Молекулярно-генетический анализ классов I и II главного комплекса гистосовместимости в связи с устойчивостью и восприимчивостью к гемобластозам крупного рогатого скота айрширской породы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.02, кандидат биологических наук Карамышева, Елена Евгеньевна

• Карамышева, Елена Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Карамышева, Елена Евгеньевна

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Определение , современная терминология и происхождение

гемобластозов

1.2.Этиология и патогенез гемобластозов

1.3. История открытия и изучения Главного комплекса гистосовместимости человека и млекопитающих. Его номенклатура

1.4. Главный комплекс гистосовместимости крупного рогатого скота (ВоЬА)

1.5. Антигены Главного комплекса гистосовместимости и

болезни

1.5.1. Механизмы возможных связей между антигенами Главного комплекса гистосовместимости и болезнями

1.5.2. Связь НЬА-антигенов с опухолями и лейкозами

1.5.3. Связь антигенов Главного комплекса гистосовместимости сельскохозяйственных животных и птиц с болезнями

2. Собственные исследования

2.1. Материалы и методы исследования

2.1.1. Характеристика животных

2.1.2. Гематологические методы исследования

2.1.3. Серологические и вирусологические методы исследования

2.1.4. Приготовление гистопрепаратов

2.1.5. Характеристика сывороток

2.1.6. Выделение чистых лимфоцитов из крови крупного рогатого скота

2.1.7. Постановка микроцитотоксического теста

2.1.8. Методы иммуногенетического анализа

2.1.9. Выделение ДНК

2.1.10. Определение концентрации ДНК

2.1.11. Переосаждение ДНК

2.1.12. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.1.13. Рестрикция продуктов амплификации

2.1.14. Аллельспецифичная ПЦР

2.1.15. Электрофорез продуктов амплификации

2.2. Результаты собственных исследований

2.2.1. Результаты патоморфологических и гистологических исследований

2.2.2. Особенности распределения ВоЬА-антигенов в популяции айрширской породы крупного рогатого скота

2.2.3. Сравнительная характеристика антигенов гистосовместимости в связи с заболеваемостью лейкозом

2.2.4. Оценка коров айрширской породы на устойчивость и восприимчивость к гемобластозам крупного рогатого скота методом статусметрии

2.2.5. ПЦР - ПДРФ типирование больных, вирусоносителей и здоровых животных по локусу BoLA - DRB3

2.2.6. Наблюдаемая и ожидаемая гетерозиготность в популяции айрширского скота

2.2.7. Продуктивность коров айршиской породы и ее связь с устойчивостью и восприимчивостью к гемобластозам крупного рогатого скота

2.3. Обсуждение полученных результатов

3. Выводы

Практические предложения

Список используемой литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетический анализ классов I и II главного комплекса гистосовместимости в связи с устойчивостью и восприимчивостью к гемобластозам крупного рогатого скота айрширской породы»

Введение.

Актуальность темы. Гемобластозы занимают одно из ведущих мест среди широко распространены* инфекционных болезней крупного рогатого скота.

Гемобластозы сельскохозяйственных животных представляют актуальную проблему современной науки и имеют общебиологическое, медико-ветеринарное, социальное и народнохозяйственное значение. В настоящий момент накоплен большой материал по изучению заболеваемости лейкозом разных пород крупного рогатого скота.

Гемобластозы животных относятся к тяжелым, с летальным исходом, заболеваниям опухолевой природы, основным признаком которых является злокачественное распространение клеток кроветворных органов с нарушением их созревания.

Заболевание наносит большой экономический ущерб народному хозяйству, который состоит из потери от ограничений реализации племенного молодняка, утраты генофонда высокопродуктивных животных и недоброкачественной продукции. В тканях животных, больных гемобластозами, накапливаются метаболиты, являющиеся онкогенными веществами. В настоящее время установлено, что основным этиологическим фактором лейкоза является вирус лейкоза крупного рогатого скота (ВЛ КРС). Изучены структура, химические, биологические, иммунологические свойства данного вируса, найден метод культивирования в лабораторных и промышленных условиях. Одновременно с выделением В Л КРС был изолирован вирус, который отнесен к иммунодефи-цитоподобному вирусу крупного рогатого скота. Интерес к данному возбудителю возрос после выделения вируса иммунодефицита человека (ШУ), так как этот возбудитель мог быть использован в качестве модели для изучения вируса человека. Установлено также, что ретровирус типа С, также вызывающий лейкозы у крупного рогатого скота, структурно и функционально сходен с ви-

русом HTLV-I, HTLV-IV, вызывающим T - клеточную лейкемию у человека (Derse D. et al., 1985, SagataN. et al., 1985), хотя возможность заражения человека вирусом лейкоза крупного рогатого скота не доказана.

Многочисленные исследования показывают, что главную роль в возникновении лейкоза животных играет BJI КРС. Инфицированность животного не всегда приводит к развитию заболевания, для этого необходимо определенное состояние иммунной системы животного и его генетическая восприимчивость к заболеванию (Вилюмсон З.Р., 1985, Емельянов А.В., 1990).

Разработка селекционно-генетических подходов к оздоровлению стад животных относительно лейкоза включает изучение ассоциативных связей антигенов Главного комплекса гистосовместимости крупного рогатого скота (Bovine leukocyte antigens-BoLA) с устойчивостью и восприимчивостью к ге-мобластозам.

Анализ литературных данных показывает, что ассоциации между восприимчивостью и маркерами BoLA даже к одной и той же болезни у разных пород животных различны, то есть, не имеют одного и того же маркера, что может быть обусловлено плейотропным эффектом генов, а также распространением различных гаплотипов BoLA у разных пород крупного рогатого скота.

Изучение нуклеотидных последовательностей генов класса II BoLA-системы у крупного рогатого скота позволило описать аллели гена DRB3 (методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом длин рестрик-ционных фрагментов) и выявить аллели, ответственные за устойчивость и восприимчивость к лейкозу. Особенно актуальна задача использования информации о ВоЬА-фенотипе каждого животного для установления интегральной оценки его иммуногенетического статуса и классификации животных по группам «устойчивых» или «восприимчивых» к лейкозу крупного рогатого скота.

Поиск генетических маркеров у больных и здоровых животных приобретает практическое значение для разработки селекционно-генетических методов борьбы с лейкозами и создания здоровых стад.

Цель и задачи исследования.

1. На основе гематологических, вирусологических и патоморфологиче-ских исследований выделить группы здоровых, инфицированных ВЛ КРС и больных лейкозом животных айрширской породы для молекулярно-генетического анализа классов I и II Главного комплекса гистосовместимости в связи с устойчивостью и восприимчивостью к гемобластозам крупного рогатого скота.

2. Охарактеризовать здоровых, инфицированных В Л КРС и больных лейкозом животных айрширской породы по антигенам класса I (ВоЬА-А).

3. Получить интегральную оценку влияния конкретного ВоЬА-А антигена, присутствующего в фенотипах животных айрширской породы, на резистентность и восприимчивость к лейкозу.

4. Провести патоморфологические исследования в группах больных лейкозом, инфицированных и здоровых животных айрширской породы для подтверждения диагноза на лейкоз.

5. Охарактеризовать группы здоровых, инфицированных В Л КРС и больных животных айрширской породы по разнообразию аллелей гена ВоЬА-БЯВЗ и их частотам.

6. Выявить спектр аллелей гена ВоЬА-011ВЗ, ответственных за резистентность и восприимчивость к лейкозу.

Научная новизна работы. Впервые дана характеристика особенностей распространения серологически определяемых антигенов гистосовместимости ВоЬА-А (класса I) у больных, вирусоносителей и здоровых животных айрширской породы. Методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ) проведен молекулярно-генетический анализ аллелей гена ВоЬА-БЯВЗ (класса II) в связи с восприимчивостью и устойчивостью к лейкозам в выборках крупного рогатого скота айрширской породы.

Для айрширской породы на основе анализа антигенов ВоЬА-А разработан метод индивидуальной интегральной оценки иммуногенетического статуса животных (методом статусметрии), который позволяет контролировать риск заболеваемости лейкозами для каждого животного.

Практическая ценность работы. Получены новые данные о генетическом полиморфизме серологически определяемых антигенов класса I ВоЬА-системы в группах больных, вирусоносителей и здоровых животных айрширской породы крупного рогатого скота. Для айрширской породы разработан метод получения интегральной оценки (методом статусметрии) иммуногенетического статуса по антигенам класса I (ВоЬА-А) ВоЬА-системы. Выявлены особенности распределения аллелей гена ВоЬА-В11ВЗ у айрширской породы крупного рогатого скота, а также охарактеризован спектр аллелей, влияющих на устойчивость и чувствительность к лейкозу, что является важным вкладом в разработку проблемы "ВоЬА и болезни".

Полученные методом статусметрии данные о резистентности и предрасположенности к лейкозу животных, обладающих определенным набором ВоЬА-антигенов класса I, позволяют выделить группу животных, предрасположенных к развитию лейкозного процесса с целью исключения их из воспроизводства стада.

Определение генотипов животных относительно устойчивых и восприимчивых к лейкозу аллелей ставит борьбу с лейкозом на новый этап развития, то есть позволяет формировать устойчивые к данному заболеванию стада, а также продавать и покупать здоровое племенное поголовье.

Научные положения, выносимые на защиту.

1. Особенности генетического полиморфизма серологически определяемых антигенов ВоЬА-А в группах здоровых, инфицированных и больных лейкозом животных айрширской породы.

2.Молекулярно-генетический анализ аллелей гена ВоЬА-БКВЗ в связи с устойчивостью и восприимчивостью крупного рогатого скота айрширской породы к гемобластозам.

3. Интегральная оценка иммуногенетического статуса здорового и больного лейкозом крупного рогатого скота айрширской породы.

4. Ассоциативная связь антигенов ВоЬА-А и аллелей гена ВоЬА-БЯВЗ с гемобластозами крупного рогатого скота.

5. Патоморфологические исследования в группах больных, вирусоноси-телей и здоровых животных айрширской породы в связи с устойчивостью и восприимчивостью к гемобластозам крупного рогатого скота по антигенам ВоЬА-А и аллелям гена ВоЬА4ЖВЗ.

1. Обзор литературы.

1.1. Определение, современная терминология и происхождение

гемобластозов.

Гемобластозы - злокачественные заболевания системы крови, характеризующиеся безудержной пролиферацией клеточных элементов в органах кроветворения и наводнением ими периферической крови.

Особого внимания заслуживают гемобластозы крупного рогатого скота, которые наиболее широко распространены в нашей стране по сравнению с ге-мобластозами других видов животных. Их доля от общего числа заболеваний на 1997 год составила 23.1 %. Это выводит их на второе место по количеству заболеваний после туберкулеза (27.4 %). Падеж не снизился и составил 1857 случаев, количество пораженных тушь - 4360. Количество хозяйств, пораженных лейкозом крупного рогатого скота, на 1997 год по сравнению с 1996 годом увеличилось на 74 пункта и составило 2686. Данная болезнь наиболее распространена в Новгородской (374 пункта), в Ленинградской (147 пункта), в Московской (174 пункта) и Тюменской (137 пунктах) областях (материалы научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики, профилактики и борьбы с лейкозом сельскохозяйственных животных и птиц" и координационного совещания по этой проблеме, 1997).

В 1845г. Р. Вирховым был впервые описан лейкоз человека под названием "лейкемия" (белокровие). Большую роль в изучении лейкемии сыграли работы Э. Неймана (1870), доказавшего принадлежность костного мозга к кроветворным органам и установившего костномозговую форму лейкемии.

С 1858 г. болезнь стали описывать у животных под тем же названием. Лейкемия впервые была установлена у лошади (Leisering, 1858), крупного рогатого скота (Siedamgrotzky О., 1879), свиней, собак и кошек (Bollinger О., 1874; Siedamgrotzky О., 1879), овец и коз (Averous А., 1896; Lund L., 1927), кур (Caparini, 1896). Лейкоз обнаружен также у слона (Jacob Н., 1908), лосей и оленей (Salomon S., 1932), обезьян (Massaglia А., 1923). По данным Г. Добберштайна (1962) и Э. Визнера (1963), лейкемия установлена у 29 видов животных и диких млекопитающих, а также у многих видов птиц.

Однако термин "лейкемия" не соответствует смысловому значению этого заболевания, так как общее количество лейкоцитов может быть различным. Поэтому в 1921 г. V. Ellerman предложил заменить термин "лейкемия" термином "лейкоз" (leucosis, греч. leucos - белый) - белокровие, что до некоторой степени раскрывает системный характер патологического процесса. Так как при лейкозе может быть гиперплазия не только лейкоцитарного, но и эритроцитарного ростка кроветворной ткани, Х.Х. Владос, H.A. Краевский с соавт. (1953) предложили новое название - гемобластозы. Наряду с этими применяют также термины "энзоотический лейкоз" и "лимфосаркома", которыми обычно обозначают различные формы лейкозов.

По мнению Г.Ф. Коромыслова (1988) известны три формы энзоотического лейкоза.

1. Опухолевый лейкоз возникает преимущественно среди молочных коров в возрасте 4-8 лет. Он считается основной злокачественной неоплазмой крупного рогатого скота. Все животные с опухолевой формой лейкоза являются вирусо- или антителоносителями.

2. Персистентный лимфоцитоз - это доброкачественная лимфопролифе-ративная форма, которая встречается среди клинически здорового скота, инфицированного вирусом лейкоза. Персистентный лимфоцитоз развивается у 1/3 экспериментально инфицированных животных, причем большая часть из

них не заболевает опухолевой формой. Однако все животные с персистентным лимфоцитозом являются вирусоносителями.

3. Инфекция, вызываемая вирусом лейкоза, протекающая без каких-либо гематологических и клинических изменений. Эта скрытая форма течения лейкоза наиболее распространена, при ней животные являются вирусо- и анти-телоносителями.

Существует много классификаций гемобластозов человека и животных (Воробьев А.И. и др., 1976, 1977; Штерн Р.Д., 1976, 1980; Дж. Мате и др., 1981; Томилов А.Ф. и др., 1982; Логинский В.Е., 1983; Пинчук В.Г. и др., 1983; Смирнова В.В., 1992; 1агрПс1 В., 1990). В настоящее время широкое применение получила разработанная Т.П. Кудрявцевой (1967, 1974) классификация гемобластозов животных, которая была усовершенствована с учетом накопленного фактического материала и произошедших изменений в понимании нормального кроветворения (Кудрявцева Т.П., Смирнова В.В., 1985). По характеру и месту локализации опухолевых разрастаний, а также по морфологии и принадлежности к определенным росткам гемопоэза пролиферирующих клеток гемобластозы были разделены на две группы:

1) гемобластозы с системным поражением органов кроветворения -лимфоидный (лимфоцитарный, пролимфоцитарный, лимфобластный варианты), миелоидный, недифференцированный, неклассифицированный (гемоци-тобластоз), лейкозы, злокачественный гистиоцитоз (системный ретикулез);

2) гематосаркомы - опухолевые гемобластозы, сопровождающиеся опухолевым ростом, первично проявляющимся в лимфоидной ткани. К ним относятся лимфосаркома (лимфоцитарный, пролимфоцитарный, лимфобластный, лимфоплазмоцитарный, склерозирующий варианты) с диффузным характером роста, макрофолликулярная лимфобластома (узловатый вариант), лимфогра-нуломатоз, ретикулосаркома (Бурба Л.Г. и др., 1988; Смирнова В.В., Кудрявцева Т.П., 1985).

Термин "гематосаркомы" был предложен французскими исследователями G. Mathe и G. Seman в 1963 г.

Лейкозы и гематосаркомы отличаются большим разнообразием клеточного состава и клинического проявления. Лейкозы характеризуются диффузным поражением всей кроветворной ткани, в том числе и костного мозга. Гематосаркомы проявляются местным опухолевым ростом с образованием очаговых разрастаний, исходящих из клеток кроветворной ткани и протекающих нередко без значительных количественных изменений лейкоцитов в периферической крови (Капланская И.Б., 1980; Stober М., Blanco Avarer М., 1988). У человека зарегистрированы случаи сочетания лимфогранулематоза с лимфо-лейкозом (Аникин Б.С. и др., 1979).

1.1.2.Этиология и патогенез гемобластозов.

При изучении этиологии гемобластозов животных экспериментальные исследования и эпизоотологические наблюдения были направлены на выяснение путей передачи, распространения болезни и установления предрасполагающих факторов. В данных исследованиях можно выделить три периода. Первый период, когда был описан случай лейкоза крупного рогатого скота (Siedamgrotzky О., 1879). В этот период были охарактеризованы клиническое проявление болезни, эпизоотология, проведены опыты по экспериментальному воспроизведению лейкоза. Болезнь была впервые установлена преимущественно в Восточной Германии, поэтому ее называли " болезнь к востоку от Эльбы". Оттуда она была занесена в Западную Германию в результате транспортировки животных. Позже болезнь распространилась во все страны, граничащие с Балтийским морем, а также в некоторые районы США (Розенберг Г., 1979).

В 50-х годов нашего столетия начался второй период, когда при краткосрочном культивировании клеток крови в лимфоцитах больных лейкозом коров был обнаружен вирус (Miller J. et al., 1969). В третий период (1969 г. и до настоящего времени) получены доказательства того, что этиологическим фактором лейкоза является РНК-содержащий вирус - вирус лейкоза крупного рогатого скота (BJI КРС) (Валихов А.Ф., 1974; Кукайн Р.А. и др., 1974; Парфанович М.И. и др., 1974; Шишков В.П., 1988; Olson С. et al., 1973).

Существует две теории возникновения и развития гемобластозов (Доронин Н.Н. и др., 1976; Madej J., 1989): полиэтиологическая и специфическая теории.

Полиэтиологическая теория не выделяет ни истинно этиологического, ни патогенетического факторов лейкоза. Важным этапом истории онкологии было открытие в начале XX века вирусной природы некоторых сарком кур, что послужило основой открытия вирусов, вызывающих опухоли животных, (папилломы у кроликов, рак молочных желез и лейкоз у мышей) (Бергольц В.М. и др., 1978).

