Молекулярно-генетические особенности и прогностические маркеры подтипа «TMPRSS2-ERG» рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кобеляцкая Анастасия Андреевна
Кобеляцкая Анастасия Андреевна
кандидат наук
2022
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 129
Оглавление диссертации кандидат наук Кобеляцкая Анастасия Андреевна
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.Рак предстательной железы: определение, классификация, патоморфологическая характеристика опухоли
1.2. Молекулярно-генетические особенности и диагностика рака
предстательной железы
1.3.Основные молекулярные подтипы рака предстательной железы. Общая характеристика молекулярного подтипа «TMPRSS2-ERG» и его взаимосвязь с прогрессированием заболевания
ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1.Материал ы
2.1.1. Образцы рака предстательной железы
2.1.2.Данные консорциума «ТСОА»
2.2.Метод ы
2.2.1.Выделение РНК, количественная и качественная оценка
2.2.2.Выделение ДНК, количественная и качественная оценка
2.2.3.Обратная транскрипция
2.2.4.ПЦР в режиме реального времени
2.2.5.Подготовка библиотек (мРНК, микроРНК, метилом) и высокопроизводительное секвенирование
2.2.6.Биоинформатический и статистический анализ данных
ГЛАВА 3.РЕЗУЛЬТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Секвенирование библиотек и анализ данных секвенирования
3.2.Экспрессия слитого транскрипта ТМРК882-ЕЯО при мрРПЖ
3.3.Ассоциация между наличием слитого транскрипта ТМРК882-ЕЯО и клинико-патологическими характеристиками опухоли
3.4.Молекулярно-генетические особенности молекулярного подтипа «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ
3.4.1.Профили экспрессии генов и днРНК
3.4.2.Обогащение биологических путей
3.4.3.Профили экспрессии микроРНК
3.4.4.Дифференциально метилированные СрО-островки, промоторы, энхансеры
3.5.Молекулярно-генетические нарушения при неблагоприятном прогнозе подтипа «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ
3.5.1.Дифференциально экспрессирующиеся гены
3.5.2.Обогащение биологических путей
3.5.3.Дифференциально экспрессирующиеся микроРНК
3.5.4.Дифференциально метилированные СрО-островки, промоторы, энхансеры
3.6.Потенциальные прогностические маркеры биохимического рецидива для молекулярного подтипа «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ
3.7. Модель для прогноза неблагоприятного прогноза для подтипа «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ
3.8.Валидация экспрессии генов и микроРНК методом кПЦР
3.9.Проверка прогностической модели на основе данных кПЦР
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
А в-value - разность значения метилирования (delta beta-value) AUC - площадь под кривой (area under curve) CGI - CpG-островок
CPM - число прочтений (выравненных на референс) на миллион (counts per million)
FC - кратность изменения (fold change)
FDR - коэффициент ложного обнаружения (false discovery rate) GO - база онтологий генов (Gene Ontology)
ISUP - Международное общество уропатологов (International Society of Uropatologists)
KEGG - Киотская энциклопедия генов и геномов (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)
Ka - Каппа Коэна, нормализированная доля правильных ответов
Log2CPM - относительный уровень экспрессии в выборке (log2
трансформация)
Methyl-seq - бисульфитное секвенирование (метилом) MiRNA-Seq - секвенирование микроРНК
MW - непараметрический тест Манна-Уитни (U-критерий Манна-Уитни, Mann-Whitney U test)
NCCN - Национальная всеобщая онкологическая сеть (National Comprehensive
Cancer Network)
Precision - точность
p-value - р-уровень значимости
QLF - метод F-критерия квази-правдоподобия (quasi-likelihood F-test)
RIN - показатель целостности РНК (RNA integrity number)
RNA-Seq - секвенирование мРНК
ROC - кривая ошибок (receiver operating characteristic)
rs - коэффициент ранговой корреляции Спирмена
Sensitivity - чувствительность Specificity - специфичность
TCGA - консорциум The Cancer Genome Atlas, открытая база данных онкологических заболеваний
TCGA-PRAD - проект рака предстательной железы TCGA
TMM - усеченное среднее значений M (trimmed mean of M values)
АР - андрогеновый рецептор
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ДЭ - дифференциально экспрессирующиеся
ДМ - дифференциально метилированные
днкРНК - длинная некодирующая РНК
кДНК - комплементарная ДНК
микроРНК - малая некодирующая РНК
мРНК - матричная РНК
мрРПЖ - местно-распространенный рак предстательной железы
ПИН - интраэпителиальная неоплазия предстательной железы
ПСА - простатический специфический антиген
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РНК - рибонуклеиновая кислота
РПЖ - рак предстательной железы
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Транскриптомные нарушения, ассоциированные с прогрессированием рака предстательной железы2021 год, кандидат наук Пудова Елена Анатольевна
Механизмы регуляции экспрессии гена NETO2 в эпителиальных опухолях2022 год, кандидат наук Федорова Мария Сергеевна
Влияние генов TP63 и TRIM29 на формирование эпигеномной вариабельности и хромосомной нестабильности в раке предстательной железы2021 год, кандидат наук Султанов Ринат Илгизович
Применение метода RNA-Seq для поиска потенциальных биомаркеров рака предстательной железы.2019 год, кандидат наук Никитина Анастасия Сергеевна
"Хирургическое и комбинированное лечение у больных первичным и рецидивным раком предстательной железы"2020 год, доктор наук Нюшко Кирилл Михайлович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические особенности и прогностические маркеры подтипа «TMPRSS2-ERG» рака предстательной железы»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность и степень разработанности темы исследования
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний у мужчин. Важной клинической задачей является оптимальный выбор лечения местно-распространенного РПЖ (мрРПЖ), на этой стадии опухоль вовлекает капсулу, однако может присутствовать или отсутствовать лимфатическая диссеминация, а отдаленные метастазы отсутствуют. После проведения радикальной простатэктомии с тазовой лимфадендиссекцией у части пациентов может возникать рецидив, важно идентифицировать эту группу пациентов, чтобы модифицировать тактику лечения. Согласно традиционной классификации (Д'Амико с соавторами, 1998), выделяют три группы риска: низкий, промежуточный и высокий. Стратификация пациентов производится на основе традиционных клинико-патологических параметров, таких как сумма баллов по шкале Глисона, оценка распространения опухоли (категория T), наличие лимфатической диссеминации и уровень предоперационного ПСА. Однако выделенные таким образом три группы риска недостаточно точно отражают вероятность возникновения рецидива, поскольку весь мрРПЖ относится к группе высокого риска и более детально не классифицируется.
Помимо стратификации пациентов на основе клинико-патологических характеристик на данный момент разработаны несколько панелей на основе экспрессионных маркеров, самыми известными являются OncotypeDX GPS®, Prolans® и Decipher®, которые главным образом, предназначены для оценки группы низкого риска локализованного РПЖ. Однако, недостатком большинства опубликованных исследований является то, что статус маркеров оценивается либо на недостаточно больших, либо на негомогенных выборках пациентов. Следовательно, для каждой клинической задачи необходимо подбирать оптимальную панель маркеров, с наибольшими показателями чувствительности и специфичности теста.
Наличие гетерогенности РПЖ среди пациентов существенно затрудняет поиск высокоточных прогностических маркеров. Разделение пациентов на более однородные по молекулярно-генетическим свойствам группы позволяет сформировать более подходящую выборку для поиска маркеров.
На основе проекта «Атлас ракового генома» (TCGA), в настоящее время описаны семь основных молекулярных подтипов РПЖ. Четыре подтипа характеризуются наличием слитых транскриптов (TMPRSS2-ERG, TMPRSS2-ETV1, TMPRSS2-ETV4, и TMPRSS2-FLI1, с частотой встречаемости 46%, 8%, 4%, и 1%, соответственно), и три - наличием точечных мутаций (SPOP, FOXA1 или IDH1, с частотой встречаемости 11%, 3%, и 1%, соответственно).
Около 40% случаев РПЖ относится к молекулярному подтипу «TMPRSS2-ERG», который опосредуется слиянием генов TMPRSS2 и ERG. В тканях предстательной железы ген TMPRSS2 характеризуется более высоким уровнем экспрессии по сравнению ERG, однако, их слияние приводит к многократному увеличению экспрессии гена ERG. Ген ERG кодирует проонкогенный фактор транскрипции, принимающий участие в регуляции эмбрионального развития, пролиферации и дифференцировки клеток. Многократное увеличение экспрессии ERG влечет за собой серьезное транскриптомное перепрограммирование. Считается, что слияние TMPRSS2 и ERG является ранним событием и иногда обнаруживается даже при интраэпителиальной неоплазии предстательной железы (ПИН). Интересно, что слитый транскрипт TMPRSS2-ERG и сам, по-видимому, является потенциальным маркером неблагоприятного прогноза РПЖ и риска возникновения рецидива, первым сигналом наступления которого является т.н. биохимический рецидив (повышение уровня ПСА после выполнения радикальной простатэктомии более, чем 0,2 нг/мл).
Таким образом, изучение молекулярно-генетических особенностей подтипа «TMPRSS2-ERG», связанных с прогрессированием, может помочь в идентификации прогностических маркеров с большей предсказательной
силой, что крайне важно для оптимизации схемы лечения целевой группы пациентов в рамках концепции персонифицированной медицины.
Целью работы является идентификация изменений экспрессии генов и микроРНК, а также метилирования промоторов генов для молекулярного подтипа «TMPRSS2-ERG», ассоциированных с биохимическим рецидивом местно-распространенного РПЖ.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Сформировать выборку образцов мрРПЖ молекулярного подтипа «TMPRSS2-ERG» на основе количественного анализа экспрессии слитого транскрипта в опухолевых тканях.
2. Выполнить поиск ассоциаций между наличием транскрипта ТМРКББ2-ЕКО и основными клинико-патологическими характеристиками.
3. Провести высокопроизводительное секвенирование транскриптома, микроРНК и метилома опухолевых тканей мрРПЖ.
4. На основе анализа собственных данных секвенирования мРНК и микроРНК, а также данных проекта TCGA, выявить характерные экспрессионные паттерны, специфичные для групп пациентов с наличием и отсутствием биохимического рецидива (мрРПЖ, молекулярный подтип «TMPRSS2-ERG»).
5. Сравнить паттерны метилирования в группах пациентов с наличием и отсутствием биохимического рецидива (по данным проекта TCGA и на выборке российских пациентов) для идентификации потенциальных маркеров прогноза.
6. Выявить наиболее значительные молекулярно-генетические изменения и оценить возможность их использования в качестве прогностических маркеров.
7. С применением методов машинного обучения построить модель для прогноза биохимического рецидива при подтипе «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ.
8. Валидировать потенциальные прогностические маркеры методом кПЦР и проверить наиболее перспективную модель.
Научная новизна
На основе анализа данных секвенирования транскриптома, микроРНК и метилома проведен комплексный анализ молекулярно-генетических особенностей молекулярного подтипа «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ. Для российских пациентов проанализированы изменения, которые могут служить потенциальными маркерами прогноза. Впервые установлена частота встречаемости слитого транскрипта TMPRSS2-ERG при мрРПЖ.
Впервые показана ассоциация изменения уровня экспрессии генов (AMPD3, DACT2, PTK6, ^1 и WNK2) и днРНК (AL354984.2 и LINC02418) с молекулярным подтипом «TMPRSS2-ERG» при мрРПЖ.
Впервые показана ассоциация изменения уровня экспрессии генов (ALDH3A2, Ш^, ODF2, QSOX2 и SYS1), днРНК (ALDH1A3-AS1) и
микроРНК (hsa-miR-503-5p и hsa-miR-200b-3p) с неблагоприятным прогнозом подтипа «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ.
Для молекулярного подтипа «TMPRSS2-ERG» впервые показаны изменения биологических путей, связанных с метаболизмом липоксина и арахидоновой кислоты, метаболизмом фитола и жирных спиртов, гепараназной активностью, активностью рианодин-чувствительных каналов, связывания дельта-катенина, а также нейроэндокринной трансформацией клеток.
Впервые показана ассоциация аберрантного метилирование ряда регуляторных элементов генов FAM20C, GABBR1, HOXD4, Шв1,
LYVE1, PALD1 с молекулярным подтипом «TMPRSS2-ERG».
Кроме того, предложена модель для предсказания риска возникновения рецидива после радикального хирургического лечения на основе данных кПЦР экспрессии мРНК и микроРНК - ALDH3A2 + ODF2 + QSOX2 + hsa-miR-503-5р + ВОТ + рТ (АиС = 0,944).
Полученные данные важны для фундаментальной науки и вносят большой вклад в понимание молекулярно-генетических изменений, связанных с патогенезом РПЖ подтипа «TMPRSS2-ERG». Предложенные потенциальные маркеры и модели могут быть использованы для разработки новых методов прогнозирования течения заболевания у данной категории пациентов.
Теоретическая и практическая значимость
Полученные данные имеют важную фундаментальную роль и вносят большой вклад в понимание молекулярно-генетических изменений, связанных с подтипом «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ. Предложенные потенциальные маркеры и модели могут быть использованы для разработки новых методов прогнозирования вероятности возникновения рецидива у пациентов подтипа «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ.
