Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Назарова Лилия Шамилевна

• Назарова Лилия Шамилевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Назарова Лилия Шамилевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об эпидемиологии ювенильного идиопатического артрита

1.2 Иммуногенетические основы патогенеза ювенильного идиопатического артрита

1.3 Современные данные о маркерах эффективности метотрексата при терапии ювенильного идиопатического артрита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Статистические методы обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Клиническая характеристика больных ювенильным идиопатическим артритом

3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторов иммунного ответа с предрасположенностью к ювенильному идиопатическому артриту и его клиническим вариантам

3.3 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторов иммунного ответа с особенностями течения ювенильного идиопатического артрита

3.4 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторов иммунного ответа с эффективностью терапии при ювенильном идиопатическом артрите

3.5 Исследование особенностей цитокинового профиля у больных с ювенильным идиопатическим артритом до назначения

иммуносупрессивной терапии

3.6 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторов иммунного ответа с особенностями цитокинового профиля у больных с

ювенильным идиопатическим артритом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Ювенильный артрит (ЮА) (код по МКБ-10: М08) - это артрит неустановленной этиологии, который возникает в возрасте до 16 лет и длится более 6 недель [162]. Медико-социальная значимость заболевания обусловлена его высокой распространенностью, неуклонно прогрессирующим течением, а также ранней инвалидизацией пациентов [19].

В настоящее время остается много нерешенных вопросов в отношении выяснения этиологии и патогенеза ЮА, создания универсальной классификации, наиболее полно отражающей клиническую гетерогенность данной патологии, а также внедрения персонализированного подхода к ведению больных [1, 16, 27, 239, 295, 296]. Общепринятой во всем мире является классификация, разработанная Международной лигой ревматологических ассоциаций (ILAR) и направленная на выявление однородных групп внутри ЮА с целью изучения эпидемиологии, этиопатогенеза, исходов болезни, а также различных аспектов терапии. Согласно указанной классификации заболевание обозначается как ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) [40].

Предполагается, что в основе развития ЮИА лежит множество эндогенных и экзогенных факторов, однако ключевое значение придается генетическим и иммунологическим аспектам [129, 224, 268]. Показано, что для ЮИА характерно изменение секреции про- и противовоспалительных медиаторов, приводящее к формированию типичной клинической картины заболевания [129, 306]. Соответствующие иммунологические изменения, предположительно, обусловлены изменением экспрессии генов ряда систем, что, в свою очередь, может быть связано с наличием тех или иных функциональных полиморфных локусов [268, 306].

Степень разработанности темы исследования. В последние годы было показано наличие целого ряда ассоциаций полиморфных вариантов генов, кодирующих ключевые факторы иммунного ответа (в том числе молекулы человеческих лейкоцитарных антигенов (НЬА), цитокины, ферменты посттрансляционной модификации белков, факторы роста и другие), с развитием

ЮИА и его клиническими особенностями [89, 132, 224, 285, 295]. Значительным успехам в обнаружении новых маркеров, предположительно связанных с развитием ЮИА, способствовало широкое внедрение в последние годы технологий полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) [89, 132, 224]. Некоторые варианты генетического полиморфизма, наряду с рутинными клиническими данными, рассматриваются в качестве возможных предикторов эффективности терапии ЮИА [27, 52, 125, 192, 226, 228, 296]. Однако лишь для небольшого числа изученных маркеров наличие ассоциаций подтверждено в независимых исследованиях [89, 224, 295, 296].

Вышеуказанные данные свидетельствуют о целесообразности поиска молекулярно-генетических и других предикторов риска развития ЮИА, его клинических вариантов, особенностей течения и эффективности терапии с последующим использованием полученных результатов для разработки персонализированного подхода к ведению пациентов.

Цель исследования: оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа в формирование предрасположенности к ювенильному идиопатическому артриту и его клиническим вариантам, а также поиск генетических и иммунологических маркеров особенностей течения и эффективности терапии заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести анализ полиморфных локусов генов медиаторов иммунного ответа (TTNFA rs1800629 (-308G>A), LTA rs909253 (252A>G), IL1B rs16944 (-511C>T), IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795 (-174G>C), IL10 rs1800872 (-592C>A), MIF rs755622 (-173G>C), CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491 (-94I>D), PTPN22 rs2476601 (1858G>A), PADI4 rs2240336) и межгенной области (IL2-IL21 rs6822844) у больных с ЮИА и индивидов без аутоиммунных заболеваний.

2. Изучить уровень цитокинов (TNFa, IL1ß, IL6, IL10) в сыворотке крови, а также их спонтанную и митоген-индуцированную продукцию в культуре клеток цельной крови, полученной от пациентов с ЮИА перед назначением иммуносупрессивной терапии (метотрексата).

3. Провести поиск ассоциаций аллелей и генотипов (гаплотипов) полиморфных локусов генов медиаторов иммунного ответа с развитием ЮИА, его клиническими вариантами, особенностями течения и эффективностью терапии, а также с показателями цитокинового профиля.

4. Изучить роль межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к ЮИА.

5. Изучить наличие взаимосвязи показателей цитокинов в сыворотке крови, а также их спонтанной и митоген-индуцированной продукции с особенностями течения и эффективностью терапии ЮИА.

Научная новизна:

Впервые проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных локусов TNFA rs1800629, LTA rs909253, 1L1B rs16944, 1L2-1L21 rs6822844, 1L2RA rs2104286, 1L6 rs1800795,1L10 rs1800872, M1F rs755622, CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491, PTPN22 rs2476601, PAD14 rs2240336 у пациентов с ЮИА из России (на выборке жителей Республики Башкортостан). Выявлены генетические маркеры, ассоциированные с развитием заболевания, его клиническими вариантами, особенностями течения и эффективностью терапии, а также с показателями цитокинового профиля (IL1ß, IL6, IL10).

Впервые у пациентов с ЮИА, ранее не получавших иммуносупрессивную терапию, показано наличие взаимосвязи между формированием увеита и повышением спонтанной продукции IL6, а также снижением митоген-индуцированной продукции TNFa в культуре клеток цельной крови; между повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и снижением уровня IL10 в сыворотке крови, а также снижением спонтанной продукции IL10 в культуре клеток цельной крови; между гипериммуноглобулинемией класса М и повышением спонтанной продукции IL6 в культуре клеток цельной крови.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования расширяют фундаментальные представления о молекулярно-генетических основах патогенеза ЮИА и могут быть использованы в клинической практике для прогнозирования риска развития данного заболевания, его вариантов,

особенностей течения и эффективности терапии. Полученные сведения позволяют оптимизировать тактику ведения детей с ЮИА и меры по предупреждению их инвалидизации, что является важным вкладом в разработку инновационных подходов персонализированной медицины. Материалы исследования могут быть использованы в процессе обучения студентов медицинских и биологических факультетов ВУЗов, а также курсантов института дополнительного профессионального образования врачей.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедр биологии и госпитальной педиатрии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России), а также внедрены в работу центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России и кардиоревматологического отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Республиканская детская клиническая больница» (ГБУЗ РДКБ) г. Уфы.

Методология и методы исследования. При проведении исследования были использованы общенаучные эмпирические (наблюдение, эксперимент, сравнение, описание, измерение), теоретические (формализация, восхождение от абстрактного к конкретному) и общелогические (анализ, синтез, абстрагирование, обобщение, индукция, дедукция, аналогия, моделирование, системный подход, вероятностно-статистические методы) методы, а также специальные методы (изучение литературных источников по теме диссертации, выкопировка данных медицинской документации пациентов, анкетирование индивидов контрольной группы, забор и первичная обработка биологического материала, молекулярно-генетические методы, иммуноферментный анализ, регистрация полученной информации, статистическая обработка данных).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм генов медиаторов иммунного ответа вносит существенный вклад в формирование межиндивидуальных различий в предрасположенности к ЮИА и его клиническим вариантам.

2. Важную роль в реализации влияния отдельных генетических вариантов на риск развития ЮИА играют межгенные взаимодействия.

3. Полиморфные варианты генов медиаторов иммунного ответа служат предикторами тяжести течения ЮИА и эффективности его терапии.

4. Молекулярно-генетические основы предрасположенности к развитию ЮИА, особенностям его течения и ответу на терапию различаются у девочек и мальчиков.

5. Показатели цитокинового профиля при ЮИА ассоциированы с полиморфными вариантами генов медиаторов иммунного ответа, а также с клиническими характеристиками заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов обеспечивают следующие особенности исследования: тщательный подход к выбору темы и методов исследования на основе анализа большого числа литературных источников; осуществление экспериментов строго согласно научно обоснованным методикам на современном сертифицированном оборудовании с использованием качественных расходных материалов; проведение исследования на репрезентативных выборках индивидов основной и контрольной групп; применение современных статистических подходов для обработки первичных данных и подтверждения достоверности полученных результатов.

Основные результаты исследования доложены на XVI Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2012), VII Научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения» (Ростов-на-Дону, 2012), Ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR

2012 (Берлин, 2012), Ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR

2013 (Мадрид, 2013), 20-м Конгрессе Европейского общества педиатрической ревматологии PReS 2013 (Любляна, 2013), IX Международной (XVIII

Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2014), Ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR 2014 (Париж, 2014), XVIII Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2015), VII Съезде Российского общества медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015), Европейской конференции по генетике человека ESHG 2015 (Глазго, 2015), XIX Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2016), 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2016), XVIII Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» с международным участием (Москва, 2017).

Личный вклад автора. Автором были самостоятельно выполнены все этапы по подготовке диссертации: осуществлены анализ и обобщение литературных источников, определены цель, задачи и методы исследования, проведены выкопировка данных медицинской документации пациентов, анкетирование индивидов контрольной группы, забор и первичная обработка биологического материала, экспериментальные исследования, внесение полученной информации в специально разработанные электронные таблицы и статистическая обработка данных с последующей интерпретацией и формулированием выводов. Автор лично участвовал в подготовке всех публикаций по выполненной работе, в апробации результатов исследования, а также лично написал и оформил данную рукопись.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из которых 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 191 странице машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 16 рисунками. Состоит из введения, трех глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Список литературы содержит 306 источников, из них 20 отечественных и 286 иностранных авторов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация «Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита» соответствует паспорту специальности 03.02.07 - генетика. В работе исследован вклад полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа в формирование предрасположенности к ЮИА, его клиническим вариантам, особенностям течения, эффективности терапии и уровню цитокинов при данном заболевании, что соответствует формуле специальности и пунктам области исследований 1, 7, 17.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об эпидемиологии ювенильного

идиопатического артрита

ЮИА - это артрит неустановленной этиологии, который возникает в возрасте до 16 лет и длится более 6 недель [162]. Данное заболевание характеризуется выраженной клинической гетерогенностью и представляет собой группу расстройств с различным началом и последующим течением патологического процесса [239].

