Молекулярно-генетический анализ вариантов вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующих в Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат наук Волынкина, Анна Сергеевна

• Волынкина, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Волынкина, Анна Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика вируса ККГЛ

1.2. Генетическое разнообразие вируса ККГЛ

1.3. Механизмы эволюции вируса ККГЛ

1.4. Методы молекулярно-генетического анализа вируса ККГЛ и их практическое применение для решения различных задач

1.5. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Экстракция нуклеиновых кислот, получение кДНК

2.2.2. Индикация РНК вируса ККГЛ

2.2.3. Секвенирование фрагментов S, M и L сегментов генома вируса ККГЛ40

2.2.4. Секвенирование полноразмерных Б, М и Ь сегментов генома вируса ККГЛ

2.2.5. Филогенетический анализ

2.2.6. Картографический анализ распространения генетических вариантов вируса ККГЛ

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО РАЗНООБРАЗИЯ ВИРУСА ККГЛ В РОССИИ

3.1. Генетическая идентификация изолятов РНК вируса ККГЛ на основании секвенирования фрагментов Б, М и Ь сегментов генома

3.2. Территориальное распределение генетических вариантов вируса ККГЛ в России

3.3. Генетическая структура популяции вируса ККГЛ в России

3.4. Обсуждение

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ ИЗОЛЯТОВ ВИРУСА ККГЛ, ОТНОСЯЩИХСЯ К ОСНОВНЫМ ГЕНЕТИЧЕСКИМ ВАРИАНТАМ ВИРУСА, ЦИРКУЛИРУЮЩИМ НА ТЕРРИТОРИИ РФ

4.1. Филогенетический анализ полноразмерных кодирующих последовательностей Б, М и Ь сегментов генома штаммов вируса ККГЛ

4.2. Анализ полноразмерной нуклеотидной и аминокислотной последовательности S сегмента генома РНК-изолятов вируса ККГЛ генотипа Европа-3 и Африка-3

4.3. Анализ полноразмерных нуклеотидных и аминокислотных последовательностей S, М и Ь сегментов генома РНК-изолятов вируса ККГЛ генотипа Европа-1

4.4. Обсуждение

ГЛАВА 5. ЭВОЛЮЦИЯ ВИРУСА ККГЛ В ПОПУЛЯЦИИ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИИ

5.1. Реконструкция пространственно-временной эволюционной истории штаммов вируса ККГЛ генотипа Европа-3

5.2. Реконструкция пространственно-временной эволюционной истории штаммов вируса ККГЛ генотипа Европа-1

5.3. Моделирование динамики изменения размера популяции вируса ККГЛ генотипа Европа-1 в России

5.4. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Приложение 4

Приложение 5

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а.о. — аминокислотные остатки БД — база данных

Вирус ККГЛ — вирус Крымской-Конго геморрагической лихорадки

ГИС — географическая информационная система

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

КГЛ — Крымская геморрагическая лихорадка

кДНК — комплементарная ДНК

КРС — крупный рогатый скот

МРС — мелкий рогатый скот

ОАЭ — Объединенные Арабские Эмираты

п.н. — пары нуклеотидных оснований

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

РНП — рибонуклеопротеиновый комплекс

РФ — Российская Федерация

СКФО — Северо-Кавказский федеральный округ

ЦАР — Центральноафриканская республика

ЮАР — Южно-Африканская республика

ЮФО — Южный федеральный округ

BSP — Bayesian Skyline plot анализ

HPD 95 % — Highest Posterior Density Interval, 95% доверительный интервал

MCC филогенетическое дерево — Maximum Clade Credibility tree,

филогенетическое дерево с «максимальной надежностью кладов»

MRCA — most recent commont ansector, последний общий предок

ORF — Open Reading Frame, открытая рамка считывания

pp — posterior probability, апостериорная вероятность

SNP — single nucleotide polymorphism, единичная нуклеотидная замена

tMRCA — time of most recent commont ansector, время существования последнего

общего предка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетический анализ вариантов вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующих в Российской Федерации»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Крымская геморрагическая лихорадка (КГЛ) — особо опасная природно-очаговая вирусная инфекция, эндемичная для территории юга европейской части России, характеризующаяся тяжелым течением болезни с высоким уровнем летальности (3-20 %) [1, 8, 23]. Этиологическим агентом КГЛ является вирус Крымской-Конго геморрагической лихорадки (вирус ККГЛ), принадлежащий к роду Orthonairovirus семейства Nairoviridae порядка Бипу№1га1в8 [98].

Ареал распространения вируса ККГЛ практически совпадает с ареалом обитания основного резервуара и переносчика вируса — клещей рода Нуа1отта и охватывает обширную территорию Африки, Азии, юго-восточной Европы и юга европейской части России [2, 24].

В период с 1944 по 2017 гг. случаи заболевания людей КГЛ отмечались более чем в 30 странах [3, 8]. Наиболее высокий уровень заболеваемости КГЛ за последние 1 5 лет зарегистрирован в России, Турции и Иране, где ежегодно выявлялось более 50 больных КГЛ в год [41, 143]. Спорадическая заболеваемость отмечалась в странах Балканского полуострова, Средней Азии и Ближнего Востока, Индии, Южно-Африканской Республике (ЮАР) [3, 120], регистрировались заносные случаи КГЛ на не энзоотичные территории [67].

На юге европейской части России сохраняется неблагополучная эпидемическая ситуация по КГЛ, в 1999 - 2017 гг. в Южном и Северо-Кавказском федеральных округах (ЮФО и СКФО) выявлено 2124 больных, у 86 из них (4,0 %) заболевание закончилось летальным исходом. Эпидемические проявления КГЛ зарегистрированы в десяти субъектах ЮФО и СКФО: Ставропольском крае, Ростовской, Астраханской, Волгоградской областях, Республиках Калмыкия, Дагестан, Ингушетия, Крым, Карачаево-Черкесской, Кабардино-Балкарской Республиках. Отмечались заносные случаи КГЛ на неэндемичные территории: в г. Москву, г. Воронеж (из Крыма в 2013 г. и 2015 г. соответственно). Заболеваемость КГЛ не имеет тенденций к снижению, при этом наблюдается

постепенное расширение границ природного очага КГЛ на юге России и вовлечение в эпидемический процесс новых районов [8, 9].

Обширный географический ареал распространения вируса ККГЛ в мире, возможность заноса инфекции в РФ с других эндемичных территорий, резкие подъемы уровня заболеваемости, возникающие через различные периоды времени, постепенное расширение ареала инфекции, а также возможность использования вируса ККГЛ в качестве агента для биотерроризма повышает требования к эффективности эпидемиологической расшифровки случаев заболевания и обусловливает необходимость использования адекватных методов для идентификации и дифференциации штаммов вируса.

Вирус ККГЛ является одним из наиболее генетически гетерогенных арбовирусов. Методы молекулярно-генетического анализа вируса ККГЛ, основанные на секвенировании участков генома и полноразмерных геномных последовательностей, широко применяются для идентификации и дифференциации штаммов вируса, используются для решения прикладных эпидемиологических задач на молекулярном уровне, в т.ч. осуществления эпидемиологического анализа случаев заболевания, описания эпидемического и эпизоотического процессов [37, 57, 118, 128, 178]. Современные методы молекулярно-генетического и филогенетического анализа позволяют определить происхождение изолятов вируса ККГЛ, оценить генетическое разнообразие и динамику эволюционных изменений в популяции вируса, реконструировать эволюционную историю и процесс пространственно-временного распространения генетических вариантов вируса.

Полностью популяция вируса ККГЛ в России не охарактеризована, отсутствуют сведения о генетических особенностях изолятов вируса, циркулирующих на территории Республик Крым, Калмыкия и Дагестан. Накопление и анализ новых данных о генетическом разнообразии вируса ККГЛ в России, в т.ч. полноразмерных геномных последовательностей, позволит объективно оценить современное состояние популяции вируса, определить границы ареалов распростанения генетических вариантов, выявить варианты

вируса, характерные для различных регионов, получить данные об особенностях эволюции вируса ККГЛ в России, уточнить существующие представления об эволюционной истории и процессе пространственно-временного распространения вируса ККГЛ на территории России.

Степень разработанности темы исследования

Молекулярно-генетические исследования вируса ККГЛ, основной целью которых была разработка алгоритма дифференциации штаммов, выделенных в различных регионах мира, на основе анализа нуклеотидной последовательности участков генома вируса начались в 1990-е годы [149]. В настоящее время, на основании частичных и полных нуклеотидных последовательностей 8 сегмента генома вируса ККГЛ выделяют 7 генетических линий вируса, имеющих корреляцию с географическим местом выделения [41, 70, 96]. Доказана возможность миграции вируса ККГЛ с инфицированными носителями и переносчиками, приводящая к появлению новых, не характерных для территории генетических вариантов вируса, нарушению географической привязки генотипов и генетической однородности популяции вируса [26, 125]. Я. Не,№Б0п, Л.В. Гмыль, А.Н. Лукашевым описана возможность рекомбинаций и реассортационного обмена сегментами между штаммами вируса ККГЛ, ведущего к возникновению новых вариантов вируса, в т.ч. с измененными биологическими свойствами [6, 41, 95, 116].

