Молекулярно-генетический анализ моногенных форм атеросклероза и рака молочной железы у жителей Санкт-Петербурга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Мандельштам, Михаил Юрьевич

• Мандельштам, Михаил Юрьевич
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Мандельштам, Михаил Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи работы

Научная новизна

Теоретическое значение работы

Практическое значение работы

Положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Апробация

Публикации

Структура и объем диссертации

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Семейная гиперхолестеринемия

1.1.1. Общая характеристика заболевания

1.1.2. Риск развития ишемической болезни сердца у носителей 20 мутаций в гене рецептора ЛНП

1.1.3. Место семейной гиперхолестеринемии среди моногенных гиперхолестеринемий

1.1.4. Рецептор липопротеинов низкой плотности - ключевой белок метаболизма холестерина в организме человека. Механизм атеросклероза при семейной гиперхолестеринемии

1.1.5. Диагностика семейной гиперхолестеринемии. Особенности и трудности разных видов диагностики

1.1.6. Структура гена рецептора ЛНП и кодируемого им белка; регуляция работы гена; взаимодействующие с рецептором белки

1.1.7. Спектры мутаций гена рецептора ЛНП в разных этнических группах

1.2. Рак молочной железы, обусловленный мутациями в гене

1.2.1. Особенности семейных форм рака молочной железы

1.2.2. Риск развития рака молочной железы у носительниц мутаций в гене BRCAJ в течение жизни

1.2.3. Структура гена BRCA1 и кодируемого им белка

1.2.4. Белок BRCA1 - ключевой участник репарации двунитевых разрывов в ДНК

1.2.4.1. Механизм развития заболевания при дефектах BRCA

1.2.4.2. Тканеспецифичность возникновения опухолей при мутациях в гене BRCA

1.2.5. Роль гена BRCA1 в развитии рака молочной железы в сопоставлении с другими генами

1.2.6. Современные подходы к клинической диагностике и профилактике семейных форм рака молочной железы

1.2.7. Спектры мутаций гена BRCA1 в разных этнических группах

1.3. Молекулярная диагностика семейной гиперхолестеринемии и семейных форм рака молочной железы: сравнительный аспект 87 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты

2.2. Выделение ДНК

2.3. Молекулярное клонирование

2.4. Амплификация и анализ ДНК 99 2.4.1. Полимеразная цепная реакция

2.4.2. Идентификация мутации R3500Q (с. 10658 G>A; CGG>CAG) в гене АРОВ с помощью сайт-направленного мутагенеза

2.4.3. Электрофорез продуктов амплификации ДНК в полиакриламидном геле (ПААГ)

2.4.4. Протокол получения и идентификации гетеродуплексов для определения мутаций 185delAG и 5382insC в гене BRCA

2.4.5. Проведение анализа конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК (SSCP-анализ)

2.4.6. Окрашивание ДНК серебром

2.4.7. Проведение электрофореза в агарозном геле 109 ^ 2.4.8. Секвенирование и анализ последовательностей ДНК

2.5. Компьютерный анализ и статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Изучение спектра мутаций в гене рецептора ЛНП и в гене BRCA1 в популяции Санкт-Петербурга. Общая стратегия исследования

3.2. Поиск мутаций в гене рецептора ЛНП. Особенности идентификации отдельных мутаций в гене рецептора ЛНП

3.3. Идентификация и изучение частоты встречаемости полиморфных маркеров в гене рецептора ЛНП

3.4. Изучение встречаемости широко распространенной мутации

R3500Q в гене АРОВ у больных семейной гиперхолестеринемией

Санкт-Петербурга

3.5. Поиск часто встречающихся в мире мутаций в гене BRCA1: 185delAG, 5382insC и C61G

3.6. Характеристика мутаций, найденных в одиннадцатом экзоне гена BRCA

3.7. Идентификация и изучение частоты встречаемости полиморфных маркеров в гене BRCA

3.8. Подготовка Интернет-ресурсов по молекулярной генетике семейной гиперхолестеринемии и наследуемых форм рака молочной железы

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Значение мутаций в гене рецептора ЛНП для развития семейной гиперхолестеринемии

4.2. Значение обнаруженных мутаций в гене BRCA1 для развития 154 рака молочной железы

4.3. Особенности спектра мутаций гена рецептора ЛНП и гена

BRCA1 России и Санкт-Петербурга

4.3.1. Сравнение спектра мутаций гена рецептора ЛНП в Санкт-Петербурге и в других популяциях мира

4.3.2. Сравнение спектра мутаций гена BRCA1 в Санкт-Петербурге и в других популяциях мира

4.3.3. Сравнение генетического разнообразия гена рецептора ЛНП и гена BRCA

4.4. Особенности и трудности ДНК-диагностики семейной гиперхолестеринемии и семейных форм рака молочной железы. Практическое значение работы

4.4.1. О наличии преобладающих мутаций в гене рецептора ЛНП и в генqBRCAI

4.4.2. Эффективность ДНК-диагностики

4.4.2.1. Возможный вклад других локусов в развитие моногенных форм гиперхолестеринемий и рака молочной железы у жителей Санкт-Петербурга

4.4.2.2. Проблемы эффективности поиска мутаций внутри генов

4.4.3. Результаты консультирования в семьях пробандов.

Перспективы в диагностике семейной гиперхолестеринемии и семейных форм рака молочной железы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетический анализ моногенных форм атеросклероза и рака молочной железы у жителей Санкт-Петербурга»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания являются ведущей причиной смертности в развитых странах мира, в том числе и в России. По статистике, приведенной в "Государственном докладе о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2002 году" (доклад опубликован в 2004 году), в стране за двенадцать месяцев от сердечнососудистых заболеваний умерло 1,3 миллиона человек, из них - 47,2% или более 600 тысяч человек от ишемической болезни сердца (ИБС). В соответствии с тем же официальным документом, рак молочной железы регистрировался как самая часто встречающаяся онкопатология у женщин. В 2002 году по стране в целом заболеваемость раком молочной железы составила 39,2 случая на 100 тысяч женщин. В абсолютном значении приведенная цифра означает, что за год появилось более 30 тысяч пациенток с этой формой злокачественных новообразований. Имеется устойчивая тенденция к росту распространенности ИБС и рака молочной железы в стране из года в год и к снижению возраста, в котором проявляются эти заболевания.

В Санкт-Петербурге отмечается один из самых высоких в России уровней заболеваемости как сердечно-сосудистыми, так и онкологическими заболеваниями (Государственный доклад, 2004). Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний в городе в 1,6 раза выше, чем в целом по стране. Санкт-Петербург является "неблагополучным" районом России также и в отношении собственно рака молочной железы. В России максимальные показатели заболеваемости раком молочной железы (43,2 на 100 тыс. женщин) и смертности от него (20,3 на 100 тыс. женщин) зарегистрированы именно в Северо-Западном регионе (Аксель, Двойрин, 1992; Бармина, Трапезников, 1997; Трапезников, Аксель, 1997).

Сердечно-сосудистая и онкологическая патологии в целом относятся к мультифакториальным заболеваниям, в генезе которых имеют значение как наследственный компонент, так и факторы среды. Однако ряд достаточно широко распространенных форм этих заболеваний может быть объяснен преимущественно дефектами в одном гене. К таким формам относятся семейная гиперхолестеринемия (СГ), вызванная мутациями в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛНП), и семейные формы рака молочной железы, обусловленные дефектами в гене BRCA1. Эти формы рассматриваются в диссертации как моногенные по причине наличия ведущего генетического фактора риска развития ИБС у пациентов с СГ или рака у носителей мутаций гена BRCA1. Модифицирующее влияние на риск развития и тяжесть проявления этих заболеваний оказывают другие факторы, как генетические, так и средовые. Тем не менее, эти патологии, характеризующиеся ранней манифестацией и тяжелым течением, наследуются как аутосомно-доминантные менделевские признаки (Пузырев, 2003).

Дисфункция рецептора ЛНП при СГ вследствие мутаций в одноименном гене приводит к снижению скорости удаления липопротеинов из кровотока, развитию атеросклероза и существенному повышению риска ИБС. Наследуемые дефекты в гене опухолевого супрессора BRCA1 многократно увеличивают вероятность инактивации его второго аллеля в клетках молочной железы из-за соматических мутаций или гиперметилирования, что ведет к нарушению репарации ДНК и канцерогенезу. Знание мутаций, вызывающих заболевания, позволяет оценить их роль для структуры и функции белков и осуществлять ДНК-диагностику обсуждаемых патологий.

СГ среди людей белой расы встречается с частотой 1 случай на 500 обследованных (Goldstein et al., 2001). Более чем у 80% мужчин с этим наследственным недугом в возрасте до 60 лет развивается инфаркт миокарда (Slack, 1969). Еще более существенно, что СГ повышает в 100 раз риск гибели от ИБС мужчин в возрасте между 20 и 39 годами (Scientific Steering Committee, 1991).

По разным оценкам одна женщина из 800 является носительницей мутации в гене BRCA1 (Antoniou et al., 2000; Баранов и др., 2000). Вероятность развития рака молочной железы или яичника у женщин, имеющих наследуемые мутации гена BRCA1, достигает более 80% в течение их жизни (King et al., 2003). При этом у них в возрасте до 50 лет заболеваемость данной онкопатологией оказывается в 8-10 раз выше, чем в общей популяции (Struewing et al., 1997).

