Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор биологических наук Сироткина, Ольга Васильевна

• Сироткина, Ольга Васильевна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сироткина, Ольга Васильевна

Список сокращений.

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Механизмы активации тромбоцитов.

1.2. Ключевые тромбоцитарные рецепторы.

1.3. Антиагрегантная терапия - основные фармакологические средства, показания к применению.

1.4. Генетические факторы, влияющие на индивидуальную чувствительность к антиагрегантным препаратам.

1.5. Лабораторные методы оценки функциональной активности тромбоцитов и эффективности антиагрегантной терапии.

2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика обследованных групп.

2.2. Выделение ДНК из периферической крови человека.

2.3. Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ.

2.4. Анализ функциональной активности тромбоцитов.

2.5. Анализ количества исследуемых рецепторов на мембране тромбоцитов.

2.6. Измерение уровня экспрессии генов, кодирующих тромбоцитарные рецепторы.

2.7. Эксперименты in vitro по ингибированию тромбоцитарной агрегации селективными блокаторами GP lib-Ilia и аспирином.

2.8. Определение нуклеотидной последовательности исследованных генов для поиска новых SNP.

2.9. Статистическая обработка результатов исследования.

3. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Анализ генетических вариантов тромбоцитарных рецепторов, ассоциированных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний.

3.1.1. Значение генетических вариантов рецепторов тромбоцитов в развитии инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до 45 лет.

3.1.2. Значение генетических вариантов рецепторов тромбоцитов в развитии инфаркта миокарда у пациентов обоего пола в возрасте старше 45 лет.

3.1.3. Значение генетических вариантов рецепторов тромбоцитов в развитии ИБС и ОКС у пациентов обоего пола в возрасте старше 45 лет.

3.2. Анализ молекулярно-генетических механизмов высокой функциональной активности тромбоцитов.

3.2.1. Влияние качественных (мутации) и количественных характеристик тромбоцитарных рецепторов (уровень экспрессии генов и количество зрелых рецепторов на поверхности клеток) на спонтанную агрегацию тромбоцитов.

3.2.2. Влияние качественных (мутации) и количественных характеристик тромбоцитарных рецепторов (уровень экспрессии генов и количество зрелых рецепторов на поверхности клеток) на индуцированную агрегацию тромбоцитов.^

3.3. Новый метод оценки функционального состояния тромбоцитов на основе проточной цитометрии.д-,

3.3.1. Методика определения активности тромбоцитов с использованием проточной цитометрии в сравнении с традиционным фотометрическим методом.

3.3.2. Применение лабораторного метода определения активности тромбоцитов с использованием проточной цитометрии в оценке эффективности антиагрегантной терапии.

3.3.3. Влияние молекулярно-генетических факторов тромбоцитарной активности на результаты цитометрического анализа.

3.4. Влияние молекулярно-генетических факторов на индивидуальную чувствительность к антиагрегантным препаратам.

3.4.1. Влияние генетических факторов, экспрессии генов и количества тромбоцитарных рецепторов на чувствительность к селективным блокаторам GP Ilb-IIIa.

3.4.2. Влияние генетических факторов, экспрессии генов и количества тромбоцитарных рецепторов на чувствительность к аспирину.

3.4.3. Влияние генетических факторов, экспрессии генов и количества тромбоцитарных рецепторов на чувствительность к клопидогрелу.

3.5. Алгоритм лабораторного молекулярно-генетического исследования для оценки функционального состояния тромбоцитов у больных с ССЗ и определения индивидуальной чувствительности к антиагрегантным препаратам.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам»

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) справедливо называют эпидемией XXI века. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2005 году от ССЗ умерло 17,5 миллионов человек в мире, что составило 30% всех случаев смерти. К 2015 году около 20 миллионов человек могут уйти из жизни от ССЗ, главным образом, от болезней сердца и инсульта, которые, по прогнозам, останутся единственными основными причинами смерти. Наблюдается устойчивая тенденция к "омоложению" сердечно-сосудистой смертности. Следует отметить, что у лиц молодого возраста развитие артериальных тромбозов обусловлено, в первую очередь, нарушениями тромбоцитарного гемостаза (Trip M.D. et al, 1990; Koenig W., 1998; Руксин B.B., 1998; Ardissino D. et al, 1999; Folsom A.R., 2001). Важным фактором сохранения нормальной работы сердечно-сосудистой системы является своевременное предупреждение острых кардиологических состояний путем раннего и достоверного определения возможных рисков патологических изменений миокарда. В этой связи изучение молекулярных механизмов активации тромбоцитов, несомненно, является актуальным, и имеет большое практическое значение.

Несмотря на то, что теоретически процесс тромбоцитарной агрегации можно блокировать на различных уровнях, на практике широкое применение нашли аспирин, блокаторы гликопротеи новых Ilb-IIIa рецепторов абциксимаб, эптифибатид, монафрам) и клопидогрел (Бокарев И.Н. и др.,

2008; Phillips D.R. et al, 2005; Capodanno D., 2010). Но при назначении антиагрегантных препаратов врач и пациент могут столкнуться с индивидуальной чувствительностью к лекарству, причиной которой будут служить, в том числе, и генетические факторы. Учитывая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и медико-социальную значимость их терапии и вторичной профилактики, вопросы индивидуальной чувствительности к антитромботическим препаратам встают на первое место 7 в числе фармакогенетических исследований. В настоящее время объяснить вариабельность ответа тромбоцитов на индукцию агонистами и ингибирование селективными блокаторами известными генетическими вариантами тромбоцитарных рецепторов невозможно. Актуальным является и поиск лабораторных критериев оценки эффективности действия антиагрегантных препаратов. Само определение аспирин- или клопидогрел-резистентности, а также индивидуальной чувствительности к блокаторам GP Ilb-IIIa рецепторов подразумевает использование адекватных лабораторных тестов для анализа функциональной активности тромбоцитов (Cattaneo М., 2007; Gurbel Р.А., Tantry U.S., 2007; Oestreich J.H. et al, 2009). В связи с этим встает вопрос о развитии современных технологий оценки действия антиагрегантных препаратов. Последние рекомендации Американской ассоциации грудных врачей (АССР 2008) не предусматривают лабораторный мониторинг антиагрегантной терапии (Hirsh J. et al, 2008), тем не менее, использование различных методов анализа функциональной активности тромбоцитов для этой цели широко обсуждается. Мониторинг эффективности антиагрегантной терапии необходим для своевременного выявления пациентов, резистентных к аспирину или клопидогрелу, но отсутствие достаточной доказательной базы и оптимального лабораторного метода не позволило включить данный пункт в рекомендации. Все известные на данный момент функциональные тесты имеют свои положительные стороны и недостатки. При этом необходимо четкое определение пределов нормальных значений и терапевтических интервалов для каждого из лабораторных методов оценки тромбоцитарной активности и эффективности антиагрегантной терапии (Paniccia R. et al, 2007; van Werkum J.W. et al, 2008; Oestreich J., Smyth S., Campbell C., 2009; Vila P.M., Urooj Zafar M., Badimon J.J., 2009; Combescure C. et al, 2010). Однако стандартизированного параметра, по которому можно было бы однозначно судить о гиперактивности тромбоцитов и степени ее изменения на фоне антиагрегантных препаратов в настоящее время не существует. 8