В результате изучения генетических особенностей штаммов вируса ККГЛ, циркулирующих в России, сотрудниками ГНЦ ВБ «Вектор» и Института вирусологии им. Д.И. Ивановского: В.С. Петровым, Л.Н. Яшиной, И.Д. Петровой, С.В. Серегиным, О.И. Вышемирским, Д.К. Львовым, А.М. Бутенко, с соавторами установлена циркуляция штаммов вируса ККГЛ генотипа Европа-1 [14, 16, 19, 20, 22, 28, 51, 155, 179, 180]. Было выполнено изучение штаммов и изолятов РНК вируса ККГЛ, выделенных от больных и клещей из Астраханской, Волгоградской, Ростовской областей и Ставропольского края. Показано, что в пределах генотипа Европа-1 российские изоляты формируют подгруппы: Ставрополь-Астрахань и

Ростов-Волгоград. Л.С. Карань установлено разделение российских изолятов на три подгруппы в пределах генотипа Европа-1: Ставрополь-Ростов-Астрахань-1, Волгоград-Ростов-Ставрополь и Астрахань-2 [7]. На момент начала исследования для трех российских штаммов определена полноразмерная нуклеотидная последовательность 8, M и Ь сегментов генома.

С использованием методов Байесовой филогении построена модель глобального пространственно-временного распространения вируса ККГЛ. О. /еИепёег на основании анализа дискретной филогеографии определено, что внедрение вируса ККГЛ на территорию Европы происходило в два этапа [ 181]. А.Н. Лукашев на основании анализа непрерывной филогеографии показал, что вирус ККГЛ был занесен на территорию Астраханской области, откуда распространился по всей территории природного очага КГЛ в России [117].

Цели и задачи

Цель исследования: изучение генетического разнообразия, особенностей территориального распределения и эволюции вариантов вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующих в России.

Задачи исследования:

1. Выполнить молекулярно-генетическое типирование РНК-изолятов вируса ККГЛ из образцов клинического и полевого материала на основани анализа нуклеотидной последовательности фрагментов Б, М и Ь сегментов генома.

2. Проанализировать особенности территориального распределения генетических вариантов вируса ККГЛ в России, выявить характерные для регионов ЮФО и СКФО варианты вируса.

3. Провести сравнительный анализ полноразмерных нуклеотидных последовательностей Б, Ми Ь сегментов генома РНК-изолятов вируса ККГЛ, относящихся к разным генетическим вариантам вируса ККГЛ, циркулирующим в России, выявить аминокислотные замены, специфичные для геноваринтов.

4. С использованием методов Байесовой филогении оценить скорость молекулярной эволюции вируса ККГЛ, построить модель пространственно-

временного распространения генетических вариантов вируса ККГЛ на территории России, реконструировать эволюционную динамику изменения численности популяции вируса ККГЛ генотипа Европа-1 в России.

Научная новизна

Получены новые данные о генетическом разнообразии вируса ККГЛ в России. На территории России выявлены изоляты вируса ККГЛ, относящиеся к трем генетическим линиям: Европа-1, Африка-3, Европа-3. Впервые охарактеризована генетическая структура популяции вируса ККГЛ на территории Республик Калмыкия, Дагестан, Крым и Краснодарского края.

Впервые описана новая генетическая линия вируса ККГЛ Европа-3.

Впервые на территории юга России выявлен изолят вируса ККГЛ, генетической линии Африка-3, что подтверждает возможность заноса на территорию России штаммов вируса с других эндемичных по КГЛ регионов мира.

Впервые описан новый генетический вариант Крым (Уё) в пределах генотипа Европа-1, выявлены процессы реассортационного обмена сегментами между штаммами генетических подгрупп Ставрополь-Ростов-Астрахань-1 (Уа), Волгоград-Ростов-Ставрополь (УЬ) и Астрахань-2 (Ус) генотипа Европа-1.

На основании моделирования процесса пространственно-временного распространения вируса ККГЛ, показано, что проникновение вируса ККГЛ на территорию России происходило в два этапа: из Африки был занесен вирус генотипа Европа-3, из Западной Азии — вирус генотипа Европа-1. Построена модель динамики изменения «эффективного размера» популяции вируса ККГЛ генотипа Европа-1 в России.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В результате работы охарактеризована генетическая гетерогенность популяции вируса ККГЛ в РФ, установлены закономерности географического распределения генетических вариантов вируса ККГЛ на территории регионов юга европейской части России. Дополнена классификация вариантов вируса ККГЛ в

пределах генотипа Европа-1. Уточнены современные представления об эволюционной истории вируса ККГЛ: выполнена реконструкция процесса глобального пространственно-временного распространения штаммов вируса ККГЛ генотипа Европа-3, генетического варианта Крым (Уё) в пределах генотипа Европа-1. Полученные новые данные о генетической гетерогенности вируса ККГЛ в России и мире могут использоваться для проведения эпидемиологического анализа случаев заболевания КГЛ, а также для разработки новых диагностических препаратов.

Определены полноразмерные нуклеотидные последовательности генома 20 изолятов вируса ККГЛ, относящихся к четырем генетическим подгруппам генотипа Европа-1, выявленным на территории России (номера досупа в ОепВапк: КЯ814837-КЯ814893, КШ61582-КШ61587). Определены полноразмерные нуклеотидные последовательности Б сегмента трех изолятов генотипа Европа-3 и одного изолята генотипа Африка-3, (номера досупа в ОепВапк: КЯ814833-КЯ814836). Определены нуклеотидные последовательности фрагментов Б, М и Ь сегментов генома вируса 368 РНК-изолятов вируса ККГЛ (номера досупа в ОепВапк: КЯ814895-КЯ818338, КЯ821171-КЯ821604, КЯ821607-КЯ822021, КШ61576-КШ61581).

Создана и зарегистрирована в ФГУ ФИПС база данных «Результаты генотипирования вируса ККГЛ», свидетельство об официальной регистрации базы данных № 2017620626 от 07 июня 2017 г. (Приложение 1).

Разработаны методические рекомендации «Генетическое типирование вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки» учрежденческого уровня внедрения. Рекомендации утверждены директором ФКУЗ Ставропольский противочумный институт Роспотребнадзора 20 июня 2018 г.

Методология и методы исследования

При выполнении работы были использованы молекулярно-генетические методы (выделение нуклеиновых кислот, ПЦР, секвенирование ДНК по Сэнгеру,

высокопроизводительное секвенирование), методы филогенетического анализа, методы геоинформационного анализа.

Положения, выносимые на защиту:

- на юге европейской части Российской Федерации выявлены штаммы вируса ККГЛ, относящиеся к трем генотипам: Европа-1, Европа-3 (описан впервые) и Африка-3;

- на территорию России происходит занос штаммов вируса ККГЛ с других регионов мира, что подтверждается выявлением РНК-изолята генотипа Африка-3;

- между штаммами генетических подгрупп Ставрополь-Ростов-Астрахань-1 (Уа), Волгоград-Ростов-Ставрополь (УЬ), Астрахань-2 (Ус) генотипа Европа-1 происходит реассортационный обмен сегментами, приводящий к формированию реассортантных генетических вариантов вируса;

- выявлены генетические варианты вируса ККГЛ, характерные для регионов РФ: новый генетический вариант Крым (Уё-Уё-Уё) генотипа Европа-1 — встречается только на территории Республики Крым, реассортантный вариант (Ус-Уа-Уа) — характерен для Ставропольского края, реассортантный вариант (Ус-УЬ-Уа) — для Астраханской области;

- распространение вируса ККГЛ на территорию России происходило в два этапа: занос вируса генетической линии Европа-3 с территории Африки и занос вируса генотипа Европа-1 с территории Западной Азии;

- популяция вируса ККГЛ на территории России относительно стабильна, в период наблюдений не выявлено значительных изменений генетической структуры и численности популяции вируса.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов работы определяется репрезентативностью выборки объектов исследования, адекватным сроком наблюдений, использованием методов, соответствующих целям и задачам исследования и методов статистической обработки полученных результатов. Статистическую

оценку достоверности топологии филогенетических деревьев осуществляли в програме Mega 5 (метод Bootstrap-анализа), статистическую обработку результатов филогенетического анализа, выполненного в программном обеспечении BEAST 2.0, проводили с использованием программ Tracer v 1.6 (оценка ESS) и FigTree (оценка значений апостериорных вероятностей — pp, HPD 95 % интервал).

Материалы диссертации были представлены, доложены и обсуждены на: III конференции молодых ученых и специалистов «Новые научные достижения молодых ученых в эпидемиологии, клинике, диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней» (Москва, 2012); VII Всероссийской научно-практическая конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2014» (Москва, 2014); VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактической медицины» (Ставрополь, 2014); 1st International Conference on Crimean-Congo Hemorrhagic Fever (Thessaloniki, Greece, 2015); VII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии и гигиены» (Санкт-Петербург, 2015); III Всероссийской научно-практической конференции «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2016); IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2017» (Москва, 2017); 2nd International Conference on Crimean-Congo Hemorrhagic Fever (Thessaloniki, Greece, 2017).

Место выполнения работы и личный вклад соискателя

Работа выполнялась в ФКУЗ Ставропольский противочумный институт Роспотребнадзора в 2012-2017 гг. в рамках НИР «Изучение генетической структуры популяций вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующего на юге России» (№ гос. регистрации 01201352053). Основные результаты исследований, представленные в диссертации, получены и

проанализированы лично автором. Автор участвовал в проведении лабораторных исследований полевого и клинического материала на наличие РНК-вируса ККГЛ, самостоятельно выполнил молекулярно-генетические исследования РНК-изолятов вируса ККГЛ, анализ и интерпретацию полученных результатов.

Публикации

Основное содержание работы отражено в 22 научных публикациях, в том числе в журналах, входящих в Перечень, рекомендованный ВАК — 7.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и списка литературы, включающего 186 источников, в т.ч. 28 отечественных и 158 зарубежных авторов. Работа содержит 10 таблиц, иллюстрирована 19 рисунками, включает 5 приложений.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общая характеристика вируса ККГЛ

Вирус Крымской-Конго геморрагической лихорадки (ККГЛ) относится к экологической группе арбовирусов, основными переносчиками вируса являются иксодовые клещи рода Hyalomma [1, 6, 23]. Вирус ККГЛ — этиологический агент Крымской геморрагической лихорадки — особо опасного инфекционного заболевания человека, распространенного в Европе, Азии и Африке, для которого характерна спорадическая заболеваемость с возникновением через непредвиденные временные периоды внезапных вспышек с высокой летальностью (3-20 %, а при тяжелых формах — до 50 %) [1, 23, 25, 41, 156, 169].

