Молекулярно-генетическое исследование синдрома тестикулярной феминизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Дергачева, Александра Юрьевна

• Дергачева, Александра Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дергачева, Александра Юрьевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Синдром тестикулярной феминизации.

1.1. История изучения клиники и этиологии СТФ.

1.2. Биохимические исследования СТФ.

1.3. Молекулярно-генетические исследования СТФ.

2. Строение и функции рецептора андрогенов и гена AR.

2.1. Рецептор андрогенов.

2.2. Ген рецептора андрогенов.

2.3. Механизм действия рецептора андрогенов.

3. Анализ мутаций гена AR при СТФ.

4. Мутации гена AR при других заболеваниях.

5. Дифференциальная диагностика СТФ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Мутации гена AR у больных с СТФ.

1.1. Локализация мутаций в гене AR.

1.2. Мутации ДНК-связывающей области рецептора андрогенов.

1.3. Мутации гормон-связывающей области рецептора андрогенов.

2. Характеристика мутаций, обнаруженных в гене AR.

2.1. Спектр мутаций.

2.2. Характеристика миссенс-мутаций.

2.3. Частота выявления мутаций в гене AR у больных с СТФ.

3. Гено-фенотипические ассоциации при СТФ.

3.1. Анализ генотипа и фенотипа при полной и неполной формах СТФ.

3.2. Анализ распределения клинических признаков у больных с СТФ.

3.3. Исследование гена SRD 5А2 у больных с неполной формой СТФ.

4. Изучение полиморфного CAG-повтора первого экзона гена AR.

4.1. Анализ длины CAG-повтора у больных с СТФ.

4.2. Использование CAG-повтора для косвенной ДНК-диагностики СТФ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование синдрома тестикулярной феминизации»

Актуальность темы:

Нарушения полового развития представляют собой обширную группу заболеваний с высокой клинической вариабельностью и генетической гетерогенностью. Одним из таких заболеваний является синдром тестикулярной феминизации (СТФ). СТФ относится к группе синдромов, объединенных под общим названием «ложный мужской гермафродитизм» (ЛМГ) (Wilson et al.,1998). Заболевания, входящие в данную группу, имеют сходные клинические проявления, характеризующиеся неполной маскулинизацией наружных гениталий у плодов с кариотипом 46,ХУ при рождении и последующими нарушениями полового развития по мужскому типу в онтогенезе. СТФ - одна из частых форм ЛМГ, проявляющаяся широким спектром клинических симптомов. Этот спектр включает в себя характер дифференцировки наружных половых органов в эмбриогенезе, тип развития вторичных половых признаков в пубертате и фертильность. Несмотря на то, что в настоящее время накоплено много данных об этиологии и патогенезе этого заболевания, остается еще много неразрешенных вопросов. В частности, проблематичной до сих пор является ранняя достоверная диагностика болезни, а также, прогноз течения заболевания. Как показывает практика клинических, эндокринологических, молекулярно-генетических исследований, СТФ, очевидно, представляют собой гетерогенную группу болезней со сходными клиническими проявлениями. Изучение гетерогенности на основе клинической вариабельности проводится постоянно, с тех пор, как болезнь была выделена в самостоятельную нозологическую единицу (Morris, 1953). Описаны различные варианты болезни, которые в основном, группируются в две формы - полную и неполную (Morris, Mahesh, 1963; Wilson et al.,1998). Определен Х-сцепленный тип передачи болезни (Migeon et al.,1981). Найдены отличительные признаки функциональных взаимоотношений гипофизарно-гонадной системы в период пубертата (Wilson et al.,1998). Разработаны критерии, позволяющие оценивать эффективность связывание рецептора с андрогенами, выявлять количественные и качественные нарушения гормон-рецепторного взаимодействия в гормон-компетентных клетках (Griffin et al.,1976; Amrhein et al.,1976; Kaufman et al., 1976; Kaufman et al.,1979; Griffin, 1979; Kaufman et al.,1981; Brown, Migeon,1981; Pinsky et al.,1981; Brown et al.,1982; Griffin, Durrant, 1982; Eil, 1983; Warne et al.,1984; Pinsky et al.,1985;

Hughes, Evans, 1987). Все эти исследования, с одной стороны, привели к разработке диагностического поиска, позволяющего поставить диагноз СТФ, с другой стороны, подняли многие вопросы, касающиеся значения и роли рецептора андрогенов в патогенезе СТФ в частности и осуществлении репродуктивной функции вообще.

Благодаря появлению молекулярно-генетических методов исследования и осуществлению программы «Геном человека» появилась возможность исследовать клиническую вариабельность СТФ с точки зрения молекулярных механизмов ее развития. В настоящее время не остается сомнений, что геном, ответственным за развитие болезни, является ген андрогеновых рецепторов - ген AR (Lubahn et al.,1988 b; Chag et al.,1988 a; Chang et al.,1988 b; Trapman et al.,1988; Brown et al.,1988; Lubahn et al.,1989; Tilley et al.,1989). Однако мутации этого гена находят далеко не у всех больных с СТФ (Batch et al.,1992; Morel et al.,1994; Davies et al.,1994; Allera et al.,1995; Weidemann et al.,1996; Ahmed et al., 2000). Кроме того, открытым остается вопрос о том, почему одни и те же мутации гена AR приводят к разным клиническим проявлениям болезни (Pinsky et al.,1992; Batch et al.,1993; Brinkmann et al.,1995; Rodien et al.,1996; Rodien et al.,1996; Ahmed et al.,2000). Чтобы облегчить задачу анализа различных аспектов СТФ, группой западных ученых создана международная база данных о мутациях в гене AR (Patterson et al.,1994; Gottlieb et al.,1999). В этой базе отражены все сообщаемые в научной прессе мутации гена AR, характеристики связывания рецептора с лигандом в культуре фибробластов кожи наружных гениталий больных и другие данные. Накопленные сведения позволили выделить кластерные области мутаций, наиболее характерные типы мутаций и обнаружить некоторые гено-фенотипические корреляции и ассоциации (Quigley et al.,1995; Gottlieb et al.,1999). Помимо этого, такой анализ позволяет определять перспективы дальнейших исследований этиологии СТФ.

В Российской Федерации обследование больных с СТФ молекулярно-генетическими методами не проводилось. Хотя больные с диагнозом СТФ встречаются достаточно часто (приблизительно в 15 - 25%-ах случаев ложного мужского гермафродитизма) (Касаткина, 1992). В данной работе предпринята попытка оценить вклад мутаций гена AR в развитие СТФ у больных из Российской федерации, определить спектр и характер мутаций и провести сравнительный анализ данных в других популяциях. Помимо научного интереса к этиологии СТФ, молекулярно-генетические исследования в определенной мере способствуют решению диагностических проблем. Так, выявление мутации в гене AR позволяет поставить точный диагноз, что особенно важно для малочисленных семей, имеющих одного пробанда. Кроме того, молекулярно-генетические исследования гена AR и сцепленных с ним полиморфных маркеров, при необходимости, позволяет определить гетерозиготных носителей мутации и провести пренатальную диагностику. Все это улучшает медико-генетическую помощь семье. В перспективе, расширение знаний об этиологии СТФ и появление новых диагностических возможностей должно способствовать ранней постановке диагноза и корректному выбору методов лечения больного.