Представляется актуальным изучение мутаций в гене рецептора ЛНП и в гене BRCA1, поскольку они приводят к рано проявляющимся, тяжелым и одновременно с этим часто встречающимся формам сердечнососудистых и онкологических заболеваний. Особенно важно то, что раннее выявление носителей мутаций как в гене рецептора ЛНП, так и в гене BRCA1 обеспечивает своевременное начало лечения пациентов с наследственными заболеваниями и существенно продлевает им жизнь. Спектры мутаций обсуждаемых локусов сильно различаются между отдельными странами и этническими группами. Этим обусловлена необходимость провести отдельное исследование гена рецептора ЛНП и гена BRCA1 в российской популяции.

Цель исследования:

На основе данных о спектре мутаций гена рецептора ЛНП у больных СГ и гена BRCA1 у больных раком молочной железы в Санкт-Петербурге разработать подходы к ДНК-диагностике социально значимых моногенных форм атеросклероза и рака молочной железы.

Задачи работы:

1. Изучить спектр мутаций гена рецептора ЛНП у больных СГ и спектр мутаций гена BRCA1 у больных семейными формами рака молочной железы из числа жителей Санкт-Петербурга;

2. Определить наличие преобладающих и повторно встречающихся мутаций в гене рецептора ЛНП и в гене BRCA1\

3. Провести сравнение спектра мутаций в гене рецептора ЛНП и в гене BRCA1 у жителей Санкт-Петербурга и стран Европы;

4. На основании экспериментальных и литературных данных обосновать роль обнаруженных мутаций в генах рецептора ЛНП и BRCAI для развития гиперхолестеринемии и рака молочной железы.

5. Оценить частоту встречаемости мутации R3500Q в гене АРОВ, вызывающей первичную гиперхолестеринемию, у пациентов с СГ — жителей Санкт-Петербурга;

6. Разработать быстрые и эффективные методы идентификации обнаруженных мутаций для диагностики в семьях пробандов и дальнейшего проведения скрининговых исследований.

Научная новизна.

В результате исследования впервые в России охарактеризовано 33 мутации гена рецептора ЛНП, из которых 18 были обнаружены впервые в мире. Продемонстрирована большая вариабельность гена рецептора ЛНП и практически полное отсутствие эффекта основателя применительно к мутациям этого гена в популяции Санкт-Петербурга, за исключением субпопуляции евреев-ашкенази. Показано, что мутация R3500Q в гене АРОВ не представлена у больных первичной гиперхолестеринемией из Санкт-Петербурга. У пациентов с семейными формами рака молочной железы в Санкт-Петербурге идентифицировано 8 мутаций в гене BRCA1, из них 6 - являются новыми для России, а одна была ранее не известна в мире. Показано наличие преобладающей мутации 5382insC в гене BRCA1 в Российской популяции, что существенно облегчает ДНК-диагностику заболевания. При сравнении спектров мутаций гена рецептора ЛНП и гена BRCA1 в Санкт-Петербурге, в России и в странах Европы сделаны обобщения, которые могут иметь значение при изучении мутационных спектров новых локусов, ответственных за моногенные патологии.

Исследования генетики СГ в России проведены нами впервые (Мандельштам и др., 1988, 1990), а исследования гена BRCA1 в Санкт-Петербурге начали осуществляться (Мандельштам и др., 2001) вскоре после публикации первой совместной работы московских и английских ученых (Gayther et al., 1997). Благодаря этим исследованиям Санкт-Петербург стал регионом России, в котором к настоящему времени охарактеризовано больше видов мутаций в гене рецептора ЛНП и BRCA1, чем где-либо в стране.

Теоретическое значение работы.

Определен спектр мутаций гена рецептора ЛНП и гена BRCA1 в ранее не изучавшейся популяции Санкт-Петербурга, что представляет интерес для сравнительной популяционной генетики. Показано, что в отношении спектра мутаций гена рецептора ЛНП российская популяция занимает свое, достаточно обособленное место среди других изученных популяций. В то же время продемонстрировано, что у онкологических больных Санкт-Петербурга преобладают широко распространенные в

Европе мутации гена BRCA1. На основании оригинальных экспериментальных данных сделано теоретически важное обобщение, что в пределах одной популяции эффект основателя может быть выражен применительно к одним генам и отсутствовать применительно к другим.

Практическое значение работы.

Идентифицировано 33 мутации гена рецептора ЛНП, из числа которых 30 могут вести к развитию СГ, и 8 мутаций гена BRCA1, 7 из которых являются вероятной причиной развития рака молочной железы. Разработаны быстрые методы обнаружения охарактеризованных мутаций гена рецептора ЛНП и гена BRCA1, которые могут быть внедрены в практическое здравоохранение. Непосредственно осуществлена ДНК-диагностика СГ в семьях 41 пробанда, включая 69 кровных родственников, а также в семьях 11 пробандов с мутациями в гене BRCA1. Показано отсутствие вклада мутаций гена АРОВ в развитие первичных гиперхолестеринемий в Санкт-Петербурге. Выявлена наиболее распространенная мутация гена BRCA1 5382insC, тестирование которой в первую очередь должно быть рекомендовано родственникам больных с семейными формами рака молочной железы или яичника.

Положения, выносимые на защиту.

1. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП у больных СГ Санкт-Петербурга существенно отличается от такового в сопредельных странах Европы и в других регионах России.

2. В популяции Санкт-Петербурга отсутствуют мажорные мутации гена рецептора ЛНП. Исключение составляет субпопуляция евреев-ашкенази, в которой распространена мажорная мутация G197del.

3. Среди мутаций гена BRCA1, идентифицированных у Санкт-Петербургских пациентов с раком молочной железы и семейной историей заболевания, преимущественно встречаются варианты последовательности, уже известные в странах Восточной Европы.

4. Мажорной мутацией в гене BRCA1 в Санкт-Петербурге, и, по-видимому, во всей России в силу эффекта основателя или других причин является инсерция 5382insC.

5. Абсолютное большинство идентифицированных мутаций гена рецептора ЛНП и гена BRCA1 является причиной семейной гиперхолестеринемии и семейной предрасположенности к раку молочной железы.

6. Мутация R3500Q гена АРОВ, являющаяся частой причиной первичной гиперхолестеринемии в Европе, крайне редко встречается или отсутствует в Санкт-Петербурге.

7. Учитывая характер преобладающих мутаций в гене BRCA1 (инсерции и делеции), можно рекомендовать гетеродуплексный анализ для их эффективного выявления и обнаружения новых мутаций. Для поиска мутаций в гене рецептора ЛНП из-за преобладания в нем нуклеотидных замен предпочтительно применение других методов.

Личный вклад автора.

Автором создана коллекция ДНК больных СГ и семейными формами рака молочной железы, лично проведены все опыты по клонированию мутантных аллелей в плазмидных векторах, выполнено большинство опытов по первичной идентификации мутаций и секвенированию ДНК, осуществлен анализ наследования мутаций в семьях пробандов. Часть работы проделана совместно с Ф.М. Захаровой, Ю.А. Татищевой, Н.А. Грудининой и В.И. Голубковым. Несколько опытов по секвенированию ДНК произведено X. Шакиром и С.П. Шевцовым в лаборатории проф. Е.И. Шварца (Санкт-Петербургский Институт ядерной физики РАН), что оговорено в соответствующих местах текста. Сотрудниками лаборатории проф. Е.И.Шварца также определены генотипы локуса АРОЕ у пациентов с мутацией deltaG197. Отбор пациентов для исследования гена рецептора ЛНП выполнен проф. Б.М.Липовецким (НИИЭМ АМН СССР, Институт мозга РАН) и проф. В.О. Константиновым (НИИЭМ РАМН), а для исследования гена BRCA1 осуществлен врачом-генетиком Т.В. Брежневой (НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова). При создании автором Интернет-ресурса по СГ и раку молочной железы на сайте ГУ НИИЭМ РАМН компьютерный дизайн обеспечила А.А.Дзенискевич (Научная библиотека ГУ НИИЭМ РАМН).

Апробация работы.

Результаты работы докладывались на 36 международных, всероссийских и региональных конференциях. В более полном виде материалы диссертации были заслушаны на научных семинарах Института экспериментальной медицины РАМН (Санкт-Петербург), Института медицинской генетики ТНЦ РАН (Томск), Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ (Москва), Тартусского университета (Эстония).

Публикации.

По теме диссертации после присвоения автору степени кандидата биологических наук опубликовано 72 печатные работы, в том числе 22 статьи и 50 тезисов в материалах конференций. Из числа напечатанных статей 17 являются непосредственно изложением экспериментальных результатов, а пять - обзорами, включающими результаты собственных исследований. Две из пяти обзорных статей по теме диссертации написаны без соавторов. Из числа 22 статей четыре опубликованы в зарубежных рецензируемых журналах, 18 - в отечественных, преимущественно реферируемых, журналах и сборниках. Из числа 17 опубликованных статей с изложением результатов экспериментов, 15 напечатаны в журналах, | рекомендуемых ВАК. По материалам диссертации подготовлено 48 Интернет-страниц на русском и английском языках.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 241 странице машинописного текста, содержит 37 таблиц и 37 рисунков. Диссертация содержит разделы "Введение", "Обзор литературы", "Материалы и методы исследования", "Результаты", "Обсуждение результатов", "Заключение" и "Выводы". Список литературы включает 301 источник, из них 40 работ на русском языке, 261 - на иностранных.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Мандельштам, Михаил Юрьевич

6. ВЫВОДЫ.

1. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП при семейной гиперхолестеринемии у жителей Санкт-Петербурга очень широк и характеризуется значительным своеобразием. Из 33 найденных в Санкт-Петербурге мутаций 18 оказались новыми, не известными в других популяциях мира. Из числа изученных обнаружены лишь две мутации, общие для Москвы и Санкт-Петербурга.

2. У жителей Санкт-Петербурга, за исключением субпопуляции евреев-ашкенази, отсутствуют мажорные мутации гена рецептора ЛНП. В этнической группе евреев-ашкенази мажорная мутация G197del гена рецептора ЛНП обусловливает до 30% случаев семейной гиперхолестеринемии.

3. В гене BRCA1 у онкологических больных Санкт-Петербурга с семейными формами рака молочной железы преобладают мутации, общие с населением Европы. Из числа 8 обнаруженных мутаций гена BRCA1 лишь одна не была известна в других популяциях мира.

4. Инсерция 5382insC в гене BRCA1 является мажорной мутацией в популяции Санкт-Петербурга и встречается приблизительно в 10% семей, отягощенных по раку молочной железы, независимо от этнической принадлежности. Обнаруженное преобладание указанной мутации в Санкт-Петербурге согласуется с ее распространенностью в Москве и в Томске.

5. Из 33 найденных мутаций гена рецептора ЛНП 30 являются вероятной причиной семейной гиперхолестеринемии, а из 8 охарактеризованных мутаций гена BRCA1 7 вызывают предрасположенность к раку молочной железы.

6. Отсутствие мутации R3500Q в гене АРОВ у 74 больных с семейной гиперхолестеринемией свидетельствует в пользу низкой частоты ее встречаемости в популяции Санкт-Петербурга (оценена как меньшая, чем 1/20000).

7. Преобладание среди мутаций гена BRCA1 коротких делеций и инсерций позволяет рассматривать гетеродуплексный анализ, хорошо выявляющий эти типы мутаций, как наиболее удобный на практике скрининговый метод. Для поиска мутаций в гене рецептора ЛНП из-за преобладания в нем нуклеотидных замен должны быть применены другие методы, например высокочувствительный анализ конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Выполнение настоящей работы было бы невозможно без руководства и поддержки со стороны члена-корреспондента РАМН

Владимира Соломоновича Гайцхоки| (ГУ НИИИЭМ РАМН), при деятельном участии которого были сформулированы основные направления настоящего исследования. Существенный импульс исследованиям генетики семейной гиперхолестеринемии в Санкт

Петербурге был дан профессором Евгением Иосифовичем Шварцем (ПИЯФ РАН).

Считаю своей приятной обязанностью выразить благодарность всем своим коллегам, с которыми вместе были получены результаты настоящей диссертации.

Финансирование исследований, составивших предмет настоящей диссертации, осуществлялось частично из средств Российского Фонда фундаментальных исследований (РФФИ), а также Государственных программ "Геном человека" и "Атеросклероз". Изучение спектра мутаций гена BRCA1, предрасполагающих к развитию семейных форм рака молочной железы в Санкт-Петербурге было поддержано грантами РФФИ 98-04-49869 и 01-04-49627 (руководитель - М.Ю. Мандельштам). Исследование генетики семейной гиперхолестеринемии финансировалось из средств проектов 94-04-12266а, 97-04-48887, 00-04-48962 (руководитель

В С Гяштуок-и и 05-04-48235 (руководитель М.Ю. Мандельштам). Часть денежных средств на данную работу поступила также от Программы

Ведущие научные школы России" (руководитель З.С. Гайцхоки, впоследствии В.Б. Васильев) и от фирмы "Merck" (руководитель проекта MSGP #S-RUS-01 -98-SCbj Е.И.Шварц

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

На основании анализа литературных данных о больших различиях в спектре мутаций гена рецептора ЛНП между разными странами Европы и отсутствии мажорных мутаций в восточноевропейских популяциях было сделано предположение, что спектр мутаций при СГ в Санкт-Петербурге будет характеризоваться большим своеобразием, и преобладающих дефектов в этом гене в России найти не удастся. Напротив, наличие общих, в том числе одних и тех же мажорных мутаций в гене BRCA1 в Польше, Чехии и некоторых других европейских популяциях давало основание предполагать, что у онкологических больных Санкт-Петербурга будут найдены преимущественно такие же мутации гена BRCA1, что и в популяциях других стран. Наиболее вероятной преобладающей мутацией в гене BRCA1 в Санкт-Петербурге могла оказаться инсерция 5382insC. Изученные нами спектры мутаций гена рецептора ЛНП и гена BRCA1 в Санкт-Петербурге в значительной мере подтвердили это предсказание. Действительно, из 33 мутаций гена рецептора ЛНП, идентифицированных в Санкт-Петербурге, 18 оказались новыми, не описанными в других странах мира. Применительно к гену BRCA1 картина оказалась совершенно другой: из 8 найденных мутаций лишь одна была новой. Таким образом, диагностика СГ и семейных форм рака молочной железы должна быть построена по-разному: ориентироваться в первую очередь на поиск известных вариантов в случае гена BRCA1 и быть готовой к обнаружению преимущественно неизвестных мутаций при изучении гена рецептора ЛНП. Еще один важный для диагностики аспект состоит в выраженности эффекта основателя в Санкт-Петербургской популяции применительно к мутациям гена BRCA1: инсерция 5382insC ответственна за 10% всех случаев семейных и ранних форм рака молочной железы, и ее можно обнаружить приблизительно в 40% семей с раком яичника.

Напротив, в случае гена рецептора ЛНП в изученной санкт-петербургской выборке, за исключением этнической группы литовских евреев-ашкенази, отсутствовали мажорные мутации гена рецептора ЛНП. Из числа 29 обнаруженных в славянской популяции Санкт-Петербурга мутаций гена рецептора ЛНП, вызывающих СГ, только пять мутаций, , - C139G, c.313+lG>A, c.651-653del3, W422X и C308Y были найдены в двух семьях, а остальные - в уникальных семьях. Эти данные определяют различную стратегию ДНК диагностики в случае семейных форм рака молочной железы, когда следует предлагать пациентам в первую очередь тестирование на мажорные и распространенные мутации, и в случае гена рецептора ЛНП, когда необходимо сразу приступать к изучению всей последовательности гена. Полученные в настоящем исследовании данные о мутациях гена рецептора ЛНП и гена BRCA1 могут быть использованы для создания диагностических наборов, а некоторые тесты на мутации, например на инсерцию 5382insC, уже вошли в практику здравоохранения. Из всех мутаций в гене рецептора ЛНП, как в мире, так и в Санкт-Петербурге преобладают нуклеотидные замены, в гене BRCA1 - короткие делеции и инсерции. Это определяет разные методические подходы к поиску новых и известных мутаций в обсуждаемых генах. Гетеродуплексный анализ, особенно эффективно выявляющий короткие делеции и инсерции, будет наилучшим скрининговым методом при семейных формах рака молочной железы. Напротив, для СГ потребуется применять секвенирование всего гена рецептора ЛНП или высокочувствительный автоматизированый SSCP-анализ для идентификации большинства новых мутаций.

При изучении 74 пробандов с клиническим диагнозом СГ - жителей Санкт-Петербурга не было найдено ни одного носителя мутации R3500Q в гене АРОВ, являющейся частой причиной дислипидемии и связанного с ней атеросклероза в Европе. В той же группе пробандов был выявлен 41 носитель мутаций гена рецептора ЛНП, способных вызвать развитие этого заболевания. Это обстоятельство свидетельствует о крайне низкой частоте встречаемости или отсутствии мутации R3500Q в популяции Санкт-Петербурга и позволяет клиницистам при проведении ДНК-диагностики наследуемых гиперхолестеринемий сосредоточить внимание на изучении локуса рецептора ЛНП, а не локуса АРОВ.

Важным обобщением работы следует считать необходимость оценки возможного эффекта основателя в самом начале исследования локусов наследственных заболеваний, ранее не изучавшихся в стране, то есть еще перед началом разработки диагностических алгоритмов. Эта оценка для России отчасти может быть сделана путем сопоставления данных по спектрам мутаций популяций Восточной Европы, но должна быть в каждом случае подтверждена экспериментально. При наличии эффекта основателя, как в случае мутаций гена BRCA1, диагностика моногенного заболевания может упроститься за счет первоочередного тестирования мажорных мутаций. В отсутствие преобладающих мутаций, как в случае гена рецептора ЛНП при СГ, для выявления генных дефектов и проведения ДНК-диагностики потребуется совершенно другой, заметно больший объем предварительных исследований и скрининговых процедур. Возможность различной степени выраженности эффекта основателя в одной и той же популяции, но применительно к разным заболеваниям, следует учитывать клиницистам, задумывающимся о начале исследования новых моногенных патологий в России.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Мандельштам, Михаил Юрьевич, 2005 год

1. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика: В 3-х т. Т 3. Пер. с англ.: М.: Мир, 1988. - 335 с.

2. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований: заболеваемость, смертность, тенденции, социально-экономический ущерб, продолжительность жизни. М. 1992.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину). СПб: Интермедика, 2000. - 272 с.

