Молекулярно-генетические особенности немелкоклеточного рака легкого и их значение для определения эффективной лекарственной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Моисеенко, Федор Владимирович

• Моисеенко, Федор Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Моисеенко, Федор Владимирович

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава П. Материалы и методы.

Материалы и методы исследования частоты мутаций в гене EGFR у больных аденокарциномой легкого.

Методика проведения молекулярно-генетического анализа на наличие мутации гена EGFR.

Методика определения механизмов системного действия гефитиниба.

Материалы и методы исследования эффективности гефитиниба в первой ^ линии лекарственного лечения неоперабельного HMPJI.

Схема обследования и лечения.

Критерии оценки ответа на лечение при солидных опухолях.

Токсичность лечения.

Глава Ш. Результаты собственных исследований.

Исследование частоты мутаций в гене EGFR в популяции больных

HMPJI.

Токсичность терапии гефитинибом больных НМРЛ с мутацией гена

EGFR.

Эффективность гефитиниба у больных неоперабельным неплоскоклеточным раком легкого с наличием мутации в гене EGFR.

Анализ системного действия гефитиниба.

Клинические примеры.

Глава IV. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические особенности немелкоклеточного рака легкого и их значение для определения эффективной лекарственной терапии»

Актуальность проблемы. Рак легкого устойчиво занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований [1]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 55000 случаев этого заболевания [2]. Несмотря на то, что уровень смертности от рака легкого в ряде стран снизился в последнее десятилетие, общее количество умерших от этого заболевания может сравниться с совокупным числом погибших от рака толстой кишки, поджелудочной и предстательной железы [14].

Немелкоклеточный рак легкого (HMPJI) относится к опухолям с высоким митотическим потенциалом, ранним метастазированием и низкой чувствительностью к химиотерапии. Около 70% первично выявленных опухолей легкого на момент диагностирования являются местнораспространенными или диссеминированными (IIIB — IV стадия), и эти больные не могут быть излеченными современными методами [92]. Несмотря на несомненный прогресс лекарственного лечения - частота объективных ответов и общая выживаемость больных HMPJI остается низкой [94]. В прошлом больные с распространенными стадиями HMPJI не получали системного лечения, в связи с тем, что токсичность терапии превышала ее эффективность. В настоящее время очевидно, что химиотерапия может давать преимущества для этих больных относительно симптоматической терапии. По данным самого крупного метаанализа использование химиотерапии позволяет увеличить медиану выживаемости с 4-6 до 8-10 месяцев, а однолетнюю выживаемость с 10 до 20% [62]. Проведение лекарственного лечения позволяет получить преимущества и с точки зрения терапевтического эффекта, включающего в себя время до прогрессирования и качество жизни. К сожалению, этот эффект ограничивается группой больных с хорошим общим состоянием на момент начала лечения (ECOG 0-1).

До 90-х годов прошлого века системное лечение диссеминированного HMPJI проводилось в виде монотерапии производными платины [75]. Исследования 3-ей фазы, проведенные в 80-х годах показали, что добавление 2-ого и 3-его цитостатиков в схемы лечения не повышает его эффективности [62]. С внедрением препаратов нового поколения расширились возможности применения комбинированных режимов. Так, в 2000 году было впервые показано преимущество паклитаксела и карбоплатина над старыми схемами лечения (цисплатин и этопозид). В дальнейшем попытки комбинировать гемцитабин, винорельбин, доцетаксел с препаратами платины не выявили преимуществ ни одной из этих схем. Однако, уже в середине 90-х годов прошлого века стало очевидно, что химиотерапия на основе препаратов платины достигла «плато» своей эффективности [92]. Одним из путей улучшения результатов терапии злокачественных новообразований является индивидуализация тактики лечения этих больных. Это возможно в том числе с помощью определения генов-мишеней в опухолевой ткани. Наиболее изученной группой таких мишеней является семейство ростовых факторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [104]. В конце 90-х годов было выявлено, что это семейство играет ключевую роль в патогенезе опухолей [20]. Одним из классов таргетных препаратов, подавляющих активность этого фермента, являются низкомолекулярные ингибиторы тирозин-киназ, блокирующие АТФ-связывающий внутриклеточный домен EGFR и тем самым ингибирующие сигналы, поступающие от этого рецептора [7]. К этому классу препаратов относится гефитиниб, одобренный в 2003 году FDA для лечения химиорезистентного диссеминированного HMPJI. Ответ на терапию гефитинибом в общей популяции больных наблюдается лишь у 10-20% пациентов [29]. В тоже время исследования, включавшие больных на основании наличия мутации в гене EGFR, выявили невиданную ранее для этого заболевания частоту объективных ответов (от 55 до 100%), при этом медиана времени до прогрессирования опухоли почти вдвое превышала исторический контроль [57]. Однако, опыт применения гефитиниба в качестве первой линии терапии у больных с EGFR—мутированным HMPJI ограничен лишь несколькими небольшими исследованиями на пациентах азиатского происхождения [6; 44]. Учитывая значительно более высокую эффективность терапии ингибиторами тирозин-киназных рецепторов у больных с наличием активирующей мутации EGFR, огромное значения для определения тактики лечения приобретает их определение в общей популяции больных аденокарциномой легкого.