Медико-социальная значимость ЮИА обусловлена его высокой распространенностью, неуклонно прогрессирующим течением, а также ранней инвалидизацией пациентов [19]. В ряде исследований было показано, что ЮИА сопровождается значительным снижением качества жизни пациентов, нарушением их физического и психического благополучия, в том числе в зрелом возрасте [130, 131, 204, 235]. Известно, что данная патология встречается повсеместно, однако показатели первичной заболеваемости и распространенности существенно отличаются у представителей разных этнических групп и даже у представителей европейской популяции колеблются от 1,6 до 23 на 100 тыс. детей (до 16 лет) и от 3,8 до 400 на 100 тыс. детей (до 16 лет) соответственно [231, 268]. Первичная заболеваемость и распространенность ЮА на территории Российской Федерации в 2015 году составили 14,94 и 56,31 на 100 тыс. детского населения (до 14 лет) и 31,34 и 132,56 на 100 тыс. подросткового населения (15-17 лет) соответственно [4, 5, 12, 13]. В Республике Башкортостан первичная заболеваемость и распространенность ЮА в 2015 году достигли уровня 18,21 и 58,87 на 100 тыс. детского населения (до 14 лет) и 50,26 и 165,69 на 100 тыс. подросткового населения (15-17 лет) соответственно [4, 5, 12, 13].

Разработано несколько терминов и классификаций рассматриваемой патологии: ювенильный артрит (Международная классификация болезней X пересмотра, 1990), ювенильный ревматоидный артрит (классификация

Американской коллегии ревматологов (ACR, 1977, 1986)), ювенильный хронический артрит (классификация Европейской лиги против ревматизма, 1977) и ювенильный идиопатический артрит (классификация Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR, 1997, 2001)) (Рисунок 1) [18, 19, 162, 268].

Американская коллегия ревматологов (ДСП] е&ропёиская лиге против ревматизма (EUL4.fi) международная лига решипиогич бгких ассоциаций ((ШВ) международная классификация Полезней Я лересннлра (МКЁ-10)

1 1 1 {

г | Ювенилъныи реалютоийчысг артрит ^ г1 Г Ювенилонои хронический артрит Г Л Ювенильный идиолатически и артрит V у С ^ Юношескии ¡юевнилоный) артрит (МОЗ) V

1 1 1 1

Системней Сипе^.нь и Сигтег/.нь й ^ 1 КОДкиесний реаивтэи^ный артрит и [ноа.о)

П0ЛКЭ£7ИКуЛЯрН|]|Й Пслуартииулярн;]!« Полиазтикулярнгнй рф- Юноиесчий анккяпэируклшй спондилит (М№.1{

Ол^гс-;" ауци-Ц ртикул пр чь й ЮЕ£НИЛЬНЭ1И р^внрюмдный артрит Пол^аг-тикулярн ый Юношеский артрит с системном нача/.ог,\ (№06.2)

Ол1*пс-! гт ауц-/чартикулярны й

Сл^гоээгикулярьз1к

Перо'-ггирующий Ре :прс ;трЕ,ни а .и ий :ч

ЮМНШМИЙ лсорматнческый артрит

ГТсорватнчесши =ртрит

ЮЕЕчИЛЬНт1Н

анлиппацзукиций спондн/т

Е-ССЫИ^рСа^ННЫ? С

энтеэитаы аанчый гртрдт

ЮНС±Е:НИИ пол^аотоит (серпнегапНйЗчш) (мов.з)

ПауЦ^ртикулярйнн

юношеский аотри~ ¡М0В.41

Другие юношеские артриты (\4B.S)

Юнс±:е:кий артрит н^утсчнеччвй (мое.э)

Примечание: РФ - ревматоидный фактор, РФ- - негативный по РФ, РФ+ - позитивный по РФ. Рисунок 1 - Классификации хронического артрита у детей [18, 19, 162]

Общепринятой во всем мире на сегодняшний день является классификация, разработанная ILAR и направленная на выявление однородных групп внутри ЮИА с целью облегчения изучения эпидемиологии, этиопатогенеза, исходов заболевания, а также различных аспектов терапии (Рисунок 2) [40].

Системный _ вариант

Артрит одного или более :устгЕов, сопровождающийся лихоргдноЗ / с предшествующи лихорадкой продолжительностью минимум 2 недели (ежеднеы-юй в течение минимум 3 ди-ей: е сочетании с одним к1.ли более признаками

летучая эритематозная сьпь; 2} ген ера ли|!йанное-у Ё^ич^ие яимфаггически* узйЬв;

3) гелатомегалия и/или слленомегвлия;

4) сероэит.

Критерии исключен*1 я. э,Ьгс^~

Пссриатический вариант

Артрит и псориаз или артрит в сочетании с 2 ^ более признаками:

1) дактилит;

2) поражение ноттей (синдром «наперстка* или онихолизлс);

3) п сориэз у

р одсте г н ни ков пе э бол линии.

Критерии

исключения: Ь,с,Зге*'

О лигоа ртик у ля рн ый вариант

Артрит с поражение^ от I £0 4 сустаЕов в течение гервых 6 месяцев болевни. Имеются 2 субкатегории:

1. Персистирующий: с поражением не более 4 су ста вое в течение всей болезни

2. РаспространиЮщпея : поражением более 4 суставов после резвых 6 месяцев болезни.

Критерии исключения: а,ЬгсДе"

Ювенильный идиопатиче(кий артрит

Э нтез ит-а ссоциир сван н ый вариант

Артрит и антезлт ил« артрат либо энтезит с двумя и более признаками:

1) чувствительность нрестцово-подьздошных сочленений и/или воспалительная боль е пояснично-кэестцовом отделе поввонсчни^а или их наличие б анамнезе;

2) наличие Н1.А-Б27 антигена:

3) начало артрита у мальчика гтосле 6 лет;

4) острый ¡клинически еь раженный) пеэедчи.й уЕеит;

5) наличие в анамнезе у зодственни-сов первой линий ан-^.илокирующего спондилита, артрита., ассоциированного с энтезигом, сэкролгеита е сочетании с Босталительным.и заболеваниями кише<-нлка Ом дрогла Рейтера или острого переднего увелтэ.

Критерии исключена я аДе|

РФ-негативный палиартикулярный вариант

Артрит с поражением 5 или более су ста вое е течен/е первых 6 месяцев болезни; тест на РФ - отрицательный.

Критерии исключения: эДсДе*

РФ-позитивный по ли артику лярн ый вариант

Артрит с поражением 5 или более суставов б течение первь :< 6 меся дев болезни; тест на РФ поло^и_ельньй не менее чем в двух анализах с промежуткам не менее 3 месяцев.

Кои_ерии исключения: э.Ь.с.е4'

Недифференцированный вариант

Артрмт, который не соответствует критериям ни одной из категорий или отвечает нритесиям 2 или более категорий.

"Критерии исключения:

a. псориаз или его наличие в анамнезе у ребенка или родственников первой линии;

b. артрит, сазЕив^ийсл у Н!_А-В27-г-ози-ибнь:к мальчиков б Еозрасте £ лет и сгэрше

c. энки позирующий его иди л ит, знтгвит-эсссциированнь й азтрит, сз*рсилеи_ в сочетании с воспалительны ми ЕаболеЕаниями ^¡ншечй'йка, синдром Рейтера или острый передней увеит у родственников первой линии;

2 наличие РФ не менее чем е двух анализах с промежутком не менее 3 месяцев; е. наличие системного ЮИА у пациента.

Примечание: ^ - иммуноглобулин; ^М - иммуноглобулины класса М.

Рисунок 2 - Характеристика основных клинических вариантов ЮИА согласно

классификации ILAR [40]

В данной классификации учитываются особенности суставного синдрома (включая число пораженных суставов в течение первых 6 месяцев болезни),

наличие или отсутствие ряда внесуставных проявлений, а также данные семейного анамнеза. Однако, несмотря на то что классификация ILAR помогла решить проблему несоответствия между европейскими и американскими критериями, она также рассматривается как незавершенная и требует дальнейшего совершенствования [40, 186]. В настоящее время высказывается мнение о необходимости учета расширенного комплекса клинических характеристик (в том числе возраста на момент установления диагноза, времени от возникновения симптомов до установления диагноза) и лабораторных показателей (в том числе антинуклеарных антител, молекулярно-генетических маркеров и других) как важных классификационных параметров, позволяющих выделить потенциально однородные группы пациентов [40, 76, 134, 272].

Этиология ЮИА остается до конца невыясненной, однако предполагается, что в основе развития данной патологии лежит множество эндогенных и экзогенных факторов, различающихся в зависимости от клинического варианта заболевания [129, 224, 268].

Влиянию экзогенных факторов, таких как инфекционные агенты, социально-экономические условия, особенности перинатального периода и раннего детства и другие, на развитие ЮИА посвящено небольшое число исследований [268].

Роль различных патогенных микроорганизмов в инициации и усилении симптоматики ЮИА активно обсуждается в течение длительного времени [109]. В нескольких работах показано, что важную роль в развитии ЮИА могут играть стрептококковая инфекция и парвовирус В19 [72, 109, 206, 268]. Согласно данным ряда ученых, вирус Эпштейна-Барр также может рассматриваться как триггер ЮИА или отдельных его вариантов, однако сведения противоречивы [109, 166]. В крупном исследовании шведских ученых Саг1еш et а1. (2009) была установлена ассоциация между наличием госпитализации по поводу любой инфекции (в особенности желудочно-кишечного тракта) на первом году жизни ребенка и повышением риска формирования ЮИА в дальнейшем [214]. Высказывается предположение об участии в патогенезе ЮИА вирусов гриппа и краснухи [109, 280]. Спорным остается вопрос о роли вакцинации в индукции ЮИА [109, 128].

В небольшом числе работ сообщается о возможном влиянии на развитие ЮИА некоторых социально-экономических факторов (например, проживания в городской местности и уровня дохода в семье), особенностей перинатального периода (таких как гестационный возраст, рождение путем кесарева сечения, вторая оценка по шкале Апгар) и грудного вскармливания, однако эти данные также требуют подтверждения [109, 213, 214].

В качестве эндогенных факторов риска ЮИА рассматриваются наследственная предрасположенность, а также изменения в иммунной и эндокринной системах [129, 224, 268]. Существенные различия в соотношении полов, а также наличие характерных пре- и постподростковых пиков дебюта некоторых вариантов ЮИА свидетельствуют о роли половых гормонов в формировании заболевания, что подтверждается данными ряда исследований [178, 268]. Однако ключевое значение в патогенезе ЮИА придается генетическим и иммунологическим аспектам [129, 224, 268].

1.2 Иммуногенетические основы патогенеза ювенильного идиопатического

артрита

Несмотря на отсутствие точных сведений об этиологии, в настоящее время принято считать, что в основе патогенеза ЮИА лежит аутоиммунное поражение, которое развивается в результате неконтролируемой активации врожденного и приобретенного иммунитета при воздействии экзогенного фактора на генетически предрасположенный организм в момент наибольшей уязвимости, обусловленной возрастом, сопутствующими заболеваниями, предшествующей антигенной нагрузкой, травмой, гормональными изменениями, психологическим стрессом или достижением иммунологической зрелости [268, 280].

Основным патологическим процессом при ЮИА является хроническое воспаление, локализующееся в синовиальной оболочке (при суставных формах) или имеющее мультисистемный характер (при системном ЮИА) [268, 280]. Следует отметить, что для разных клинических форм ЮИА характерны

специфические патогенетические механизмы и иммунологические нарушения [239, 268, 280].