Методология и методы исследования
Работа выполнена с использованием современного оборудования, широкого спектра методов молекулярной биологии и генетики, применением различных алгоритмов биоинформатического анализа. Материалом исследования являлась уникальная коллекция мрРПЖ российских пациентов, собранная совместно с МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, а также данные «TCGA-PRAD» проекта «Атлас ракового генома» (The Molecular Taxonomy of Primary Prostate Cancer // Cell. - 2015).
Основные положения, выносимые на защиту
1. При мрРПЖ подтипа «TMPRSS2-ERG» изменения биологических путей, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом, сопровождаются усилением процессов пролиферации и инвазии клеток, а также нарушением их дифференцировки.
2. Изменения экспрессии генов ALDH3A2, CCNL2, CHKA, ODF2, QSOX2, днРНК ALDH1A3-AS1 и микроРНК has-miR-200b-3p, hsa-miR-503^, а также изменения метилирования CGI CpG:29 (HOXD4), CpG:24 (FAM20C) и
промотора ENSR00001220138 (HCK) могут являться потенциальными маркерами неблагоприятного прогноза при мрРПЖ подтипа «TMPRSS2-ERG».
3. Составлена комбинация индивидуальных маркеров (ALDH3A2 + ODF2 + QSOX2 + hsa-miR-503-5p + ISUP + pT), представляющая собой наиболее перспективную модель для прогнозирования биохимического рецидива в пределах подтипа «TMPRSS2-ERG» мрРПЖ (AUC = 0,944).
Личное участие автора в получении научных результатов Автор диссертационной работы принимал непосредственное участие в формирование коллекции образцов мрРПЖ, а также сборе основных клинико-патологических характеристик. Основная часть экспериментальных работ выполнена автором самостоятельно. Подготовка и высокопроизводительное секвенирование метиломных и транскриптомных библиотек проведено совместно с сотрудниками лаборатории постгеномных исследований - Е.А. Пудовой и М.С. Фёдоровой. Биоинформатический и статистический анализ данных выполнен автором лично под контролем старшего научного сотрудника лаборатории - Г.С. Краснова.
Степень достоверности и апробации результатов Основные результаты работы опубликованы в 3 статьях в рецензируемых научных журналах и представлены на 2 российских и 5 международных конференциях: FEBS Congress 2019 (06.07.19-11.07.19, Краков, Польша), USCAP 109th Annual Meeting (29.02.2020-04.03.2020, Лос Анджелес, Калифорния, США), Molecular Mechanisms of Autophagy in Diseases (30.10.2020-31.10.2020, Санкт-Петербург, Россия), BGRS/SB-2020: 12th International Multiconference Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (06.07.2020-10.07.2020, Новосибирск, Россия), 32nd Congress of the ESP and XXXIII International Congress of the IAP (06.12.202008.12.2020, Глазго, Великобритания), USCAP 110th Annual Meeting (13.03.2021-18.03.2021, Палм-Спрингс, Калифорния, США), 33rd Congress of the ESP (29.08.2021-31.08.2021, онлайн).
Статьи в рецензируемых научных изданиях:
1. Kobelyatskaya A.A, Pudova E.A., Fedorova M.S., Nyushko K.M., Alekseev B.Y., Kaprin A.D., Trofimov D.Y., Sukhikh G.T., Snezhkina A.V., Krasnov G.S, Razin S.V., Kudryavtseva A.V. Differentially methylated CpG sites associated with the high-risk group of prostate cancer // Journal of Integrative Bioinformatics. - 2020. - (4) P. 1-11.
2. Kobelyatskaya A.A, Pudova E.A., Snezhkina A.V., Fedorova M.S., Pavlov V.S., Guvatova Z.G., Savvateeva M.V., Melnikova N.V., Dmitriev A.A., Trofimov D.Y., Sukhikh G.T., Nyushko K.M., Alekseev B.Y., Razin S.V., Krasnov G.S, Kudryavtseva A.V. Impact TMPRSS2-ERG Molecular Subtype to Prostate Cancer Recurrence // Life. - 2021. - (6) P. 588.
3. Pudova E.A., Kobelyatskaya A.A., Katunina I.V., Snezhkina A.V., Fedorova M.S., Guvatova Z.G., Nyushko K.M., Alekseev B.Y., Pavlov V.S., Savvateeva M.V., Kudryavtsev A.A., Krasnov G.S., Kudryavtseva A.V. Dynamic Profiling of Exosomal microRNAs in Blood Plasma of Patients with Castration-resistant Prostate Cancer // Frontiers In Bioscience Scholar. - 2022. - (14) P. 15.
Материалы конференций:
1. Kobeliatskaia A., Pudova E., Lukyanova E., Nyushko K., Pavlov V., Dmitriev A., Ishina I., Melnikova N., Snezhkina A., Kudryavtseva A., Krasnov G. Prognostic markers in locally advanced TMPRSS2-ERG-positive prostate cancer // FEBS Open Bio. 2019. Т. 9. № S1. С. 355.
2. Kalinin D., Pudova E., Krasnov G., Kobelyatskaya A., Fedorova M., Pavlov V., Snezhkina A., Kudryavtseva A. Differentially Expressed Genes Associated with Unfavorable Prognosis in Prostate Cancer Based on The Cancer Genome Atlas Data // Modern Pathology. 2020. Т. 33. № S2. С. 907-908.
3. Pudova E., Kobelyatskaya A., Nyushko K., Savvateeva M., Melnikova N., Kaprin A., Alekseev B., Snezhkina A., Krasnov G., Kudryavtseva A. Differentially expressed microRNAs associated with lymph node dissemination in locally advanced prostate cancer // Cell Death Discovery. 2020. Т. 6. № 1. С. 27.
4. Kobelyatskaya A., Pudova E., Alekseev B., Krasnov G., Nyushko K., Kudryavtseva A. Differentially expressed genes associated with TMPRSS2-ERG molecular subtype of prostate cancer // The abstracts of 12 International Multiconference Bioinformatics of genome regulation and structure/systems biology. - 2020. С. 40.
5. Kobelyatskaya A., Pudova E., Alekseev B., Krasnov G., Nyushko K., Kudryavtseva A. Intermediate and high-risk prostate cancer methylation analysis // The abstracts of 12 International Multiconference Bioinformatics of genome regulation and structure/systems biology. - 2020. С. 88.
6. Kobelyatskaya A., Pudova E., Krasnov G., Nyushko K., Fedorova M., Snezhkina A., Alekseev B., Kudryavtseva A. Differentially methylated CpG sites as potential prognostic markers in prostate cancer // Virchows Archiv-European Journal of Pathology. - 2020. Т. 477. № S1. С. 144.
7. Kobelyatskaya A., Krasnov G., Snezhkina A., Dmitriev A., Melnikova N., Pavlov V., Pudova E., Kudryavtseva A. Transcriptome signature associated with TMPRSS2-ERG molecular subtype in prostate cancer // Virchows Archiv-European Journal of Pathology. - 2020. Т. 477. № S1. С. 144.
8. Kalinin D., Kobelyatskaya A., Pudova E., Krasnov G., Fedorova M., Pavlov V., Snezhkina A., Kudryavtseva A. Differentially Expressed Genes Associated with Lymphatic Dissemination in TMPRSS2-ERG Molecular Subtype of Prostate Cancer // Modern Pathology. 2021. Т. 34. № S2. С. 574-575.
9. Kobelyatskaya A., Pudova E., Krasnov G., Nyushko K., Fedorova M., Kokin S., Gritskevich A., Snezhkina A., Alekseev B., Kudryavtseva A. Differentially expressed genes associated with ETS-fusion-positive PC // Virchows Archiv-European Journal of Pathology. - 2021. Т. 479. № S1. С. 136.
Структура и объем диссертационной работы
Материал диссертации изложен на 129 страницах, содержит 17 рисунков и 22 таблицы. Список использованной литературы включает 231 источник.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Рак предстательной железы: определение, классификация, патоморфологическая характеристика опухоли
Рак предстательной железы (РПЖ) - злокачественная патология, возникающая при трансформации эпителиальных клеток простаты [1]. РПЖ является частым онкологическим заболеванием у мужчин и представляет собой одну из важнейших проблем онкоурологии, поскольку характеризуется высокими показателями заболеваемости и смертности, как в России, так и во всем мире. РПЖ занимает четвертую позицию среди злокачественных патологий у мужчин в развитых странах и возникает 1,6 млн мужчин во всем мире ежегодно [1]. Терапевтическая концепция у больных РПЖ определяется распространенностью онкологического процесса. У пациентов с локализованными и местно-распространенными формами заболевания основными методами радикального лечения являются радикальная простатэктомии и лучевая терапия. Часто радикальную простатэктомию выполняют одновременно с расширенной тазовой лимфаденэктомией. Основным методом лечения больных метастатическим РПЖ, а также больных при появлении рецидива после радикальной простатэктомии и лучевой терапии, является гормональная терапия. Тем не менее, гормональная терапия имеет временный эффект продолжительностью в среднем 1,5-2 года, после чего, несмотря на кастрационный уровень тестостерона, опухолевый процесс начинает прогрессировать и переходит в стадию кастрационно-резистентного РПЖ, характеризующегося неблагоприятным прогнозом и агрессивным течением заболевания. Поэтому важнейшей задачей является максимально отсрочить начало применения гормональной терапии пациентами с благоприятным прогнозом.
РПЖ может быть зависимым от андрогена или андроген-независимый (AIPC, androgen-independent prostate cancer) [2]. Андрогены являются главным
регулятором соотношения пролиферирующих клеток и клеток, выходящих в апоптоз. Андрогены стимулируют пролиферацию и ингибируют апоптоз (Рисунок 1). Отсутствие андрогена оказывает ингибирующий эффект на пролиферацию и нормальных, и раковых клеток [2].
Рисунок 1. Андроген-зависимые пути [2].
Существует несколько типов путей, приводящих клетки к андроген-независимости (Рисунок 2). Гиперчувствительность к андрогену - первый путь, который является все же андроген-зависимым, но при данном способе требуется меньшее количество лигандов или рецепторов. Его реализация возможна тремя механизмами [2]:
• Усиление экспрессии гена АР (рецептор андрогена), что стимулируется снижением содержания андрогена. В результате на поверхности клетки появляется большее количество АР.
• Повышение чувствительности АР к андрогену, что сопровождается снижением числа необходимых клетке молекул андрогена.
• Повышена количества молекул андрогена, а именно дигидротестостерона (DHT), который связывается с АР. За превращение тестостерона в дигидротестостерон отвечает фермент глутатион-S-трансфераза (GST).
AIPC наблюдается при метилировании промотора гена глутатион-S-трансферазы, что имеется в 90% случаев патологии [2].
е Lurk«r cell
Рисунок 2. Андроген-независимые пути [2].
Второй путь называется смешанным и возможен благодаря следующим процессам:
• Мутации гена АР. Миссенс мутация была обнаружена у андроген-чувствительных клеток аденокарциномы человека (LNCaP), которая заменяет
аланин на треонин в положении 877. В результате измененный рецептор способен связываться с прогестином, эстрогеном, анти-андрогенами как с агонистами, данные комплексы запускают экспрессию простатического специфического антигена (ПСА), который является маркером РПЖ.
• Изменение ко-регуляторов, например, SRC-1 (steroid receptor co-activator 1), TIF2 (transcriptional mediators/intermediary factor 2, SRC2, NCoA-2, nuclear receptor coactivator 2), ARA70 (NCOA4), за счет которых АР связывается с андроген-зависимым элементом ДНК.
Третий путь осуществляется по принципу лиганд-независимости:
• Связывание рецептора с факторами роста (IGF, KGF, EGF), в результате происходит активация АР при отсутствии андрогена.
• Активация рецептора тирозиновой протеинкиназы (HER2, ERBB2). ERBB2 активирует рецептор эстрогена при отсутствии эстрогена, что играет роль при раке молочной железы. ERBB2 может активировать АР через MAPK путь.
• Активация AKT пути (protein kinase B, PKB), с активацией PTEN супрессора опухолей. AKT инактивирует проапоптотические белки BAD и прокаспазу-S, которые регулируют запуск апоптоза.
Существует несколько классификаций РПЖ, одной из основных как при классификации РПЖ, так и других онкологических заболеваний, является классификация TNM (tumor, nodes, metastasis), международная классификация стадий злокачественных новообразований. При патоморфологической оценке опухоли применяется следующая градация стадий опухоли (Т параметр): pТ2а, pT2b, pТ3а, pT3b, рТ4; когда pT2 является локализованным РПЖ, а pT3 - мрРПЖ. Также оценивается инвазия в регионарные лимфатические узлы (N параметр) и отдаленные метастазы (M параметр) (Таблица 1) [1]. Помимо этого, существует классификация инвазии РПЖ в лимфатические сосуды (L параметр), периневральная (Pn параметр) и сосудистая инвазии (V параметр), а также оценка наличия остаточной опухоли (R параметр, Таблица 2) [3-6].
Таблица 1. Классификация РПЖ по TNM параметрам.