Цель исследования. Целью планируемого диссертационного исследования является определение частоты активирующих мутаций в гене EGFR у больных аденокарциномой легкого, а также оценка эффективности, а именно частоты объективных ответов, времени до прогрессирования опухоли, общей выживаемости, а также токсичности гефитиниба у больных неоперабельной аденокарциномой легкого.

Задачи исследования. Для достижения указанных целей были поставлены следующие задачи исследования:

1. Провести определение частоты делеций в 19 экзоне и точковых мутаций в 18 экзоне гена EGFR у больных аденокарциномой легкого прошедших радикальное хирургическое лечение;

2. Оценить значение основных клинических характеристик в возникновении активирующих мутаций в гене EGFR;

3. Оценить частоту объективных ответов на фоне терапии гефитинибом в первой линии лечения у неоперабельных больных HMPJI, а также определить время до прогрессирования опухоли, общую выживаемость у этой группы больных.

Научная новизна. Впервые была изучена частота мутаций гена EGFR у больных аденокарциномой легкого в Северо-Западной части РФ. Показано корреляция наличия мутаций с курением в анамнезе и полом больных. Оценена частота объективных эффектов, определено время до прогрессирования опухоли, а также общая выживаемость больных, получавших гефитиниб в качестве первой линии лекарственной терапии. Проведена оценка частоты и профиля токсичности проведенного лечения гефитинибом по поводу HMPJI с мутацией EGFR.

Практическое значение работы заключается в разработке алгоритма определения наиболее рациональной терапии первой линии больным аденокарциномой легкого с показаниями для проведения системного лечения.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации представлены и обсуждались на 1-ой конференции посвященной раку легкого (Женева, Щвейцария, 2008), Американском обществе онкологов (Чикаго, США, 2008), а также доложены на совместном заседании кафедры онкологии СПбМАПО и клинических отделений НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке и состоит из введения, обзора литературы, посвященного современному состоянию проблемы, результатов

Заключение диссертации по теме «Онкология», Моисеенко, Федор Владимирович

выводы

1. Частота активирующих мутаций в гене EGFR в аденокарциномах лёгкого, полученных от больных Северо-Западной части РФ, составляет 19,8% (38/192). Делеции экзона 19 (25/38, 68%) являются основной разновидностью выявленных мутаций; точковые мутации в кодоне 858 встречаются несколько реже (13/38, 34%).

2. Мутации EGFR чаще обнаруживались у некуривших больных, чем у курильщиков (0,19; 95% доверительный интервал: 0,08-0,45; р<0,001), а также у женщин по сравнению с мужчинами (0,40; 95% доверительный интервал: 0,19-0,82; р=0,011).

3. Терапия гефитинибом в дозе 250 мг/сут у больных НМРЛ с мутацией в гене EGFR обладала хорошей переносимостью. Наиболее часто наблюдались кожная токсичность 1-2 ст. (64%), диарея 1-2 ст. (52%). Осложнения 3-ей степени отмечались редко (20%) и купировались после кратковременной отмены препарата.

4. Терапия гефитинибом у больных неплоскоклеточным НМРЛ с мутацией гена EGFR сопровождалась клиническим эффектом у 100% больных, в том числе у 1/25 (4%) полным регрессом, у 11/25 (44%) частичным регрессом и у 13/25 (52%) длительной стабилизацией заболевания.