Согласно X докладу Международного комитета по таксономии вирусов вирус ККГЛ (Crimean-Congo hemorrhagic fever orthonairovirus) относится к роду Orthonairovirus семейства Nairoviridae порядка Bunyavirales. Семейство Nairoviridae представленно единственным родом Orthonairovirus, включающим 12 видов: вирусы Дера-Гхази-Кхан, Бурана, Дугбе, Хазара, Хьюз, Касокеро, Кетерах, болезни Найроби овец, Кальюб, Сахалин, Тиафора и вирус ККГЛ [98]. Наибольшее медицинское значение среди вирусов рода Orthonairovirus имеет вирус ККГЛ, заболевание человека также могут вызывать вирусы Дугбе и болезни Найроби овец [112, 174].

В соответствии с принятой в России классификацией патогенных для человека микроорганизмов, вирус ККГЛ относится ко II группе патогенности, по международной классификации работа с вирусом должна проводится в соответсвтии с высшим уровнем биобезопасности BSL-4. Вирус ККГЛ включен в категорию С списка биологических агентов, представляющих наибольшую опасность при биотеррористической атаке [11, 145].

Вирус Крымской-Конго геморрагической лихорадки является одним из наиболее широко географически распространенных арбовирусов, имеющих значение для здравоохранения [112, 156]. Установленный ареал распространения

вируса ККГЛ охватывает обширную территорию Африки, Азии, Ближнего Востока, южной и восточной Европы, Закавказья и юга европейской части России [2, 10, 24, 41, 174], северная граница ареала распространения вируса ККГЛ не превышает 48°с.ш. [8, 23] В период с 1944 по 2016 гг. заболеваемость КГЛ отмечалась более чем в 30 странах данного региона [3, 8, 41]. Наибольшее количество больных зарегистрировано в Турции (2002-2015 гг. — более 9000 случаев) [143], России (1948-1983 гг. — 662 случая, 1999-2017 г. — 2124 случая) [2, 3, 9], Болгарии (1953-2005 гг. — 1554 случая) [3, 38, 143], Иране (2000-2015 гг. — 1017 случаев) [143], Косово (1995-2014 гг. — 239 случаев)[3, 38, 143], Китае (1965-1997 гг. — 286 случаев) [143], Казахстане (1948-2013 гг. — 704 случая) [129], Узбекистане (1948-1983 — 553 случая) [3], ЮАР (1981-2014 гг. — 198 случаев) [3, 143]. За последние десять лет наиболее высокий уровень заболеваемости КГЛ отмечается в трех странах: России, Турции и Иране, где ежегодно выявляется более 50 больных КГЛ в год [41, 143]. Спорадическая заболеваемость регистрируется в Афганистане, Пакистане, Индии, Ираке. Омане, Грузии [3, 120]. Отмечаются заносные случаи КГЛ на не энзоотичные территории: в Германию из Болгарии (2001 г.) и Афганистана (2009 г., 2012 г.), во Францию из Сенегала (2004 г.), в Великобританию из Афганистана (2012 г.) и Болгарии (2014 г.) [67].

Ареал распространения вируса ККГЛ практически совпадает с ареалом обитания клещей рода Hyalomma, являющихся основными переносчиками вируса [24, 112]. На территории от Косово до Пакистана, в т.ч. и на юге европейской части России, основные переносчики вируса ККГЛ — клещи H. marginatum marginatum [8, 10, 41], в Африке — H. marginatum rufipes в Таджикистане основное эпидемическое значение имеют клещи H. anatolicum и H. detritum, в Казахстане, Узбекистане и Туркмении — H. asiaticum [1, 41]. Вирус ККГЛ также был найден более чем в 30 видах иксодовых и аргасовых клещей родов Rhipicephalus, Dermacentor, Haemaphysalis, Boophilus, Ixodes, Amblyomma, Argas [8, 23]. Аргасовые клещи не являются компетентными переносчиками вируса

ККГЛ [174], виды иксодовых клещей, обитающие на одной территории с клещами рода Hyalomma, имеют второстепенное эпидемиологическое значение [1, 174].

Иксодовые клещи являются не только переносчиком, но и резервуаром вируса ККГЛ. Для клещей родов Hyalomma, Dermacentor и Rhipicephallus доказана возможность трансовариальной и трансфазовой передачи вируса [8, 132, 156]. На основании экспериментальных данных показано, что клещи H. marginatum остаются инфицированными компетентными переносчиками вируса ККГЛ после года искусственной зимовки при температуре 4°С [23].

Природные очаги КГЛ поддерживаются за счет циркуляции вируса между иксодовыми клещами и их теплокровными прокормителями [1, 132, 169]. Преимагинальные фазы (личинки и нимфы) клещей рода Hyalomma питаются на мелких млекопитающих (зайцах, ежах, сусликах, тушканчиках, мышевидных грызунах) и птицах (грачах, индейках), взрослые особи — на копытных, включая мелкий и крупный рогатый скот [1, 8]. В крови прокормителей, за исключением птиц, при укусе клещом, инфицированным вирусом ККГЛ, развивается кратковременная виремия, что приводит к инфицированию других питающихся на прокормителе клещей [41, 158].

Вирус ККГЛ передается человеку через укус клеща, при контакте с содержащими вирус ККГЛ тканями раздавленного клеща, с кровью и другими тканями инфицированных животных или человека, возможно также лабораторное заражение [2, 8, 132, 156].

Строение вириона вируса ККГЛ

Вирион вируса ККГЛ сферический, около 80-100 нм в диаметре. Липидная оболочка вириона, имеющая толщину 5-7 нм, покрыта шипами высотой 5-10 нм, состоящими из гликопротеинов Gn и Gc, ответственных за проникновение вируса в клетку [5, 41, 174]. Вирион вируса состоит из геномных рибонуклеопротеиновых комплексов (РНП), покрытых липидной оболочкой c включенными в нее поверхностными гликопротеинами. Геномные РНП образованны S, M и L сегментами геномной вирусной РНК, связанными с

молекулами белков нуклеопротеина (ЫР) и РНК-зависимой РНК-полимеразы (ЯёЯр). [84, 185].

Организация генома вируса ККГЛ

Геном вируса ККГЛ представлен одноцепочечной РНК негативной полярности, состоит из 3 сегментов: малого (Б), среднего (М) и большого (Ь). Все три сегмента генома вируса ККГЛ содержат одну кодирующую область, фланкируемую 5' и 3' некодирующими областями (ЫСКб), содержащими терминальные комплементарные участки 5'-иСиСАААОА и 3'-АОАОиииСи. Комплементарные взаимодействия между концевыми нуклеотидами приводят к формированию ковалентно-замкнутых кольцевых молекул РНК с выступом, образованным терминальными комплементарными участками, выполняющим функцию промоторного региона, с которым связывается РНК-зависимая РНК-полимераза и иницициирует транскрипцию и репликацию вирусного генома, и формирование вирусных частиц. [41, 84, 170, 185].

Малый (Б) сегмент генома размером около 1,6 кб, содержит кодирующую область (1449 п.н.), ограниченную 5' и 3' некодирующими областями (150-170 п.н. и 56 п.н. соответственно). Б сегмент кодирует структурный белок — нуклеопротеин ЫР (482 а.о.), с расчетной молекулярной массой 53 кДа [114] и неструктурный белок ЫБб (151-159 аа), рамка считывания которого находится в противоположной ориентации относительно белка ЫР, что указывает на наличие амбисенс-стратегии кодирования в геноме вируса ККГЛ [40, 127 185].

Основной функцией белка ЫР является связывание с сегментами вирусной РНК и формирование РНП, этот процесс необходим для завершения цикла репликации вируса и формирования вирусных частиц [84, 68]. Белок нуклеопротеина состоит из большого глобулярного домена, образованного Ы- и С-терминальными участками пептида, и выступающей «руки», образованной центральными участками пептида [41, 54, 55, 114, 171, 172]. Глобулярный домен содержит сайты связывания с молекулами РНК, домен «руки» содержит консервативный сайт расщепления каспазой-3 ББУБ [41, 114, 172]. При образовании рибонуклеопротеиновых комплексов происходит олигомеризация

молекул белка NP, вызванная взаимодействиями между глобулярными доменами и выступающими «руками» соседних молекул NP, что приводит к образованию двухслойной, антипараллельной спиральной структуры [171, 172, 185]. Отмечена роль нуклеопротеина вируса ККГЛ в патогенезе инфекции. Белок NP — высокоиммуногенный белок и является основной мишенью для действия B- и T-лимфоцитов [49, 185] и других механизмов противовирусной иммунной защиты человека. Показано, что белок MxA, являющийся основным компонентом интерферон-индуцированного противовирусного иммунитета человека, способен взаимодействовать с белком NP и ингибировать репликацию РНК вируса ККГЛ и продукцию вирусных частиц [35]. Нуклеопротеин некоторых штаммов вируса ККГЛ (штамм Hoti) является антагонистом интерферона и способен подавлять действие интерферона I типа [78]. В экспериментах in vitro показано, что белок NP обладает эндонуклеазной активностью в отношении одноцепочечной и двухцепочечной ДНК [91, 114]. Отмечена роль нуклеопротеина в ингибировании апоптоза инфицированных клеток на ранней стадии инфекции, что приводит к увеличению выхода вирусных частиц на 80-90 % [101, 102, 172].