4. Барановская С. С., Шевцов С.П., Максимова С. П. и др. Спектр мутационных повреждений гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией г. Санкт-Петербурга // Докл. АН. 1995. -N340.-C. 709-711.

5. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: "Специальная литература", 1997. - 287 с.

6. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2002 году // Здравоохранение Российской Федерации. -2004. -N 1. С. 3-18; N 2. С. 3-23; N 3. С. 3-26.

7. Грудипина Н.А., Голубков В.И., Тихомирова О.С. и др. Идентификация мутаций в гене BRCA1 у больных раком молочной железы Санкт-Петербурга // Вестник РНЦРР МЗ РФ. 2004. - N 3. -http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v3/papers/grudin v3.htm

8. М.Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. и др. Частоты однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и яичников // Доклады академии наук. 2002. - Т. 383, N 5. - С. 706 - 709.

9. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб.: Питер Пресс, 1995. - 304 с.

10. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. СПб.: Наука, 2000119 с.

11. Липовецкий Б.М., Мандельштам М.Ю., Васильева Л.Е. и др. О частоте и проявлениях «литовской» мутации среди евреев с гиперлипидемией II типа и их реакции на лечение флувастатином // Кардиология. 1998. - Т. 38, N 5. - С. 39 - 41.

12. Мандельштам М.Ю., Липовецкий Б.М., Шварцман А.Л., Гайцхоки

13. B. С. Идентификация новой делеции в гене рецептора липопротеинов низкой плотности человека у пациента с семейной гиперхолестеринемией // Биополимеры и клетка. 1991. - Т. 7, N 3.1. C. 38-45.

14. Мандельштам М.Ю., Липовецкий Б.М., Шварцман А.Л., Гайцхоки B.C. Мультиэкзонная делеция в гене рецептора липопротеинов низкой плотности человека как причина семейной гиперхолестеринемии // Генетика. 1995а. - Т. 31, N 2. - С. 259 -263.

15. Мандельштам М.Ю., Липовецкий Б.М., Шварцман А.Л., Гайцхоки В. С. Молекулярная гетерогенность семейной гиперхолестеринемии в популяции жителей Санкт-Петербурга // Генетика. 19956. - Т. 31, N4.-С. 521 -527.

16. Мандельштам М.Ю., Сасина Л.К., Шварцман А.Л. ДНК-диагностика семейной гиперхолестеринемии // Биополимеры и клетка. 1990. -Т. 6,N 1.-С. 56-63.

17. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с англ. М.: Мир, 1984.-480 с.

18. ЪЪ.Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н. и др. Гетерогеность семей с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников по встречаемости мутаций BRCA1 // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, N 11. - 459 - 463.

19. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2., N 12. -С. 498-508.

20. Рунова О.Л., Мандельштам М.Ю., Голубков В.И. и др. Экспрессия фрагмента кДНК, кодирующего лиганд-связывающий домен рецептора липопротеинов низкой плотности человека, в клетках Escherichia coli II Биохимия. 1997. - Т. 62, N 8. - С. 1037 - 1044.

21. Татищева Ю.А., Мандельштам М.Ю., Голубков В.И. и др. Четыре новые мутации и полиморфные варианты гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов с семейнойгиперхолестеринемией Санкт-Петербурга // Генетика. 2001. - Т. 31, N9.-С. 1290-1295.

22. Ъ9.Шевцов С.П. Отсутствие ДНК-полиморфизмов на участке гена АРОВ, кодирующем предполагаемый домен связывания белка АроВ-100 с рецептором липопротеидов низкой плотности // Генетика. -1996. Т. 32, N 2. - С. 295 - 297.

23. Al.Amsellem S., Briffaut D., Carrie A. et al. Intronic mutations outside of Alu-repeat-rich domains of the LDL receptor gene are a cause of familial hypercholesterolemia // Hum. Genet. 2002. - Vol. 111. - P. 501 - 510.

24. Antoniou A.C., Gayther S.A., Stratton J.F. et al. Risk models for familial ovarian and breast cancer // Genet. Epidemiol. 2000. - Vol. 18, N 2. -P. 173- 190.

25. Al.Bar-Sade R.B., Kruglikova A., Modan B. et al. The 185delAG BRCA1 mutation originated before the dispersion of Jews in the Diaspora and is not limited to Ashkenazim // Hum. Mol. Genet. 1988. - Vol. 7, N 5. - P. 801 -805.

26. Bassam B.J., Caetano-Anolles G., GresshoffP.M. Fast and sensitive silver staining of DNA in polyacrylamide gels //Anal. Biochem. 1991. - Vol. 196, N 1. - P. 80 - 83 (Erratum in: Anal. Biochem. - 1991. -Vol. 198, N 1. - P. 217).

27. A9.Beaumont V.B., Jacotot В., Beaumont J.-L. Ischaemic disease in men and women with familial hypercholesterolaemia and xanthomatosis // Atherosclerosis. 1976. - Vol. 24. - P. 441 - 450.

28. Bergthorsson J.Т., Ejlertsen В., Olsen J.H. et al. BRCA1 and BRCA2 mutation status and cancer family history of Danish women affected with multifocal or bilateral breast cancer at a young age // J. Med. Genet. -2001.-Vol. 38,N6.-P. 361 -368.

29. Bieri S., Djordjevic J.T., Jamshidi N. et al. Expression and disulfide-bond connectivity of the second ligand-binding repeat of the human LDL receptor // FEBS Lett. 1995b. - Vol. 371, N 3. - P. 341 - 344.

30. Bilheimer D. W., Ho Y.K., Brown M.S. et al. Genetics of the low density lipoprotein receptor. Diminished receptor activity in lymphocytes from heterozygotes with familial hypercholesterolemia // J. Clin. Invest. -1978. Vol. 61, N 3. - P. 678 - 696.

31. Birnboim H.C., Doly J. A rapid alkaline extraction procedure for screening recombinant plasmid DNA // Nucleic Acids. Res. 1979. -Vol.7, N6.-P. 1513- 1524.

32. Blacklow S.C., Kim P.S. Protein folding and calcium binding defects arising from familial hypercholesterolemia mutations of the LDL receptor // Nat. Struct. Biol. 1996. - Vol. 3, N 9. - P. 758 - 762.

33. Brown M.S., Herz J., Goldstein J.L. Calcium cages, acid baths and recycling receptors // Nature. 1997. - Vol. 388, N 6643. - P. 629-630.

34. ЬА.Випп C.F., Lintott C.J., Scott R.S., George P.M. Comparison of SSCP and DHPLC for the detection of LDLR mutations in a New Zealand cohort // Hum. Mutat. 2002. - Vol. 19. - P. 311.

35. Burke W., Daly M., Garber J. et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium // JAMA. 1997. - Vol. 277, N 12.-P. 997-1003.

36. Callebaut I., Mornon J.P. From BRCA1 to RAP1: a widespread BRCT module closely associated with DNA repair // FEBS Lett. 1997. - Vol. 400.-P. 25-30.

37. Ы.Сагтепа R., Roy M., Roederer G. et al. Coexisting dysbetalipoproteinemia and familial hypercholesterolemia. Clinical and laboratory observations // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148, N 1. - P. 113-124.

38. Chakir Kh., Mandelshtam M.Ju., Shevtsov S.P. et al. Two novel low density lipoprotein receptor gene mutations (E397X and 347delGCC) in St.Petersburg familial hypercholesterolemia//Molecular Genet. Metabol. -1998a. Vol. 65, N 4. - P.311 - 314.

39. Couture P., Vohl M.C., Gagne C. et al. Identification of three mutations in the low-density lipoprotein receptor gene causing familial hypercholesterolemia among French Canadians // Hum. Mutat. 1998. -Suppl l.-P. 226-231.

40. Davis C.G., Lehrman M.A., Russell D.W. et al The J.D. mutation in familial hypercholesterolemia: aminoacid substitution in cytoplasmic domain impedes internalisation of LDL receptors // Cell. 1986b. - Vol. 45,N l.-P. 15-24.

41. Dedoussis G.V.Z., Schmidt H., Genschel J. LDL-receptor mutations in Europe // Hum. Mutat. 2004b. - Vol. 24. - P. 443 - 459.

42. Zl.Dufault M.R., Betz В., Wappenschmidt B. et al. Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 110, N3.-P. 320-325.

43. Dunning A.M., Chiano M., Smith N.R. et al. Common BRCA1 variants and susceptibility to breast and ovarian cancer in the general population // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6, N 2. - P. 285 - 289.

44. Einbeigi Z., Bergman A., Kindblom L.G. et al. A founder mutation of the BRCA1 gene in Western Sweden associated with a high incidence of breast and ovarian cancer // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol. 37, N 15. - P. 1904- 1909.

45. Elledge S.J., Amon A. The BRCA1 suppressor hypothesis: an explanation for the tissue-specific tumor development in BRCA1 patients // Cancer Cell. 2002. - Vol. 1. - P. 129 - 132.

46. Evans D.G., Howell A. Are BRCA1- and BRCA2-related breast cancers associated with increased mortality? // Breast Cancer Res. 2004. - Vol. 6.-R8-R17.

47. Fan J., Ranu R.S., Smith C. et al. DNA sequencing with a-33P. labeled ddNTP terminators: a new approach to DNA sequencing with ThermoSequenaseTM DNA polymerase // BioTechniques. 1996. - Vol. 21, N 6. - P. 1132-1137.