Впервые вирусо-генетическая гипотеза возникновения опухолей была выдвинута JI.A. Зильбером в 1945 г. Согласно этой гипотезе генетический материал вируса внедряется в геном клетки, в результате чего наступает злокачественная трансформация. Пусковым механизмом в этом процессе является действие канцерогенов. В то же время вирус может ничем себя не проявлять в течение длительного времени, а иногда на протяжении всей жизни индивидуума (Зильбер Л.А. и др., 1975). К тому же, следует сказать, что эта теория не исключает признания лейкоза крупного рогатого скота одновременно генетически обусловленным заболеванием, с рецессивным ходом наследования. Однако изменение генного аппарата на генном уровне неуловимо и может быть доказано только косвенным путем. Установление заболевания лейкозом крупного рогатого скота у дальних родственников или же проявление его через поколение (бабушка-внучка) подтверждают, что

предрасположенность к лейкозу или его возникновение возможно являются рецессивным признаком, передающимся по закону Менделя (Лактионов A.M. и др., 1978).

К специфическим факторам развития лейкоза относят действие ионизирующей радиации (Розенбергер Г. и др., 1979). Описано свыше 500 химических веществ, вызывающих опухоли у экспериментальных животных. Большинство из них принадлежит к группе полициклических ароматических углеводов, ароматических аминов, азосоединений, алкилирующих веществ и т.д. (Раушенбах М.О., 1965).

Патогенез лейкозов окончательно еще не выяснен, но согласно современным представлениям, перечисленные выше этиологические факторы или же активированный под их влиянием вирус могут способствовать превращению нормальных стволовых клеток гемопоэтической ткани в лейкозные, тем самым, обусловливая малигнизацию (Шишков В.П. и др., 1977). В основе этого процесса может лежать мутация кроветворных клеток, так как вирусы, радиация и большинство химических канцерогенов, являясь мутагенами, способны вызвать необратимые изменения в генетическом аппарате клеток гемопоэтической системы, которые передаются по наследству. Мутантная популяция клеток (клон), обладающая огромной потенцией роста и резко пониженной способностью к дифференциации, постоянно вытесняет нормальные популяции, что и приводит к развитию лейкоза. Возможно, что на фоне наследственных изменений в генах, ответственных за лейкопоэз, названные этиологические факторы оказывают свое мутагенное действие даже при небольших дозах, в обычных условиях не обладающих бластомогенным эффектом. Действительно, лейкозы чаще встречаются у людей с врожденными хромосомными аномалиями, например, при болезни Дауна, синдроме Клайнфельтера и Шерешевского-Тернера (Потоцкий И.И., 1978; Roussel A. et al., 1987).

По данным В.П. Шишкова (1979), канцерогенный эффект вирусов проявляется в зависимости от иммунобиологического состояния организма и воздействия стресс-факторов. Отмечена более выраженная генетическая устойчивость разных пород и линий животных к различным видам опухолей и лейкозам. На основании многолетних исследований в 1979 г. В.П. Шишков выдвинул вирусо-иммунно-генетическую теорию этиологии, профилактики и патогенеза лейкозов и ряда опухолевых заболеваний животных (лейкоз крупного рогатого скота, птиц, кошек, собак, лимфома Марека птиц, саркома кур, папилломатоз крупного рогатого скота, кроликов и др.), которая заключается в том, что для возникновения болезни необходимо наличие вируса, слабая иммунная система и генетическая предрасположенность.

Многочисленными молекулярно-биологическими и электронно-микроскопическими исследованиями было продолжено изучение морфофунк-циональных свойств вируса лейкоза крупного рогатого скота (Урбанек Д.С. и др. 1973; Хрусталев С.А., 1980; Коромыслов Г.Е. и др., 1982; Бронштейн В.Б. и др., 1984; Крикун В.А. с и др., 1984; Меньшикова З.Н., Колчин П.Д., 1985; Са-лимов Х.С., 1986; Смирнов Ю.П., 1987, 1990; Лебедев Е.А. и др., 1988; Шишков В.П, 1986, 1988; Шишков В.П. и др., 1987, 1988; Капауа К. е! а1., 1987; КоЬегЛБ Б. е! а1., 1988). Установлена первичная структура участков вирусного генома, играющих роль в интеграции вирусных генов, ответсвенных за трансформацию клеток (Sagata е! а1., 1985). В настоящее время доказана роль вирусов в возникновении лейкозов мышей, крыс, хомяков, кошек, птиц и обезьян. Вирусы выделены из органов больных лейкозом собак, крупного и мелкого рогатого скота, свиней и из перевиваемых клеток человека. В эксперименте у названных животных также происходит индуцирование лейкозов под действием вирусных частиц типа С (Бергольц В.М. и др., 1978; Бутенко З.А. и др., 1984). Для подтверждения вирусной природы лейкоза крупного рогатого скота экспериментально удалось заразить животных перорально, внутрикожно, внутривенно, подкожно, внутритрахеально, внутримышечно,

внутрикостно, интраперитониально, через кожу сосков вымени, матку, слизистые оболочки глаз и носоглотки, а также лимфатические узлы (Бурба Л.Г., 1979; Кукайн P.A., 1979; Валихов А.Ф. и др., 1980; Салимов Х.С. и др., 1983; Крикун В.А., 1985; Бутаев М.К. и др., 1992; Андриян Е.А., 1993). Имеются сообщения о возможном риске передачи ВЛ КРС при ректальном исследовании коров (Hopkins S. et al., 1988; Lassauzet M. et al., 1989), а так же имеются данные о механической передаче ВЛ КРС через лошадиных блох (Foil L. et al., 1988) и слепней (Manet G. et al., 1989).

Лейкозы могут распространяться горизонтально (от больного животного к здоровому) путем непосредственного контакта зараженных животных со здоровыми, при помощи факторов передачи инфекционного агента и вертикально (от матери к плоду). Больные животные могут выделять вирус с кровью, молозивом и молоком, слюной, носовыми истечениями, мочой, спермой, лохиями и во все периоды инфекционного процесса являться источником В Л КРС (Галеев Р.Ф., 1981 и 1983; Лагановский С.Я. и др., 1982; Нымм Э.М. и др., 1983; Бусол В.А. и др., 1984; Гулюкин М.И. и др., 1985; Си-монян Г.А., 1985; Лемеш В.М. и др., 1986; Москалик P.C. и др., 1987; Порох A.A. и др., 1988; Смирнов П.Н. и др., 1988; Брацлавская О.И. и др., 1989; Москалик P.C. и др., 1989; Мандыгра Н.С. и др., 1991; Нахмансон В.М., 1993; Андриян Е.А. и др., 1993; Gross L., 1970; Evermann J. et al., 1987; Donham K., 1987; Ishino S., 1988; Ivacic Z. et al., 1987, 1989; Lassauret M. et al., 1988; Larski Z., 1988; Pointud D., 1988; Reinacher M., 1989; Sadowski A. et al., 1988; Straub O., 1988; Lorenz R.,1990). Необходимо учитывать возможность передачи инфекции при несоблюдении элементарных санитарных правил через иглы, хирургические инструменты, контаминированные кровью (Бутаев М.К. и др., 1992; Салимов Х.С. и др., 1990). Результаты эпизоотологических исследований и научно-производственных опытов по изучению роли молока в распространении лейкоза подтверждены в условиях эксперимента на гомологичных и гетероло-гичных животных (Шиков А.Т. и др., 1975; Салимов Х.С., 1986; Замараева

Н.В., 1996). В производственных условиях новорожденные телята могут заражаться перорально молозивом, молоком и, как и взрослые животные, при непосредственном соприкосновении с инфицированным скотом. Однако телята с трехнедельного возраста и телки обычно перорально не заражаются. Телята двух-трех месяцев и телки могут заразиться респираторно. Коровы заражаются также через половые пути (Нымм Э.М. и др., 1983). Следовательно, основной путь передачи и распространения вируса - горизонтальный, механизм которого остается не выясненным.

Клинические симптомы болезни весьма разнообразны и характеризуются увеличением лимфатических узлов, селезенки, печени, появлением в крови и костном мозге клеток различной степени зрелости. Наиболее характерными признаками, обнаруживаемыми в большинстве случаев в клинической и опухолевой стадиях болезни, являются увеличение размеров лимфатических узлов и селезенки. У крупного рогатого скота наиболее часто наблюдают поражение лимфатических узлов тазового пояса, предлопаточных, надколенной складки, реже надвыменных, субперитонеальных; у некоторых животных обнаруживают экзофтальмию. Поражаются различные органы и ткани, что проявляется многообразием клинических проявлений болезни в зависимости от локализации пролиферативно-опухолевых процессов. У крупного рогатого скота различают этапность течения болезни: инкубационную (скрытую), предлейкозное состояние, начальную (доклиническую, гематологическую), развернутую (клинико-гематологическую) и терминальную (клинико-патанатомическую) стадии (Симонян Г.А. и др., 1995)

Морфологически у всех видов животных и птиц лейкозы протекают в форме пролиферативно-опухолевого разрастания клеток кроветворной ткани, как в кроветворных органах, так и вне их с нарушением созревания и дифференциации клеточных элементов (Бурба Л.Г. и др., 1977)

Поскольку основным проявлением болезни являются неопластические процессы, то в зависимости от локализации, характера злокачественного раз-

растания клеток отмечают различное морфологическое проявление болезни. Интенсивность и локализация изменений зависят от формы и течения лейкоза. Если разрастание новообразованной ткани достигло соответствующей степени, то орган или ткань увеличиваются в размерах. При диффузном и равномерном размножении клеток в паренхиме органа отмечают общее увеличение органа в объеме. Если происходит ограниченное (локальное) поражение органа, то отмечают местное или опухолевидное изменение органов.

Незрелые, разрастающиеся клетки обычно лишены пигмента; новообразованная ткань бедна кровеносными сосудами, поэтому опухолевидные раз-росты имеют серо-белый или желто-белый цвет. Иногда при вовлечении в процесс клеток миелоидного ряда отмечают зеленоватого цвета узелки новообразований, состоящие из миелоцитов и миелобластов.

В органах кроветворения (селезенка, лимфатические узлы, костный мозг) злокачественное разрастание незрелых клеток имеет преимущественно диффузный характер. Лимфатические узлы обычно резко увеличены, на разрезе саловидные. В селезенке нередко фолликулы увеличены в объеме, а на разрезе органа они набухают в виде различной величины бугорков серо-белого цвета, придавая поверхности органа зернистый вид. В костном мозге в зависимости от вида пролиферирующих клеток отмечают появление в жировом мозге участков кроветворения красно-бурого цвета, а при лимфоидном лейкозе среди красного кроветворного мозга отмечают серые узелки разроста новообразованных клеток. Печень при диффузной форме поражения увеличена вся, иногда в несколько раз. В случаях сильного разрастания клеток по ходу меж-дольковой и междольчатой соединительной ткани отмечают резко выраженное дольчатое и дольковое строение органа. В лейкозный процесс часто вовлекаются почки. В них отмечают диффузное или очаговое разрастание незрелых клеток, в результате чего увеличивается размер почек и изменяется их цвет, или опухолевидные образования, обычно локализованные в корковом слое и выступающие над поверхностью органа. Клетки сердечной мышцы разраста-

ются преимущественно диффузно, вызывая утолщение и изменение окраски части органа или всего сердца. Нередко наблюдают морфологические изменения в желудке, кишечнике, матке, легких и других органах, в которых при локальном поражении отмечены узловатые образования и выросты. В органах, имеющих полости, наблюдают диффузные разрастания новообразованной ткани, что обуславливает утолщение стенок. При гистологическом исследовании определяют форму лейкозного процесса в зависимости от характера клеток пролифератов, степени их дифференцировки. Так, например, при лимфо-идном лейкозе обнаруживают пролиферацию лимфоидных клеток в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и в других органах.

В связи с тем, что канцерогенный эффект ВЛ КРС проявляется в зависимости от иммунобиологического состояния организма, рядом исследователей (о которых будет говориться позднее) разработан новый подход выявления и оздоровления поголовья крупного рогатого скота от гемобластозов. Такой иммунологической единицей, способной на ранних стадиях, во время подбора матерей и отцов для дальнейшего воспроизводства, предотвратить и в итоге остановить распространение ВЛ КРС инфекции, является Главный комплекс гистосовместимости.

1.2. История открытия и изучения Главного комплекса гисто-совместимости человека и млекопитающих. Его номенклатура.

Сейчас трудно назвать точную дату открытия и имя ученого, который сделал первый шаг в изучении гистосовместимости. Основным импульсом в этом направлении явилось открытие К. Landsteiner (1900) системы групп крови. К выделению групп крови человека и животных привело изучение антигенного строения клеток. Обнаружение антигенов эритроцитов в различных тканях и клетках позволило считать, что совокупность группировок антигенных факторов эритроцитов определяет индивидуальную особенность у млекопитающих. Подобные исследования стали возможны благодаря современным методам анализа и изучения иммунной системы.

В 1936 году P.A. Gorer провел классические опыты, которые показали существование локуса тканевой совместимости у мышей. Однако, мыши оказались единственным видом млекопитающих, у которых антигены тканевой совместимости расположены на эритроцитах, а не на лейкоцитах. В результате сложилось мнение, что основные антигены, ответственные за совместимость тканей, содержатся на эритроцитах. Поэтому большинство изоантигенов человека и других млекопитающих оставались неизвестны длительное время. В 50-е годы появились данные об отторжении аллогенных тканей при максимальной совместимости донора и реципиента по эритроцитарным антигенам. Интенсивные поиски закончились выделением новой системы групповых антигенов, а именно изоантигенов лейкоцитов, непосредственно участвующих в отторжении аллотрансплантантов.

Дальнейшие исследования проводились при сочетании двух наук: иммунологии и генетики. Специфические антигены и иммунная система, контролируемые генетически, дают представление о механизме иммунного ответа, то

есть иммуногенетика включает в себя генетический контроль аллотрансплан-тации или сходства и различия между индивидами (Klein J. et al, 1974).

Вновь открытая система антигенов лейкоцитов была названа главным комплексом гистосовместимости (Major Histocompatibility Comlex - МНС). Установлено, что в пределах МНС локализуются не только гены, контролирующие главные трансплантационные антигены, но и гены, определяющие высоту иммунного ответа на тот или иной конкретный антиген, так называемые 1г-гены (Immune respons genes). Эта система оказалась ответственной за стимуляцию образования антител в реакции смешанной культуры лимфоцитов (CKJI), за развитие клеточной реакции лимфолизиса (CML) и реакции "трансплантат против хозяина" (Curie-Cohen М. et al., 1980). Гены МНС контролируют синтез некоторых компонентов комплимента, играют критическую роль при первичном контакте клеток с чужеродными антигенами, обеспечивая механизм двойного распознавания. Иначе говоря, комплекс МНС является центральным генетическим аппаратом для функционирования иммунной системы.

В настоящее время система гистосовместимости обнаружена у рыб, птиц, рептилий и млекопитающих (Figueroa F. et al., 1990; Flajnik M., Pasquier L., 1990; Kaufman J. et al., 1990; Rask L. et al., 1990). МНС изучали у различных видов животных (Yuhki N., O'Brien S., 1990), в том числе и у домашних видов: кур (Kroemer G. et al., 1990; Zoorob R. et al., 1991), лошадей (Alexaander J. et al., 1987), овец (Scott P. et al., 1991a и 6; Deverson E. et al., 1991), крупного рогатого скота (Caldwell et al., 1977), коз (Cameron P. et al., 1990a, б), собак (Sarmiento U., Storb R., 1990a, 6; Sarmiento U. et al., 1990), кошек (Yuhki N., O'Brien S., 1988; Winkler Ch. et al., 1989), свиней (Hirsh F. et al., 1990) и др. (Marche P. et al., 1989).

При выборе номенклатуры МНС для разных видов животных исследователи предпочли терминологию, близкую к МНС человека (HLA-Human leucocyte antigens) (таблица 1).

Таблица 1. Номенклатура МНС некоторых видов млекопитающих.

Вид Обозначения МНС ABropbi

Мышь Н-2 Gorer, 1936

Курица В Briles, Mc Gibbon, 1948; Pazderka, 1975

Человек HLA Dausset, 1958; Van Rood et al. 1958

Макака-рсзус RhLA Balneretal., 1965

Собака DLA Kazakura et al., 1964

Свинья SLA Vaiman et al., 1970

Кролик RLA Terasaki et al., 1961

Коза GLA Van Dam et al., 1976

Овца OLA Millot, 1971; Ford, 1975

Лошадь ? ELA Bailey et al., 1979

Крупный рогатый скот BoLA Caldwell et al., 1977; Spooner et al., 1978; Amorena, Stone, 1978

Крыса RTI Bogden, Artenmak, 1960

МНС мыши был назван Н-2 потому, что он был вторым из серии антигенов гистосовместимости, определенных P.A. Gorer (1936) в ранних серологических исследованиях. В настоящее время определено два вида иммунологической активности Главного комплекса гистосовместимости. Это антигены класса I - серологически определяемые; антигены класса II - серологически определяемые и определяемые в смешанной культуре лимфоцитов. Несмотря на то, что локусы класса I и класса II всех изученных видов животных имеют много общего, их линейное расположение неодинаково у различных видов (рисунок 1).

Рисунок!. Схема организации локусое, кодирующих антигены класса I и антигены класса IIу некоторых животных и человека.

Вид Человек

Обозначение МНС HLA

А

Карта сцепления D/DR В С

ПННН}

Мышь

Н-2

К I

D

Крупный рогатый

BoLA

скот

D

В А

{ЮШЧЗО"

где

антигены I класса

- антигены класса II

В конце 60-х годов стало очевидным, что многие свойства, связанные с МНС мыши и человека, не являются генетически неделимыми, и благодаря рекомбинациям (хотя и редким), могут быть локализованы в разных участках генетической карты. Серологически определяемые антигены клеточной поверхности картировались отдельно от антигенов, вызывающих стимуляцию в CKJI (Curie-Cohen М. et al., 1978). Поэтому для дифференциации этих классов антигенов, отличающихся друг от друга у мыши и человека (и, вероятно, у других видов) были предложены термины "серологически определяемые"

(serologically defined-SD) и "определяемые лимфоцитами" (lymphocyte defined-LD) (Bach F., 1985). Впоследствии стало ясно, что детерминанты, вызывающие стимуляцию CKJI, также выявляются серологически. Названия SD и LD оказались не совсем точными.