5. Медиана времени до прогрессирования опухоли на фоне терапии гефитинибом в первой линии у больных неплоскоклеточным НМРЛ с мутацией EGFR составила 239 дней (95% доверительный интервал: 140,6 - 337,4). Медиана общей выживаемости на момент анализа не достигнута.

6. С учетом высокой клинической эффективности и удовлетворительной переносимости целесообразно использовать терапию гефитинибом в качестве первой линии у больных неплоскоклеточным НМРЛ с мутацией EGFR.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно определение наиболее частых мутаций в гене эпидермального фактора роста больным неплоскоклетоным НМРЛ.

2. Выявленные нами факторы позволяют идентифицировать группу больных НМРЛ с наибольшей вероятностью наличия мутации в гене эпидермального фактора роста.

3. Терапия гефитинибом обладает высокой эффективностью и умеренным профилем токсичности, что делает целесообразным проведение терапии в первой линии у больных с выявленной мутацией в гене эпидермального фактора роста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Моисеенко, Федор Владимирович, 2009 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина РАМН,— 2007.Т.-18, №2.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2005 году (заболеваемость и смертность) // ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена.-2007. С.252-254.

3. Aifa S., Rebai A. ErbB antagonists patenting: "playing chess with cancer" // Recent Pat Biotechnol.-2008.-Vol. 2.-P. 181-187.

4. Ardizzoni A., Boni L., Tiseo M. et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis // J Natl Cancer Inst.-2007.-Vol. 99.-P. 847-857.

5. Arteaga C.L. The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman cancers to therapeutic target in human neoplasia // J Clin Oncol.-2001.-Vol. 19.-P. 32S-40S.

6. Asahina H., Yamazaki K., Kinoshita I. et al. A phase II trial of gefitinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations // Br J Cancer.-2006.-Vol. 95.-P. 998-1004.

7. Belani C.P., Schreeder M.T., Steis R.G. et al. Cetuximab in combination with carboplatin and docetaxel for patients with metastatic or advanced-stage nonsmall cell lung cancer: a multicenter phase 2 study// Cancer.-2008.-Vol. 113.-P. 2512-2517.

8. Bepler G., Begum M., Simon G.R. Molecular analysis-based treatment strategies for non-small cell lung cancer // Cancer Control.— 2008-Vol. 15.-P. 130-139.

9. Bepler G., Gautam A., Mcintyre L.M. et al. Prognostic significance of molecular genetic aberrations on chromosome segment1.lpl5.5 in non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol.-2002.-Vol. 20.-P. 1353-1360.

10. Boccaccio C., Comoglio P.M. Invasive growth: a MET-driven genetic programme for cancer and stem cells // Nat Rev Cancer.-2006.-Vol. 6.-P. 637-645.

11. Bogdan S., Klambt C. Epidermal growth factor receptor signaling. //Curr Biol.-2001.-Vol. 11.-P. R292-5.

12. Bunn P.A., Jr. Thatcher N. Systemic treatment for advanced (stage IHb/IV) non-small cell lung cancer: more treatment options; more things to consider. Conclusion // Oncologist.-2008.-Vol. 13 Suppl l.-P. 37-46.

13. Cheng Y.W., Hsieh L.L., Lin P.P. et al. Gender difference in DNA adduct levels among nonsmoking lung cancer patients // Environ Mol Mutagen.-2001.-Vol. 37.-P. 304-310.

14. Chiu C.H., Tsai C.M., Chen Y.M. et al. Gefitinib is active in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer and response is related to skin toxicity // Lung Cancer.-2005.-Vol. 47.-P. 129-138.

15. Citri A., Yarden Y. EGF-ERBB signalling: towards the systems level // Nat Rev Mol Cell Biol.-2006.-Vol. 7.-P. 505-516.

16. Cobo M., Isla D., Massuti B. et al. Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol.-2007.-Vol. 25.-P. 2747-2754.

17. Cortes-Funes H., Gomez C., Rosell R. et al. Epidermal growth factor receptor activating mutations in Spanish gefitinib-treated non-small-cell lung cancer patients // Ann Oncol.-2005.-Vol. 16.-P. 10811086.

18. Costa D.B., Kobayashi S., Tenen D.G. et al. Pooled analysis of the prospective trials of gefitinib monotherapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancers // Lung Cancer.-2007.-Vol. 58.-P. 95-103.

19. De Laat W.L., Jaspers N.G., Hoeijmakers J.H. Molecular mechanism of nucleotide excision repair // Genes Dev.-1999.-Vol. 13.-P. 768-785.