Цель и задачи исследования:

Целью настоящей работы являлась идентификация и характеристика мутаций гена андрогеновых рецепторов и анализ гено-фенотипических ассоциаций у больных с синдромом тестикулярной феминизации. Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:

1. Исследование образцов ДНК больных с различными формами СТФ на наличие мутаций в экзонах 2-8 гена AR.

2. Характеристика найденных мутаций.

3. Выявление и анализ гено-фенотипических ассоциаций.

4. Изучение полиморфного С AG-no втора первого экзона гена AR у больных с СТФ.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Идентифицировано 11 различных мутаций в гене AR: четыре новые мутации и семь ранее описанных мутаций. Мутации выявлены у 44% больных.

2. Наибольшее количество мутаций локализовано в экзонах 4-8, кодирующих гормон-связывающую область рецептора андрогенов. Миссенс-мутации являются наиболее частым типом мутаций у больных с СТФ. Большинство миссенс-мутаций гена AR представлены транзициями G—>А.

3. Выявлены ассоциации между типом молекулярных дефектов и клиническими вариантом синдрома.

4. Выделены фенотипические признаки достоверно различающиеся (Р<0,05) по частоте встречаемости в группе больных - носителей мутаций гена AR и группе больных, у которых не найдено мутаций.

5. Длина CAG-повтора первого экзона гена AR у больных с СТФ варьирует в пределах нормы (от 13-28 повторов). Средняя длина повтора у больных составляет 22 триплета, что является среднестатистической нормой для европейской популяции. Не обнаружено различий между средней длиной повтора у больных - носителей мутаций и больных, у которых не найдено мутаций. При семейных случаях СТФ, возможна косвенная ДНК-диагностика заболевания с использованием полиморфного CAG-повтора первого экзона гена AR.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования впервые в России изучены спектр, частота и распределение мутаций гене AR у больных с различными формами СТФ. Подтверждено, что преобладающим типом мутаций в гене AR при СТФ являются миссенс-мутации. Наиболее часто мутации затрагивают гормон-связывающую область рецептора андрогенов. Показано соответствие данных, полученных в ходе исследования, с зарубежными данными о спектре и распределении мутаций в гене AR при СТФ.

Описаны четыре новые мутации: две миссенс-мутации (G568R и C559S), локализованные во втором экзоне гена AR кодирующем часть ДНК-связывающей области рецептора; одна нуклеотидная замена в донорном сайте сплайсинга шестого интрона (IVS 6DS + 2t—>с), локализованная в гормон-связывающей области рецептора; и делеция одного нуклеотида, локализованная в восьмом экзоне (3050 del А) кодирующем N-терминальный участок гормон-связывающей области рецептора. Впервые идентифицирована делеция, локализованная в восьмом экзоне гена.

Впервые проведен анализ частоты встречаемости отдельных клинических признаков СТФ у больных - носителей мутаций гена AR и больных, у которых не выявлено мутаций. Выделены клинические признаки достоверной различающиеся по частоте встречаемости у больных из сравниваемых подгрупп. При полной форме синдрома достоверные различия обнаружены в отношении двух клинических признаков - правильное фемининное строение наружных гениталий и фемининное гипоплазированное строение наружных гениталий. При неполной форме синдрома достоверные различия обнаружены в отношении двух клинических признаков - промежностная гипоспадия и пенис с кавернозными телами.

Впервые у больных с СТФ из Российской Федерации проведено изучение длины полиморфного CAG-повтора первого экзона гена AR. Показано отсутствие различий между средним числом триплетов в повторе в группе больных - носителей мутаций гена AR и больных, у которых мутаций не обнаружено.

Практическая значимость работы.

Впервые в России больные с СТФ обследованы с привлечением молекулярно-генетических методов исследования. Для 32 неродственных семей проведена прямая ДНК-диагностика. Идентификация мутаций в гене AR у части больных из обследованных семей способствовала решению проблем дифференциальной диагностики болезни, а также позволила выявить гетерозиготных носителей заболевания. Полученные результаты в дальнейшем могут быть использованы для проведения прямой пренатальной диагностики синдрома. На примере семьи, отягощенной СТФ, продемонстрирована эффективность проведения косвенной ДНК-диагностики заболевания, основанной на изучении полиморфизма длины CAG-повтора первого экзона гена AR. Таким, образом, показано, что для ДНК-диагностики СТФ могут быть использованы как прямой так и косвенный подходы. Итогом проведенной работы является введение в практику медико-генетического консультирования молекулярно-генетических методов диагностики данного синдрома. Впервые в нашей стране становится возможным проведение подтверждающей, пренатальной, а также диагностики гетерозиготного носительства СТФ.

Обзор литературы.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Дергачева, Александра Юрьевна

Выводы.

1. В выборке, состоящей из 41 больного с СТФ из 32-х неродственных семей, идентифицировано 11 различных мутаций гена AR: семь ранее описанных мутаций (R855H, V866M, M780I, G724D, A765I, D695N, L722F) и четыре новые мутации (G568R, C559S, 3050 del A, IVS 6DS + 2t->c). Впервые обнаружена делеция, локализованная в восьмом экзоне гена AR. Мутации гена AR выявлены у 44% больных с различными формами СТФ.

2. Наибольшее количество мутаций (85%) сосредоточено в экзонах 4-8 гена AR, кодирующих гормон-связывающую область рецептора андрогенов. Наиболее частым типом мутаций являются миссенс-мутации (85%). Частота миссенс-мутаций у исследованных больных не отличается от таковой в других популяциях (t = 0,63; Р> 0,75).

3. Выявлены ассоциации между типами молекулярных дефектов и клиническими вариантами синдрома. Полная форма СТФ ассоциирована с различными типами мутаций гена AR. Неполная форма ассоциирована только с миссенс-мутациями гена AR.

4. Выделены фенотипические признаки достоверно различающиеся по частоте встречаемости в группе больных - носителей мутаций гена AR и группе больных, у которых не найдено мутаций. У больных с полной формой различия достоверны в отношении двух клинических признаков: фемининное строение наружных гениталий (Р = 0,0122) и фемининное гипоплазированное строение наружных гениталий (Р = 0,0379); у больных с неполной формой - в отношении двух клинических признаков: промежностная гипоспадия (Р = 0,0069) и пенис с кавернозными телами (Р = 0,0349).

5. Длина CAG-повтора первого экзона гена AR у больных с СТФ варьирует в пределах нормы (от 13 - 28 повторов). Средняя длина повтора у больных составляет 22 триплета, что является среднестатистической нормой для европейской популяции. Не обнаружено различий между средней длиной повтора у больных -носителей мутаций и больных, у которых не найдено мутаций. На примере семьи, имеющей четырех больных с СТФ в двух поколениях, продемонстрирована возможность использования полиморфного CAG-повтора первого экзона гена AR для косвенной ДНК-диагностики болезни при семейных случаях.