Помимо серологических и функциональных различий продукты локусов класса I и II различаются по биохимической структуре и, следовательно, являются производными разных родоначальник генов (primordial gene). Во всех известных случаях локусы класса I и II представляют собой семейства тесно сцепленных генов и выполняют аналогичные функции у животных разных видов.

1.3. Гпавный комплекс гистосовместимости крупного рогатого

скота (BoLA).

В 70-х годах нашего столетия начались поиски МНС у крупного рогатого скота (Grosclaude F., 1974). Исследования были направлены на обнаружение генов МНС, способных влиять на иммунитет и резистентность к различным болезням, а также на выявление генетических маркеров хозяйственно-полезных признаков, связанных с продуктивностью (Depelchin A., Bruyere D., 1980).

До 1975 года у крупного рогатого скота было идентифицировано 11 эритроцитарных систем групп крови. Три системы (В, С и S) гипотетически считались рядом исследователей МНС крупного рогатого скота (Borovska М., Demant Р., 1967; Grosclaude F., 1974; Oosterlee С., Bouw 1.Д974; Ruiterkamp W.et al., 1976). Однако, ряд авторов (Folger R., Hiñes H., 1974; OstrandRosenberg S., Stormont C., 1974), изучая гемолитическую и цитолитическую активность сывороток для типирования эритроцитарных антигенов, предпола-

гали существование специфических лимфоцитарных антигенов, что подтверждалось результатами, полученными D. Shmid и S. Curk (1972). Независимыми друг от друг работами некоторых ученых (Spooner R. et al., 1978; Caldwell J. et al., 1979; Amorena В., Stone W., 1980) было доказано существование МНС у крупного рогатого скота, и выдвинута гипотеза, согласно которой антигены МНС крупного рогатого скота контролируются кодоминантными аллелями ау-тосомного локуса (Amorena В., Stone W., 1978; Caldwell J. et al., 1979; Dodol G., Bernoco D., Stormont C., 1980), и частоты антигенов этих аллелей различаются между породами (Oliver R., 1980).

На Международном совещании в 1978 г. в Эдинбурге 9 лабораторий, несмотря на различия в способах получения и очистки антисывороток, выявили одну и ту же лейкоцитарную систему антигена крупного рогатого скота (Leveziel Н., 1983). Она была названа "Bovine Leukocyte Antigenes" (BoLA). В настоящее время разработана новая номенклатура BoLA-системы (Davies С. et al., 1996, 1997 in press).

Комплекс BoLA локализован на 23-й хромосоме (рисунок 2) (Strominger I., 1986), но, по мнению других авторов, BoLA находится на 15-й хромосоме (Fries R. et al., 1988). Отмечена гомология в строении проксимального района 17-й хромосомы мыши, несущей гены Н-2, 6-й хромосомы человека, несущей гены HLA, и 23-й хромосомы крупного рогатого скота (Fries R. et al., 1986; AnderssonL., 1988а).

Система BoLA подразделяется на I, II и III классы (Lewin Н., 1996, 1997 in press; Van Eijk M. et al., 1995). Локус BoLA-A, относящийся к классу I, был обнаружен с помощью серологических методов анализа (Amorena В., Stone W., 1978).

Антигены BoLA-A представляют собой гликопротеиновые молекулы длиной 44-45 kD, которые нековалентно связаны с Ь2-микроглобулином длиной 12 kD. Обнаружение рекомбинаций предполагает наличие нескольких ло-кусов серологически определяемых (SD) антигенов класса I (Schuberth N. et.

Рисунок 2. Схема участка 23-й хромосомы, несущего гены ВоЬА-системы с указателем уровня рекомбинации (г) между различными локусами (LewinH.A. etal., 1992; Van Eijk M.J.H. étal, 1992; Van Eijk M.J.H., 1993). Гены класса I: BoLA-A, BoLA-B; гены класса II: BoLA-DIB, -DNA, -DOB, -DYA, -DYB, -DQA1, DQA2, DQB1, -DQB2, -DQB3, -DQB4, -DRA, -DRB1, DRB2, DRB3. Ген Bf кодирует пропердиноеый фактор В, ген С4 - компонент комплемента. Ген PL кодирует плацентарный лактоген, PRL - ген пролактина, гены PRP1, 3, 6, 10 кодируют протеины, родственные пролактину. TCP 1В - ген t-комплекса, CYP21 - ген фермента 21-ОН гидроксилазы. M-группы крови.

I5ÏB, DNA, DOB

--DYA, DYB

TCPIB r= 0.085 _|CYP21

r=0.085 Bf

BoLA-A, BoLA-B C4

-DQA1, DQA2, DQA3

DQB1, DQB2, DQB3, DQB4 DRA

DRB1, DRB2, DRB3 M

r=0.040 ÎPRL

--PRP1, PRP3, PRP6, PRP10

PL

al., 1988). В работах Toye P. et al. (1990) и Bensaid A. et al. (1991) представлены доказательства наличия по крайней мере двух сцепленных функциональных локусов, кодирующих синтез антигенов класса I (локусы А и В) и одного независимого от них локуса D (Слепченко А.Р., Орешкина С.П., Виль Т.М., 1985; Levry D. et al., 1982; Lewin H. et al., 1985). Существование генов BoLA-D района установлено при изучении реакций в смешанной культуре лимфоцитов (UsingerW. etal., 1977).

Как и в случае HLA, типирование антигенов класса I и II осуществляется с помощью антисывороток. В 1991 г. в Швейцарии, в рамках IV международного рабочего совещания (Workshop), было тестировано 14 антисывороток DR-локуса и 54 - SD-локуса BoLA-системы (Bernoco D. et al., 1991).

В настоящее время известны различные способы получения антилимфо-цитарных сывороток крупного рогатого скота от многотельных коров (Caldwell J., 1977; Мс Grey D., Stone W., 1979), в результате пересадки кожи (Spooner R. et al., 1978; Amorena В., Stone W., 1980), внутрикожным введением суспензии лейкоцитов (Слепченко А.Р. и др., 1985), имплантацией кожи (Мс Gary D., 1974; Pringnits D. et al., 1982). У 14 - 45 % коров, начиная с 15-месячного возраста, наблюдают образование цитотоксических антител. При этом слабые антитела обнаруживают за 10 дней до отела, но уже через 4-12 дней их титр значительно повышается. Полученные в результате трансплантации кожных лоскутов цитотоксические антисыворотки имеют высокий титр в связи с тем, что часто получаются полиспецифическими. Наилучшие результаты достигаются в случае подбора донора и реципиента, отличающихся лишь по одному антигену. Однако часто при трансплантации даже между идентичными индивидами происходит образование дополнительных цитотоксических антител, направленных к новым BoLA-антигенам. Основное преимущество метода заключается в получении более сильного иммунного ответа антигенов МНС. Специальные эксперименты по HLA-системе показали, что даже моно-

специфические сыворотки, полученные в результате абсорбции, имеют различную реактивность.

Типирование антигенов BoLA класса I осуществляется также с участием моноклональных антител (Kemp S. et al., 1990). Разработан метод типирования на основе анализа длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) (Skow L., 1991). Проведен первый международный тест по стандартизации антисывороток для типирования антигенов BoLA класса II (Lewin Н. et al., 1991) в смешанной культуре лимфоцитов. (Rothel J. et al., 1990).

Результаты, полученные при изучении антигенов классов I и II BoLA-системы, доказывают их сходство по серологическим свойствам и биохимическому составу с подобными антигенами гистосовместимости других видов млекопитающих (Hoang-Xuan М. et al., 1982; Levry D. et. al., 1982; Lewin H. et al., 1984; Lewin H, 1985).

До недавнего времени был изучен полиморфизм только одного гена класса I BoLA-A у различных пород скота (Oliver R.A. et al., 1981; Bull R.W. et al., 1989; Mejdell C.M. et al., 1991). Описаны различия в распространении антигенов BoLA-A по породам (Stear М. et al., 1988 б).

При изучении уровня полиморфизма экспрессирующихся антигенов класса I серологически и методом изоэлектрофокусирования установлено, что антигены, выявляющиеся как полосы при изоэлектрофокусировании, коррелировали с серологическими вариантами (Joosten I. et al., 1989; Oliver R. et al., 1989; ViuffB. etal., 1991, NilsonP. etal., 1991).

Методом анализа длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) обнаружено тесное сцепление между генами класса I и DQ класса II, а также с генами С4. Установлено также тесное сцепление специфичности группы крови М со специфичностью W16 класса I (Lindberg P., Andersson L., 1988).

Неравновесие по сцеплению BoLA-A с BoLA-D районом показано первоначально методом ПДРФ, а затем с помощью серологических методов (Rothel J. et al., 1990). Существование неравновесия по сцеплению между ал-

лелями разных генов МНС предполагает присутствие определенных гаплоти-пов в разных породах с различными частотами (Удина И.Г, 1994).

В связи с тем, что полиморфизм генов класса II BoLA-системы изучался методом ПДРФ (Joosten I. et al, 1990; Davies С. et al., 1991; Van der Poel J. et al., 1991), важно показать, как этот полиморфизм проявляется на уровне продукта гена. В основном следует ожидать, что ПДРФ отражает полиморфизм в неко-дирующей части ДНК. Однако на различных породах крупного рогатого скота показано, что ПДРФ коррелирует с результатами типирования на уровне продукта (как и в случае HLA) различными методами: серологическим, клеточным и биохимическим (Davies С. et al., 1991; Van der Poel J. et al., 1991, Van Noort J. et al., 1992).

Структура молекул продукта генов МНС крупного рогатого скота аналогична соответствующим продуктам генов у человека. Отмечен высокий полиморфизм DQ и DR генов с помощью ПДРФ - анализа. Описано 20 вариантов DQA, 17 - DQB, 5 - DRA и 25 вариантов DRB (Andersson L. et al., 1986а и б, 1988; Andersson L, Rask L., 1988; Sigurdardottir S. et al., 1988). Одновременно описаны варианты ПДРФ локусов TCPIB и С4.

Генетическая структура локусов BoLA класса II была изучена с помощью Саузерн блот-гибридизации геномной ДНК с пробами к-ДНК человека, содержащими последовательность генов D-области. Использование различных проб позволило оценить количество генов в определенных районах области класса II BoLA. Выявлено по два гена DQA и DQB; один ген DRA, по крайней мере три DRB (один из которых псевдоген); один ген DOB, по одному гену DZA, DYA, DYB и DIB (Vaiman М. et al, 1986; Andersson L, 1988a; Sigurdardottir S. et al, 1988; Groenen M. et al, 1989) (рисунок 2).

Типичный ген класса II состоит из 5 и 6 экзонов (рисунок 3).

Первый экзон кодирует сигнальный или лидирующий пептид и первые два (в случае А - гена) или четыре остатка первого домена (в случае В - гена) (Ы), экзон 2 кодирует около 90 кодонов Ы, третий экзон кодирует 94 ко дона

Ь2, а экзон с четвертого по шестой кодируют гидрофобный трансмембранный участок (около 30 кодонов) и цитоплазматический хвост протяженностью в 1022 кодонов. В случае а - цепи экзон 4 кодирует трансмембранный участок молекулы, цитоплазматический район и часто 3' - нетранслируемую последовательность. Для Ь-цепи экзон 4 кодирует последовательность трансмембранной и части цитоплазматической области молекулы. Остальная часть цитоплазма-тического хвоста кодируется экзонами 5 и 6. Последний экзон всегда содержит информацию о 3' - нетранслируемой последовательности (ТголУБсЫе, 1991). Для таких видов, как кролик, мышь, крупный рогатый скот, овца отмечено сходство в строении генов класса II МНС (БсоИ е1 а1., 1991Ь).

Рисунок 3. Экзон-интронная структура А-и В - генов класса II ВоЬА-системы (5^от^ег 1.Ь. et а1, 1986). 8Р-сигнальный пептид; а1, а2, Ы и Ъ2 -домены 1и2вАиВ - генах, соответственно; ТМ- трансмембранный участок; СУ - область, кодирующая цитоплазматическую часть молекулы.

8Р

А

а!

а2

ТМСУ

БР

В

ы

Ъ2

ТМ

34*

Метод ПДРФ применяют для рутинного типирования генов класса II в популяционных выборках (Sigurdardottir 8. е1 а1., 1988; Сулимова Г.Е. и др., 1990). В настоящее время метод ПДРФ используется для сравнения уровней полиморфизма у различных пород и рассмотрения взаимосвязей между ними.

Проведено изучение голштинского и симментальского скота (Schmutz S. et al., 1991).

Для изучения МНС у крупного рогатого скота, помимо ПДРФ - анализа применяют полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Как и в случае HLA, использование метода ПЦР стало возможным после определения нуклеотидной последовательности генов BoLA-системы. В настоящее время секвинирована большая часть экзонов и участки интронов BoLA-DQB гена; кроме того, экзо-ны 2, 3 и 4, а также части последовательностей между ними генов BoLA-DRA и -DQA. Частично секвинирован BoLA-DIB ген (помимо уже перечисленных BoLA-DRBl, -DRB2 и -DRB3) (Groenen М. et al., 1990; Stone R., Muggli-Cockett N., 1990 Van Poel J. et al., 1990). Важное значение имеет обнаружение в аллелях гена BoLA-DRB3 делеции при олигонуклеотидном типировании специфических последовательностей (Sittle К. et al., 1996).

Прослежено сходство в последовательностях генов класса II BoLA-системы с генами HLA как в области экзонов, так и прилегающих к ним ин-тронных участках. Секвенированные последовательности можно применять в качестве проб в ПДРФ - анализе для изучения ассоциаций BoLA с болезнями (Удина И.Г., 1994).

Исследование методом ПЦР второго экзона DRB показало его полиморфизм, связанный с аминокислотными заменами. Предложен метод типирова-ния BoLA-DR с помощью ПЦР (Van der Poel J. et al., 1991). Разработан метод по применению ПЦР с кДНК, полученной с помощью обратной транскриптазы из РНК, для амплификации Ы-домена гена BoLA-DQB. Этот метод может быть использован для исследования аллелей генов класса II (Xu А., Lewin Н., 1991).

Показано, что, как и для антигенов класса I, высокий уровень полиморфизма антигенов класса II обеспечивается отбором сверхдомирования на антиген - узнающий сайт, так как скорость значимых нуклеотидных замен превышает скорость молчащих замен в вероятном антигене - связывающем сайте

(Hughes A., Nei M., 1989, 1990). Предположительно участок молекул А и В генов, входящий в антиген узнающий сайт в случае молекул класса II, находится в первом домене (Fraga S. et al., 1990).

Метод полимеразной цепной реакции с последующим секвинированием был применен для изучения полиморфизма экзона, кодирующего первый наиболее полиморфный домен BoLA-DRB гена. Первоначально использовали образцы ДНК четырнадцати различных вариантов гаплотипов класса II, определенных с помощью ПДРФ - анализа. В результате определили 14 аллелей в одном локусе BoLA-DRB3. Отличия в последовательностях разных аллелей при попарном сравнении выявили от 5 до 21 аминокислотных замен из 83 сравниваемых положений (Sigurdardottir S. et al., 1991а). Кроме того, изучение второго экзона данным методом проведено у африканских пород крупного рогатого скота (включая зебу), в результате было обнаружено 8 новых аллелей (Johansson S., Andersson L., 1992). В дальнейшем проведено изучение полиморфизма гена BoLA-DRB3 методом ПЦР-ПДРФ, приведшее к определению более 30 аллелей (Van Eijk М. et al., 1992). В последнее время были сделаны новые сик-венсы класса II BoLA-ситемы (Russell G. et al., 1996, 1997, in press). Разработан метод типирования аллелей этого гена, основанный на использовании интрон-ных микросателлитов, присутствие которых характерно для конкретных аллелей (Ellegren Н. et al., 1992).

Применение ПЦР - анализа на уровне единичного сперматозоида весьма эффективно при картировании сцепленных генов, что успешно используется для составления генетической карты BoLA и сцепленных с ним генов (Lewin Н. et al., 1992; Van Eijk M. et al., 1993).

В заключении стоит сказать, что генетическое разнообразие на аминокислотном уровне продуктов гена BoLA-DRB3 сходно с ранее установленным для локуса HLA-DRB1 (Sigurdardottir S. et al., 1991а), а сравнение полиморфизма DRB у человека и крупного рогатого скота показывает поразительное сходство в расположении полиморфных участков и степени их полиморфно-

сти (Sigurdardottir Б. е! а1., 19916). По-видимому, большая часть полиморфных положений принадлежит сайту узнавания молекулы класса II. Кроме того, отмечено восемь совпадающих полиморфных положений в молекулах ОКВ человека и крупного рогатого скота, лежащих, вероятно, за пределами сайта узнавания. Функциональная значимость этого полиморфизма пока не ясна (Sigurdardottir Б. е! а1., 1991а). Исследования в области применения ПНР к комплексу ВоЬА продолжаются.

1.4. Антигены главного комплекса гистосовместимости и

болезни.

На протяжении многих лет возникал вопрос: почему даже во время массовых эпидемий одни люди оставались устойчивыми к болезням, а другие болели, и почему слабые особи подвержены заболеваниям любого характера. До последнего времени это наблюдение оставалось без объяснений. Однако в экспериментах на рэндомбредных мышах в. еХ а1., 1979) была показана зависимость этого явления от генетических факторов неспецифического механизма действия, что позволило сформулировать понятие об иммунном статусе организма: "Иммунный статус является суммарной результирующей активности генов, кодирующих клеточные и гуморальные факторы иммунитета, и определяющие однотипную по силе иммунную реактивность к широкой группе антигенов". Одним из основных положений об иммунном статусе организма является наличие естественных генетически детерминированных маркеров, по которым можно тестировать и прогнозировать будущую реактивность (Зарец-кая Ю.М., Абрамов В.Ю., 1986). Логично предположить, что каждая иммунологическая система может рассматриваться в качестве биологического маркера и имеющего свойства, имманентно присущие лимфоцитам, то есть свойст-

ва, с которыми организм рождается, не связанные с предварительной сенсибилизацией in vivo. Одним из таких маркеров является Главный комплекс антигенов гистосовместимости. Исследования взаимосвязи между МНС и болезнями человека и некоторых видов лабораторных животных позволили установить, что нарушение распределения антигенов может сочетаться с отклонениями в иммунологическом статусе (от аллергии до дефицита иммунитета и злокачественных новообразований) (Марчук Г.И., Петров Р.В., 1985). В экспериментах на мышах обнаружена достоверная корреляция между генами Н-2 системы и восприимчивостью к некоторым онкогенным вирусам. Этот феномен был доказан в специальных опытах по скрещиванию мышей восприимчивой линии с мышами резистентной линии к вирусу Гросса (Lilly F., 1966). Резистентность к вирусу детерминирована в 1-м поколении (F-1). Последующий анализ F-2 показал, что восприимчивость связана с определенным генотипом Н-2. Ответственный за этот признак ген получил название Rgv (resistance to Gross virus). Далее было установлено - Rgv-1 ген сцеплен с 1г-1 локусом. Пробные эксперименты были проведены на мышах с другими вирусами.

