спастических параплегий. Разработанные на основе полученных результатов подходы ДНК-диагностики НСП, оптимальные для населения РБ, способствуют повышению эффективности медико-генетического консультирования в семьях пациентов.

Материалы диссертации могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Методология и методы исследования

Методология проведенного исследования состоит в использовании системного подхода на основе комплекса генетического, клинического, генеалогического анализов, а также анализа литературных данных по наследственной спастической параплегии.

Для осуществления молекулярно-генетического исследования были выбраны следующие методы: выделение геномной ДНК - фенол-хлороформной экстракцией, полимеразная цепная реакция синтеза ДНК, рестрикционный анализ, 88СР-анализ, МЬРЛ-анализ, прямое секвенирование по Сенгеру.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенности спектра и частоты мутаций в генах БРЛБТ, ЛТЬ1, ЯЕЕР1, ШРЛ1 у больных НСП из РБ. Новые мутации: р.Уа11088егГвХ18, р.ТЪг295ТМвХ16, р.Л^37201у в гене БРЛБТ; ёир 3ех - в гене ЛТП, р.Тгр75* - в гене ЯЕЕР1.

2. Вклад генетических форм НСП, обусловленных мутациями в генах 8РЛ8Т, ЛТЬ1 и ЯЕЕР1 в общую структуру заболевания составил 14,2%, 1,8%, 3,6% соответственно.

3. Клинико-генеалогическое описание пациентов с выявленными мутациями в генах 8РЛ8Т, ЛТЬ1, ЯЕЕР1.

4. Подходы молекулярно-генетической диагностики НСП, оптимальные для жителей РБ, разработанные на основе исследования генов 8РЛ8Т, ЛТП, ЯЕЕР1 и МРЛ1.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается проведением исследований на репрезентативных выборках семей пациентов и контрольных групп, применением современных молекулярно-генетических и биоинформатических методов. Результаты соответствуют данным, представленным в отечественной и зарубежной литературе. Выводы

полностью и в строгой логической последовательности отражают полученные результаты.

Основные результаты исследования были представлены на Международной конференции Европейского общества генетики человека «European Human Genetics Conference» (Глазго, 2015), Международной научной конференции Научного Парка СПбГУ «Трансляционная биомедицина: современные методы междисциплинарных исследований в аспекте внедрения в практическую медицину» (Санкт-Петербург, 2015), VII Съезде российского общества медицинских генететиков (Санкт-Петербург, 2015), XVII Зимней молодежной школе по биофизике и молекулярной биологии (Гатчина, 2016), Двенадцатом международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2016), Всероссийской конференции «Современная нейробиология» (Уфа, 2015), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы экологии человека» (Уфа, 2015), Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы фундаментальной и экспериментальной биологии» (Уфа, 2016).

Личный вклад автора в проведенные исследования

Определение темы диссертационной работы, цели и задач исследования проводились автором совместно с научным руководителем д.б.н, проф. Хидиятовой И.М. Автор самостоятельно изучил отечественную и зарубежную литературу по теме диссертации и лично написал рукопись данной работы. Автор непосредственно участвовал в подготовке материалов к публикациям и их написании. Основная часть экспериментальной работы: выделение ДНК, амплификация, рестрикционный анализ, проведение SSCP-анализа, MLPA-анализа и секвенирования выполнены автором самостоятельно. Суммарный личный вклад автора составляет более 80%.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, 4 из которых в журналах из Перечня ВАК.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Молекулярно-генетическое исследование спастических параплегий в Республике Башкортостан» соответствует формуле специальности 03.02.07 - «Генетика». В диссертационной работе исследованы молекулярно-генетические основы наследственной спастической параплегии у пациентов из Республики Башкортостан, что необходимо для разработки оптимального алгоритма ДНК- диагностики НСП в РБ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация наследственных спастических параплегий

Наследственные спастические параплегии (НСП) - это генетически и клинически гетерогенная группа дегенеративных заболеваний нервной системы, обусловленных дистальным поражением длинных аксонов кортикоспинального тракта, основным клиническим признаком которых является медленно прогрессирующий спастический парапарез нижних конечностей (Finsterer et al., 2012). Наследственные спастические параплегии называют также болезнью Штрюмпеля (Штрюмпеля-Лоррена), но это название справедливо не для всех форм заболевания.

По данным австралийского исследовательского фонда НСП (HSP Research Foundation), эти заболевания встречаются повсеместно с частотой, варьирующей в разных популяциях от 0,5 до 12 случаев на 100 000 населения (http://www.hspersunite.org.au). Распространенность НСП в РФ составляет 1,94 на 100000 (Иллариошкин и др., 2006); в Республике Башкортостан - 3,5 на 100000 (Магжанов и др., 2013).

Классификация НСП затруднена большим количеством нозологических форм и их генетических вариантов. НСП классифицируются по фенотипу (клиническая классификация), типу наследования и идентифицированному гену (Finsterer et al., 2012). В рамках НСП традиционно выделяют две большие клинические группы:

1. Неосложненная (чистая, изолированная) форма - синдром нижнего спастического парапареза без каких-либо сопутствующих расстройств.

2. Осложненная («ассоциированная», НСП+) - при которой ведущий синдром спастического парапареза сочетается с дополнительными неврологическими и/или экстраневральными симптомами (Harding, 1983; Иллариошкин и др., 2006).

К этим дополнительным симптомам могут относиться параспастичность верхних конечностей, экстрапирамидные нарушения (паркинсонизм, хорея, атетоз, дискинезия), эпилепсия, афазия, дистония (теряется тонус), нистагм, дизартрия, анартрия, дисфагия (псевдобульбарный знак), атаксия, тремор, гидроцефалия, микроцефалия, нарушения белого вещества, атрофия спинного мозга, атрофия зрительного нерва, катаракта, глухота, истощение мышц или полинейропатия, нарушение чувствительности, эмоциональная неустойчивость, интеллектуальная инвалидность, когнитивные нарушения, деменция, короткий рост, лицевой дисморфизм, ортопедические нарушения (верхнечелюстная гипоплазия, сколиоз, тазовые нарушения, деформация стоп), желудочно-пищеводный рефлюкс, повреждения кожи при отсутствии сопутствующих нарушений. Но даже в случае неосложненной НСП могут присутствовать нейрогенные нарушения мочеиспускания. Неосложненная параплегия обычно прогрессирует медленно, несколько лет, без обострения, ремиссии, периодов внезапного ухудшения. Поражение нижних мотонейронов при осложненных параплегиях преимущественно касается дистальных мышц как верхних, так и нижних конечностей (Fink, 2013).

Параплегии могут начаться в любом возрасте, поэтому еще A. Harding (1983) разделил НСП по возрасту манифестации:

1) тип 1 - с началом болезни до 35 лет;

2) тип 2 - с началом болезни после 35 лет.

Тип 1 характеризуется медленным прогрессированием, отсутствием выраженных парезов даже при многолетнем течении заболевания. Тип 2, напротив, характеризуется быстрым прогрессированием заболевания с развитием выраженной спастичности.

Устоявшееся деление на осложненные и неосложненные формы, а также разделение по возрасту манифестации далеко не абсолютны. Во всех группах встречаются меж- и внутрисемейные перекрывания групп. Поэтому в последнее время на смену клинической классификации приходит

молекулярно-генетическая, основанная на причастности к развитию заболевания генетического дефекта. В настоящее время известно более 70 генетических локусов (59 идентифицированных генов) (Klebe et al., 2015), связанных с аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и X -сцепленными вариантами спастических параплегий. Описана также форма НСП с митохондриальным (материнским) типом наследования (http://neuromuscular.wustl.edu). Идентификация многих генов, связанных с НСП, стала возможна благодаря методам секвенирования экзома (Novarino et al., 2014). По современной номенклатуре, генные локусы и соответствующие формы НСП обозначают аббревиатурой SPG (от анг. Spastik Paraplegia Gene), с порядковыми номерами в хронологической последовательности. Наблюдаются наследственные нарушения, при которых спастическая слабость нижних конечностей является главным признаком, но они не обозначаются «SPG» (например, SPOAN синдром) (Fink, 2013). Болезнью Штрюмпеля называют неосложненную аутосомно-доминантную форму, наиболее близкую к описанному Штрюмпелем (Иллариошкин и др., 2006).

Каждый отдельный случай с НСП очень индивидуален, и для его идентификации требуется молекулярно-генетический анализ. Аутосомно-доминантные формы чаще имеют неосложненное клиническое течение, а аутосомно-рецессивные чаще характеризуются как осложненные НСП (http://neuromuscular.wustl.edu). Но сложность классификации состоит в том, что мутации в некоторых генах, в зависимости от их патогенетической значимости, могут приводить к развитию как аутосомно-рецессивных, так и аутосомно-доминантных форм НСП. Так, например, форма SPG7 была первоначально описана как аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с гомозиготной (Casari et al., 1998) или компауд гетерозиготной (Elleuch et al., 2006) мутациями гена SPG7/paraplegin. Позже появились статьи об осложненной и неосложненной НСП, связанных с гетерозиготными мутациями в этом же гене (Arnoldi et al., 2008; Sanchez-Ferrero et al., 2013). А, например, для самой распространенной формы с ранней манифестацией

SPG3A не всегда справедлива характеристика о медленном бессимптомном течении (de Bot et al., 2010). Также в зависимости от характера мутаций одни и те же генетические формы могут иметь различные клинические проявления, характеризоваться как неосложненные или осложненные типы заболевания. Например, самая частая форма SPG4 традиционно классифицировалась как неосложненная, но позже появились данные о ее клиническом разнообразии: у пациентов были обнаружены когнитивные нарушения (Mead et al., 2001), эпилепсия (Nielsen et al, 2004), атаксия (Aridon et al, 2007).

1.2 Генетические формы наследственных спастических параплегий

НСП - генетически чрезвычайно гетерогенное заболевание. Известно 22 аутосомно-доминантных (АД), 52 аутосомно-рецессивных (АР), 5 X-сцепленных форм. Существует и митохондриальные формы НСП с материнским типом наследования (http://neuromuscular.wustl.edu). Не для всех форм на настоящий момент идентифицированы гены (Таблица 1). Некоторые формы НСП характеризуются значительными внутрисемейными клиническими различиями, такие как SPG15 и SPG27, но в то же время описаны случаи, когда пациенты с разными мутациями имеют общие клинические симптомы.

Среди аутосомно-доминантных НСП для 17 из 22 форм идентифицированы гены. Мутации в генах SPAST, ATL1 и REEP1 являются наиболее частой причиной развития АД НСП, их частота составляет 40%, 10% и 6,5% соответственно (Fonknechten et al., 2000; Zhao et al., 2000; Zuchner et al, 2006).

Аутосомно-рецессивные формы в большинстве своем являются осложненными НСП. Гены идентифицированы для 47 из 52 АР НСП. Мутации в гене KIAA1840, ответственного за развитие формы SPG11, являются наиболее частой причиной АР НСП (18,4%) (Boukhris et al., 2009).

Мутации в четырех генах, кодирующих части AP4 комплекса, ранее считались ответственными за развитие только формы SPG47 (Finsterer et al., 2012), но уже вскоре каждому из этих генов соотнесли свою форму: AP4B1 -SPG47, AP4M1 - SPG50, AP4E1 - SPG51, AP4S1 -SPG52 (Fink, 2013).

Среди X-сцепленных НСП ответственные гены идентифицированы только для трех из пяти форм: SPG1 - L1CAM, SPG2 - PLP1 и SPG22 -SLC16A2.

Таблица 1 - Генетические формы НСП

Форма НСП Локус/Ген/ Функции белка Ссылка

(тип насл./ Белок

OMIM)

1 2 3 4

SPG1 (Х-сц./ 303350) Xq28/ L1CAM/ NCAM Интегральный гликопротеин мембраны, молекула клеточной адгезии в суперсемействе иммуноглобулинов, является посредником при прикреплении клетки к клетке, клетки к матриксу, управляет ростом нейрита, миграцией и выживанием нейронов Bateman et al., 1996; Kenwrick et al., 2000; Zhang, 2010

SPG2 (X-сц./ 312920) Xq28/PLP1/ Протеолипид ный белок Белок миелина ЦНС, выполняет структурную функцию в поддержании компактного миелина. Экспрессируется в Шванновских клетках и олигодендроглии Sporkel et al, 2002

SPG3 (АД/182600) 14q11- q21/ATL1/ Атластин ГТФаза семейства динаминов. Участвует в формировании ЭПР, ВМР-сигналинге Zhao et al., 2001; Rismanchi et al., 2008; Barlowe, 2009; Fassier et al., 2010

SPG4 (АД/182601) 2p22/ SPAST/ Спастин Цитоплазматический и ядерный белок с ААА АТФазным доменом, стимулирует распад микротрубочек, участвует в формировании ЭПР, ВМР-сигналинге, эндосомальном транспорте Evans et al., 2006; Sanderson et al, 2006; Lumb et al., 2012; Tsang et al., 2009; Park et al, 2010

SPG5 (АР/270800) 8p/CYP7B1/ OAH1 Цитохром Р-450 7-В1, белок мембраны ЭПР, обеспечивает первоначальный метаболический путь для производного холестерола дегидроэпиандестерона через 7а-гидроксилирование Tsaousidou et al., 2008

1 2 3 4

SPG6 (АД/600363) 15q11.1/ NIPA1/ NIPA1 Политопический интегральный белок, участвует в формировании ЭПР, ВМР-сигналинге, эндосомальном транспорте. Goytain et al., 2007; Zhao et al., 2008