Исследователи в своих работах либо ограничиваются анализом агрегации тромбоцитов in vitro при действии агонистов и ингибиторов различными методами, либо анализируют клинические исходы у пациентов, принимающих антиагреганты (Sharma R.K. et al, 2009; Mansour К. et al, 2009). Очевидно, что такого узкого подхода недостаточно. Для определения маркера «высокой реактивности тромбоцитов на фоне антиагрегантной терапии», который может в конечном итоге прогнозировать клинические исходы у пациентов (Hayward С.Р.М., 2009), необходимо проведение комплексных генетических, фармакогенетических и функциональных исследований, в том числе с использованием современных молекулярных технологий, что и было предпринято в данной работе.

Цель исследования Целью данной работы явилось определение молекулярно-генетических механизмов активации тромбоцитов, установление значения этих механизмов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и чувствительности к антиагрегантным препаратам.

Задачи исследования:

1. Определить роль генетических вариантов тромбоцитарных рецепторов в активации тромбоцитов и патогенезе ССЗ.

2. Определить вклад количественных характеристик тромбоцитарных рецепторов (уровень экспрессии генов и количество зрелых рецепторов на поверхности клеток) в активацию тромбоцитов.

3. Разработать новые лабораторные методы оценки функционального состояния тромбоцитов на основе молекулярно-генетических технологий.

4. Определить влияние молекулярно-генетических факторов на индивидуальную чувствительность к антиагрегантным препаратам.

5. Разработать алгоритм лабораторного молекулярно-генетического исследования для оценки функционального состояния тромбоцитов у больных с ССЗ и определения индивидуальной чувствительности к антиагрегантным препаратам.

Научная новизна полученных результатов

В настоящей работе впервые проведена комплексная оценка активности тромбоцитов у пациентов с ССЗ и здоровых доноров на основании функциональных и молекулярно-генетических методов исследования, включая генотипирование с помощью полимеразной цепной реакции, анализ уровня экспрессии генов тромбоцитарных рецепторов методом полимеразной цепной реакции в реальном времени, определение количества ключевых тромбоцитарных рецепторов на мембране тромбоцитов на проточном цитометре, определение активности тромбоцитов одновременно 3-мя методами - индуцированная агрегация, спонтанная агрегация и проточная цитометрия.

Впервые у больных с ССЗ проведен одновременный анализ генетических вариантов шести ключевых тромбоцитарных рецепторов — GP Ilb-IIIa, GP Iba, GP Ia-IIa, GP VI, P2Y12 и P2Y1, выявлены генетические факторы риска развития ССЗ в разных поло-возрастных группах. Впервые в российской популяции идентифицированы генетические варианты Leu40Arg GP Ша, С18Т P2Y12, G36T P2Y12 и С-154Т GP VI, и охарактеризовано их влияние на функциональную активность тромбоцитов и риск развития ССЗ. Впервые измерен уровень экспрессии генов GP Ша, GP lib, GP VI, P2Y12, P2Y1 и Р2Х1 в тромбоцитах здоровых доноров и больных с ССЗ. Показано влияние количественных характеристик рецепторов GP IIb-Ша, P2Y12, P2Y1 и Р2Х1 на функциональную активность тромбоцитов.

Впервые проведен комплексный анализ молекулярно-генетических факторов, модулирующих индивидуальную чувствительность к антиагрегантной терапии, с учетом генетических вариантов рецепторов мишеней» и ферментов Р-450, метаболизирующих лекарственные средства.

Разработан оригинальный метод оценки функциональной активности тромбоцитов и эффективности антиагрегантной терапии на основе проточной цитометрии и сформулирован алгоритм лабораторного молекулярногенетического исследования для оценки функционального состояния

10 тромбоцитов у больных с ССЗ и определения индивидуальной чувствительности к антиагрегантным препаратам клопидогрелу и аспирину.

Полученные результаты вносят значительный вклад в понимание фундаментальных механизмов регуляции рецепторов тромбоцитов и активации тромбоцитарного гемостаза.

Практическая значимость работы В работе определены молекулярно-генетические факторы риска развития ССЗ и высокой функциональной активности тромбоцитов, которые позволяют формировать группы повышенного риска и проводить в этих группах патогенетически обоснованную профилактику. Выявлены молекулярно-генетические факторы, определяющие индивидуальную чувствительность к аспирину и клопидогрелу. Их учет позволит персонализировать антиагрегантную терапию у больных с ССЗ.

Разработан новый метод оценки функциональной активности тромбоцитов и эффективности антиагрегантной терапии на основе проточной цитометрии с использованием специфичных флуоресцентно-меченых антител. Сопоставление традиционных лабораторных методов оценки функциональной активности тромбоцитов и нового метода на основе, проточной цитометрии показало эффективность последнего в клинической практике для определения функциональной активности тромбоцитов на фоне антиагрегантной терапии. В результате проведенной работы показана необходимость комплексного лабораторного подхода к оценке тромбоцитарной активности с использованием функциональных и молекулярно-генетических исследований.

Для практического применения сформулирован алгоритм лабораторного молекулярно-генетического исследования для оценки функционального состояния тромбоцитов у больных с ССЗ и определения индивидуальной чувствительности к антиагрегантным препаратам клопидогрелу и аспирину.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Генетические варианты тромбоцитарных рецепторов Leu33Pro GP Ша, G36T P2Y12, С807Т GP la и Т13254С GP VI вносят существенный вклад в формирование повышенной тромбоцитарной активности и увеличивают риск развития ССЗ.