Заключение.

В результате проведенного исследования, впервые в России, изучены спектр, частота и распределение мутаций гене AR у больных с СТФ. Идентифицировано 11 различных мутаций - четыре новые мутации и семь ранее описанных мутаций. Подтверждено, что наиболее частым типом мутаций в гене AR при СТФ являются миссенс-мутации. Наибольшее количество мутаций локализовано в экзонах 4-8, кодирующих гормон-связывающую область рецептора андрогенов. Показано соответствие собственных данных, полученных в ходе исследования, с зарубежными данными о спектре и распределении мутаций в гене AR. Отмечены ассоциации между типами молекулярных дефектов и клиническими вариантами синдрома. Выделены клинические признаки достоверно различающиеся по частоте встречаемости в группе больных - носителей мутаций гена AR и группе больных, у которых не найдено мутаций. Проведен анализ длины полиморфного CAG-повтора первого экзона гена AR у больных с СТФ. Установлено, что длина повтора у обследованных больных варьирует в пределах нормы (от 13 - 28 повторов). Средняя длина повтора составляет 22 триплета, что является среднестатистической нормой для европейской популяции. Не обнаружено различий между средней длиной повтора у больных - носителей мутаций и больных, у которых не найдено мутаций.

Проведенное исследование не только помогло расширить знания об этиологии СТФ, но и способствовало решению проблем диагностики заболевания в обследованных семьях. Диагноз СТФ подтвержден у 18 больных (44%). Выявлено 5 гетерозиготных носительниц мутаций. На основании изучения гена SRD 5А2, для 12 больных из 11 неродственных семей получено косвенное подтверждение диагноза - СТФ, неполная форма. В семье, имеющей четырех больных в двух поколениях, проведена косвенная ДНК-диагностика гетерозиготного носительства болезни с использованием полиморфного CAG-повтора первого экзона гена AR. У сибса больных исключено гетерозиготное носительство заболевания. Таким образом, продемонстрирована эффективность молекулярно-генетических методов исследования для диагностики данного синдрома. Показано, что для ДНК-диагностики могут быть использованы как прямой так и косвенный подходы. При семейных случаях возможно проведение косвенной ДНК-диагностики, основанной на изучении полиморфизма длины CAG-повтора первого экзона гена AR. Такая диагностики проста в исполнении и достаточно надежна, поскольку основана на исследовании высокополиморфного внутригенного локуса. В малочисленных семьях, имеющих одного больного или несколько больных в одном поколении, единственным методом, позволяющим проводить молекулярно-генетические исследования, остается прямая ДНК-диагностика.

Итогом проведенной работы является внедрение в практику медико-генетического консультирования в России молекулярно-генетических методов диагностики данного синдрома.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дергачева, Александра Юрьевна, 2002 год

1. Бадалян Л.О., Темин П.А., Архипов Б.А., Заваденко Н.Н., Булаева Н.И., Лысов В.Л. Семейный случай поздней рецессивной Х-сцепленной спинальной и бульбарной амиотрофии Кеннеди. //Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова., 1989, №2, стр. 39 43.

2. Бенникова Е.А., Бужиевская Т.И., Сильванская Е.М. Генетика эндокринных заболеваний., Киев, 1993, С. 400.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В., Геном человека и гены «предрасположенности».(Введение в предиктивную медицину). СПб, «Интермедика», 2000, С. 118-120.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1998. С. 139-155.

5. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: Специальная литература, 1997, С. 100.

6. Касаткина Э.П. Дифференциальная диагностика и лечение гермафродитизма: Монография. Центральный институт усовершенствования врачей. 1992, М. С. 1 - 116.

7. Касаткина Э.П. Реабилитация больных гермафродитизмом. //Материалы республиканского совещания-семинара главных детских эндокринологов, 12-13 октября, Смоленск, 1999, С. 132-144.

8. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для биологических и специальных ВУЗов 4-ое изд., перераб. и доп, 1990, М.: Высш. Шк. С 112-145.

9. Мозолевский Ю.В., Соколина Н.А., Дубанова Е.А. Спинальная мышечная атрофия взрослых. //Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1988, № 11. стр. 10-14.

10. Самсонова Л.Н. Оптимизация дифференциальной диагностики вариантов гермафродитизма. //Автореферат, канд. дис. Москва, 1996.

11. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001, С. 61 - 78.

12. Шауи А. Анализ частот мутантных аллелей трех генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям в популяциях больных Северо-западного региона России. //Автореферат канд. дис. С.Петербург, 1998.

13. Adachi М, Takayanagi R, Tomura A, Imasaki К, Kato S, Goto К, Yanase T, Ikuyama S, Nowata H. (2000) Androgen insensitivity syndrome as a possible coactivator disease. //New Eng J Med 343: 856 -862.

14. Adler AJ, Scheller A, Hoffman Y, Robins DM.(1991) Multiple components of a complex androgen dependent enhancer. //Mol Endocrinol 5:1587-1596.

15. Aiman J, Griffin JE, Cazak JM, Wilson JD, MacDonald PC (1979) Androgen insensitivity as a cause of infertility in otherwise normal men. //N Engl J Med 300: 223-227.

16. Allera A, Herbst MA, Wilson JD, Scheikert HU, McPhaul МЦ1995) Mutations of the androgen receptor coding sequence and infrequent in patients with isolated hypospadias. //J Clin Endocrinol Metab 80: 2697-2699.

17. Amrhein JA, Meyer WJ, Jones HW, Migeon С J (1976) Androgen insensitivity in man: avidence for genetic heterogenity. //Proc Natl Acad Sci USA 73: 891-894.

18. Anderson S, Bishop R W, Russel DV. (1989) Expression cloning and regulation of steroid 5a-reductase, an enzyme essential for male sexual differentiation. //J Biol. Chem. 246(27): 16249-16255.

19. Anderson S, Berman DM, Jenkins EP, Russel DW. (1991) Deletion of steroid 5-alpha-reduktase 2 gene in male pseudohermaphroditism. //Nature 354: 159-161.

20. Arbizu T, Santamaria J, Comez A, Serra JM (1983) A family with adult spinal and bulbar muscular atrophy, X-linked inheritance and associated testicular failure. //J Neurol Sci 59: 371-382.

21. Bangsball S, Qvist I, Lebech PE, Lewinsky H. (1992) Testicular feminization syndrome and associated gonadal tumors in Denmark. //Acta Obctet Gynecol Scand 71: 63-66.

22. Bardin CW, Bullock LP, Sherins RJ, Mowszowicz I, Blackburn WR (1973) Part II. Androgen metabolism and mechanisms of action in male pseudohermaphroditism: a study of testicular feminization. //Recent Prog Horm Res 29: 65-109.