SPG7 (5C) (АР, АД/ 607259) 16q24.3/ SPG7/ Параплегин Располагается на внутренней митохондриальной мембране. Является АТФ-зависимой митохондриальной протеазой Michele et al., 1998; Casari et al. 1998; Warnecke et al., 2007; Sanchez-Ferrero et al., 2013

SPG8 (АД/603563) 8q23-q24/ KIAA0196/ Штрюмпел-лин Участвует в эндосомальном морфогенезе, регуляции цитоскелета Hedera et al., 1999; Valdmanis et al., 2007; Harbour et al, 2010

SPG9A (АД/601162) 10q24.1/ ALDH18A1/ P5CS Фермент, участвующий в первом этапе биосинтеза пролина и орнитина Coutelier et al., 2015

SPG9B (АР/616586)

SPG10 (АД/604187) 12q13/ KIF5A/ Тяжелая цепь кинезина 1A Тяжелая цепь кинезина, частица молекулярного мотора, участвует в переносе органоидов и макромолекул Reid et al, 2002, Xia et al, 2003; Goizet et al, 2008

SPG11 (АР/604360) 15q/ KIAA1840/Сп атаксин Часть АР5 комплекса, сортирующего пузырьки, возможно участвует в мембранном транспорте Martinez-Murillo 1999; Stevanin et al., 2008; Hirst et al, 2011, Murmu et al, 2011

SPG12 (АД/604805) 19q13/ RTN2/ Реткулон 2 Участвует в формировании ЭПР Reid et al., 2000; Montenegro et al., 2012

SPG13 (АР/605280) 2q33. 1/ HSPD1/ Белок теплового шока 60 Является частью большого шаперонного комплекса митохондрий ШрбО/ШрЮ, участвует в фолдинге белков Fontaine et al, 2000; Hansen et al., 2002

SPG14 (АР/605229) 3q27-28/ Неизвестен Vazza et al., 2000

SPG15 (АР/270700) 14q24.1/ ZFYVE26/ Спастизин 5-доменный белок, колокализуется с ЭПР, участвует в мембранном транспорте, ингибирует ВМР-сигналинг, регулирует цитоскелет, необходим для становления нервной системы Hughes et al, 2001; Hanein et.al, 2008; Murmu et al, 2011

SPG16 (X- сц/300266) Xq11.2/ Неизвестен Steinmuller et al, 1997

1 2 3 4

SPG17 1Ц12.3/ К-гликозилированный белок мембраны ЭПР, Patel et al, 2001;

(АД/270685) BSCL2/ Сейпин мутации разрушают К-мотив, приводят к убиквитинированию и в результате к ЭПР стресс-опосредованному апоптозу, играет роль в катаболизме липидов Ito et al, 2008; Yagi et al, 2011

SPG18 8р11.23/ Компонент липидных рафтов ЭПР и ядерных Browman et al.,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахметгалеева, Алия Фанильевна, 2016 год

Список литературы

1. Иллариошкин, С. Н. Наследственные атаксии и параплегии / С.Н. Иллариошкин, Г.Е. Руденская, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова, С. А. Клюшников - М.: МЕДпресс-информ. - 2006. - С. 416.

2. Магжанов, Р. В. Эпидемиологическая характеристика наследственных спастических параплегий в Республике Башкортостан / Р.В. Магжанов, Е.В. Сайфуллина, Р.Ф. Идрисова и др. // Медицинская Генетика. -2013. - №7. - С. 12-16.

3. Abdollahpour, H. An AP4B1 frameshift mutation in siblings with intellectual disability and spastic tetraplegia further delineates the AP-4 deficiency syndrome / H. Abdollahpour, M. Alawi, F. Kortu'm et al. //European Journal of Human Genetics. - 2015. - Т. 23. - №. 2. - P. 256-259.

4. Abel, A. Early onset autosomal dominant spastic paraplegia caused by novel mutations in SPG3A/ A. Abel, N. Fonknechten, A. Hofer et al. //Neurogenetics. - 2004. - Т. 5. - №. 4. - P. 239-243.

5. Abel, A. Early onset autosomal dominant spastic paraplegia caused by novel mutations in SPG3A / A. Abel, N. Fonknechten, A. Hofer et al. //Neurogenetics. - 2004. - Т. 5. - №. 4. - P. 239-243.

6. Aberle, H. et al. Wishful thinking encodes a BMP type II receptor that regulates synaptic growth in Drosophila / H. Aberle, A. P. Haghighi, R. D. Fetter // Neuron. - 2002. - Т. 33. - №. 4. - P. 545-558.

7. Abu-Baker, A. Involvement of the ubiquitin-proteasome pathway and molecular chaperones in oculopharyngeal muscular dystrophy / A. Abu-Baker, C. Messaed, J. Laganiere et al. // Human molecular genetics. - 2003. - Т. 12. - №. 20. - P. 2609-2623.

8. Adzhubei, I. A. A method and server for predicting damaging missense mutations / I. A. A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin et al. //Nature methods. - 2010. - Т. 7. - №. 4. - P. 248-249.

9. Akizu, N. AMPD2 regulates GTP synthesis and is mutated in a potentially treatable neurodegenerative brainstem disorder / N. Akizu, V. Cantagrel, J. Schroth et al. //Cell. - 2013. - T. 154. - №. 3. - P. 505-517.

10. Alazami, A. M. A nullimorphic ERLIN2 mutation defines a complicated hereditary spastic paraplegia locus (SPG18)/ A. M. Alazami, N. Adly, H. Al Dhalaan, F. S. Alkuraya //Neurogenetics. - 2011. - T. 12. - №. 4. - P. 333336.

11. Albrecht, A. N. A molecular pathogenesis for transcription factor associated poly-alanine tract expansions / A. N. Albrecht, U. Kornak, A. Boddrich et al. //Human molecular genetics. - 2004. - T. 13. - №. 20. - P. 2351-2359.

12. Alderson, N. L. The human FA2H gene encodes a fatty acid 2-hydroxylase / N. L. Alderson, B. M. Rembiesa, M. D. Walla et al. //Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - №. 47. - P. 48562-48568.

13.Aleem, A. A. Expanding the clinical spectrum of SPG11 gene mutations in recessive hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum / A. A. Aleem, N. Abu-Shahba, D. Swistun et al. //European journal of medical genetics. - 2011. - T. 54. - №. 1. - P. 82-85.

14. Al-Yahyaee, S. A novel locus for hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum and epilepsy/ S. Al-Yahyaee, L.I. Al-Gazali, P. De Jonghe et al. //Neurology. - 2006. - T. 66. - №. 8. - P. 1230-1234.

15. Antonicka, H. Mutations in C12orf65 in patients with encephalomyopathy and a mitochondrial translation defect / H. Antonicka, E. Ostergaard, F. Sasarman et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2010. - T. 87. - №. 1. - P. 115-122.

16. Aridon, P. Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia: report of a large italian family with R581X spastin mutation / P. Aridon, P. Ragonese, M. De Fusco et al. //Neurological Sciences. - 2007. - V. 28. - №. 4. - P. 171-174.

17. Arnoldi, A. A clinical, genetic, and biochemical characterization of SPG7 mutations in a large cohort of patients with hereditary spastic paraplegia / A.

Arnoldi, A. Tonelli, F. Crippa et al. // Human mutation. - 2008. - V. 29. -№. 4. - P. 522-531.

18. Babst, M. Escrt-III: an endosome-associated heterooligomeric protein complex required for mvb sorting / M. Babst, D. J. Katzmann, E. J. Estepa-Sabal et al. //Developmental cell. - 2002. - ^ 3. - №. 2. - P. 271-282.

19. Bakowska, J. C. Lack of spartin protein in Troyer syndrome: a loss-of-function disease mechanism? / J. C. Bakowska, H. Wang, B. Xin // Archives of neurology. - 2008. - ^ 65. - №. 4. - P. 520-524.

20. Bakowska, J. C. The Troyer syndrome (SPG20) protein spartin interacts with Eps15/ J. C. Bakowska, R. Jenkins, J. Pendleton, C. Blackstone // Biochemical and biophysical research communications. - 2005. - ^ 334. -№. 4. - P. 1042-1048.

21. Bakowska, J. C. Troyer syndrome protein spartin is mono-ubiquitinated and functions in EGF receptor trafficking / J. C. Bakowska, H. Jupille, P. Fatheddin et al. //Molecular biology of the cell. - 2007. - ^ 18. - №. 5. - P. 1683-1692.

22. Barlowe, C. Atlasin GTPases shape up ER networks / C. Barlowe //Developmental cell. - 2009. - V. 17. - №. 2. - P. 157-158.

23. Bateman, A. Outline structure of the human L1 cell adhesion molecule and the sites where mutations cause neurological disorders / A. Bateman, M. Jouet, J. MacFarlane et al. // The EMBO journal. - 1996. - V. 15. - №. 22. -P. 6050.

24. Beetz, C. Exome sequencing identifies a REEP1 mutation involved in distal hereditary motor neuropathy type V / C. Beetz, T. R. Pieber, N. Hertel et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2012. - ^ 91. - №. 1. - P. 139-145.

25. Beetz, C. High frequency of partial SPAST deletions in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia / C. Beetz, A.O.H. Nygren, J. Schickel et al. //Neurology. - 2006. - ^ 67. - №. 11. - P. 1926-1930.

26. Beetz, C. Inhibition of TFG function causes hereditary axon degeneration by impairing endoplasmic reticulum structure / C. Beetz, A. Johnson, A. L. Schuh et al. //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. -T. 110. - №. 13. - P. 5091-5096.

27. Beetz, C. REEP1 mutation spectrum and genotype/phenotype correlation in hereditary spastic paraplegia type 31/ C. Beetz, R. Schule, T. Deconinck et al. //Brain. - 2008. - T. 131. - №. 4. - P. 1078-1086.

28. Bertolin, C. Novel mutations in the L1CAM gene support the complexity of L1 syndrome / C. Bertilin, F. Boaretto, G. Barbon et al. //Journal of the neurological sciences. - 2010. - T. 294. - №. 1. - P. 124-126.

29. Bian, X. Structures of the atlastin GTPase provide insight into homotypic fusion of endoplasmic reticulum membranes / X. Bian, R. W. Klemm, T. Y. Liu et al. //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - T. 108. - №. 10. - P. 3976-3981.

30. Biancheri, R. White matter lesions in spastic paraplegia with mutations in SPG5/CYP7B1/ R. Biancheri, M. Ciccolella, A. Rossi et al. //Neuromuscular Disorders. - 2009. - T. 19. - №. 1. - P. 62-65.

31. Bien-Willner, R. Childhood-onset spastic paraplegia with NIPA1 gene mutation / R. Bien-Willner, N. Sambuughin, H. Holley et al. //Journal of child neurology. - 2006. - T. 21. - №. 11. - P. 974-977.

32. Blackstone, C. Hereditary spastic paraplegias: membrane traffic and the motor pathway / C. Blackstone, C. J. O'Kane, E. Reid //Nature Reviews Neuroscience. - 2011. - T. 12. - №. 1. - P. 31-42.

33. Blauw, H. M. A large genome scan for rare CNVs in amyotrophic lateral sclerosis / H. M. Blaw, A. Al-Chalabi, P. M. Andersen et al. // Human molecular genetics. - 2010. - T. 19. - №. 20. - P. 4091-4099.

34. Blauw, H. M. NIPA1 polyalanine repeat expansions are associated with amyotrophic lateral sclerosis / H. M. Blaw, W.van Rheenen, M. Koppers //Human molecular genetics. - 2012. - P. 2497 - 2502.

35. Blumen, S. C. A locus for complicated hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 1q24Aq32/ S. C. Blumen, S. Bevan, S. AbuAMouch et al. //Annals of neurology. - 2003. - ^ 54. - №. 6. - P. 796-803.

36. Blumkin, L. A new locus (SPG47) maps to 1p13. 2-1p12 in an Arabic family with complicated autosomal recessive hereditary spastic paraplegia and thin corpus callosum/ L. Blumkin, T. Lerman-Sagie, D. Lev et al. //Journal of the neurological sciences. - 2011. - ^ 305. - №. 1. - P. 67-70.

37. Boccone, L. Allan-Herndon-Dudley syndrome (AHDS) caused by a novel SLC16A2 gene mutation showing severe neurologic features and unexpectedly low TRH-stimulated serum TSH/ L. Boccone, S. Mariottib, V. Dess et al. //European journal of medical genetics. - 2010. - ^ 53. - №. 6. -P. 392-395.

38. Botzolakis, E. J. The effect of HSP-causing mutations in SPG3A and NIPA1 on the assembly, trafficking, and interaction between atlastin-1 and NIPA1/ E. J. Botzolakis, J.Zhao, K. N. Gurba et al. // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2011. - ^ 46. - №. 1. - P. 122-135.

39. Bouhouche, A. Mutation in the epsilon subunit of the cytosolic chaperonin-containing t-complex peptide-1 (Cct5) gene causes autosomal recessive mutilating sensory neuropathy with spastic paraplegia / A. Bouhouche, A. Benomar, N. Bouslam et al. //Journal of medical genetics. - 2006. - ^ 43. -№. 5. - P. 441-443.

40. Boukhris, A. Alteration of ganglioside biosynthesis responsible for complex hereditary spastic paraplegia / A. Boukhris, R. Schule, J. L. Loureiro et al //The American Journal of Human Genetics. - 2013. - ^ 93. - №. 1. - P. 118-123.