2. Количество рецепторов GP Ilb-IIIa и АДФ-рецепторов P2Y12 и P2Y1 на поверхности тромбоцитов и уровень экспрессии генов GP IIb, GP Illa, P2Y12 и P2Y1 влияют на функциональную активность тромбоцитов.

3. Метод проточной цитометрии может быть использован для оценки функциональной активности тромбоцитов и эффективности антиагрегантной терапии. В качестве показателей тромбоцитарной активности предложены расчетные параметры K¡ и К2, которые характеризуют относительные изменения количества GP Ilb-IIIa и Р-селектина на поверхности клетки в ходе индуцированной активации.

4. Генетические варианты Leu33Pro GP Illa, С18Т P2Y12, G6986A CYP3A5 и Т13254С GP VI, A-842G СОХ-I модулируют индивидуальную чувствительность к антиагрегантной терапии клопидогрелом и аспирином, соответственно.

Апробация работы

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в докладах на конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ

Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии" (18-20 сентября

2003 г., Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (25-27 ноября 2003 г., Москва), на конференциях «Фундаментальные науки медицине» (2003 г., 2008 г., 2009 г., Москва), на 8-ой, 9-ой и 10-ой

Международных Пущинских школах-конференциях молодых ученых

Биология-наука XXI века» (17-21 мая 2004 г., 19-24 апреля 2005 г. и 17-21 апреля 2006 г., г. Пущино), на 18th, 20th и 21st International Congress on

12

Thrombosis (June 20-24, 2004, Slovenia, Ljubljana,; June 25-28, 2008, Athens,

Greece; July 6-9, 2010, Milan, Italy), семинарах политехнического симпозиума

Молодые ученые - промышленности Северо-Западного региона» (2004 г.,

2007 г., Санкт-Петербург), на II и IV Всероссийских научных конференциях с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (2-4 февраля 2005 г. и 4-6 февраля 2009 г.,

Москва), на Одиннадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (23-26 октября 2005 г., Москва), па V и VI съездах Российского общества медицинских генетиков (24-27 мая 2005 г., Уфа; 15-18 мая 2010 г.,

Ростов-на Дону), на XX, XXIst и XXIIst Congress of the International Society on

Thrombosis and Haemostasis (August 6-12, 2005, Sydney, Australia; July 6-12,

2007, Geneva, Switzerland; July 11-16, 2009, Boston, US), Международном конгрессе «Гипертензия - от Короткова до наших дней» (15-17 сентября 2005 г., Санкт-Петербург), на 3-х конференциях Eurepean Human Genetics

Conference (May 6-9, 2006, Amsterdam, The Nederlands; June 16-19, 2007, Nice,

France; May 31-June 3, 2008, Barselona, Spain), на 5-и Российских национальных конгрессах кардиологов (12-14 октября 2004 г., г. Томск, 18-20 октября 2005 г., 10-12 октября 2006 г., 7-9 октября 2008г. и 5-7 октября 2009 г., г. Москва), научно-практической конференции молодых ученых

Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (2007 г., Санкт-Петербург), Всероссийской конференции с международным участие

Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия»

5-7 июня 2007 г., Санкт-Петербург, Россия), на 52nd GTIT Congress (20-23

February 2008, Wiesbaden), научно-практической конференции

Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения

России до 2020 года» (28-30 сентября 2009 г., Москва), на XXI и XXIII

International Symposium on Technological Innovations in Laboratory Hematology

April 28 - May 1, 2008, Sydney, Australia; 10-12 May, 2010, Brighton, UK), V съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (21-28 июня 2009 г., Москва), Всероссийской конференции с международным участием

13

Тромбозы, кровоточивость, ДВС-сиидром: современные подходы к диагностике и лечению» (26-28 ноября 2009, Москва), на Nottingham Platelet Conference «Platelets - Past, Present and Future» (15-16 July 2010, Nottingham, UK), First European Joint Congress of EFCC and UEMS «Laboratory Medicine in Health Care» (13-16 October 2010, Lisbon, Portugal) и I Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (17-19 ноября 2010 г., Москва).

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику лечебной и учебной работы ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И.Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Публикации

По теме диссертации опубликованы 74 научные работы, из них: 15 статей в журналах по перечню ВАК Минобрнауки РФ, 6 статей в сборниках, 1 пособие для врачей, 1 заявка на патент.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц, иллюстрирована 51 рисунком и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 259 научных источников (30 - на русском языке и 229 - на иностранном).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Сироткина, Ольга Васильевна

ВЫВОДЫ:

1. Выявлены следующие генетические факторы повышенного риска развития ССЗ: ЬеиЗЗРго GP Illa, Thrl45Met GP Iba, C807T GP 1а и G36T P2Y12 у мужчин в возрасте до 45 лет и Т13254С GP VI, ЬеиЗЗРго GP Illa и G36T P2Y12 у пациентов обоего пола в возрасте старше 45 лет. Генетический вариант С18Т P2Y12 оказался протективным в отношении развития инфаркта миокарда у мужчин моложе 45 лет.

2. Генетические варианты рецепторов GP Ilb-IIIa, P2Y12, GP VI и GP Ia-IIa определяют повышенную функциональную активность тромбоцитов у пациентов с ССЗ и доноров без тромбоэмболических и сердечнососудистых заболеваний в анамнезе.

3. Количественные характеристики тромбоцитарных рецепторов GP Ilb-IIIa, P2Y12 и P2Y1, такие как число рецепторов на поверхности клетки и уровень экспрессии соответствующих генов, коррелируют с показателями функциональной активности тромбоцитов и могут влиять на индивидуальную чувствительность к антиагрегантным препаратам — селективным блокаторам GP Ilb-IIIa рецепторов, аспирину и ингибиторам АДФ-рецепторов, соответственно.

4. Количество рецепторов GP Ilb-IIIa на мембране тромбоцитов в большей степени определяет индивидуальную чувствительность к селективным блокаторам GP Ilb-IIIa, тогда как мутация ЬеиЗЗРго GP Ша может иметь j значение при терапии препаратами антительной природы.

5. Генетические варианты ЬеиЗЗРго GP Illa, С18Т P2Y12 и G6986A CYP3A5 модулируют индивидуальную чувствительность к антиагрегантной терапии клопидогрелом, в то время как генетические варианты Т13254С GP VI и A-842G СОХ-1 влияют на индивидуальную чувствительность к аспирину.