20. Deininger M., Buchdunger E., Druker B.J. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia // Blood.-2005.-Vol. 105.-P. 2640-2653.

21. Engelman J.A., Janne P.A. Mechanisms of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer // Clin Cancer Res.-2008.-Vol. 14.-P. 2895-2899.

22. Felip E., Rojo F., Reck M et al. A phase II pharmacodynamic study of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy // Clin Cancer Res.-2008.-Vol. 14.-P. 3867-3874.

23. Ferrara N., Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor // Endocr Rev.-1997.-Vol. 18.-P. 4-25.

24. Fukuoka M., Yano S., Giaccone G. et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) corrected. // J Clin 0ncol.-2003.-vol. 21.-P. 2237-2246.

25. Furge K.A., Zhang Y.W., Vande Woude G.F. Met receptor tyrosine kinase: enhanced signaling through adapter proteins // 0ncogene.-2000.-Vol. 19.-P. 5582-5589.

26. Giaccone G., Hcrbst R.S., Manegold C. et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial—INTACT 1 // J Clin Oncol.-2004.-Vol. 22.-P. 777-784.

27. Greulich H., Chen Т.Н., Feng W. et al. Oncogenic transformation by inhibitor-sensitive and -resistant EGFR mutants // PLoS Med.-2005.-Vol. 2.-P. e313.

28. Hanagiri Т., Sugio K., Uramoto H. et al. Gender difference as a prognostic factor in patients undergoing resection of non-small cell lung cancer// Surg Today.-2007.-Vol. 37.-P. 546-551.

29. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell.-2000-Vol. 100.-P. 57-70.

30. Herbst R.S., Giaccone G., Schiller J.H. et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial INTACT 2 // J Clin Oncol.-2004.-Vol. 22.-P. 785-794.

31. Herbst R.S., Prager D., Hermann R. et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol.-2005.-Vol. 23.-P. 5892-5899.

32. Hida Т., Ogawa S., Park J.C. et al. Gefitinib for the treatment of non-small-cell lung cancer // Expert Rev Anticancer Ther.-2009.-Vol. 9.-P. 17-35.

33. Hidalgo M., Siu L.L., Nemunaitis J. et al. Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies // J Clin 0ncol.-2001.-vol. 19.-P. 3267-3279.

34. Hubbard S.R., Miller W.T. Receptor tyrosine kinases: mechanisms of activation and signaling // Curr Opin Cell Biol.-2007.-Vol. 19.-P. 117-123.

35. Hynes N.E., Lane H.A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors // Nat Rev Cancer.-2005.-Vol. 5.-P. 341-354.

36. Hynes N.E., Macdonald G. ErbB receptors and signaling pathways in cancer I/ Curr Opin Cell Biol.-2009.-Vol. 21(2).-P. 177-84.

37. Imyanitov E.N., Grigoriev M.Y., Gorodinskaya V.M. et al. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffin-embedded tissues // Biotechniques.-2001.-Vol. 31.-P. 1000-1002.

38. Inoue A., Kobayashi K., Usui K. et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermalgrowth factor receptor mutations without indication for chemotherapy // J Clin Oncol.-2009.-Vol. 27.-P. 1394-1400.

39. Katzel J.A., Fanucchi M.P., Li Z. Recent advances of novel targeted therapy in non-small cell lung cancer // J- Hematol Oncol.-2009.-Vol. 2.-P. 2.

40. King L.E. Jr., Gates R.E., Stoscheck C.M. et al. The EGF/TGF alpha receptor in skin // J Invest Dermatol.-1990.-Vol. 94.-P. 164-170.

41. Kobayashi S., Boggon T.J., Dayaram T. et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib // N Engl J Med.-2005.-Vol. 352.-P. 786-792.

42. Kosaka Т., Yatabe Y., Endoh H. et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer: biological and clinical implications. // Cancer Res.-2004.-Vol. 64.-P. 8919-8923.

43. Kosaka Т., Yatabe Y., Endoh H. et al. Analysis of epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non-small cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib // Clin Cancer Res.-2006.-Vol. 12.-P. 5764-5769.

44. Kris M.G., Natale R.B., Herbst R.S. et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial // JAMA.-2003.-Vol. 290.-P. 2149-2158.