23. Baarends WM, Themmen APN, Blok LJ, Mackenbach P, Brinkmann AO, Meijer D, Faber PW, Trapman J, Grootegoed JA. (1990) The rat androgen receptor gene promoter. //Mol Cell Endocrinol 74:75-84.

24. Batch JA, Williams DM, Davies HR, Brown BD, Evans BAJ, Hughes IA, Patterson MN. (1992) Androgen receptor gene mutations identified by SSCP in fourteen subjects with androgen insensitivity syndrome. //Hum Mol Genet 1:497503.

25. Batch JA, Davies HR, Evans BAJ, Hughes IA, Patterson MN. (1993) Phenotypic variation and detection of carrier status in the partial androgen insensitivity syndrome. //Arch Dis Child 68:453-457.

26. Batch JA, Evans BAJ, Hughes IA, Patterson MN. (1993) Mutations in the androgen receptor gene identified in perennial hypospadias. //J Med Genet 30:198-201.

27. Beato M (1989) Gene regulation by steroid hormones. Cell 56: 335-344.

28. Beato M, Chavez S, Truss M.(1996) Transcriptional regulation by steroid hormones. //Steroids 61:240-251.

29. Berg J (1989) DNA-binding specificity of steroid receptors. //Cell 5:1065-1968.

30. Beudet AC, Tsui L-C (1993) A suggested nomenclature for designing mutations. //Human Mutat Vol 2 (2): 245-248.

31. Biancalana V, Serville F, Pommier J, Julien J, Hanauer A, Mandel JL (1992) Moderate instability of the trinucleotide repeat in spinabulbar muskular atrophy. //Hum Mol Genet 1: 255-258.

32. Brown TR, Migeon CJ (1981) Cultered human skin fibroblasts: a model for the study of androgen action. //Mol Cell Biochem 36: 3-22.

33. Brown TR, Goss SJ, Lubahn DB, Joseph DR, Wilson EM, Joseph DR, French FS, Willard H.F. (1989) Androgen receptor locus on the human X-chromosome: regional localization to the Xql 1-12 and description DNA polymorphism. //Am J Hum Genet 44: 264-269.

34. Brown TR, Scherer PA, Chang Y-T, Migeon CJ, Murono K, Zhow Z (1993) Molecular genetics of human androgen insensitivity. //Eur J Pediatr 152 Suppl 2.: S62-S69.

35. Boehmer ALM, Brinkmann A, Niermeijer MF, Bakker L, Halley DJJ, Drop SLS (1997) Germ-Line and somatic mosaicism in the androgen insensitivity syndrome: implication for genetic counseling. //Am J Hum Genet 60:1003-1006.

36. Bottema CDK, Bottema MJ, Ketterling RP (1991) Why does the human factor IX gene have aG+C content of 40%? //Aner J Hum Genet 49: 839-850

37. Boundon С, Lobacarro JM, Lumbroso S, Pgur G, Ocal G, Relon C, Sultan C. (1995) A new deletion of 5-alpha-reductase type 2 gene in a turkish family with 5-alpha-reductase deficiency. //Clin Endocrinol 43: 183-188

38. Brinkmann A, Jenster G, Ris-Stalpers C, van der Korput JAGM, Bruggenwirth H, Boehmer ALM, Trapman J (1996) Molecular basis of androgen insensitivity. //Steroids 61(4): 172-175

39. Brinkmann AO, Jenster G, Ris-Stalpers C, van der Korput JAGM, Bruggenwirth HT, Boehmer AL, Trapman J (1995) Androgen receptor mutations. //J Steroid Biochem Mol Biol Jun; 53(1-6): 443-448.

40. Brook JD (1992) Molecular basis of myotic dystrophy: Expansion of a trinucleotide (CAG) repeat at 3' end of a transcript encoding a protein kinase family member. //Cell 68: 799-808.

41. Bruggenwirth HT, Boehmer AL, Verleun-Mooijman MC, Hoogenboezem T, Kleijer WJ, Otten BJ, Trapman J, Brinkmann AO (1996) Molecular basis of androgen insensitivity. //J Steroid Biochem Mol Biol Aug;58(5-6):569-575.

42. Cato ACB, Henderson D, Ponta H (1987) The hormone response elements of the mouse mammary tumor virus DNA mediates the progestin and androgen induction of transcription in the proviral long terminal repeart region. //EMBO J 6:363-368.

43. Cai L, Zhy YS, Katz HD, Herrera C, Baez J, DeFillo-Ricart M, Shackleton CHL, Imperato-McGinney J (1996) 5-alpha-reductase 2 gene mutations in the Dominican Republic. //J Clin Endocr Metab 81: 1730-1735.

44. Chang C, Kokontis J, Liao S (1988) Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors. //Science 240:324-326.

45. Chang С, Kokontis J, Liao S (1988) Structural analysis of complementary DNA and amino acid sequences of human and rat androgen receptors. //Proc Natl Acad Sci USA 85:7211-7215.

46. Claessens F, Celis L, Peeters B, Heyns W, Verhoeven G, Robauts W (1989) Functional characterization of an androgen response element in the first intron of the C3(l) gene of prostatic binding protein. //Biochem Biophys Res Comm 164:833-840.

47. Cooper DN, Krawezak M, Antonazakis SE (1995) The nature and mechanisms of human gene mutations. //In the Metabolic and Molecular Bases of inherited diseases Vol 1, part 1, seventh edition.

48. Colvard DS, Wilson EM (1987) Transformation of the 10S androgen receptor in a hamster ducts deference tumor cell line. //Endocrinology 121:931-940.

49. Culig Z, Klocker H, Eberle J, Kaspar F, Hobisch A, Cronauen MV, Bartsch G (1993) DNA sequence of the androgen receptor in prostate tumor cell lines and tissue specimens assessed by means of the polymerase chain reaction. //Prostate 22: 11-22.

50. Cooney KA, Nichols WC, Bruck ME (1991) The molecular defects in type IIB von Willebrand disease: identification of four potential missense mutation within the putative Gblb binding domain. //J Clin Invest 87: 1227-1233

51. Cutler Allen R, Zoghbi YH, Moseley BA, Rosenblatt HM, Belmont JW (1992) Metilation of Нра II and HPA I sites near the polymorphic CAG-repeat in the human androgen-receptor gene correlates with X chromosome inactivation. //Am. J. Genet. 51:1229-1339.

52. Danielsen M, Northrop JP, Ringold GM (1986) The mouse glucocorticoid receptor: mapping of functional domains by cloning, sequencing and expression of wild type and mutant receptor proteins. //EMBO J 5: 2513-2522.

53. Dannielsen M, Hink L, Ringold GM (1989) Two amino acids within the knuckle of the first zinc finger specify DNA response element activation by the glucocorticoid receptor. //Cell 57:1131-1138.

54. De Bellis A, Quigley CA, Marsche KB, Ei-Awady MK, Lane MV, Smith EP, Sar M, Wilson EM, French FS (1994) Characterization of mutant androgen receptors causing partial androgen insensitivity syndrome. //J Clin Endocrinol Metab 78: 513-522.