6. Разработанный новый метод на основе проточной цитометрии с использованием специфичных флуоресцентно-меченых антител позволяет оценивать функциональную активность тромбоцитов и эффективность антиагрегантной терапии клопидогрелом и аспирином. В качестве показателей активности тромбоцитов предложены расчетные параметры Ki и К2, которые характеризуют относительные изменения количества GP Ilb-IIIa и Р-селектина на поверхности клетки в ходе активации.

7. Сформулированный на основании проведенной работы алгоритм лабораторного молекулярно-генетического исследования больных с ССЗ позволяет определить индивидуальную чувствительность к антиагрегантным препаратам клопидогрелу и аспирину и осуществить патогенетически обоснованную терапию с позиций персонализированной медицины.

Практические рекомендации:

1. Для выявления генетических факторов высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и гиперагреации тромбоцитов показано тестирование следующих полиморфизмов — Leu33Pro GP 111а, G36T P2Y12, С807Т GP 1а и Thrl45Met GP Iba у мужчин в возрасте до 45 лет, и Leu33Pro GP 111а, G36T P2Y12 и Т13254С GP VI у лиц обоего пола старше 45 лет.

2. Для оценки функциональной активности тромбоцитов и эффективности антиагрегантной терапии необходимо использовать несколько лабораторных методов, одним из которых является определение количества рецепторов GP ИЬ-Ша и Р-селектина на поверхности тромбоцитов с помощью проточной цитометрии. В качестве показателей тромбоцитарной активности следует рассчитывать параметры К/ и К2, которые характеризуют относительные изменения количества GP Ilb-IIIa и Р-селектина на поверхности клетки в ходе индуцированной активации с

ЮмкМ АДФ. При значении #/<10 % и К2<5 0% действие антиагрегантного препарата оценивается как эффективное, значения

Kj> 10% и К2> 50% считаются маркерами высокой реактивности

185 тромбоцитов на фоне антиагрегантной терапии или неэффективности действия антиагрегантного препарата.

3. В основе алгоритма обследования пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым показан прием антиагрегантных препаратов, должен лежать комплексный подход, учитывающий генетические варианты G6986A CYP3A5 - цитохрома Р-450, метаболизирующего клопидогрел, С18Т P2Y12 - АДФ-рецепторов P2Y12, являющихся «мишенью» для препарата, а также те генетические факторы, которые определяют гиперагрегацию тромбоцитов, и в первую очередь - ЬеиЗЗРго GP Ша. Для определения индивидуальной чувствительности к аспирину необходимо проводить генотипирование Т13254С GP VI и A-842G СОХ-1.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сироткина, Ольга Васильевна, 2011 год

1. Берковский А. Л., Васильев С.А. 2007. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. М.: НПО «РЕНАМ»

2. Бокарев H.H. и соавт. Противотромбоцитарная терапия в клинической практике. Методические рекомендации. // Под общей редакцией проф. И.Н. Бокарева. М.: РКИ Соверо пресс, 2008. - 32с.

3. Вызова Т.В., Власик Т.Н., Мазуров A.B. Ингибирование тромбоцитарной агрегации моноклональными антителами к гликопротеиновому комплексу Ilb/IIIa // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1994. — Т.118. - С.402-405.

4. Вавилова Т.В. Гемостазиология в клинической практике (пособие для врачей). СПб.: Издательство СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2005. - 92с.

5. Вавилова Т.В. Тромбоэмболические осложнения и лабораторные исследования системы гемостаза. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 64 с.

6. Вейр Б. Анализ генетических данных: Пер. с англ. М.: Мир, 1995. -400 е., ил.

7. Воронина E.H., Филиппенко М.Л., Сергеевичев Д.С., Пикалов И.В. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм // Вестник ВОГиС. 2006. - Т.10. - С.553-564.

8. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян P.A. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов // Лабораторное дело. 1989. - Т. 10. - С. 15-18.

9. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты.-М.: Издательство «Реафарм», 2004.-144с.

10. Мазуров A.B. Мембранные гликопротеиды в реакциях адгезии и агрегации тромбоцитов. Автореф. На соискание ученой степ, д.м.н. Москва. 1998.-48 с.

11. Мазуров A.B., Певзнер Д.В., Власик Т.Н., Руда М.Я. Антитромбоцитарный эффект антагониста гликопротеина Ilb-IIIa Монафрама // Российский физиологический журнал. 2004. - Т.90. - С.586-599.

12. Маниатис Т. и др. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж.-М.: Мир, 1084.-480 е., ил.

13. Мешков А.Н., Стамбольский Д.В., Никитина JI.A., Абдуллаев С.М., Бочков В.Н., Ткачук В.А., Кухарчук В.В., Малышев П.П. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца // Кардиология. 2005.- Т.45. С.10-14.

14. Моисеев C.B. Перспективы антитромбоцитарной терапии // Клиническая фармакология и терапия. — 2003. Т. 12. - №4. - С. 1-4.

15. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.: ФормаТ, 2006. — 208 с.

16. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия. 2002. - Т.67. - № 1. - С.40-55.

17. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической практике. СПб.: Невский Диалект, М.: Бином, 1998.- 126 с.

18. Сайт Всемирной Организации Здравоохранения: http://vAvw.who.int

19. Сироткина О.В. Молекулярно-генетические основы развития предрасположенности к артериальным тромбозам. Автореф. на соискание ученой степ, к.б.н. Санкт-Петербург. 2003. -22 с.

20. Сулимов В.А. Антитромботическая терапия при чрескожных. коронарных вмешательствах // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2008. -Т.З. -С.91-100.

21. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие / Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. -М: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 248 с: ил.

22. Шейдина A.M., Сироткина О.В., Пчелина С.Н., Вавилова Т.В., Папаян К.А., Папаян Л.П., Шварц Е.И. Генетические факторы риска развития венозных тромбозов в молодом возрасте // Вопросы современной педиатрии.- 2005. Т.4. - №2. - С.42-46.

23. Шитикова A.C. Изменение формы тромбоцитов как показатель ихвнутрисосудистой активации. В сб. Клинико-лабораторная диагностикапредтромбоза и тромботических состояний.- СПб,1991.-С.38-52.189

24. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб: Издательство СПб ГМУ, 2000. - 227с.

25. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. М. - СПб. "Издательство Бином" - "Невский диалект", 2000. - 448с., ил.