Предполагается, что в основе развития олиго/полиартикулярных вариантов ЮИА лежат преимущественно нарушения приобретенного иммунитета, а развитие воспалительных реакций опосредовано антиген-зависимым аутоиммунным процессом [280]. В качестве аутоантигенов рассматриваются аутологичные пептиды, образующиеся из компонентов суставных тканей, таких как аггрекан, фибриллин и другие [203]. Аутоантигены могут активировать аутореактивные Т-хелперы (в том числе Т-хелперы 1-го типа (ТЫ) и 17-го типа (ТЫ7)), что ведет к Т-клеточной пролиферации, индукции врожденного иммунитета с последующей продукцией провоспалительных и ингибированием противовоспалительных цитокинов и развитием синовита [203, 280]. Указанные патологические реакции в норме контролируются регуляторными Т-клетками, способными подавлять функции эффекторных Т-клеток, в том числе ТЫ и ТЫ7, и обеспечивать поддержание иммунной толерантности к аутоантигенам [85]. Считается, что развитие олиго/полиартикулярных вариантов ЮИА происходит вследствие смещения баланса между эффектами аутореактивных Т-хелперов и регуляторных Т-клеток в сторону первых [280].

В то же время у пациентов с системным вариантом ЮИА не отмечается признаков лимфоцитарно-опосредованного антиген-специфичного иммунного ответа [129]. В недавних исследованиях патофизиологии системного варианта ЮИА было показано, что в основе его развития лежит неконтролируемая активация врожденного иммунитета [30]. В частности, считается, что на ранних этапах формирования системного варианта ЮИА неизвестный триггерный фактор и сигнальные механизмы активируют преимущественно фагоциты, в том числе моноциты, макрофаги и нейтрофилы [280]. В результате аберрантной активации фагоцитов происходит усиленное высвобождение провоспалительных медиаторов с развитием мультисистемного поражения [280].

Таким образом, несмотря на различия, лежащие в основе патогенеза отдельных вариантов, для ЮИА в целом характерно изменение секреции про- и

противовоспалительных медиаторов, приводящее к формированию типичной клинической картины заболевания [129, 268, 306]. Соответствующие иммунологические изменения обусловлены изменением экспрессии генов ряда систем, что, в свою очередь, может быть связано с наличием тех или иных функциональных полиморфных локусов [268, 306].

Вклад генетических факторов в формирование предрасположенности к ЮИА подтверждается результатами близнецовых и семейных исследований. По данным Prahalad S. (2006), конкордантность монозиготных близнецов в отношении ЮИА варьирует от 25% до 40%, что свидетельствует о значительно более высоком риске развития заболевания для таких детей, чем в целом в популяции [225]. Анализ данных национального регистра ЮИА в США показал, что не менее 80% близнецовых пар являлись монозиготными, в то время как ожидаемая их частота составляла только около одной трети от общего числа [225]. Кроме того, при изучении семей, в которых ЮИА страдало несколько детей, было показано, что они конкордантны по полу, возрасту и варианту дебюта заболевания, а также по характеру его дальнейшего течения [165, 225]. В целом риск повторного развития заболевания у сибсов оказался в 15-30 раз выше, чем в общей популяции [112, 225]. Кроме того, хотя семейные случаи ЮИА встречаются сравнительно редко, было показано, что среди родственников пациентов с данным заболеванием отмечается значительное повышение частоты других аутоиммунных расстройств, и наиболее четко приведенный феномен прослеживается по линии матери [113, 224].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Назарова Лилия Шамилевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит : этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения : рук. для врачей, преподавателей, науч. сотр. / Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий ; под общ. ред. А. А. Баранова. - М. : ВЕДИ, 2007. - 368 с.

2. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

3. Горюнов, С. А. Диагностическая и прогностическая значимость сывороточных и внутриклеточных ФНОа у детей и подростков, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита / С. А. Горюнов, Н. С. Пряничникова // Аспирантский вестник Поволжья. - 2012. - № 1-2. - С. 135-140.

4. Заболеваемость детского населения России (0 - 14 лет) в 2015 году : статистические материалы / Г. А. Александрова [и др.] ; М-во здравоохранения Рос. Федерации, Департамент мониторинга, анализа и стратег. развития здравоохранения, ФГБУ «Центр. науч.-исследоват. ин-т орг. и информатизации здравоохранения». - М., 2016. - Ч. V. - 143 с.

5. Заболеваемость детского населения России (15 - 17 лет) в 2015 году : статистические материалы / Г. А. Александрова [и др.] ; М-во здравоохранения Рос. Федерации, Департамент мониторинга, анализа и стратег. развития здравоохранения, ФГБУ «Центр. науч.-исследоват. ин-т орг. и информатизации здравоохранения». - М., 2016. - Ч. IX. - 147 с.

6. Имельбаева, Э. А. Методические указания к занятиям по иммунологии и серологии : Учебно-методическое пособие / Э. А. Имельбаева [и др.]. - Уфа : Изд-во БГМУ, 2004. - 87 с.

7. Кельцев, В. А. Эффективность комбинированной терапии адалимумабом с метотрексатом и монотерапии метотрексатом у пациентов с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита / В. А. Кельцев, Л. И. Гребёнкина, Е. Д. Моисеева // Вопросы современной педиатрии. - 2015. - Т. 14, № 6. - С. 674-680.

8. Клинические рекомендации по ведению детей с ювенильным артритом [Электронный ресурс] / утв. на заседании Исполкома проф. ассоц. дет. врачей Союза педиатров России [...]. - М., 2013. - 31 с. - URL: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/kr_ua.pdf. (10.04.2017).

9. Концентрация цитокинов в сыворотке крови и в супернатантах клеточных культур у детей с ювенильным идиопатическим артритом / И. А. Пашнина [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т. 8, № 3. - С. 576-578.

10. Метотрексат - "золотой стандарт" лечения ювенильного ревматоидного артрита / Е. И. Алексеева [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - T. 10, № 1. - С. 42-49.

11. Насонов, Е. Л. Абатацепт при ревматоидном артрите: новая форма, новые механизмы, новые возможности / Е. Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. -2015. - Т. 53, № 5. - C. 522-541.

12. Общая заболеваемость детского населения России (0 - 14 лет) в 2015 году : статистические материалы / Г. А. Александрова [и др.] ; M-во здравоохранения Рос. Федерации, Департамент мониторинга, анализа и стратег. развития здравоохранения, ФГБУ «Центр. науч.-исследоват. ин-т орг. и информатизации здравоохранения». - М., 2016. - Ч. VI. - 143 с.

13. Общая заболеваемость детского населения России (15 - 17 лет) в 2015 году : статистические материалы / Г. А. Александрова [и др.] ; M-во здравоохранения Рос. Федерации, Департамент мониторинга, анализа и стратег. развития здравоохранения, ФГБУ «Центр. науч.-исследоват. ин-т орг. и информатизации здравоохранения». - М., 2016. - Ч. X. - 147 с.

14. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М. : Изд-во Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

15. Российский адаптированный вариант опросников для оценки качества жизни и состояния здоровья детей с ювенильными хроническими артритами / Н. Н. Кузьмина [et al.] // Науч.-практ. ревматология. - 2002. - № 1. - С. 40-44.

16. Состояние специализированной ревматологической помощи детям и

взрослым в Российской Федерации. Проект Федеральной целевой программы «Ревматические болезни 2008-2012 гг.» (по материалам доклада на заседании Президиума РАМН, 17 января 2007 г.) / А. А. Баранов [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 6-8.

17. Федоров, Е. С. Роль цитокиновой сети в регуляции воспаления при различных вариантах ювенильного артрита / Е. С. Федоров, С. О. Салугина, Н. Н. Кузьмина // Науч.-практ. ревматология. - 2009. - T. 47, № 3. - С. 74-89.

18. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов / Н. Н. Кузьмина [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2001.

- № 1. - C. 41-45.

19. Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиатров. Детская ревматология / Е. И. Алексеева [и др.] ; под ред. А. А. Баранова, Е. И. Алексеевой ; Науч. центр здоровья детей РАМН, Первый Московский гос. мед. ун-т им. И. М. Сеченова. - М. : ПедиатрЪ, 2013. - 120 с.

20. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features / T. Beukelman [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2011. - Vol. 63, № 4. - P. 465-482.

21. A broad analysis of IL1 polymorphism and rheumatoid arthritis / A. K. Johnsen [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, № 7. - P. 1947-1957.

22. A comprehensive meta-analysis of the association between three IL1B polymorphisms and rheumatoid arthritis / D. Dai [et al.] // Adv Biosci Biotechnol. - 2014.

- Vol. 5, № 2. - P. 108-116.

23. A critical assessment of the factors affecting reporter gene assays for promoter SNP function: a reassessment of -308 TNF polymorphism function using a novel integrated reporter system / M. Karimi [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2009. - Vol. 17, № 11. - P. 1454-1462.

24. A Functional Polymorphism of Ptpn22 Is Associated with Type 1 Diabetes in the BioBreeding Rat / J. Sarmiento [et al.] // J Immunol. - 2015. - Vol. 194, № 2. - P. 615-629.

25. A functional promoter haplotype of macrophage migration inhibitory factor is linked and associated with juvenile idiopathic arthritis / R. Donn [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50, № 5. - P. 1604-1610.

26. A NFKB1 promoter polymorphism is involved in susceptibility to ulcerative colitis / M. E. Borm [et al.] // Int J Immunogenet. - 2005. - Vol. 32, № 6. - P. 401-405.

27. A subgroup of juvenile idiopathic arthritis patients who respond well to methotrexate are identified by the serum biomarker MRP8/14 protein / H. Moncrieffe [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2013. - Vol. 52, № 8. - P. 1467-1476.

28. A tumour necrosis factor beta gene polymorphism in relation to monokine secretion and insulin-dependent diabetes mellitus / F. Pociot [et al.] // Scand J Immunol. - 1991. - Vol. 33, № 1. - P. 37-49.

29. ABCB1 and ABCC3 gene polymorphisms are associated with first-year response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis / M. C. de Rotte [et al.] // J Rheumatol. - 2012. - Vol. 39, № 10. - P. 2032-2040.

30. Adams, A. Update on the pathogenesis and treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / A. Adams, T. J. Lehman // Curr Opin Rheumatol. - 2005. - Vol. 17. - P. 612-616.

31. Aggarwal, B. B. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey / B. B. Aggarwal, S. C. Gupta, J. H. Kim // Blood. - 2012. - Vol. 119, № 3. - P. 651-665.

32. Albarouni, M. Predictors of response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / M. Albarouni, I. Becker, G. Horneff // Pediatr Rheumatol. - 2014. - Vol. 12. - ID 35. - URL: https://doi.org/10.1186/1546-0096-12-35. (10.04.2017).

33. Allele-specific quantification of tumor necrosis factor alpha (TNF) transcription and the role of promoter polymorphisms in rheumatoid arthritis patients and healthy individuals / E. L. Kaijzel [et al.] // Genes Immun. - 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 135-144.

34. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis / C. A. Wallace [et al.]

// Arthritis Care Res (Hoboken). - 2011. - Vol. 63, № 7. - P. 929-936.

35. Analysis of immunomodulatory activities of aqueous humor from eyes of mice with experimental autoimmune uveitis / K. Ohta [et al.] // J Immunol. - 2000. - Vol. 164, № 3. - P. 1185-1192.

36. Analysis of the functional NFKB1 promoter polymorphism in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / G. Orozco [et al.] // Tissue Antigens. - 2005.

- Vol. 65, № 2. - P. 183-186.

37. Anti-citrullinated peptides as autoantigens in rheumatoid arthritis-relevance to treatment / L. I. Sakkas [et al.] // Autoimmun Rev. - 2014. - Vol. 13, № 11. - P. 11141120.

38. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody titer predicts time to rheumatoid arthritis onset in patients with undifferentiated arthritis: results from a 2-year prospective study [Электронный ресурс] / N. Bizzaro [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2013. - Vol. 15, № 1. - R16. - URL: https://doi.org/10.1186/ar4148. (10.04.2017).

39. Antiinflammatory and immunoregulatory action of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: evidence of increased interleukin-4 and interleukin-10 gene expression demonstrated in vitro by competitive reverse transcriptase-polymerase chain reaction / A. Constantin [et al.] // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol. 41, № 1. - P. 4857.

40. Antinuclear antibody-positive patients should be grouped as a separate category in the classification of juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli [et al.] // Arthritis Rheum.

- 2011. - Vol. 63, № 1. - P. 267-275.

41. Anti-TNF therapy for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis / F. Semeraro [et al.] // Drug Des Devel Ther. - 2014. - Vol. 8. - P. 341-348.

42. Anti-TNF Treatment Response in Rheumatoid Arthritis Patients Is Associated with Genetic Variation in the NLRP3-Inflammasome [Электронный ресурс] / J. Sode [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 6. - e100361. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100361. (10.04.2017).

43. Anti-type II collagen antibodies, anti-CCP, IgA RF and IgM RF are associated with joint damage, assessed eight years after onset of juvenile idiopathic arthritis (JIA)

[Электронный ресурс] / L. Berntson [et al.] // Pediatr Rheumatol. - 2014. - Vol. 12. -ID 22. - URL: https://doi.org/10.118б/154б-009б-12-22. (10.04.2017).

44. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-alpha in clinical uveitis / M. Santos Lacomba [et al.] // Ophthalmic Res. - 2001. - Vol. 33, № 5. - P. 251-255.

45. Asadullah, K. Interleukin-10 Therapy - Review of a New Approach / K. Asadullah, W. Sterry, H. D. Volk // Pharmacol Rev. - 2003. - Vol. 55, № 2. - P. 241-2б9.

46. Assier, E. Interleukin-б: from identification of the cytokine to development of targeted treatments / E. Assier, M. C. Boissier, J. M. Dayer // Joint Bone Spine. - 2010.

- Vol. 77, № б. - P. 532-53б.

47. Association analysis of the 1858C>T polymorphism in the PTPN22 gene in juvenile idiopathic arthritis and other autoimmune diseases / M. K. Viken [et al.] // Genes Immun. - 2005. - Vol. б, № 3. - P. 271-273.

48. Association between Interleukin-б Gene Polymorphisms and Rheumatoid Arthritis in Chinese Han Population: A Case-Control Study and A Meta-analysis / F. Li [et al.] // Sci Rep. - 2014. - Vol. 4. - ID 5714.

49. Association between PTPN22 C1858T polymorphism and alopecia areata risk / M. Salinas-Santander [et al.] // Exp Ther Med. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. 1953-1958.

50. Association between serum inflammatory cytokines and disease activity in juvenile idiopathic arthritis / L. S. Ou [et al.] // Clin Rheumatol. - 2002. - Vol. 21, № 1.

- P. 52-5б.

51. Association between the PTPN22 gene and rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis in a UK population: Further support that PTPN22 is an autoimmunity gene / A. Hinks [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, № б. - P. 1б94-1б99.

52. Association of cytokine gene polymorphisms and the release of cytokines from peripheral blood mononuclear cells treated with methotrexate and dexamethasone / A. Pawlik [et al.] // Int Immunopharmacol. - 200б. - Vol. б, № 3. - P. 351-357.

53. Association of IFIH1 and other autoimmunity risk alleles with selective IgA deficiency / R. C. Ferreira [et al.] // Nat Genet. - 2010. - Vol. 42, № 9. - P. 777-780.

54. Association of interleukin-4 and interleukin-1B gene variants with Larsen score

progression in rheumatoid arthritis / S. Genevay [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 47. - P. 303-309.

55. Association of juvenile idiopathic arthritis with PTPN22 rs2476601 is specific to females in a Greek population [Электронный ресурс] / G. N. Goulielmos [et al.] // Pediatr Rheumatol. - 2016. - Vol. 14. - ID 25. - URL: https://doi.org/10.1186/s12969-016-0087-3. (10.04.2017).

56. Association of macrophage migration inhibitory factor gene -173 G/C polymorphism with prognosis in Turkish children with juvenile rheumatoid arthritis / A. Berdeli [et al.] // Rheumatol Int. - 2006. - Vol. 26, № 8. - P. 726-731.

57. Association of Neuropeptide Y (NPY), Interleukin-1B (IL1B) Genetic Variants and Correlation of IL1B Transcript Levels with Vitiligo Susceptibility [Электронный ресурс] / N. C. Laddha [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 9. - e107020. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0107020. (10.04.2017).

58. Association of NFKB1 -94ins/delATTG promoter polymorphism with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases: a meta-analysis / Y. F. Zou [et al.] // Tissue Antigens. - 2011. - Vol. 77, № 1. - P. 9-17.

59. Association of nuclear factor-kappaB in psoriatic arthritis / C. Butt [et al.] // Rheumatol. - 2005. - Vol. 32, № 9. - P. 1742-1744.

60. Association of serum interleukin-6 concentration with a functional IL6 -6331T>C polymorphism / A. J. Smith [et al.] // Clin Chem. - 2008. - Vol. 54, № 5. - P. 841-850.

61. Association of single nucleotide polymorphisms within cytokine genes with juvenile idiopathic arthritis in the Czech population / O. Cinek [et al.] // J Rheumatol. -2004. - Vol. 31, № 6. - P. 1206-1210.

62. Association of the 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase gene with response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis / A. Hinks [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol. 70, № 8. - P. 1395-1400.

63. Association of the AFF3 gene and IL2/IL21 gene region with juvenile idiopathic arthritis / A. Hinks [et al.] // Genes Immun. - 2010. - Vol. 11, № 2. - P. 194198.

64. Association of the autoimmunity locus 4q27 with juvenile idiopathic arthritis / H. M. Albers [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60, № 3. - P. 901-904.

65. Association of the IL2RA/CD25 Gene With Juvenile Idiopathic Arthritis / A. Hinks [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60, № 1. - P. 251-257.

66. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease / H. Ueda [et al.] / Nature. - 2003. - Vol. 423, № 6939. - P. 506511.

67. Association of tumor necrosis factor (TNF) and class II major histocompatibility complex alleles with the secretion of TNF-alpha and TNF-beta by human mononuclear cells: a possible link to insulin-dependent diabetes mellitus / F. Pociot [et al.] // Eur J Immunol. - 1993. - Vol. 23, № 1. - P. 224-231.

68. Association of Variants in IL2RA With Progression of Joint Destruction in Rheumatoid Arthritis / R. Knevel [et al.] // Arthritis Rheum. - 2013. - Vol. 65, № 7. - P. 1684-1693.

69. Association study of NFKB1 and SUMO4 polymorphisms in Chinese patients with psoriasis vulgaris / H. Li [et al.] // Arch Dermatol Res. - 2008. - Vol. 300, № 8. -P. 425-433.

70. Autoimmunity-Associated LYP-W620 Does Not Impair Thymic Negative Selection of Autoreactive T Cells [Электронный ресурс] / D. J. Wu [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 2. - e86677. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086677. (10.04.2017).

71. Autopathogenic correlation of periodontitis and rheumatoid arthritis / J. G. Routsias [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2011. - Vol. 50, № 7. - P. 1189-1193.

72. Barash, J. Possible role of streptococcal infection in flares of juvenile idiopathic arthritis / J. Barash, O. Goldzweig // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 57, № 5. - P. 877880.

73. Baud, V. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives / V. Baud, M. Karin // Trends Cell Biol. - 2001. - Vol. 11, № 9. - P. 372-377.

74. Bayley, J. P. Is there a future for TNF promoter polymorphisms? / J. P. Bayley, T. H. Ottenhoff, C. L. Verweij // Genes Immun. - 2004. - Vol. 5, № 5. - P. 315-329.

75. Behrens, T. W. Lyp breakdown and autoimmunity / T. W. Behrens // Nat Genet.

- 2011. - Vol. 43, № 9. - P. 821-822.

76. Biologic similarities based on age at onset in oligoarticular and polyarticular subtypes of juvenile idiopathic arthritis / M. G. Barnes [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010.

- Vol. 62, № 11. - P. 3249-3258.

77. Biological significance of soluble IL-2 receptor / C. Caruso [et al.] // Mediators Inflamm. - 1993. - Vol. 2, № 1. - P. 3-21.

78. Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional study / W. de Jager [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66, № 5. - P. 589-598. - Erratum in: Ann Rheum Dis. - 2008. - Vol. 67, № 2. - P. 280.

79. Bottini, N. Tyrosine Phosphatase PTPN22: Multifunctional Regulator of Immune Signaling, Development, and Disease / N. Bottini, E. J. Peterson // Annu Rev Immunol. - 2014. - Vol. 32. - P. 83-119.

80. Bradley, J. R. TNF-mediated inflammatory disease / J. R. Bradley // J Pathol.

- 2008. - Vol. 214, № 2. - P. 149-160.

81. Brennan, F. M. Interleukin 10 and arthritis / F. M. Brennan // Rheumatology (Oxford). - 1999. - Vol. 38, № 4. - P. 293-297.

82. Can Synovial Pathobiology Integrate with Current Clinical and Imaging Prediction Models to Achieve Personalized Health Care in Rheumatoid Arthritis? [Электронный ресурс] / F. C. Humby [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2017. - Vol. 4.

- ID 41. - URL: https://doi.org/10.3389/fmed.2017.00041. (10.05.2017).

83. Cartwright, T. NFKB1: a Suppressor of Inflammation, Ageing and Cancer / T. Cartwright, N. D. Perkins, C. Wilson // FEBS J. - 2016. - Vol. 283, № 10. - P. 18121822.

84. CD226 (DNAM-1) is associated with susceptibility to juvenile idiopathic arthritis / T. H. Reinards [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2015. - Vol. 74, № 12. - P. 21932198.

85. CD25 bright CD4+ regulatory T cells are enriched in inflamed joints of patients with chronic rheumatic disease [Электронный ресурс] / D. Cao [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2004. - Vol. 6. - R335-R346. - URL: https://doi.org/10.1186/ar1192.

(10.04.2017).

86. Cell-specific protein phenotypes for the autoimmune locus IL2RA using a genotype-selectable human bioresource / C. A. Dendrou [et al.] // Nat Genet. - 2009. -Vol. 41, № 9. - P. 1011-1015.

87. Choy, E. H. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E. H. Choy, G. S. Panayi // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 344, № 12. - P. 907-916.

88. Citrullination is an inflammation-dependent process / D. Makrygiannakis [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2006. - Vol. 65, № 9. - P. 1219-1222.

89. Cobb, J. E. The genetics of juvenile idiopathic arthritis: current understanding and future prospects / J. E. Cobb, A. Hinks, W. Thomson // Rheumatology (Oxford). -2014. - Vol. 53, № 4. - P. 592-599.

90. Complex genetic predisposition in adult and juvenile rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / B. Miterski [et al.] // BMC Genetics. - 2004. - Vol. 5. - ID 2.

- URL: https://doi.org/10.1186/1471-2156-5-2. (10.04.2017).

91. Confirmation of an Association Between rs6822844 at the IL2-IL21 Region and Multiple Autoimmune Diseases: Evidence of a General Susceptibility Locus / A. K. Maiti [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, № 2. - P. 323-329.

92. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1 beta gene with secretion of interleukin-1 beta protein / S. K. Hall [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50, № 6. - P. 1976-1983.

93. Crawley, E. Hereditary predisposition to low interleukin-10 production in children with extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis / E. Crawley, S. Kon, P. Woo // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40, № 5. - P. 574-578.

94. Cross-cultural adaptation and psychometric evaluation of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ) in 32 countries. Review of the general methodology / N. Ruperto [et al.] // Clin Exp Rheumatol.

- 2001. - Vol. 19, № 4, Suppl. 23. - S1-S9.

95. Cytokine Gene Polymorphisms and Susceptibility to Juvenile Idiopathic Arthritis / R. P. Donn [et al.] // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol. 44, № 4. - P. 802-810.

96. Cytokine genotypes correlate with pain and radiologically defined joint damage

in patients with juvenile rheumatoid arthritis / K. Oen [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2005. - Vol. 44, № 9. - P. 1115-1121.

97. Cytokine levels in serum and synovial fluid of patients with juvenile rheumatoid arthritis / K. L. Madson [et al.] // J Rheumatol. - 1994. - Vol. 21, № 12. - P. 2359-2363.

98. Cytokine levels in serum of patients with juvenile rheumatoid arthritis / M. Yilmaz [et al.] // Clin Rheumatol. - 2001. - Vol. 20, № 1. - P. 30-35.

99. Cytokines, chemokines and soluble adhesion molecules in aqueous humor of children with uveitis / K. M. Sijssens [et al.] // Exp Eye Res. - 2007. - Vol. 85, № 4. - P. 443-449.

100. Dayer, J. M. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor / J. M. Dayer, E. Choy // Rheumatology (Oxford). - 2010. - Vol. 49, № 1. - P. 15-24.

101. Decrease in serum interleukin-21 levels is associated with disease activity improvement in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / O. Sglunda [et al.] // Physiol Res. - 2014. - Vol. 63, № 4. - P. 475-481.

102. Diaz-Gallo, L.-M. PTPN22 splice forms: a new role in rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / L.-M. Diaz-Gallo, J. Martin // Genome Med. - 2012. - Vol. 4, № 2. - ID 13. - URL: https://doi.org/10.1186/gm312. (10.04.2017).

103. Differential activities of secreted lymphotoxin-alpha3 and membrane lymphotoxin-alpha1beta2 in lymphotoxin-induced inflammation: critical role of TNF receptor 1 signaling / R. Sacca [et al.] // J Immunol. - 1998. - Vol. 160, Suppl. 1. - P. 485-491.

104. Differential expression in lupus-associated IL-10 promoter single-nucleotide polymorphisms is mediated by poly(ADP-ribose) polymerase-1 / E. Y. Chung [et al.] // Genes Immun. - 2007. - Vol. 8, № 7. - P. 577-589.

105. Dinarello, C. A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family / C. A. Dinarello // Annu Rev Immunol. - 2009. - Vol. 27. - P. 519550.

106. Distinct roles for the NF-kB1 (p50) and c-Rel transcription factors in

inflammatory arthritis / I. K. Campbell [et al.] // J Clin Invest. - 2000. - Vol. 105, № 12.

- P. 1799-1806.

107. Effects of haplotypes in the interleukin 1beta promoter on lipopolysaccharide-induced interleukin 1beta expression / A. Q. Wen [et al.] // Shock. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 25-30.

108. Elevated serum levels of soluble CD154 in children with juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / S. Prahalad [et al.] // Pediatr Rheumatol. - 2008. - Vol. 6. - ID 8. - URL: https://doi.org/10.1186/1546-0096-6-8. (10.04.2017).

109. Ellis, J. A. Possible environmental determinants of juvenile idiopathic arthritis / J. A. Ellis, J. E. Munro, A. L. Ponsonby // Rheumatology (Oxford). - 2010. - Vol. 49, № 3. - P. 411-425.

110. Etanercept reduces matrix metalloproteinase-9 level in children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis and TNF-alpha-308GG genotype / J. Basic [et al.] // J Physiol Biochem. - 2010. - Vol. 66, № 2. - P. 173-180.

111. Fagerland, M. W. Recommended confidence intervals for two independent binomial proportions / M. W. Fagerland, S. Lydersen, P. Laake // Stat Methods Med Res.

- 2015. - Vol. 24, № 2. - P. 224-254.

112. Familial aggregation of juvenile idiopathic arthritis / S. Prahalad [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50. - P. 4022-4027.

113. Familial autoimmunity: maternal parent-of-origin effect in juvenile idiopathic arthritis / A. Zeft [et al.] // Clin Rheumatol. - 2008. - Vol. 27, № 2. - P. 241-244.

114. Fibrosis Related Inflammatory Mediators: Role of the IL-10 Cytokine Family / E. Sziksz [et al.] // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015. - ID 764641.

115. Functional and prognostic relevance of the -173 polymorphism of the macrophage migration inhibitory factor gene in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / F. de Benedetti [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48, № 5. - P. 13981407.

116. Functional annotation of a novel NFKB1 promoter polymorphism that increases risk for ulcerative colitis / A. S. Karban [et al.] // Hum Mol Genet. - 2004. -Vol. 13, № 1. - P. 35-45.

117. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis / A. Suzuki [et al.] // Nat Genet. - 2003. - Vol. 34, № 4. - P. 395-402.

118. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction / K. Ozaki [et al.] // Nat Genet. - 2002. - Vol. 32, № 4. - P. 650-654. - Erratum in: Nat Genet. - 2003. - Vol. 33, № 1. - P. 107.

119. Generation of novel pharmacogenomic candidates in response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: correlation between gene expression and genotype / H. Moncrieffe [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2010. - Vol. 20, № 11. - P. 665-676.

120. Genetic determinants for methotrexate response in juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / S. Pastore [et al.] // Front Pharmacol. - 2015. - Vol. 6. - ID 52.

- URL: https://doi.org/10.3389/fphar.2015.00052. (10.04.2017).

121. Genetic influence on cytokine production and fatal meningococcal disease / R. G. Westendorp [et al.] // Lancet. - 1997. - Vol. 349, № 9046. - P. 170-173.

122. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence non-Hodgkin's lymphoma outcome / K. Warzocha [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 91, № 10.

- P. 3574-3581.

123. Genetic Predictors of Poor Prognosis in Portuguese Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis: Data from Reuma.pt / A. F. Mourao [et al.] // J Immunol Res. - 2015.

- Vol. 2015. - ID 706515.

124. Genetic variation in PTPN22 corresponds to altered function of T and B lymphocytes / M. Rieck [et al.] // J Immunol. - 2007. - Vol. 179, № 7. - P. 4704-4710.

125. Genome-wide data reveal novel genes for methotrexate response in a large cohort of juvenile idiopathic arthritis cases / J. Cobb [et al.] // Pharmacogenomics J. -2014. - Vol. 14, № 4. - P. 356-364.

126. Gianchecchi, E. The putative role of the C1858T polymorphism of protein tyrosine phosphatase PTPN22 gene in autoimmunity / E. Gianchecchi, M. Palombi, A. Fierabracci // Autoimmun Rev. - 2013. - Vol. 12, № 7. - P. 717-725.

127. Goldzweig, O. Abatacept in the treatment of polyarticular JIA: development, clinical utility, and place in therapy / O. Goldzweig, P. J. Hashkes // Drug Des Devel

Ther. - 2011. - Vol. 5. - P. 61-70.

128. Groot, N. Vaccinations in Paediatric Rheumatology: an Update on Current Developments / N. Groot, M. W. Heijstek, N. M. Wulffraat // Curr Rheumatol Rep. -2015. - Vol. 17, № 7. - ID 46.

129. Hahn, Y.-S. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis / Y.-S. Hahn, J.-G. Kim // Korean J Pediatr. - 2010. - Vol. 53, № 11. - P. 921930.

130. Health-related quality of life of children with physical disabilities: a longitudinal study [Электронный ресурс] / M. Law [et al.] // BMC Pediatr. - 2014. -Vol. 14. - ID 26. - URL: https://doi.org/10.1186/1471-2431-14-26. (10.04.2017).

131. Health-related quality of life of patients with juvenile idiopathic arthritis coming from 3 different geographic areas. The PRINTO multinational quality of life cohort study / R. Gutierrez-Suarez [et al.] // Rheumatology. - 2007. - Vol. 46, № 2. - P. 314-320.

132. Herlin, M. P. Update on genetic susceptibility and pathogenesis in juvenile idiopathic arthritis / M. P. Herlin, M. B. Petersen, T. Herlin // EMJ Rheumatol. - 2014. -Vol. 1. - P. 73-83.

133. Hersh, A. O. Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: A comprehensive review / A. O. Hersh, S. Prahalad // J Autoimmun. - 2015. - Vol. 64. - P. 113-124.

134. Heterogeneity in juvenile idiopathic arthritis: impact of molecular profiling based on DNA polymorphism and gene expression patterns / S. D. Thompson [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, № 9. - P. 2611-2615.

135. High density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis / S. Eyre [et al.] // Nat Genet. - 2012. - Vol. 44, № 12. - P. 1336-1340.

136. Hong, Y. The potential of TNF and TNFRSF1B gene polymorphism in predicting the clinical response of anti-TNF therapy in patients with juvenile idiopathic arthritis / Y. Hong, R. Wang // Int J Clin Exp Pathol. - 2016. - Vol. 9, № 11. - P. 1193611943.

137. Hunter, C. A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease / C. A. Hunter,

S. A. Jones // Nat Immunol. - 2015. - Vol. 16, № 5. - P. 448-457.

138. Identification of sequence variants influencing immunoglobulin levels / S. Jonsson [et al.] // Nat Genet. - 2017. - Vol. 49, № 8. - P. 1182-1191.

139. IL1 and TNF gene polymorphisms in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with TNF inhibitors / R. Cimaz [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66, № 7. - P. 900-904.

140. IL1 gene polymorphisms in enthesitis related arthritis category of juvenile idiopathic arthritis (ERA-JIA) / A. Aggarwal [et al.] // Clin Rheumatol. - 2012. - Vol. 31, № 4. - P. 607-611.

141. IL2RA Genetic Heterogeneity in Multiple Sclerosis and Type 1 Diabetes Susceptibility and Soluble Interleukin-2 Receptor Production / L. M. Maier [et al.] // PLoS Genet. - 2009. - Vol. 5, № 1. - e1000322.

142. IL2RA is associated with persistence of rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / H. W. van Steenbergen [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2015. - Vol. 17, № 1. -ID 244. - URL: https://doi.org/10.1186/s13075-015-0739-6. (10.04.2017).

143. IL-6 promoter polymorphism in patients with rheumatoid arthritis / A. Pawlik [et al.] // Scand J Rheumatol. - 2005. - Vol. 34, № 2. - P. 109-113.

144. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions / M. Mihara [et al.] // Clin Sci (Lond). - 2012. - Vol. 122, № 4. - P. 143-159.

145. Imbalance of Th17 and T-regulatory cells in peripheral blood and synovial fluid in treatment naive children with juvenile idiopathic arthritis / J. Szymanska-Kaluza [et al.] // Cent Eur J Immunol. - 2014. - Vol. 39, № 1. - P. 71-76.

146. Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis / L. Klareskog [et al.] // Annu Rev Immunol. - 2008. - Vol. 26. - P. 651-675.