48. Fass D., Blacklow S., Kim P.S., Berger J.M. Molecular basis of familial hypercholesterolemia from structure of LDL receptor module // Nature. 1997. - Vol. 388, N 6643. - P. 691 - 693.

49. Fellin R., Zuliani G., Area M. et al. Clinical and biochemical characterization of patients with autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2003. -Vol. 13, N5.-P. 278-286.

50. Fodor F.H., Weston A., Bleiweis I.J. et al. Frequency and carier risk associated with common BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish breast cancer patients // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 63. - P. 45-51.

51. Foretova L., Machackova E., Navratilova M. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in women with familial or early-onset breast/ovarian cancer in the Czech Republic // Hum. Mutat. 2004. - Vol.23, N 4. - P. 397 - 398.

52. Fouchier S. W., Defesche J.C., Umans-Eckenhausen M.W., Kastelein J.P. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in The Netherlands // Hum. Genet. 2001. - Vol. 109, N 6. - P. 602 - 615.

53. Foulkes W.D., Stefansson I.M., Chappuis P.O. et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - Vol. 95, N 19. - P. 1482 - 1485.

54. Frank T.S., Deffenbaugh A.M., Reid J.E. et al Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and

55. BRCA2: analysis of 10,000 individuals // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20, N6.-P. 1480-1490.

56. Friedman L.S., Ostermeyer E.A., Szabo C.I. et al. Confirmation of BRCA1 by analysis of germline mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families //Nat. Genetics. 1994. - Vol. 8. - P. 399 - 404.

57. Gagne C., Moorjani S., Brun D. et al. Heterozygous familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. 1979. - Vol. 34. - P. 13 - 24.

58. Garcia C.K., Wilund K., Area M. et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein // Science. 2001. - Vol. 292. - P. 1394 - 1398.

59. Gayther S.A., Harrington P., Russell P. et al. Rapid detection of regionally clustered germ-line BRCA1 mutations by multiplex heteroduplex analysis // Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol. 58. - P. 451 -456.

60. Gayther S.A., Harrington P., Russell P. et al. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60, N 5. - P. 1239 - 1242.

61. Gayther S.A., Russell P., Harrington P. et al. The contribution of germline BRCA1 and BRCA2 mutations to familial ovarian cancer: no evidence for other ovarian cancer-susceptibility genes // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. - P. 1021 - 1029.

62. Goelen G„ Teugels E., Bonduelle M. et al. High frequency of BRCA1/2 germline mutations in 42 Belgian families with a small numberof symptomatic subjects // J. Med. Genet. 1999. - Vol. 36, N 4. - P. 304 -308.

63. Goldstein J.L., Basu S.K., Brown M.S. Receptor-mediated endocytosis of low-density lipoprotein in cultured cells // Meth. Enzymol. 1983. - Vol. 98. - P. 241 - 260.

64. Goldstein J.L., Brown M.S. The LDL receptor and the regulation of cellular cholesterol metablism // J. Cell. Sci. 1985. - Suppl. N 3. - P. 131-137.

65. Goldstein J.L., Brown M.S. Molecular medicine. The cholesterol quartet//Science.-2001.-Vol. 292.-P. 1310-1312.

66. Goldstein J.L., Hobbs H.H., Brown M.S. Familial hypercholesterolemia // In: The metabolic and molecular basis of inherited disease. Vol. III. / Eds. C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle. N.Y., McGraw Hill. 2001. - P. 2863 - 2914.

67. Gompel A., Somai S., Chaouat M. et al. Hormonal regulation of apoptosis in breast cells and tissues // Steroids. 2000. - Vol. 65, N 10-11.-P. 593-598.

68. Gorski В., Byrski Т., Huzarski T. et al. Report founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66. - P. 1963 - 1968.

69. Gorski В., Jakubowska A., Huzarski T. et al. A high proportion of founder BRCA1 mutations in Polish breast cancer families // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 110, N 5. - P. 683 - 686.

70. Gorski В., Kubalska J., Naruszewicz M., Lubinski J. LDL-R and Apo-B-100 gene mutations in Polish familial hypercholesterolemias // Hum. Genet. 1998. - Vol. 102, N 5. - P. 562 - 565.

71. Gowen L.C., Avrutskaya A.V., Latour A.M. et al BRCA1 required for transcription-coupled repair of oxidative DNA damage // Science. -1998. Vol. 281, N 5379. - P. 1009 - 10012.

72. Gowen L.C., Johnson B.L., Latour A.M. et al. BRCA1 deficiency results in early embryonic lethality characterized by neuroepithelial abnormalities//Nat. Genet.-1996.-Vol. 12, N 2.-P. 191 194.

73. Greenman J., Mohammed S., Ellis D. et al. Identification of missense and truncating mutations in the BRCA1 gene in sporadic and familial breast and ovarian cancer // Genes Chromosomes Cancer. 1998. -Vol.21,N3.-P. 244-249.

74. Grzybowska E., Zientek H., Jasinska A. et al. High frequency of recurrent mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in Polish families with breast and ovarian cancer // Hum. Mutat. 2000. - Vol. 16, N 6. - P. 482 -490.

75. Gudnason V., Sigurdsson G., Nissen H., Humphries S.E. Common founder mutation in the LDL receptor gene causing familial hypercholesterolemia in the Icelandic population // Hum. Mutat. 1997. -Vol. 10.-P. 36-44.

76. Gyllensten U.B., Erlich H.A. Generation of single-stranded DNA by the polymerase chain reaction and its application to direct sequencing of the HLA-DQA locus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988. Vol. 85, N 20.-P. 7652-7656.

77. Hall J.M., Lee M.K., Newman B. et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 // Science. 1990. - Vol. 250.-P. 1684- 1689.

78. Hamalainen Т., Palotie A., Aalto-Setala К et al. Absence of familial defective apolipoprotein B-100 in Finnish patients with elevated serum cholesterol // Atherosclerosis. 1990. - Vol. 82. - P. 177 - 183.

79. Hansen P.S. Familial defective apolipoprotein B-100 // Dan. Med. Bull. 1998. - Vol. 45. - P. 370 - 382.

80. Hansen P. S., Defesche J. C., Kastelein J. J. P. et al. Phenotypic variation in patients heterozygous for familial defective apolipoprotein В (FDB) in three European countries // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997.-Vol. 17.-P. 741 -747.

81. Hansen P.S., Rudiger N., Tybjaerg-Hansen A. et al. Detection of the apoB-3500 mutation (glutamine for arginine) by gene amplification and cleavage with Msp I // J. Lipid Res. 1991. - Vol. 32, N 7. - P. 1229- 1233.

82. HaciaJ.G., Brody L.C., Chee M.S. et al. Detection of heterozygous mutations in BRCA1 using high density oligonucleotide arrays and two-colour fluorescence analysis // Nat. Genet. 1996. - Vol. 14, N. 4 - P. 441-447.

83. Heath K.E., Humphries S.E., Middleton-Price H., Boxer M. A molecular genetic service for diagnosing individuals with familial hypercholesterolaemia (FH) in the United Kingdom // Eur. J. Hum. Genet.- 2001. Vol. 9, N 4. - P. 244 - 252.

84. Heath K.E., Whittall R.S., Miller G.J., Humphries S.E. 1705 variant in the low density lipoprotein receptor gene has no effect on plasma cholesterol levels // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37, N 9. - P. 713 - 715.

85. Heimdal K., Maehle L., Apold J. et al. The Norwegian founder mutations in BRCA1: high penetrance confirmed in an incident cancer series and differences observed in the risk of ovarian cancer // Eur. J. Cancer. 2003. - Vol. 39, N 15. - P. 2205 - 2213.

86. Hobbs H.H., Brown M.S., Goldstein J.L. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia // Hum. Mutat. -1992.-Vol. l.-P. 445-466.

87. Hobbs H.H., Brown M.S., Russell D.W. et al. Deletion in the gene for the low-density-lipoprotein receptor in a majority of French Canadians with familial hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. 1987a. - Vol. 317,N 12.-P. 734-737.

88. Hobbs H.H., Esser V., Russell D.W. Ava II polymorphism in the human LDL receptor // Nucleic Acids Res. 1987b. - Vol. 15, N 1. - P. 379.

89. Hobbs H.H., Russell D.W., Brown M.S., Goldstein J.L. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein // Annu. Rev. Genet. 1990. - Vol. 24. - P. 133 - 170.

90. Horsthemke В., Dunning A., Humphries S. Identification of deletions in the human low density lipoprotein receptor gene // J. Med. Genet.- 1987.-Vol. 24.-P. 144-147.

91. Horton J.D., Goldstein J.L., Brown M.S. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109, N 9. - P. 1125 - 1131.

92. Horvath A., Ganev V. The mutation АРОВ-100 R3500Q in Eastern Europe // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 156. - P. 241 - 242.

93. Horvath A., Savov A., Kirov S. et al. High frequency of the ApoB-100 R3500Q mutation in Bulgarian hypercholesterolaemic subjects // J. Med. Genet. 2001. - Vol. 38. - P. 536 - 540.

94. Hunt S.C., Hopkins P.N., Bulka K. et al. Genetic localization to chromosome lp32 of the third locus for familial hypercholesterolemia in a Utah kindred // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1089-1093.

95. Huusko P., Paakkonen K., Launonen V. et al. Evidence of founder mutations in Finnish BRCA1 and BRCA2 families // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62, N 6. - P. 1544 - 1548.