55. Denison SH, Sands A, Tindall DJ.(1989) A tyrosine aminotransferase glucocorticoid response element also mediates androgen enhancement of gene expression. //Endocrinology 124:1091 -1093.

56. Donner M, Kristoffersson AC, Lenk H (1992) Tepe IIB von Willebrands disease: gene mutations and clinical presentations in nine families from Denmark, Germany and Sweden. //Brit J Haemat 82: 58-65

57. Dork T, Schnieders F, Jakubiczka S, Wieacker P, Schroeder-Kurth T, Schmidtke J (1998) A new missense substitution at a mutational hot spot of the androgen receptor in siblings with complete androgen insensitivity syndrome. //Hum Mutat 11(4):337-339.

58. Doyu M, Sobue G, Mukai E, Kachi T, Yasuda T, Mitsuma T, Takahashi A.(1993) Severity of X-linked recessive bulbospinal neuropathy correlates with size of the tandem CAG repeat in androgen receptor gene. //Ann. Neurol 32: 707-710.

59. Dork T, Schnieders F, Jakubiczka S, Wieacker P, Schroeder-Kurth T, Schmidtke J (1998) A new missense substitution at a mutational hot spot of the androgen receptor in siblings with complete androgen insensitivity syndrome. //Hum Mutat 11:337-339.

60. Edwards A, Civitello A, Hammond HA, Caskey CT (1991) DNA typing and genetic mapping with trimetric and tetrametric tandem repeats. //Am J Hum Genet 49:746-756.

61. Edwards A, Hammond HA, Jin L, Caskey CT, Chakraborty R (1992) Genetic variation at five trimeric and tetrameric tandem repeat in four human population groups. //Genomics 12:241-253.

62. Eil С (1983) Familian incomplete male pseudohermaphroditism associated with impaired nuclear androgen retention. //J Clin Invest 71: 850-858.

63. Eil С, Merriam GB, Bower J, Ebert J, Tabor E, White B, Douglass EC, Loriaux DL (1980) Testicular feminization in the chimpanzee. //Clin Res 28: 624A.

64. Ertekin C, Sirin H (1993) X-linked bulbospinal muscular atrophy (Kennedy's syndrome): a report of three cases. //Acta Neurol Scand 87: 56-61.

65. Evans RM (1988) The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. //Science 240:889-895.

66. Faber PW, van Rooij HCJ, van der Korput HAGM, Baarends WM, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Trapman J (1991) Characterization of the human androgen receptor transcription unit. //J Biol Chem 266:10743-10749.

67. Faber PW, van Rooij HCJ, Brinkmann AO, Trapman J (1993) Two different< overlapping pathways of transcription initiation are active on the TATA-less human androgen receptor promoter. //J Biol Chem 268:9296-9301.

68. Fawell SE, Lees JA, White R, Parker MG (1990) Characterization and colocalization of steroid binding and dimerization activities in the mouse estrogen receptor .//Cell 60: 953-962.

69. French FS, Bagget B, Van Wyk JJ, Talbert LM, Hubbard WR, Johnston FR, Weaver RP, Forchielli E, Rao GC, Sarda IR (1965) Testicular feminization: clinical, morphological and biochemical studies. //J Clin Endocrinol Metab 25: 661-677.

70. French FS, Van Wyk JJ, Bagget B, Easterling WE, Johnston FR, Forchielli E, Dey AC (1966) Futher evidence of target organ defect in the syndrome of testicular feminization. //J Clin Endocrinol Metab 26: 493-503.

71. Freedman LP (1992) Anatomy of the steroid receptor receptor zinc fingers region. //Endocrin Rev 13:129-145.

72. Forti G, Falchetti A, Santoro S, Davis DL, Wilson JD, Russel DW (1996) Steroid 5-alpha-reductase 2 deficiency: virilization in early infancy may be due to partial function of mutant enzyme. //Clin Endocrinol 44: 477-482.

73. Gerber H-P, Seipel К, Georgiev О, Hofferer M, Hug M, Rusconi S, Schafner W (1994) Transcriptional activation modulated by homopolymeric glutamine and proline stretches. //Science 263: 808-812.

74. Gilbert-Dreyfus S, Sebatun CA, Belaisch J (1957) Etude d' un cas familian d'androgynoidisme avec hypospadias grave, gynecomastie et hyperoestrogenie. //Ann Endocrinol (Paris) 18: 93-101.

75. Giovannucci E, Stampfer MJ, Krithivas К (1997) The CAG repeat within the androgen receptor gene and its relationship to prostate cancer. //Proc Natl Acad Sci 11(2): 3320-3323.

76. Giovannucci E, Stampfer MJ, Chan A., Krithivas K, Hennekens CH, Kantoff PW (1999 a) CAG repeat within the androgen receptor gene and incidence of surgery for benign prostatic hyperplasia in U.S. physicians. // Prostate 39(2): 130- 134.

77. Giovannucci E, Platz EA, Stampfer MJ, Chan A., Krithivas K, Kawachi I, Willet WC, Kantoff PW (1999 b) The CAG repeat within the androgen receptor gene and benign prostatic hyperplasia. //Urology 53(1): 121-125.

78. Glavac D, Dean M (1993) Optimization of the single-strand conformation polymorphism (SSCP) technique for detection of point mutations. //Hum Mut 2: 404-414.

79. Griffin JE (1979) Testicular feminization associated with a thermolabile androgen receptor in cultured human fibroblasts. //J Clin invest 64: 1624-1631.

80. Griffin JE, Durrant JL (1982) Qualitative receptor defects in families with androgen resistance: failure of stabilization of the fibroblasts cytosol androgen receptor. //J Clin Endocrinol Metab 55: 465-474.

81. Green S, Kumar V, Theulaz I, Wahli W, Chambon P (1988) The N-terminal DNA-binding «zinc finger» of the estrogen and ghlucocorticoid receptors determines target gene specifity. //EMBO 7: 3037-3044.

82. Grino PB, Griffin JE, Wilson JD (1987) Transformation of the androgen receptor to the deoxyribonucleic acid-binding state: studies in homogenates and intact cells. //Endocrinology 120:1914-1920.

83. Gottlieb B, Lehvaslaiko H, Beitel LK, Lumbrosso K, Pinsky L, Trifiro M (1998) The androgen receptor gene mutation database. //Nucleic Acids Res 26:234-238.

84. Grumbach MM, Barr ML (1958) Cytological tests of chromosomal sex in relation to sexual anomalies in man. //Recent Prog Horm Res 14:255-334.

85. Ham J, Thomson A, Needham M, Webb P, Parker M (1988) Characterization of response elements for androgens, glucocorticoids and progestins in mouse mammary tumor virus. //Nucleic Acids Res 16: 5263-5276.

86. Harding AE, Thomas PK, Baraitser M, Bradbury PG, Morgan-Hughes JA, Ponsford JR (1982) X-linked recessive bulbospinal neurophaty: a report of ten cases. //J Neurol Neurosurg Psychiatry 45:1012-1019.