41. Boukhris, A. et al. A new locus (SPG46) maps to 9p21. 2-q21. 12 in a Tunisian family with a complicated autosomal recessive hereditary spastic paraplegia with mental impairment and thin corpus callosum / A. Boukhris, I. Feki, N. Elleuch et al. //Neurogenetics. - 2010. - ^ 11. - №. 4. - P. 441448.

42. Boukhris, A. Tunisian hereditary spastic paraplegias: clinical variability supported by genetic heterogeneity / A. Boukhris, G. Stevanin, I. Feki et al. //Clinical genetics. - 2009. - T. 75. - №. 6. - P. 527-536.

43. Bouslam, N. A novel locus for autosomal recessive spastic ataxia on chromosome 17p/ N. Bouslam, A. Bouhouche, A. Benomar et al. //Human genetics. - 2007. - T. 121. - №. 3-4. - P. 413-420.

44. Bouslam, N. Mapping of a new form of pure autosomal recessive spastic paraplegia (SPG28)/ N. Bouslam, A. Benomar, H. Azzedine et al //Annals of neurology. - 2005. - T. 57. - №. 4. - P. 567-571.

45. Brais, B. Short GCG expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy / B. Brais, J. P. Bouchard, Y. G. Xie et al. //Nature genetics. - 1998. - T. 18. - №. 2. - P. 164-167.

46. Braschinsky, M Unique spectrum of SPAST variants in Estonian HSP patients: presence of benign missense changes but lack of exonic rearrangements / M. Braschinsky, R. Tamm, C. Beetz et al. //BMC neurology. - 2010. - T. 10. - №. 1. - P. 17.

47.Brouwer, R. Three novel components of the human exosome /R. Brouwer, C. Allmang, R. Raijmakers et al. //Journal of Biological Chemistry. - 2001. - T. 276. - №. 9. - P. 6177-6184.

48. Browman, D. T. Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER/ D. T. Browman, M. E. Resek, L. D. Zajchowski, S. M. Robbins //Journal of cell science. - 2006. - T. 119. - №. 15. - P. 3149-3160.

49. Bu, D. F. The exon-intron organization of the genes (GAD1 and GAD2) encoding two human glutamate decarboxylases (GAD 67 and GAD 65) suggests that they derive from a common ancestral GAD / D. F. Bu, A. J. Tobin //Genomics. - 1994. - T. 21. - №. 1. - P. 222-228.

50. Buchert, R. Mutations in the mitochondrial gene C12ORF65 lead to syndromic autosomal recessive intellectual disability and show genotype

phenotype correlation / R. Buchert, S. Uebe, F. Radwan et al. // European journal of medical genetics. - 2013. - ^ 56. - №. 11. - P. 599-602.

51. Bullard, J. M. Expression and characterization of a human mitochondrial phenylalanyl-tRNA synthetase / J. M. Bullard, Y. C. Cai, B. Demeler, & L. L. Spremulli //Journal of molecular biology. - 1999. - ^ 288. - №. 4. - P. 567-577.

52. Bürger, J. Hereditary spastic paraplegia caused by mutations in the SPG4 gene / J. B'urger, N. Fonknechten, M. Hoeltzenbein et al. //European Journal of Human Genetics. - 2000. - ^ 8. - №. 10. - P. 771-776.

53. Caburet, S. A recurrent polyalanine expansion in the transcription factor FOXL2 induces extensive nuclear and cytoplasmic protein aggregation / S. Caburet, A. Demarez, L. Moumne et al. //Journal of medical genetics. -2004. - ^ 41. - №. 12. - P. 932-936.

54. Calabrese, R. Functional annotations improve the predictive score of human disease-related mutations in proteins/ R. Calabrese, E. Capriotti, P. Fariselli et al. //Hum Mutat. - 2009. - ^ 30. - №. 8. - P. 1237-1244.

55. Capriotti, E. Collective judgment predicts disease-associated single nucleotide variants/ E. Capriotti, R. B. Altman, Y. Bromberg //BMC genomics. - 2013. - ^ 14. - №. 3. - P. 1.

56. Carosi, L. Hereditary spastic paraplegia: a novel mutation and expansion of the phenotype variability in SPG10 / L. Carosi, T. L. Giudice, M. Di Lullo et al. //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2015. - ^ 86. -№. 6. - C 702-704.

57. Casari, G. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegin, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease / G. Casari, M. De Fusco, S. Ciarmatori // Cell. - 1998. - V. 93. - №. 6. - P. 973-983.

58. Chai, J. H. Identification of four highly conserved genes between breakpoint hotspots BP1 and BP2 of the Prader-Willi/Angelman syndromes deletion region that have undergone evolutionary transposition mediated by

flanking duplicons / Chai, J. H., Locke, D. P., Greally, J. M. et al. // The American Journal of Human Genetics. - 2003. - T. 73. - №. 4. - P. 898925.

59. Chang J. Protrudin binds atlastins and endoplasmic reticulum-shaping proteins and regulates network formation / J. Chang, S. Lee, C. Blackstone //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - T. 110. - №. 37. - P. 14954-14959.

60. Chen, S. Distinct novel mutations affecting the same base in the NIPA1 gene cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia in two Chinese families/ S. Chen, C. Song, H. Guo et al. //Human mutation. - 2005. - T. 25.

- №. 2. - P. 135-141.

61. Chuang, S. S. et al. CYP2U1, a novel human thymus-and brain-specific cytochrome P450, catalyzes ©-and (©-1)-hydroxylation of fatty acids / S. S. Chuang, C. Helvig, M. Taimi et al. //Journal of Biological Chemistry. -2004. - T. 279. - №. 8. - P. 6305-6314.

62. Ciccarelli, F. D. The identification of a conserved domain in both spartin and spastin, mutated in hereditary spastic paraplegia/ F. D. Ciccarelli, C. Proukakis, H. Patel et al. //Genomics. - 2003. - T. 81. - №. 4. - P. 437-441.

63. Claes, S. Novel syndromic form of XD linked complicated spastic paraplegia/S. Claes, K. Devriendt, G. Van Goethem et al. //American journal of medical genetics. - 2000. - T. 94. - №. 1. - P. 1-4.

64. Clarenfon, F. Spastic paraparesis as a manifestation of Leber's disease / F. Clarenfon, E. Touze, A. Leroy-Willig et al. //Journal of neurology. - 2006.

- T. 253. - №. 4. - P. 525-526.

65. Cohn, M. A. A UAF1-containing multisubunit protein complex regulates the Fanconi anemia pathway / M. A. Cohn, P. Kowal, K. Yang et al. //Molecular cell. - 2007. - T. 28. - №. 5. - P. 786-797.

66. Coutelier, M. Alteration of ornithine metabolism leads to dominant and recessive hereditary spastic paraplegia / M. Coutelier, C. Goizet, A. Durr et al. // Brain. - 2015. - P. 2191-2205.

67. Criscuolo, C. Two novel CYP7B1 mutations in Italian families with SPG5: a clinical and genetic study/ C. Criscuolo, A. Filla, G. Coppola et al. //Journal of neurology. - 2009. - ^ 256. - №. 8. -P. 1252-1257.

68. Daoud, H. Exome sequencing reveals SPG11 mutations causing juvenile ALS / H. Daoud, S. Zhou, A. Noreau et al. // Neurobiology of aging. - 2012. - ^ 33. - №. 4. - P. 839. 839-e5 - 839-e9.

69. De Bot, S. T. Child neurology: hereditary spastic paraplegia in children / S.T. de Bot, B.P.C. van de Warrenburg, H.P.H. Kremer, M.A.A.P. Willemsen // Neurology. - 2010. - V. 75. - №. 19. - P. e75-e79.

70. De Michele, G. A new locus for autosomal recessive hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 16q24. 3 / G. De Michele, M. De Fusco, F. Cavalcanti et al. // The American Journal of Human Genetics. - 1998. - V. 63. - №. 1. - P. 135-139.

71. Deluca, G. C. The extent of axonal loss in the long tracts in hereditary spastic paraplegia / G. C. Deluca, G. C. Ebers, M. M. Esiri //Neuropathology and applied neurobiology. - 2004. - ^ 30. - №. 6. - P. 576-584.

72. Depienne, C. Exon deletions of SPG4 are a frequent cause of hereditary spastic paraplegia / C. Depienne, E. Fedirko, S. Forlani et al. //Journal of medical genetics. - 2007. - ^ 44. - №. 4. - P. 281-284.

73. Depienne, C. Spastin mutations are frequent in sporadic spastic paraparesis and their spectrum is different from that observed in familial cases / C. Depienne, C. Tallaksen, J. Y. Lephay et al. //Journal of medical genetics. -2006. - ^ 43. - №. 3. - P. 259-265.

74. Desmet, F. O. Human Splicing Finder: an online bioinformatics tool to predict splicing signals/ F. O. Desmet, D. Hamroun, M. Lalande et al. //Nucleic acids research. - 2009. - ^ 37. - №. 9. - P. e67-e67.

75. Dick, K. J. et al. A novel locus for an autosomal recessive hereditary spastic paraplegia (SPG35) maps to 16q21-q23/ K. J. Dick, R. Al-Mjeni, W. Baskir et al. //Neurology. - 2008. - ^ 71. - №. 4. - P. 248-252.

76. Dick, K. J. Mutation of FA2H underlies a complicated form of hereditary spastic paraplegia (SPG35) / L. J. Dick, M. Eckhardt, C. Paisan-Ruiz et al. //Human mutation. - 2010. - T. 31. - №. 4. - P. E1251-E1260.

77. Dionisi-Vici, C. Fulminant Leigh syndrome and sudden unexpected death in a family with the T9176C mutation of the mitochondrial ATPase 6 gene / C. Dionisi-Vici, S. Seneca, M. Zeviani et al. //Journal of inherited metabolic disease. - 1998. - T. 21. - №. 1. - P. 2-8.

78. Dor, T. KIF1C mutations in two families with hereditary spastic paraparesis and cerebellar dysfunction / T. Dor, Y. Cinnamon, L. Raymond et al. //Journal of medical genetics. - 2013. - P. 137-142.

79. Du, J. Expansion of the phenotypic spectrum of SPG6 caused by mutation in NIPA1 / J. Du, Y. Hua, B. Tanga et al. //Clinical neurology and neurosurgery. - 2011. - T. 113. - №. 6. - P. 480-482.

80. Dumitrescu, A. M. A novel syndrome combining thyroid and neurological abnormalities is associated with mutations in a monocarboxylate transporter gene/ A.M. Dumitrescu, X.H. Liao, T.B. Best //The American Journal of Human Genetics. - 2004. - T. 74. - №. 1. - P. 168-175.

81. Dürr, A. Atlastin1 mutations are frequent in young-onset autosomal dominant spastic paraplegia / A. Dürr, A. Camuzat, E. Colin et al. //Archives of neurology. - 2004. - T. 61. - №. 12. - P. 1867-1872.

82. Dursun, U. Autosomal recessive spastic paraplegia (SPG45) with mental retardation maps to 10q24. 3-q25. 1/U. Dursun, C. Koroglu, E. K. Orhan et al. //Neurogenetics. - 2009. - T. 10. - №. 4. - P. 325-331.

83. Eastman, S. W. A role for ubiquitin ligases and Spartin/SPG20 in lipid droplet turnover / S. W. Eastman, M. Yassaee, P. D. Bieniasz //The Journal of cell biology. - 2009. - T. 184. - №. 6. - P. 881-894.

84. Ebbing, B. Effect of spastic paraplegia mutations in KIF5A kinesin on transport activity / B. Ebbing, K. Mann, A. Starosta et al. //Human molecular genetics. - 2008. - T. 17. - №. 9. - P. 1245-1252.

85. Edvardson, S. Mutations in the fatty acid 2-hydroxylase gene are associated with leukodystrophy with spastic paraparesis and dystonia / S. Edvardson,

H. Hama, A. Shaag // The American Journal of Human Genetics. - 2008. -^ 83. - №. 5. - P. 643-648.

86. Edwards, T. L. Endogenous spartin (SPG20) is recruited to endosomes and lipid droplets and interacts with the ubiquitin E3 ligases AIP4 and AIP5 / T. L. Edwards, V. E. Clowes, H. T. Tsang et al. //Biochemical journal. - 2009. - ^ 423. - №. 1. - P. 31-39.

87. Elert-Dobkowska, E. Molecular spectrum of the SPAST, ATL1 and REEP1 gene mutations associated with the most common hereditary spastic paraplegias in a group of Polish patients / E. Elert-Dobkowska, I. Stepniaka, W. Krysa et al. //Journal of the neurological sciences. - 2015. - ^ 359. - №.

I. - P. 35-39.

88.Elleuch, N. Mutation analysis of the paraplegin gene (SPG7) in patients with hereditary spastic paraplegia / N. Elleuch, C. Depienne, A. Benomar et al. //Neurology. - 2006. - V. 66. - №. 5. - P. 654-659.

89. Elleuch, N. Refinement of the SPG15 candidate interval and phenotypic heterogeneity in three large Arab families / N. Elleuch, N. Bouslam, S. Hanein et al. // Neurogenetics. - 2007. - ^ 8. - №. 4. - P. 307-315.

90. Ellis, J. E. Activin signaling functions upstream of Gbb to regulate synaptic growth at the Drosophila neuromuscular junction / J. E. Ellis, L. Parker, J. Cho, K. Arora //Developmental biology. - 2010. - ^ 342. - №. 2. - P. 121133.

91. Erlich, Y. Exome sequencing and disease-network analysis of a single family implicate a mutation in KIF1A in hereditary spastic paraparesis/ Y. Erlich, S. Edvardson, E. Hodges et al //Genome research. - 2011. - ^ 21. -№. 5. - P. 658-664.