В настоящее время определились два вида биологической активности, связанные с иммунологической реактивностью организма в целом, а также с ролью, которую антигены гистосовместимости играют в межклеточных взаимодействиях. Имеются данные, подтвердившие, что иммунный ответ детерминируется генами, расположенными в том же участке главного комплекса гистосовместимости, что и гены гистосовместимости.

Изучение ассоциаций между HLA-антигенами и болезнями у человека проводится во многих странах мира. В 70-е годы в медицине сформировалось научно-клиническое направление "HLA и болезни" (Dausset I. et al., 1977). В настоящее время установлено, что HLA-фенотип можно использовать не только для оценки степени относительного риска (RR-relation risk) восприимчивости к болезни, но и для изучения патогенеза и диагностики (Walford R. et al., 1970; Svejgaard A. et al., 1981; Johannsen R., 1981; Imanishi T. et al., 1992, Hi-

mura Т. et al, 1992). Величина относительного риска отражает выраженность ассоциации с болезнью и показывает во сколько раз больше риск возникновения заболевания у индивидуумов, несущих в фенотипе определенный тканевой антиген по сравнению с теми, кто не имеет этого антигена.

Предполагается два вида связей МНС с болезнями:

1. Сцепление локусов "disease' и МНС (локуса класса I), находящихся на одной хромосоме.

2. Структурное строение генов класса II, ответственных за восприимчивость к болезням.

В большинстве случаев болезни зависят не только от генотипа и поэтому недоступны анализу на сцепление. С другой стороны, поскольку многие механизмы, не вовлекаемые в неравновесное сцепление, предполагают тесную связь между антигенами, сама по себе ассоциация с HLA указывает на то, что в ней имеются генетические факторы, принимающие участие в возникновении и процессе развития заболевания (Lamm L, Petersen G, 1979).

Поэтому следует отметить три группы биологических процессов, лежащих в основе генетических и структурных ассоциаций между МНС и болезнями: с иммунологической реактивностью, с разными типами межклеточных взаимодействий и некоторыми антигенами плода, определяющими, по-видимому, морфогенез.

N. Sinclair и С. Stiller (1988) указывают на несколько категорий связей между комплексом HLA и заболеваниями. Первая из них представляет собой ряд связей либо с HLA-A, -В, -С, либо с локусами HLA-D. В этом случае у больных, подверженных заболеваниям, определенный HLA антиген представлен с большей частотой. Такого типа связи представляют собой очевидно доминантный признак, но с переменной степенью пенентрантности. Полная пе-нентрантность не обнаруживается никогда; присутствие определенного HLA-антигена не связано с обязательным наличием заболевания. Наличие опреде-

ленного гена достаточно лишь для возникновения восприимчивости к данному заболеванию, однако, его проявление зависит от других факторов.

Вторая категория генетических связей с заболеваниями иллюстрируется ювенильным диабетом. В этом случае при наличии двух антигенов локуса НЬА-В, таких как В8 и В\у15, по-видимому, имеет место увеличение относительного риска. Такая форма гетерозиготности в локусе НЬА-В служит примером взаимодействия между генами НЬА в одном локусе, обуславливающего высокую чувствительность к заболеванию; то же самое можно сказать и в отношении присутствия при этом заболевании антигенов В-\уЗ и Э'уИ.

К третьей категории генетических связей относятся случаи, когда увеличивается частота заболевания у индивидов, наследующих в пределах данной семьи определенный гаплотип. Этот гаплотип в отношении присутствующих на нем НЬА-антигенов может варьировать от семьи к семье.

В четвертой категории отражена связь между возрастанием частоты кроссинговера внутри семьи и наличием черепно-глоточных аномалий, например заячьей губы.

Пятая категория связей между антигенами МНС и патологическими состояниями относятся к изменению неравновесного сцепления между антигенами МНС. Неравновесное сцепление существует между антигенами А1 и В8, А2 и В12, АЗ и В7.

Шестая категория изменений в экспрессии антигенов МНС при заболеваниях связана с увеличением или уменьшением экспрессии различных антигенов, кодируемых МНС. Существует, по-видимому, увеличение представительства антигенов, особенно антигенов Бпу, на лимфобластах при различных лейкозах и на бластных клетках при инфекционном мононуклеозе.

Ряд авторов сообщают о тесной связи возникновения рассеянного склероза с антигенами системы НЬА. У больных рассеянным склерозом частота антигена В7 составляет 36.5 % при 26 % в норме. Однако более тесная связь заболевания выявлена с антигенами локуса Б. Высокая частота антигена

является свидетельством того, что аллоантигены этого локуса могут быть маркерами рассеянного склероза (Серова Л.Д. и др., 1982).

При исследовании ювенильного диабета отмечается возрастание частоты антигенов В8,В15,В18и CwЗ, а также увеличение представительства некоторых комбинаций в локусе В, например: В8-В40 (1111=6.9) и В8-В15 (1*11=5.4). Еще более значительное увеличение частоты встречаемости отмечалось для антигенов БауЗ и а также для В-клеточных антигенов БгшЗ и Бт4 (Ша-балин В.Н., Серова Л.Д., 1988).

Следует отметить особую роль антигена НЬА-В8 в развитии патологических процессов. Этот антиген был обнаружен у 59 больных тяжелой миастенией и у их ближайших родственников (против 19.3 % в контрольной группе); у больных этой группы была выявлена повышенная частота НЬА-А1 (55%). Относительный риск заболевания миастенией при наличии НЬА-В8 составлял 6.1. У гомозиготных лиц риск возникновения синдрома Съегрена в 3 раза выше, чем у лиц - носителей антигена В8.

1.4.1. Механизмы возможных связей между антигенами Главного комплекса гистосовместимости и болезнями.

Возможные механизмы взаимосвязи МНС с болезнями объясняют сцеплением локуса "disease" и МНС, находящихся на одной хромосоме и ассоциацией с определенным HLA-антигеном. Механизм ассоциации HLA с предрасположенностью к заболеваниям пока не ясен и служит предметом многочисленных исследований. Предполагают, что наиболее вероятными генами класса II, обеспечивающими чувствительность к болезням, могут быть DRB1, DRB3, DQA и DQB. Известно, что наиболее сильное неравновесие по сцеплению характерно для DR и DQ участков, a DP не всегда находится в сильном неравно-

весии по сцеплению с названными локусами. Однако, некоторые гаплотипы, ассоциирующиеся с заболеваниями, могут характеризоваться сильным неравновесием по сцеплению аллелей всех трех локусов DR-DQ-DP (Hall М. et al., 1990). Вероятно, в каждом конкретном случае необходимо изучать непосредственную роль того или иного антигена класса II в обеспечении ассоциации с заболеванием, так как возможно существование разных сцепленных с HLA генов, чувствительных к заболеванию.

Для объяснения механизмов, обеспечивающих ассоциацию или сцепление болезней с МНС, предложено несколько гипотез, ставших классическими. В их основе лежат представления о функции системы HLA. Это гипотеза молекулярной мимикрии, рецепторная и гипотеза участия генов иммунного ответа. Для антигенов класса I гипотеза молекулярной мимикрии и рецепторная объясняют, что одни и те же болезни, ассоциируются с одними и теми же антигенами в разных популяциях, возможно, указывая на прямую вовлеченность определенных антигенов в патогенез этих заболеваний.

Высказано предположение, что продукты генов являются местом прикрепления на поверхности клеток инфекционных или аллергических агентов (рецепторная теория). Смысл этой теории в том, что болезненный агент взаимодействует на поверхности клеток непосредственно с антигенами МНС, обладая повышенной тропностью к ним. Поскольку антигены класса I, модифицированные антигенами вирусной природы, являются сигналом для распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами, инфицированные вирусом клетки становятся мишенью для Т-килеров.

Близка к этой теории гипотеза модификации клеточных рецепторов химическими или микробными агентами, что нашло подтверждение в работах F. Gloss et al. (1982), показавших, что при обработке клеток, содержащих HLA-А9, -В35 и -В5 пенициллином, всегда блокируется распознавание этих клеток соответствующими сыворотками, в то время как антигены HLA-A2, -A3 и -В 7 этот антибиотик блокируют избирательно на клетках одних индивидов и не

действуют на других. Специфическую модификацию HLA-антигенов на клетках органов и тканей могут вызывать инфекционные агенты, бактериальные или вирусные; при этом измененные антигены распознаются иммунной системой организма как чужие, в результате чего стимулируется иммунный ответ (Dausset I. et al., 1979).

В основе теории молекулярной мимикрии лежит представление об антигенной близости или идентичности антигенных детерминант возбудителя болезни с определенными HLA-антигенами, в результате чего не наступает распознавание чужого и, соответственно, развитие иммунного ответа. В таком случае возбудитель способен безнаказанно поражать организм хозяина. Эта гипотеза считается наиболее подходящей для объяснения патогенеза заболеваний, ассоциированных с антигеном HLA-Bw27, перекрестно реагирующим с возбудителем Klebsiella serologines. В опытах J. Sullivan et al. (1982) показано, что культуральные фильтраты Klebsiella содержат факторы, способные специфически модифицировать HLA-B27 положительные лимфоциты здоровых лиц, приводя к специфическим фенотипическим изменениям, сходным с наблюдаемыми у лимфоцитов больных анкилозирующим спондилитом.

Наконец, допустимо существование специальных генов, ответственных за чувствительность организма к различным патогенным факторам (Нельсон P.P., 1978). При рассмотрении ассоциативных связей антигенов системы HLA и заболеваний нельзя исключить возможность существования особых генетических локусов предрасположенности к патологии, которые могут находиться, например, на 6 хромосоме, в непосредственной близости с локусом МНС и наследоваться комплексно с аллелями антигенов.

Возможно конкретное предположение, состоящее в том, что предрасположенность к заболеваниям, во всем ее полиморфном проявлении, определяется иммунологической реактивностью организма, которая, в свою очередь, контролируется генами Ir-системы (Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988).

Многочисленные исследования показали, что большая часть заболеваний, ассоциированных с антигенами HLA, сильнее связана с HLA-D/DR-областями. Поэтому открытие функций этих генов может стать ключом к разгадке механизмов таких ассоциаций. Аналогия между HLA-D-областью и ло-кусом иммунного ответа у мышей (Ir+Ia) дала возможность предположить, что патологический процесс является результатом влияния генов иммунного ответа, регулирующих гормональную и клеточную иммунореактивность по отношению к попадающим в организм антигенам. Заболевания, при которых увеличена частота антигенов HLA-B8/Dw3/DR3, представляют группу аутоиммунных болезней или болезней с аутоиммунным компонентом. Аутоиммунные заболевания (их известно около 40) поражают различные системы органов: сосуды (при ревматоидном артрите), кишечник, эндокринную систему (инсулинзависимый диабет, тироидит), печень (хронический активный гепатит), почки и нервную систему (множественный склероз и др.) (Todd J. et al, 1988; Bell J. et al, 1989).

Большое число работ, связанных с изучением генов иммунного ответа, посвящено исследованию взаимосвязи между HLA-фенотипами и иммунным ответом при различных патологических состояниях, при которых имеются нарушения иммунологического гомеостаза. В настоящее время достаточно хорошо обоснована гипотеза, согласно которой с гаплотипом HLA-A1, В8, DR3 ассоциирована гиперактивность к различным антигенам, в том числе к инфекционным и собственным. Показано, что у здоровых индивидов, также как и больных аутоиммунными заболеваниями и при аллергических состояниях, значительно снижена активность Т-супрессоров при наличии гаплотипа HLA-Al, В8, DR3; в то время на стимуляцию поликлональными митогенами иммунный ответ достаточно высокий.

Другой возможный механизм ассоциации антигенов HLA с заболеваниями может быть связан с дефицитом некоторых компонентов комплимента в

Заключение диссертации по теме «Патология, онкология и морфология животных», Карамышева, Елена Евгеньевна

3. Выводы

1. В популяции айрширской породы наибольшее распространение имеют следующие антигены класса I BoLA-системы: MSUA15 (0.504), MSUA24 (0.442), MSUA1 и W15 (0.419). Редко встречаются антигены W31 и W14 (0.085). Изучение спектра антигенов BoLA-A позволило выявить антигены MSUA7 (PO.Ol), MSUA21 и MSUA1 (Р<0.05) достоверно чаще встречающиеся в группах больных животных по сравнению со здоровыми.

2. В результате статусметрической обработки больных лейкозом, здоровых и инфицированных животных получена модель иммуногенетического статуса (Z) для каждого изученного животного: при значении Z>-0.0502 животное резистентно, а при Z<-1.0201 - восприимчиво. В рамках данной модели выявили "благоприятные" (W20, W44, MSUA2, MSUA7, MSUA11, MSUA13 и MSUA17) антигены BoLA-A, присутствие которых в фенотипе животного, способствует устойчивости животного к заболеванию, и "неблагоприятные" (W31, MSUA3, MSUA8 и MSUA21), влияние которых определяет чувствительность животного к болезни.

3. Методом ПЦР-ПДРФ и аллельспецифичной ПЦР изучено распределение аллелей гена BoLA-DRB3 в группах больных лейкозом, здоровых и инфицированных животных айрширской породы. Отмечен несколько обедненный спектр аллелей (18 аллелей) и неоднородный профиль их частот: на долю аллелей *7, *28, *8 и *10 приходится 71%. Впервые изучена группа инфицированных животных, у которой чаще всего встречаются аллели *7 (54.8%) и *28 (24.3%).

4. Анализ частот аллелей гена BoLA-DRB3, определяющих устойчивость к лейкозу, показал, что в исследуемой выборке айрширского скота отсутствует аллель *11, ответственный за резистентность к лейкозу. Аплель*28, у инфицированных животных (0.228) встречается достоверно чаще, чем у л больных лейкозом животных (0.097) (х =5.802; Р<0.05), а величина относительного риска имеет низкое значение (RR=0.875). Это свидетельствует о том, что аллель *28 выполняет «защитную» функцию по отношению к лейкозу крупного рогатого скота.

5. Аллель ВоЬА-ОБ1В3.2*7 (1113=0.450), отмеченный ранее как нейтральный по отношению к лейкозу, может рассматриваться в роли "кандидатного" аллеля, определяющего устойчивость айрширского скота к лейкозам. Методом определения нуклеотидной последовательности выявлена неоднородная структура аллеля *7.

6. У аллелей ВоЬА4ЖВ3.2*8 и *24, ответсвенных за чувствительность к лейкозу, отмечено высокое значение относительного риска (1113=1.188 и 1^=2.736, соответственно), что подтверждает наибольшую вероятность развития лейкоза у животных, содержащих данные аллели.

7. В популяции айрширской породы крупного рогатого скота определены гематологические показатели крови: у больных лейкозом животных: количество лейкоцитов (тыс./мкл) 18.8±0.99 и лимфоцитов (%) 83.4±0.99; у здоровых животных: количество лейкоцитов (тыс./мкл) 6.7 ±0.28 и лимфоцитов (%) 58.2 + 1.6. Проведенные патоморфологические исследования подтвердили диагноз на лейкоз, который в больной группе согласуется с «неблагоприятным» распределением ВоЬА-А антигенов и аллелей гена ВоЬА-БКВЗ, определяющих чувствительность к лейкозу.

8. В популяции айрширского скота выявлено снижение уровня гетеро-зиготности (0.770) по сравнению с черно-пестрым скотом (0.836). В группах больных животных обеих пород наблюдается снижение уровня наблюдаемой гетерозиготности (0.720 и 0.750, соответственно) по отношению к ожидаемому (0.854 и 0.826). Гетерозиготность может рассматриваться, как неспецифический фактор, влияющий на устойчивость животных к лейкозам.

9. В результате комплексной оценки популяции айрширского скота по ВоЬА-А антигенам и аллелям гена ВоЬА-БКВЗ с подтверждением патомор-фологическими исследованиями диагноза на лейкоз выявлена группа животных, рекомендуемая для селекции.

Практические предложения.

1. Хозяйству ГШ 13 «Смена» Сергиев Посадского района Московской области, которому принадлежит исследованная популяция айрширской породы, представлена характеристика больных лейкозом, инфицированных и здоровых животных по антигенам ВоЬА-А и аллелям гена ВоЬА-БКВЗ в связи с устойчивостью и восприимчивостью к гемобластозам. В исследованных группах животных проведен семейный анализ, в результате которого по 18 потомкам выявлен бык-производитель - «ухудшатель» и определен его генотип: ВоЬА-ОКВ3.2*7 - ВоЬА-1ЖВ3.2*8. Хозяйству рекомендуется ввести в селекционную работу быка-производителя, генотип которого содержал бы устойчивый аллель ВоЬА-БКВЗ .2*11.

2. Выявленные фенотипы устойчивых к лейкозу животных по классу 1-й II ВоЬА-системы рекомендуются для использования в селекционных программах.

3. Методы, использованные в диссертационной работе: выделение чистых лимфоцитов, постановка двухступенчатого микролимфоцитотоксического теста, выделение ДНК, постановка полимеразной цепной реакции с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов и анализ аллелей ал-лельспецифичной полимеразной цепной реакцией можно использовать в научных исследованиях и в учебном процессе.

4. Материалы диссертационной работы вошли в методические рекомендации по диагностике лейкоза крупного рогатого скота, рассматриваемые Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства и продовольствия Российской Федерации (Москва, 1998).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Карамышева, Елена Евгеньевна, 1998 год

Список используемой литературы.

1. Владос Х.Х., Краевский H.A. Классификация лейкозов // Советская медицина. - 1953.- N 3. - 131-136.

2. Визнер Э. Лейкоз крупного рогатого скота. - М.: Сельхозиздат, 1963. -243с.