рТ оценка первичной опухоли
рТ2 опухоль ограничена капсулой предстательной железы
рТ2а опухоль локализована в одной доле
рТ2Ь опухоль локализована в обеих долях
рТ3 экстракапсулярное распространение опухоли
опухоль распространяется за пределы капсулы предстательной
рТ3а железы с одной или двух сторон, включая микроскопическое прорастание в шейку мочевого пузыря
рТЗЬ опухоль врастает в строму одного или двух семенных пузырьков
опухоль распространяется на соседние органы или ткани
рТ4 (вовлекает прямую кишку, шейку мочевого пузыря, сфинктер прямой кишки)
N регионарные лимфатические узлы
№ недостаточно данных для определения статуса лимфатических
узлов
N0 нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 метастазы в регионарных лимфатических узлах
М отдаленные метастазы
Мх недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
М0 нет отдаленных метастазов
М1 отдаленные метастазы
М1а метастазы в лимфатических узлах, не относящихся к регионарным
М1Ь метастазы в костях
М1с метастазы в других органах
Также обязательно используемой является морфологическая классификация по шкале Глисона [7], которая оценивает степень дифференцировки клеток опухоли по 5 балльной шкале, где 1 балл -высокодифференцированная опухоль, 5 баллов - низкодифференцированная опухоль. Поскольку РПЖ относится к раку с высокой гетерогенностью, сумма
баллов по шкале Глисона включает в себя первичный балл и вторичный, таким образом, минимальный балл 2 (1+1), а максимальный - 10 (5+5) (Таблица 3).
Таблица 2. Классификация РПЖ по дополнительным параметрам оценки опухоли.
Pn оценка периневральной инвазии
Pnx невозможно оценить
Pn0 нет инвазии
Pn1 периневральная инвазия
V оценка венозной инвазии
Vx невозможно оценить
V0 нет инвазии
V1 микроскопически выявленная инвазия
V2 макроскопически выявленная инвазия
L оценка инвазии в лимфатические сосуды
Lx невозможно оценить
L0 нет инвазии
L1 инвазия лимфатических сосудов
R оценка остаточной опухоли
Rx невозможно оценить
R0 остаточная опухоль не обнаружена
R1 микроскопически выявленная остаточная опухоль
R2 макроскопически выявленная остаточная опухоль
Кроме того, относительно недавно ввели обновленную классификацию, основанную на сумме баллов по шкале Глисона, однако нет деления на первичный и вторичный балл, это прогностические группы ISUP (International Society of Uropatologists), где шкала варьирует от 1 до 5: высокодифференцированная опухоль, 5 баллов - низкодифференцированная опухоль [3; 8].
Кроме того, существует объединенная система стадирования AJCC (The American Joint Committee on Cancer, 2018) [9], которая включает оценку
опухоли, лимфатических узлов, метастазы, гистопатологическую стадию и уровень ПСА, согласно этой системе все вышеперечисленные параметры оценки опухоли объединены в четыре стадии тяжести РПЖ [10], для которых определен процент выживаемости (Таблица 4) [11].
Таблица 3. Шкала Глисона и критерий ISUP.
Сумма баллов по шкале Глисона Группа ISUP Гистопатологическая стадия (Grade group)
2-6 1 Gl
7 (3 + 4) 2 G2
7 (4 + 3) 3 G3
8 4 G4
9-10 5 G5
Таблица 4. Система стадирования РПЖ по AJCC, где Т - оценка опухоли, N - оценка лимфатических узлов, М - наличие отдаленных
метастазов, GG - гистопатологическая стадия, В - выживаемость.
Стадия РПЖ T N N GG ПСА, нг/мл В
cTla
Стадия I cTla <10
pT2 G1
cTl 10-20 100%
Стадия IIA cT2a, pT2
cT2b, cT2c N0 M0
Стадия IIB Tl, T2 G2 <20
Стадия IIC Tl, T2 G3, G4
Стадия IIIA T3 G1-G4 -
Стадия IIIB T3, T4 95%
Стадия IIIC G5 Любой
Стадия IVA Любая T N1 Любая G ПСА 30%
Стадия IVB Любая N Ml
Помимо прочего применяется и гистологическая классификация РПЖ (Бялик,1971) [1]:
1) недифференцированные: полиморфноклеточный рак (характеризуется большим количеством делящихся различных по форме и размерам клеток);
2) малодифференцированные: анапластическая аденокарцинома (характеризуется изменением внутриклеточных структур, специфическими формой и размерами клеток); солидный рак (при котором клетки располагаются пластами или тяжами, разделёнными прослойками соединительной ткани); скиррозный рак (при котором опухоль становится твёрдой, фиброзной за счёт преобладания соединительнотканной стромы над опухолевыми клетками);
3) дифференцированные: аденокарцинома (если рак возник из железистого эпителия); плоскоклеточный рак (если рак возник из плоского эпителия); тубулярный рак (если рак развился из узких каналов, выстланных кубическим или призматическим эпителием, в просвете которых может находиться секрет); альвеолярный (возникает из концевых отделов ветвящихся желез).
Около 95 % случаев РПЖ составляют ацинарные аденокарциномы; на долю же остальных видов аденокарцином (протоковая, муцинозная, мелкоклеточная, переходно-клеточная) приходится не более 5% [12].
РПЖ, как правило, проходит стадию предрака, своевременное выявление которого существенно помогает осуществить прогноз и лечение. К предраковым состояниям предстательной железы относятся:
• атипическая гиперплазия предстательной железы (факультативный предрак предстательной железы, способный переходить в рак предстательной железы при определённых условиях);
• интраэпителиальная неоплазия предстательной железы (облигатный предрак предстательной железы, предшественник аденокарциномы предстательной железы).
Прогнозирование рецидива РПЖ - нетривиальная задача, несмотря на существующие схемы стратификации для групп риска, основанные на традиционных клинических параметрах, таких как ТКМ, сумма баллов по шкале Глисона и предоперационный уровень простатический специфический антиген (ПСА). В норме ПСА составляет до 2,5 нг/мл, однако следует учитывать возрастные нормы уровня маркера: 40-49 лет - 0-2,5 нг/мл, 50-59 лет - 0-3,5 нг/мл, 60-69 лет - 0-4,5 нг/мл, 70-79 лет - 0-6,5 нг/мл [13].
Наиболее широко используется классификация пациентов с РПЖ Д'Амико, которая выделяет три группы риска: низкий, промежуточный, высокий (Таблица 5) [14].
Таблица 5. Стратификация на группы риска Д'Амико.
Критерий Уровень предоперационного ПСА Сумма баллов по шкале Глисона Стадия опухоли
низкий < 10 < 6 < Т2а
промежуточный 10-20 7 Т2Ь
высокий > 20 8-10 > Т2Ь
Однако эти группы риска недостаточно точно отражают вероятность возникновения рецидива (биохимический рецидив) при РПЖ, поскольку весь мрРПЖ относится к группе высокого риска и не классифицируется тщательнее. Биохимический рецидив устанавливается при послеоперационном ПСА > 0.2 нг/мл и, как правило, возникает только у части пациентов группы высокого риска, но также может наблюдаться у некоторых пациентов группы промежуточного риска [15-17]. На сегодняшний день, существует необходимость обнаружения более точных прогностических маркеров.
1.2. Молекулярно-генетические особенности и диагностика рака предстательной железы
Опубликовано довольно много исследований, демонстрирующих прогностический потенциал ряда маркеров. Наиболее известными являются присутствие патогенной формы андрогенового рецептора AP-V7, степень метилирования гена GSTP1 [18]. Но, несмотря на наличие корреляций с прогнозом РПЖ, они не обладают достаточной точностью для принятия на их основе решения о той или иной тактике лечения.
Существуют также готовые коммерческие наборы на основе экспрессионных маркеров, самыми известными являются OncotypeDX GPS®, Prolans® и Decipher® [19]. Однако существенным недостатком большинства опубликованных исследований является то, что статус маркеров оценивается либо на недостаточно больших, либо на негомогенных выборках пациентов. И несмотря на то, что теоретически большинство прогностических маркеров должны быть универсальными на различных стадиях заболевания для каждой конкретной группы пациентов, выделенной по набору стандартных клинико-патологических характеристик, они могут иметь различную предсказательную силу. Таким образом, для каждой клинической задачи необходимо подбирать оптимальную панель маркеров, с наибольшими показателями чувствительности и специфичности теста.
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Предиктивная роль патоморфологического и молекулярного типирования при радикальном лечении больных раком предстательной железы высокого риска.2020 год, кандидат наук Беркут Мария Владимировна
Оптимизация прогнозирования течения рака предстательной железы на основе определения профиля микроРНК, ассоциированных с метастазированием2017 год, кандидат наук Фомичева, Карина Алексеевна
Идентификация молекулярно-генетических нарушений каротидных параганглиом2020 год, кандидат наук Лукьянова Елена Николаевна
МикроРНК мочи как маркеры неинвазивной диагностики рака предстательной железы2019 год, кандидат наук Лехнов Евгений Анатольевич
Идентификация драйверных генетических изменений при параганглиомах головы и шеи на основе комплексного геномного профилирования2024 год, кандидат наук Павлов Владислав Сергеевич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кобеляцкая Анастасия Андреевна, 2022 год
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Рак предстательной железы: клинические рекомендации / Научный совет Министерства Здравоохранения Российской Федерации, 2017. — 71 с.
2. Feldman B. J., Feldman D. The development of androgen-independent prostate cancer // Nat Rev Cancer. - 2001. - T. 1, № 1. - C. 34-45.
3. Brierley, J. D. TNM Classification of Malignant Tumours / J. D. Brierley. — Oxford : John Wiley & Sons, 2017.—272 с.
4. Mottet N., Bellmunt J., Bolla M., Briers E., Cumberbatch M. G., De Santis M., Fossati N., Gross T., Henry A. M., Joniau S., Lam T. B., Mason M. D., Matveev V. B., Moldovan P. C., van den Bergh R. C. N., Van den Broeck T., van der Poel H. G., van der Kwast T. H., Rouviere O., Schoots I. G., Wiegel T., Cornford P. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent // Eur Urol. - 2017. - T. 71, № 4. - C. 618-629.
5. Liebig C., Ayala G., Wilks J. A., Berger D. H., Albo D. Perineural invasion in cancer: a review of the literature // Cancer. - 2009. - T. 115, № 15. - C. 3379-91.
6. Jamil M., Rakic N., Sood A., Keeley J., Modonutti D., Novara G., Jeong W., Menon M., Rogers C. G., Abdollah F. Impact of Lymphovascular Invasion on Overall Survival in Patients With Prostate Cancer Following Radical Prostatectomy: Stage-per-Stage Analysis // Clin Genitourin Cancer. - 2021. - T. 19, № 5. - C. e319-e325.
7. Gleason D. F. Classification of prostatic carcinomas // Cancer Chemother Rep. - 1966. - T. 50, № 3. - C. 125-8.
8. Epstein J. I., Egevad L., Amin M. B., Delahunt B., Srigley J. R., Humphrey P. A., Grading C. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma:
Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System // Am J Surg Pathol. - 2016. - T. 40, № 2. - C. 244-52.
9. Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Карабина Е.В., Крылов В.В., Матвеев В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака предстательной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).33
10. American Cancer Society: How prostate cancer is staged [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/staging.html.
11. Survival : Prostate cancer, Cancer Research UK [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/prostate-cancer/survival.
12. Li J., Wang Z. The pathology of unusual subtypes of prostate cancer // Chin J Cancer Res. - 2016. - T. 28, № 1. - C. 130-43.
13. Oesterling J. E., Jacobsen S. J., Chute C. G., Guess H. A., Girman C. J., Panser L. A., Lieber M. M. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges // JAMA. - 1993. - T. 270, № 7. - C. 860-4.
14. D'Amico A. V., Whittington R., Malkowicz S. B., Schultz D., Blank K., Broderick G. A., Tomaszewski J. E., Renshaw A. A., Kaplan I., Beard C. J., Wein A. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer // JAMA. - 1998. - T. 280, № 11. - C. 969-74.
15. Cucchiara V., Cooperberg M. R., Dall'Era M., Lin D. W., Montorsi F., Schalken J. A., Evans C. P. Genomic Markers in Prostate Cancer Decision Making // Eur Urol. - 2018. - T. 73, № 4. - C. 572-582.
16. Rebello R. J., Oing C., Knudsen K. E., Loeb S., Johnson D. C., Reiter R. E., Gillessen S., Van der Kwast T., Bristow R. G. Prostate cancer // Nat Rev Dis Primers. - 2021. - T. 7, № 1. - C. 9.
17. Pettersson A., Graff R. E., Bauer S. R., Pitt M. J., Lis R. T., Stack E. C., Martin N. E., Kunz L., Penney K. L., Ligon A. H., Suppan C., Flavin R., Sesso H. D., Rider J. R., Sweeney C., Stampfer M. J., Fiorentino M., Kantoff P. W., Sanda M. G., Giovannucci E. L., Ding E. L., Loda M., Mucci L. A. The TMPRSS2:ERG rearrangement, ERG expression, and prostate cancer outcomes: a cohort study and meta-analysis // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2012. - T. 21, № 9. - C. 1497-509.