26. Afshar-Kharghan V., Li C. Q., Khoshnevis-Asl M., Lopez J. A. Kozak sequence polymorphism of the glycoprotein (GP) lb-alpha gene is a major determinant of the plasma membrane levels of the platelet GP Ib-IX-V complex // Blood. 1999.-V.94.-P.186-191.

27. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapyfor prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // B.M.J. 2002. - V.324. - P.71-86.

28. Bagamery K., Kvell K., Barnet M., Landau R., Graham J. Are platelet activated after a rapid, one-step density gradient centrifugation? Evidence from flow cytometric analysis // Clin. Lab. Haem. 2005. - V.27. - P.75-77.

29. Barragan P., Paganelli F., Camoin-Jau L., Bourguet N., Boulay-Moine D., Moulard M., Bonello L. Validation of a novel ELISA-based VASP whole blood assay to measure P2Y12-ADP receptor activity // Thromb. Haemost. 2010. -V.104.-№2.-P.410-411.

30. Barrero A.E. Platelet reactivity tests: why they are usful and which ones to use. E-Journal of the ESC Council for Cardiology Practice. 2010. - V. 18. -№18. -P.1-5.

31. Barsky A.A., Arora R.R. Clopidogrel resistance: myth or reality? J. Cardiovasc. Pharmacol. Therapeut. -2006. V.l 1. -№1. -P.47-53.

32. Beer J.H., Pedevina S., Pontiggia L. Genetics of platelt receptor singl-nucleotide polymorphisms: clinical implications in thrombosis // Ann. Med. -2000. V.32. - Suppl. 1. - P. 10-15.

33. Bennett JS, Catella-Lawson F, Rut AR, Vilaire G, Qi W, Kapoor SC,

34. Murphy S, FitzGerald GA. Effect of the P1A2 alloantigen on the function of ß3integrins in platelets // Blood. 2001. - V.97. - P.3093-3099.192

35. Berndt M.C., Du X., Booth W.J. Ristocetin-dependent reconstitution of binding of von Willebrand factor to purified human platelet membrane glycoprotein Ib-IX complex // Biochemistry. 1988. - V.27. - №2. - P.633-640.

36. Best D., Senis Y., Jarvis G.E., Eagleton H.J., Roberts D.J., Saito T., Jung S.M., Moroi M., Harrison P., Green F.R., Watson S.P. GPVI levels in platelets: relationship to platelet function at high shear // Blood. 2003. - V.102. - P.2811-2818.

37. Bhatt D., Topol E. Current role of platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes // JAMA. 2000. - V.284. - P. 1549-1558.

38. Bojesen S.E., Tybing-Hansen A., Nordestgaard B.G. Integrin (33 Leu33Pro homozygosity and risk of cancer // J. Natl. Cancer. Inst. 2003. - V.95. - P.l 1501157.

39. Born G. V. R. Quantitative investigations into aggregation of blood platelets //J. Physiol. 1962.-V. 162.-P.67-68.

40. Born G.V.R. Aggregation of platelet by adenosine diphosphate and its reversal //Nature. 1964. - V. 194. - P.927-929.

41. Bray P.F. Inherited diseases of platelet glycoproteins: considerations for rapid molecular characterization // Thromb. Haemost. 1994. - V.72. - P.492-502.

42. Breddin H.K., Lippold R., Bittner M., Kirchmaier C.M., Krzywanek H.J.,

43. Carter A.M., Catto A.J., Bamfor J.M., Grant P.J. Association of the platelet glycoprotein lib HPA-3 polymorphism with survival after acute ischemic stroke // Stroke. 1999. - V.30. - P.2606-2611.

44. Cattaneo M. New P2Y12 blockers // J. Thromb. Haemost. 2009. - V.7. -Suppl. - P.262-265.

45. Cattaneo M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection // J. Thromb. Haemost. 2007. - V.5. - Suppl. 1. - P.230-237.

46. Cattaneo M., Zighetti M., Lombardi R. et al. Molecular bases of defective signal transduction in the platelet P2Y12 receptor of a patient with congenital bleeding // PNAS. 2003. - V.100. - №4. - P. 1978-1983.

47. Clemetson K.J. Platelet receptors and their role in diseases // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. - V.41. - P.253-260.

48. Clifford E.E., Parker K., Humphreys B., Kertesy S.B., Dubyak G.R. The P2X1 receptor, an adenosine triphosphate-gated cation channel, is expressed in human platelets but not in human blood leukocytes // Blood. 1998. - V.91. -P.3172-3181.

49. Collet J.-P. Variable antiplatelet response to thyenopiridines: should we use lab tests? Yes. // Pathofysiology of Haemostasis and Thrombosis. 2009-2010. -V.37. - Suppl. 1. - P.P34.

50. COMMIT Collaborative Group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial // Lance. 2005. - V.366. - P. 1607-1621.

51. Croft S., Samani N., Teare M.D., Hampton K.K., Steeds R.P., Channer K.S., Daly M.E. Novel platelet membrane glycoprotein VI dimorphism is a risk factorfor myocardial infarction // Circulation. 2001. - V.104. - P. 1459-1463.196

52. Czermak C., Lehofer M., Wagner E., Prietl B., Lemonis L., Rohrhofer A., Schanenstein K., Liebmann P. Reduced dopamine D4 receptor mRNA expression in lymphocytes of long-term abstinent alcohol and heroin addicts // Addiction. — 2004. V.99. — V.251-257.

53. Dai K., Wang Y., Yan R., Shi Q., Wang Z., Yuan Y., Cheng H., Li S., Fan Y., Zhuang F. Effect of microgravity and hypergravity on platelet functions // Thromb. Haemost. 2009. - V. 101. - №5. - P.902-910.

54. Daniel J.L., Dangelmaier C., Jin J., Ashby B., Smith J.B., Kunapuli S.P. Molecular basis for ADP-indused platelet activation // The Journal of Biological Chemistry. 1998. - V.273. - №4. - P.2024-2029.

55. Di Castelnuovo A., de Gaetano G., Benedetta Donati M., Iacoviello L. Platelet glycopropein Ilb/IIIa polymorphism and coronary artery disease: implications for clinical practice // Am. J. Pharmacogenomics. — 2005. V.5. -№2. - P.93-99.

56. Dorsam R. T., Kunapuli. S. P. Central role of the P2Y12 receptor in platelet activation // J. Clin. Invest. 2004. - V.l 13. - P.340-345.