92. Errico, A. Spastin, the protein mutated in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia, is involved in microtubule dynamics / A. Errico, A.

Ballabio, E. I. Rugarli //Human molecular genetics. - 2002. - T. 11. - №. 2. - P. 153-163.

93. Esteves, T. Loss of association of REEP2 with membranes leads to hereditary spastic paraplegia / T. Esteves, A. Durr, E. Mundwiller et al.//The American Journal of Human Genetics. - 2014. - T. 94. - №. 2. - C. 268277.

94. Evans, K. Interaction of two hereditary spastic paraplegia gene products, spastin and atlastin, suggests a common pathway for axonal maintenance / K. Evans, C. Keller, K. Gasgow, B. Conn, B. Lauring //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - V. 103. - №. 28. - P. 1066610671.

95. Eymard-Pierre, E. Infantile-onset ascending hereditary spastic paralysis is associated with mutations in the alsin gene / E. Eymard-Pierre, G. Lesca, S. Dollet et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2002. - T. 71. -№. 3. - P. 518-527.

96. Fassier, C. et al. Zebrafish atlastin controls motility and spinal motor axon architecture via inhibition of the BMP pathway / C. Fassier, J. A. Hutt, S. Scholpp et al. //Nature neuroscience. - 2010. - V. 13. - №. 11. - P. 13801387.

97. Fei, Q. Z. Two novel mutations in the Spastin gene of Chinese patients with hereditary spastic paraplegia / Q. Z. Fei, W. G. Tang, T. Y. Rong et al. //European Journal of Neurology. - 2011. - T. 18. - №. 9. - P. 1194-1196.

98. Fink, J. K. Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mechanisms / J. K. Fink // Acta neuropathologica. -2013. - V. 126. - №3. - P. 307-328.

99. Finsterer, J. Hereditary spastic paraplegias with autosomal dominant, recessive, X-linked, or maternal trait of inheritance / J. Finsterer, W. Löscher, S. Quasthoff et al. // Journal of Neurological Sciences. - 2012. - V. 318. - №1. - P. 1-18.

100. Fonknechten, N. Spectrum of SPG4 mutations in autosomal dominant spastic paraplegia / N. Fonknechten, D. Mavel, B. Byrne et al. // Human Molecular Genetics. - 2000. - V. 9. - №. 4. - P. 637-644.

101. Fontaine, B. A new locus for autosomal dominant pure spastic paraplegia, on chromosome 2q24-q34/ B. Fontain, C.-S. Davoine, A. Durr et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2000. - T. 66. - №. 2. - P. 702707.

102. Friesema E. C. H. et al. Identification of monocarboxylate transporter 8 as a specific thyroid hormone transporter/ E. C. H. Friesema, S. Ganguly, A. Abdalla et al. //Journal of Biological Chemistry. - 2003. - T. 278. - №. 41. -P. 40128-40135.

103.Gan-0r, Z. Mutations in CAPN1 Cause Autosomal-Recessive Hereditary Spastic Paraplegia / Z. Gan-Or, N. Bouslam, N. Birouk et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2016. - T. 98. - №. 5. - P. 1038-1046.

104. Gilbert, D. L. A novel hereditary spastic paraplegia with dystonia linked to chromosome 2q24D2q31 /D. L. Gilbert, E. J. Leslie, M. Keddache, N. D. Leslie //Movement Disorders. - 2009. - T. 24. - №. 3. - P. 364-370.

105. Giudice, M. L. A missense mutation in the coiled-coil domain of the KIF5A gene and late-onset hereditary spastic paraplegia /M. L. Guidice, M. Neri, M. Falco et al. //Archives of neurology. - 2006. - T. 63. - №. 2. - P. 284-287.

106. Goizet, C. Complicated forms of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia are frequent in SPG10 / C. Goizet, A. Boukhris, E. Mundwiller et al. //Human mutation. - 2009. - T. 30. - №. 2. - P. E376-E385.

107. Goizet, C. CYP7B1 mutations in pure and complex forms of hereditary spastic paraplegia type 5/ C. Goizet, A. Boukhris, A. Durr //Brain. - 2009. -T. 132. - №. 6. - P. 1589-1600.

108.Goizet, C. SPG15 is the second most common cause of hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum/ C. Goizet, //Neurology. - 2009. - T. 73. - №. 14. - P. 1111-1119.

109. Goizet, C. REEP1 mutations in SPG31: Frequency, mutational spectrum, and potential association with mitochondrial morpho A functional dysfunction/ C. Goizet, C. Depienne, G. Benard et al. //Human mutation. -2011. - ^ 32. - №. 10. - P. 1118-1127.

110. Gonzalez, M. Mutations in phospholipase DDHD2 cause autosomal recessive hereditary spastic paraplegia (SPG54) / M. Gonzalez, S. Nampoothiri, C. Kornblum et al. // European Journal of Human Genetics. -2013. - ^ 21. - №. 11. - P. 1214-1218.

111. Goytain, A. NIPA1 (SPG6), the basis for autosomal dominant form of hereditary spastic paraplegia, encodes a functional Mg2+ transporter / A. Goytain, R. M. Hines, A. El-Husseini, G. A. Quamme // Journal of biological chemistry. - 2007. - V. 282. - №. 11. - P. 8060-8068.

112. GrosALouis, F. An ALS2 gene mutation causes hereditary spastic paraplegia in a Pakistani kindred / F. GrosALouis, I. A. Meijer, C. K. Hand et al. //Annals of neurology. - 2003. - ^ 53. - №. 1. - P. 144-145.

113. Guillén-Navarro, E. A new seipin-associated neurodegenerative syndrome / E. Guillén-Navarro, S. Sánchez-Iglesias, R. Domingo-Jiménez et al. //Journal of medical genetics. - 2013. - P. 401-409.

114. Hanein, S. A novel locus for autosomal dominant "uncomplicated" hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 8p21. 1-q13. 3/ S. Hanein, A. Dürr, P. Ribai et al // Human genetics. - 2007. - ^ 122. - №. 34. - P. 261-273.

115. Hanein, S. Identification of the SPG15 gene, encoding spastizin, as a frequent cause of complicated autosomal-recessive spastic paraplegia, including Kjellin syndrome / S. Hanein, E. Martin, A. Boukhris et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2008. - ^ 82. - №. 4. - P. 9921002.

116. Hanna, M. C. Interaction of the SPG21 protein ACP33/maspardin with the aldehyde dehydrogenase ALDH16A1 71 / M. C. Hanna, C. Blackstone //Neurogenetics. - 2009. - ^ 10. - №. 3. - P. 217-228.

117. Hansen, J. J. et al. Hereditary spastic paraplegia SPG13 is associated with a mutation in the gene encoding the mitochondrial chaperonin Hsp60 / J.J. Hansen, A. Du rr, I. Cournu-Rebeix //The American Journal of Human Genetics. - 2002. - T. 70. - №. 5. - P. 1328-1332.

118. Harbour, M. E. et al. The cargo-selective retromer complex is a recruiting hub for protein complexes that regulate endosomal tubule dynamics / M. E. Harbour, S. Y. A. Breusegem, R. Antrobus //J Cell Sci. - 2010. - V. 123. -№. 21. - P. 3703-3717.

119. Hardies, K. Recessive loss-of-function mutations in AP4S1 cause mild fever-sensitive seizures, developmental delay and spastic paraplegia through loss of AP-4 complex assembly/ K. Hardies, P. May, T. Djemie et al. //Human molecular genetics. - 2014. - P. 2218-2227.

120.Harding, A. E. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias / A. E. Harding // The Lancet. - 1983. - V. 321. - №. 8334. - P. 1151-1155.

121. Hedera, P. Novel locus for autosomal dominant hereditary spastic paraplegia, on chromosome 8q / P. Hedera, S. Rainier, D. Alvarado et al. //The American Journal of Human Genetics. - 1999. - V. 64. - №. 2. - P. 563-569.

122. Hedera, P. Novel mutation in the SPG3A gene in an African American family with an early onset of hereditary spastic paraplegia / P. Hedera, G. M. Fenichel, M. Blair, J. L. Haines //Archives of neurology. - 2004. - T. 61. -№. 10. - P. 1600-1603.

123. Hedera, P. Spinal cord magnetic resonance imaging in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia / P. Hedera, O. P. Eldevik, P. Maly et al. //Neuroradiology. - 2005. - T. 47. - №. 10. - P. 730-734.

124. Hein, N. D. Constructs of human neuropathy target esterase catalytic domain containing mutations related to motor neuron disease have altered enzymatic properties/ N. D. Hein, J. A. Stuckey, S. Rainier et al. //Toxicology letters. - 2010. - T. 196. - №. 2. - P. 67-73.

125. Hentati, A. Novel mutations in spastin gene and absence of correlation with age at onset of symptoms / A. Hentati, H. X. Deng, H. Zhai et al. / Neurology. - 2000. - ^ 55. - №. 9. - P. 1388-1391.

126. Hewamadduma, C. New pedigrees and novel mutation expand the phenotype of REEP1-associated hereditary spastic paraplegia (HSP) / C. Hewamadduma, C. McDermott, J. Kirby et al. //Neurogenetics. - 2009. - ^ 10. - №. 2. - P. 105-110.

127.Hirst, J. Characterization of a fourth adaptor-related protein complex / J. Hirst, N. A. Bright, B. Rous, M. S. Robinson //Molecular biology of the cell. - 1999. - ^ 10. - №. 8. - P. 2787-2802.

128. Hirst, J. The fifth adaptor protein complex / J. Hirst, L. D. Barlow, G. C. Francisco// PLoS Biol. - 2011. - ^ 9. - №. 10. - P. e1001170.

129. Hodgkinson, C. A. et al. A novel form of autosomal recessive pure hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 13q14/ C. A. Hodgkinson, S. Bohlega, S. N. Abu-Amero et al //Neurology. - 2002. - ^ 59. - №. 12. - P. 1905-1909.

130. Hooper, C. Spartin activates atrophin-1-interacting protein 4 (AIP4) E3 ubiquitin ligase and promotes ubiquitination of adipophilin on lipid droplets / C. Hooper, S. S. Puttamadappa, Z. Loring et al. //BMC biology. - 2010. -^ 8. - №. 1. - P. 72.

131. Hu, J. A class of dynamin-like GTPases involved in the generation of the tubular ER network / J. Hu, Y. Shibata, P. P. Zhu et al. //Cell. - 2009. - ^ 138. - №. 3. - P. 549-561.

132.Hughes, C. A. et al. SPG15, a new locus for autosomal recessive complicated HSP on chromosome 14q/ C.A. Hughes, P.C. Byrne, S. Webb et al. //Neurology. - 2001. - ^ 56. - №. 9. - P. 1230-1233.

133. Hung, C. C. Unequal crossover recombination-population screening for PHOX2B gene polyalanine polymorphism using CE / C. C. Hung, Y. N. Su, P. N. Tsao et al. //Electrophoresis. - 2007. - ^ 28. - №. 6. - P. 894-899.

134. Ishiura, H. Molecular epidemiology and clinical spectrum of hereditary spastic paraplegia in the Japanese population based on comprehensive mutational analyses / H. Ishiura, Y. Takahashi, T. Hayashi et al. //Journal of human genetics. - 2014. - T. 59. - №. 3. - P. 163-172.

135. Ishiura, H. The TRK-fused gene is mutated in hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominant involvement / H. Ishiura, W. Sako, Yoshida, M. et al. //The American Journal of Human Genetics. -2012. - T. 91. - №. 2. - P. 320-329.

136. Ito, D. Characterization of seipin/BSCL2, a protein associated with spastic paraplegia 17/ D. Ito, T. Fujisawa, H. Iida, N. Suzuki //Neurobiology of disease. - 2008. - T. 31. - №. 2. - C. 266-277.

137. Ito, D. Seipinopathy: a novel endoplasmic reticulum stress-associated disease/ D. Ito, N. Suzuki //Brain. - 2009. - T. 132. - №. 1. - P. 8-15.

138. Ivanova, N. Hereditary spastic paraplegia 3A associated with axonal neuropathy / N. Ivanova, K. G. Claeys, T. Deconinck et al.//Archives of neurology. - 2007. - T. 64. - №. 5. - P. 706-713.

139. Iwanaga, H. Large deletion involving the 5'DUTR in the spastin gene caused mild phenotype of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia / H. Iwanaga, A. Tsujino, S. Shirabe et al. //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2005. - T. 133. - №. 1. - P. 13-17.

140. Jahic, A. A novel strumpellin mutation and potential pitfalls in the molecular diagnosis of hereditary spastic paraplegia type SPG8 /A. Jahic, F. Kreuz, P. Zacher et al. //Journal of the neurological sciences. - 2014. - T. 347. - №. 1. - P. 372-374.

141. Jamra, R. A. Adaptor protein complex 4 deficiency causes severe autosomal-recessive intellectual disability, progressive spastic paraplegia, shy character, and short stature/ R. A. Jamra, O. Philippe, A. RaasRothschild et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2011. - T. 88. - №. 6. - P. 788-795.

142. Janssen, J. W. G. An oncogenic fusion product of the phosphatidylinositol 3-kinase p85ß subunit and HUMORF8, a putative deubiquitinating enzyme/ J. W. Janssen, L. Schleithoff, C. R. Bartram et al. //Oncogene. - 1998. - T. 16. - №. 13.

143. Jouet, M. X-linked spastic paraplegia (SPG1), MASA syndrome and X-linked hydrocephalus result from mutations in the L1 gene/ M. Jouet, A. Rosenthal, G. Armstrong et al. //Nature genetics. - 1994. - T. 7. - №. 3. - P. 402-407.