18. Mahon K. L., Qu W., Devaney J., Paul C., Castillo L., Wykes R. J., Chatfield M. D., Boyer M. J., Stockler M. R., Marx G., Gurney H., Mallesara G., Molloy P. L., Horvath L. G., Clark S. J., consortium P. R. Methylated Glutathione S-transferase 1 (mGSTP1) is a potential plasma free DNA epigenetic marker of prognosis and response to chemotherapy in castrate-resistant prostate cancer // Br J Cancer. - 2014. - T. 111, № 9. - C. 1802-9.
19. Kretschmer A., Tilki D. Biomarkers in prostate cancer - Current clinical utility and future perspectives // Crit Rev Oncol Hematol. - 2017. - T. 120. - C. 180193.
20. Ritch C. R., Morrison B. F., Hruby G., Coard K. C., Mayhew R., Aiken W., Benson M. C., McKiernan J. M. Pathological outcome and biochemical recurrence-free survival after radical prostatectomy in African-American, Afro-Caribbean (Jamaican) and Caucasian-American men: an international comparison // BJU Int. - 2013. - T. 111, № 4 Pt B. - C. E186-90.
21. Van Neste L., Partin A. W., Stewart G. D., Epstein J. I., Harrison D. J., Van Criekinge W. Risk score predicts high-grade prostate cancer in DNA-methylation positive, histopathologically negative biopsies // Prostate. - 2016. - T. 76, № 12. - C. 1078-87.
22. Bastian P. J., Palapattu G. S., Lin X., Yegnasubramanian S., Mangold L. A., Trock B., Eisenberger M. A., Partin A. W., Nelson W. G. Preoperative serum DNA GSTP1 CpG island hypermethylation and the risk of early prostate-specific antigen recurrence following radical prostatectomy // Clin Cancer Res. - 2005. - T. 11, № 11. - C. 4037-43.
23. Yoon H. Y., Kim S. K., Kim Y. W., Kang H. W., Lee S. C., Ryu K. H., Shon H. S., Kim W. J., Kim Y. J. Combined hypermethylation of APC and GSTP1 as a molecular marker for prostate cancer: quantitative pyrosequencing analysis // J Biomol Screen. - 2012. - T. 17, № 7. - C. 987-92.
24. Phe V., Cussenot O., Roupret M. Methylated genes as potential biomarkers in prostate cancer // BJU Int. - 2010. - T. 105, № 10. - C. 1364-70.
25. Minciu R., Dumache R., Gheorghe P., Daminescu L., Rogobete A. F., Ionescu D. Molecular Diagnostic of Prostate Cancer From Body Fluids Using Methylation-Specific PCR (MS-PCR) Method // Clin Lab. - 2016. - T. 62, № 6. -C. 1183-6.
26. Litovkin K., Van Eynde A., Joniau S., Lerut E., Laenen A., Gevaert T., Gevaert O., Spahn M., Kneitz B., Gramme P., Helleputte T., Isebaert S., Haustermans K., Bollen M. DNA Methylation-Guided Prediction of Clinical Failure in High-Risk Prostate Cancer // PLoS One. - 2015. - T. 10, № 6. - C. e0130651.
27. Wu Y., Davison J., Qu X., Morrissey C., Storer B., Brown L., Vessella R., Nelson P., Fang M. Methylation profiling identified novel differentially methylated markers including OPCML and FLRT2 in prostate cancer // Epigenetics. - 2016. - T. 11, № 4. - C. 247-58.
28. Van Neste L., Hendriks R. J., Dijkstra S., Trooskens G., Cornel E. B., Jannink S. A., de Jong H., Hessels D., Smit F. P., Melchers W. J., Leyten G. H., de Reijke T. M., Vergunst H., Kil P., Knipscheer B. C., Hulsbergen-van de Kaa C. A., Mulders P. F., van Oort I. M., Van Criekinge W., Schalken J. A. Detection of Highgrade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score // Eur Urol. - 2016. - T. 70, № 5. - C. 740-748.
29. Ahmad A. S., Vasiljevic N., Carter P., Berney D. M., Moller H., Foster C. S., Cuzick J., Lorincz A. T. A novel DNA methylation score accurately predicts death from prostate cancer in men with low to intermediate clinical risk factors // Oncotarget. - 2016. - T. 7, № 44. - C. 71833-71840.
30. About the Oncotype DX Genomic Prostate Score Assay [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: https://www.oncotypeiq.com/en-
US/prostate-cancer/healthcare-professionals/oncotype-dx-genomic-prostate-score/about-the-test.
31. Knezevic D., Goddard A. D., Natraj N., Cherbavaz D. B., Clark-Langone K. M., Snable J., Watson D., Falzarano S. M., Magi-Galluzzi C., Klein E.
A., Quale C. Analytical validation of the Oncotype DX prostate cancer assay - a clinical RT-PCR assay optimized for prostate needle biopsies // BMC Genomics. -2013. - T. 14. - C. 690.
32. Cullen J., Rosner I. L., Brand T. C., Zhang N., Tsiatis A. C., Moncur J., Ali A., Chen Y., Knezevic D., Maddala T., Lawrence H. J., Febbo P. G., Srivastava S., Sesterhenn I. A., McLeod D. G. A Biopsy-based 17-gene Genomic Prostate Score Predicts Recurrence After Radical Prostatectomy and Adverse Surgical Pathology in a Racially Diverse Population of Men with Clinically Low- and Intermediate-risk Prostate Cancer // Eur Urol. - 2015. - T. 68, № 1. - C. 123-31.
33. Mohler J. L., Armstrong A. J., Bahnson R. R., D'Amico A. V., Davis
B. J., Eastham J. A., Enke C. A., Farrington T. A., Higano C. S., Horwitz E. M., Hurwitz M., Kane C. J., Kawachi M. H., Kuettel M., Lee R. J., Meeks J. J., Penson D. F., Plimack E. R., Pow-Sang J. M., Raben D., Richey S., Roach M., 3rd, Rosenfeld S., Schaeffer E., Skolarus T. A., Small E. J., Sonpavde G., Srinivas S., Strope S. A., Tward J., Shead D. A., Freedman-Cass D. A. Prostate Cancer, Version 1.2016 // J Natl Compr Canc Netw. - 2016. - T. 14, № 1. - C. 19-30.
34. Albala D., Kemeter M. J., Febbo P. G., Lu R., John V., Stoy D., Denes B., McCall M., Shindel A. W., Dubeck F. Health Economic Impact and Prospective Clinical Utility of Oncotype DX(R) Genomic Prostate Score // Rev Urol. - 2016. -T. 18, № 3. - C. 123-132.
35. Duffy M. J. Biomarkers for prostate cancer: prostate-specific antigen and beyond // Clin Chem Lab Med. - 2020. - T. 58, № 3. - C. 326-339.
36. Moschini M., Spahn M., Mattei A., Cheville J., Karnes R. J. Incorporation of tissue-based genomic biomarkers into localized prostate cancer clinics // BMC Med. - 2016. - T. 14. - C. 67.
37. Cuzick J., Swanson G. P., Fisher G., Brothman A. R., Berney D. M., Reid J. E., Mesher D., Speights V. O., Stankiewicz E., Foster C. S., Moller H., Scardino P., Warren J. D., Park J., Younus A., Flake D. D., 2nd, Wagner S., Gutin A., Lanchbury J. S., Stone S., Transatlantic Prostate G. Prognostic value of an RNA expression signature derived from cell cycle proliferation genes in patients with prostate cancer: a retrospective study // Lancet Oncol. - 2011. - T. 12, № 3. - C. 245-55.
38. Cuzick J., Berney D. M., Fisher G., Mesher D., Moller H., Reid J. E., Perry M., Park J., Younus A., Gutin A., Foster C. S., Scardino P., Lanchbury J. S., Stone S., Transatlantic Prostate G. Prognostic value of a cell cycle progression signature for prostate cancer death in a conservatively managed needle biopsy cohort // Br J Cancer. - 2012. - T. 106, № 6. - C. 1095-9.
39. Erho N., Crisan A., Vergara I. A., Mitra A. P., Ghadessi M., Buerki C., Bergstralh E. J., Kollmeyer T., Fink S., Haddad Z., Zimmermann B., Sierocinski T., Ballman K. V., Triche T. J., Black P. C., Karnes R. J., Klee G., Davicioni E., Jenkins R. B. Discovery and validation of a prostate cancer genomic classifier that predicts early metastasis following radical prostatectomy // PLoS One. - 2013. - T. 8, № 6. - C.e66855.
40. Den R. B., Feng F. Y., Showalter T. N., Mishra M. V., Trabulsi E. J., Lallas C. D., Gomella L. G., Kelly W. K., Birbe R. C., McCue P. A., Ghadessi M., Yousefi K., Davicioni E., Knudsen K. E., Dicker A. P. Genomic prostate cancer classifier predicts biochemical failure and metastases in patients after postoperative radiation therapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2014. - T. 89, № 5. - C. 10381046.
41. Den R. B., Yousefi K., Trabulsi E. J., Abdollah F., Choeurng V., Feng F. Y., Dicker A. P., Lallas C. D., Gomella L. G., Davicioni E., Karnes R. J. Genomic classifier identifies men with adverse pathology after radical prostatectomy who benefit from adjuvant radiation therapy // J Clin Oncol. - 2015. - T. 33, № 8. - C. 944-51.
42. Cooperberg M. R., Davicioni E., Crisan A., Jenkins R. B., Ghadessi M., Karnes R. J. Combined value of validated clinical and genomic risk stratification tools for predicting prostate cancer mortality in a high-risk prostatectomy cohort // Eur Urol. - 2015. - T. 67, № 2. - C. 326-33.
43. Bostrom P. J., Bjartell A. S., Catto J. W., Eggener S. E., Lilja H., Loeb S., Schalken J., Schlomm T., Cooperberg M. R. Genomic Predictors of Outcome in Prostate Cancer // Eur Urol. - 2015. - T. 68, № 6. - C. 1033-44.
44. Cancer Genome Atlas Research N. The Molecular Taxonomy of Primary Prostate Cancer // Cell. - 2015. - T. 163, № 4. - C. 1011-25.
45. Arora K., Barbieri C. E. Molecular Subtypes of Prostate Cancer // Curr Oncol Rep. - 2018. - T. 20, № 8. - C. 58.
46. The Human Protein Atlas [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: https://www.proteinatlas.org/.
47. Gasi Tandefelt D., Boormans J., Hermans K., Trapman J. ETS fusion genes in prostate cancer // Endocr Relat Cancer. - 2014. - T. 21, № 3. - C. R143-52.
48. Tomlins S. A., Rhodes D. R., Perner S., Dhanasekaran S. M., Mehra R., Sun X. W., Varambally S., Cao X., Tchinda J., Kuefer R., Lee C., Montie J. E., Shah R. B., Pienta K. J., Rubin M. A., Chinnaiyan A. M. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer // Science. - 2005. - T. 310, № 5748. - C. 644-8.
49. Esgueva R., Perner S., C J. L., Scheble V., Stephan C., Lein M., Fritzsche F. R., Dietel M., Kristiansen G., Rubin M. A. Prevalence of TMPRSS2-ERG and SLC45A3-ERG gene fusions in a large prostatectomy cohort // Mod Pathol. - 2010. - T. 23, № 4. - C. 539-46.
50. Mani R. S., Iyer M. K., Cao Q., Brenner J. C., Wang L., Ghosh A., Cao X., Lonigro R. J., Tomlins S. A., Varambally S., Chinnaiyan A. M. TMPRSS2-ERG-mediated feed-forward regulation of wild-type ERG in human prostate cancers // Cancer Res. - 2011. - T. 71, № 16. - C. 5387-92.
51. Zammarchi F., Boutsalis G., Cartegni L. 5' UTR control of native ERG and of Tmprss2:ERG variants activity in prostate cancer // PLoS One. - 2013. - T. 8, № 3. - C. e49721.
52. Hossain D., Bostwick D. G. Significance of the TMPRSS2:ERG gene fusion in prostate cancer // BJU Int. - 2013. - T. 111, № 5. - C. 834-5.
53. Rathinavelu A, Levy A. Key Genes in Prostate Cancer Progression: Role of MDM2, PTEN, and TMPRSS2-ERG Fusions. Prostate Cancer: Leading-edge Diagnostic Procedures and Treatments. 2016:179.
54. Krumbholz M., Agaimy A., Stoehr R., Burger M., Wach S., Taubert H., Wullich B., Hartmann A., Metzler M. Molecular Composition of Genomic TMPRSS2-ERG Rearrangements in Prostate Cancer // Dis Markers. - 2019. - T. 2019. - C. 5085373.
55. Grasso C. S., Wu Y. M., Robinson D. R., Cao X., Dhanasekaran S. M., Khan A. P., Quist M. J., Jing X., Lonigro R. J., Brenner J. C., Asangani I. A., Ateeq B., Chun S. Y., Siddiqui J., Sam L., Anstett M., Mehra R., Prensner J. R., Palanisamy N., Ryslik G. A., Vandin F., Raphael B. J., Kunju L. P., Rhodes D. R., Pienta K. J., Chinnaiyan A. M., Tomlins S. A. The mutational landscape of lethal castration-resistant prostate cancer // Nature. - 2012. - T. 487, № 7406. - C. 239-43.