57. Dropinski J., Musial J., Sanak M., Wegrzyn W., Nizankowski R., Szczeklik A. Antitrombotic effect of aspirin based on P1A1/A2 glycoprotein Ilia polymorphism in patients with coronary artery disease // Thromb. Res. 2007. -V.l 19. -P.301-303.

58. Enjeti A.K., Lincz L.F., Seldon M. Detection and measurement of microparticles: an evolving research tool for vascular biology // Semin. Thromb. Hemost. 2007. - V.33. - №8. - P.771-779.

59. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects // N. Engl. J. Med. 2003. - V.348. - №6. - P.538-549.

60. Feher G, Feher A, Pusch G, Lupkovics G, Szapary L, Papp E. The genetics of antiplatelet drug resistance // Clin. Genet. 2009. - V.75. - №1. - P. 1-18.

61. Ferguson A., Dokainish H., Lakkis N. Aspirin and clopidogrel response variability // Tex. Heart. Inst. J. 2008. - V.35. - №3. - P.313-320.

62. Fitzgerald D.J., Maree A. Aspirin and clopidogrel resistance // Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2007. - 114-120.

63. Folsom A.R. Hemostatic risk factors for atherothrombotic disease: an epidemiologic view // Thromb. Haemost. 2001. - V.86. - P.366-373.

64. Fontana P., Dupont A., Gandrille S., Gaussem P. Adenosine diphophate-induced platelet aggregation is associated with P2Y12, gene sequence variations in healthy subjects // Circulation. 2003. - V.108. - P.989-995.

65. Fontana P., Gaussen P., Aiach M., Fiessinger J.N., Emmerich J., Reny J.L. P2Y12 H2 Haplotype is associated with peripheral arterial disease // Circulation. -2003. V.108. - P.2971-2973.

66. Fontana P., Remones V., Reny J.L., Aiach M., Gaussem P. P2Y1 gene polymorphism and ADP-induced platelet response // J. Thromb. Haemost. 2005.- V.3. -№10. P.2349-2350.

67. Fontana P., Reny J.L. Pharmacogenetics and antiplatelet drugs // Rev. Med. Interne. 2005. - V.26. - №9. - P.725-732.

68. Frelinger A.L., Li Y., Linden M.D., Tarnow I., Barnard M.R., Fox M.L., Michelson A.D. Aspirin 'resistance': role of pre-existent platelet reactivity and correlation between tests // J. Thromb. Haemost. 2008. - V.6. - №12. - P.2035-2044.

69. Frey UH, Aral N, Muller N, Siffert W. Cooperative effect of GNB3 825C>T and GPIIIa P1(A) polymorphisms in enhanced platelet aggregation // Thromb. Res.- 2003. V. 109. - P.279-286.

70. Furie B., Furie B.C. Thrombus formation in vivo // J. Clin. Invest. 2005. -V.l 15. — P.3355-3362.

71. Furihata K., Clemetson K.J., Deguchi H., Kunicki T.J. Variation in human platelet glycoprotein VI content modulates glycoprotein Vl-specific prothrombinase activity // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2001. V.21. -P.1857-1863.

72. Furihata K., Nugent D., Kunicki TJ. Influence of platelet collagen receptor polymorphisms on risk for arterial thrombosis // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2002. — V.126. P.305-309.

73. Fusegawa Y., Goto S., Handa S., Kawada T., Ando Y. Platelet spontaneous aggregation in platelet-rich plasma is increased in habitual smokers // Thromb. Res. 1999. - V.93. - №6. - P.271-278.

74. Gachet C. P2 receptors, platelet function and pharmacological implications // Thromb. Haemost. 2008. - V.99. - P.466-472.

75. Gachet C., Hechler B. The platelet P2 receptors in thrombosis // Seminars in Thrombosis and Haemostasis. 2005. - V.31. -№2. - P. 162-167.

76. Gawaz M., Langer H., May A.E. Platelets in inflammation and atherogenesis // J. Clin. Invest. 2005. - V. 115. - P.3378-3384.

77. Geiger J., Teichmann L., Grossmann R., Aktas B., Steigerwald U., Walter U., Schinzel R. Monitoring of Clopidogrel Action: Comparison of Methods // Clinical Chemistry. 2005. - V.51. - №6. - P.957-965.

78. Geisler T., Grass D., Bigalke B., Stellos K., Drosch T., Dietz K., Herdeg C., Gawaz M. The residual platelet aggregation after deployment of intracoronary stent (PREDICT) score // J. Thromb. Haemost. 2007. - V.6. - P.54-61.

79. Gibbins J., Okuma M., Farndale R., Barness M., Watson S.P. Glycoprotein VI is the collagen receptor in platelets which underlies tyrosine phosphorylation of the Fc receptor gamma-chain //FEBS Lett. 1997. - V.413. -№2. -P.255-259.

80. Gibbins J.M. Platelet adhesion signalling and the regulation of thrombusformation // Journal of Cell Science. 2004. - V.l 17. - P.3415-3425.200

81. González-Conejero R., Lozano M.L., Rivera J., Corral J., Iniesta J.A., Moraleda J.M., Vicente V. Polymorphisms of platelet membrane glycoprotein Iba associated with arterial thrombotic disease // Blood. — 1998. — V.92. P.2771-2776.

82. Goodman T., Ferro A., Sharma P. Pharmacogenetics of aspirin resistance: a comprehensive systematic review // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2008. — V.66. №2. - P.222-232.

83. Griffin HM, Ouwehand WH. A human monoclonal antibody specific for the Leucine-33(P1A1, HPA-la) form of platelet glycoprotein Ilia from a V gene phage display library // Blood. 1995. - V.86. - P.4430-4436.

84. Gurbel P., Bliden K., Hiatt B., O'Connor C. Clopidogrel for coronarystenting: response variability, drag resistance, and the effect of pretreatmentplatelet reactivity // Circulation. 2003. - V. 107. - P.2908-2913.201

85. Gurbel P.A., Tantry U.S. Clopidogrel resistance? // Thromb. Research. -2007. V.120. - P.311-321.

86. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Aspirin resistance // BMJ. 2004. - V.328. -P.477-479.

87. Hashemzadeh M., Furukawa M., Goldsberry S., Movahed M.R. Chemical structures and mode of action of intravenous glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockers: A review // Exp. Clin. Cardiol. 2008. - V.13. - №4. - P. 192-197.