3. Бергольц В.М., Кисляк Н.С., Еремеев B.C. Краткий очерк истории и современного состояния проблемы лейкозов // Иммунология и иммунотерапия лейкоза - М., 1978. - Гл.1.- С. 7-37.

4. Биохимическая и биологическая характеристика онкорновирусов типа С, изолированных от больного лейкозом крупного рогатого скота / Кукайн P.A., Нагаева Л.И., Ложа В.П. и др. // Вирусы арка и лейкоза: Сб. докл. I сов. - америк. симпоз. Май, 1974, СССР. - М., 1974. - С. 92-99.

5. Бороздин Э.К. Аллоантигенный состав крови сельскохозяйственных животных и его роль в устойчивости к болезням // Генетические методы селекции сельскохозяйственных животных: Сб. тр. / Всероссийский научно-исследовательский института племенного дела. - М.: Министерство сельского хозяйства и продовольствия РСФСР. - 1990. - С. 4-14.

6. Брацлавская О.И., Ильина Я.С., Нагаева Л.И. Изменение числа лимфоцитов периферической крови, инфицированных ВЛКРС, в процессе развития инфекции // Бюлл. / ВНИИ разведения и генетики с.-х. животных. - 1989.-Вып. 113.-С. 33-34.

7. Бронштейн В.Б., Данилова М.Н. Динамика изменений поверхностных маркеров иммунокомпетентных клеток КРС при онковирусной инфекции и лейкозе // Актуальные вопросы этиологии, патогенеза и диагностики не-оплазий с.-х. ж-х: Сб. науч. тр. / Моск. вет. акад. им. К.И. Скрябина. -1984.- С. 22-28.

8. Бурба JI.Г. Экспериментальное воспроизведение лейкозов у с.х. животных // Проблемы экспериментальной онкологии и лейкозов человека и животных: Сб. статей М.: Колос, 1979. - С. 229-233.

9. Бусол В.А., Ярчук Б.М., Михненко А.П. Серологический контроль эпизоотического состояния стад крупного рогатого скота по лейкозам // Иммунология и иммунотерапия лейкозов человека и ж-х: Тез. докл. Всесоюз. конф. -Ташкент, 1984.-С. 110.

10. Бутаев М.К., Салимов Х.С., Сноз Г.В. Заражение овец вирусом лейкоза в близких к естественным условиям // Ветеринария.- 1992.-N 7-8.- С. 29-30.

11 .Бутенко З.А., Барановский М.А., Науменко О.И. Лейкозные клетки: происхождение, ультраструктура, дифференцировка. - Киев: Наукова думка, 1984.-216 с.

12.Валихов А.Ф., Надточей Г.А., Бурба Л.Г. О вирусной этиологии лейкозов крупного рогатого скота // Сельскохлзяйственная биология. - 1974. - Т. IX, N6. - С. 869-877.

13.Валихов А.Ф,, Шишков В.П., Бурба Л.Г. Лейкоз крупного рогатого скота (вирусологические аспекты) // Серия Животноводство / ВНИИТЭИСХ. - М., 1980.-75 с.

14.Вирус типа С в культуре лимфоцитов крови коров, больных лейкозом / Ва-лихов А.Ф., Надточей Г А., Ваганов Н.Б. и др. // Ветеринария. - 1974. - N4. -С. 43-45.

15.Воробьев А.И., Лорие Ю.И. К вопросу о классификации лейкозов // Проблемы гемат. и перел. крови. - 1977.- Т.22, N 5. - С.9-117

16.Воробьев А.И., Чертков И.Л., Бриллиант М.Д. Классификация опухолей системы крови - гемобластозов // Архив патологии. - 1976.- N 2.- С. 9-23.

17.Выяснение контаминации ВЛКРС спермы и крови больных лейкозом или серо-положительных бычков / Москалик P.C., Жуцкая Л.Е., Агон Г.К. и др. // Ветеринария.- 1987.- N 11.- С.48-51.

18.Гаврилов O.K., Шишков В.П. Состояние и перспективы развития лейкозоо-логии // Вестник сельскохозяйственной науки. - 1983. - N 2. - С. 69-76.

19.Галеев Р.Ф. Выявление антител к онкорнавирусу у спонтанно больных и экспериментально инфицированных жвачных животных // Сб. науч. тр. / ВИЭВ.- М., 1981. - Т. 54. - С.71-74.

20.Галеев Р.Ф. Иммунный ответ у овец в РИД и РДСК при экспериментальном инфицировании ретровирусом лейкоза крупного рогатого скота // Лейкозы с.-х. животных: Сб. науч. тр./ВИЭВ.- М., 1983. Т. 59.- С. 64-66.

21.Гулюкин М.И., Бурба Л.Г., Иванова Л.А. Результаты серологических и морфофункциональных исследований крови телят от инфицированных вирусом лейкоза и больных лимфолейкозом матерей // Ветеринария 1985.- N 11.-С. 32-33.

22.Дексне В.Я. Группы крови бурой латвийской и англерской пород и их применение в практическом животноводстве Латвии - Р.: Зинатне, 1988 - С. 6068.

23.Джагинян А.И., Калинин Н.М., Богославская Т.С. и др. распростронение антигенов системы HAL среди больных злокачественными и доброкачественными опухолями молочной железы // Клиническое значение лейкоцитарных антигенов: под ред. Шабалина В.Н. - Л., 1984- С. 69-75.

24. Дмитриев Н.Г. Породы скота по странам мира: Австралия, Азия, Америка // Л., - 1978-248 с.

25.Долбин А.Е., Печерский В.И., Деревина H.A. и др. Некоторые данные об особенностях фенотипа HAL у онкологических больных // Вопросы трансплантационной иммунологии. - М., 1974 - С. 35-37.

26.Доронин H.H., Бусол В.А., Субаев Г.Х. Лейкоз крупного рогатого скота. -Киев: Урожай, 1976.- 200 с.

27.Дульцин М.С., Кассирский И.А., Раушенбах М.О. Лейкозы (этиология, патогенез, клиника, лечение).- М.: Медицина, 1965.- Гл. 8.- С. 249-275.

28.Емельянов A.B. Лейкоз как причина выбраковки быков-производителей // Материалы симпозиума по проблемам лейкоза. - М., 1974 - С. 35-37.

29.Зайцев Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной ботанике // М.: Наука, 1984.-432 с.

ЗО.Замараева Н.В. Изучение роли донора и дозы вируссодержащего материала при экспериментальном заражении телят вирусом лейкоза крупного рогатого скота // Бюлл. ВИЭВ. - М., 1996, вып.77. - С. 47.

31.3арецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. - М.: Медицина, 1983. - 207 с.

32.3арецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека(НАЬ-011: теория, клиника, практика). - М.: Медицина, 1986 - С. 175.

ЗЗ.Зильбер JI.A., Ирлин И.С., Киселев Ф.Л. Эволюция вирусо-генетической теории возникновения опухолей. - М.: Наука, 1975.- 344 с.

34.Изменение активности циркулирующего тимического фактора и некоторых показателей естественной резистентности при развитии лимфолейкоза крупного рогатого скота / Лебедев Е.А., Кузнецов В.А., Алещенко A.B. и др. // Проблемы лейкоза и инфекционных забол. с.-х. ж-х: Сб. науч. тр. / Моск. вет. академия им. К.И.Скрябина. - 1988.- С. 13-17.

35.Инге-Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции // М.: Высш. Шк., 1989. -591 с.

36.Калашникова Л.А. Структуральная организация и полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости // Генетические методы в селек ции сельскохозяйственных животных: Сб. науч. тр. / Всероссийского научно-исследовательского института племенного дела. - 1990. - С. 86-93.

37.Капланская И.Б. Состояние стромы лимфатических узлов при лимфо- и ре-тикулосаркомах // Архив патологии.- 1980.- N 4.- С. 24-29.

ЗБ.Колчин П.Д. Сравнительные гематологические и серологические изменения при лейкозах крупного рогатого скота // Тез. докл. П Всесоюз. съезда гематол. и трансфузиол. - М., 1985. - С. 333.

39.Коромыслов Г.Ф., Шишков В.П., Бурба Л.Г. Современное состояние и перспективы научных исследований по проблеме гемобластозов сельскохозяйственных животных // Распознавание и меры борьбы с лейкозами человека и ж-х: Тез. докл. - М., 1982. - С. 8-10.

40.Крикун В.А. Слизистая носа - наиболее вероятный путь заражения животных вирусом лейкоза крупного рогатого скота // Лейкозы крупного рогатого скота: Сб.науч. тр./ Моск. вет. академии им. К.И. Скрябина.- М., 1985.-С. 5-6.

41.Крикун В.А., Бутаев М.К., Шишков В.П., Иткин Б.З. Заражение телят вирусом лейкоза крупного рогатого скота через слизистые оболочки глаз и носоглотки // Актуальные вопросы этиологии, патогенеза и диагностики неоплазий с.-х. ж-х: Сб. науч. тр. / Моск. вет. академии им. К.И.Скрябина. -М., 1984.-С. 13-17.

42.Куделева Г.В., Нагаева Л.И., Осе В.П. и др. Поверхностные антигены лим-фоидных клеток, ассоциированные с гемобластозами крупного рогатого скота и их локализация в органах лимфопоэза // Теоретические и практические вопросы ветеринарии. - 1988. - Т.2. - С. 85-87.

43.Кудрявцева Т.П. Классификация лейкозов крупного рогатого скота // Проблемы лейкозов. - М.: Колос, 1967.

44.Кудрявцева Т.П. Лейкоз животных. - М.: Россельхозиздат, 1974.

45.Кукайн P.A. Новые данные о вирусогенетической природе лейкоза крупного рогатого скота // Этиология и иммунодиагностика лейкоза крупного рогатого скота.- Рига: Зинатне, 1979.- С. 7-12.

46.Лагановский С.Я., Ложа В.П., Кисиль Ф.Л. Лейкоз крупного рогатого скота //Природа.- 1982.-N 12.- С. 74-79.

47.Лакин Г.Ф. Биометрия.- М., 1980. - 296 с.

48.Лактионов A.M., Козырев Ю.А., Алехин P.M. Роль и значение вирусного и генетического факторов в возникновении и распространении лейкоза крупного рогатого скота// Ветеринария. - 1978.-N 11.- С. 59-63.

49.Лейкоз крупного рогатого скота / Лемеш В.М., Дрогун А.Г., Якубов В.Н., Лучко В.П. // 2-е изд., перераб. и доп.- Минск: Урожай, 1986.- 223 с.

50.Лейкозы и злокачественные опухоли / Бурба Л.Г., Валихов А.Ф., Горбатов В.А. и др.// Под ред. В.П. Шишкова, Л.Г. Бурбы. - 2-е изд., перераб. и доп. -М.: Агропромиздат, 1988.- 400 с.

51.Лейкозы и злокачественные опухоли животных / Бурба Л.Г., Валихов А.Ф., Дун Е.А. и др.// Под ред. В.П. Шишкова и Л.Г. Бурбы. - М.: Колос, 1977. -376 с.

52.Логинский В.Е. Иммунологическая классификация злокачественных лим-фопролиферативных заболеваний// Эксп. онкология. - 1983.- Т.5, N 4.- С. 43-47.

53.Маниатис Т.,Фрич Э.,Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М.:Мир, -1984.-479 с.

54.Марчук Г.И., Петров Р.В. Иммунология и прогресс медицины // Будущее науки-М.: Знание, 1985. - С. 22-38.

55. Мате Дж., Раппапорт Г., Конор Дж.Т.О., Торлони Г. Гистологическая и цитологическая классификация опухолевых болезней кроветворной тканей // Всемирная организация здравоохранения Женева, 1981.- С. 52.

56.Молекулярно-биологические аспекты изучения лимфолейкоза крупного рогатого скота / Шишков В.П., Иткин Б.З., Николаева Н.В. и др. // Бюлл. ВИ-ЭВ. - 1977.-N30.-C.42-45.

57.Москалик P.C., Агоп Г.К., Николаева A.B. Опыт борьбы с лейкозом в условиях интенсивного ведения молочного скотоводства // Ветеринария. - 1989.-N8.- С'. 39-43.

58.Нахмансон В.М. Современная концепция эпизоотического процесса лейкоза крупного рогатого скота// Вестник РАСХН.- 1993.-N 3.-С.48-50.

59.Нахмансон В.М. Лейкоз крупного рогатого скота. М.: Россельхозиздат, 1986.-С. 221.

60.Некоторые аспекты изучения антигенов гистосовместимости крупного рогатого скота в связи с заболеваемостью лейкозами / Слепченко А.Р., Ореш-кина С.П., Петровский Г.С., Федорова С.М. // Актуальные вопросы этиологии, патогенеза и диагностики неоплазий с.-х. животных: Сб. научн. тр. / Моск. вет. акдемия им. ICH. Скрябина. - М., 1984. - С. 62-68.

61. Некоторые особенности HLA антигенной дифферицировки лейкозных клеток / Зотиков Е.А., Мусатова B.C., Порелина Л.П. и др. // Антигенные вопросы гематологии и трансфузиологии (Москва , 17-18 декабря 1974) -М., 1974.-С. 137-138.

62.Нельсон P.P. Некоторые размышления огенах устойчивости к болезням у растений // XIV межд. генет. конгресс: - 1978. - С. 122.

63.Нымм Э.М., Симоварт Ю.А., Аарт Х.К. Энзоотический лейкоз крупного рогатого скота и основы борьбы с ним / Теоретические и практические вопросы ветеринарии. - Т.Ш. Лейкозы // Ветеринарные проблемы идустр. животноводства: Мат. респ. конф.- Тарту, 1983. - С.38-44.

64.0 возможности проникновения вируса лейкоза через кожу сосков вымени коров / Андриян Е.А., Цимбал В.И., Сноз Г.В. и др. // Актуальные вопросы инфекционных и инвазионных болезней животных: Сб. науч. тр. / Моск. вет. академия им. К.И. Скрябина. - 1993.- С. 94-96.

65.0 клинико-гематологических и патоанатомических исследованиях животных, зараженных онкорнавирусом / Салимов Х.С., Крикун В.А., Сноз Г.В. и др. // Теоретич. и практич. вопросы ветеринарии.- Т.Ш. Лейкозы / Ветеринарные проблемы индустр. животноводства: Мат. респ. конф. - Тарту, 1983.-С. 149-158.

66.0 сочетании лимфогранулематоза с лимфолейкозом / Аникин B.C., Лихачев A.A., Лексина А.Н. и др. // Терапевтический архив. - 1979.- Т.51, N 9.- С. 118-121.

67.0блап Р.В., Глазко В.И. Диагностика вируса лейкоза крупного рогатого скота методом полимеразной цепной реакции // Аграрная наука. - 1996, N 6 -С.31.

68.Обнаружение онкорновируса в культурах клетое тканей больных лейкозом коров / Парфанович М.И., Баранов А.Е., Казак Н.Ф. и др. // Ветеринария. -1974.-N4.-С. 47-49.

69.Особенности распространения антигенов BoLA-A и аллелей гена BoLA-DRB3 у черно-пестрого скота в связи с ассоциацией с лейкозом / Эрнст Л.К., Сулимова Г.И., Орлова А.Р. и др. // Генетика. - 1997. - Т.ЗЗ. - N1. - С. 87-95.

70.Павленко С.П., Ларцева С.А. Генетически полиморфизм по BoLA-антигенам в генеалогических группах черно-пестрого скота // Проблемы лейкоза и инфекционных заболеваний с.-х. животных: Межвуз. сб. научн. тр. / Моск. вет. академия им. К.И. Скрябина. - 1988. - С. 39-43.

71.Павленко С.П., Слепченко А.Р., Ларцева С.А. Полиморфизм BoLA-системы в различных группах здоровых и больных лейкозом коров // Селекция с.-х. животных на устойчивость к болезням и повышение резистентности в условиях промышленной технологии. - М., 1988. - Вып. 8. - С. 54.

72.Парчинский О.Ч., Дзенис В.А. Лейкоз крупного рогатого скота и физико-географические, геолого-почвенные, климатические и генетические факторы // Лейкозы с.-х. животных - М.: Колос, 1975 - С. 206-298.

73.Певницкий Л.А. Статистическая обработка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями // Вест. АМН СССР. - 1988. - N 7. - С. 206-298.

74.Пинчук В.Г., Глузман Д.Ф., Сидоренко С.П. Маркеры дифференцировки лимфоцитов и принципы классификации опухолевых заболеваний лимфо-идной ткани // Экспериментальная онкология. - 1983. - N 5. - С.6-13.

75.Плохинский H.A. Алгоритмы биометрии. - М.: Из-во Моск. ун-та, 1980. -21004.- 150 с.

76.Пол У.Е. Иммунная система // Иммунология: под ред. У. Пола. - М.: Мир, 1988. -Т.2. -Гл. 1,2.

77.Порох A.A., Ковтун В.Я., Пиголкина В.В. Гемобластозы крупного рогатого скота в хозяйствах Астраханской области // Предупреждение и ликвидация заболеваний животных на Сев. Кавказе и в Ниж. Поволжье. - Новочеркасск, 1988,- С. 16-20.

78.Потоцкий И.И. Заболевание кожи при лейкозах.-Киев, 1978.- 160 с.

79.Разоренов Г.И. Матетатичесике методы в эпидемиологии и микробиологии // Тр. / НИИЗМ им. Пастера. - 1979. - Т. 51. - С. 12-33.

80.Разоренов Г.И., Поддубский Г.А. Автоматизированная количественная оценка и анализ состояния организма (медицинская статусметрия). - Л.: Препринты ЛНИВЦ АН СССР, ч. 1. - 1985. - 48с., ч. 2. - 1986. - 48 с.

81.Раушенбах М.О. Опухолевая природа лейкозов // Лейкозы: - М.: Медицина, 1965.-С. 7.

82.Розенбергер Г. Вопросы диагностики, этиологии и борьбы с лейкозами крупного рогатого скота // Проблемы эксп. онкологии и лейкозов человека и животных. - М., 1979. - С. 292-301.

83.Салимов Х.С. Этиология, диагностика и меры профилактики лейкозов крупного рогатого скота. - Ташкент: Мехнат, 1986. - 88с.

84.Салимов Х.С., Бутаев М.К. Пути передачи вируса лейкоза крупного рогатого скота // Докл. ВАСХНИЛ. - 1990. - N 5. - С. 57-60.