56. Taylor B. S., Schultz N., Hieronymus H., Gopalan A., Xiao Y., Carver B. S., Arora V. K., Kaushik P., Cerami E., Reva B., Antipin Y., Mitsiades N., Landers T., Dolgalev I., Major J. E., Wilson M., Socci N. D., Lash A. E., Heguy A., Eastham J. A., Scher H. I., Reuter V. E., Scardino P. T., Sander C., Sawyers C. L., Gerald W. L. Integrative genomic profiling of human prostate cancer // Cancer Cell. - 2010. - T. 18, № 1. - C. 11-22.
57. Barbieri C. E., Bangma C. H., Bjartell A., Catto J. W., Culig Z., Gronberg H., Luo J., Visakorpi T., Rubin M. A. The mutational landscape of prostate cancer // Eur Urol. - 2013. - T. 64, № 4. - C. 567-76.
58. Haffner M. C., Mosbruger T., Esopi D. M., Fedor H., Heaphy C. M., Walker D. A., Adejola N., Gurel M., Hicks J., Meeker A. K., Halushka M. K., Simons J. W., Isaacs W. B., De Marzo A. M., Nelson W. G., Yegnasubramanian S.
Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer // J Clin Invest. - 2013. - T. 123, № 11. - C. 4918-22.
59. Kumar A., White T. A., MacKenzie A. P., Clegg N., Lee C., Dumpit R. F., Coleman I., Ng S. B., Salipante S. J., Rieder M. J., Nickerson D. A., Corey E., Lange P. H., Morrissey C., Vessella R. L., Nelson P. S., Shendure J. Exome sequencing identifies a spectrum of mutation frequencies in advanced and lethal prostate cancers // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - T. 108, № 41. - C. 1708792.
60. Sternberg I. A., Vela I., Scardino P. T. Molecular Profiles of Prostate Cancer: To Treat or Not to Treat // Annu Rev Med. - 2016. - T. 67. - C. 119-35.
61. Carver B. S., Tran J., Chen Z., Carracedo-Perez A., Alimonti A., Nardella C., Gopalan A., Scardino P. T., Cordon-Cardo C., Gerald W., Pandolfi P. P. ETS rearrangements and prostate cancer initiation // Nature. - 2009. - T. 457, № 7231. - C. E1; discussion E2-3.
62. Tomlins S. A., Laxman B., Varambally S., Cao X., Yu J., Helgeson B. E., Cao Q., Prensner J. R., Rubin M. A., Shah R. B., Mehra R., Chinnaiyan A. M. Role of the TMPRSS2-ERG gene fusion in prostate cancer // Neoplasia. - 2008. -T. 10, № 2. - C. 177-88.
63. Perner S., Mosquera J. M., Demichelis F., Hofer M. D., Paris P. L., Simko J., Collins C., Bismar T. A., Chinnaiyan A. M., De Marzo A. M., Rubin M. A. TMPRSS2-ERG fusion prostate cancer: an early molecular event associated with invasion // Am J Surg Pathol. - 2007. - T. 31, № 6. - C. 882-8.
64. Adamo P., Ladomery M. R. The oncogene ERG: a key factor in prostate cancer // Oncogene. - 2016. - T. 35, № 4. - C. 403-14.
65. Hagglof C., Hammarsten P., Stromvall K., Egevad L., Josefsson A., Stattin P., Granfors T., Bergh A. TMPRSS2-ERG expression predicts prostate cancer survival and associates with stromal biomarkers // PLoS One. - 2014. - T. 9, № 2. - C. e86824.
66. Sabaliauskaite R., Jarmalaite S., Petroska D., Dasevicius D., Laurinavicius A., Jankevicius F., Lazutka J. R. Combined analysis of TMPRSS2-
ERG and TERT for improved prognosis of biochemical recurrence in prostate cancer // Genes Chromosomes Cancer. - 2012. - T. 51, № 8. - C. 781-91.
67. Barwick B. G., Abramovitz M., Kodani M., Moreno C. S., Nam R., Tang W., Bouzyk M., Seth A., Leyland-Jones B. Prostate cancer genes associated with TMPRSS2-ERG gene fusion and prognostic of biochemical recurrence in multiple cohorts // Br J Cancer. - 2010. - T. 102, № 3. - C. 570-6.
68. Font-Tello A., Juanpere N., de Muga S., Lorenzo M., Lorente J. A., Fumado L., Serrano L., Serrano S., Lloreta J., Hernandez S. Association of ERG and TMPRSS2-ERG with grade, stage, and prognosis of prostate cancer is dependent on their expression levels // Prostate. - 2015. - T. 75, № 11. - C. 1216-26.
69. Kim S. H., Kim S. H., Joung J. Y., Lee G. K., Hong E. K., Kang K. M., Yu A., Nam B. H., Chung J., Seo H. K., Park W. S., Lee K. H. Overexpression of ERG and Wild-Type PTEN Are Associated with Favorable Clinical Prognosis and Low Biochemical Recurrence in Prostate Cancer // PLoS One. - 2015. - T. 10, № 4. - C. e0122498.
70. Gerke J. S., Orth M. F., Tolkach Y., Romero-Perez L., Wehweck F. S., Stein S., Musa J., Knott M. M. L., Holting T. L. B., Li J., Sannino G., Marchetto A., Ohmura S., Cidre-Aranaz F., Muller-Nurasyid M., Strauch K., Stief C., Kristiansen G., Kirchner T., Buchner A., Grunewald T. G. P. Integrative clinical transcriptome analysis reveals TMPRSS2-ERG dependency of prognostic biomarkers in prostate adenocarcinoma // Int J Cancer. - 2020. - T. 146, № 7. - C. 2036-2046.
71. Krasnov G. S., Kudryavtseva A. V., Snezhkina A. V., Lakunina V. A., Beniaminov A. D., Melnikova N. V., Dmitriev A. A. Pan-Cancer Analysis of TCGA Data Revealed Promising Reference Genes for qPCR Normalization // Front Genet. - 2019. - T. 10. - C. 97.
72. Krasnov G. S., Oparina N., Dmitriev A. A., Kudriavtsev A. V., Anedchenko E. A., Kondrat'eva T. T., Zabarovskii E. R., Senchenko V. N. [Novel reference gene RPN1 for normalization of quantitative data in lung and kidney cancer] // Mol Biol (Mosk). - 2011. - T. 45, № 2. - C. 238-48.
73. Melnikova N. V., Dmitriev A. A., Belenikin M. S., Koroban N. V., Speranskaya A. S., Krinitsina A. A., Krasnov G. S., Lakunina V. A., Snezhkina A. V., Sadritdinova A. F., Kishlyan N. V., Rozhmina T. A., Klimina K. M., Amosova A. V., Zelenin A. V., Muravenko O. V., Bolsheva N. L., Kudryavtseva A. V. Identification, Expression Analysis, and Target Prediction of Flax Genotroph MicroRNAs Under Normal and Nutrient Stress Conditions // Front Plant Sci. - 2016.
- T. 7. - C. 399.
74. Babraham Bioinformatics - FastQC A quality control tool for high throughput sequence data [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/.
75. Bolger A. M., Lohse M., Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data // Bioinformatics. - 2014. - T. 30, № 15. - C. 2114-20.
76. GENCODE—Human Release 19 [Electronic resource] / Feb, 2021. -Mode of access: https://www.gencodegenes.org/human/release_19.html.
77. Dobin A., Davis C. A., Schlesinger F., Drenkow J., Zaleski C., Jha S., Batut P., Chaisson M., Gingeras T. R. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner // Bioinformatics. - 2013. - T. 29, № 1. - C. 15-21.
78. Liao Y., Smyth G. K., Shi W. featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence reads to genomic features // Bioinformatics.
- 2014. - T. 30, № 7. - C. 923-30.
79. Patil A. H., Halushka M. K. miRge3.0: a comprehensive microRNA and tRF sequencing analysis pipeline // NAR Genom Bioinform. - 2021. - T. 3, № 3. - C. lqab068.
80. Martin, M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads. EMBnet. J.2011,17, 10-12.
81. Langmead B., Trapnell C., Pop M., Salzberg S. L. Ultrafast and memory-efficient alignment of short DNA sequences to the human genome // Genome Biol. - 2009. - T. 10, № 3. - C. R25.
82. Kozomara A., Birgaoanu M., Griffiths-Jones S. miRBase: from microRNA sequences to function // Nucleic Acids Res. - 2019. - T. 47, № D1. - C. D155-D162.
83. Babraham Bioinformatics - Trim Galore! [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: www.bioinformatics.babraham.ac.uk/proj ects/trim_galore/.
84. Babraham Bioinformatics - Bismark Bisulfite Read Mapper and Methylation Caller [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: www.bioinformatics.babraham.ac.uk/proj ects/bismark/.
85. R: The R Project for Statistical Computing [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: https://www.r-project.org/.
86. cor.test: Test for Association/Correlation Between Paired Samples [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: https://rdrr.io/r/stats/cor.test.html.
87. Robinson M. D., McCarthy D. J., Smyth G. K. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data // Bioinformatics. - 2010. - T. 26, № 1. - C. 139-40.
88. Durinck S., Spellman P. T., Birney E., Huber W. Mapping identifiers for the integration of genomic datasets with the R/Bioconductor package biomaRt // Nat Protoc. - 2009. - T. 4, № 8. - C. 1184-91.
89. Ru Y., Kechris K. J., Tabakoff B., Hoffman P., Radcliffe R. A., Bowler R., Mahaffey S., Rossi S., Calin G. A., Bemis L., Theodorescu D. The multiMiR R package and database: integration of microRNA-target interactions along with their disease and drug associations // Nucleic Acids Res. - 2014. - T. 42, № 17. - C. e133.
90. Hebestreit K., Dugas M., Klein H. U. Detection of significantly differentially methylated regions in targeted bisulfite sequencing data // Bioinformatics. - 2013. - T. 29, № 13. - C. 1647-53.
91. Zerbino D. R., Johnson N., Juetteman T., Sheppard D., Wilder S. P., Lavidas I., Nuhn M., Perry E., Raffaillac-Desfosses Q., Sobral D., Keefe D., Graf S., Ahmed I., Kinsella R., Pritchard B., Brent S., Amode R., Parker A., Trevanion
S., Birney E., Dunham I., Flicek P. Ensembl regulation resources // Database (Oxford). - 2016. - T. 2016.
92. Fishilevich S., Nudel R., Rappaport N., Hadar R., Plaschkes I., Iny Stein T., Rosen N., Kohn A., Twik M., Safran M., Lancet D., Cohen D. GeneHancer: genome-wide integration of enhancers and target genes in GeneCards // Database (Oxford). - 2017. - T. 2017.
93. Navarro Gonzalez J., Zweig A. S., Speir M. L., Schmelter D., Rosenbloom K. R., Raney B. J., Powell C. C., Nassar L. R., Maulding N. D., Lee C. M., Lee B. T., Hinrichs A. S., Fyfe A. C., Fernandes J. D., Diekhans M., Clawson H., Casper J., Benet-Pages A., Barber G. P., Haussler D., Kuhn R. M., Haeussler M., Kent W. J. The UCSC Genome Browser database: 2021 update // Nucleic Acids Res.
- 2021. - T. 49, № D1. - C. D1046-D1057.
94. Cavalcante R. G., Sartor M. A. annotatr: genomic regions in context // Bioinformatics. - 2017. - T. 33, № 15. - C. 2381-2383.
95. Hanzelmann S., Castelo R., Guinney J. GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data // BMC Bioinformatics. - 2013. - T. 14.
- C. 7.
96. Yu G., Wang L. G., Han Y., He Q. Y. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters // OMICS. - 2012. - T. 16, № 5.
- C. 284-7.
97. The Gene Ontology C. The Gene Ontology Resource: 20 years and still GOing strong // Nucleic Acids Res. - 2019. - T. 47, № D1. - C. D330-D338.
98. Kanehisa M., Furumichi M., Tanabe M., Sato Y., Morishima K. KEGG: new perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs // Nucleic Acids Res. -2017. - T. 45, № D1. - C. D353-D361.
99. Jassal B., Matthews L., Viteri G., Gong C., Lorente P., Fabregat A., Sidiropoulos K., Cook J., Gillespie M., Haw R., Loney F., May B., Milacic M., Rothfels K., Sevilla C., Shamovsky V., Shorser S., Varusai T., Weiser J., Wu G., Stein L., Hermjakob H., D'Eustachio P. The reactome pathway knowledgebase // Nucleic Acids Res. - 2020. - T. 48, № D1. - C. D498-D503.
100. F. Chollet et al., "Keras." 2015 / Feb, 2021. - Mode of access: https://keras.io
101. M. Abadi et al., "Tensorflow: A system for large-scale machine learning", 2016 / Feb, 2021. - Mode of access: https://tensorflow.rstudio.com/
102. Falbel D, Allaire JJ, and Chollet F. R interface to 'Keras' / Feb, 2021. - Mode of access: https://keras.rstudio.com/index.html
103. Kingma D.P., Ba J. Adam: A Method for Stochastic Optimization / Feb, 2021. - Mode of access: https://arxiv.org/abs/1412.6980
104. Robin X., Turck N., Hainard A., Tiberti N., Lisacek F., Sanchez J. C., Muller M. pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves // BMC Bioinformatics. - 2011. - T. 12. - C. 77.