45. Langer C.J. The "lazarus response" in treatment-naive, poor performance status patients with non-small-cell lung cancer andepidermal growth factor receptor mutation // J Clin Oncol.—2009.-Vol. 27.-P. 1350-1354.

46. Larminat F., Bohr V.A. Role of the human ERCC-1 gene in gene-specific repair of cisplatin-induced DNA damage // Nucleic Acids Res.-1994.-Vol. 22.-P. 3005-3010.

47. Li Т., Perez-Soler R. Skin toxicities associated with epidermal growth factor receptor inhibitors // Target Oncol.-2009.-Vol.

48. Lopez-Albaitero A., Ferris R.L. Immune activation by epidermal growth factor receptor specific monoclonal antibody therapy for head and neck cancer // Arch Otolaryngol Head Neck Surg.-2007-Vol. 133.-P. 1277-1281.

49. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib // N Engl J Med.-2004.-Vol. 350.-P. 2129-2139.

50. Мок T.S., Wu Y.L., Thongprasert S. et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma // N Engl J Med.-2009.-Vol. 361.-P. 947-957.

51. Nakagawa M., Nishimura Т., Teramukai S. et al. Interstitial lung disease in gefitinib-treated Japanese patients with non-small cell lung cancer a retrospective analysis: JMTO LC03-02 // BMC Res Notes.-2009.-Vol. 2.-P. 157.

52. National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 3).

53. Group Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data onindividual patients from 52 randomised clinical trials // BMJ.-1995.-Vol. 311.-P. 899-909.

54. Nose N., Sugio K., Oyama T. et al. Association between estrogen receptor—beta expression and epidermal growth factor receptor mutation in the postoperative prognosis of adenocarcinoma of the lung // J Clin Oncol.-2009.-Vol. 27.-P. 411-417.

55. O'byrne K.J., Koukourakis M.I., Giatromanolaki A. et al. Vascular endothelial growth factor, platelet-derived endothelial cell growth factor and angiogenesis in non-small—cell lung cancer // Br J Cancer.-2000.-Vol. 82.-P. 1427-1432.

56. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A. et al. The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer // EMBO J.-2000.-Vol. 19.-P. 3159-3167.

57. Omoto Y., Kobayashi Y., Nishida K. et al. Expression, function, and clinical implications of the estrogen receptor beta in human lung cancers // Biochem Biophys Res Commun.-2001.-Vol. 285.-P. 340-347.

58. Paez J.G., Janne P.A., Lee J.C. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy // Science.-2004.-Vol. 304.-P. 1497-1500.

59. Pao W., Miller V., Zakowski M. et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib // Proc Natl Acad Sci U S A.-2004.-Vol. 101.-P. 13306-13311.

60. Patrone C., Cassel T.N., Pettersson K. et al. Regulation of postnatal lung development and homeostasis by estrogen receptor beta // Mol Cell Biol.-2003.-Vol. 23.-P. 8542-8552.

61. Perez-Soler R., Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/ EGFR-targeted agents: is there a silver lining? // J Clin Oncol.-2005.-Vol. 23.—P. 5235-5246.

62. Pirker R., Pereira J.R., Szczesna A. et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer

63. FLEX): an open-label randomised phase III trial // Lancet.-2009.-Vol. 373.-P. 1525-1531.

64. Pitterle D.M., Kim Y.C., Jolicoeur E.M. et al. Lung cancer and the human gene for ribonucleotide reductase subunit Ml (RRM1) // Mamm Genome.-1999.-Vol. 10.-P. 916-922.

65. Poon R.T., Fan S.T., Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients // J Clin Oncol.-2001.-Vol. 19.-P. 1207-1225.

66. Rapp E., Pater J.L., Willan A. et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer—report of a Canadian multicenter randomized trial // J Clin Oncol.-1988.-Vol. 6.-P. 633-641.

67. Reck M., Von Pawel J., Zatloukal P. et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil // J Clin Oncol.-2009.-Vol. 27.-P. 1227-1234.

68. Robert F., Ezekiel M.P., Spencer S.A. et al. Phase I study of anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer // J Clin Oncol.-2001.-Vol. 19.-P. 3234-3243.

69. Roberts J.J., Thomson A.J. The mechanism of action of antitumor platinum compounds // Prog Nucleic Acid Res Mol Biol.-1979.-Vol. 22.-P. 71-133.

70. Sandler A., Gray R., Perry M.C. et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. // N Engl J Med.-2006.-Vol. 355.-P. 2542-2550.