Функции неструктурного белка NSs, кодируемого S сегментом генома вируса ККГЛ полностью не изучены. Исследования экспрессии белка NSs в клеточных линиях VeroEó, Hela и 293FT показали, что белок NSs локализуется в михондриях, повышение уровня экспрессии белка NSs приводит к нарушению потенциала митохондриальной мембраны и индуцирует клеточный апоптоз [40, 185].

Средний (М) сегмент генома размером около 5,4 кб, содержит рамку считывания (5055-5103 п.н.), ограниченную 5' и 3' некодирующими областями (180-240 п.н. и 70-80 п.н. соответственно). M сегмент кодирует полипротеин GPC (1688 а.о.) — предшественник поверхностных гликопротеинов c расчетной молекулярной массой 187,3 кДа [4], из которого в результате посттрансляционного процессинга формируются два структурных белка — поверхностные гликопротеины Gn и Gc и неструктурный белок NSm и секреторные неструктурные белки GP160, GP85 и GP38 [114, 127, 185].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волынкина, Анна Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Аристова, В.А. Экология вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки и особенности ее клиники на территории России и сопредельных стран / В.А. Аристова, Л.В. Колобухина, М.Ю. Щелканов, Д.К. Львов // Вопросы вирусологии. - 2001. - № 4. - С. 7-15.

2. Бутенко, А.М. Крымская геморрагическая лихорадка / А.М. Бутенко // РЭТ-ИНФО. - 2005. - № 3. - С. 45-48.

3. Бутенко, А.М. Заболеваемость Крымской геморрагической лихорадкой в странах Европы, Африки и Азии (1943-2012 гг.) / А.М. Бутенко, И.Н. Трусова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - № 5. - С. 46-48.

4. Гмыль, Л.В. Множественные формы белка нуклеокапсида, синтезирующиеся при репродукции вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки в культуре клеток Vero E-6 / Л.В. Гмыль, А.Н. Лукашев, А.П. Гмыль и др. // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. - 2008. - Т. 25. - С. 135-141.

5. Гмыль, Л.В. Молекулярно-биологическая характеристика вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки: Дисс. канд. биол. наук / Л.В. Гмыль. - Москва, 2003. - 138 с.

6. Гмыль, Л.В. Некоторые аспекты эволюции вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки / Л.В. Гмыль, Л.Ю. Романова, А.П. Гмыль, Г.Г. Карганова // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. - 2007. - Т. 24. - С. 255-262.

7. Карань, Л.С. Генетические исследования при Крымской геморрагической лихорадке: от диагностики до молекулярной эпидемиологии / Л.С. Карань, А.Е. Платонов, С.Е. Смирнова и др. // Арбовирусы и арбовирусные инфекции: материалы расширенного пленума проблемной комиссии "Арбовирусы" и научно-практической конференции "Арбовирусы и арбовирусные инфекции. - М., 2007. - С. 57-61.

8. Куличенко, А.Н. Крымская геморрагическая лихорадка в Евразии в XXI веке: эпидемиологические аспекты / А.Н. Куличенко, О.В. Малецкая, Н.Ф. Василенко и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. - № 3. - С. 42-53.

9. Куличенко, А.Н. Эпидемиологическая обстановка по природно-очаговым инфекционным болезням в Южном, Северо-Кавказском и Крымском федеральных округах в 2015 г. (аналитический обзор) / А.Н. Куличенко, О.В. Малецкая, Н.Ф. Василенко и др. - Ставрополь. - 2016. - 96 с.

10. Малецкая, О.В. Принципы стандартизации диагностики и современные особенности Крымской геморрагической лихорадки на территории Российской Федерации / О.В. Малецкая, С.А. Щербакова, А.П. Бейер и др. // Проблемы особо опасных инфекций. - 2012. - № 2 (112). - С. 55-58.

11. Онищенко, Г.Г. Биотерроризм: национальная и глобальная угроза / Г.Г. Онищенко, Л.С. Сандахчиев, С.В. Нетесов, Р.А. Мартынюк // Вестник Российской академии наук. - 2003. - Т. 73, № 3. - С. 195-204.

12. Пат. 2209830 РФ: С12Р19/30, С^1/68, С07Н21/04 Набор олигонуклеотидов-праймеров для идентификации РНК вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки / В.С. Петров, И.Д. Петрова, Г.И. Тюнников и др. -2001123408/13; заявл. 20.08.2001; опуб. 10.08.2003.

13. Пат. 2294963 РФ: С12Ш5/40, С^1/68. Набор олигонуклеотидных праймеров для идентификации РНК вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки в полевых и клинических образцах / С.В. Серегин, В.С. Петров, И.Ю. Туманова и др. - N 2005106034/13; заявл. 03.03.2005; опуб. 10.03.2007.

14. Петрова, И.Д. Генетическая характеристика S-сегмента РНК двух штаммов вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, изолированных на Юге России и в Узбекистане / И.Д. Петрова, С.В. Серегин, В.С. Петров и др. // Вопросы вирусологии. - 2003. - Т. 48, № 2. - С. 8-11.

15. Петрова, И.Д. Генетические варианты вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулировавшие в 2009 г. в эндемичных районах

южного Таджикистана / И.Д. Петрова, Ю.В. Кононова, Е.В. Чаусов и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2013. - № 3. - С. 26-36.

16. Петрова, И.Д. Исследование генетических особенностей вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующего на Юге России: Дисс. канд. биол. наук / И.Д. Петрова. - Кольцово, 2003. - 125 с.

17. Платонов, А.Е. Современные методы изучения филогенеза вирусов (на примере вируса Омской геморрагической лихорадки) / А.Е. Платонов, M. Ciccozzi, Л.С. Карань, В.В. Якименко, A. Lo Presti , G. Rezza // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2014. - № 2. - C. 57-64.

18. Серегин, С.В. Дифференциация генетических вариантов вирусов Крымской-Конго геморрагической лихорадки / С.В. Серегин, С.С. Серегин,

B.С. Петров и др. // Вопросы вирусологии. - 2011. - Т. 56, № 1. - С. 30-33.

19. Серегин, С.В. Изучение генетической вариабельности вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующего в странах Средней Азии / С.В. Серёгин, И.Ю. Туманова, О.И. Вышемирский и др. // Доклады Академии наук. - 2004. - Т. 398, № 5. - С. 705-708.

20. Серегин, С.В. Изучение генетической вариабельности штаммов вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующих в России и странах Средней Азии / С.В. Серегин, И.Д. Петрова, О.И. Вышемирский и др. // Арбовирусы и арбовирусные инфекции: материалы расширенного пленума проблемной комиссии "Арбовирусы" и научно-практической конференции "Арбовирусы и арбовирусные инфекции. - М., 2007. - С. 52-56.

21. Серегин, С.В. Методы диагностики Крымской-Конго геморрагической лихорадки / С.В. Серегин, В.С. Петров, М.П. Гришаев // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2013. - № 4. - С. 26-31.

22. Серегин, С.В. Особенности S-сегмента генома вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующего в России и Болгарии /

C.В. Серегин, И.Ю. Туманова // Вопросы вирусологии. - 2006. - Т. 51, № 3. - С. 2532.

23. Смирнова, С.Е. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка (этиология, эпидемиология, лабораторная диагностика) / С.Е. Смирнова. - М.: АТиСО, 2007. - 304 с.

24. Смирнова, С.Е. Мировой ареал вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки / С.Е. Смирнова // Бюллетень сибирской медицины. -2006. - Т. 5, № S1. - С. 79-86.

25. Смирнова, С.Е. Этапы изучения Крымской-Конго геморрагической лихорадки / С.Е. Смирнова // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. - 2007. - Т. 24. - С. 123-134.

26. Туманова, И.Ю. Генетический мониторинг вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки в Казахстане и Таджикистане в период 2001-2003 гг / И.Ю. Туманова, С.В. Серегин, О.И. Вышемирский и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2006. - № 2. - С. 36-41.

27. Яшина, Л.Н. Генетическая идентификация вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки во время эпидемической вспышки в Казахстане в 2000 г. / Л.Н. Яшина, В.С. Петров, И.Д. Петрова и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2002. - № 4. - С. 31-35.

28. Яшина, Л.Н. Характеристика вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующего в России и республиках Средней Азии / Л. Н. Яшина, В.С. Петров, О.И. Вышемирский и др. // Вопросы вирусологии. - 2002. - Т. 47, № 3. - С. 11-15.

29. Ahmeti, S. Crimean-Congo haemorrhagic fever in Kosova: a fatal case report / S. Ahmeti, L. Raka // Virology journal. - 2006. - Vol. 3, N 85. - P. 1-4.

30. Alam, M.M. Crimean-Congo hemorrhagic fever Asia-2 genotype, Pakistan / M.M. Alam // Emerging infectious diseases. - 2013. - Vol. 19, N 6. - P. 1017-1019.

31. Alam, M.M. Genetic analysis and epidemiology of Crimean Congo hemorrhagic fever viruses in Baluchistan province of Pakistan / M.M. Alam, A. Khurshid, S. Sharif et al. // BMC infectious diseases. - 2013. - Vol. 13, N 201. - P. 18.

32. Allicock, O.M. Phylogeography and population dynamics of dengue viruses in the Americas. / O.M. Allicock, P. Lemey, A.J. Tatem, O.G. Pybus, S.N. Bennett, B.A. Mueller, M.A. Suchard, J.E. Foster, A. Rambaut, C.V.F. Carrington // Mol. Biol. Evol. - 2012. - Vol. 29, N 6. - P. 1533-1543.

33. Altamura, L.A. Identification of a novel C-terminal cleavage of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus PreGN that leads to generation of an NSM protein / L.A. Altamura, A. Bertolotti-Ciarlet, J. Teigler et al. // Journal of virology. - 2007. -Vol. 81, N 12. - P. 6632-6642.