105. Tomlins S. A., Bjartell A., Chinnaiyan A. M., Jenster G., Nam R. K., Rubin M. A., Schalken J. A. ETS gene fusions in prostate cancer: from discovery to daily clinical practice // Eur Urol. - 2009. - T. 56, № 2. - C. 275-86.
106. Clark J. P., Cooper C. S. ETS gene fusions in prostate cancer // Nat Rev Urol. - 2009. - T. 6, № 8. - C. 429-39.
107. GeneCards - Human Genes | Gene Database | Gene Search [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: genecards.org
108. UniProt [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: uniprot.org
109. Hardie D. G. New roles for the LKB1-->AMPK pathway // Curr Opin Cell Biol. - 2005. - T. 17, № 2. - C. 167-73.
110. Cheng J., Morisaki H., Toyama K., Ikawa M., Okabe M., Morisaki T. AMPD3-deficient mice exhibit increased erythrocyte ATP levels but anemia not improved due to PK deficiency // Genes Cells. - 2012. - T. 17, № 11. - C. 913-22.
111. Hsu C. M., Chang S. F., Tsai Y. T., Tsai M. S., Chang G. H., Chen H. C., Huang P. C., Ko C. A., Wu C. Y., Lin S. F., Yang M. Y. Down-regulation of AMPD3 Is Associated With Poor Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma // In Vivo. - 2022. - T. 36, № 2. - C. 704-712.
112. Yun J. W., Lee S., Ryu D., Park S., Park W. Y., Joung J. G., Jeong J. Biomarkers Associated with Tumor Heterogeneity in Prostate Cancer // Transl Oncol. - 2019. - T. 12, № 1. - C. 43-48.
113. Yu Y., Yan W., Liu X., Jia Y., Cao B., Yu Y., Lv Y., Brock M. V., Herman J. G., Licchesi J., Yang Y., Guo M. DACT2 is frequently methylated in human gastric cancer and methylation of DACT2 activated Wnt signaling // Am J Cancer Res. - 2014. - T. 4, № 6. - C. 710-24.
114. Chen Z., Lee H. J., Kim H., Cho S., Kim K. delta-Catenin promotes cell migration and invasion via Bcl-2-regulated suppression of autophagy in prostate cancer cells // Am J Cancer Res. - 2022. - T. 12, № 1. - C. 108-122.
115. Wang S., Dong Y., Zhang Y., Wang X., Xu L., Yang S., Li X., Dong H., Xu L., Su L., Ng S. S., Chang Z., Sung J. J., Zhang X., Yu J. DACT2 is a functional tumor suppressor through inhibiting Wnt/beta-catenin pathway and associated with poor survival in colon cancer // Oncogene. - 2015. - T. 34, № 20. -C. 2575-85.
116. Jalilvand A., Soltanpour M. S. Investigating the methylation status of DACT2 gene and its association with MTHFR C677T polymorphism in patients with colorectal cancer // Mol Biol Res Commun. - 2019. - T. 8, № 2. - C. 53-58.
117. Lu L., Wang Y., Ou R., Feng Q., Ji L., Zheng H., Guo Y., Qi X., Kong A. N., Liu Z. DACT2 Epigenetic Stimulator Exerts Dual Efficacy for Colorectal Cancer Prevention and Treatment // Pharmacol Res. - 2018. - T. 129. - C. 318-328.
118. Li J., Zhang M., He T., Li H., Cao T., Zheng L., Guo M. Methylation of DACT2 promotes breast cancer development by activating Wnt signaling // Sci Rep. - 2017. - T. 7, № 1. - C. 3325.
119. Guo Y. L., Shan B. E., Guo W., Dong Z. M., Zhou Z., Shen S. P., Guo X., Liang J., Kuang G. Aberrant methylation of DACT1 and DACT2 are associated with tumor progression and poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma // J Biomed Sci. - 2017. - T. 24, № 1. - C. 6.
120. Zhao Z., Herman J. G., Brock M. V., Sheng J., Zhang M., Liu B., Guo M. Methylation of DACT2 promotes papillary thyroid cancer metastasis by activating Wnt signaling // PLoS One. - 2014. - T. 9, № 11. - C. e112336.
121. Lan T., Yin L., Zhang H., Gu B., Ma P., Li S., Li H. Diagnostic value of DACT-2 methylation in serum of prostate cancer patients // Ann Palliat Med. -2021. - T. 10, № 3. - C. 2421-2428.
122. Li S., Yin L., Huang K., Zhao Y., Zhang H., Cai C., Xu Y., Huang L., Wang X., Lan T., Li H., Ma P. Downregulation of DACT-2 by Promoter Methylation and its Clinicopathological Significance in Prostate Cancer // J Cancer. - 2019. - T. 10, № 7. - C. 1755-1763.
123. Hermans K. G., van Marion R., van Dekken H., Jenster G., van Weerden W. M., Trapman J. TMPRSS2:ERG fusion by translocation or interstitial deletion is highly relevant in androgen-dependent prostate cancer, but is bypassed in late-stage androgen receptor-negative prostate cancer // Cancer Res. - 2006. - T. 66, № 22. - C. 10658-63.
124. Soller M. J., Isaksson M., Elfving P., Soller W., Lundgren R., Panagopoulos I. Confirmation of the high frequency of the TMPRSS2/ERG fusion gene in prostate cancer // Genes Chromosomes Cancer. - 2006. - T. 45, № 7. - C. 717-9.
125. Cerveira N., Ribeiro F. R., Peixoto A., Costa V., Henrique R., Jeronimo C., Teixeira M. R. TMPRSS2-ERG gene fusion causing ERG overexpression precedes chromosome copy number changes in prostate carcinomas and paired HGPIN lesions // Neoplasia. - 2006. - T. 8, № 10. - C. 826-32.
126. Mosquera J. M., Perner S., Genega E. M., Sanda M., Hofer M. D., Mertz K. D., Paris P. L., Simko J., Bismar T. A., Ayala G., Shah R. B., Loda M., Rubin M. A. Characterization of TMPRSS2-ERG fusion high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and potential clinical implications // Clin Cancer Res. - 2008. - T. 14, № 11. - C. 3380-5.
127. Park K., Tomlins S. A., Mudaliar K. M., Chiu Y. L., Esgueva R., Mehra R., Suleman K., Varambally S., Brenner J. C., MacDonald T., Srivastava A., Tewari
A. K., Sathyanarayana U., Nagy D., Pestano G., Kunju L. P., Demichelis F., Chinnaiyan A. M., Rubin M. A. Antibody-based detection of ERG rearrangement-positive prostate cancer // Neoplasia. - 2010. - T. 12, № 7. - C. 590-8.
128. Van Leenders G. J., Boormans J. L., Vissers C. J., Hoogland A. M., Bressers A. A., Furusato B., Trapman J. Antibody EPR3864 is specific for ERG genomic fusions in prostate cancer: implications for pathological practice // Mod Pathol. - 2011. - T. 24, № 8. - C. 1128-38.
129. Cancer Gene Census [Electronic resource] / Feb, 2021. - Mode of access: cancer.sanger.ac.uk/census
130. Wozniak D. J., Hitchinson B., Gilic M. B., Bie W., Gaponenko V., Tyner A. L. Vemurafenib Inhibits Active PTK6 in PTEN-null Prostate Tumor Cells // Mol Cancer Ther. - 2019. - T. 18, № 5. - C. 937-946.
131. Galarneau A., Richard S. The STAR RNA binding proteins GLD-1, QKI, SAM68 and SLM-2 bind bipartite RNA motifs // BMC Mol Biol. - 2009. - T. 10. - C. 47.
132. Brauer P. M., Zheng Y., Wang L., Tyner A. L. Cytoplasmic retention of protein tyrosine kinase 6 promotes growth of prostate tumor cells // Cell Cycle. -2010. - T. 9, № 20. - C. 4190-9.
133. Brauer P. M., Zheng Y., Evans M. D., Dominguez-Brauer C., Peehl D. M., Tyner A. L. The alternative splice variant of protein tyrosine kinase 6 negatively regulates growth and enhances PTK6-mediated inhibition of beta-catenin // PLoS One. - 2011. - T. 6, № 3. - C. e14789.
134. Pudova E. A., Lukyanova E. N., Nyushko K. M., Mikhaylenko D. S., Zaretsky A. R., Snezhkina A. V., Savvateeva M. V., Kobelyatskaya A. A., Melnikova N. V., Volchenko N. N., Efremov G. D., Klimina K. M., Belova A. A., Kiseleva M. V., Kaprin A. D., Alekseev B. Y., Krasnov G. S., Kudryavtseva A. V. Differentially Expressed Genes Associated With Prognosis in Locally Advanced Lymph Node-Negative Prostate Cancer // Front Genet. - 2019. - T. 10. - C. 730.
135. Yao X., Pham T., Temple B., Gray S., Cannon C., Hardy C., Fletcher K., Ireland S. K., Hossain A., Chen R., Abdel-Mageed A. B., Biliran H. TLE1
inhibits anoikis and promotes tumorigenicity in human lung cancer cells through ZEB1-mediated E-cadherin repression // Oncotarget. - 2017. - T. 8, № 42. - C. 72235-72249.
136. Onder T. T., Gupta P. B., Mani S. A., Yang J., Lander E. S., Weinberg R. A. Loss of E-cadherin promotes metastasis via multiple downstream transcriptional pathways // Cancer Res. - 2008. - T. 68, № 10. - C. 3645-54.
137. Brunquell C., Biliran H., Jennings S., Ireland S. K., Chen R., Ruoslahti E. TLE1 is an anoikis regulator and is downregulated by Bit1 in breast cancer cells // Mol Cancer Res. - 2012. - T. 10, № 11. - C. 1482-95.
138. Bjorklund M., Koivunen E. Gelatinase-mediated migration and invasion of cancer cells // Biochim Biophys Acta. - 2005. - T. 1755, № 1. - C. 3769.
139. Du J., Liang Y., Li J., Zhao J. M., Lin X. Y. LINC00858 knockdown inhibits gastric cancer cell growth and induces apoptosis through reducing WNK2 promoter methylation // Cell Oncol (Dordr). - 2020. - T. 43, № 4. - C. 709-723.
140. Huang L., Liu X. microRNA-370 Promotes Cell Growth by Targeting WNK2 in Breast Cancer // DNA Cell Biol. - 2019. - T. 38, № 6. - C. 501-509.
141. Dutruel C., Bergmann F., Rooman I., Zucknick M., Weichenhan D., Geiselhart L., Kaffenberger T., Rachakonda P. S., Bauer A., Giese N., Hong C., Xie H., Costello J. F., Hoheisel J., Kumar R., Rehli M., Schirmacher P., Werner J., Plass C., Popanda O., Schmezer P. Early epigenetic downregulation of WNK2 kinase during pancreatic ductal adenocarcinoma development // Oncogene. - 2014. - T. 33, № 26. - C. 3401-10.
142. Costa A. M., Pinto F., Martinho O., Oliveira M. J., Jordan P., Reis R. M. Silencing of the tumor suppressor gene WNK2 is associated with upregulation of MMP2 and JNK in gliomas // Oncotarget. - 2015. - T. 6, № 3. - C. 1422-34.
143. Tian J., Cui P., Li Y., Yao X., Wu X., Wang Z., Li C. LINC02418 promotes colon cancer progression by suppressing apoptosis via interaction with miR-34b-5p/BCL2 axis // Cancer Cell Int. - 2020. - T. 20. - C. 460.
144. Zhao Y., Du T., Du L., Li P., Li J., Duan W., Wang Y., Wang C. Long noncoding RNA LINC02418 regulates MELK expression by acting as a ceRNA and may serve as a diagnostic marker for colorectal cancer // Cell Death Dis. - 2019. -T. 10, № 8. - C. 568.
145. Wang T., Zhai R., Lv X., Wang K., Xu J. LINC02418 promotes malignant behaviors in lung adenocarcinoma cells by sponging miR-4677-3p to upregulate KNL1 expression // BMC Pulm Med. - 2020. - T. 20, № 1. - C. 217.
146. Han B. LncRNA LINC02418 regulates proliferation and apoptosis of non-small cell lung cancer cells by regulating miR-4677-3p/SEC61G // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2019. - T. 23, № 23. - C. 10354-10362.
147. Jia G., Wang X., Wu W., Zhang Y., Chen S., Zhao J., Zhao W., Li W., Sun X., Han B. LXA4 enhances prostate cancer progression by facilitating M2 macrophage polarization via inhibition of METTL3 // Int Immunopharmacol. -2022. - T. 107. - C. 108586.
148. Papageorgis P. TGFbeta Signaling in Tumor Initiation, Epithelial-to-Mesenchymal Transition, and Metastasis // J Oncol. - 2015. - T. 2015. - C. 587193.