88. Hay ward C.P.M. Advances in understanding "high on-treatment platelet reactivity" // Thromb. Haemost. 2009. - V.102. - P.799-800.

89. Hechler B., Zhang Y., Eckly A., Cazenave J-P., Gachet C., Ravid K. Lineage-specific overexpression of the P2Y1 receptor induces platelet hyperreactivity in transgenic mice // J. Thromb. Haemost. 2003. — V.l. — P. 155-163.

90. Hirsh J., Guyatt G., Albers G.W., Harrington R., Schunemann H.J. Executive Summary American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. 2008. - V.133. - P.71s-105s.

91. Hollopeter G., Jantzen H.-M, Vincent D, Li G., England L., Ramakrishnan V., Yang R.B., Nurden P., Nurden A., Julius D., Conley P.B. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs // Nature. 2001. — V.409. - P.202-207.

92. ISLH 2008. Coagulation/Haemostasis Workshop: Back to basics, platelet function and then back to the future. Sydney, 2008. - c.50.

93. Ivandic B., Schlick P., Staritz P., Kurz K., Katus H.A., Giannitsis E. Determination of clopidogrel resistance by whole blood platelet aggregometry andinhibitors of the P2Y12 receptors // Clinical Chemistry. 2006. - V.52. - №3. i1. P.383-388.

94. Jacquelin B., Rozenshteyn D., Kanaji S., Koziol J.A., Nurden A.T., Kunicki T.J. Characterization of Inherited Differences in Transcription of the Human Integrin a2 Gene // Journal of Biological Chemictry. 2001. - V.276. - P.23518-23524.

95. Jacquelin B., Tarantino M.D., Kritzik M., Rozenshteyn D., Koziol J.A., Nurden A.T., Kunicki T.J. Allele-dependent transcriptional regulation of the human integrin 2 gene // Blood. -2001.- V.97. P. 1721 -1726.

96. Jaremo P., Lindahl T., Fransson S., Richter A. Individual variations of platelet inhibition after loading doses of clopidogrel // J. Intern. Med. 2002. -V.252. - P.233-238.

97. Joutsi-Korhonen L., Smethurst P.A., Rankin A., Gray E., IJsseldijk M.,

98. Onley C.M., Watkins N.A., Williamson L.M., Goodall A.H., de Groot P.G.,

99. Farndale R.W., Ouwehand W.H. The low-frequency allele of the platelet collagen203signaling receptor glycoprotein VI is associated with reduced functional responses and expression // Blood. 2003. - V.101. - P.4372-43 79.

100. Judge H.M., Buckland R.J., Sugidachi A., Jakubowski J.A., Storey R.F. Relationship between degree of P2Y12 receptor blockade and inhibition of P2Y12-mediated platelet function // Thromb. Haemost. 2010. - V. 103. - №6. - P. 12101217.

101. Kalow W. Pharmacogenetics in biological perspective // Pharmacol. Rev. — 1997. V.49. - P.369-379.

102. Kaski S., Kekomaki R., Partanen J. Systemic screening for genetic polymorphism in human platelet glycoprotein lb-alpha // Immunogenetics. 1996. - V.44. - P.170-176.

103. Kauffenstein G., Bergmeier W., Eckly A. The P2Y12 receptor induces platelet aggregation through weak activation of the anbfb integrin a phosphoinositide 3-kinase-dependent mechanism // FEBS Letters. - 2001. -V.505.-P.281-290.

104. Koenig W. Haemostatic risk factors for cardiovascular diseases // Eur. Heart. J. 1998. - V.19. - Suppl.C. - P.C39-C43.

105. Kunicki T., Orchekowski R., Annis D., Honda Y. Variability of integrin alpha 2 beta 1 activity on human platelets // Blood. 1993. - V.82. - P.2693-2703.

106. Kunicki TJ, Newman PJ. The molecular immunology of human platelet proteins // Blood. 1992. - V.80. - P. 1386-1404.

107. Kuwahara M., Sugimoto M., Tsuji S., Matsui H., Mizuno T., Miyata S., Yoshioka A. Platelet shape changes and adhesion under high shear flow // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - V.22. - P.329-334.

108. Lasne D, Krenn M, Pingault V, Arnaud E, Fiessinger JN, Aiach M, Rendu F. Interdonor variability of platelet response to thrombin receptor activation: influence of P1A2 polymorphism // Br. J. Haematol. 1997. - V.99. - P.801-807.

109. Leon C., Alex M., Klocke A., Morgenstern E., Moosbauer C., Eckly A., Spannagl M., Gachet C., Engelmann B. Platelet ADP receptors contribute to the initiation of intravascular coagulation // Blood. 2004. - V.103. - №2. - P.594-600.

110. Lev E., Patel R., Guthikonda S., Lopez D., Bray P.F., Kleiman N.S. Genetic polymorphisms of the platelet receptors P2Y(12), P2Y(1) and GP Ilia and response to aspirin and clopidogrel // Thromb. Res. 2007. - V.l 19. - №3. - P.355-360.

111. Lopez J.A., Andrews R.K., Afshar-Kharghan V., Berndt M.C. Bernard-Soulier syndrome // Blood. 1998. - V.91. - P.4397-4418.

112. Lordkipanidze M., Pharand C., Schampaert E., Turgeonl J., Palisaitis D.A.,

113. Diodati J. G. A comparison of six major platelet function tests to determine the205prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease // European Heart Journal. 2007. - V.28. - P. 1702-1708.

114. Lova P., Paganini S., Sinigaglia F., Balduini C., Torti M. A Gj-dependent pathway is required for activation of the small GTPase Rap IB in human platelets // J. Biol. Chemistry. 2002. - V.277. - №14. -P.12009-12015.

115. Lyman S., Aster R.H., Visentin G.P., Newman P.J. Polymorphism of human platelet membrane glycoprotein lib associated with the Baka/Bakb alloantigen system // Blood. 1990. - 75. - P.2343-2348.

116. Maiklejohn D.J., Urbaniak S.J., Greaves M. Platelet glycoprotein Ilia polymorphism HPAlb (P1A2): no association with fibrinogen binding // Br. J. Haematol. 1999. - V.105. -P.664-666.