34. Anagnostou, V. Evolution of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / V. Anagnostou, A. Papa // Infection, genetics and evolution. - 2009. - Vol. 9, N 5. - P. 948-954.

35. Andersson, I. Human MxA protein inhibits the replication of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / I. Andersson, L. Bladh, M. Mousavi-Jazi et al. // Journal of virology. - 2004. - Vol. 78, N 8. - P. 4323-4329.

36. Aradaib, I.E. Nosocomial outbreak of Crimean-Congo hemorrhagic fever, Sudan / I.E. Aradaib, B.R. Erickson, M.E. Mustafa et al. // Emerging infectious diseases. - 2010. - Vol. 16, N 5. - P. 837-839.

37. Atkinson, B. Sequencing and phylogenetic characterisation of a fatal Crimean-Congo haemorrhagic fever case imported into the United Kingdom, October 2012 / B. Atkinson, J. Latham, J. Chamberlain et al. // Euro surveillance: European communicable disease bulletin. - 2012. - Vol. 17, N 48. - P. 1-4.

38. AvSiC-Zupanc, T. Epidemiology of Crimean-Congo hemorrhagic fever in the Balkans / T. AvSiC-Zupanc // Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: A Global Perspective / Eds. O. Ergonul, C.A. Whitehouse. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2007. - Chapter 7. - P. 75-88.

39. Azarian, T. Impact of spatial dispersion, evolution, and selection on Ebola Zaire Virus epidemic waves / T. Azarian, A. Lo Presti, M. Giovanetti et al. // Scientific Reports. - 2015. - N 5:10170 - P. 1-9.

40. Barnwal, B. The Non-structural Protein of Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus Disrupts the Mitochondrial Membrane Potential and Induces Apoptosis /

B. Barnwal, H. Karlberg, A. Mirazimi, Y.-J. Tan // The Journal of biological chemistry. - 2016. - Vol. 291, N 2. - P. 582-592.

41. Bente, D.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever: history, epidemiology, pathogenesis, clinical syndrome and genetic diversity / D.A. Bente, N.L. Forrester, D.M. Watts et al. // Antiviral research. - 2013. - Vol. 100, N 1. - P. 159-189.

42. Bergeron, E. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus glycoprotein processing by the endoprotease SKI-1/S1P is critical for virus infectivity / E. Bergeron, M.J. Vincent, S.T. Nichol // Journal of virology. - 2007. - Vol. 81, N 23. - P. 1327113276.

43. Bergeron, E. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus-encoded ovarian tumor protease activity is dispensable for virus RNA polymerase function / E. Bergeron,

C.G. Albarino, M.L. Khristova, S.T. Nichol // Journal of virology. - 2010. - Vol. 84, N 1. - P. 216-226.

44. Bergeron, E. Recovery of recombinant Crimean-Congo hemorrhagic fever virus reveals a function for non-structural glycoproteins cleavage by furin / E. Bergeron, M. Zivcec, A.K. Chakrabarti et al. // PLoS pathogens. - 2015. - Vol. 11, N 5. -e1004879.

45. Bertolotti-Ciarlet, A. Cellular localization and antigenic characterization of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus glycoproteins / A. Bertolotti-Ciarlet, J. Smith, K. Strecker et al. // Journal of virology. - 2005. - Vol. 79, N 10. - P. 6152-6161.

46. Bouckaert, R. BEAST 2: a software platform for Bayesian evolutionary analysis / R. Bouckaert, J. Heled, D. Kuhnert et al. // PLoS computational biology. -2014. - Vol. 10, N 4. - e1003537.

47. Burt, F.J. Crimean-Congo hemorrhagic fever in South Africa. / F.G. Burt // Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: A Global Perspective / Eds. O. Ergonul, C.A. Whitehouse. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2007. - Chapter 11. - P. 131-141. doi:10.1007/978-1-4020-6106-6_11.

48. Burt, F.J. Genetic relationship in southern African Crimean-Congo haemorrhagic fever virus isolates: evidence for occurrence of reassortment / F.J. Burt,

J.T. Paweska, B. Ashkettle, R. Swanepoel // Epidemiology and infection. - 2009. - Vol. 137, N 9. - P. 1302-1308.

49. Burt, F.J. Human defined antigenic region on the nucleoprotein of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus identified using truncated proteins and a bioinformatics approach / F.J. Burt, R.R. Samudzi, C. Randall et al. // Journal of virological methods. - 2013. - Vol. 193, N 2. - P. 706-712.

50. Burt, F.J. Molecular epidemiology of African and Asian Crimean-Congo haemorrhagic fever isolates / F.J. Burt, R. Swanepoel // Epidemiology and infection. -2005. - Vol. 133, N 4. - P. 659-666.

51. Butenko, A.M. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Russia and other countries of the former Soviet Union / A.M. Butenko, G.G. Karganova // Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: A Global Perspective / Eds. O. Ergonul, C.A. Whitehouse. -Dordrecht: Springer Netherlands, 2007. - Chapter 9. - P. 99-114. C

52. Capodagli, G.C. Structural analysis of a viral ovarian tumor domain protease from the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in complex with covalently bonded ubiquitin / G.C. Capodagli, M.A. McKercher, E.A. Baker et al. // Journal of virology. - 2011. - Vol. 85, N 7. - P. 3621-3630.

53. Carroll, S.A. Ancient common ancestry of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / S.A. Carroll, B.H. Bird, P.E. Rollin, S.T. Nichol // Molecular phylogenetics and evolution. - 2010. - Vol. 55, N 3. - P. 1103-1110.

54. Carter, S.D. Expression, purification and crystallization of the Crimean-Congo haemorrhagic fever virus nucleocapsid protein / S.D. Carter, J.N. Barr, T.A. Edwards // Acta crystallographica. Section F, Structural biology and crystallization communications. - 2012. - Vol. 68, N 5. - P. 569-573.

55. Carter, S.D. Structure, function, and evolution of the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus nucleocapsid protein / S.D. Carter, R. Surtees, C.T. Walter et al. // Journal of virology. - 2012. - Vol. 86, N 20. - P. 10914-10923.

56. Chamberlain, J. Co-evolutionary patterns of variation in small and large RNA segments of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / J. Chamberlain, N. Cook,

G. Lloyd et al. // The Journal of general virology. - 2005. - Vol. 86, N 12. - P. 33373341.

57. Chamberlain, J. Genome Sequence of Ex-Afghanistan Crimean-Congo hemorrhagic fever virus SCT strain, from an imported United Kingdom case in October 2012 / J. Chamberlain, B. Atkinson, C.H. Logue et al. // Genome announcements. -2013. - Vol. 1, N 3. - e00161-13.

58. Chen, P. Advances of bioinformatics tools applied in virus epitopes prediction / P. Chen, S. Rayner, K. Hu // Virologica Sinica. - 2011. - Vol. 26, N 1 - P. 1-7.

59. Chen, S. Molecular evolution of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus based on complete genomes / S. Chen // The Journal of general virology. - 2013. - Vol. 94, N 4. - P. 843-850.

60. Chinikar, S. Assessment of recombination in the S-segment genome of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Iran / S. Chinikar, N. Shah-Hosseini, S. Bouzari et al. // Journal of arthropod-borne diseases. - 2016. - Vol. 10, N 1. - P. 1223.

61. Chinikar, S. Crimean-Congo hemorrhagic fever infection In Iran. / S. Chinikar // Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: A Global Perspective / Eds. O. Ergonul, C.A. Whitehouse. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2007. - Chapter 8. -P. 89-98.

62. Chinikar, S. Genetic analysis of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Iran / S. Chinikar, S.-M. Persson, M. Johansson et al. // Journal of medical virology. -2004. - Vol. 73, N 3. - P. 404-411.

63. Chinikar, S. Genetic diversity of Crimean Congo hemorrhagic fever virus strains from Iran / S. Chinikar, S. Bouzari, M.A. Shokrgozar et al. // Journal of arthropod-borne diseases. - 2016. - Vol. 10, N 2. - P. 127-140.

64. Chinikar, S. New circulating genomic variant of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Iran / S. Chinikar, N. Shah-Hosseini, S. Bouzari et al. // Archives of virology. - 2013. - Vol. 158, N 5. - P. 1085-1088.

65. Chinikar, S. Phylogenetic analysis in a recent controlled outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever in the south of Iran, December 2008 / S. Chinikar, S.M. Ghiasi, M. Moradi et al. // Euro surveillance: European communicable disease bulletin. - 2010. - Vol. 15, N 47. - P. 1-4.

66. Christova, I. Crimean-Congo hemorrhagic fever, southwestern Bulgaria / I. Christova // Emerging infectious diseases. - 2009. - Vol. 15, N 6. - P. 983-985.

67. Crimean-Congo hemorrhagic fever and travel: Gideon blog. - July 5th 2014 [электронный ресурс]. - URL: https://www.gideononline.com/2014/07/05/crimean-congo-hemorrhagic-fever-and-travel/ (дата обращения 15.05.2017 г.).

68. Dayer, M.R. Mechanism of preferential packaging of negative sense genomic RNA by viral nucleoproteins in Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / M.R. Dayer, M.S. Dayer, S.E. Rezatofighi // The protein journal. - 2015. - Vol. 34, N 2.

- P. 91-102.

69. Devignot, S. A virus-like particle system identifies the endonuclease domain of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / S. Devignot, E. Bergeron, S. Nichol et al. // Journal of virology. - 2015. - Vol. 89, N 11. - P. 5957-5967.

70. Deyde, V.M. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus genomics and global diversity / V.M. Deyde, M.L. Khristova, P.E. Rollin et al. // Journal of virology. - 2006.

- Vol. 80, N 17. - P. 8834-8842.

71. Drosten, C. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Kosovo / C. Drosten, D. Minnak, P. Emmerich et al. // Journal of clinical microbiology. - 2002. - Vol. 40, N 3. - P. 1122-1123.