87. Hauser CA (1963) Testicular feminization. //In: Overzier С (ed) Inter sexuality. Academic Press, New York, pp 256-279.

88. Holterhus PM, Wiebel J, Sinnecker GH, Brugenwirth HT, Sippel WG, Brinkman AO, Kruss K, Hiort О (1997) Clinical and Molecular spectrum of somatic mosaicism in androgen insensitivity syndrome. //J Clin Endocrinol 82: 3584-3589.

89. Holterhus PM, Sinnecker GH, Wollmann HA, Struve D, Homburg N, Kruse K, Hiort О (1999) Expression of two functionally different androgen receptors in a patient with androgen insensitivity. //Eur J Pediatr 158(9):702-706.

90. Ho K-C, Marschke KB, Tan J-A, Power SCA, Wilson EM (1993) A complex response element in intron 1 of the androgen regulated 20-kDa protein gene displays cell type-dependent androgen receptor specifity. //J Biol Chem 268:27226-27235.

91. Hiort O, Sinnecer GHG, Holterhus PM, Nitsche EM, Kruse К (1988) Inherited and de novo androgen receptor gene mutations: investigation of single-case families. //J Pediatr 132: 9390943.

92. Hiort O, Sinnecker GHG, Holterhus PM, Nitsche EM, Kruse К (1998) Inherited and de novo androgen receptor gene mutations: investigation of single case families. //J Pediatr 132: 939-943.

93. Hughes IA, Evans BAJ (1987) Androgen insensitivity in forty-nine patients: classification based on clinical and androgen receptor phenotypes. //Horm res 28: 25-29.

94. Irvine RA„ Yu MC„ Ross RK„ Coetzee GA (1995) The CAG and GGC microsatellites of the androgen receptor gene are in linkage disequilibrium in men with prostate cancer. //Cancer Res 55: 1937-1940.

95. Jakubiczka S, Nedel S, Werder EA, Schleiermacher E, Theile U, Wolff G, Wieacker P (1997) Mutations of the androgen receptor gene in patients with complete androgen insensitivity //Human Mutation 9: 57-61.

96. Jagiello, G.; Atwell, J. D (1962) Prevalence of testicular feminisation .//Lancet 1:329.

97. Kallio PJ, Palvimo JJ, Janne OA (1996)Genetic regulation of androgen action. //Prostate Suppl 6:45-51.

98. Kaufman M, Straisfeld C, Pinsky L (1976) Male pseudohermaphroditism presumably due to target organ unresponsiveness to androgens. Deficient 5a-dihydrotestosterone binding in cultured skin fibroblasts. //J Clin Invest 58: 345350.

99. Kaufman M, Pinsky L, Baird PA, McGillivray ВС (1979) Complete androgen insensitivity with a normal amount of 5a-digidrotestosterone-binding activity in labium majors skin fibroblasts. //Am J Med Genet: 401-411.

100. Kaufman M, Pinsky L, Feder-Holander R (1981) Defective up-regulation of the androgen receptor in human androgen insensitivity. // Nature 293: 735-737.

101. Kenan BS, Meyer WJ, Hadjian AJ, Migeon С J (1975) Androgen receptor in human skin fibroblasts. //Steroids 25: 535-552.

102. Kenan BS, Meyer WJ, Hadjian AJ, Jones HW, Migeon CJ (1974) Syndrome of androgen insensitivity in man: absence of 5a-dyhidrosterone binding protein in skin fibroblasts. //J Clin Endocrinol Metab 38: 1143-1146.

103. Keifer NM, Burns SJ, Judge NG (1976) Male pseudohermaphroditism of the testicular feminizing type in horse. Equine Vet J 8: 38.

104. Koeberl DD, Bottema CDK, Ketterling RP (1990) Bridge Mutations causing hemophilia B: direct estimate of the underlying rates of spontaneous germ-line transitions, transversions, and deletions in human gene. //Am J Hum Genet 47: 202-217

105. Knoke I., Allera A., Wieacker P (1999) Significance of the CAG repeat lenth in androgen recetor gene (AR) for the transactivanion function of an M780I mutant AR. //Hum Genet 104(3}:257-261.

106. Kuiper GGJM, Faber PW, van Rooij HJC, Van der Korput JACM, Ris-Stalpers C, Klaasen P, Trapman J, Brinkmann AO (1989) Structural organization of the human androgen receptor gene. //J Mol Endocrinol 2:R1-R4.

107. Labaccaro JM, Lumbroso S, Belon C, Chaussian JL, Toublanc JE, Leuhup B, Sultan S (1993) Androgen receptor gene mutations in 6 families with androgen insensitivity syndrome. //Pediatr Res 33:S22 (Abstract 115).

108. Lathrop GM, Lalouel JM, Julier C, Ott J (1985) Multilocus linkage analysis in humans: detection of linkage and estimation of recombination. //Am J Hum Genet 37: 482-498.

109. La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbec KH (1991) Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. //Nature 352:77-79.

110. Lindzey J, Grossman M, Kumar MV, Tindall DJ (1993) Regulation of the 5'-flanking region of mouse androgen receptor gene by cAMP and androgen. //Mol Endocrinol 7:1530-1540.

111. Liberman BA, Bona В J, Edwards DP, Nordeen SK (1993) The constitution of a progesterone response element. //Mol Endocrinol 7:515-527.

112. Lindblom B, Holmlund G (1988) Rapid DNA Purification for restriction fragment length polymorphism analysis. //Gene Anal Techn 5: 97-101.

113. Lubahn DB, Joseph DR, Sar M, Tan J-A, Higgs HN, Larson RE, French FS, Wilson EM (1988 a) The human androgene receptor: complementary deoxyribonucleic acid cloning, sequence analysis and gene expression in prostate. //Mol Endocrinol 2:1265-1275.

114. Lubahn DB, Joseph DR, Sullivan PM.(1988 b) Cloning human androgen receptor: complementary DNA and localization to the X-chromosome. //Science 240:327-330.

115. Lubs JHA, Vilar O, Bergenstal DM (1959) Familial male pseudogermaphroditism with labial testes and partial feminization: endocrine studies and genetic aspects. //J Clin Endocrinol Metab 19: 1110 1120.

116. Luisi BF, Xu WX, Otwinowsky Z, Freedman LP, Yamamoto KR, Sigler PB.(1991) Crystallographic analysis of nteraction of the glucocorticoid receptor with DNA. //Nature 352:497-505.

117. Lyon MF, Hawkes SG (1970) X-linked gene for testicular feminization in the mouse. //Nature 227:1217-1219.

118. Маске WD, Marcelli M, Mc Phaul MJ (1993) Sequence variation in the androgen receptor gene is not a common determination of male sexual orientation. //Am J Hum Genet 53:844-852.

119. MacLean HE, Chu S, Warne GL, Zajac JD (1993) Related individuals with different androgen receptor gene deletions. //J Clin Invest 91: 1123-1128.