96. Ikeda N., Miyoshi Y., Yoneda K. et al. Frequency of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Japanese breast cancer families // Int. J. Cancer.-2001.-Vol. 19, N l.-P. 83-88.

97. Innerarity T. L., Mahley R.W., Weisgraber K.H. et al. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of apolipoprotein В that causes hypercholesterolemia // J. Lipid Res. 1990. - Vol. 31. - P. 1337 - 1349.

98. Innerarity T. L., Weisgraber К. H., Arnold K. S. et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987. Vol. 84. - P. 6919-6923.

99. Jacquemier J., Lidereau R., Birnbaum D. et al. Assessing the risk of BRCA1-associated breast cancer using individual morphological criteria // Histopathol. 2001. - Vol. 38. - P. 378 - 379.

100. Jensen U.K. The molecular genetic basis and diagnosis of familial hypercholesterolemia in Denmark // Dan. Med. Bull. 2002. - Vol. 49. -P. 318-345.

101. Jensen U.K., Jensen L., Hansen P.S. et al. A G-l-to-A acceptor splice site LDLR mutant allele leads to reduced relative transcript levels in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia // Clin. Genet. 1996a. - Vol. 49. - P. 175 - 179.

102. Jensen H.K., Jensen L.G., Hansen P.S. et al. The Trp23 stop and Тгрбб - gly mutations in the LDL-receptor gene: common causes of familial hypercholesterolemia in Denmark // Atherosclerosis - 1996b. -Vol. 120.-P. 57-65.

103. Jensen J., Blankenhorn D.H., Kornerup V. Coronary disease in familial hypercholesterolemia // Circulation. 1967. - Vol. 36. - P. 77 -82.

104. KauffN.D., Perez-Segura P., Robson M.E. et al. Incidence of non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in high risk Ashkenazi breast and ovarian cancer families // J. Med. Genet. 2002. - Vol. 39. - P. 611 -614.

105. Kiechle M., Gross E., Schwarz-Boeger U. et al. Ten novel BRCA1 and BRCA2 mutations in breast and/or ovarian cancer families from northern Germany // Hum. Mutat. 2000. - Vol. 16, N 6. - P. 529 - 530 (Mutation in Brief #379 (2000) Online).

106. King M.-C., Marks J.H., Mandell J.B., New York Breast Cancer Study Group. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2 // Science. 2003. - Vol. 302, N 5645. - P. 643 -646.

107. Kingsley D.M., Krieger M. Receptor-mediated endocytosis of low density lipoprotein: Somatic cell mutants define multiple genes required for expression of surface receptor activity// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1984. - Vol. 81, N 17. -P. 5454 - 5458.

108. Kinzler K.W., Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers // Nature. 1997. - Vol. 386. - P. 761-763.

109. Klitz W., Brautbar C., Schito A.M. et al. Evolution of the CCR5 Delta32 mutation based on haplotype variation in Jewish and Northern European population samples // Hum. Immunol. 2001. - Vol. 62, N 5. -P. 530-538.

110. Knott T.J., Wallis S.C., Powell L.M. et al Complete cDNA and derived protein sequence of human apolipoprotein B-100 // Nucleic Acids Res. 1986. - Vol. 14. - P. 7501 - 7503.

111. Koivisto P. V., Koivisto U.M., Kovanen P.T. et al Deletion of exon 15 of the LDL receptor gene is associated with a mild form of familial hypercholesterolemia. FH-Espoo // Arterioscler. Thromb. 1993. - Vol. 13,N11.-P. 1680- 1688.

112. Koonin E.V., Altschul S.F., Bork P. BRCA1 protein products: functional motifs // Nat. Genet. 1996. - Vol. 13. - P. 266 - 267.

113. Kotze M.J., Retief A.E., Brink P.A., Weich H.F.H. A DNA polymorphism in the human low-density lipoprotein receptor gene // S. Afr. Med. J. 1986. - Vol. 70. - P. 77 - 79.

114. Kotze M.J., Warnich L., Langenhoven E. et al An exon 4 mutation identified in the majority of South African familialhypercholesterolaemics // J. Med. Genet. 1990. - Vol. 27, N 5. - P. 298 -302.

115. Kunkel L.M., Smith K.D., Boyer S.H. et al. Analysis of human Y-chromosome-specific reiterated DNA in chromosome variants // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1977. Vol. 74. - P. 1245 - 1249.

116. Lakhani S.R., Jacquemier J., Sloane J.P. et al. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations // J. Natl. Cancer. Inst. 1998. -Vol. 90, N 15.-P. 1138-1145.

117. Landsberger D., Meiner V., Reshef A. et al. A nonsense mutation in the LDL receptor gene leads to familial hypercholesterolemia in the Druze sect // Am. J. Hum. Genet. 1992. - Vol. 50. - P. 427 - 433.

118. Langlois S., Kastelein J.J.P., Hayden M.R. Characterization of six partial deletions in the low-density-lipoprotein (LDL) receptor gene causing familial hypercholesterolemia (FH) // Am. J. Hum. Genet. 1988. -Vol. 43.-P. 60-68.

119. Law S.W., Grant S.M., Higuchi K. et al. Human liver apolipoprotein B-100 cDNA: complete nucleic acid and derived amino acid sequence // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986. Vol. 83. - P. 8142-8146.

120. Lee W.K., Haddad L., Macleod M.J. et al. Identification of a common low density lipoprotein receptor mutation (C163Y) in the West of Scotland // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35. - P. 573 - 578.

121. Lehrman M.A., Schneider W.J., Brown M.S. et al. The Lebanese allele at the LDL receptor locus: Nonsense mutation produces truncatedreceptor that is retained in endoplasmic reticulum // J. Biol. Chem. -1987.-Vol. 262.-P. 401-410.

122. Leitersdorf E., Tobin E.J., Davignon J., Hobbs H.H. Common low-density lipoprotein receptor mutations in the French Canadian population // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 85, N 4. - P. 1014 -1023.

123. Leitersdorf E., van der Westhuyzen D.R., Coetzee G.A., Hobbs H.H. Two common low density lipoprotein receptor gene mutations cause familial hypercholesterolemia in Afrikaners // J. Clin. Invest. 1989. -Vol. 84, N3.-P. 954-961.

124. Leren T.P. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia // Clin. Genet. 2004. -Vol. 65, N5.-P. 419-422.

125. Leren T.P., Tonstad S., Gundersen K.E. et al. Molecular genetics of familial hypercholesterolemia in Norway // J. Intern. Med. 1997. - Vol. 241.-P. 185-194.

126. Lind S., Rystedt E., Eriksson M. et al. Genetic characterization of Swedish patients with familial hypercholesterolemia: a heterogeneous pattern of mutations in the LDL receptor gene // Atherosclerosis. 2002. -Vol. 163.-P. 399-407.

127. Liu X., Barker D.F. Evidence for effective suppression of recombination in the chromosome 17q21 segment spanning RNU2-BRCA1 // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 64, N 5. - P. 1427 - 1439.

128. Lombardi M.P., Redeker E.J., Defesche J.C. et al. Molecular genetic testing for familial hypercholesterolemia: spectrum of LDLreceptor gene mutations in the Netherlands // Clin. Genet. 2000. - Vol. 57.-P. 116-124.

129. Lombardi P., Sijbrands E.J., Kamerling S. et al. The T705I mutation of the low density lipoprotein receptor gene (FH Paris-9) does not cause familial hypercholesterolemia // Hum. Genet. 1997. - Vol. 99, N l.-P. 106-107.

130. Ludwig E.H., McCarthy B.J. Haplotype analysis of the human apolipoprotein В mutation associated with familial defective apolipoprotein В100 // Am. J. Hum. Genet. 1990. - Vol. 47. - P. 712 -720.

131. Ma Y.H., Betard C., Roy M. et al. Identification of a second "French Canadian" LDL receptor gene deletion and development of a rapid method to detect both deletions // Clin. Genet. 1989. - Vol. 36, N 4.-P. 219-228.

132. Mandelshtam M.Ju., Chakir Kh., Shevtsov S.P. etal. Prevalence of Lithuanian mutation among St.Petersburg Jews with familial hypercholesterolemia // Hum. Mutat. 1998. - Vol. 12, N 4. - P. 255 -258.

133. Mandelshtam M.Ju., Lipovetskyi B.M., Schwartzman A.L., Gaitskhoki V.S. A novel deletion in the low density lipoprotein receptor gene in a patient with familial hypercholesterolemia from Petersburg // Hum. Mutat. 1993. - Vol.2, N 4. - P. 256 - 260.

134. Manguoglu A.E., Luleci G., Ozcelik T. et al. Germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in Turkish breast/ovarian cancer patients // Hum. Mutat. 2003. - Vol. 21, N 4. - P. 444 - 445.

135. Mansukhani M.M., Nastiuk K.L., Hibshooh H. et al. Convenient, nonradioactive heteroduplex-based methods for identifying recurrent mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes // Diagnostic Molecular Pathology. 1997. - Vol. 6, N 4. - P. 229 - 237.

136. Marais A.D., Firth J. С., Blom D.J. Familial hypercholesterolemia in South Africa // Semin. Vase. Med. 2004. - Vol. 4, N 1. - P. 93 - 95.