72. Duh, D. The complete genome sequence of a Crimean-Congo hemorrhagic fever virus isolated from an endemic region in Kosovo / D. Duh, S.T. Nichol, M.L. Khristova et al. // Virology journal. - 2008. - Vol. 5, N 7. - P. 1-6.

73. Eifan, S. Non-structural proteins of arthropod-borne bunyaviruses: roles and functions / S. Eifan, E. Schnettler, I. Dietrich et al. // Viruses. - 2013. - Vol. 5. - P. 2447-2468.

74. Elata, A.T. A nosocomial transmission of crimean-congo hemorrhagic fever to an attending physician in North Kordufan, Sudan / A.T. Elata, M.S. Karsany, R.M. Elageb et al. // Virology journal. - 2011. - Vol. 8, N 303. - P. 1-7.

75. Elevli, M. A newly identified Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strain in Turkey / M. Elevli, A.A. Ozkul, M. Civilibal et al. // International journal of infectious diseases. - 2010. - Vol. 14, Suppl 3. - P. e213-e216.

76. Erickson, B.R. N-linked glycosylation of Gn (but not Gc) is important for Crimean Congo hemorrhagic fever virus glycoprotein localization and transport / B.R. Erickson, V. Deyde, A.J. Sanchez et al. // Virology. - 2007. - Vol. 361. - P. 348355.

77. Estrada, D.F. Structural characterization of the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus Gn tail provides insight into virus assembly / D.F. Estrada, R.N. De Guzman // The Journal of biological chemistry. - 2011. - Vol. 286. - P. 2167821686.

78. Fajs, L. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus nucleoprotein suppresses IFN-beta-promoter-mediated gene expression / L. Fajs, K. Resman, T. Avsic-Zupanc // Archives of virology. - 2014. - Vol. 159. - P. 345-348.

79. Fajs, L. Molecular epidemiology of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Kosovo / L. Fajs, X. Jakupi, S. Ahmeti et al. // PLoS neglected tropical diseases. - 2014. - Vol. 8, N 1. - e2647.

80. Fajs, L. Prevalence of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in healthy population, livestock and ticks in Kosovo / L. Fajs, I. Humolli, A. Saksida et al. // PloS one. - 2014. - Vol. 9, N 11. - e110982.

81. Fakoorziba, M.R. First phylogenetic analysis of a Crimean-Congo hemorrhagic fever virus genome in naturally infected Rhipicephalus appendiculatus ticks (Acari: Ixodidae) / M.R. Fakoorziba, A.A. Naddaf-Sani, M.D. Moemenbellah-Fard et al. // Archives of virology. - 2015. - Vol. 160. - P. 1197-1209.

82. Farhadpour, F. Molecular detection of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus in ticks collected from infested livestock populations in a New Endemic Area,

South of Iran / F. Farhadpour, Z. Telmadarraiy, S. Chinikar et al. // Tropical medicine & international health. - 2016. - Vol. 21. - P. 340-347.

83. Filippone, C. Molecular diagnostic and genetic characterization of highly pathogenic viruses: application during Crimean-Congo haemorrhagic fever virus outbreaks in Eastern Europe and the Middle East / C. Filippone, P. Marianneau, S. Murri et al. // Clinical microbiology and infection. - 2013. - Vol. 19, N 2. - P. E118-E128.

84. Flick, R. Molecular biology of the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus. / R. Flick // Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: A Global Perspective / Eds. O. Ergonul, C.A. Whitehouse. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2007. - Chapter 4. -P. 35-44.

85. Frias-Staheli, N. Ovarian tumor domain-containing viral proteases evade ubiquitin- and ISG15-dependent innate immune responses / N. Frias-Staheli, N.V Giannakopoulos, M. Kikkert et al. // Cell host & microbe. - 2007. - Vol. 2. - P. 404-416.

86. Gargili, A. Crimean-Congo hemorrhagic fever in European part of Turkey: genetic analysis of the virus strains from ticks and a seroepidemiological study in humans / A. Gargili, K. Midilli, O. Ergonul et al. // Vector borne and zoonotic diseases.

- 2011. - Vol. 11. - P. 747-752.

87. Goedhals, D. Comparative analysis of the L, M, and S RNA segments of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus isolates from southern Africa / D. Goedhals, P.A. Bester, J.T. Paweska et al. // Journal of medical virology. - 2015. - Vol. 87. - P. 717-724.

88. Goedhals, D. Next-generation sequencing of southern African Crimean-Congo haemorrhagic fever virus isolates reveals a high frequency of M segment reassortment / D. Goedhals, P.A. Bester, J.T. Paweska et al. // Epidemiology and infection. - 2014. - Vol. 142. - P. 1952-1962.

89. Grard, G. Re-emergence of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Central Africa / G. Grard, J.F. Drexler, J. Fair et al. // PLoS neglected tropical diseases.

- 2011. - Vol. 5, N 10. - e1350.

90. Guo R. A new strain of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus isolated from Xinjiang, China. / R. Guo, S. Shen, Y. Zhang, et al. // Virologica Sinica. - 2017. -Vol. 32. - N 1. - P. 80-88.

91. Guo, Y. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus nucleoprotein reveals endonuclease activity in bunyaviruses / Y. Guo, W. Wang, W. Ji et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109. -P. 5046-5051.

92. Haferkamp, S. Intracellular localization of Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF) virus glycoproteins / S. Haferkamp, L. Fernando, T.F. Schwarz et al. // Virology journal. - 2005. - Vol. 2, N 42. - P. 1-14.

93. Han, N. Epidemiology and mutational analysis of global strains of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus / N. Han, S. Rayner // Virologica Sinica. -2011. - Vol. 26, N 4. - P. 229-244.

94. Hewson, R. Crimean-Congo haemorrhagic fever virus: sequence analysis of the small RNA segments from a collection of viruses world wide / R. Hewson, J. Chamberlain, V. Mioulet et al. // Virus research. - 2004. - Vol. 102, N 2. - P. 185-189.

95. Hewson, R. Evidence of segment reassortment in Crimean-Congo haemorrhagic fever virus / R. Hewson, A. Gmyl, L. Gmyl et al. // The Journal of general virology. - 2004. - Vol. 85, N 10. - P. 3059-3070.

96. Hewson, R. Molecular epidemiology , genomics , and phylogeny of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / R. Hewson // Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: A Global Perspective / Eds. O. Ergonul, C.A. Whitehouse. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2007. - Chapter 5. - P. 45-55.

97. Honig, J.E. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus genome L RNA segment and encoded protein / J.E. Honig, J.C. Osborne, S.T. Nichol // Virology. -2004. - Vol. 321, N 1. - P. 29-35.

98. ICTV. Virus Taxonomy 2016 [Электронный ресурс]. -https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_online_report/ (дата обращения: 13.05.2017 г.).

99. Jaaskelainen, A.J. Development and evaluation of a real-time RT-qPCR for detection of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus representing different genotypes / A.J. Jaaskelainen, H. Kallio-Kokko, A. Ozkul et al. // Vector borne and zoonotic diseases. - 2014. - Vol. 14, N 12. - P. 870-872.

100. Kalaycioglu, A.T. Lack of genetic diversity in Crimean-Congo hemorrhagic fever viruses in Turkey: assessment of present and future patterns of disease / A.T. Kalaycioglu, R. Durmaz, Y. Uyar et al. // Journal of medical virology. -2012. - Vol. 84, N 3. - P. 471-478.

101. Karlberg H, Tan Y-J, Mirazimi A. Induction of Caspase Activation and Cleavage of the Viral Nucleocapsid Protein in Different Cell Types during Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus Infection. The Journal of Biological Chemistry. 2011;286(5):3227-3234. doi:10.1074/jbc.M110.149369.

102. Karlberg, H. Crimean-Congo haemorrhagic fever replication interplays with regulation mechanisms of apoptosis / H. Karlberg, Y.-J. Tan, A. Mirazimi // The Journal of general virology. - 2015. - Vol. 96, N 3. - P. 538-546.

103. Karlberg, H. Molecular and serological findings in suspected patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Iran / H. Karlberg, B. Sharifi-Mood, M. Mousavi-Jazi et al. // Journal of medical virology. - 2015. - Vol. 87, N 4. - P. 686693.

104. Karti, S.S. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Turkey / S.S. Karti, Z. Odabasi, V. Korten et al. // Emerging infectious diseases. - 2004. - Vol. 10, N 8. - P. 1379-1384.

105. Kautman, M. AP92-like Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus in Hyalomma aegyptium Ticks, Algeria / M. Kautman // Emerging infectious diseases. -2016. - Vol. 22, N 2. - P. 354-356.

106. Kayedi, M.H. Crimean-congo hemorrhagic fever virus clade IV (Asia 1) in ticks of western Iran / M.H. Kayedi, S. Chinikar, E. Mostafavi et al. // Journal of medical entomology. - 2015. - Vol. 52, N 5. - P. 1144-1149.

107. Keshtkar-Jahromi, M. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Iran / M. Keshtkar-Jahromi, M.M. Sajadi, H. Ansari et al. // Antiviral research. - 2013. - Vol. 100, N 1. - P. 20-28.

108. Khurshid, A. CCHF virus variants in Pakistan and Afghanistan: Emerging diversity and epidemiology / A. Khurshid, M. Hassan, M.M. Alam et al. // Journal of clinical virology . - 2015. - Vol. 67. - P. 25-30.

109. Kinsella, E. Sequence determination of the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus L segment / E. Kinsella, S.G. Martin, A. Grolla et al. // Virology. - 2004. -Vol. 321, N 1. - P. 23-28.

110. Kocabas, F. Fluorometric CCHFV OTU protease assay with potent inhibitors / F. Kocabas, G.S. Aslan // Virus genes. - 2015. - Vol. 51, N 2. - P. 190-197.