144. Kaji, S. Late-onset spastic paraplegia type 10 (SPG10) family presenting with bulbar symptoms and fasciculations mimicking amyotrophic lateral sclerosis / S. Kaji, T. Kawarai, R. Miyamoto et al. //Journal of the neurological sciences. - 2016. - T. 364. - P. 45-49.

145. Kaneko, S. Novel SPG6 mutation p. A100T in a Japanese family with autosomal dominant form of hereditary spastic paraplegia / S. Kaneko, T. Kawarai, E. Yip et al. //Movement disorders. - 2006. - T. 21. - №. 9. - P. 1531-1533.

146. Kasher, P. R. Direct evidence for axonal transport defects in a novel mouse model of mutant spastinD induced hereditary spastic paraplegia (HSP) and human HSP patients / P. R. Kasher, K. J. De Vos, S. B. Wharton et al. //Journal of neurochemistry. - 2009. - T. 110. - №. 1. - P. 34-44.

147. Kenwrick, S. Neural cell recognition molecule L1: relating biological complexity to human disease mutations / S. Kenwrick, A. Watkins, E. De Angelis // Human molecular genetics. - 2000. - V. 9. - №. 6. - P. 879-886.

148. Khan, T. N. Evidence for autosomal recessive inheritance in SPG3A caused by homozygosity for a novel ATL1 missense mutation / T. N. Khan, J. Klar, M. Tariq et al. //European Journal of Human Genetics. - 2014. - T. 22. - №. 10. - P. 1180-1184.

149. Klebe, S. et al. Autosomal recessive spastic paraplegia (SPG30) with mild ataxia and sensory neuropathy maps to chromosome 2q37. 3 / S. Klebe, H. Azzedine, A. Durr et al. //Brain. - 2006. - T. 129. - №. 6. - P. 1456-1462.

150. Klebe, S. NIPA1 (SPG6) mutations are a rare cause of autosomal dominant spastic paraplegia in Europe/ S. Klebe, A. Lacour, A. Durr et al. //Neurogenetics. - 2007. - T. 8. - №. 2. - P. 155-157.

151. Kruer, M. C. Defective FA2H leads to a novel form of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA)/ M. C. Kruer, C. PaisanDRuiz, N. Boddaert et al. //Annals of neurology. - 2010. - T. 68. - №. 5. - P. 611-618.

152. Kumar, K. R. Defining the genetic basis of early onset hereditary spastic paraplegia using whole genome sequencing / K. R. Kumar, G. M. Wali, M. Kamate, //Neurogenetics. - 2016. - T. 17. - №. 4. - P. 265-270.

153. Kuru, S. Autopsy case of hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum showing severe gliosis in the cerebral white matter / S. Kuru, M. Sakai, M. Konagaya et al. //Neuropathology. - 2005. - T. 25. - №. 4. - P. 346-352.

154. Kwon, M. J. Clinical and genetic analysis of a Korean family with hereditary spastic paraplegia type 3/ M. J. Kwon, S. T. Lee, J. W. Kim et al. //Annals of Clinical & Laboratory Science. - 2010. - T. 40. - №. 4. - P. 375-379.

155. Lacy, S. E. Identification of FLRT1, FLRT2, and FLRT3: a novel family of transmembrane leucine-rich repeat proteins/ S. E. Lacy, C. G. Bonnemann, E. A. Buzney //Genomics. - 1999. - T. 62. - №. 3. - P. 417426.

156. Lamari, F. Disorders of phospholipids, sphingolipids and fatty acids biosynthesis: toward a new category of inherited metabolic diseases / F. Lamari, F. Mochel, F. Sedel, J. M. Saudubray //Journal of inherited metabolic disease. - 2013. - T. 36. - №. 3. - P. 411-425.

157. Landoure, G. Hereditary spastic paraplegia type 43 (SPG43) is caused by mutation in C19orf12 / G. Landoure, P. P. Zhu, C. M. Lourenfo et al. //Human mutation. - 2013. - T. 34. - №. 10. - P. 1357-1360.

158. Laurencin, C. A rare case of SPG11 mutation with multiple sclerosis / C. Laurencin, L. Rascle, F. Cotton et al. //Revue neurologique. - 2016.

159. Lee, J. A. Neuronal functions of ESCRTs J. A. Lee, F. B Gao. //Experimental neurobiology. - 2012. - T. 21. - №. 1. - P. 9-15.

160. Lee, M. Drosophila Atlastin regulates the stability of muscle microtubules and is required for synapse development / M. Lee, S. K. Paik, M. J. Lee et al. //Developmental biology. - 2009. - T. 330. - №. 2. - P. 250-262.

161. Leonardi, L. et al. De novo mutations in SPG3A: a challenge in differential diagnosis and genetic counselling/ L. Leonardi, C. Marcotulli, F. M. Santorelli et al. //Neurological Sciences. - 2015. - T. 36. - №. 6. - C. 1063.

162. Liao, X. SPG35 contributes to the second common subtype of ARAHSP in China: frequency analysis and functional characterization of FA2H gene mutations / X. Liao, Y. Luo, Z. Zhan et al. //Clinical genetics. - 2015. - T. 87. - №. 1. - P. 85-89.

163. Lim, Y. Hereditary spastic paraplegia□ linked REEP1 modulates endoplasmic reticulum/mitochondria contacts/ Y. Lim, I.-T. Cho, L. J. Schoel et al. //Annals of neurology. - 2015. - T. 78. - №. 5. - P. 679-696.

164. Lin, P. A. missense mutation in SLC33A1, which encodes the Acetyl-CoA transporter, causes autosomal-dominant spastic paraplegia (SPG42) / P. Lin, J. Li, Q. Liu et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2008. - T. 83. - №. 6. - P. 752-759.

165. Lin, P. Prenatal diagnosis of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia (SPG42) caused by SLC33A1 mutation in a Chinese kindred / P. Lin, F. Mao, Q. Liu et al. //Prenatal diagnosis. - 2010. - T. 30. - №. 5. - P. 485-486.

166. Lindsey, J. C. Mutation analysis of the spastin gene (SPG4) in patients with hereditary spastic paraparesis / J. C. Lindsey, M. E. Lusher, C. J. McDermott //Journal of medical genetics. - 2000. - T. 37. - №. 10. - P. 759-765.

167. Liou, A. K. F. Elucidation of the subunit orientation in CCT (chaperonin containing TCP1) from the subunit composition of CCT micro □ complexes /

A. K. F Liou, K. R. Willison //The EMBO journal. - 1997. - T. 16. - №. 14.

- P. 4311-4316.

168. Lison, M. Progressive spastic paraparesis, vitiligo, premature graying, and distinct facial appearance: a new genetic syndrome in 3 sibs / M. Lison, B. Kornbrut, A. Feinstein et al. //American journal of medical genetics. - 1981.

- T. 9. - №. 4. - P. 351-357.

169. Liu, S. G. Clinical and genetic study of SPG6 mutation in a Chinese family with hereditary spastic paraplegia / S. G. Liu, J. J. Zhao, M. Y. Zhuang et al. //Journal of the neurological sciences. - 2008. - T. 266. - №. 1. - P. 109114.

170. Lo, K. Y. KIF1A is the primary anterograde motor protein required for the axonal transport of dense-core vesicles in cultured hippocampal neurons / K.Y. Loa, A. Kuzmina, S.M. Unger et al. // Neuroscience letters. - 2011. -T. 491. - №. 3. - P. 168-173.

171. Lossos, A. Fe/S protein assembly gene IBA57 mutation causes hereditary spastic paraplegia / A. Lossos, C. Stümpfig, G. Stevanin et al. //Neurology. -2015. - T. 84. - №. 7. - P. 659-667.

172. Lossos, A. Myelin-associated glycoprotein gene mutation causes Pelizaeus-Merzbacher disease-like disorder / A. Lossos, N. Elazar, I. Lerer et al. //Brain. - 2015. - T. 138. - №. 9. - P. 2521-2536.

173. Loureiro, J. L. Autosomal dominant spastic paraplegias: a review of 89 families resulting from a Portuguese survey / J. L. Loureiro, E. Brandäo, L. Ruano et al. //JAMA neurology. - 2013. - T. 70. - №. 4. - P. 481-487.

174. Lumb, J. H. The AAA ATPase spastin links microtubule severing to membrane modelling / J. H. Lumb, J. W. Connell, R. Allison, E. Reid //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. - 2012. -V. 1823. - №. 1. - P. 192-197.

175. Lynex, C. N. Homozygosity for a missense mutation in the 67 kDa isoform of glutamate decarboxylase in a family with autosomal recessive spastic cerebral palsy: parallels with Stiff-Person Syndrome and other

movement disorders / C. N. Lynex, I. M. Carr, J. P. Leek et al. //BMC neurology. - 2004. - T. 4. - №. 1. - P. 1-14

176. Macedo □ Souza, L. I Spastic paraplegia, optic atrophy, and neuropathy is linked to chromosome 11q13 / L. I. Macedo □ Souza, F. Kok, S. Santos et al. //Annals of neurology. - 2005. - T. 57. - №. 5. - P. 730-737.

177. Macedo-Souza, L. I. Reevaluation of a large family defines a new locus for X-linked recessive pure spastic paraplegia (SPG34) on chromosome Xq25/ L. I. F. Macedo-Souza, Kok, S. Santos //Neurogenetics. - 2008. - T. 9. - №. 3. - P. 225-226.

178. Magré, J. Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13 / J. Magré, M. Delépine, E. Khallouf et al. //Nature genetics. - 2001. - T. 28. - №. 4. - P. 365-370.

179. Mannan, A. U. ZFYVE27 (SPG33), a novel spastin-binding protein, is mutated in hereditary spastic paraplegia/ A.U. Mannan, J. Boehm, S. M. Sauter //The American Journal of Human Genetics. - 2006. - T. 79. - №. 2.

- P. 351-357.

180. Manzini, M. C. Developmental and degenerative features in a complicated spastic paraplegia / M. Manzini, Anna Rajab, Thomas M. Maynard et al. //Annals of neurology. - 2010. - T. 67. - №. 4. - P. 516-525.

181. Martignoni, M. The role of ZFYVE27/protrudin in hereditary spastic paraplegia/ M. Martignoni, E. Riano, E. I. Rugarli //The American Journal of Human Genetics. - 2008. - T. 83. - №. 1. - P. 127-128.

182. Martin, E. Loss of function of glucocerebrosidase GBA2 is responsible for motor neuron defects in hereditary spastic paraplegia / E. Martin, R. Schu'le, K. Smets et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2013. - T. 92.

- №. 2. - P. 238-244.

183. Matera, I. PHOX2B mutations and polyalanine expansions correlate with the severity of the respiratory phenotype and associated symptoms in both congenital and late onset Central Hypoventilation syndrome / I. Matera, T.

Bachetti, F. Puppo et al. //Journal of medical genetics. - 2004. - T. 41. - №. 5. - P. 373-380.

184. Mathew, C. G. P. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA / //Nucleic Acids. - 1984. - P. 31-34.

185. McCorquodale, D. S. Mutation screening of spastin, atlastin, and REEP1 in hereditary spastic paraplegia/ D. S. McCorquodale, U. Ozomaroa, J. Huanga et al. //Clinical genetics. - 2011. - T. 79. - №. 6. - P. 523-530.

186. Mead, S. H. A large family with hereditary spastic paraparesis due to a frame shift mutation of the spastin (SPG4) gene: association with multiple sclerosis in two affected siblings and epilepsy in other affected family members / S. H. Mead, C. Proukakis, N. Wood et al. // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2001. - V. 71. - №6. - P. 788-791.

187. Meijer, I. A. A novel locus for pure recessive hereditary spastic paraplegia maps to 10q22. 1D10q24. 1 / I. A. Meijer, P. Cossette, J. Roussel et al //Annals of neurology. - 2004. - T. 56. - №. 4. - P. 579-582.

188. Meilleur, K. G. Hereditary spastic paraplegia and amyotrophy associated with a novel locus on chromosome 19/ K. G. Meilleur, M. Traoré, M. Sangaré et al. //neurogenetics. - 2010. - T. 11. - №. 3. - C. 313-318.

189. Melo, U. S. Overexpression of KLC2 due to a homozygous deletion in the non-coding region causes SPOAN syndrome / U. S. Melo, L. I. Macedo-Souza, T. Figueiredo et al. //Human molecular genetics. - 2015. - T. 24. -№. 24. - P. 6877-6885.

190. Menichella, D. M. Connexins are critical for normal myelination in the CNS/ D. M. Menichella, D. A. Goodenough, E. Sirkowski et al. //The Journal of neuroscience. - 2003. - T. 23. - №. 13. - P. 5963-5973.

191. Messaed, C. Molecular mechanisms underlying polyalanine diseases / C. Messaed, G. A. Rouleau //Neurobiology of disease. - 2009. - T. 34. - №. 3. - P. 397-405.

192. Meyer, T. Early-onset ALS with long-term survival associated with spastin gene mutation / T. Meyer, A. Schwan, J. S. Dullinger et al. //Neurology. -2005. - T. 65. - №. 1. - P. 141-143.

193. Mitchell, S. Symmetry of neurological signs in Pakistani patients with probable inherited spastic cerebral palsy / S. Mitchell, S. Bundey //Clinical genetics. - 1997. - T. 51. - №. 1. - P. 7-14.