71. Sandler А.В., Johnson D.H., Herbst R.S. Anti-vascular endothelial growth factor monoclonals in non-small cell lung cancer // Clin Cancer Res.-2004.-Yol. 10.-P. 4258s-4262s.

72. Scagliotti G.V., Kortsik C., Dark G.G. et al. Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first-line treatment in advanced non-small cell lung cancer: a multicenter, randomized, phase II trial // Clin Cancer Res.-2005.-Yol. 11.-P. 690-696.

73. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer // N Engl J Med.-2002.-Vol. 346.-P. 92-98.

74. Segaert S., Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors//Ann Oncol.-2005.-Yol. 16.-P. 1425-1433.

75. Sequist L.Y., Bell D.W., Lynch T.J. et al. Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol.-2007.-Vol. 25.-P. 587-595.

76. Sequist L.Y., Martins R.G., Spigel D. et al. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations // J Clin Oncol.-2008.-Yol. 26.-P. 2442-2449.

77. Simon G., Sharma A., Li X. et al. Feasibility and efficacy of molecular analysis-directed individualized therapy in advanced non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol.-2007.-Vol. 25.-P. 2741-2746.

78. Simon R. Designs for efficient clinical trials // Oncology (Williston Park).-1989.-Vol. 3.-P. 43-9; discussion 51-3.

79. Skov B.G., Fischer B.M., Pappot H. Oestrogen receptor beta over expression in males with non-small cell lung cancer is associated with better survival // Lung Cancer.-2008.-Vol. 59.-P. 88-94.

80. Stinchcombe Т.Е., Socinski M.A. Current treatments for advanced stage non-small cell lung cancer // Proc Am Thorac Soc.-2009.-Vol. 6.-P. 233-241.

81. Sugio K., Uramoto H., Ono K. et al. Mutations within the tyrosine kinase domain of EGFR gene specifically occur in lung adenocarcinoma patients with a low exposure of tobacco smoking // Br J Cancer.-2006.-Vol. 94.-P. 896-903.

82. Thatcher N. First- and second-line treatment of advanced metastatic non-small-cell lung cancer: a global view // BMC Proc.— 2008 -Vol. 2 Suppl 2.-P. S3.

83. Tokumo M., Toyooka S., Kiura K. et al. The relationship between epidermal growth factor receptor mutations and clinicopathologic features in non-small cell lung cancers // Clin Cancer Res.-2005.-Vol. 11.-P. 1167-1173.

84. Toyooka S., Matsuo K., Shigematsu H. et al. The impact of sex and smoking status on the mutational spectrum of epidermal growth factor receptor gene in non small cell lung cancer // Clin Cancer Res.-2007.-Vol. 13.-P. 5763-5768.

85. Traynor A.M., Schiller J.H., Stabile L.P. et al. Pilot study of gefitinib and fulvestrant in the treatment of post-menopausal women with advanced non-small cell lung cancer // Lung Cancer.-2009.-Vol. 64.-P. 51-60.

86. Vilmar A., Sorensen J.B. Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) in platinum-based treatment of non-small cell lung cancer with special emphasis on carboplatin: a review of current literature //Lung Cancer.-2009.-Vol. 64.-P. 131-139.

87. Walch A., Specht K., Smida J. et al. Tissue microdissection techniques in quantitative genome and gene expression analyses // Histochem Cell Biol.-2001.-Vol. 115.-P. 269-276.

88. Weaver D.A., Crawford E.L., Warner K.A. et al. ABCC5, ERCC2, XPA and XRCC1 transcript abundance levels correlate with cisplatin chemoresistance in non-small cell lung cancer cell lines // Mol Cancer.-2005.-Vol. 4.-P. 18.

89. West H.L., Franklin W.A., Mccoy J. et al. Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar carcinoma: Southwest Oncology Group Study S0126 // J Clin Oncol.-2006.-Vol. 24.-P. 1807-1813.

90. Yamamoto H., Toyooka S., Mitsudomi T. Impact of EGFR mutation analysis in non-small cell lung cancer // Lung Cancer.-2009.-Vol. 63.-P. 315-321.

91. Zhang G., Liu X., Farkas A.M. et al. Estrogen receptor beta functions through nongenomic mechanisms in lung cancer cells // Mol Endocrinol.-2009.-Vol. 23.-P. 146-156.