111. Kondiah, K. A Simple-Probe real-time PCR assay for genotyping reassorted and non-reassorted isolates of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in southern Africa / K. Kondiah, R. Swanepoel, J.T. Paweska, F.J. Burt // Journal of virological methods. - 2010. - Vol. 169, N 1. - P. 34-38.

112. Kraus, A.A. Molecular biology and pathogenesis of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / A. A. Kraus, A. Mirazimi // Future Virology. - 2010. - Vol. 5, N 4.- P. 469-479.

113. Kuhn, J.H. Genetic analysis of the M RNA segment of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strains involved in the recent outbreaks in Russia / J.H. Kuhn, S.V Seregin, S.P. Morzunov et al. // Archives of virology. - 2004. - Vol. 149, N 11. - P. 2199-2213.

114. Lasecka, L. The molecular biology of nairoviruses, an emerging group of tick-borne arboviruses / L. Lasecka, M.D. Baron // Archives of virology. - 2014. - Vol. 159, N 6. - P. 1249-1265.

115. Lemey, P. Bayesian Phylogeography Finds Its Roots / P. Lemey, A. Rambaut, A. J. Drummond, M. A. Suchard // PLoS Computational Biology. - 2009. -Vol. 5, N 9. - P. 1-16

116. Lukashev, A.N. Evidence for recombination in Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / A.N. Lukashev // The Journal of general virology. - 2005. -Vol. 86, N 8. - P. 2333-2338.

117. Lukashev, A.N. Phylogeography of Crimean Congo hemorrhagic fever virus / A. N. Lukashev, A. S. Klimentov, S. E. Smirnova et al // PloS one. - 2016. - Vol. 11, N 11. - P. 1-14.

118. Lumley, S. Non-fatal case of Crimean-Congo haemorrhagic fever imported into the United Kingdom (ex Bulgaria), June 2014 / S. Lumley, B. Atkinson, S. Dowall et al. // Euro surveillance : European communicable disease bulletin. - 2014. - Vol. 19, N 30. - P. 1-3.

119. Mahzounieh, M. Relationship between Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strains circulating in Iran and Turkey: possibilities for transborder transmission / M. Mahzounieh, E. Dincer, A. Faraji et al. // Vector borne and zoonotic diseases. -2012. - Vol. 12, N 9. - P. 782-785.

120. Mamuchishvili, N. Notes from the field: Increase in reported Crimean-Congo hemorrhagic fever cases-country of Georgia, 2014 / N. Mamuchishvili, S.J. Salyer, K. Stauffer et al. // MMWR. Morbidity and mortality weekly report. - 2015. - Vol. 64, N 8. - P. 228-229.

121. Meissner, J.D. A variable region in the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus L segment distinguishes between strains isolated from different geographic regions / J.D. Meissner, S.S. Seregin, S.V Seregin et al. // Journal of medical virology. -2006. - Vol. 78, N 2. - P. 223-228.

122. Meissner, J.D. Complete L segment coding-region sequences of Crimean Congo hemorrhagic fever virus strains from the Russian Federation and Tajikistan / J.D. Meissner, S.S. Seregin, S.V Seregin et al. // Archives of virology. - 2006. - Vol. 151, N 3. - P. 465-475.

123. Meissner, J.D. The complete genomic sequence of strain ROS/HUVLV-100, arepresentative Russian Crimean Congohemorrhagicfevervirusstrain / J.D. Meissner, S.S. Seregin, S.V Seregin et al. // Virus genes. - 2006. - Vol. 33, N 1. - P. 87-93.

124. Midilli, K. The first clinical case due to AP92 like strain of Crimean-Congo Hemorrhagic Fever virus and a field survey / K. Midilli, A. Gargili, O. Ergonul et al. // BMC infectious diseases - 2009. - Vol. 9, N 90. - P. 1-7.

125. Mild, M. Towards an understanding of the migration of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / M. Mild, M. Simon, J. Albert, A. Mirazimi // The Journal of general virology. - 2010. - Vol. 91, N 1. - P. 199-207.

126. Morikawa, S. Genetic diversity of the M RNA segment among Crimean-Congo hemorrhagic fever virus isolates in China / S. Morikawa, T. Qing, Z. Xinqin et al. // Virology. - 2002. - Vol. 296, N 1. - P. 159-164.

127. Morikawa, S. Recent progress in molecular biology of Crimean-Congo hemorrhagic fever / S. Morikawa, M. Saijo, I. Kurane // Comparative immunology, microbiology and infectious diseases. - 2007. - Vol. 30, N 5-6. - P. 375-389.

128. Mourya, D.T. Detection, isolation and confirmation of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in human, ticks and animals in Ahmadabad, India, 2010-2011 / D.T. Mourya, P.D. Yadav, A.M. Shete et al. // PLoS neglected tropical diseases. - 2012. - Vol. 6, N 5. - e1653.

129. Nurmakhanov, T. Crimean-Congo haemorrhagic fever virus in Kazakhstan (1948-2013) / T. Nurmakhanov, Y. Sansyzbaev, B. Atshabar et al. // International journal of infectious diseases . - 2015. - Vol. 38. - P. 19-23.

130. Oany, A.R. Identification of highly conserved regions in L-segment of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus and immunoinformatic prediction about potential novel vaccine / A.R. Oany, S.A.I. Ahmad, M.U. Hossain, T.P. Jyoti // Advances and applications in bioinformatics and chemistry . - 2015. - Vol. 2015, N 8. -P. 1-10.

131. Olschlager, S. Complete sequence and phylogenetic characterisation of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus from Afghanistan / S. Olschlager // Journal of clinical virology. - 2011. - Vol. 50, N 1. - P. 90-92.

132. Oncu, S. Crimean-Congo hemorrhagic fever: an overview / S. Oncu // Virologica Sinica. - 2013. - Vol. 28, N 4. - P. 193-201.

133. Oyarzun, P. A bioinformatics tool for epitope-based vaccine design that accounts for human ethnic diversity: application to emerging infectious diseases / P. Oyarzun, J.J. Ellis, F.F. Gonzalez-Galarza et al. // Vaccine. - 2015. - Vol. 33, N 10. -P. 1267-1273.

134. Ozdarendeli, A. Genetic analysis of the M RNA segment of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strains in Turkey / A. Ozdarendeli, K. Aydin, S. Tonbak et al. // Archives of virology. - 2008. - Vol. 153, N 1. - P. 37-44.

135. Ozdarendeli, A. The complete genome analysis of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus isolated in Turkey / A. Ozdarendeli, N. Canakoglu, E. Berber et al. // Virus research. - 2010. - Vol. 147, N 2. - P. 288-293.

136. Ozkaya, E. Molecular epidemiology of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Turkey: occurrence of local topotype / E. Ozkaya, E. Dincer, A. Carhan et al. // Virus research. - 2010. - Vol. 149, N 1. - P. 64-70.

137. Papa, A. A novel AP92-like Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strain, Greece / A. Papa, I. Chaligiannis, N. Kontana et al. // Ticks and tick-borne diseases. - 2014. - Vol. 5, N 5. - P. 590-593.

138. Papa, A. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Albania, 2001 / A. Papa, S. Bino, A. Llagami et al. // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. - 2002. - Vol. 21, N 8. - P. 603-606.

139. Papa, A. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Bulgaria / A. Papa, I. Christova, E. Papadimitriou, A. Antoniadis // Emerging infectious diseases. - 2004. -Vol. 10, N 8. - P. 1465-1467.

140. Papa, A. Genetic characterization of the M RNA segment of a Balkan Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strain / A. Papa, E. Papadimitriou, B. Bozovic, A. Antoniadis // Journal of medical virology. - 2005. - Vol. 75, N 3. - P. 466-469.

141. Papa, A. Genetic characterization of the M RNA segment of Crimean Congo hemorrhagic fever virus strains, China / A. Papa, B. Ma, S. Kouidou et al. // Emerging infectious diseases. - 2002. - Vol. 8, N 1. - P. 50-53.

142. Papa, A. Genetic detection and isolation of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus, Kosovo, Yugoslavia / A. Papa, B. Bozovi, V. Pavlidou et al. // Emerging infectious diseases. - 2002. - Vol. 8, N 8. - P. 852-854.

143. Papa, A. Meeting report: First International Conference on Crimean-Congo hemorrhagic fever / A. Papa // Antiviral research. - 2015. - Vol. 120. - P. 57-65.

144. Papa, A. Molecular epidemiology of Crimean-Congo hemorrhagic fever in Bulgaria--An update / A. Papa, S. Pappa, E. Panayotova et al. // Journal of medical virology. - 2016. - Vol. 88, N 5. - P. 769-773.

145. Papa, A. Recent advances in research on Crimean-Congo hemorrhagic fever / A. Papa, A. Mirazimi, I. Koksal et al. // Journal of clinical virology. - 2015. -Vol. 64. - P. 137-143.

146. Pasquato, A. Viral envelope glycoprotein processing by proprotein convertases / A. Pasquato, J. Ramosda Palma, C. Galan et al. // Antiviral research. -2013. - Vol. 99, N 1. - P. 49-60.

147. Rahpeyma, M. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus Gn bioinformatic analysis and construction of a recombinant bacmid in order to express Gn by Baculovirus expression system / M. Rahpeyma, F. Fotouhi, M. Makvandi et al. // Jundishapur journal of microbiology. - 2015. - Vol. 8, N 11. - e25502.

148. Rasmussen, D.A. Reconciling Phylodynamics with Epidemiology: The Case of Dengue Virus in Southern Vietnam / D.A. Rasmussen, M.F. Boni, K. Koelle // Molecular Biology and Evolution. - 2014. - Vol. 31, N 2. - P. 258-271.