149. Zong L., Chen K., Jiang Z., Chen X., Sun L., Ma J., Zhou C., Xu Q., Duan W., Han L., Lei J., Li X., Ma Q., Wang Z. Lipoxin A4 reverses mesenchymal phenotypes to attenuate invasion and metastasis via the inhibition of autocrine TGF-beta1 signaling in pancreatic cancer // J Exp Clin Cancer Res. - 2017. - T. 36, № 1. - C. 181.
150. Li Y., Zhong W., Zhu M., Li M., Yang Z. miR-185 inhibits prostate cancer angiogenesis induced by the nodal/ALK4 pathway // BMC Urol. - 2020. -T. 20, № 1. - C. 49.
151. Taylor R. A., Fraser M., Livingstone J., Espiritu S. M., Thorne H., Huang V., Lo W., Shiah Y. J., Yamaguchi T. N., Sliwinski A., Horsburgh S., Meng A., Heisler L. E., Yu N., Yousif F., Papargiris M., Lawrence M. G., Timms L., Murphy D. G., Frydenberg M., Hopkins J. F., Bolton D., Clouston D., McPherson J. D., van der Kwast T., Boutros P. C., Risbridger G. P., Bristow R. G. Germline
BRCA2 mutations drive prostate cancers with distinct evolutionary trajectories // Nat Commun. - 2017. - T. 8. - C. 13671.
152. van Iterson V., Leidenius M., von Smitten K., Bono P., Heikkila P. VEGF-D in association with VEGFR-3 promotes nodal metastasis in human invasive lobular breast cancer // Am J Clin Pathol. - 2007. - T. 128, № 5. - C. 75966.
153. Bodenstine T. M., Chandler G. S., Seftor R. E., Seftor E. A., Hendrix M. J. Plasticity underlies tumor progression: role of Nodal signaling // Cancer Metastasis Rev. - 2016. - T. 35, № 1. - C. 21-39.
154. Suyasa I. K., Wiradewi Lestari A. A. Low expression of vascular endothelial growth factor and high serum level of cyclic guanine monophosphate as the risk factors of femoral head osteonecrosis in alcohol-exposed Wistar rat // Chin J Traumatol. - 2020. - T. 23, № 2. - C. 107-112.
155. Holmes K., Roberts O. L., Thomas A. M., Cross M. J. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition // Cell Signal. - 2007. - T. 19, № 10. - C. 2003-12.
156. Harmey J. H., Bouchier-Hayes D. Vascular endothelial growth factor (VEGF), a survival factor for tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy // Bioessays. - 2002. - T. 24, № 3. - C. 280-3.
157. Saino M., Maruyama T., Sekiya T., Kayama T., Murakami Y. Inhibition of angiogenesis in human glioma cell lines by antisense RNA from the soluble guanylate cyclase genes, GUCY1A3 and GUCY1B3 // Oncol Rep. - 2004. - T. 12, № 1. - C. 47-52.
158. Tsuruda T., Hatakeyama K., Masuyama H., Sekita Y., Imamura T., Asada Y., Kitamura K. Pharmacological stimulation of soluble guanylate cyclase modulates hypoxia-inducible factor-1alpha in rat heart // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2009. - T. 297, № 4. - C. H1274-80.
159. Korpal M., Lee E. S., Hu G., Kang Y. The miR-200 family inhibits epithelial-mesenchymal transition and cancer cell migration by direct targeting of E-
cadherin transcriptional repressors ZEB1 and ZEB2 // J Biol Chem. - 2008. - T. 283, № 22. - C. 14910-4.
160. Vrba L., Garbe J. C., Stampfer M. R., Futscher B. W. Epigenetic regulation of normal human mammary cell type-specific miRNAs // Genome Res. -2011. - T. 21, № 12. - C. 2026-37.
161. Zeng X., Qu X., Zhao C., Xu L., Hou K., Liu Y., Zhang N., Feng J., Shi S., Zhang L., Xiao J., Guo Z., Teng Y., Che X. FEN1 mediates miR-200a methylation and promotes breast cancer cell growth via MET and EGFR signaling // FASEB J. - 2019. - T. 33, № 10. - C. 10717-10730.
162. Barron N., Keenan J., Gammell P., Martinez V. G., Freeman A., Masters J. R., Clynes M. Biochemical relapse following radical prostatectomy and miR-200a levels in prostate cancer // Prostate. - 2012. - T. 72, № 11. - C. 1193-9.
163. Wang X., Huang S., Li X., Jiang D., Yu H., Wu Q., Gao C., Wu Z. A potential biomarker hsa-miR-200a-5p distinguishing between benign thyroid tumors with papillary hyperplasia and papillary thyroid carcinoma // PLoS One. - 2018. -T. 13, № 7. - C. e0200290.
164. Wang Y., Qiu C., Lu N., Liu Z., Jin C., Sun C., Bu H., Yu H., Dongol S., Kong B. FOXD1 is targeted by miR-30a-5p and miR-200a-5p and suppresses the proliferation of human ovarian carcinoma cells by promoting p21 expression in a p53-independent manner // Int J Oncol. - 2018. - T. 52, № 6. - C. 2130-2142.
165. Wang X., Chen L., Jin H., Wang S., Zhang Y., Tang X., Tang G. Screening miRNAs for early diagnosis of colorectal cancer by small RNA deep sequencing and evaluation in a Chinese patient population // Onco Targets Ther. -2016. - T. 9. - C. 1159-66.
166. Su X., Lang C., Luan A., Zhao P. MiR-200a promotes proliferation of cervical cancer cells by regulating HIF-1alpha/VEGF signaling pathway // J BUON.
- 2020. - T. 25, № 4. - C. 1935-1940.
167. Li Y., Wang J., Chen W., Chen X., Wang J. Overexpression of STAT4 under hypoxia promotes EMT through miR-200a/STAT4 signal pathway // Life Sci.
- 2021. - T. 273. - C. 119263.
168. Williams L. V., Veliceasa D., Vinokour E., Volpert O. V. miR-200b inhibits prostate cancer EMT, growth and metastasis // PLoS One. - 2013. - T. 8, № 12. - C. e83991.
169. Meng D. F., Shao H., Feng C. B. LINC00894 Enhances the Progression of Breast Cancer by Sponging miR-429 to Regulate ZEB1 Expression // Onco Targets Ther. - 2021. - T. 14. - C. 3395-3407.
170. Chan T. C., Hsing C. H., Shiue Y. L., Huang S. K., Hsieh K. L., Kuo Y. H., Li C. F. Angiogenesis Driven by the CEBPD-hsa-miR-429-VEGFA Signaling Axis Promotes Urothelial Carcinoma Progression // Cells. - 2022. - T. 11, № 4.
171. Mancini M., Grasso M., Muccillo L., Babbio F., Precazzini F., Castiglioni I., Zanetti V., Rizzo F., Pistore C., De Marino M. G., Zocchi M., Del Vescovo V., Licursi V., Giurato G., Weisz A., Chiarugi P., Sabatino L., Denti M. A., Bonapace I. M. DNMT3A epigenetically regulates key microRNAs involved in epithelial-to-mesenchymal transition in prostate cancer // Carcinogenesis. - 2021. -T. 42, № 12. - C. 1449-1460.
172. Zhang Z., Lanz R. B., Xiao L., Wang L., Hartig S. M., Ittmann M. M., Feng Q., He B. The tumor suppressive miR-200b subfamily is an ERG target gene in human prostate tumors // Oncotarget. - 2016. - T. 7, № 25. - C. 37993-38003.
173. Ma L., Wang H., Sun Y., Yang D., Pu L., Zhang X. P53-induced MRVI1 mediates carcinogenesis of colorectal cancer // Scand J Gastroenterol. -2020. - T. 55, № 7. - C. 824-833.
174. Zhu Y., He D., Bo H., Liu Z., Xiao M., Xiang L., Zhou J., Liu Y., Liu X., Gong L., Ma Y., Zhou Y., Zhou M., Xiong W., Yang F., Xing X., Li R., Li W., Cao K. The MRVI1-AS1/ATF3 signaling loop sensitizes nasopharyngeal cancer cells to paclitaxel by regulating the Hippo-TAZ pathway // Oncogene. - 2019. - T. 38, № 32. - C. 6065-6081.
175. Solorzano S. R., Imaz-Rosshandler I., Camacho-Arroyo I., Garcia-Tobilla P., Morales-Montor G., Salazar P., Arena-Ortiz M. L., Rodriguez-Dorantes M. GABA promotes gastrin-releasing peptide secretion in NE/NE-like cells:
Contribution to prostate cancer progression // Sci Rep. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 10272.
176. Yin Z., Wu D., Shi J., Wei X., Jin N., Lu X., Ren X. Identification of ALDH3A2 as a novel prognostic biomarker in gastric adenocarcinoma using integrated bioinformatics analysis // BMC Cancer. - 2020. - T. 20, № 1. - C. 1062.
177. Siavoshi A., Taghizadeh M., Dookhe E., Piran M. Gene expression profiles and pathway enrichment analysis to identification of differentially expressed gene and signaling pathways in epithelial ovarian cancer based on high-throughput RNA-seq data // Genomics. - 2022. - T. 114, № 1. - C. 161-170.
178. Saw Y. T., Yang J., Ng S. K., Liu S., Singh S., Singh M., Welch W. R., Tsuda H., Fong W. P., Thompson D., Vasiliou V., Berkowitz R. S., Ng S. W. Characterization of aldehyde dehydrogenase isozymes in ovarian cancer tissues and sphere cultures // BMC Cancer. - 2012. - T. 12. - C. 329.
179. Long N. P., Lee W. J., Huy N. T., Lee S. J., Park J. H., Kwon S. W. Novel Biomarker Candidates for Colorectal Cancer Metastasis: A Meta-analysis of In Vitro Studies // Cancer Inform. - 2016. - T. 15, № Suppl 4. - C. 11-7.
180. Antonowicz S., Bodai Z., Wiggins T., Markar S. R., Boshier P. R., Goh Y. M., Adam M. E., Lu H., Kudo H., Rosini F., Goldin R., Moralli D., Green C. M., Peters C. J., Habib N., Gabra H., Fitzgerald R. C., Takats Z., Hanna G. B. Endogenous aldehyde accumulation generates genotoxicity and exhaled biomarkers in esophageal adenocarcinoma // Nat Commun. - 2021. - T. 12, № 1. - C. 1454.
181. de Graaf K., Hekerman P., Spelten O., Herrmann A., Packman L. C., Bussow K., Muller-Newen G., Becker W. Characterization of cyclin L2, a novel cyclin with an arginine/serine-rich domain: phosphorylation by DYRK1A and colocalization with splicing factors // J Biol Chem. - 2004. - T. 279, № 6. - C. 461224.
182. Li H. L., Wang T. S., Li X. Y., Li N., Huang D. Z., Chen Q., Ba Y. Overexpression of cyclin L2 induces apoptosis and cell-cycle arrest in human lung cancer cells // Chin Med J (Engl). - 2007. - T. 120, № 10. - C. 905-9.
183. Yang L., Li N., Wang C., Yu Y., Yuan L., Zhang M., Cao X. Cyclin L2, a novel RNA polymerase II-associated cyclin, is involved in pre-mRNA splicing and induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells // J Biol Chem. -2004. - T. 279, № 12. - C. 11639-48.
184. Li H. L., Huang D. Z., Deng T., Zhou L. K., Wang X., Bai M., Ba Y. Overexpression of cyclin L2 inhibits growth and enhances chemosensitivity in human gastric cancer cells // Asian Pac J Cancer Prev. - 2012. - T. 13, № 4. - C. 1425-30.
185. Agostini A., Brunetti M., Davidson B., Goran Trope C., Heim S., Panagopoulos I., Micci F. Identification of novel cyclin gene fusion transcripts in endometrioid ovarian carcinomas // Int J Cancer. - 2018. - T. 143, № 6. - C. 13791387.
186. Liu Z., Pan R., Li W., Li Y. Comprehensive Analysis of Cell Cycle-Related Genes in Patients With Prostate Cancer // Front Oncol. - 2021. - T. 11. - C. 796795.
187. Asim M., Massie C. E., Neal D. E. Kinase joins the chaperone club: Androgen-regulated kinome reveals choline kinase alpha as a potential drug target in prostate cancer // Mol Cell Oncol. - 2016. - T. 3, № 3. - C. e1140262.
188. Asim M., Massie C. E., Orafidiya F., Pertega-Gomes N., Warren A. Y., Esmaeili M., Selth L. A., Zecchini H. I., Luko K., Qureshi A., Baridi A., Menon S., Madhu B., Escriu C., Lyons S., Vowler S. L., Zecchini V. R., Shaw G., Hessenkemper W., Russell R., Mohammed H., Stefanos N., Lynch A. G., Grigorenko E., D'Santos C., Taylor C., Lamb A., Sriranjan R., Yang J., Stark R., Dehm S. M., Rennie P. S., Carroll J. S., Griffiths J. R., Tavare S., Mills I. G., McEwan I. J., Baniahmad A., Tilley W. D., Neal D. E. Choline Kinase Alpha as an Androgen Receptor Chaperone and Prostate Cancer Therapeutic Target // J Natl Cancer Inst. - 2016. - T. 108, № 5.