137. Markoff A., Savov A., Vladimirov V. et al. Optimization of single-strand conformational polymorphism analysis in the presence of polyethylene glycol // Clin. Chem. 1997. - Vol. 43. - P. 30 - 33.

138. Maxwell K. N., Breslow J. L. Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a lew-density lipoprotein receptor knockout phenotype // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004. - Vol. 101.-P. 71007105.

139. Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A., Klijn J. et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*)1100delC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations // Nat. Genet. 2002. - Vol. 31,N1.-P. 55-59.

140. Meijers-Heijboer H., van Geel В., van Putten W.L. et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345, N 3. - P. 159 -164.

141. Meiner V., Landsberger D., Berkman N. et al. A common Lithuanian mutation causing familial hypercholesterolemia in Ashkenazi Jews 11 Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 49. - P. 443 - 449.

142. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22, N 12. - P. 2328 - 2335.

143. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. -1994. Vol. 266-P. 66-71.

144. Miltiados G., Cariolou M.A., Elisaf M. HDL cholesterol levels in patients with molecularly defined familial hypercholesterolemia // Annals of Clinical and Laboratory Sciences. 2002. - Vol. 32, N 1. - P. 50 -54.

145. Mincey B.A. Genetics and the management of women at high risk for breast cancer // The Oncologist. 2003. - Vol. 8. - P. 466 - 473.

146. Miserez A.R., Muller P.Y. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation emerged in the mesolithic ancestors of Celtic peoples? // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148. - P. 433 - 436.

147. Miyake Y., Tajima S., Funahashi Т., Yamamoto A. Analysis of a recycling-impaired mutant of low density lipoprotein receptor in familial hypercholesterolemia // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264, N 28. - P. 16584- 16590.

148. Moller P., Heimdal K., Apold J. et al. Genetic epidemiology of BRCA1 mutations in Norway // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol. 37, N 18. -P. 2428 - 2434.

149. Monteiro A.N.A. BRCA1: the enigma of tissue-specific tumor development // Trends in Genetics. 2003. - Vol. 19, N 6. - P. 312 - 315.

150. Mozas P., Cenarro A., Civeira F. et al. Mutation analysis in 36 unrelated Spanish subjects with familial hypercholesterolemia: identification of 3 novel mutations in the LDL receptor gene // Hum. Mutat. 2000. - Vol. 15, N 5. - P. 483 - 484.

151. Myant N.B., Forbes S.A., Day I.N.M., Gallaghers J. Estimation of the age of the ancestral arginine3500-to-glutamine mutation in human apoB-100 // Genomics. 1997. - Vol. 45. - P. 78 - 87.

152. NarodS.A., Foulkes D. W. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond // Nature Reviews. Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 665 - 676.

153. Nauck M.S., Koster W., Dorfer K. et al. Identification of recurrent and novel mutations in the LDL receptor gene in German patients with familial hypercholesterolemia // Hum. Mutat. 2001. - Vol. 18. - P. 165 -166.

154. Nguyen L. В., Shefer S., Salen G. et al. A molecular defect in hepatic cholesterol biosynthesis in sitosterolemia with xanthomatosis // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 923 - 931.

155. Oddoux C., Struewing J.P., Clayton M.C. et al. The carrier frequency of the BRCA2 6174delT mutation among Ashkenazi Jewish individuals is approximately 1% // Nat. Genet. 1996. - Vol. 14, N 2. -P. 188- 190.

156. Oros K.K., Ghadirian P., Greenwood C.M. et al. Significant proportion of breast and/or ovarian cancer families of French Canadiandescent harbor 1 of 5 BRCA1 and BRCA2 mutations // Int. J. Cancer. -2004. Vol. 112, N 3. - P. 411 - 419.

157. Osorio A., Barroso A., Martinez B. et al Molecular analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in 32 breast and/or ovarian cancer Spanish families // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82, N 7. - P. 1266 - 1270.

158. Ostrer H. A genetic profile of contemporary Jewish populations // Nature Reviews. 2001. - Vol. 2. - P. 891 - 898.

159. Palacios J., Honrado E., Osorio A. et al. Phenotypic characterization of BRCA1 and BRCA2 tumors based in a tissue microarray study with 37 immunohistochemical markers // Breast Cancer Res. Treat. 2005. - Vol. 90, N 1. - P. 5 - 14.

160. Peelen Т., van Vliet M., Petrij-Bosch A. et al. A high proportion of novel mutations in BRCA1 with strong founder effects among Dutch and Belgian hereditary breast and ovarian cancer families // Am. J. Hum. Genet. -1997.-Vol. 60, N5.-P. 1041 -1049.

161. Perkowska M., Brozek I., Wysocka B. et al. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis in breast-ovarian cancer families from Northeastern Poland // Hum. Mutat. 2003. - Vol. 21, N 5. - P. 553 - 554 (Mutation in Brief #610 (2003) Online).

162. Perrin-Vidoz L., Sinilnikova O.M., Stoppa-Lyonnet D. et al. The nonsense-mediated mRNA decay pathway triggers degradation of most BRCA1 mRNAs bearing premature termination codons // Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 11, N 23. - P. 2805 - 2814.

163. Petrij-Bosch A., Peelen Т., van Vliet M. et al. BRCA1 genomic deletions are major founder mutations in Dutch breast cancer patients // Nat. Genet. 1997. - Vol. 17, N 3. - P. 341 - 345 (Erratum in: Nat. Genet. - 1997. - Vol. 17, N 4. - P. 503.).

164. Phelan C.M., Kwan E., Jack E. et al A low frequency of non-founder BRCA1 mutations in Ashkenazi Jewish breast-ovarian cancer families // Hum. Mutat. 2002. - Vol. 20, N 5. - P. 352 - 357.

165. Pogoda Т., Metelskaya V., Perova N., Limborska S. Detection of the apoB-3500 mutation in a Russian family with coronary heart disease // Hum. Hered. 1998. - Vol. 48, N 5. - P. 291 - 292.

166. Promega protocols and applications guide. Promega, 1990. -Madison, USA-P.40-41.

167. Pullinger C.R., Hennessy L.K., Chatterton J.E. et al Familial ligand-defective apolipoprotein B: identification of a new mutation that decreases LDL receptor binding affinity // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95.-P. 1225-1234.

168. Rafnar Т., Benediktsdottir K.R., Eldon B.J. et al. BRCA2, but not BRCA1, mutations account for familial ovarian cancer in Iceland: a population-based study // Eur. J. Cancer. 2004. - Vol. 40, N 18. - P. 2788-2793.

169. Rauh G., Keller C., Schuster H. et al Familial defective apolipoprotein B-100: a common cause of primary hypercholesterolemia // Clin. Invest. 1992. - Vol. 70, N 1. - P. 77-84.

170. Rebbeck T.R., Lynch H.T., Neuhausen S.L. et al Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346, N 21. - P. 1616 - 1622.

171. Reeves M.D., Yawitch T.M., van der Merwe N.C. et al BRCA1 mutations in South African breast and/or ovarian cancer families:evidence of a novel founder mutation in Afrikaner families // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 110, N 5. - P. 677 - 682.

172. Reshef A., Nissen H., Triger L. et al. Molecular genetics of familial hypercholesterolemia in Israel // Hum. Genet. 1996. - Vol. 98. - P. 581 -586.

173. Roa B.B., Boyd A.A., Volcik K, Richards C.S. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 // Nat. Genet.-1996.-Vol. 14,N2.-P. 185 187.

174. Robson M.E., Boyd J., Borgen P.I., Cody H.S. Hereditary breast cancer // Curr. Probl. Surg. 2001. - Vol. 38. - P. 387 - 480.

175. Rodningen O.K., Tonstad S., Medh J.D. et al. Phenotypic consequences of a deletion of exons 2 and 3 of the LDL receptor gene // J. Lipid Res. 1999. - Vol. 40. - P. 213 - 220.

176. Rudenko G., Deisenhofer J. The low-density lipoprotein receptor: ligands, debates and lore // Curr. Opin. Struct. Biol. 2003. - Vol. 13. -P. 683-689.

177. Rudenko G., Henry L., Henderson К et al. Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH // Science. 2002. - Vol. 298.-P. 2353-2358.

178. Russell D. W., Yamamoto Т., Schneider W.J. et al. cDNA cloning of the bovine low density lipoprotein receptor: feedback regulation of a receptor mRNA // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1983. - Vol. 80, N 24. -P. 7501 -7505.

179. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

180. Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1977. Vol. 74. -P.5463 - 5467.

181. Sarantaus L., Huusko P., Eerola H. et al. Multiple founder effects and geographical clustering of BRCA1 and BRCA2 families in Finland // Eur. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 8, N 10. - P. 757 - 763.

182. Scheuer L., Kauff N., Robson M. et al. Outcome of preventive surgery and screening for breast and ovarian cancer in BRCA mutation carriers // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20, N 5. - P. 1260 - 1268.

183. Schmidt H., Kostner G.M. Familial hypercholesterolemia in Austria reflects the multi-ethnic origin of our country // Atherosclerosis. 2000. -Vol. 148.-P. 431 -432.

184. Schneider W.J., Beisiegel U., Goldstein J.L., Brown M.S. Purification of the low density lipoprotein receptor, an acidic glycoprotein of 164,000 molecular weight // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, N 5. -P. 2664-2673.