85.Серова Л.Д. , Войтенко Л.М., Минина Л.В. и др. Иммунологические исследования у больных острым лейкозом для прогнозирования заболевания и определения тактики лечения. // Методическое совещание по тканевому ти-пированию / 7-ое (Ленинград, 18-25 ноября 1981г.)- Л., 1981. - С. 171.

86.Серова Л.Д., Шабалин В.Н. Особенности течения заболеваний системы крови в зависимости от HLA - фенотипа // Иммунология. - 1982. - N3. - С. 59-62.

87.Симонян Г.А. Лимфоидный лейкоз крупного рогатого скота // Ветеринария.-1985.-N3.-С. 35-38.

88.Симонян Г.А., Хисамутдинов Ф.Ф. Ветеринарная геметология. - М.: Колос, 1995.-256 с.

89.Слепченко А.Р. Серологическая характеристика иммунных антилейкоцитарных сывороток против антигенов гистосовместимости крупного рогатого скота (сообщение 2) // Теоретические и практические вопросы лейкозов и злокачественных опухолей сельскохозяйственных животных: Сб. научн. тр. / Моск. вет. академиия им. К.И. Скрябина. - 1979. - Т. 107. - С. 37-40.

90.Слепченко А.Р., Орешкина С.П., Виль Т.М. Антигены гистосовместимости крупного рогатого скота и их связь с лейкозами // Лейкозы крупного рогатого скота : Сб. научн. тр. / Моск. вет. академиия им. К.И. Скрябина.- М., 1985.-С. 60-63.

91.Смирнов П.Н., Кисилев A.B., Левашов А.Т. и др. О путях передачи вируса лейкоза крупного рогатого скота // Ветеринария.- 1988.- N 12.- С.28-30.

92.Смирнов Ю.П. Влияние генетических и вирусных факторов на возникновение и распространение лейкоза крупного рогатого скота // Ветеринария.- 1987.- N7.- С.38-40.

93.Смирнов Ю.П. Эффективность методов профилактики и ликвидации лейкоза и факторы, способствующие его возникновению и распространению// Эпизоотология, диагностика и меры борьбы при лейкозе крупного рогатого скота: Межвуз. сб. научн. тр.- Персиановка, - 1990. - С. 27-32.

94.Смирнов Ю.П., Тихонов М.Ф. Фенотипические и генетические показатели устойчивости крупного рогатого скота к ретровирусной инфекции и гемо-бластозам // Генетическая устойчивость с.-х. животных к заболеваниям -М., 1983.-Вып. 3.-С. 68-69.

95.Смирнова В.В. Определение, сущность и классификация гемобластозов крупного рогатого скота // Проблемы лейкоза животных: под ред. П.Н.Смирнова.- Новосибирск, 1992. - С. 48-105.

96.Смирнова В.В., Кудрявцева Т.П. Вопросы классификации и патоморфоло-гическая характеристика темобластозов крупного рогатого скота // Оздоровление промышленных ферм от лейкоза крупного рогатого скота: Науч. техн. бюлл. - Новосибирск, 1985.- Вып. 25. - С. 13-17.

97.Сравнительная характеристика поверхностных антигенов лимфоидных клеток здорового и больного лейкозом крупного рогатого скота / Маурицас М.М., Макалаускене Т.Ю., Думлакене И.П., Вертаниос А.Ю. // С.-х. биология. - 1986. - N 2. - С. 106-108.

98.Сулимова Г.И., Солова С.С., Шайхаев Г.О. Возможности применения полиморфных ДНК-маркеров для массового тестирования животных по генам главного комплекса гистосовместимости // Генетические методы в селекции с/х животных: Сб. тр. / Всероссийского научно-исследовательского института племенного дела: под ред. Э.К. Бороздина. - 1990. - М., С. 76-93.

99.Сулимова Г.И., Удина И.Г., Бороздин Э.К., Завада А.Н., Соколова С.С. Главный комплекс гистосовместимости/ под ред. Э.К. Бороздина. - Лесные поляны: ВНИИплем, 1993. - 120 с.

100. Сулимова Г.И., Удина И.Г., Шайхаев Г.О., Захаров И.А. Днк-полиморфизм гена ВоЬА-БКВЗ у крупного рогатого скота в связи с устойчивостью и восприимчивостью к лейкозу // Генетика. - 1995. - Т. 31.- N9. -С. 1294-1299.

101. Тананов А.Т. , Абакумов Ё.М. НЬА- антигены и продолжительность жизни больных острым лейкозом // Тер. Архив.-1984- Т.53. - N4. - С.77-79.

102. Тананов А.Т. Значение системы НЬА в оценке степени риска возникновения и прогноза заболеваний: Дис. д-ра мед. наук. - М., 1982

103. Томилов А.Ф., Стренева Т.Н., Беликов Е.С. и др. Опыт применения международной гистологической и цитологической классификации опухолевых заболеваний кроветворной и лимфатической тканей // Архив патологии.-1982.-N5. - С. 71-75.

104. Удина И.Г. Гены главного комплекса гистосовместимости человека и животных // Успехи совр. генетики. - М.: Наука, 1994.- Вып. 19. - С. 133177.

105. Урбанек Д., Виттман В., Бейер И. Морфологические изменения у овец, зараженных материалом от крупного лейкозного рогатого скота // Труды V Всесоюз. научно-метод. конф. по патолог, анатомии с.-х. животных.- М., 1973.- С. 223-225.

106. Хрусталев С.А. Спонтанные гемобластозы животных: Обзорная информация/Серия Животноводство и ветеринария. - М., 1980.

107. Шабалин В.И., Серова Л. Д. Клиническая иммунология. - Л.: Медицина, 1988.-С. 312.

108. Шиков А.Т. Оздоровление племенных хозяйств от лейкоза крупного рогатого скота // Ветеринария. - Киев, 1975. - Т. 42. - С.50-53.

109. Шишков В.П. Наступление на лейкозы животных // Наука и человечество. - 1988.-С. 103-113.

110. Шишков В.П. Основные направления научных исследований по лейкозу крупного рогатого скота // Этиология, патогенез и вопросы эпизоотологии лейкоза крупного рогатого скота.- Новосибирск, 1986. - С. 3-11.

111. Шишков В.П. Иммунологические аспекты ветеринарной лейкозоологии // Иммунология и иммунотерапия лейкоза человека и животных / Тез. Всесоюз. конференции. - Ташкент, 1984 - С. 3-5.

112. Шишков В.П. Опухоли и лейкозы животных (биологические, экономические и ветеринарно-медицинские аспекты) // Проблемы экспериментальной онкологии и лейкозов человека и животных: под ред. Л.М.Шабада, В.П.Шишкова. - М.: Колос, 1979а. - С. 6-8.

113. Шишков В.П. Опухоли и лейкозы животных (биололические, экономические и ветеринарно-медицинские аспекты) // Проблемы эксп. онкологии и лейкозов человека и животных.-М., 1979.-С. 11-22.

114. Шишков В.П., Бурба Л.Г. Проблема лейкозов// Лейкозы и злокачественные опухоли животных. - М., 1988. - С. 3-5.

115. Шишков В.П., Велик В.М., Степаненко B.C. Выделение вируса лейкоза из организма крупного рогатого скота // Вестн. с.-х. науки. - 1987. - N 12. -С. 111-114.

116. Шишков В.П., Бурба Л.Г., Нахмансон В.М. Лейкоз крупного рогатого скота и меры борьбы с ним // Ветеринария,- 1988. - С. 28-33.

117. Шишков В.П., Г.А., Колчин П.Д. Оздоровление хозяйств от лейкоза крупного рогатого скота // Ветеринария.- 1988. - N10. - С .13-17.

118. Штерн Р.Д. О новых классификациях опухолевых поражений кроветворной и лимфатической тканей и применение этих классификаций в прозекторской практике // Архив патологии.- 1976.- N 2.- С.24-31.

119. Штерн Р.Д. Патологоанатомическая характеристика важнейших форм неходжкинских злокачественных лимфом (на основе кильской классификации) // Архив патологии.- 1980,- N11.- С.71-80.

120. Эпизоотологическая роль зараженного вирусом лейкоза крупного рогатого скота как источника инфекции / Мандыгра Н.С., Галатюк А.Е., Бя-лецкий С.А. и др. // Тез. докл. Ш Всес. конф. по эпизоотологии.- Новосибирск, 1991.- С. 88-89.

121. Яунслейнис Э.Я., Приедниекс O.K., Аузиня А.К., Дзенис В.А. Эффективность борьбы с лейкозом крупного рогатого скота в Латвийской ССР // Лейкозы с.-х. животных - М.: Колос, 1975. - С. 214-217.

122. Adresti A., Ponti W., Rocchi М. et al. Use of polymerase chain reaction to didgnose bovine leukemia vurus infection in calves at birth // Am. J. Veter. Res.

- 1993. - Vol.54. N3. - P. 373-378.

123. Alexander J. A., Bailey E., Woodward J. Analysis of equine lymphocyne antigen system by Southern blot hybridisation// Immunogenetics.1987. - Vol.25.

- P.47-54

124. Amorena B., Stone W. H. Bovine Lymphocyte Antigens // Tissue antigens-1980. - Vol.16. - N3. - P. 212-225;

125. Amorena B., Stone W. H. Serologically defined locus in eattle // Science. -1978.-N 201.- P.159-160.

126. Andersson L. Genetic polymorphism of bofme t-complex gene (TCP1) linkage to major histocompatibility genes// Jornal of heredity. - 188b. - Vol. 79. - N 1. -P.1-5.

127. Andersson L. Organization of the bovine MHC class II region as revealed by genomic hibridizations // Animal Genetics. - 1988a. - Vol. 19. - P. 32-34.

128. Andersson L., Bohme I., Rask L., Peterson P.A. Genomic hibridisation of bovine class II major histocompatibility genes;I. Extensive polymophism of DQ and DR genes // Animal Genetics- 1986. - Vol.17. - N2.- P. 169-177.

129. Andersson L., Rask L. Characterizatin of the MHC class II region in cattle. The number of DQ genes varies between haplotypes // Immunogenetucs. - 1988. -Vol. 27.-P. 110-120.

130. Averous A. Un cas limphadenie sur uhe chevre // Rev. Vet. - 1896. - P. 21.

131. Bach F. The HLA class II genes and products: the HLA-D region // Immunol. Today. - 1985. -N 6. - P. 89-94.

132. Bacon L.D., Kite G.H., Rose N. L. Reletion between the major histocompatibility (B) locus and autoimmune thyroiditis in obese chickens // Science - 1974. - Vol. 186. - P. 274-275.

133. Barta T.R., Stear M.J., Gavora J.S. Assoation of BoLA antigens with production traits in cows // Animal Genetics. - 1989. - Vol. 20, suppl. 1 - P.32.

134. Bell J.I., Todd J.A., McDevitt H.O. The molecular basis of HLA-disease associations // Advances in human genetics/ H. Harris, K. Hirschhorn N.Y. and L: Plenum press. - 1989. - Vol. 18. -Ch.l.- P. 1-42.

135. Bernoco D., Lewin H.A., Cwik S. et. al. Joint report of the fourth international BoLA Workshop // Animal Genetics.- 1991.- Vol.22, suppl. 1.- P.41;

136. Biddison W.E., Krongel M.S., Strominger I.L. et. al. Virus-immune cytotoxic T-cells recognise structural differences between serologically indistingucshale HLA-A2 molecules // Human immunologic. - 1980. - N1.- P.225;

137. Biozzi G., Mouton D.A., Sant' Anna O. Genetic of immunoresponsiveness to natural antigens in the mouse // Gurr.Top. Microbiol. Immunol.- 1979. - Vol.85.-P.31.

138. Bollinger O. Über Leukämie bei Haustieren. Arch. path. Anat.-1874. - C. 59.

139. Borovska M., Demant P. Specificity of cytotoxic antibodies in typing sera against cattle blood group antigens // Fol. Biol. - 1967. - N 13. - P.473.

140. Bortin M.M., D' Amaro J.J. Bach F.U. et al. HLA associations with leukaemia//Blood. - 1987. - Vol 70. - N1.-P.227 - 232.

141. Briles W.E., Briles R.W., Pollock D.L., Petrison M. Marker' s disease resistence in chicken affect by complementation of B alloalleles in a cross of commercial parent stocks //Anim. Blood Grps. and Biochem. Genet. - 1980. -N11, suppl. 1. - P. 14.

142. Bronstom H., Dubath M.L., Lazary S. Cell - mediaten immunity in sarcoid horses against sarcoid cells in vitro and association to MHC genes products // Animal Genetics. - 1987. - Vol. 18, suppl. 1. - P. 24.

143. Bull R.W., Lewin H.A., Wu M.C. at al. Joint report of the third international bovine lymphocyte antigen (BoLA) workshop, Helsinki, Finland, 27 July 1986 // Animal Gentics. - 1989. - Vol. 20. - P. 109 - 132.

144. Caldmwell J., Brayan C.F., Cumferland P.A., Weseli D.F. Serologically detected limphocyte antigens in Holstein cattl // Anim. Blood. Grps. Biochem. Genet. - 1977. - N 8. - P. 197-207.

145. Caldwell J., Cumferland P.A., Weseli D.F., Willians J.D. Breed defferencies in friquency of BolA spicificities // Anim. Blood grps. and Biochem. Genet.-1979.-Vol.10.-N2-P. 93-98;

146. Cameron P.U., Mallal S.A., French M.A.H., Dawkins R.L. Major histocompatibility complex genes influence the outcome of HIV ifection,

Ancestral haplotypes with C4 null alleles explain diverse HLA association // Human immunology. - 1990a.- Vol.29. - P. 282-296.

147. Cameron.P.U., Tabarais H.A., Pulendran B., Robinson W., Dawkins R.L. Consirvation of central MHC genome: PFGE mapping and RFLP analysis of complement, HSP70, and TNF genes in the goat // Immunogenetics. - 19906. -Vol.31.-P. 253-264.

148. Carrol M.C., Passmore H.C., Capra J.D. Structural studies on the murine fourth component of compliment (C4). IV. Demostration that C4 and Sip. are encoded by seporate loci // J. Immunol.-124. - 1980.- P. 1745-1749;

149. Casati M.Z., Ceriotti G., Polli M., Longeri M., Gliozzi T.M. Association of BoLA Antigens with milk production traits in Holstein Fresian cows // Animal genetics. - 1991.- suppl. 1. - P. 102.

150. Collins W., Briles E. Responsa of two B (MHC) recombinants to Rous sarcoma virus - induced tumours // Anim. Blood Grps. and Biochem. Genet. -1980.-Vol. 11, suppl. 1-P. 38.

151. Curie-Cohen M., Kahn C., Stone W.H. Defining antigens by clustering lymfocyte typing sera// Anim. Blood Grps. and Biocherm. Genet.- 1980.-N11, suppl. 1 -P. 29-30.

152. Curie-Cohen M., Usinger W.R., Stone W.H. Transivity of response in tne mixing limphocyte culture// Tissue Antigens- 1978. - N12. - P. 170-178;

153. Cuttenden L.B. Natural and artificially induced genetic resistance to viral diseases in poultry // Animal Genetics. - 1991. - Vol. 22, suppl. 1. - P. 2-7.

154. D'Amaro J., Bach F.M., Van Rood J.J. et al. HLA-C associations with acute leukaemia// Lancet. - 1984. - N2. - P. 1176.

155. Dausset I., Svejgaard A HLA and Diseases// Copenhagen: Munksgaard. -1977.

156. Dausset I., Conti L., Legrand L., Rapaport E.T. The role of HLA-DR antigens in tranplantation-survival of skin allografts in HLA-haploidentical donor- recipi-entcombination// Transplantant. Proc. - 1979. - Vol.10, N4. - P.959-999.

157. Davies C.J., Joosten I., Hensen E.J. Comparision of three metods for bovine lymphocyte antigen class II typing. Serology, isoelectric focusing and restriction fragment length polymorphism // Ibid. - 1991. - Vol. 22, suppl.l. - P45.

158. Davies C. J., Russell G. C., Andersson L.et al. Nomenclature for factors of the BoLA system. Report of the ISAG BoLA Nomenclature Committee. Animal Genetics. - 1996-1997. (in press).

159. De Vires R.R. P., Kreeftenberg M.G., Loggen M.G., Van Rood J.Z. In vitro immune responsiveness to vakcina virus and HLA // New. Engl. J. Med. - 1977. -Vol.297.-P.691.

160. Degos L., Lepage V. Le systeme HLA et ses applications en pathologie human// Rev. med. (France). - 1981. - Vol. 22, N24. - P. 1467-1472.

161. Depelchin A., Bruyere D. Le controle genetique de 1'immunite antiinfectieuse // Ann.Med.Vet. - 1980,- Vol.l24.-P.329-343.

162. Derse D., Caradonna S.J., Casev I.W. Bovine leukaemia virus long terminal repeat: a cell type specific promoter // Science. - 1985. - Vol. 227. - P. 317-320.

163. Deverson E.V., Wright H., Watson S., Ballingall K., Huskisson N., Diamond A.G., Howard J.C. Class II major histocompatibility complex genes of the sheep //Animal Genetics. - 1991. - Vol.22. - P.211-227.

164. Dobberstein J. Betrachtungen zum Stad der Leukoseforschung beim Rind // Int. Tag. Über Rinderkrankhriten,Wien - M. - 1962.

165. Dodol G.J., Bernoco D., Stormont C. Serological analysis for linked BoLA loci // Anim. Blood Grps. and Biochem. Genet. - 1980. - N11, suppl. 1. - P.28-29.

166. Donham K.J., Burmeister L.F., Vanlier S.F., Greiner T.C. Relatoinships of bovine leukemia virus prevalence in dairy herds and density of dairy cattle to human lymphocytic leukemia // Amer. Vet. Res.- 1987. - Vol. 48, N2.- P. 235238.

167. Dubath M.L., Gerber H., Lazary S. Association between susceptibility to equine sarcoid and ELA haplotypes in multiple-case families // Animal Genetics. - 1987.- Vol. 18, suppl. 1. - P. 25.

168. Dusinsky R., Simon M., Nouzovska D. Study of bovine antigens in the Slovac pied bread population // Animal report of the Institute of Animal Phisiology (Slovac Academy of Sciences) - 1987. - Vol. 7 - P. 35-43.