189. Kobayashi T., Masutomi K., Tamura K., Moriya T., Yamasaki T., Fujiwara Y., Takahashi S., Yamamoto J., Tsuda H. Nucleostemin expression in invasive breast cancer // BMC Cancer. - 2014. - T. 14. - C. 215.
190. Liu R., Zhang Z., Xu Y. Downregulation of nucleostemin causes G1 cell cycle arrest via a p53-independent pathway in prostate cancer PC-3 cells // Urol Int. - 2010. - T. 85, № 2. - C. 221-7.
191. Liu R. L., Zhang Z. H., Zhao W. M., Wang M., Qi S. Y., Li J., Zhang Y., Li S. Z., Xu Y. Expression of nucleostemin in prostate cancer and its effect on the proliferation of PC-3 cells // Chin Med J (Engl). - 2008. - T. 121, № 4. - C. 299304.
192. Tsai R. Y., McKay R. D. A nucleolar mechanism controlling cell proliferation in stem cells and cancer cells // Genes Dev. - 2002. - T. 16, № 23. -C. 2991-3003.
193. Fan Y., Liu Z., Zhao S., Lou F., Nilsson S., Ekman P., Xu D., Fang X. Nucleostemin mRNA is expressed in both normal and malignant renal tissues // Br J Cancer. - 2006. - T. 94, № 11. - C. 1658-62.
194. Tang X., Zha L., Li H., Liao G., Huang Z., Peng X., Wang Z. Upregulation of GNL3 expression promotes colon cancer cell proliferation, migration, invasion and epithelial-mesenchymal transition via the Wnt/beta-catenin signaling pathway // Oncol Rep. - 2017. - T. 38, № 4. - C. 2023-2032.
195. Lee M., Williams K. A., Hu Y., Andreas J., Patel S. J., Zhang S., Crawford N. P. GNL3 and SKA3 are novel prostate cancer metastasis susceptibility genes // Clin Exp Metastasis. - 2015. - T. 32, № 8. - C. 769-82.
196. Chen J., Dong S., Hu J., Duan B., Yao J., Zhang R., Zhou H., Sheng H., Gao H., Li S., Zhang X. Guanine nucleotide binding protein-like 3 is a potential prognosis indicator of gastric cancer // Int J Clin Exp Pathol. - 2015. - T. 8, № 10. - C. 13273-8.
197. Sami M. M., Hachim M. Y., Hachim I. Y., Elbarkouky A. H., Lopez-Ozuna V. M. Nucleostemin expression in breast cancer is a marker of more aggressive phenotype and unfavorable patients' outcome: A STROBE-compliant article // Medicine (Baltimore). - 2019. - T. 98, № 9. - C. e14744.
198. Li W., Li N., Gao L., You C. Integrated analysis of the roles and prognostic value of RNA binding proteins in lung adenocarcinoma // PeerJ. - 2020. - T. 8. - C. e8509.
199. Soung N. K., Park J. E., Yu L. R., Lee K. H., Lee J. M., Bang J. K., Veenstra T. D., Rhee K., Lee K. S. Plk1-dependent and -independent roles of an ODF2 splice variant, hCenexin1, at the centrosome of somatic cells // Dev Cell. -2009. - T. 16, № 4. - C. 539-50.
200. Yang K., Tylkowski M. A., Huber D., Contreras C. T., Hoyer-Fender S. ODF2 maintains centrosome cohesion by restricting beta-catenin accumulation // J Cell Sci. - 2018. - T. 131, № 20.
201. Li Y., Liu M., Zhang Z., Deng L., Zhai Z., Liu H., Wang Y., Zhang C., Xiong J., Shi C. QSOX2 Is an E2F1 Target Gene and a Novel Serum Biomarker for Monitoring Tumor Growth and Predicting Survival in Advanced NSCLC // Front Cell Dev Biol. - 2021. - T. 9. - C. 688798.
202. Chai W. X., Sun L. G., Dai F. H., Shao H. S., Zheng N. G., Cai H. Y. Inhibition of PRRX2 suppressed colon cancer liver metastasis via inactivation of Wnt/beta-catenin signaling pathway // Pathol Res Pract. - 2019. - T. 215, № 10. -C.152593.
203. Nazempour N., Taleqani M. H., Taheri N., Haji Ali Asgary Najafabadi A. H., Shokrollahi A., Zamani A., Fattahi Dolatabadi N., Peymani M., Mahdevar M. The role of cell surface proteins gene expression in diagnosis, prognosis, and drug resistance of colorectal cancer: In silico analysis and validation // Exp Mol Pathol. -2021. - T. 123. - C. 104688.
204. Jiang T., Zheng L., Li X., Liu J., Song H., Xu Y., Dong C., Liu L., Wang H., Wang S., Wang R., Song J. Quiescin Sulfhydryl Oxidase 2 Overexpression Predicts Poor Prognosis and Tumor Progression in Patients With Colorectal Cancer: A Study Based on Data Mining and Clinical Verification // Front Cell Dev Biol. - 2021. - T. 9. - C. 678770.
205. Rizzo W. B. Fatty aldehyde and fatty alcohol metabolism: review and importance for epidermal structure and function // Biochim Biophys Acta. - 2014. -T. 1841, № 3. - C. 377-89.
206. Bobe G., Zhang Z., Kopp R., Garzotto M., Shannon J., Takata Y. Phytol and its metabolites phytanic and pristanic acids for risk of cancer: current evidence and future directions // Eur J Cancer Prev. - 2020. - T. 29, № 2. - C. 191-200.
207. Roca-Saavedra P., Marino-Lorenzo P., Miranda J. M., Porto-Arias J. J., Lamas A., Vazquez B. I., Franco C. M., Cepeda A. Phytanic acid consumption and human health, risks, benefits and future trends: A review // Food Chem. - 2017. -T. 221. - C. 237-247.
208. Mizejewski G. J. Breast cancer and amyloid bodies: is there a role for amyloidosis in cancer-cell dormancy? // Breast Cancer (Dove Med Press). - 2017. -T. 9. - C. 287-291.
209. Audas T. E., Audas D. E., Jacob M. D., Ho J. J., Khacho M., Wang M., Perera J. K., Gardiner C., Bennett C. A., Head T., Kryvenko O. N., Jorda M., Daunert S., Malhotra A., Trinkle-Mulcahy L., Gonzalgo M. L., Lee S. Adaptation to Stressors by Systemic Protein Amyloidogenesis // Dev Cell. - 2016. - T. 39, № 2. - C. 155168.
210. Giancotti F. G. Mechanisms governing metastatic dormancy and reactivation // Cell. - 2013. - T. 155, № 4. - C. 750-64.
211. Lerner I., Baraz L., Pikarsky E., Meirovitz A., Edovitsky E., Peretz T., Vlodavsky I., Elkin M. Function of heparanase in prostate tumorigenesis: potential for therapy // Clin Cancer Res. - 2008. - T. 14, № 3. - C. 668-76.
212. Cohen-Kaplan V., Naroditsky I., Zetser A., Ilan N., Vlodavsky I., Doweck I. Heparanase induces VEGF C and facilitates tumor lymphangiogenesis // Int J Cancer. - 2008. - T. 123, № 11. - C. 2566-73.
213. Stadlmann S., Moser P. L., Pollheimer J., Steiner P., Krugmann J., Dirnhofer S., Mikuz G., Margreiter R., Amberger A. Heparanase-1 gene expression in normal, hyperplastic and neoplastic prostatic tissue // Eur J Cancer. - 2003. - T. 39, № 15. - C. 2229-33.
214. Henderson K., Stella S. L., Kobylewski S., Eckhert C. D. Receptor activated Ca(2+) release is inhibited by boric acid in prostate cancer cells // PLoS One. - 2009. - T. 4, № 6. - C. e6009.
215. Berridge M. J., Bootman M. D., Roderick H. L. Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2003. - T. 4, № 7. - C. 517-29.
216. Mariot P., Prevarskaya N., Roudbaraki M. M., Le Bourhis X., Van Coppenolle F., Vanoverberghe K., Skryma R. Evidence of functional ryanodine receptor involved in apoptosis of prostate cancer (LNCaP) cells // Prostate. - 2000. - T. 43, № 3. - C. 205-14.
217. Shin D. H., Leem D. G., Shin J. S., Kim J. I., Kim K. T., Choi S. Y., Lee M. H., Choi J. H., Lee K. T. Compound K induced apoptosis via endoplasmic reticulum Ca(2+) release through ryanodine receptor in human lung cancer cells // J Ginseng Res. - 2018. - T. 42, № 2. - C. 165-174.
218. Rieder C. L., Faruki S., Khodjakov A. The centrosome in vertebrates: more than a microtubule-organizing center // Trends Cell Biol. - 2001. - T. 11, № 10. - C. 413-9.
219. Conkar D., Culfa E., Odabasi E., Rauniyar N., Yates J. R., 3rd, Firat-Karalar E. N. The centriolar satellite protein CCDC66 interacts with CEP290 and functions in cilium formation and trafficking // J Cell Sci. - 2017. - T. 130, № 8. -C. 1450-1462.
220. Schwitzgebel V. M., Scheel D. W., Conners J. R., Kalamaras J., Lee J. E., Anderson D. J., Sussel L., Johnson J. D., German M. S. Expression of neurogenin3 reveals an islet cell precursor population in the pancreas // Development. - 2000. - T. 127, № 16. - C. 3533-42.
221. Danza G., Di Serio C., Rosati F., Lonetto G., Sturli N., Kacer D., Pennella A., Ventimiglia G., Barucci R., Piscazzi A., Prudovsky I., Landriscina M., Marchionni N., Tarantini F. Notch signaling modulates hypoxia-induced neuroendocrine differentiation of human prostate cancer cells // Mol Cancer Res. -2012. - T. 10, № 2. - C. 230-8.
222. Hashimoto K., Kyoda Y., Tanaka T., Maeda T., Kobayashi K., Uchida K., Kitamura H., Hirata K., Tsukamoto T., Masumori N. The potential of neurotensin secreted from neuroendocrine tumor cells to promote gelsolin-mediated invasiveness of prostate adenocarcinoma cells // Lab Invest. - 2015. - T. 95, № 3. -C. 283-95.
223. Tan G., Jiang L., Li G., Bai K. ESTAT3 Inhibitor AG-490 Inhibits the Growth of Prostate Cancer by miR-503-5p Both In Vivo and In Vitro // Technol Cancer Res Treat. - 2020. - T. 19. - C. 1533033820948062.
224. Xu K., Chen G., Qiu Y., Yuan Z., Li H., Yuan X., Sun J., Xu J., Liang X., Yin P. miR-503-5p confers drug resistance by targeting PUMA in colorectal carcinoma // Oncotarget. - 2017. - T. 8, № 13. - C. 21719-21732.
225. Xia L., Han Q., Chi C., Zhu Y., Pan J., Dong B., Huang Y., Xia W., Xue W., Sha J. Transcriptional regulation of PRKAR2B by miR-200b-3p/200c-3p and XBP1 in human prostate cancer // Biomed Pharmacother. - 2020. - T. 124. - C. 109863.
226. Pelka K., Klicka K., Grzywa T. M., Gondek A., Marczewska J. M., Garbicz F., Szczepaniak K., Paskal W., Wlodarski P. K. miR-96-5p, miR-134-5p, miR-181b-5p and miR-200b-3p heterogenous expression in sites of prostate cancer versus benign prostate hyperplasia-archival samples study // Histochem Cell Biol. -2021. - T. 155, № 3. - C. 423-433.
227. Janiak M., Paskal W., Rak B., Garbicz F., Jarema R., Sikora K., Wlodarski P. TIMP4 expression is regulated by miR-200b-3p in prostate cancer cells // APMIS. - 2017. - T. 125, № 2. - C. 101-105.
228. Kai H. S., Butler G. S., Morrison C. J., King A. E., Pelman G. R., Overall C. M. Utilization of a novel recombinant myoglobin fusion protein expression system to characterize the tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-4 and TIMP-2 C-terminal domain and tails by mutagenesis. The importance of acidic residues in binding the MMP-2 hemopexin C-domain // J Biol Chem. - 2002. - T. 277, № 50. - C. 48696-707.
229. Shen J., Wang S., Zhang Y. J., Kappil M. A., Chen Wu H., Kibriya M. G., Wang Q., Jasmine F., Ahsan H., Lee P. H., Yu M. W., Chen C. J., Santella R. M. Genome-wide aberrant DNA methylation of microRNA host genes in hepatocellular carcinoma // Epigenetics. - 2012. - T. 7, № 11. - C. 1230-7.
230. Arnold A., Imada E. L., Zhang M. L., Edward D. P., Marchionni L., Rodriguez F. J. Differential gene methylation and expression of HOX transcription factor family in orbitofacial neurofibroma // Acta Neuropathol Commun. - 2020. -T. 8, № 1. - C. 62.
231. Li H., Tong L., Tao H., Liu Z. Genome-wide analysis of the hypoxia-related DNA methylation-driven genes in lung adenocarcinoma progression // Biosci Rep. - 2020. - T. 40, № 2.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.