120. MacLean HE, Choi W-T, Rekaris G, Warne GL, Zajact JD (1995) Abnormal androgen receptor binding affinity in subjects with Kennedy s disease (spinal and bulbar atrophy). //J Clin Endocrinol Metab 80: 508-516.

121. MacLean HE, Warne GL, Zajact JD (1997) Intersex disorders: Shedding light on the male sexual differentiation beyond SRY. //Clin Molecular Endocrinol 46(6):101-108.

122. Marschke KB, Tan J-A, Ho K-C, Wilson EM, French FS (1992) Androgen receptor DNA interactions. //In: De Bellis A, Marschke KB (eds) New Perspectives in Endocrinology. Serino Symposium Publication, Raven Press, New York, vol 49:41-50.

123. Meyers-Wallen VN, Wilson JD, Griffin JE, Fisher S, Moorhead PH, Goldschmidt MH, Haskins ME, Patterson DF (1989) Testicular feminization in cat. //J Am Vet Med Assoc 195: 631 -634.

124. McPhaul MJ, Marcelli M, Zoppi S, Wilson CM, Griffin JE, Wilson JD(1992) Mutations in the ligand-binding domain of the androgen receptor gene cluster in two regions of the gene. //J Clin Invest A'ov;90(5):2097-101.

125. Michand J, Brody LC, SteelG, Foutain G, Martin L, Valle D (1992) Strend-separating conformational polymorphism analysis: efficacy of detection of point mutations in the human ornitine delta-aminotransferase gene. //Genomics 13:389394.

126. Migeon BR, Brown TR, Axelman J, Migeon CJ (1981) Studies of the locus for androgen receptor: Localization on the human X chromosome and evidence for homology with the Tfm locus in the mouse. //Proc Natl Acad Sci USA 78: 63396343.

127. Mizokami A, Yeh s-y, Chang С (1994) Identification of 3', 5'-cyclic adenosine monophosphate response element and other cis-acting elements in the human androgen receptor gene promoter. //Mol Endocrinol 8:77-88.

128. Morris J. M. (1953) The syndrome of testicular feminization in malepseudohermaphrodites. //Am. J. Obstet. Gynec. 65; 1192-1211.

129. Morris JM, Mahesh VB (1963) Further observations on the syndrome, «testicular feminization». //Am J Obstet Gynecol 87: 731 748.

130. Morel Y, Mebarki F, Forest MG (1994) What are the indications for prenatal diagnosis in the androgen insensitivty syndrome? Facing clinical heterogenity of phenotypes for the same genotype. //Eur J Endocrinol 130A325-326.

131. Mhatre AN, Trifiro MA, Kaufman M, Kazemi-Esfarjani P, Figlewicz D, Pinsky L (1993) Reduced transcriptional regulatory competence of the androgen receptor in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. //Nat Genet 5:184-187.

132. Nakao R, Yanase T, Sakai Y, Haji M, Nawata H (1993) A single amino acid substitution in the steroid-binding domain of the human androgen receptor leads to Refenstein syndrome. //J Clin Endocrinol Metab 77: 103-107.

133. Nes N (1996) Testikulaer feminisering hos storfe. //Nord Med 18: 19-29.

134. Nordeen SK, Suh BJ, Kuhnel B, Hatchison III CA (1990) Structural determinants of a glucocorticoid receptor recognition element. //Mol Endocrinol 4:1866-1873.

135. Newmark JR, Hardy DO, Tofib DC, Carter BS, Epstein JI, Isaacs WB, Broun TR, Barrac ER (1992) Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer. //Proc Natl Acad Sci USA 89: 6319-6323.

136. Orita M, Iwahana H, Kanazawa H, Sekiya T (1989) Detection of polymorphism of human DNA by electrophoresis as single strand conformation polymorphism. // Proc. Natl Acad Sci USA 86:2766-2770.

137. Palvimo JJ, Kallio PJ, Ikonen T, Mehto M, Janne OA (1993) Dominant negative regulation of trans-activation by the rat androgen receptor: roles of the N-terminal domain and heterodimer formation. //Mol Endocrinol 7: 1339-1407.

138. Patterson G, Bonnier G (1937) Inherited sex-mosaic in man. //Heredity 23: 4969.

139. Patterson MN, Hughes IA, Gottlieb B, Pinsky L (1994) The androgen receptor gene mutations database. //Nucleic Acids Research 22(17): 3560-3562.

140. Pinsky L, Kaufman M, Summitt RL (1981) Congenital androgen insensitivity due to a qualitatively abnormal androgen receptor. //Am J Med Genet 10: 91-99.

141. Pinsky L, Kaufman M, Chudley AE (1985) Reduced affinity of the androgen receptor for 5a-digidrotestosterone but non methyltrinolon in a form of partial androgen resistance. //J Clin Invest 18:1291-1296

142. Pinsky L, Trifiro M, Kaufman M, Beitel LK, Mhatre A, Kazemi-Esfarjani P, Sabbaghian N, Lumbroso R, Alvarado C, Vasiliou M, Gottlieb В (1992) Androgen resistance due to mutation of the androgen receptor. //Clin Invest Med 15:456-472.

143. Quarmby VE, Kemppainen JA, Sar M, Lubahn DB, French FS, Wilson EM (1990) Expression of recombinant androgen receptor in cultured mammalian cells //Mol Endocrinol 4: 1399-1407.

144. Quigley CA, Simental JA, Marskhe KB, Lubahn DB, Wilson EM, French FS (1992b) Naturally-occuring structural defects of human androgen receptor gene. //J Cell Bichem Suppl 16C:38 Abstract L323.,

145. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, El-Awady MK, Wison EM, French FS (1995) Androgen receptor defects: historical, clinical and molecular perspectives. //Endocrinological reviews 16:271-324.

146. Randi AM, Rabinowitz I, Mancuso DJ (1991) Molecular basis of von Willebrand disease type IIB: candidate mutations cluster in one disulfide loop between proposed platelet glycoprotein in binding sequences. // J Clin Invest 87: 1229-1226

147. Rennie P, Bruchovsky N, Leco KJ, Sheppard PC, McQueen S, Cheng C, Liao S, Cattini PA, Matusik RJ (1993) Characterization of two acting DNA elements involved in the androgen regulation of the probating gene. //Mol Endocrinol 7:2336.

148. Reifenstein ES (1947) Hereditary familian hypogonadism. //Proc Am Fed Clin Res 3: 86.

149. Rodien P, Mebarki F, Mowszowicz I, Chaussain JL, Young J, Morel Y, Schaison G (1996) Different phenotypes in a family with androgen insensitivity caused by the same M780I point mutation in the androgen receptor gene. //Hum Genet 81(8):2994-2998.

150. Rosenfield RL, Lawrence AM, Liao S, Landau RL (1971) Androgens and androgen responsiveness in feminizing testis syndrome: comparison of complete and «incomplete» forms. //J Clin Endocrinol 32: 625-632.