194. Mitne-Neto, M. A multi-exonic SPG4 duplication underlies sex-dependent penetrance of hereditary spastic paraplegia in a large Brazilian pedigree / M. Mitne-Neto, F. Kok, C. Beetz et al. //European Journal of Human Genetics.

- 2007. - T. 15. - №. 12. - P. 1276-1279.

195. Montenegro, G. Mutations in the ER-shaping protein reticulon 2 cause the axon-degenerative disorder hereditary spastic paraplegia type 12/ G. Montenegro, A. P. Rebelo, J. Connell et al. //The Journal of clinical investigation. - 2012. - T. 122. - №. 2. - P. 538-544.

196. Moreno-De-Luca, A. Adaptor protein complex-4 (AP-4) deficiency causes a novel autosomal recessive cerebral palsy syndrome with microcephaly and intellectual disability/ A. Moreno-De-Luca, S. L. Helmers, H. Mao et al. //Journal of medical genetics. - 2010. - P. 141-144

197. Morita, M. A novel mutation in the spastin gene in a family with spastic paraplegia / M. A. Morita, M. Ho, B. A. Hosler et al. //Neuroscience letters.

- 2002. - T. 325. - №. 1. - P. 57-61.

198. Muglia, M. A novel KIF5A mutation in an Italian family marked by spastic paraparesis and congenital deafness/ M. Muglia, L. Citrigno, E. D'Erricob et al. //Journal of the neurological sciences. - 2014. - T. 343. - №. 1. - P. 218-220.

199. Munhoz, R. P. Clinical and genetic study of a Brazilian family with spastic paraplegia (SPG6 locus) / R. P. Munhoz, T. Kawarai, H. A Teive et al. //Movement disorders. - 2006. - T. 21. - №. 2. - P. 279-281.

200. Munkonda, M. N. Inhibition of human and mouse plasma membrane bound NTPDases by P2 receptor antagonists / M. N. Munkonda, G.

Kauffenstein, F. Kukulski et al. //Biochemical pharmacology. - 2007. - T. 74. - №. 10. - P. 1524-1534.

201. Murillo, F. M. Genetic localization of a new locus for recessive familial spastic paraparesis to 15q13-15/ F.M. Murillo, H. Kobayashi, E. Pegoraro et al. //Neurology. - 1999. - T. 53. - №. 1. - P. 50-50.

202. Murmu, R. P. Cellular distribution and subcellular localization of spatacsin and spastizin, two proteins involved in hereditary spastic paraplegia / R. P. Murmu, E. Martin, A. Rastetter et al. // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2011. - T. 47. - №. 3. - P. 191-202.

203. Murphy, S. Dementia in SPG4 hereditary spastic paraplegia Clinical, genetic, and neuropathologic evidence / S. Murphy, G. Gorman, C. Beetz et al. //Neurology. - 2009. - T. 73. - №. 5. - P. 378-384.

204. Musacchio, T. ALS and MMN mimics in patients with BSCL2 mutations: the expanding clinical spectrum of SPG17 hereditary spastic paraplegia / T. Musacchio, A. K. Zaum, N. Uçeyler et al. //Journal of Neurology. - 2016. -P. 1-10.

205. Musumeci, O. A novel mutation in KIF5A gene causing hereditary spastic paraplegia with axonal neuropathy / O. Musumeci, M. T. Bassi, A. Mazzeo et al. // Neurological Sciences. - 2011. - T. 32. - №. 4. - P. 665-668.

206. Najmabadi, H. Deep sequencing reveals 50 novel genes for recessive cognitive disorders/ H. Najmabadi, H. Hu, M. Garshasbi et al. //Nature. -2011. - T. 478. - №. 7367. - P. 57-63.

207. Namekawa, M. A founder effect and mutational hot spots may contribute to the most frequent mutations in the SPG3A gene / M. Namekawa, I. Nelson, P. Ribai et al. //Neurogenetics. - 2006. - T. 7. - №. 2. - P. 131-132.

208. Namekawa, M. A large Japanese SPG4 family with a novel insertion mutation of the SPG4 gene: a clinical and genetic study / M. Namekawa, Y. Takiyama, K. Sakoe et al. //Journal of the neurological sciences. - 2001. -T. 185. - №. 1. - P. 63-68.

209. Namekawa, M. Mutations in the SPG3A gene encoding the GTPase atlastin interfere with vesicle trafficking in the ER/Golgi interface and Golgi morphogenesis / M. Namekawa, M. P. Muriel, A. Janer et al. // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2007. - T. 35. - №. 1. - P. 1-13.

210. Nielsen, J. E. Hereditary spastic paraplegia with cerebellar ataxia: a complex phenotype associated with a new SPG4 gene mutation / J. E. Nielsen, B. Johnsen, P. Koefoed et al. // European Journal of Neurology. -2004. - V. 11. - №12. - P. 817-824.

211. Nomura, H. Autopsy case of autosomal recessive hereditary spastic paraplegia with reference to the muscular pathology / H. Nomura, F. Koike, Y. Tsuruta et al. //Neuropathology. - 2001. - T. 21. - №. 3. - P. 212-217.

212. Novarino, G. Exome sequencing links corticospinal motor neuron disease to common neurodegenerative disorders / G. Novarino, A. G. Fenstermaker, M. S. Zaki et al. // Science. - 2014. - V. 343. - №. 6170. - P. 506-511.

213. O'Connor-Giles, K. M. Nervous wreck interacts with thickveins and the endocytic machinery to attenuate retrograde BMP signaling during synaptic growth / K. M. O'Connor-Giles, L. L. Ho, B. Ganetzky //Neuron. - 2008. -T. 58. - №. 4. - P. 507-518.

214. Ohno, S. Four genes for the calpain family locate on four distinct human chromosomes / S. Ohno, S. Minoshima, J. Kudoh et al. //Cytogenetic and Genome Research. - 1990. - T. 53. - №. 4. - P. 225-229.

215. Orita, M. Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms / M. Orita, H. Iwahana, H. Kanazawa et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1989. - T. 86. - №. 8. - P. 2766-2770.

216. Orlacchio, A. Clinical and genetic study of a large Italian family linked to SPG12 locus/ A. Orlacchio, T. Kawarai, E. Rogaeva et al. //Neurology. -2002. - T. 59. - №. 9. - P. 1395-1401.

217. Orlacchio, A. Silver syndrome variant of hereditary spastic paraplegia A locus to 4p and allelism with SPG4/ A. Orlacchio, C. Patrono, F. Gaudiello et al. //Neurology. - 2008. - T. 70. - №. 21. - P. 1959-1966.

218. Orlacchio, A. New locus for hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 1p31. 1D1p21. 1/ A. Orlacchio, T. Kawarai, F. Gaudiello et al. //Annals of neurology. - 2005. - T. 58. - №. 3. - P. 423-429.

219. Orlacchio, A. SPATACSIN mutations cause autosomal recessive juvenile amyotrophic lateral sclerosis/ A. Orlacchio, C. Babalini, A. Borreca et al. //Brain. - 2010. - P. 591-598

220. Orso, G. Homotypic fusion of ER membranes requires the dynamin-like GTPase atlastin / G. Orso, D. Pendin, S. Liu et al. //Nature. - 2009. - T. 460. - №. 7258. - P. 978-983.

221. Orthmann-Murphy, J. L. Hereditary spastic paraplegia is a novel phenotype for GJA12/GJC2 mutations/ J. L. Orthmann-Murphy, E. Salsano, C. K. Abrams et al. //Brain. - 2008. - P. 426-438

222. Oz-Levi, D. Mutation in TECPR2 reveals a role for autophagy in hereditary spastic paraparesis / D. Oz-Levi, B. Ben-Zeev, E. K. Ruzzo et al //The American Journal of Human Genetics. - 2012. - T. 91. - №. 6. - P. 1065-1072.

223. Park, S. H. Hereditary spastic paraplegia proteins REEP1, spastin, and atlastin-1 coordinate microtubule interactions with the tubular ER network / S. H. Park, P-P. Zhu, R. L. Parker, C. Blackstone // The Journal of clinical investigation. - 2010. - V. 120. - №. 4. - P. 1097-1110.

224. Park, S. H. Further assembly required: construction and dynamics of the endoplasmic reticulum network / S. H. Park, C. Blackstone // EMBO reports. - 2010. - T. 11. - №. 7. - P. 515-521.

225. Pasinelli, P. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics / P. Pasinelli, R. H. Brown // Nature Reviews Neuroscience. -2006. - T. 7. - №. 9. - P. 710-723.

226. Patel, H. SPG20 is mutated in Troyer syndrome, an hereditary spastic paraplegia/ H. Patel, H. Cross, C. Proukakis et al. //Nature genetics. - 2002.

- T. 31. - №. 4. - P. 347-348.

227. Patel, H. The Silver syndrome variant of hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 11q12-q14, with evidence for genetic heterogeneity within this subtype/H. Patel, P. E. Hart, T. T. Warner et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2001. - T. 69. - №. 1. - P. 209-215.

228. Pearson, C. E. Repeat instability: mechanisms of dynamic mutations / C. E. Pearson, K. N. Edamura, J. D. Cleary //Nature Reviews Genetics. - 2005.

- T. 6. - №. 10. - P. 729-742.

229. Peddareddygari, L. R. Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia with axonal sensory motor polyneuropathy maps to chromosome 21q 22.3 / L. R. Peddareddygari, P. A. Hanna, R. P. Igo Jr et al. //International Journal of Neuroscience. - 2016. - T. 126. - №. 7. - P. 600-606.

230. Pernigo, S. Structural basis for kinesin-1: cargo recognition / S. Pernigo, A. Lamprecht, R. A. Steiner, M. P. Dodding, //Science. - 2013. - T. 340. -№. 6130. - P. 356-359.

231. Pettersson, M. Characterization, chromosomal localization, and expression during hematopoietic differentiation of the gene encoding Arl6ip, ADP-ribosylation-like factor-6 interacting protein (ARL6) / M. Pettersson, M. Bessonova, H. F. Gu et al. //Genomics. - 2000. - T. 68. - №. 3. - P. 351354.

232. Pfeifer, G. P. Mutagenesis at methylated CpG sequences / G. P. Pfeifer // DNA methylation: basic mechanisms. - Springer Berlin Heidelberg. - 2006.

- P. 259-281.

233. Praefcke, G. J. K. The dynamin superfamily: universal membrane tubulation and fission molecules? / G. J. K. Praefcke, H. T. McMahon //Nature reviews Molecular cell biology. - 2004. - T. 5. - №. 2. - P. 133147.

234. Proukakis, C. Detection of novel mutations and review of published data suggests that hereditary spastic paraplegia caused by spastin (SPAST) mutations is found more often in males / C. Proukakis, D. Moore, R. Labrum et al. //Journal of the neurological sciences. - 2011. - T. 306. - №. 1. - P. 62-65.

235. Proukakis, C. Screening of patients with hereditary spastic paraplegia reveals seven novel mutations in the SPG4 (Spastin) gene / C. Proukakis, M. Auer-Grumbach, K. Wagner et al. //Human mutation. - 2003. - T. 21. - №. 2. - P. 170-170.

236. Proukakis, C. Troyer syndrome revisited / C. Proukakis, H. Cross, H. Patel et al. //Journal of neurology. - 2004. - T. 251. - №. 9. - P. 1105-1110.

237. Rainier, S. Neuropathy target esterase gene mutations cause motor neuron disease/ S. Rainier, M. Bui, E. Mark et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2008. - T. 82. - №. 3. - P. 780-785.

238. Rainier, S. NIPA1 gene mutations cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia (SPG6) /S. Rainier, J.-H. Chai, D. Tokarz et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2003. - T. 73. - №. 4. - P. 967971.

239. Rajakulendran, S. Thinning of the corpus callosum and cerebellar atrophy is correlated with phenotypic severity in a family with spastic paraplegia type 11 / S. Rajakulendran, C. Paisan-Ruiz, H. Houlden //Journal of Clinical Neurology. - 2011. - T. 7. - №. 2. - P. 102-104.

240. Reed, J. A. A novel NIPA1 mutation associated with a pure form of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia / J. A. Reed, P. A. Wilkinson, H. Patel et al. //Neurogenetics. - 2005. - T. 6. - №. 2. - P. 7984.

241. Reid, E. A kinesin heavy chain (KIF5A) mutation in hereditary spastic paraplegia (SPG10)/ E. Reid, M. Kloos, A. Ashley-Koch et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2002. - T. 71. - №. 5. - P. 11891194.

242. Reid, E. A locus for autosomal dominant "pure" hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 19q13 / E. Reid, A. M. Dearlove, O. Osborn et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2000. - T. 66. -№. 2. - P. 728-732.

243. Renvoisé B. Emerging themes of ER organization in the development and maintenance of axons / B. Renvoisé, C. Blackstone //Current opinion in neurobiology. - 2010. - T. 20. - №. 5. - P. 531-537.

244. Ribai, P. A new phenotype linked to SPG27 and refinement of the critical region on chromosome / P. Ribai, G. Stevanin, N. Bouslam et al. //Journal of neurology. - 2006. - T. 253. - №. 6. - P. 714-719.

245. Ribaï, P. Mental deficiency in three families with SPG4 spastic paraplegia /P. Ribai, C. Depienne, E. Fedirko et al. //European Journal of Human Genetics. - 2008. - T. 16. - №. 1. - P. 97-104.

246. Richter, R. A functional peptidylDtRNA hydrolase, ICT1, has been recruited into the human mitochondrial ribosome / R. Richter, R J. Rorbach, A.Pajakn et al. //The EMBO journal. - 2010. - T. 29. - №. 6. - C. 11161125.