185. Schuster H., Luft F.C. Clinical criteria versus DNA diagnosis in heterozygous familial hypercholesterolemia. Is molecular diagnosis superior to clinical diagnosis? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. -Vol. 18.-P. 331 -332.

186. Schutte M., Seal S., Barfoot R. et al. Variants in CHEK2 other than 1 lOOdelC do not make a major contribution to breast cancer susceptibility // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72, N 4. - P. 1023 - 1028.

187. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia // Brit. Med. J. 1991.-Vol. 303. - P. 893 - 896.

188. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management // Atherosclerosis. 1999. - V. 142. - P. 105 -112.

189. Seftel H.C., Baker S.G., Jenkins Т., Mendelsohn D. Prevalence of familial hypercholesterolemia in Johannesburg Jews // Am. J. Med. Genet. 1989. - Vol. 34. - P. 545 - 547.

190. Seidah N. G., Benjannet S., Wickham L. et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2003. - Vol. 100. - P. 928 - 933.

191. Shiri-Sverdlov R., Oefner P., Green L.et al. Mutational analyses of BRCA1 and BRCA2 in Ashkenazi and non-Ashkenazi Jewish women with familial breast and ovarian cancer // Hum. Mutat. 2000. - Vol. 16, N6.-P. 491-501.

192. Siest G., Bertrand P., Herbeth B. et al. Apolipoprotein E polymorphisms and concentration in chronic diseases and drug responses // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. - Vol. 38, N 9. - P. 841 - 852.

193. Simmons Т., Newhouse Y.M., Arnold K.S. et al. Human low density lipoprotein receptor fragment. Successful refolding of a functionallyactive ligand-binding domain produced in Escherichia coli II J. Biol. Chem.- 1997.-Vol. 272, N41.-P. 25531 -25536.

194. Slack J. Risks of ischaemic heart disease in familial hyperlipoproteinaemic states // Lancet. 1969. - ii. - P. 1380-1382.

195. Slack J. Inheritance of familial hypercholesterolemia // Atheroscler. Rev. 1979.-Vol. 5.-P. 35-66.

196. Smith T.M., Lee M.K., Szabo C.I. et al. Complete genomic sequence and analysis of 117 kb of human DNA containing the gene BRCA1 // Genome Res. 1996. - Vol. 6, N 11. - P. 1029 - 1049.

197. Sobczak K., Kozlowski P., Napieralta M. et al. Novel BRCA1 mutations and more frequent intron-20 alteration found among 236 women from western Poland // Oncogene. 1997. - Vol. 15. - P. 1773 -1779.

198. Soria L.F., Ludwig E.H., Clarke H.R. et al. Association between a specific apolipoprotein В mutation and familial defective apolipoprotein B-100 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1989. Vol. 86, N 2. - P. 587 -591.

199. Sorlie Т., Tibshirani R., Parker J.et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003. Vol. 100, N 14. - P. 8418 - 8423.

200. Soutar A.K, Naoumova R.P, Traub L.M. Genetics, clinical phenotype, and molecular cell biology of autosomal recessive hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, N 11.-P. 1963-1970.

201. Southern E.M. Detection of specific sequences among DNA fragments separated by gel electrophoresis // J. Mol. Biol. 1975. - Vol. 98, N3,-P. 503-517.

202. Starita L., Parvin J.D. The multiple functions of BRCA1: transcription, ubiquitination and DNA repair // Curr. Opin. Cell. Biol. -2003.-Vol. 15.-P. 345-350.

203. Stein E.A. The lipid disorders centre at the Transvaal Memorial Hospital for Children. A review of the first 30 months // S. Afr. Med. J. -1977. Vol. 52, N 14. - P. 573 - 579.

204. Stone N.J., Levy R.I., Fredrickson D.S., Verter J. Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperlipoproteinaemia // Circulation. 1974. - Vol. 49. - P. 476 - 488.

205. Struewing J.P., Abeliovich D., Peretz T. et al. The carrier frequency of the BRCA1 185delAG mutation is approximately 1 percent in Ashkenazi Jewish individuals individuals // Nat. Genet. 1995. - Vol. 11, N2.-P. 198-200.

206. Struewing J.P., Hartge P., Wacholder S. et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews // New Engl. J. Med. 1997.- Vol. 336. - P. 1401-1408.

207. Stidhof T.C., Goldstein J.L., Brown M.S., Russell D.W. The LDL receptor: a mosaic of exons shared with different proteins // Science. -1985. Vol. 228, N 4701. - P. 815 - 822.

208. Syrjakoski K., Vahteristo P., Eerola H.et al. Population-based study of BRCA1 and BRCA2 mutations in 1035 unselected Finnish breast cancer patients // J. Natl. Cancer Institute. 2000. - Vol. 92, N 18. - P. 1529- 1531.

209. Tereschenko J.V., Basham V.M., Ponder B.A., Pharoah P.D. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer // Hum.

210. Mutat. 2002. - Vol. 19, N 2. - P. 184 (Mutation in Brief #479 (2002) Online).

211. Tonin P.N., Mes-Masson A.M., Futreal P.A. et al. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in French Canadian breast and ovarian cancer families // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63, N 5. - P. 1341 - 1351.

212. Varret M., Rabes J.-P., Collod-Beroud G. et al. Software and database for the analysis of mutations in the human LDL receptor gene // Nucleic Acids Res. 1997. - Vol. 25. - P. 172 - 180.

213. Varret M., Rabes J.-P., Saint-Jore B. et al. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to Ip34.1-p32 // Am. J. Hum.Genet. 1999. - Vol. 64. - P. 1378 - 1387.

214. Varret M., Rabes J.-P., Thiart R. et al. LDLR Database (second edition): new additions to the database and the software, and results of the first molecular analysis // Nucleic Acids Res. 1998. - Vol. 26. - P. 248 -252.

215. Vega G.L., Grundy S.M. In vivo evidence for reduced binding of low density lipoproteins to receptors as a cause of primary moderate hypercholesterolemia // J. Clin. Invest. 1986. - Vol. 78, N 5. - P. 1410

216. Vehmanen P., Friedman L.S., Eerola H. et al. Low proportion of BRCA1 and BRCA2 mutations in Finnish breast cancer families: evidence for additional susceptibility genes // Hum. Mol. Genet. 1997. -Vol. 6, N 13. - P. 2309-2315.

217. Verhoog L.C., van den Ouweland A.M., Berns E. et al. H. Large regional differences in the frequency of distinct BRCA1/BRCA2 mutations in 517 Dutch breast and/or ovarian cancer families // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol. 37, N 16. - P. 2082 - 2090.

218. Villeger L., Abifadel M., Allard D. et al. The UMD-LDLR Database: additions to the software and 490 new entries to the database // Hum. Mutat. 2002. - Vol. 20. - P. 81 - 87.

219. Vohl M.C., Moorjani S., Roy M. et al. Geographic distribution of French-Canadian low-density lipoprotein receptor gene mutations in the Province of Quebec // Clin. Genet. 1997. - Vol. 52, N 1. - P. 1 - 6.

220. Vuorio A.F., Aalto-Setala K., Koivisto U.-M. et al. Familial hypercholesterolemia in Finland: common, rare and mild mutations of the LDL receptor gene and their clinical consequences. Finnish FH group // Ann. Med. 2001. - Vol. 33. - P. 410 - 421.

221. Vuorio A.F., Turtola H., Piilahti K.M. et al. Familial hypercholesterolemia in the Finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997b. -Vol. 17, N 11. - P. 3127 -3138.

222. Wagner T.M., Moslinger R.A., Muhr D. et al. BRCA1-related breast cancer in Austrian breast and ovarian cancer families: specific BRCA1mutations and pathological characteristics // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 77, N3.-P. 354-360.

223. Wang C., Lin H. J., Chan T.-K., Salen G. et al. A unique patient with coexisting cerebrotendinous xanthomatosis and beta-sitosterolemia // Am. J.Med. 1981.-Vol. 71.-P. 313-319.

224. Wang Y., Cortez D., Yazdi P. et al. BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures // Genes Dev. 2000. - Vol. 14, N 8. - P. 927 -939.

225. Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 // Nature. 1995. - Vol. 378, N 6559.-P. 789-792.

226. Wooster R., Weber B.L. Breast and ovarian cancer // New Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348, N 23. - P. 2339 - 2347.

227. Xu X., Wagner K.U., Larson D. et al. Conditional mutation of Brcal in mammary epithelial cells results in blunted ductal morphogenesis and tumour formation // Nat. Genet. 1999. - V. 22. - P. 37-43.

228. Yamamoto Т., Davis C.G., Brown M.S. et al. The human LDL receptor: cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA // Cell. 1984. - Vol. 39, N 1. - P. 27 - 38.

229. Yang C.-Y., Chan L., Gotto A.M., Jr. The complete structures of human apolipoprotein B-100 and its messenger RNA // In: Plasma Lipoproteins. A.M. Gotto, Jr., editor. 1987. Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Division), Amsterdam, P. 77-93.

230. Yu W., Nohara A., Higashikata T. et al. Molecular genetic analysis of familial hypercholesterolemia: spectrum and regional difference of LDL receptor gene mutations in Japanese population // Atherosclerosis. -2002. Vol. 165. - P. 335 - 342.

231. Zeps N., Bentel J.M., Papadmitriou J.M. et al. Estrogen receptor-negative epithelial cells in mouse mammary gland development and growth // Differentiation. 1998. - Vol. 62. - P. 221 - 226.