147. Implementing a Class of Permutation Tests: The coin Package [Электронный ресурс] / T. Hothorn [et al.] // J Stat Softw. - 2008. - Vol. 28. - pii: 8. - URL: http://dx.doi.org/10.18637/jss.v028.i08. (10.04.2017).

148. In vitro Cytokine Synthesis by Lymphocytes in Children in Juvenile Idiopathic Arthritis Remission Against the Background of Genetically Engineered Biologic Drug Therapy / R. S. Zakirov [et al.] // Sovremennye tehnologii v medicine. -

2016. - Vol. 8, № 2. - P. 46-52.

149. Independent replication analysis of genetic loci with previous evidence of association with juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / J. A. Ellis [et al.] // Pediatr Rheumatol. - 2013. - Vol. 11, № 1. - ID 12. - URL: https://doi.org/10.1186/1546-0096-11-12. (10.04.2017).

150. Indrayan, A. Medical Biostatistics / A. Indrayan. - 3rd ed. - New York : Chapman & Hall/CRC Press, 2012. - 1024 p.

151. Inflammatory cytokines and cytokine antagonists in whole blood cultures of patients with systemic juvenile chronic arthritis / K. Müller [et al.] // Br J Rheumatol. -1998. - Vol. 37, № 5. - P. 562-569.

152. Interleukin 1 and nuclear factor-kappaB polymorphisms in ankylosing spondylitis in Canada and Korea / T. H. Kim [et al.] // J Rheumatol. - 2005. - Vol. 32, № 10. - P. 1907-1910.

153. Interleukin 10 promoter region polymorphisms and susceptibility to advanced alcoholic liver disease / J. Grove [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 46, № 4. - P. 540-545.

154. Interleukin-1 promoter region polymorphism role in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of IL-1B-511A/G variant reveals association with rheumatoid arthritis / P. Harrison [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2008. - Vol. 47, № 12. - P. 1768-1770.

155. Interleukin-1, -6, and -8 levels in juvenile chronic arthritis / S. Ozen [et al.] // Clin Rheumatol. - 1997. - Vol. 16, № 2. - P. 173-178.

156. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K. W. Moore [et al.] // Annu Rev Immunol. - 2001. - Vol. 19. - P. 683-765.

157. Interleukin-10 regulates the inflammasome-driven augmentation of inflammatory arthritis and joint destruction [Электронный ресурс] / C. J. Greenhill [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2014. - Vol. 16, № 4. - ID 419. - URL: https://doi.org/10.1186/s13075-014-0419-y. (10.04.2017).

158. Interleukin-1beta gene and receptor antagonist gene polymorphisms in patients with calcium oxalate stones / W. C. Chen [et al.] // Urol. Res. - 2001. - Vol. 29, № 5. - P. 321-324.

159. Interleukin-21 promotes osteoclastogenesis in humans with rheumatoid

arthritis and in mice with collagen-induced arthritis / S. K. Kwok [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64, № 3. - P. 740-751.

160. Interleukin-6 gene rs1800795 and -572g>c promoter polymorphisms are strong predictors of plasma interleukin-6 levels after coronary artery bypass surgery / D. J. Brull [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2001. - Vol. 21, № 9. - P. 1458-1463.

161. Interleukins and interleukin receptors in rheumatoid arthritis: Research, diagnostics and clinical implications / L. Magyari [et al.] // World J Orthop. - 2014. -Vol. 5, № 4. - P. 516-536.

162. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 / R. E. Petty [et al.] // J Rheumatol. - 2004. - Vol. 31, № 2. - P. 390-392.

163. Involvement of Stat3 in interleukin-6-induced IgM production in a human B-cell line / M. Faris [et al.] // Immunology. - 1997. - Vol. 90, № 3. - P. 350-357.

164. Iyer, S. S. Role of Interleukin 10 Transcriptional Regulation in Inflammation and Autoimmune Disease / S. S. Iyer, G. Cheng // Crit Rev Immunol. - 2012. - Vol. 32, № 1. - P. 23-63.

165. Juvenile rheumatoid arthritis affected sibpairs: extent of clinical phenotype concordance / M. B. Moroldo [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50, № 6. - P. 1928-1934.

166. Juvenile rheumatoid arthritis in children with Ebstein Barr virus infection / Y. Aghighi [et al.] // Pak J Biol Sci. - 2007. - Vol. 10, № 20. - P. 3638-3643.

167. Kay, J. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / J. Kay, L. Calabrese // Rheumatology (Oxford). - 2004. - Vol. 43, Suppl. 3. - iii2-iii9.

168. Klatzmann, D. The promise of low-dose interleukin-2 therapy for autoimmune and inflammatory diseases / D. Klatzmann, A. K. Abbas // Nat Rev Immunol. - 2015. -Vol. 15, № 5. - P. 283-294.

169. Kutukculer, N. Study of pro-inflammatory (TNF-a, IL-1a, IL-6) and T-cell-derived (IL-2, IL-4) cytokines in plasma and synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis: correlations with clinical and laboratory parameters / N. Kutukculer, S. Caglayan, F. Aydogdu // Clin Rheumatol. - 1998. - Vol. 17. - P. 288-292.

170. Kuulasmaa, T. Oligo Analyzer - 1.0.2 [Электронный ресурс] / T. Kuulasmaa.

- Kuopio, Finland, 2002. - URL: http://oligo-analyzer.software.informer.com/. (10.04.2017).

171. Lack of association of functional CTLA4 polymorphisms with juvenile idiopathic arthritis / S. Prahalad [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, № 7. - P. 2147-2152.

172. Lee, Y. H. The association between the functional PTPN22 1858 C/T and MIF-173 C/G polymorphisms and juvenile idiopathic arthritis: a meta-analysis / Y. H. Lee, S. C. Bae, G. G. Song // Inflamm Res. - 2012. - Vol. 61, № 5. - P. 411-415.

173. Liao, W. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation / W. Liao, J.-X. Lin, W. J. Leonard // Curr Opin Immunol. - 2011. - Vol. 23, № 5. - P. 598-604.

174. Liao, W. Interleukin-2 at the crossroads of effector responses, tolerance, and immunotherapy / W. Liao, J.-X. Lin, W.J. Leonard // Immunity. - 2013. - Vol. 38, № 1.

- P. 13-25.

175. Lin, P. Targeting interleukin-6 for noninfectious uveitis / P. Lin // Clin Ophthalmol. - 2015. - Vol. 9. - P. 1697-1702.

176. Linkage and association studies of single-nucleotide polymorphism-tagged tumor necrosis factor haplotypes in juvenile oligoarthritis / E. Zeggini [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46, № 12. - P. 3304-3311.

177. Liu, K. PowerMarker: an integrated analysis environment for genetic marker analysis / K. Liu, S. V. Muse // Bioinformatics. - 2005. - Vol. 21, № 9. - P. 2128-2129.

178. Low cortisol levels in active juvenile idiopathic arthritis / Y. Bilginer [et al.] // Clin Rheumatol. - 2010. - Vol. 29, №3. - P. 309-314.

179. Lymphotoxin a revisited: general features and implications in rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / F. Calmon-Hamaty [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2011.

- Vol. 13, № 4. - ID 232. - URL: https://doi.org/10.1186/ar3376. (10.04.2017).

180. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) and oligoarticular juvenile idiopathic arthritis (o-JIA): association of MIF promoter polymorphisms with response to intra-articular glucocorticoids / M. Vivarelli [et al.] // Clin Exp Rheumatol. - 2007. -

Vol. 25, № 5. - P. 775-781.

181. Macrophage migration inhibitory factor in patients with juvenile idiopathic arthritis / C. Meazza [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46, № 1. - P. 232-237.

182. Macrophage Migration Inhibitory Factor: A Multifunctional Cytokine in Rheumatic Diseases / T. Kasama [et al.] // Arthritis. - 2010. - Vol. 2010. - ID 106202.

183. Major histocompatibility complex class I chain related (MIC) A gene, TNFa microsatellite alleles and TNFB alleles in juvenile idiopathic arthritis patients from Latvia / L. Nikitina Zake [et al.] // Hum Immunol. - 2002. - Vol. 63, № 5. - P. 418-423.

184. Mancini, G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial imunodiffusion / G. Mancini // Immunochemistry. - 1965. - Vol. 2, № 3. - P. 235-254.

185. Mangge, H. Cytokines in juvenile rheumatoid arthritis (JRA) / H. Mangge, K. Schauenstein // Cytokine. - 1998. - Vol. 10, № 6. - P. 471-480.

186. Martini, A. It is time to rethink juvenile idiopathic arthritis classification and nomenclature / A. Martini // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol. 71. - P. 1437-1439.

187. Mathew, C. G. P. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA / C. G. P. Mathew // Methods Mol Biol. - 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.

188. McDonald, J. H. Handbook of Biological Statistics / J. H. McDonald. - 3rd ed. - Baltimore, Maryland : Sparky House Publishing, 2014. - 299 p.

189. McHugh, M. L. The Chi-square test of independence / M. L. McHugh // Biochem Med (Zagreb). - 2013. - Vol. 23, № 2. - P. 143-149.

190. Meta-analysis confirms association between TNFA-G238A variant and JIA, and between PTPN22-C1858T variant and oligoarticular, RF-polyarticular and RF-positive polyarticular JIA [Электронный ресурс] / M. J. Kaalla [et al.] // Pediatr Rheumatol. - 2013. - Vol. 11. - ID 40. - URL: https://doi.org/10.1186/1546-0096-11-40. (10.04.2017).

191. Meta-Analysis: Diagnostic Accuracy of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody for Juvenile Idiopathic Arthritis / Y. Wang [et al.] // J Immunol Res. - 2015. -Vol. 2015. - ID 915276.

192. Methotrexate improves the health-related quality of life of children with juvenile idiopathic arthritis / A. Cespedes-Cruz [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2008. - Vol.

67, № 3. - P. 309-314.

193. Moore, J. H. Epistasis analysis using multifactor dimensionality reduction / J. H. Moore, P. C. Andrews // Methods Mol. Biol. - 2015. - Vol. 1253. - P. 301-314.

194. Mukaka M. M. Statistics corner: A guide to appropriate use of correlation coefficient in medical research / M. M. Mukaka // Malawi Med J. - 2012. - Vol. 24, № 3. - P. 69-71.

195. Multiple Autoimmune-Associated Variants Confer Decreased IL-2R Signaling in CD4+CD25hi T Cells of Type 1 Diabetic and Multiple Sclerosis Patients [Электронный ресурс] / K. Cerosaletti [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 12. -e83811. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083811. (10.04.2017).

196. Mutation screening of the macrophage migration inhibitory factor gene: positive association of a functional polymorphism of macrophage migration inhibitory factor with juvenile idiopathic arthritis / R. Donn [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. -Vol. 46, № 9. - P. 2402-2409.

197. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis / R. Khandpur [et al.] // Sci Transl Med. - 2013. - Vol. 5, № 178. - P. 178ra40.

198. NFKB1 promoter variation implicates shear-induced NOS3 gene expression and endothelial function in prehypertensives and stage I hypertensives / J. Y. Park [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 4. - H2320-H2327.

199. Nishimoto, N. Interleukin 6: from bench to bedside / N. Nishimoto, T. Kishimoto // Nat Clin Pract Rheumatol. - 2006. - Vol. 2, № 11. - P. 619-626. - Review.

- Erratum in: Nat Clin Pract Rheumatol. - 2006. - Vol. 2, № 12. - P. 691.