247. Ridge, R. W. Developmental transitions and dynamics of the cortical ER of Arabidopsis cells seen with green fluorescent protein / R. W. Ridge, Y. Uozumi, J. Plazinski et al. //Plant and Cell Physiology. - 1999. - T. 40. - №. 12. - P. 1253-1261.

248. Rinaldi, C. Mutation in CPT1C associated with pure autosomal dominant spastic paraplegia / C. Rinaldi, T. Schmidt, A. J. Situ et al. //JAMA neurology. - 2015. - T. 72. - №. 5. - P. 561-570.

249. Rismanchi, N. Atlastin GTPases are required for Golgi apparatus and ER morphogenesis / N. Rismanchi, C. Soderblom, J. Stadler et al. //Human molecular genetics. - 2008. - V. 17. - №. 11. - P. 1591-1604.

250. Rivière, J. B. KIF1A, an axonal transporter of synaptic vesicles, is mutated in hereditary sensory and autonomic neuropathy type 2 / J. B. Riviere, S.

Ramalingam, V. Lavastre et al. // The American Journal of Human Genetics. - 2011. - T. 89. - №. 2. - P. 219-230.

251. Rocco, P. Brazilian family with pure autosomal dominant spastic paraplegia maps to 8q: analysis of muscle beta 1 syntrophin / P. Rocco, M. Vainzof, S. C. Froehner et al. //American journal of medical genetics. -2000. - T. 92. - №. 2. - P. 122-127.

252. Roos, P. CYP7B1: novel mutations and magnetic resonance spectroscopy abnormalities in hereditary spastic paraplegia type 5A / P. Roose, K. Svenstrup, E. R. Danielsen //Acta Neurologica Scandinavica. - 2014. - T. 129. - №. 5. - P. 330-334.

253. Roxburgh, R. H. The p. Ala510Val mutation in the SPG7 (paraplegin) gene is the most common mutation causing adult onset neurogenetic disease in patients of British ancestry //Journal of neurology. - 2013. - T. 260. - №. 5. - P. 1286-1294.

254.Ruano, L. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: a systematic review of prevalence studies / L Ruano, C. Melo, M. C. Silva, P.Coutinho //Neuroepidemiology. - 2014. - T. 42. - №. 3. - P. 174-183.

255. Saito, H. RTP family members induce functional expression of mammalian odorant receptors / H. Saito, M. Kubota, R. W. Roberts et al. //Cell. - 2004. - T. 119. - №. 5. - P. 679-691.

256. Salinas, S. Hereditary spastic paraplegia: clinical features and pathogenetic mechanisms / S. Salinas, C. Proukakis, A. Crosby, T. T. Warner //The Lancet Neurology. - 2008. - T. 7. - №. 12. - P. 1127-1138.

257. Sánchez-Ferrero, E. Mitochondrial DNA polymorphisms/haplogroups in hereditary spastic paraplegia / E. Sánchez-Ferrero, E. Coto, A. I. Corao et al. //Journal of neurology. - 2012. - T. 259. - №. 2. - P. 246-250.

258. SánchezDFerrero, E. SPG7 mutational screening in spastic paraplegia patients supports a dominant effect for some mutations and a pathogenic role

for p. A510V / E. Sanchez-Ferrero, E. Coto, C. Beetz et al. // Clinical genetics. - 2013. - V. 83. - №. 3. - P. 257-262.

259. Sanderson, C. M. Spastin and atlastin, two proteins mutated in autosomal-dominant hereditary spastic paraplegia, are binding partners / C. M. Sanderson, J. W. Connell, T. L. Edwards et al. //Human molecular genetics. - 2006. - V. 15. - №. 2. - P. 307-318.

260. Sardiello, M. Sulfatases and sulfatase modifying factors: an exclusive and promiscuous relationship / M. Sardiello, I. Annunziata, G. Roma, A. Ballabio //Human molecular genetics. - 2005. - T. 14. - №. 21. - P. 32033217.

261. Sato, S. GolgiD localized KIAA0725p regulates membrane trafficking from the Golgi apparatus to the plasma membrane in mammalian cells / S. I. Sato, H. Inoue, T. Kogure et al. //FEBS letters. - 2010. - T. 584. - №. 21. -P. 4389-4395.

262. Saugier-Veber, P. X-linked spastic paraplegia and Pelizaeus-Merzbacher disease are allelic disorders at the proteolipid protein locus/ P. Saugier-Veber, A. Munnich, D. Bonneau et al. //Nature genetics. - 1994. - T. 6. -№. 3. - P. 257-262.

263. Sauter, S. M. Novel mutations in the Atlastin gene (SPG3A) in families with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia and evidence for late onset forms of HSP linked to the SPG3A locus / S. M. Sauter, W. Engel, L. M. Neumann et al. //Human mutation. - 2004. - T. 23. - №. 1. - P. 98-98.

264. Sauter, S. Mutation analysis of the spastin gene (SPG4) in patients in Germany with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia / S. Sauter, B. Miterski, S. Klimpe et al. //Human mutation. - 2002. - T. 20. - №. 2. - P. 127-132.

265. Schicks, J. Atypical juvenile parkinsonism in a consanguineous SPG15 family/ J. Shicks, M. Synofzik, H. Pe'tursson et al. //Movement Disorders. -2011. - T. 26. - №. 3. - P. 565-566.

266. Schlang, K. J. Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia: novel mutations in the REEP1 gene (SPG31) / K. J. Schlang, L. Arning, J. T. Epplen, S. Stemmler //BMC medical genetics. - 2008. - T. 9. - №. 1. - P. 1.

267. Schüle, R. Autosomal dominant spastic paraplegia with peripheral neuropathy maps to chr12q23-24/R. Schule, M. Bonin, A. Dürr et al. //Neurology. - 2009. - T. 72. - №. 22. - P. 1893-1898.

268. Schüle, R. Frequency and phenotype of SPG11 and SPG15 in complicated hereditary spastic paraplegia/ R. Schüle, N. Schlipf, M. Synofzik et al. //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2009. - T. 80. - №. 12. - P. 1402-1404.

269. Schüle, R. SPG10 is a rare cause of spastic paraplegia in European families / R. Schüle, B. P. Kremer, J. Kassubek et al. //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2008. - T. 79. - №. 5. - P. 584-587.

270. Schuurs-Hoeijmakers, J. H. M. et al. Mutations in DDHD2, encoding an intracellular phospholipase A 1, cause a recessive form of complex hereditary spastic paraplegia / J. H. M. Schuurs-Hoeijmakers., M. T. Geraghty, E. J. Kamsteeg, et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2012. - T. 91. - №. 6. - P. 1073-1081.

271. Schwartz, C. E. Allan-Herndon-Dudley syndrome and the monocarboxylate transporter 8 (MCT8) gene / C. E. Schwartz, M. M. May, N. J. Carpenter et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2005. -T. 77. - №. 1. - P. 41-53.

272. Schwarz, J. M. et al. MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age/ J. M. Schwarz, D. N. Cooper, M. Schuelke, D. Seelow //Nature methods. - 2014. - T. 11. - №. 4. - P. 361-362.

273. Seri, M. Genetic mapping to 10q23. 3-q24. 2, in a large Italian pedigree, of a new syndrome showing bilateral cataracts, gastroesophageal reflux, and spastic paraparesis with amyotrophy / M. Seri, R. Cusano, P. Forabosco, R. Cinti et al. //The American Journal of Human Genetics. - 1999. - T. 64. -№. 2. - P. 586-593.

274. Sheftel, A. D. The human mitochondrial ISCA1, ISCA2, and IBA57 proteins are required for [4Fe-4S] protein maturation / A. D. Sheftel, C. Wilbrecht, O. Stehling //Molecular biology of the cell. - 2012. - T. 23. - №. 7. - P. 1157-1166.

275. Shimazaki, H. A homozygous mutation of C12orf65 causes spastic paraplegia with optic atrophy and neuropathy (SPG55) H. Shimazaki, Y. Takiyama, H. Ishiura et al. //Journal of medical genetics. - 2012. - T. 49. -№. 12. - C. 777-784.

276. Shinchuk, L. M. Poly D(LD alanine) expansions form core ßD sheets that nucleate amyloid assembly / L. M. Shinchuk, D. Sharma, S. E. Blondelle et al. // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2005. - T. 61. - №. 3. - P. 579-589.

277. Shirane, M. Protrudin induces neurite formation by directional membrane trafficking / M. Shirane, K. I. Nakayama //Science. - 2006. - T. 314. - №. 5800. - P. 818-821.

278. Shoukier, M. Expansion of mutation spectrum, determination of mutation cluster regions and predictive structural classification of SPAST mutations in hereditary spastic paraplegia / M. Shoukier, J. Neesen, S. M. Sauter et al. //European Journal of Human Genetics. - 2009. - T. 17. - №. 2. - P. 187194.

279.Simpson, M. A. Maspardin is mutated in mast syndrome, a complicated form of hereditary spastic paraplegia associated with dementia / M. A. Simpson, H. Cross, C. Proukakis et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2003. - T. 73. - №. 5. - P. 1147-1156.

280. Siri, L. Cognitive profile in spastic paraplegia with thin corpus callosum and mutations in SPG11/ L. Siri, F. M. Battaglia, A. Tessa et al. //Neuropediatrics. - 2010. - T. 41. - №. 01. - P. 35-38.

281. Slabicki, M. A genome-scale DNA repair RNAi screen identifies SPG48 as a novel gene associated with hereditary spastic paraplegia/ M. Slabicki,

M. Theis, D.B. Krastev et al. //PLoS Biol. - 2010. - T. 8. - №. 6. - P. e1000408.

282. Solowska, J. M. Hereditary spastic paraplegia SPG4: what is known and not known about the disease J. M. Solowska, P. W. Baas //Brain. - 2015. -P. 2471-2484.

283. Sperfeld, A. D. Magnetic resonance investigation of the upper spinal cord in pure and complicated hereditary spastic paraparesis / A. D. Sperfeld, A. Baumgartner, J. Kassubek //European neurology. - 2006. - T. 54. - №. 4. -P. 181-185.

284. Spörkel, O. Oligodendrocytes expressing exclusively the DM20 isoform of the proteolipid protein gene: myelination and development / O. Spörkel, T. Uschkureit, H. Büssow, W. Stoffel // Glia. - 2002. - V. 37. - №. 1. - P. 1930.

285. Starling, A. Autosomal dominant (AD) pure spastic paraplegia (HSP) linked to locus SPG4 affects almost exclusively males in a large pedigree / A. Starling, P. Rocco, M. R. Passos-Bueno et al. //Journal of medical genetics. - 2002. - T. 39. - №. 12. - P. e77-e77.

286.Starling, A. Further evidence for a fourth gene causing XD linked pure spastic paraplegia/ A. Starling, P. Rocco, F. Cambi et al. //American journal of medical genetics. - 2002. - T. 111. - №. 2. - P. 152-156.

287. Steinmüller, R. Evidence of a third locus in X-linked recessive spastic paraplegia/ R. Steinmüller, A. Lantigua-Cruz, R. Garcia-Garcia et al. //Human genetics. - 1997. - T. 100. - №. 2. - P. 287-289.

288. Stevanin, G. A new locus for autosomal recessive spastic paraplegia (SPG32) on chromosome 14q12-q21/ G. Stevanin, C. Paternotte, P. Coutinho et al. //Neurology. - 2007. - T. 68. - №. 21. - P. 1837-1840.

289. Stevanin, G. Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration / G. Stevanin, H. Azzedine, P. Denora et al. //Brain. - 2008. - T. 131. - №. 3. - P. 772-784.

290. Strong, M. J. Primary lateral sclerosis, hereditary spastic paraplegia and amyotrophic lateral sclerosis: discrete entities or spectrum? / M. J. Strong, P. H. Gordon //Amyotrophic Lateral Sclerosis. - 2005. - T. 6. - №. 1. - P. 816.

291. Subramony, S. H. Identification of a new form of autosomal dominant spastic paraplegia/ S. H. Subramonya, T. V. Nguyen, L. Langford et al. //Clinical genetics. - 2009. - T. 76. - №. 1. - P. 113-116.

292. Sulek, A. Screening for the hereditary spastic paraplaegias SPG4 and SPG3A with the multiplex ligation-dependent probe amplification technique in a large population of affected individuals / A. Sulek, E. Elert, M. Rajkiewicz et al. //Neurological Sciences. - 2013. - T. 34. - №. 2. - P. 239242.

293. Sultana, S. Lack of enzyme activity in GBA2 mutants associated with hereditary spastic paraplegia/cerebellar ataxia (SPG46)/ S. Sultana, J. Reichbauer, R. Schüle // Biochemical and biophysical research communications. - 2015. - T. 465. - №. 1. - P. 35-40.

294.Suzuki, S. O. An autopsy case of adult-onset hereditary spastic paraplegia type 2 with a novel mutation in exon 7 of the proteolipid protein 1 gene/ S. O. Suzuki, T. Iwaki, K. Arakawa et al. //Acta neuropathologica. - 2011. -T. 122. - №. 6. - P. 775-781.

295. Svenstrup, K. NIPA1 mutation in complex hereditary spastic paraplegia with epilepsy / K. Svenstrup, R. S. Mollerc, J. Christensen et al. //European Journal of Neurology. - 2011. - T. 18. - №. 9. - P. 1197-1199.

296. Synofzik, M. PNPLA6 mutations cause Boucher-Neuhäuser and Gordon Holmes syndromes as part of a broad neurodegenerative spectrum / M. Synofzik, M. A. Gonzalez, C. M. Lourenco et al. //Brain. - 2014. - P. 69-77.