169. Ellegren H.E., Davies C.J., Andersson L. An intronic microsatellite in the bovine DRB3 gene can be untilized for DRB3 typing and has implications for microsatellite evolution // XXIII. International conference on animal genetics. Congress-Center Interlaken, Switzerland. - 1992. - P. 37.

170. Evermann J.F., Digiacomo R.F., Hopkins S.G. Bovine leukosis virus: Understanding viral transmission and the methode of control // Vet. Med.- 1987.-Vol 82, N10.-P. 1051-1058.

171. Ferrer I.F., Marshak R.R., Abt D.A., Ekenyon S.J. Relationship between lymphosarcoma and persistent lymphocytosis in cattle. A rewiew // J. Amer. Vet. Med. Ass. - 1979. - Vol. 175. - P. 705-708.

172. Fries R., Hediger R.R., Strazinger G. Tentative chromosomal localization of the bovine maior histocompatibility complex by in situ hybridization // Animal Genetics. - 1986. - Vol. 17. - P.287-294.

173. Figueroa F., Gutknecht J., Tyichy H., Klein J. Class 11 Mhc genes in rodent evolution // Immunological reviews. - 1990. - N113.- P.27-46;

174. Flajnik M.F., L.D. Pasquier, The magor histocompatibility complex of frogs // Immunological reviews. - 1990. - N113 - P. 47-64.

175. Fliender von V.E., Sultan-Khan Z., Jeannet M. HLA-A and HLA-B antigens in acute leukaemia: A2-A12 phenotypes correlate with longer survival in acute myelogenous leukaemia // Acta Haematologica. - 1981. - Vol. 65. - P.73.

176. Folger R.L., Hines H.S. Bovine lymphocyte antigens: serological relationships with erythrocyte and spermatozoan antigens // Anim. Blood Grps. Bio-chem. Genet. - 1974. - Vol.7. - P.137-145.

177. Fraga S., San-Fabian E., Thornton S., Sigh Bh. Prediction of the secondary structure and functional sites of major histocompatibility complex molecules // J. Of molecular recognition. - 1990. - Vol. 3, N 2. - P. 65-73.

178. Fries R., Hediger R., Stranzinger G. Assignment of an evolutionary Conserved linkage group to bovine chromosome 15 // Absracts of the XXIst Int. Conf. On Animal Bl. Grps and Biochem. Polymorphisms (Turin, July 4-8, 1988). - Incontri Meeting Congress. - 1988. - P. 33.

179. Gates F.T., Coligan I.E., Kindt T.I. Complete amino acid sequence of murine B2 - microglobuline. Structural evidence for stroungrelated polymorphism // Proc.Natl. Acad.Sci.USA. - 1981.-Vol.78.- P.554-558;

180. Geffrotin C., Renard C., Chardon P., Vauman M. Marced genetic polymorphism of the swine steroid 21- hydroxylase gene, and its location between the SLA class I and class II region // Animal Genetics. - 1991 - Vol. 22 -P. 311-322.

181. Giovambattista G., Golijow C.D., Dulout F. N. et al. Gene frequencies of DRB3.2 locus of Argentine Creole cattle //Animal Genetics. - 1996. - V. 27. - P. 55-56.

182. Gorer P.A.,The detection of antigenetic differences in mouse eritrocytes by the employment of the immune sera // Britis. Exp. Pathol. - 1936. - Vol.17. - P. 42-50.

183. Groenen M.A.M.,Van der Poel J.J., Dijkhof R.J.M., Giphart M.J. Cloning of the bovine major histocompatibility complex class II genes // Animal Genetics. -1989.-Vol. 20. -P.267-268.

184. Groenen M.A.M., Van der Poel J.J., Dijkhof R.J.M., Giphart MJ. The nucleotide sequence of bovine MHC class II DQB and DRB genes // Immunoge-netics. - 1990. - Vol. 31. -P .37-44.

185. Grosclaude F. 1st World Congress on genetics applied to livestock productio // Madrid, I plenary sessions. - 1974. - P. 229-241.

186. Gross L. Bovine leukosis // Oncogenic Viruses .- Pergamon Press, 1970.

187. Hala K., Boyd R., Wick G. Chicken maior histocompatibility complex and disease // Scand. J. Immunol. - 1981. - Vol.14.- N 6. - P. 607-616.

188. Hall M.A., Lanchbury J.S.S., Bolsover W.J., Welsh K.I., Ciclitira P.J. Celiac disease is associated with an extended HLA-DR3 haplotype which includes HLA-DPwl/Human immunology. - 1990. - Vol. 27. - P.220-229.

189. Hawkins B.R. // Tissue Antigens. - 1981. - Vol. 17. - P. 243-244.

190. Himura T., Sasazuki T.// XI Inter. Hist. Worshop refurence protokol for Hla DNA typing technique/ Eds. K. Tsuju et al. - Oxford. - 1992. - Vol. 1. - P.397-419.

191. Hines H. The association of BoLA antigens with milk production and animal groups and biochemical polymorphisms // Gotingen. - 1984. - P.l 12.

192. Hirsch F., Sachs D., Gustafsson K.et al. Ch. Clas II genes of miniature swine.III. Characterisation of an expressed pig class II gene homologous to HLA-DQA // Immunogenetics. - 1993. - Vol.31. - P.52-56.

193. Hedrick Ph. W., Wittam Th. S., Parham P. Heterozygosity at individual ami-noacid sites: extremely high levels for HLA-A and HLA-B genes // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1991. - V. 88. - P.5897-5901.

194. Hoang-Xuan M., Charron D., Zilber M.T., Levy D. Biochemical characterization of class II bovine major histocompatibility complex antigens using cross-species relatue antibodies // Immunogenetics. - 1982. - N15. - P.621.

195. Hoff Charles. Chi-square tred analysis in antigen charing studies // Tissue Antigens. - 1985. - Vol. 26. - N 3. - P. 212-213.

196. Hopkins S.Y., Evermann J.F., Digiacomo R.F. et al. Experimental transmission of bovine leukosis virus by simulated rectal palpation // Vet. Rec.-1988.-Vol. 122. - N 16.-P.389-391.

197. Hopkins S.Y., Evermann J.F., Digiacomo R.F. et al. Mechanical transmission of bovine leukemia virus by horse flies// J. of Med. Entomology.-1988.-Vol. 25.-N 5.-P. 374-376.

198. Hughes A.L., Nei M. Nucleotide substitution at major histocompatibility complex class II loci: evidence for overdominant selection// Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1989. - Vol. 86. - P.958-962.

199. Hughes A.L., Ota T., Nei M. Positive Darwian selection promotes charge profile diversity in the antigen-bibding cleft of class I major-histocompatibility-complex molecules // Molecular Biology and Evolution. - 1990. - Vol. 7. - N 6. -P. 515-524.

200. Imanishi T. I., Wakisaka A., Gojobri T. // Proceedings of XI Inter. Hist. Work, and Conf. / Eds. K. Tsuju et al. - Oxford. - 1992. - Vol. 1. - P. 627-632.

201. Ishino S., Kadota K., Nakagawa M., Yoshino T. Histopathological observations on regression of skin lymphosarcoma in five cows // J. Vet. Med. Ser. A.- 1988.- Vol.35. - N8.- P. 578-585.

202. Ivacic Z., Nevjestic A. Rasirenost enzootske govede leukoze (EGL) u svijetu // Veterinaria Sarjaevo.- 1987. - Vol. 36. - N3/4. -P.515-521.

203. Ivacic Z., Nevjestic A. Proucavanje infekcije virusom enzootske leukoze govede u vertikainoj transmisiji // Vet. Glas nik. - 1989.- Vol. 43. - N 5.- P. 413420.

204. Jacob H. Tymanitis und chronische Lymphatische Leukämie beim Elefanten. Wschr. Tierheilk. Wiener - 1908. - P. 3.

205. Jarplid B. Leukos, vad ar det // Svenak Vet.- Tidn.- 1990.- Vol. 42. - N 3.- P. 115-117.

206. Johannsen R. HLA and disease associations// Immunol. Pol. - 1981. - Vol. 5. - N4. - P.331-345.

207. Johansson S., Andersson L. Extreme diversity in the bovine MHC class II region revealed by sequencing the DRB3 exon 2 from African cattle // XXIII International conference on animal genetics. Congress-Center Interlaken, Switzerland. -1992.-P.34.

208. Joosten I., Sanders M.F., Van der Poel A., Williams J.L., Hepkema B.G., Hensen E.J. Biochemically defined polymorphism of bovine MHC class II // Immunogenetics. - 1989. - Vol. 29. - P. 213-216.

209. Joosten I., Hensen E.J., Sanders M.F., Andersson L. Bovine MHC class II restriction fragment length polymorphism linked to expressed polimorphism// Immunogenetics. - 1990.- Vol.31. - P. 123-126.

210. Joosten I., Sanders M.F. Hensen E.J. MHC class I compatibility between dam and calf increases the risk of bowin retained placenta// Animal genetics. - 1991. -Vol. 22, suppl. 1. - P. 114.

211. Kanaya K., Iki Y., Oki Y. Experimental transmission to calf and proliferation in the peripheral blood lymphocyte of the virus associated with the cultured lymphoed tumor cell line from calf type of bovine leukosis // Bull. Nippon. Vet. Zootechn. Coll.- Tokyo.- 1987.- N 36.- P. 1-7.

212. Kaufman J., Skjoedt K., Salmonsen J. The MHC molecules of nonmammalian vertebrates// Immunological reviews. - 1990. - N113. - P. 83-118;

213. Kemp S.J., Tucker E.M., Teale A.J. A bovine monoclononal antibody detecting a class I BoLA antigen// Anim. Genet. - 1990. - Vol 21. - P. 153-160.

214. Kissmeyer-Nielson F., Thorsby E, Lymphocytotoxic microtechnigue // Manual of tissue typing technigues. Bethesda. - 1970. - P.31.

215. Klein F., Bach F.H. et al. // Immunogenetics. - 1974. - V. 1. - P. 184-188.

216. Klein J.,Schreffer D.C. The H-2 model for the magor histocompatibility sistem // Transplantation Reviews. - 1971. - Vol.6. - P.3-29.

217. Lafuse W.P., Mc Cormick ., David S.C. et al. Serological and biochemical identification of hybrid la antigens // J. Exp. Med.- 1980. - Vol. 151.- P.925;

218. Lamm L.U., Petersen G.B. The HLA genetic Lineage Group Transplant. Proc. -1979.-Vol. 11. -N4.-P.1692-1698.

219. Larski Z. Bialaczka bydia a zdrowie czlowicka // Med. Wet.- 1989.- Vol. 45. -N 1.- P. 18-19.

220. Lassauret M.-L.G., Johnaon W.O., Thurmond M.C. Factores associated with transmission of bovine leukemia virus, F.Stevens // Acta Vet. Scand. Suppl.-1988,- N84.- P. 142-144.

221. Lassauzet M.-L.G., Thurmond M.C., Walton R.W. Lack of evidence of transmission of bovine leukemia virus by rectal palpation of dairy cows // J. Amer. Vet. Med. Assoc.- 1989.- Vol. 195. - N 12.- P. 1732-1733.

222. Lawler S.D., Klouda P.T. et al. Histocompatibility and active lymphoblastic leukaemia // Lancet - 1971. - Vol. 1. - P.699.

223. Lazary S., Gerber H., Glatt P. et al. Equine leukocyte antigens in sarcoid -affected horses // Equine Vet. J. - 1985. - N 17. - P. 283-286.

224. Leisering Leukamei beim pferd. Ber. Veter. Wes. Kgr. Sachsen. - 1858.

225. Leveziel H. BoLA and bovine leucosis// European Workshop on Bovine Histocompatibility (June 21-22, 1982, France) - Les Colloques INRA. - 1983a. -N14.-P. 105-108.

226. Levry D., Hoang-Xuan M., Leveziel H. et al. Immunochemical characterization of major histicompatibility antigens in bovine cattle // Reunion Europenne d' Histocompatibilite Bovine-Les Colloques INRA. - 1982. -N14. - P. 89-96.

227. Lewin H., Bernoco D. Evidence for BoLA-linked resistance and susceptibility to subclinical progression of bovine ieukaemia virus infection // Animal Genetics - 1986. - N 17. - P. 197-207.

228. Lewin H.A., Lasslo L.L., Ruppanner R., Bernoco D. Peripheral T/B lymphocyte of bovine leukoemia virus (BLV) infection//Hibridoma Technology in Agricultural and Veterinary Resaearch (Ed. By N.I. Stern, H.R. Gamble - New Jersy: Rowman and Allanheld) - 1984. - P. 324.

229. Lewin H.A., Calvert C.C., Bernoco D. Cross - reactivity of monoclonal antibody with bovine, equine, ovine and poreine peripheral blood B lymphocytes// Amer. J. Vet. Res. - 1985. -N46. -P.785-788.

230. Lewin H.A., Arnet E.F., Lie O. et al. First international comparison test of serological reagents for typing class II products of bovine major histocompatibility complex// Anim. Genet. - 1991. - Vol. 22, suppl. 1. - P. 46-47.

231. Lewin H.A., Schmitt K., Hubert R. et al. Close linkage between bovine prolactin and BoLA-DR B3 genes: Genetic mapping in cattle by single sperm typing. // Genomies. - 1992. - N12. — P.44-48.

232. Lewin H.A., Ming-Che Wu, Steawart J.A., Nolan T.J. Association between BoLA and subclinical bovine leukemia virus infektion in a herd of Holstein-Frisian cows // Immunogetics. - 1988. - Vol. 25. - P. 338-344.

233. Lewin H.A., Molan T.I., Schook L.B. Antigen presenting cells: Diversity, differentiation and regulation - New York: Alan. R. Liss - 1988. - P. 24-220.

234. Lewin H. A. Host genetic mechanism of resistance and susceptibility to a bovine retroviral infection // Animal Biotechnol. -1994. - Vol. 5. - P. 183-191.

235. Lewin H. A. The Bovine Major Histocompatibility Complex (BoLA). In, P.-P Pastoret, H. Bazin, P. Griebel and A. Govaerts (Ed), Handbook of Vertebrate Immunology. Academic Press, London. 1997 (In press).

236. Lewin H. A., Mirsky M. L. Mapping genes for disease resistance: lessons from the bovine leukemia virus. In, R. H. Miller (Ed), Proceedings of the 20th Beltsville Symposium: Biotechnology's Role in the Genetic Improvement of Farm Animals, Kowa Graphics Inc., Champaign, Illinois, 1996. -P. 103-113.

237. Lewin H.A. Genetic organization, polymorphism and function of the bovine major histocompatibility complex. In, L. B. Schook and S. J. Lamont (Editors), The Major Histocompatibility Complex of Domestic Animal Species. CRC Press, 1996. - P. 65-98.

238. Li C.C. First course in population genetics. California. - 1976. - 214 p.

239. Lilly F. The inheritance of susceptibility to the gross leukaemia virus in mice// Genetics. - 1966. - N53. - P.529.

240. Lindberg P.-G., Andersson L. Close association between DNA polymorphism of bovine major histicompatibility complex class I genes and serological BoLA-A specificities // Animal Genetics. - 1988. - Vol. 19. - P.245-255.

241. Lorenz R.J. Die Ausbruche der enzootischen Rinder leukcose in der Bundesrepublik Deutshland seit 1984 mit benzonderer Berucksichti gung des Jahres 1989 // Tierarztl Umshau.- 1990.- Bd. 45. - N 6.- S. 388-390.

242. Lund L. Über Leukämie der Haustieren // Dt. tierärtztl. Wschr. -1927.- S. 35.

243. Lunden A., Edfors-Lilja I., Simonsen M., Liljedahl L.E. The influence of chicken major histocompatibility complex on production traits in egg-laying hens // Animal genetics. - 1991.- Vol. 22, suppl. 1. - P. 103-104.

244. Lunden A., Sigurdardottir S., Edfords-Lilja I. et al. The relationship between major histocompatibility complex class II polymmorphism and disease studied by use ofb bull breeding values // Animal Genetics. - 1990. - Vol. 21. - P. 221232.

245. Madej J.A. Polietiologia bialaczki limfatycznej bydla // Med. Wet.- 1989.-Vol. 45.-N8.-P. 477-481.

246. Majsky A., Abrahanova I. Schützen die HLA-A2-bene vor der Entwicklung eines Tumors Eine Hypothese // Folia Haematre. - 1981. - Vol. 108. - N1. -P.90-95.

247. Manet G., Guilbert X., Roux A. et al. Natural mode of horizontal transmission of bovine leukemia virus (BLV): the potential role of tabanids (Tabanus spp.) // Vet. Immunol. Immunopathol.- 1989.- Vol. 22. - N 3.- P. 255263.

248. Marche P.N., Rebiere M.C., Laverriere A., English D.W., Le-Guern C., Kindt T.J. Defenition of rebbit class I and class II MHC haplotypes using molecular typing procedures // Immunogenetics. - 1989. - Vol.29. - P.273-276.

249. Massaglia A.C. Leukaemia in the monkey // Lancet. - 1923 - P. 1056.

250. Mathe G., Seman G. Aspects histologiques des leucemies et hematosarcomes.- Paris: Malone.- 1963.- 296 p.

251. Mc Gary D.R. Blood groups and disease I I Amer. J. Hum. Genet. - 1974. -Vol. 1.-P. 249.

252. Mc Gery D.R., Stone W.H. Immunogenetic studies of cattle lymfocytes// Fed. Proc. - 1970. - Vol. 29. - P. 508.

253. Mejdell C.M., Stear M.J., Lingaas F., Lie O. Genetic analysis on BoLA-A antigenes and serum transferrins in Norwegian cattle // Animal Genetics. - 1991. -Vol. 22, suppl. 1. -P.42.

254. Miller J.M., Miller L.D., Olson C., Gillette K.G. Virus-like particles in phytohaemagglutinine stimula ted lymphocyte culture with reference to bovine lymphosarcoma// J. of the National Cancer Inst.- 1969.- Vol. 43.- P. 1297-1305.

255. Mirsky M. L., Olmstead C. A., Da Y., Lewin H. A. BoLA-DRB3-associated resistance to persistent lymphocytosis is characterized by reduced bovine leukemia virus proviral load. 1997 (submitted).

256. Neredith D., Elser A.H., Wolf B. Equine leykocyte antigens: relationships . whith sarcoid tumors and laminitis in two pure breeds // Immunogenetics. -1986.-Vol.23-P. 221-225.