200. Niu, X. IL-21 and Related Diseases / X. Niu, G. Chen // J Clin Cell Immunol.

- 2013. - Vol. 4, Special № 1. - pii: 008.

201. No association of the NFKB1 promoter polymorphism with ulcerative colitis in a British case control cohort / M. M. Mirza [et al.] // Gut. - 2005. - Vol. 54, № 8. - P. 1205-1206.

202. Novel IL10 gene family associations with systemic juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / M. S. Fife [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2006. - Vol.

8, № 5. - R148. - URL: https://doi.org/10.1186/ar2041. (10.04.2017).

203. Novel self-epitopes derived from aggrecan, fibrillin, and matrix metalloproteinase-3 drive distinct autoreactive T-cell responses in juvenile idiopathic arthritis and in health [Электронный ресурс] / S. Kamphuis [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2006. - Vol. 8. - R178. - URL: https://doi.org/10.1186/ar2088. (10.04.2017).

204. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study / H.

E. Foster [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48, № 3. - P. 767-775.

205. PAD4-Mediated Neutrophil Extracellular Trap Formation Is Not Required for Immunity against Influenza Infection [Электронный ресурс] / S. Hemmers [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 7. - e22043. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022043. (10.04.2017).

206. Parvovirus B19 may have a role in the pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis / B. Gonzalez [et al.] // J Rheumatol. - 2007. - Vol. 34, № 6. - P. 1336-1340.

207. Pastinen, T. Influence of human genome polymorphism on gene expression / T. Pastinen, B. Ge, T. J. Hudson // Hum Mol Genet. - 2006. - Vol. 15, Suppl. 1. - R9-R16.

208. Pathogenic implications for autoimmune mechanisms derived by comparative eQTL analysis of CD4+ versus CD8+ T cells / S. Kasela [et al.] // PLoS Genet. - 2017. -Vol. 13, № 3. - e1006643.

209. Pathologic patterns of interleukin 10 expression - A review / J. Trifunovic [et al.] // Biochem Med (Zagreb). - 2015. - Vol. 25, № 1. - P. 36-48.

210. Patterns of expression of tumor necrosis factor alpha, tumor necrosis factor beta, and their receptors in synovia of patients with juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondylarthropathy / A. A. Grom [et al.] // Arthritis Rheum. - 1996. - Vol. 39, № 10. - P. 1703-1710.

211. Peptidylarginine deiminase 4 and citrullination in health and disease / C. Anzilotti [et al.] // Autoimmun Rev. - 2010. - Vol. 9, № 3. - P. 158-160.

212. Pereira, S. G. Nuclear factor-kappaB1: regulation and function / S. G. Pereira,

F. Oakley // Int J Biochem Cell Biol. - 2008. - Vol. 40, № 8. - P. 1425-1430.

213. Perinatal and early childhood risk factors associated with rheumatoid factor

positivity in a healthy paediatric population / K. A. Young [et al.] // Ann Rheum Dis. -2007. - Vol. 66, № 2. - P. 179-183.

214. Perinatal characteristics, early life infections and later risk of rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis / C. Carlens [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2009. -Vol. 68, № 7. - P. 1159-1164.

215. Perkins, N. D. Integrating cell-signalling pathways with NF-kappaB and IKK function / N. D. Perkins // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. - Vol. 8, № 1. - P. 49-62.

216. Pharmacogenetics: can genes determine treatment efficacy and safety in JIA? / H. Schmeling [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2014. - Vol. 10, № 11. - P. 682-690.

217. Plasma concentrations of soluble IL-2 receptor a (CD25) are increased in type 1 diabetes and associated with reduced C-peptide levels in young patients / K. Downes [et al.] // Diabetologia. - 2014. - Vol. 57, № 2. - P. 366-372.

218. Polymorphic haplotypes of the interleukin-10 5' flanking region determine variable interleukin-10 transcription and are associated with particular phenotypes of juvenile rheumatoid arthritis / E. Crawley [et al.] // Arthritis Rheum. - 1999. - Vol. 42, № 6. - P. 1101-1108.

219. Polymorphic structure of the tumor necrosis factor (TNF) locus: an Ncol polymorphism in the first intron of the human TNF-b gene correlates with a variant amino acid in position 26 and a reduced level of TNF-b production / G. Messer [et al.] // J Exp Med. - 1991. - Vol. 173. - P. 209-219.

220. Polymorphic variant at the IL2 region is associated with type 1 diabetes and may affect serum levels of interleukin-2 / M. Fichna [et al.] // Mol Biol Rep. - 2013. -Vol. 40, № 12. - P. 6957-6963.

221. Polymorphisms at position -308 in the promoter region of the TNF-alpha and in the first intron of the TNF-beta genes and spontaneous and lipopolysaccharide-induced TNF-alpha release in sarcoidosis / A. Somoskovi [et al.] // Cytokine. - 1999. - Vol. 11, № 11. - P. 882-887.

222. Polymorphisms of the interleukin-1beta gene affect the risk of myocardial infarction and ischemic stroke at young age and the response of mononuclear cells to stimulation in vitro / L. Iacoviello [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2005. -

Vol. 25, № 1. - P. 222-227.

223. Polymorphisms within Genes Involved in Regulation of the NF-kB Pathway in Patients with Rheumatoid Arthritis / K. G^bura [et al.] // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18, № 7. - pii: E1432.

224. Prahalad, S. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / S. Prahalad, D. N. Glass // Pediatr Rheumatol. - 2008.

- Vol. 6. - ID 11. - URL: https://doi.org/10.1186/1546-0096-6-11. (10.04.2017).

225. Prahalad, S. Genetic analysis of juvenile rheumatoid arthritis: approaches to complex traits / S. Prahalad // Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. - 2006. - Vol. 36.

- P. 83-90.

226. Prediction of clinical non-response to methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis / M. Bulatovic [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol. 71, № 9. - P. 1484-1489.

227. Predictive value of selected biomarkers, polymorphisms, and clinical features for oligoarticular juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis / L. Pelegrin [et al.] // Ocul Immunol Inflamm. - 2014. - Vol. 22, № 3. - P. 208-212.

228. Predictors of poor response to methotrexate in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of the PRINTO methotrexate trial / I. Vilca [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2010. - Vol. 69, № 8. - P. 1479-1483.

229. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis / E. H. Giannini [et al.] // Arthritis Rheum. - 1997. - Vol. 40, № 7. - P. 1202-1209.

230. Pretreatment serum levels of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies are associated with the response to methotrexate in recent-onset arthritis / K. Visser [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2008. - Vol. 67, № 8. - P. 1194-1195.

231. Prevalence and incidence of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review / S. Thierry [et al.] // Joint Bone Spine. - 2014. - Vol. 81, № 2. - P. 112-117.

232. PrimerQuest Tool [Электронный ресурс] / Integrated DNA Technologies, Inc. - [s. l.], 2012. - URL: http://eu.idtdna.com/PrimerQuest/Home/Index. (10.04.2017).

233. Proinflammatory cytokines in monitoring the course of disease and effectiveness of treatment with etanercept (ETN) of children with oligo- and polyarticular

juvenile idiopathic arthritis (JIA) / D. Kaminiarczyk-Pyzalka [et al.] // Clin Lab. - 2014.

- Vol. 60, № 9. - P. 1481-1490.

234. Proteome-Wide Analysis of Disease-Associated SNPs That Show Allele-Specific Transcription Factor Binding / F. Butter [et al.] // PLoS Genet. - 2012. - Vol. 8, № 9. - e1002982.

235. Proxy-reported health-related quality of life of patients with juvenile idiopathic arthritis: the pediatric rheumatology international trials organization multinational quality of life cohort study / S. Oliveira [et al.] // Arthritis Care Res. - 2007.

- Vol. 57, № 1. - P. 35-43.

236. Przepiera-B^dzak, H. Extra-Articular Symptoms in Constellation with Selected Serum Cytokines and Disease Activity in Spondyloarthritis / H. Przepiera-B^dzak, K. Fischer, M. Brzosko // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 2016. - ID 7617954.

237. PTPN22 deficiency cooperates with the CD45 E613R allele to break tolerance on a non-autoimmune background / J. Zikherman [et al.] // J Immunol. - 2009. - Vol. 182, № 7. - P. 4093-4106.

238. R: A Language and Environment for Statistical Computing [Электронный ресурс] / R Core Team ; R Foundation for Statistical Computing. - Vienna, Austria, 2017.

- URL: https://www.R-project.org. (10.04.2017).

239. Ravelli, A. Juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli, A. Martini // Lancet. -2007. - Vol. 369, № 9563. - P. 767-778.

240. Rawlings, D. J. The Role of PTPN22 Risk Variant in the Development of Autoimmunity: Finding Common Ground between Mouse and Human / D. J. Rawlings, X. Dai, J. H. Buckner // J Immunol. - 2015. - Vol. 194, № 7. - P. 2977-2984.

241. Relation of interleukin-6, TNF-alpha and interleukin-1alpha with disease activity and severity in juvenile idiopathic arthritis patients / M. Spirchez [et al.] // Clin Lab. - 2012. - Vol. 58, № 3-4. - P. 253-260.

242. Relationship between interleukin 6 promoter polymorphism at position -174, IL-6 serum levels, and the risk of relapse/recurrence in polymyalgia rheumatica / L. Boiardi [et al.] // J Rheumatol. - 2006. - Vol. 33, № 4. - P. 703-708.

243. Role of HLA-DRB1 and PTPN22 genes in susceptibility to juvenile idiopathic arthritis in Hungarian patients / B. Pazár [et al.] // Clin Exp Rheumatol. - 2008. - Vol. 26, № 6. - P. 1146-1152.

244. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade / V. Pascual [et al.] // J Exp Med. - 2005. - Vol. 201, № 9. - P. 1479-1486.

245. Romo-Tena, J. CTLA-4 and autoimmunity: new insights into the dual regulator of tolerance / J. Romo-Tena, D. Gómez-Martín, J. Alcocer-Varela // Autoimmun Rev. - 2013. - Vol. 12, № 12. - P. 1171-1176.

246. Salmond, R. J. Multifunctional roles of the autoimmune disease-associated tyrosine phosphatase PTPN22 in regulating T cell homeostasis / R. J. Salmond, R. J. Brownlie, R. Zamoyska // Cell Cycle. - 2015. - Vol. 14, № 5. - P. 705-711.

247. Savinova, O. V. The Nfkb1 and Nfkb2 Proteins p105 and p100 Function as the Core of High-Molecular-Weight Heterogeneous Complexes / O. V. Savinova, A. Hoffmann, G. Ghosh // Mol Cell. - 2009. - Vol. 34, № 5. - P. 591-602.

248. Saxena, N. Elevated concentrations of monocyte derived cytokines in synovial fluid of children with enthesitis related arthritis and polyarticular types of juvenile idiopathic arthritis / N. Saxena, A. Aggarwal, R. Misra // J Rheumatol. - 2005. - Vol. 32, № 7. - P. 1349-1353.

249. Scalapino, K. J. CTLA-4: a key regulatory point in the control of autoimmune disease / K. J. Scalapino, D. I. Daikh // Immunol Rev. - 2008. - Vol. 223. - P. 143-155.

250. Schmeling, H. Tumour necrosis factor alpha promoter polymorphisms and etanercept therapy in juvenile idiopathic arthritis / H. Schmeling, G. Horneff // Rheumatol Int. - 2007. - Vol. 27, № 4. - P. 383-386.