149. Rodriguez, L.L. Molecular investigation of a multisource outbreak of Crimean-Congo hemorrhagic fever in the United Arab Emirates / L.L. Rodriguez, G.O. Maupin, T.G. Ksiazek et al. // The American journal of tropical medicine and hygiene. - 1997. - Vol. 57, N 5. - P. 512-518.

150. Saijo, M. Crimean-Congo hemorrhagic fever in the Xinjiang Uygur autonomous region of western China / M. Saijo // Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: A Global Perspective / Eds. O. Ergonul, C.A. Whitehouse. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2007. - Chapter 10. - P. 115-130.

151. Salehi-Vaziri, M. The First Fatal Case of Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Caused by the AP92-Like Strain of the Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus / M. Salehi-Vaziri, V. Baniasadi, T. Jalali et al. // Japanese journal of infectious diseases. - 2016. - Vol. 69, N 4. - P. 344-346.

152. Sanchez, A.J. Crimean-congo hemorrhagic fever virus glycoprotein precursor is cleaved by Furin-like and SKI-1 proteases to generate a novel 38-kilodalton glycoprotein / A.J. Sanchez, M.J. Vincent, B.R. Erickson, S.T. Nichol // Journal of virology. - 2006. - Vol. 80, N 1. - P. 514-525.

153. Sanchez, A.J. Characterization of the glycoproteins of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / A.J. Sanchez, M.J. Vincent, S.T. Nichol // Journal of virology. - 2002. - Vol. 76, N 14. - P. 7263-7275.

154. Schwarz, T.F. Polymerase chain reaction for diagnosis and identification of distinct variants of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in the United Arab Emirates / T.F. Schwarz, H. Nsanze, M. Longson et al. // The American journal of tropical medicine and hygiene. - 1996. - Vol. 55, N 2. - P. 190-196.

155. Seregin, S.V. Genetic characterization of the M RNA segment of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strains isolated in Russia and Tajikistan / S.V Seregin, E.I. Samokhvalov, I.D. Petrova et al. // Virus genes. - 2004. - Vol. 28, N 2. - P. 187-193.

156. Shayan, S. Crimean-Congo Hemorrhagic Fever / S. Shayan, M. Bokaean, M.R. Shahrivar, S. Chinikar // Laboratory medicine. - 2015. - Vol. 46, N 3. - P. 180189.

157. Sherifi, K. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus clades V and VI (Europe 1 and 2) in ticks in Kosovo, 2012 / K. Sherifi, D. Cadar, S. Muji et al. // PLoS neglected tropical diseases. - 2014. - Vol. 8, N 9. - e3168.

158. Spengler, J.R. A chronological review of experimental infection studies of the role of wild animals and livestock in the maintenance and transmission of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus. / J.R. Spengler, A. Estrada-Pena, A.R. Garrison et al. // Antiviral Research. - 2016. - Vol. 135. - P. 31-47.

159. Srinivasan, P. Epitope-based immunoinformatics and molecular docking studies of nucleocapsid protein and ovarian tumor domain of Crimean-Congo

hemorrhagic fever virus / P. Srinivasan, S.P. Kumar, M. Karthikeyan et al. // Frontiers in genetics. - 2011. - Vol. 2, N 72. - P. 1-9.

160. Su, Y.C.F. Phylodynamics of H1N1/2009 influenza reveals the transition from host adaptation to immune-driven selection / Y. C. F. Su, J. Bahl, U. Joseph et al. // Nature Communications. - 2015. -N 6:7952.- P. 1-13.

161. Sun, S. Epidemiology and phylogenetic analysis of Crimean-Congo hemorrhagic fever viruses in Xinjiang, China / S. Sun, X. Dai, M. Aishan et al. // Journal of clinical microbiology. - 2009. - Vol. 47, N 8. - P. 2536-2543.

162. Tahmasebi, F. Molecular epidemiology of Crimean- Congo hemorrhagic fever virus genome isolated from ticks of Hamadan province of Iran / F. Tahmasebi, S.M. Ghiasi, E. Mostafavi et al. // Journal of vector borne diseases. - 2010. - Vol. 47, N 4. - P. 211-216.

163. Tamura, K. MEGA6: Molecular Evolutionary Genetics Analysis Version 6. 0 / K. Tamura, G. Stecher, D. Peterson et al. // Molecular Biology and Evolution. -2013. - Vol. 30, N 12. - P. 2725-2729.

164. Tipu, H.N. Immunoinformatic analysis of Crimean Congo hemorrhagic fever virus glycoproteins and epitope prediction for synthetic peptide vaccine / H.N. Tipu // Journal of the College of Physicians and Surgeons-Pakistan . - 2016. - Vol. 26, N 2. - P. 108-112.

165. Tonbak, S. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus: genetic analysis and tick survey in Turkey / S. Tonbak, M. Aktas, K. Altay et al. // Journal of clinical microbiology. - 2006. - Vol. 44, N 11. - P. 4120-4124.

166. Uyar, Y. Current situation of Crimean Congo hemorrhagic fever ( CCHF ) in Anatolia and Balkan Peninsula / Y. Uyar, I. Christova, A. Papa // Turkish bulletin of hygiene and experimental biology. - 2011. - Vol. 68. - N 3. - P. 139-151.

167. Vatansever, Z. Crimean-Congo Hemorrhagic Fever in Turkey / Z. Vatansever, R. Uzun, A. Estrada-Pena, O. Ergonul // Crimean-Congo Hemorrhagic Fever: A Global Perspective / Eds. O. Ergonul, C.A. Whitehouse. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2007. - Chapter 6. - P. 59-74.

168. Vincent, M.J. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus glycoprotein proteolytic processing by subtilase SKI-1 / M.J. Vincent, A.J. Sanchez, B.R. Erickson et al. // Journal of virology. - 2003. - Vol. 77, N 16. - P. 8640-8649.

169. Vorou, R. Crimean-Congo hemorrhagic fever / R. Vorou, I.N. Pierroutsakos, H.C. Maltezou // Current opinion in infectious diseases. - 2007. -Vol. 20, N 5. - P. 495-500.

170. Walter, C.T. Recent advances in the molecular and cellular biology of Bunyaviruses / C.T. Walter, J.N. Barr // The Journal of general virology. - 2011. - Vol. 92, N 11. - P. 2467-2484.

171. Wang, W. Structural and functional diversity of Nairovirus-encoded nucleoproteins / W. Wang, X. Liu, X. Wang et al. // Journal of virology. - 2015. - Vol. 89, N 23. - P. 11740-11749.

172. Wang, Y. Structure of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus nucleoprotein: superhelical homo-oligomers and the role of caspase-3 cleavage / Y. Wang, S. Dutta, H. Karlberg et al. // Journal of virology. - 2012. - Vol. 86, N 22. - P. 12294-12303.

173. Wertheim, J.O. Relaxed selection and the evolution of RNA virus mucin-like pathogenicity factors / J.O. Wertheim, M. Worobey // Journal of virology. - 2009. -Vol. 83, N 9. - P. 4690-4694.

174. Whitehouse, C.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever / C.A. Whitehouse // Antiviral research. - 2004. - Vol. 64, N 3. - P. 145-160.

175. Wiemer, D. The "Black Death" / D. Wiemer // Bundesgesundheitsblatt-Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz. - 2015. - Vol. 58, N 7. - P. 714-720.

176. Wolfel, R. Low-density macroarray for rapid detection and identification of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / R. Wolfel, J.T. Paweska, N. Petersen et al. // Journal of clinical microbiology. - 2009. - Vol. 47, N 4. - P. 1025-1030.

177. Xiao, X. Identification of a putative Crimean-Congo hemorrhagic fever virus entry factor / X. Xiao, Y. Feng, Z. Zhu, D.S. Dimitrov // Biochemical and biophysical research communications. - 2011. - Vol. 411, N 2. - P. 253-258.

178. Yadav, P.D. Genetic characterization and molecular clock analyses of the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus from human and ticks in India, 2010-2011 / P.D. Yadav, S.S. Cherian, D. Zawar et al. // Infection, genetics and evolution. - 2013. -Vol. 14. - P. 223-231.

179. Yashina, L. Genetic analysis of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Russia / L. Yashina, O. Vyshemirskii, S. Seregin et al. // Journal of clinical microbiology. - 2003. - Vol. 41, N 2. - P. 860-862.

180. Yashina, L. Genetic variability of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus in Russia and Central Asia / L. Yashina, I. Petrova, S. Seregin et al. // The Journal of general virology. - 2003. - Vol. 84, N 5. - P. 1199-1206.

181. Zehender, G. Bayesian phylogeography of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Europe / G. Zehender, E. Ebranati, R. Shkjezi et al. // PloS one. - 2013. -Vol. 8, N 11. - e79663.

182. Zhou, Z. Complete genome sequences of two Crimean-Congo hemorrhagic fever viruses isolated in China / Z. Zhou, W. Meng, F. Deng et al. // Genome announcements. - 2013. - Vol. 1, N 4. - e00571-13.

183. Zhou, Z. Reassortment and migration analysis of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus / Z. Zhou, F. Deng, N. Han et al. // The Journal of general virology. - 2013. - Vol. 94, N 11. - P. 2536-2548.

184. Zivcec, M. Assessment of Inhibitors of Pathogenic Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strains using virus-like particles / M. Zivcec, M.G. Metcalfe, C.G. Albarino et al. // PLoS neglected tropical diseases. - 2015. - Vol. 9, N 12. -e0004259.

185. Zivcec, M. Molecular Insights into Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / M. Zivcec, F.E.M. Scholte, C.F. Spiropoulou et al. // Viruses. - 2016. - Vol. 8, N 4.- P. 1-21.

186. Zivcec, M. Unique strain of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus, Mali / M. Zivcec // Emerging infectious diseases. - 2014. - Vol. 20, N 5. - P. 911-913.