151. Rosewater S, Gwinup G, Hamwi GJ (1965) Familian gynecomastia. //Ann Inter Med 63: 377-385.

152. Rundlett SE, Wu X-P, Miesfeld RL (1990) Functional characterizations of the androgen receptor confirm that the molecular basis of androgen action is transcription regulation. //Mol Endocrinol 4:708-714.

153. Ruizeveld de Winter JA, Janssen PJA, Slrddens HMEB, Verleun-Mooijman MCT, Trapman J, Brinkmann AO, Santerse AB, van der Kwast TH (1994) Androgen receptor status in state cancer. //Am J Pathol 144: 735-746.

154. Savage MO, Chaussain JL, Evain D, Roder M, Canlorbe P, Job JC (1978) Endocrine studies in male pseudohermaphroditism in childhood and adolescence. //Clin Endocrinol (Oxf) 8: 219-231.

155. Sarkar G, Yoon HS, Sommer SS (1992) Screening for mutations by RNA single-strand conformation polymorphism (SSCP): comparison with DNA SSCP. //Nucleic Acids Res 20:871-878.

156. Schwabe JWR, Chapman L, Finch JT, Rhodes D (1993) The cryst structure of the estrogen receptor DNA-binding domain bound DNA: how receptors discriminate between their response elements. //Cell 75:567-578.

157. Scriver CR, Kaufman S, Woo SLC (1989) The hyperphenylalaninemias. //The metabolic Basis of Inherited Decease Des Scriber CR, Beaded AL, Sly WS, Valet D, -6th Ed-N.Y.: McGraw-Hill 1: 495-546.

158. Simental JA, Sar M, Lane MV, French FS, Wilson EM (1991) Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor. //J Biol Chem 266:510-518.

159. Smith DF, Toft DO (1993) Steroid receptors and their associated proteins. //Mol Endocrinol 8: 4- 11.

160. Sleddens HFBM, Oostra BA, Brinkmann AO, Trapman J (1992) Trinucleotide repeat polymorphism in the androgen receptor gene (AR). //Nucleic Acids Research. 20: 1427.

161. Slezak R., Sasiadek V., Jagielski J (1998) Trinucleotide repeats polymorphism of the androgen receptor gene in the detection of carriers of androgen insensitivity syndrome. //Gynekol Pol 69(3): 133-138.

162. Strickland AL, French FS (1969) Absence of response to digydrotestosterone in the syndrome of testicular feminization. J Clin Endocrinol Metab 29: 1284-1286.

163. Song CS, Her S, Slowczynska M, Choi SJ, Jung MH, Roy AK, Chatterjee В (1993) A distal activation domain is critical in the regulation of the rat androgen receptor promoter. //Biochem J 294:779-784.

164. Sultan C, Lumbroso S, Poujol N, Belon C, Boudon C, Lobaccaro JM (1993) Mutations of androgen receptor gene in androgen insensitivity syndromes. //J Steroid Biochem Mol Biol 46(5):519-530.

165. Tan J-A, Marschke KB, Ho K-C, Perry ST, Wilson EM, French M. (1992) Response elements of the androgen-regulated C3 gene. //J Biol Chem 267:44564466.

166. Tanaka H, Komori S, Sakata K, Ahima H, Koyama К (1998) One additional mutation at exon A amplifies thermolability of androgen receptor in a case with complete androgen insensitivity syndrome. //Gynecol Endocrinol 12(2): 75-82.

167. Takane KK, McPhaul MJ (1994) Functional analysis of the human androgen receptor promoter. //Program of the 76 th Annual Meeting of The Endocrine Society, Anaheim, CA, p467 (Abstract 1067).

168. Truss M, Beato M (1993) Steroid hormone receptors: interaction with deoxyribonucleic acid transcription factors. //Endocr Rev 1: 459-479.

169. Tilley WD, Marselli M, Wilson JD, McPhaul MJ (1989) Character-receptor and expression of a cDNA encoding the human androgen receptor. //Proc Natl Acad Sci USA 86:327-331.

170. Tilley WD, Marselli M, McPhaul MJ (1990) Expression of the human androgen receptor gene utilize a common promoter in diverse human tissues and cell lines. //J Biol Chem 265: 13776-13781.

171. Tincello DJ, Hargreave ТВ, Wu FC, Padayachi T, Saunders PT (1992) Mutations in the androgen receptor gene of patients with androgen insensitivity. //J Endocrinol 132 (Suppl) (Abstract 87).

172. Udd B, Juvonen V, Hakamies L, Nieminen A, Wallgren-Pettersson C, Cederquist K, Savontaus ML (1998) High prevalence of Kennedy's disease in Western Finland is the syndrome underdiagnosed? //Acta Neurol Scand 2: 128133.

173. Wame GL, Gyorki S, Risbridger GP, Khalid ВАК, Funder JW (1984) Correlations between fibroblasts androgen receptor levels and clinical features in abnormal male sexual differentiation and infertility. //Aust N Z J Med 13: 335341.

174. Wong C-I, Zhou Z-X, Sar M, Wilson EM. (1993) Steroid requirement for androgen receptor dimerization and DNA binding. Modulation by intramolecular interactions between the NH2 -terminal and steroid-binding domains. //J Biol Chem 268:19004-19012.

175. Wilkins L (1950) Heterosexual development. In: The Diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence. //Charles С Thomas, Springfield, IL, pp 256-279.

176. Wilson JD (1987) Disorders of androgen action. //Clin. Research. Vol. 35. №1. PI-12.

177. Wilson CM, Griffin JE, Wilson JD, Marselli M, Zoppi S, McPhaul MJ (1992) Immunoreactive androgen receptor expression in subjects with androgen resistance. //J Clin Endocrinol Metab 75:1474-1478.

178. Wilson JD, Fosfer DW, Kronenberg HM, Larsen R (1998) Male pseudohermaphroditism in Williams textbook of endocrinology. //Saunders company. P1331-1405.

179. Youssoufian H, Kazazian Jr HH, Phillips DG, Aronis S, Tsiftis G, Brown VA, Antonarakis SE (1986) Recurrent mutations in hemophilia A give evidence for CpG mutation hotspots. //Nature 324: 380-382.

180. Zoppi S, Wilson CM, Harbison MD, Griffin JE, Wilson JD, McPhaul MJ, Marcelli M (1993) Complete testicular feminization caused by an amino-terminal truncation of the the androgen receptor with downstream initiation. //J Clin Invest 91:1105-1112.

181. Zhou Z-X, Sar M, Simental JA, Lane MV, Wilson EM (1994) The ligand-dependent bipartite nuclear targeting signal in the human androgen receptor. //J Biol Chem 269:13115-13123.

182. Электронные базы данных и ресурсы интернет: «Gene Bank» (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)

183. Androgen receptor gene mutations database» (http://www.mcgill.ca/androgendb/) «The human gene mutation database Cardiff» (http://www.uwcm.ac.ukluwcm /mg/ns/l/127343/html)