257. Nilson P.H.R., Van der Poel J.J., Van Het K. et al. Comparison of BoLA class II serotyping and 1D-IEI in a Dut herd of Holstein-Friesiens // Animal Genetics. - 1991.-Vol. 22, suppl. 1.-P.47-48.

258. Oliver R.A., McCoubrey C.M., Millar P., Morgan A.L.G., Spooner R.L. A genetic study of bovine lymphocyte antigens (BoLA) and their frequency in several breeds // Immunogenetics. - 1981. - Vol. 13. - P 127-132.

259. Oliver R.A., Brown P., Spooner R.L., Joosten I., Williams J.L. The analyses of antigen and DNA polymorphism within the bovine major histocompatibility complex: 1. The class I antigens // Animal Genetics. - 1989. - Vol. 20. - P 3141.

260. Oliver R.A., Morgan A.L.G., Miller P., Spooner R.L. Agenetic study of BoLA antigens and their frequency in several British breeds // Jhes. XVIIth Conf. Anim. Blood. Grps. Biochem. Polymorph. Wageningen - 1980.

261. Olson C., Miller L., Miller J. Role of C-type virus in bovine lymphosarcoma // Bibl. Halmat.- 1973.- N 39.- P. 198-205.

262. Oosterlee C.C., Bouw J. Structure of loci in animal blood groups // Thes. Of the 1st World Congress on genetics applied to livestock production. - Madrid, 1974.-P. 243-252.

263. Ostergard H., Berd P. Cattle MHC (BoLA) class I variation and female fertility // Animal Genetics. - 1991, suppl. 1. - P. 104.

264. Ostergard H., Jensen N.E. Statistical analysis of associations between cattle MHC (BoLA) and subclinical mastitis // Animal Genetics.- 1989.- Vol. 20, suppl. 1. - P. 26-28.

265. Ostrand-Rosenberg S., Stormont C. Bovine Leucocyte Antigens // Anim. Blood Grps. Biochem. Genet. - 1974. -N. 5. - P.231.

266. Palmer C.,Thurinon M., Pesondo J. et al. According Bernoco D., Lewing H.A. Genetic aspects of BLV - infection and development disease progression // Jhes. XXI st Int. Conf. of Animal Blood Grps. and Biochem. Polymorph. (Turin, July 4-8, 1988)- 1988. -P. 18.

267. Park C.A., Hines H.C., Monke D.R. Association between the bovine major histocompatibility complex and posterior spinal paresis in Holstein bulls // Animal Genetics. - 1991, suppl. 1. - P. 94-95.

268. Parker K.L., Shreffer D.C., Capra J.D. Partial amino acid sequences of the murine fourth component of complement (C4): Demonstration of homology with human C4 and identification of the amino-terminal subunit in pro-C4 // Proc. Acad. Sci. USA. - 1980. -.N.77. - P.4275-4278;

269. Pazderka R., Longeneker B., Law G. et al. Histocompatibility of chickens selected for resistance to Marker's disease // Immunogenet. - 1975. - N 2. - P. 93-100.

270. Plachy J., Benda V. Location of the gene responsible for Rous sarcoma regression in the B-F region of the B complex (MHC) of the chicken // Folia Biologica (Praha). - 1981. - Vol. 27. - P. 363-368.

271. Pointud D.A.M. Les modes de transmission du virus leucemogene bovin: etude bibliographique // Ecode nat. veterinaire de Toulouse.- Toulouse, 1988.129 p.

272. Pringnits D.I. et al. A simple technique to produce BoLA typing sera// Anim. Blood Grps. Biochem. Genet. - 1982. - Vol. 13. - P. 91-96.

273. Reinacher M., Thurmond M.C., Onuma M. et al. // Immunohistological demonstration of virus and tumor associated antigens in tissues in experimental and spontaneous bovine leukemia virus (BLV) infection /Vet. Immunol. Immunopathol.- 1989.- Vol. 22. - N 3.- P.223-231.

274. Reizebos A.Y.D., Molenaar B.A.J., Nieuw-Dalland B.V., Renard C. Association between MHC and liter size traits in a commercial pig line // Animal genetics. - 1991 - Vol. 22, suppl. 1 - P. 105.

275. Roberrts D.H., Lucas M.H., Wibberley G.,Westeott D. Response of cattle persitently infected with bovine virus diarrnoca virus to bovine leukosis virus //Vet. Rec. - 1988. - Vol.122.- N13.- P.293-296.

276. Rothel J.S., Dufty J.H., Wood P.R. Studies on the bovine MHC class I and class II antigens using homozygous typing cells and antigen - specificBoT4+blat cells//Anim. Genet. - 1990. - Vol. 21. -P.141-148.

277. Roussel A.J., Baker I.S., Boon G.D., Janovitz E., Lymphosarcoma in a cheep // Compendium on continuing Educat practicing Vet.- 1987.- Vol. 9. - N 5.- P. 182-191.

278. Ruiterkamp W.A., Spek C.M., Bouw J. The structure of the blood groups systemB in cattle and the histocompatibility system H-2 in mice // Anim. Blood Grps. Biochem. Genetics. - 1976. - Vol. 8, Suppl.I. -P.9.

279. Russell G.C., Davies C. J., Andersson L. at al. BoLA class II sequences. Report of the IS AG BoLA Nomenclature Committee // Animal Genetics. - 1996. - 1997 (in press)

280. Sachs D.H., El-Gamil M., Arn I.S. et. al. Complementation between I region genes is revealed by hybridoma anti-Ja antibody // Trasplantation. — 1981. -Vol.31.-P. 308-310;

281. Sadowski A., Ostrowska M. Guzowata postac bialaczki limfatycznej bydle na terenie wojewodztwa opolskiego w lah 1980-1986 // Med. Wed.- 1988.-Vol. 44. - N 5.- P. 266-269.

282. Sagata N., Yasungata T., Tstizu-Ku-Kawamura J. et al. Complete neucleotide sequence of bovine leukaemia virus: its evolutionary relationship to other retroviruses // Proc. Nat. Acad. Sei., Usa. - 1985. - Vol. 82. - P. 677-681.

283. Salomon S. Lienale Leukämie beim Reh. Berl. Tieräztl. Wschr. - 1932. -XLV111.

284. Sanger F., Nicslen S., Coulson A.R. DNA seguencing with chain-terminating inhibitors // Natl. Acad. Sei. USA. - 1977. - V. 74. - P. 5463-5467.

285. Sarmiento U.M., Storb R. Nucleotide sequence of a dog DRB cDNA clone // Immunogenetics. - 1990b. - Vol. 31. - P.396-399.

286. Sarmiento U.M., Storb R. Nucleotide sequence of a dog class I cDHA clone // Immunogenetics - 1990a. - Vol.31. - P.400-404.

287. SarmientoU.M., Sarmiento J.I., Storb R. Allelic variation in the DR suregion of canine major histocompatibility complex // Immunogenetics. - 1990. - Vol.32. -P. 13-19.

288. Schmutz S.M., Plante Y., Berryere T. Comparison of RFLP patterns between Holstein and Simmental cattle with DRB // Animal Genetics. - 1991. - Vol. 22. -Suppl. l.-P. 53.

289. Schuberth N.I., Bachem-Dissen B., Leibold et al. Serological evidence for additional polymorphic bovine MHC loci // XXIst Int. Conf. Anim. Blood Grps. Biochem. Polymnorph. (Turin, Julu 4-8. 1988). - 1988. - P.45.

290. Scott P.C., Madox J.F., Cogolin-Ewens K.J., Brandon M.R. The nuclotide sequence and evolution of ovine MHC class II B genes: DQB and DRB // Immunogenetics. - 1991b. - Vol. 34. - P. 80-87.

291. Scott P.C., Madox J.F., Cogolin-Ewens K.J., Brandon M.R. The nucleotide sequence and evolution of ovine MHC class 11 В genes: DQB and DRB // Immunogenetics. - 1991a. - Vol.34. - P. 69-79.

292. Shmid D.O., Curk S. On leikocyte serology in the pig and cattle // 13th Eu-rop.Cong.Animal Blood Grps. Biochem. Polymorphisms (Wien). - 1972. - P. 13.

293. Siedamgrotzky O. Über die Leukämie bei den Hauetieren // Pflügers Vort. F. Tierärztl. - 1879, 1. Serie, H. 10.

294. Sigurdardottir S., Lunden A., Andersson L. Restriction fragment lenght polymorphism of DQ and DR class II genes of the bovine major histocompatibility complex // Animal Genetics. -1988. -Vol. 19. - P.133-150.

295. Sigurdardottir S., Borsch C., Gustafsson K., Andersson L. Cloning and sequence analysis of 14 DRB alleles of the bovine major histocompatibility complex by usungthe polymerase chain reaction// Animal genetics. - 1991a. - Vol. 22.-P. 199-211.

296. Sigurdardottir S., Borsch C., Gustafsson K., Andersson L. Conserved polymorphism at major histocompatibility DRB loci in man and cattle// Anim. Genetics. - 19916. - Vol. 22, suppl. 1. - P. 59-60.

297. Simons M., Tait B. Detection of Immune-associated Genetic Marcers of Human Disease. //Edinburgh. - 1984. - 356 p.

298. Sinclair N.R., Stiller C.R. // Иммунологическая инженерия: под ред. Д.У. Джирша. -М.: Медицина, 1988. - С. 292-333;

299. Sitte К., East I.J., Jazwinska E.S. Detection of common BoLA-DRB3 deletion by sequnce-specific oligonucleotide typing // Animal Genetics. - 1996.- Vol. 27. -P. 271-273.

300. Skow L.C. A hypervariable, locus-specific BoLA class I marcer// Animal Genetics. - 1991. - Vol. 22, suppl. 1. - P. 51.

301. Spooner R., Leveziel H., Grosclaude F. et.al. Evidence for a possible major histocompatibility complex (BoLA) in cattle // J. Immunogenetics. - 1978. - N.5. -P.335-346.

302. Stear M.J. Breed and herd differences in the grequncy of BoLA class II antigens. - 1982. - P. 33.

303. Stear M.J., Dimmock C.K., Newman M.J., Nicholas F.W. BoLA antigenes are associated with intereased frequency of persistent lymphocytosis in bovine leukaemia virus // Animal Genetics. - 1988a. - Vol. 19 - P. 151-158.

304. Stear M.J., Mackie L.T. Jiont of bovine major histocompatibility system antigens W6 and W11 // Animal Genetics. - 1987.- Vol. 18. - N 1. - P. 71-74.

305. Stear M.J., Pokorny T.S. et al. Breed differences in the distribution of BoLA-A locus antigens in American cattle // Animal Genetics. - 1988b. - Vol. 19. - P. 171-176.

306. Steinmetz M., Winoto A., Minard . et. al. Clusters of genes encoding mouse transplantation antigens // Cell. - 1982. - Vol.28. -.P.489;

307. Stober M., Blanco Avarer M. Sintomatologia comparada de las diveraas formas de leckosis tumoral en el ganado bovino // Proc. 15 World buiatrics cong. Leon.- 1988.- Vol. 2.- P. 836-841.

308. Stone R.T., Muggli-Cockett N.E. Partial nucleotide sequence of a novel bovine major histoconpatibility complex class II b-Chain gene. BoLA-DIB // Animal genetics. - 1990. - Vol. 21. - P. 353-360.

309. Straub O.C. Enzootische Rinderleukose eine Retrovirus rankheit // Proc. /15 World buiatrics congr. Leon.- 1988.- Bd. 2.- S. 842-852.

310. Strominger I.L. Human Major Histocompatibility Complex Genes: class I antigens and Tumor Necrosis Factor// Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. - 1986. - Vol. 11. - P. 63-66.

311. Svejgaard A., Morling N. et al. Clinical implicatons of associatins between HLA and disease // Clin. Immunol. And Allergon. Amsterdam. -1981.-P. 121128.

312. Svejgaard A., Jersild C., Nielsen L.S. e. a. HLA antigens and disease. Statistical and genetic consideration // Tissue Antigens. - 1974. - Vol. 4. - P. 95105.

313. Svejgaard A., Platz P., Ryder L.P. e.a. HLA and disease associatins . A survey // Transplantant. Rev. - 1975. - Vol. 22. - P.3-43.

314. Szalai G., Kuhne R. et al. Serologically defined ELA associated with the MHC class II DQB chain.// Jhes. Conf. of Anim. Genet. - August 3-7, 1992, Switzerland.

315. Takashima I., Olsen C. Histocompatibility antigens in bovine lymphosarcoma a preliminary study // Ann. Rech. Vet. - 1982 - Vol. 9. - N 4 - P. 821-823.

316. Teatle A J., Kemp S.I. A product of a second BoLA class I locus detected by a bovine monoclonal antibody // Thes. XXI st Int. Conf. Animal Blood Grps. and Biochem. Polymorph. (Turin, July 4-8, 1988). - 1988. - P. 71.

317. Thompson G. // Thecret. popul. Biol. - 1981. - Vol. 20. - P. 168-208.

318. Todd J.A,, Acha-Obea H., Bii J.I. et al. A molecular basis for MHC class II associated autoimmunity // Science. - 1988. - Vol. 240. - N 4855. - P. 10031009.

319. Trowsdale J. Molecular organization of the MHC molecules// Immunological letters. - 1991.-Vol. 29.-P. 178.

320. Uni Z., Hellen E.D., Leiner G.et al. Association of restriction fragment length polymorphism (RFLP) of chicken MHC class IV genes with early immune response to E. coli // Animal Genetics. - 1991. - Vol. 22, suppl. 1 - P. 102.

321. Usinger W.R., Curie-Cohen M. Lymphocyte defined loci in cattle// Scienca. -1977.-Vol. 96.-P. 1017-1018.

322. Vaiman M., Chardon P. DNA polymorphism in the major histocompatibility complex of man and various farm animals// Animals genetics. - 1986. - Vol. 17. -P. 113.

323. Van der Poel J. J., Dijknof R.J.M.L., Groenen M.A. Analysis of BoLA class II DR and DQ polymorphism// Animal Genetics. - 1991. - Vol. 22, suppl. 1. - P. 60.

324. Van Eijk M.J.T. Bovine lymphocyte antigen (BoLA) class II genes: polymorphism, disease, association and linkage relationships with the prolactin and BoLA-A genes. Thesis. Urbana, Illinois. - 1993. - P. 365.

325. Van Eijk M.J.T., Xu A., Lewin H.A., Muggli-Cocket N.E. Assosiation between BoLA-DRB genotypes and development of persisent lymphocytosis in bovine leukaemia virus-infected cows // Anamal Genetics. - 1991. - Vol.22, suppl. 1. - P. 99.

326. Van Eijk M. J. T., Russ I., Lewin H. A. Order of bovine DRB3, DYA and PRL determined by sperm typing // Mammalian Genome. - 1993. - Vol. 4. -P.113-118.

327. Van Eijk M. J. T., Stewart-Haynes J. A., Beever J. E. at al. Development of persistent lymphocytosis in cattle is closely associated with DRB2 // Immunogenetics. - 1992. - Vol. 37. -P. 64-68.

328. Van Eijk M. J. T., Beever J. E., Da Y. et al. Genetic mapping of BoLA-A, CYP21A, DRB3, DYA and PRL on BTA23 // Mammalian Genome. -1995. -Vol. 6.-P.151-152.

329. Van Eijk M.J.T., Stewart-Haynes J.A., Lewin H.A. Extensive Polymorphism of the BoLA-DRB3 Gene Distinguished by PCR-RFLP // Animal Genetics. -1992.-Vol.23. - P. 483 -496.

330. Van Noort J. T., Van der Poel I.I. et al. Correlation of serotyping and DNA typing for BoLA class II // Thes. Conf. Of Anim. Genet. - 1992. - (3-7 August), Switzerland.

331. Van der Poel J .J., Groenen M.A.M., Dijkhof R.J.M., Ruyter D., Giphart M.J. The nucleotide sequence of bovine MHC class II alpha genes: DRA, DQA and DYA // Immunogenetics. - 1990. - Vol. 31. - P. 29-36.

332. Viuff B., Ostergard H., Aasted B., Kristen B. One-dimersional isoelectric focusing and immunoblotting of bovine major histocompatibility complex (BoLA) class I molecules and correlation with class I serology // Animal. Genetics. - 1991. - Vol. 22. - P. 147-154.

333. Walford R.L., Rinkelstein S. et al. Acute chidhood leukaemia in relation to HLA human transplantation genes // Nature. - 1970. - Vol. 225. - P. 461-462.

334. Williams I.L., Oliver R.A., Spooner R.L. Variation in BoLA antigens on bovinr lymphocytes folloing infection with Theileria anmulata // Animal Genetics. - 1991. - Vol. 22, suppl. 1. - P. 43.

335. Winkler Ch.,Schults A., Cevario St., O'Brien St. Genetic characterisation of FLA the cat major histocompatibility complex // Proccidings of the National Academy of sciences USA. - 1989. - Vol.86. - P.943-947.

336. Xu A., Lewin H.A. Characterization of bovine malor histicompatibility complex class II genes using the polymerase reaction // Animal Genetics. - 1991, suppl. l.-P. 61-62.

337. Xu A., Van Eijk M.J.T., Park Ch., Lewin H.A., Polymorphism in BoLA-DRB3 exon 2 Correlates with Resistance to Persistant Lymphocytosis Caused by Bovine Leukemia Virus // J. Immunol. - 1993. - V. 151. - P. 6977 - 6985.

338. Yuhki N., Brien S.J.O. DNA variation of the mammalian major histocompatibility complex reflects gemonic diversity and population history// Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1990. - Vol. 87.-P.836-840.

339. Yuhki N., O'Brien S.J. Molecular characterisation and genetic mapping of class I and class II genes for the domestic cat // Immunogenetics. - 1988. -Vol.27. - P.414-425;

340. Zanotti M., Poli G., Ponti W. et al. Association of BoLA Class II Haplotypes with Subclinical Progression of Bovine Leukemia Virus Infection in Holstein-Friesian Cattle// Animal Genetics. - 1996. - Vol. 27. - P. 337 - 341.

341. Zoorob R., Behar G., Kroemer G., Auffray Ch. Polymorfism of class 11 MHC genes in the domestic fowl // Animal Genetics. - 1991. - Vol.22, suppl. 1. - P.62