251. Serum cytokine levels in active uveitis and remission / M. Kramer [et al.] // Curr Eye Res. - 2007. - Vol. 32, № 7-8. - P. 669-675.

252. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes / H. Mangge [et al.] // Arthritis Rheum. - 1995. - Vol. 38, № 2. - P. 211-220.

253. Serum osteopontin as a predictive marker of responsiveness to methotrexate

in juvenile idiopathic arthritis / L. Masi [et al.] // J Rheumatol. - 2009. - Vol. 36, № 10 -P. 2308-2313.

254. Sharma, R. IL-2: a two-faced master regulator of autoimmunity / R. Sharma, S. M. Fu, S.-T. Ju // J Autoimmun. - 2011. - Vol. 36, № 2. - P. 91-97.

255. Shastry, B. S. SNP alleles in human disease and evolution / B. S. Shastry // J Hum Genet. - 2002. - Vol. 47, № 11. - P. 561-566.

256. Single base polymorphism at -511 in the human interleukin-1 beta gene (IL1 beta) / F. S. di Giovine [et al.] // Hum Mol Genet. - 1992. - Vol. 1, № 6. - P. 450.

257. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context / H. Chen [et al.] // Hum Mol Genet. - 2006.

- Vol. 15, № 4. - P. 519-529.

258. Smith, E. M. The development and assessment of biological treatments for children / E. M. Smith, H. E. Foster, M. W. Beresford // Br J Clin Pharmacol. - 2015. -Vol. 79, № 3. - P. 379-394.

259. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies / X. Solé [et al.] // Bioinformatics. - 2006. - Vol. 22, № 15. - P. 1928-1929.

260. Specific presence of intracellular citrullinated proteins in rheumatoid arthritis synovium: relevance to antifilaggrin autoantibodies / D. Baeten [et al.] // Arthritis Rheum.

- 2001. - Vol. 44, № 10. - P. 2255-2262.

261. St. Clair, E. W. Interleukin 10 treatment for rheumatoid arthritis / E. W. St. Clair // Ann Rheum Dis. - 1999. - Vol. 58, Suppl. 1. - I99-I102.

262. STAT4 rs7574865 G/T and PTPN22 rs2488457 G/C Polymorphisms Influence the Risk of Developing Juvenile Idiopathic Arthritis in Han Chinese Patients [Электронный ресурс] / Z. D. Fan [et al.] // PloS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 3. -e0117389. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117389. (10.04.2017).

263. Sun, S.-C. Regulation of NF-kB in Autoimmunity / S.-C. Sun, J.-H. Chang, J. Jin // Trends Immunol. - 2013. - Vol. 34, № 6. - P. 282-289.

264. Sun, S.-C. The noncanonical NF-kB pathway / S.-C. Sun // Immunol Rev. -2012. - Vol. 246, № 1. - P. 125-140.

265. Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by interleukin-

10 ransduced neural stem/progenitor cells / J. Klose [et al.] // J Neuroinflammation. -2013. - Vol. 10. - P. 117.

266. Szumilas, M. Explaining odds ratios / M. Szumilas // J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. - 2010. - Vol. 19, №№ 3. - P. 227-229. - Erratum in: J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. - 2015. - Vol. 24, № 1. - P. 58.

267. Terasaki, P. I. Microdroplet assay of human serum cytotoxins / P. I. Terasaki, J. D. Mcclelland // Nature. - 1964. - Vol. 204. - P. 998-1000.

268. Textbook of pediatric rheumatology / R. E. Petty [et al.]. - 7th ed. -Philadelphia, PA : Elsevier, 2016. - 736 p.

269. The -174G allele of the interleukin-6 gene confers susceptibility to systemic arthritis in children: a multicenter study using simplex and multiplex juvenile idiopathic arthritis families / E. M. Ogilvie [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48, № 11. - P. 3202-3206.

270. The autoimmune-predisposing variant of lymphoid tyrosine phosphatase favors T helper 1 responses / T. Vang [et al.] // Hum Immunol. - 2013. - Vol. 74, № 5. -P. 574-585.

271. The Autoimmunity-Associated Gene PTPN22 Potentiates Toll-like Receptor-Driven, Type 1 Interferon-Dependent Immunity / Y. Wang [et al.] // Immunity. - 2013. -Vol. 39, № 1. - P. 111-122.

272. The biologic basis of clinical heterogeneity in juvenile idiopathic arthritis / S. W. Eng [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol. 66, № 12. - P. 3463-3475.

273. The CTLA4 + 49A/G and CT60 polymorphisms and chronic inflammatory arthropathies in Northern Ireland / V. Suppiah [et al.] // Exp Mol Pathol. - 2006. - Vol. 80, № 2 - P. 141-146.

274. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis / D. Fishman [et al.] // J Clin Invest. - 1998. - Vol. 102, № 7. - P. 13691376.

275. The effects of cytokines on metalloproteinase inhibitors (TIMP) and collagenase production by human chondrocytes and TIMP production by synovial cells

and endothelial cells / M. Shingu [et al.] // Clin Exp Immunol. - 1993. - Vol. 94. - P. 145-149.

276. The HLA-DRB1 Shared Epitope Alleles Differ in the Interaction With Smoking and Predisposition to Antibodies to Cyclic Citrullinated Peptide / A. H. M. van der Helm-van Mil [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 2. - P. 425-432.

277. The impact of disease activity and tumour necrosis factor-a inhibitor therapy on cytokine levels in juvenile idiopathic arthritis / H. M. Walters [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2016. - Vol. 184, № 3. - P. 308-317.

278. The magnitude of early response to methotrexate therapy predicts long-term outcome of patients with juvenile idiopathic arthritis / M. Bartoli [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2008. - Vol. 67, № 3. - P. 370-374.

279. The NFKB1 ATTG ins/del polymorphism and risk of coronary heart disease in three independent populations / U. Vogel [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 219, № 1. - P. 200-204.

280. The pathogenesis of oligoarticular/polyarticular vs systemic juvenile idiopathic arthritis / Y.T. Lin [et al.] // Autoimmun Rev. - 2011. - Vol. 10, № 8. - P. 482489.

281. The PTPN22 allele encoding an R620W variant interferes with the removal of developing autoreactive B cells in humans / L. Menard [et al.] // J Clin Invest. - 2011. - Vol. 121, № 9. - P. 3635-3644.

282. The role of the interleukin-6 family of cytokines in inflammatory arthritis and bone turnover / P. K. Wong [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48, № 5. - P. 11771189.

283. The susceptibility loci Juvenile Idiopathic Arthritis shares with other autoimmune diseases extend to PTPN2, COG6 and ANGPT1 / S. D. Thompson [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, № 11. - P. 3265-3276.

284. Time to treatment as an important factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis / H. M. Albers [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 61, № 1. - P. 46-51.

285. TNF-a Polymorphisms in Juvenile Idiopathic Arthritis: Which Potential

Clinical Implications? / A. Scardapane [et al.] // Int J Rheumatol. - 2012. - Vol. 2012. -ID 756291.

286. TNF-a promoter gene polymorphisms in Spanish children with persistent oligoarticular and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / C. Modesto [et al.] // Scand J Rheumatol. - 2005. - Vol. 34, № 6. - P. 451-454.

287. Trial of early aggressive therapy in polyarticular juvenile idiopathic arthritis / C. A. Wallace [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64, № 6. - P. 2012-2021.

288. Tumor necrosis factor alpha promoter polymorphisms in patients with juvenile idiopathic arthritis / H. Schmeling [et al.] // Clin Exp Rheumatol. - 2006. - Vol. 24, № 1. - P. 103-108.

289. Tumor Necrosis Factor B (TNFB) Genetic Variants and Its Increased Expression Are Associated with Vitiligo Susceptibility [Электронный ресурс] / N. C. Laddha [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 11. - e81736. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081736. (10.04.2017).

290. Tumor Necrosis Factor-a -308 Genotypes Influence Inflammatory Activity and TNF-a Serum Concentrations in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis / A. F. Mourao [et al.] // J Rheumatol. - 2009. - Vol. 36, № 4. - P. 837-842.

291. Tumor necrosis factor-a is a common genetic risk factor for asthma, juvenile rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus in a Mexican pediatric population / S. Jiménez-Morales [et al.] // Hum Immunol. - 2009. - Vol. 70, № 4. - P. 251-256.

292. Tumour necrosis factor alpha and its soluble receptors in juvenile chronic arthritis / M. Rooney [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2000. - Vol. 39, № 4. - P. 432438.

293. Tumour necrosis factor a G ^ A -238 and G ^ A -308 polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis / S. Ozen [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2002. - Vol. 41, № 2. - P. 223-227.

294. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance / C. P. Day [et al.] // Diabetologia. - 1998. -Vol. 41, № 4. - P. 430-434.

295. van Dijkhuizen, E. H. Early predictors of prognosis in juvenile idiopathic arthritis: a systematic literature review / E. H. van Dijkhuizen, N. M. Wulffraat // Ann

Rheum Dis. - 2015. - Vol. 74, № 11. - P. 1996-2005.

296. van Dijkhuizen, E. H. Prediction of methotrexate efficacy and adverse events in patients with juvenile idiopathic arthritis: a systematic literature review [Электронный ресурс] / E. H. van Dijkhuizen, N. M. Wulffraat // Pediatr Rheumatol. - 2014. - Vol. 12. - ID 51. - URL: https://doi.org/10.1186/1546-0096-12-51. (10.04.2017).

297. Variants in TNFAIP3, STAT4, and C12orf30 Loci Associated With Multiple Autoimmune Diseases Are Also Associated With Juvenile Idiopathic Arthritis / S. Prahalad [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60, № 7. - P. 2124-2130.

298. Variation in the CTLA4 3'UTR has phenotypic consequences for autoreactive T cells and associates with genetic risk for type 1 diabetes / V. M. de Jong [et al.] // Genes Immun. - 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 75-78.

299. Walker, L. S. Treg and CTLA-4: two intertwining pathways to immune tolerance / L. S. Walker // J Autoimmun. - 2013. - Vol. 45. - P. 49-57.

300. Wallace, C. A. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis / C. A. Wallace, N. Ruperto, E. Giannini // J Rheumatol. -2004. - Vol. 31, № 11. - P. 2290-2294.

301. Wang, Z. SNPs, protein structure, and disease / Z. Wang, J. Moult // Hum Mutat. - 2001. - Vol. 17, № 4. - P. 263-270.

302. Weber, A. Interleukin-1 (IL-1) pathway / A. Weber, P. Wasiliew, M. Kracht // Sci Signal. - 2010. - Vol. 3, № 105. - cm1.

303. Westfall P. H. Resampling-Based Multiple Testing: Examples and Methods for p-Value Adjustment / P. H. Westfall, S. S. Young. - New York : John Wiley & Sons, Inc, 1993 - 360 p.

304. Why is PTPN22 a good candidate susceptibility gene for autoimmune disease? / G. L. Burn [et al.] // FEBS Lett. - 2011. - Vol. 585, № 23. - P. 3689-3698.

305. Wishart, D. S. PepTool and GeneTool: platform-independent tools for biological sequence analysis / D. S. Wishart, P. Stothard, G. H. Van Domselaar // Methods Mol Biol. - 2000. - Vol. 132. - P. 93-113.

306. Woo, P. Cytokines and juvenile idiopathic arthritis / P. Woo // Curr Rheumatol Rep. - 2002. - Vol. 4, № 6. - P. 452-457.