297. Sztriha, L. First case of compound heterozygosity in ALS2 gene in infantile D onset ascending spastic paralysis with bulbar involvement / L. Sztriha, C. Panzeri, R. Kalmanchey et al. //Clinical genetics. - 2008. - T. 73. - №. 6. - P. 591-593.

298. Szymanski, K. M. The lipodystrophy protein seipin is found at endoplasmic reticulum lipid droplet junctions and is important for droplet morphology / K. M. Szymanski, D. Binns, R. Bartz et al. //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - T. 104. - №. 52. - P. 2089020895.

299. Tamagaki, A. Segregation of a pure form of spastic paraplegia and NOR insertion into Xq11. 2 / A. Tamagaki, M. Shima, R. Tomit et al. //American journal of medical genetics. - 2000. - T. 94. - №. 1. - P. 5-8.

300.Tanaka, S. Inositol deacylation of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins is mediated by mammalian PGAP1 and yeast Bst1p / S. Tanaka, Y. Maeda, Y. Tashima, T. Kinoshita //Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - №. 14. - P. 14256-14263.

301. Tarrade, A. A mutation of spastin is responsible for swellings and impairment of transport in a region of axon characterized by changes in microtubule composition / A. Tarrade, C. Fassier, S. Courageot et al. //Human molecular genetics. - 2006. - T. 15. - №. 24. - P. 3544-3558.

302. Tessa, A. SPG3A An additional family carrying a new atlastin mutation / A. Tessa, C. Casali, M. Damiano et al. //Neurology. - 2002. - T. 59. - №. 12.

303. Tesson, C. Alteration of fatty-acid-metabolizing enzymes affects mitochondrial form and function in hereditary spastic paraplegia/ C. Tesson, M. Nawara, M. A. Salih et al. //The American Journal of Human Genetics. -2012. - T. 91. - №. 6. - P. 1051-1064.

304. Tisher, A. A case report of a woman with young onset cognitive impairment associated with hereditary spastic paraplegia due to a mutation in the SPAST gene /A. Tisher, A. Salardini //Journal of the Neurological Sciences. - 2016. - T. 367. - P. 131-132.

305. Trochet, D. Polyalanine expansions might not result from unequal crossing□ over / D. Trochet, L. de Pontual, B. Keren et al. //Human mutation. - 2007. - T. 28. - №. 10. - P. 1043-1044.

306. Tsang, H. T. H. The hereditary spastic paraplegia proteins NIPA1, spastin and spartin are inhibitors of mammalian BMP signalling / H. T. H. Tsang, T. L. Edwards, X. Wang et al. //Human molecular genetics. - 2009. - V. 18. -№. 20. - P. 3805-3821.

307. Tsaousidou, M. K. Sequence alterations within CYP7B1 implicate defective cholesterol homeostasis in motor-neuron degeneration / M. K. Tsaousidou, K. Ouahchi, T. T. Warner et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2008. - V. 82. - №. 2. - P. 510-515.

308. Tucci, A. Novel C12orf65 mutations in patients with axonal neuropathy and optic atrophy / A. Tucci, Y. T. Liu, E. Preza et al. //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2014. - T. 85. - №. 5. - P. 486492.

309. Tuysuz, B. Autosomal recessive spastic tetraplegia caused by AP4M1 and AP4B1 gene mutation: expansion of the facial and neuroimaging features / B. Tu'ysu'z, K. Bilguvar, N. Kocer et al. //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2014. - T. 164. - №. 7. - P. 1677-1685.

310. Valdmanis, P. N. Mutations in the KIAA0196 gene at the SPG8 locus cause hereditary spastic paraplegia/ P.N. Valdmanis, I. A. Meijer, A. Reynolds //The American Journal of Human Genetics. - 2007. - V. 80. - №. 1. - P. 152-161.

311.Valente, E. M. et al. Novel locus for autosomal dominant pure hereditary spastic paraplegia (SPG19) maps to chromosome 9q33-q34/ E. M. Valente, F. Brancati, V. Caputo et al. //Annals of neurology. - 2002. - T. 51. - №. 6. - P. 681-685.

312. Vandebona, H. SPAST mutations in Australian patients with hereditary spastic paraplegia / H. Vandebona, N. P. Kerr, C. Liang, C. M. Sue // Internal medicine journal. - 2012. - T. 42. - №. 12. - P. 1342-1347.

313. Vazza, G. A new locus for autosomal recessive spastic paraplegia associated with mental retardation and distal motor neuropathy, SPG14, maps to chromosome 3q27-q28/ G. Vazza, M. Zortea, F. Boaretto et al. //

The American Journal of Human Genetics. - 2000. - T. 67. - №. 2. - P. 504-509.

314.Verkerk, A. J. M. H. Mutation in the AP4M1 gene provides a model for neuroaxonal injury in cerebral palsy/ A. J. M. H. Verkerk, R. Schot, B. Dumee et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2009. - T. 85. -№. 1. - P. 40-52.

315. Verny, C. Hereditary spastic paraplegia-like disorder due to a mitochondrial ATP6 gene point mutation / C. Verny, N. Guegen, V. Desquiret et al. //Mitochondrion. - 2011. - T. 11. - №. 1. -P. 70-75.

316. Wakabayashi, K. Autosomal recessive spastic paraplegia with hypoplastic corpus callosum, multisystem degeneration and ubiquitinated eosinophilic granules / K. Wakabayashi, H. Kobayashi, S. Kawasaki et al. //Acta neuropathologica. - 2001. - T. 101. - №. 1. - P. 69-73.

317.Wakil, S. M. Infantile-onset ascending hereditary spastic paraplegia with bulbar involvement due to the novel ALS2 mutation c. 2761 C> T / S. M. Wakil, K. Ramzan, R. Abuthuraya et al. //Gene. - 2014. - T. 536. - №. 1. -P. 217-220.

318. Wang, X. Drosophila spichthyin inhibits BMP signaling and regulates synaptic growth and axonal microtubules / X. Wang, W. R. Shaw, H. T. Tsang et al. //Nature neuroscience. - 2007. - T. 10. - №. 2. - P. 177-185.

319. Warnecke, T. A novel form of autosomal recessive hereditary spastic paraplegia caused by a new SPG7 mutation / T. Warnecke, T. Duning, A. Schwan et al. //Neurology. - 2007. - V. 69. - №. 4. - P. 368-375.

320. White, K. D. Clinical and pathologic findings in hereditary spastic paraparesis with spastin mutation / K. D. White, P. G. Ince, M. Lusher et al. //Neurology. - 2000. - T. 55. - №. 1. - P. 89-94.

321. White, S. R. AAA+ ATPases: achieving diversity of function with conserved machinery / S. R. White, B. Lauring //Traffic. - 2007. - T. 8. -№. 12. - P. 1657-1667.

322. Wilkinson, P. A. A clinical and genetic study of SPG5A linked autosomal recessive hereditary spastic paraplegia /P. A. Wilkinson, A. H. Crosby, C. Turner et al. //Neurology. - 2003. - T. 61. - №. 2. - P. 235-238.

323. Wilkinson, P. A. A new locus for autosomal recessive complicated hereditary spastic paraplegia (SPG26) maps to chromosome 12p11. 1-12q14 / P. A. Wilkinson, M. A. Simpson, L. Bastaki //Journal of medical genetics.

- 2005. - T. 42. - №. 1. - P. 80-82.

324. Windpassinger, C. Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated with distal hereditary motor neuropathy and Silver syndrome/ C. Windpassinger, M. Auer-Grumbach, J. Irobi et al. //Nature genetics. - 2004.

- T. 36. - №. 3. - P. 271-276.

325. Winner, B. Clinical progression and genetic analysis in hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum in spastic gait gene 11 (SPG11)/ B. Winner, G. Uyanik, C. Gross et al. //Archives of neurology. - 2004. - T. 61.

- №. 1. - P. 117-121.

326. Woods, K. S. Over-and underdosage of SOX3 is associated with infundibular hypoplasia and hypopituitarism / K. S. Woods, M. Cundall, J. Turton et al. // The American Journal of Human Genetics. - 2005. - T. 76. -№. 5. - P. 833-849.

327. Xia, C. H. Abnormal neurofilament transport caused by targeted disruption of neuronal kinesin heavy chain KIF5A / C. H. Xia, E.A. Roberts, L.-S. Her et al //The Journal of cell biology. - 2003. - T. 161. - №. 1. - P. 55-66.

328. Xiang, Y. Y. A GABAergic system in airway epithelium is essential for mucus overproduction in asthma / Y. Y. Xiang, S. Wang, M. Liu et al. //Nature medicine. - 2007. - T. 13. - №. 7. - P. 862-867.

329. Yagi, T. N88S seipin mutant transgenic mice develop features of seipinopathy/BSCL2-related motor neuron disease via endoplasmic reticulum stress/ T. Yagi, D. Ito, Y. Nihei et al. //Human molecular genetics.

- 2011. - P. 3831-3840.

330. Yamashita, A. Generation of lysophosphatidylinositol by DDHD domain containing 1 (DDHD1): possible involvement of phospholipase D/phosphatidic acid in the activation of DDHD1/ A. Yamashita, T. Kumazawa, H. Koga et al. //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2010. - T. 1801. - №. 7. - P. 711720.

331. Yang, Y. A Newly Identified Missense Mutation in FARS2 Causes Autosomals Recessive Spastic Paraplegia / Y. Yang, W. Liu, Z. Fang et al. //Human mutation. - 2016. - T. 37. - №. 2. - P. 165-169.

332. Yildirim, Y. A frameshift mutation of ERLIN2 in recessive intellectual disability, motor dysfunction and multiple joint contractures/ Y. Yildirim, E. K. Orhan, S. A. U. Iseri et al.//Human molecular genetics. - 2011. - P. 1886-1892.

333. Zanni, G. Exome sequencing in a family with intellectual disability, early onset spasticity, and cerebellar atrophy detects a novel mutation in EXOSC3 /G. Zanni, C. Scotton, C. Passarelli et al. //neurogenetics. - 2013. - T. 14. -№. 3-4. - P. 247-250.

334. Zeitlmann, L. Cloning of ACP33 as a novel intracellular ligand of CD4/ L. Zeitlmann, P. Sirim, E. Kremmer, W. Kolanus //Journal of Biological Chemistry. - 2001. - T. 276. - №. 12. - P. 9123-9132.

335. Zhang, L. CRASH syndrome: does it teach us about neurotrophic functions of cell adhesion molecules? / L. Zhang // The Neuroscientist. -2010. - V. 16. - №. 4. - P. 470-474.

336. Zhao, G. A novel candidate locus on chromosome 11p14. 1-p11. 2 for autosomal dominant hereditary spastic paraplegia/ G. Zhao, Z. M. Hu, L. Shen et al. //CHINESE MEDICAL JOURNAL-BEIJING-ENGLISH EDITION-. - 2008. - T. 121. - №. 5. - P. 430.

337. Zhao, J. Hereditary spastic paraplegia-associated mutations in the NIPA1 gene and its Caenorhabditis elegans homolog trigger neural degeneration in vitro and in vivo through a gain-of-function mechanism / J. Zhao, D. S.

Matthies, E. J. Botzolakis et al. //The Journal of Neuroscience. - 2008. - V. 28. - №. 51. - P. 13938-13951.

338. Zhao, J. Hereditary spastic paraplegia-causing mutations in atlastin-1 interfere with BMPRII trafficking / J. Zhao, P. Hedera //Molecular and Cellular Neuroscience. - 2013. - T. 52. - P. 87-96.

339. Zhao, X. Mutations in a newly identified GTPase gene cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia / X. Zhao, D. Alvarado, S. Rainier et al. //Nature genetics. - 2001. - V. 29. - №. 3. - P. 326-331.

340. Zhu, P. P. Cellular localization, oligomerization, and membrane association of the hereditary spastic paraplegia 3A (SPG3A) protein atlastin / P. P. Zhu, A. Patterson, B. Lavoie et al. //Journal of Biological Chemistry. - 2003. - T. 278. - №. 49. - P. 49063-49071.

341. Zhu, P. P. SPG3A protein atlastin-1 is enriched in growth cones and promotes axon elongation during neuronal development / P. P. Zhu, C. Soderblom, J. H. Tao-Cheng et al. //Human molecular genetics. - 2006. - T. 15. - №. 8. - P. 1343-1353.

342. Zivony-Elboum, Y. A founder mutation in Vps37A causes autosomal recessive complex hereditary spastic paraparesis / Y. Zivony-Elboum, W. Westbroek, N. Kfir et al. //Journal of medical genetics. - 2012. - T. 49. - №. 7. - P. 462-472.

343. Zortea, M. Genetic mapping of a susceptibility locus for disc herniation and spastic paraplegia on 6q23. 3-q24. 1/ M. Zortea, A. Vettori, C. P. Trevisan rt al. //Journal of medical genetics. - 2002. - T. 39. - №. 6. - P. 387-390.

344. Zuchner, S. Mutations in the novel mitochondrial protein REEP1 cause hereditary spastic paraplegia type 31/ S. Zu'chner, G. Wang, K.-N. Tran-Viet et al. //The American Journal of Human Genetics. - 2006. - T. 79. - №. 2. - P. 365-369.

345.http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/primer3/

346. https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi

347 .http: //neuromuscular.wustl .edu

348. http://www.ensembl.org/Homo_sapiens

349. http://www.genoscope.cns.fr

350. http://www.hgmd.org

351. http: //www.hspersunite.org.au

352. http: //www.mlpa.com