117. Mansour K., Taher A.T., Musallam K.M., Alam S. Aspirin Resistance // Advances in Hematology. — 2009. P. 1-10.

118. Maree A.O., Curtin R.J., Chubb A., Dolan C., Cox D., O'Brien J., Crean P., Shields D.C., Fitzgerald D.J. Cyclooxygenase-1 haplotype modulates platelet response to aspirin // J. Thromb. Haemost. 2005. - V.3. - №10. - P.2340-2345.

119. McKee S.A., Sane D.C., Deliargyris G.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanisms, and clinical significance // Thromb. Haemost. 2002. - V.88. - P.711-715.

120. Meadows T.A., Bhatt D.L. Clinical aspects of platelet inhibitors and thrombus formation // Circ. Res. 2007. - V.l 00. - P. 1261-1275.

121. Merlini P. New antiplatelet agents: why they are badly needed by the cardiologist // Pathofysiology of Haemostasis and Thrombosis. 2009-2010. -V.37. — Suppl.l. -P.P17.

122. Michelson A. P2Y12 antagonism: promises and challenges // Artherioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - V.28. - P.s33-s38.

123. Michelson A.D. Flow cytometry: a clinical test of platelet function // Blood.- 1996. V.87. -№12. -P.4925-4936.

124. Michelson A.D. Platelet function testing in cardiovascular diseases // Circulation. 2004. - V. 110. - P.e489-e493.

125. Mikkelsson J., Perola M., Laippala P., Pettila A., Karhunen PJ. Glycoprotein Ilia PI (A1/A2) polymorphism and sudden cardiac death // Am. Coll. Cardiol. 2000. - V.36. - P.1317-1323.

126. Mikkelsson J., Perola M., Pettila A., Karhunen PJ. Platelet glycoprotein Iba HPA-2 Met/VNTR B haplotype as a genetic predictor of miocardial infarction and sudden cardiac death // Circulation. 2001. - V.104. - P.876-880.

127. Moffat K.A., Ledford-Kraemer M.R., Nichols W.L., Hayward C.P.M. Variability in clinical laboratory practice in testing for disorders of platelet function // Thromb. Haemost. 2005. - V.93. - P.549-553.

128. Murugappan S., Kunapuli S. The role of ADP receptors in platelet function // Frontiers in Bioscience. 2006. - V. 11. - P. 1977-1986.

129. Muszbek L., Bereczky Z., Kovacs E., Katona E., Balogh L., Homorodi N., Edes I. Aspirin resistance: myth or reality? // Pathofysiology of Haemostasis and Thrombosis. 2009-2010. - V.37. - Suppl. 1. - P.P98.

130. Negrier C., Grenier C., Attali O., Dechavanne M., Vinciguerra C. Identification of new and known polymorphisms in glycoprotein lib and Ilia genes by denaturing gradient gel electrophoresis // Platelets. 1998. - V.9. - №6.1. P.374-380.

131. Neiswandt B., Schulte V., Zywietz A., Gratacap M.P., Offermanns S. Costimulation of Gj-and G^/G^-mediated signaling pathways induces integrin otnbfo activation in platelets // J. Biol. Chem. 2002. - V.277. - №42. - P.39493-39496.

132. Nieswandt B., Watson S. Platelet-collagen interaction: is GPVI the central receptor? // Blood. 2003. - V.102. - P.449-461.

133. Nicholas R. Identification of the P2Y12 receptor: a novel member of the P2Y family of receptors activated by extracellular nucleotides // Molecular Pharmacology. 2001. - V.60. - №3. - P.416-420.

134. Nurden A.T. Polymorphisms of platelet receptors as risk factors in coronary thrombosis // European Heart Journal. 1996. - V.17. - P.1293-1294.

135. Nurden A.T., Nurden P. Inherited defects of platelet function // Rev. Clin. Exp. Hematol. 2001. - V.5. - №4. - P.314-334.

136. O'Brien D.K., Heywood J.B., Heady J.A. The quantitation of platelet aggregation induced by four compounds: A study relation to myocardial infarction // Thromb. Haemorrh. 1966. - V.16. - P.725-767.

137. Oestreich J.H., Smyth S., Campbell Ch. Platelet function analysis: at the edge of meaning // Thromb. Haemost. 2009. - V. 101. - №2. - P.217-219.

138. Okano K., Naitou A., Yamamoto M., Araki M., Mimura Y., Ichihara K., Yamada O. Development of an improved assay system for activated platelet counts and evaluation by aspirin monitoring // Transl. Res. 2010. - V. 155. - №2. -P.89-96.

139. Oury C., Toth-Zsamboki E., Thys C., Tytgat J., Vermylen J., Hoylaerts M. The ATP-gated P2X1 ion channel acts as a positive regulator of platelet responses to collagen // Thromb. Haemost. 2001. - V.86. - P. 1264-1271.

140. Oury C., Toth-Zsamboki E., Vermylen J., Hoylaerts M. P2X(l)-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase 2 contributes to platelet secretion and aggregation induced by collagen // Blood. 2002. - V.100. - №7. - P.2499-2505.

141. Pampuch A., Cerletti C., de Gaetano G. Comparison of VASP-phosphorylation assay to light-transmission aggregometry in assessing inhibition of the platelet ADP P2Y12 receptor // Thromb. Haemost. 2006. - V.96. - №6. -P.767-773.

142. Park S., Park H., Park C„ Ko Y.G., Im E.K., Jo I., Shin C., Lee J.B., Shim

143. W.H., Cho S.Y., Jang Y. Association of the gene polymorphisms of plateletglycoprotein la and Ilb/IIIa with myocardial infarction and extent of coronary210artery disease in the Korean Population // Yonsei. Med. J. 2004. - V.45. - P.428-434.

144. Patrono C., Coller B., Dalen J.E., Fitzgerald G.A., Fuster V., Gent M., Hirsh J., Roth G. Platelet-active drugs : the relationships among dose, effectiveness, and side effects // Chest. 2001. - V.199. - Suppl. - P.39S-63S.

145. Patrono C., Rocca B. Aspirin, 110 years later // J. Thromb. Haemost. 2009. -V.7.-Suppl.-P.258-261.

146. Pettinella C., Romano M., Stuppia L., Santilli F., Liani R., Davi G. Cyclooxygenase-1 haplotype C50T/A-842G does not affect platelet response to aspirin // Thromb. Haemost. 2009. - V. 101. - №4. - P.687-690.

147. Phillips D.R., Charo I.F., Parise L.V., Fitzgerald L.A. The Platelet membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex // Blood. 1988. - V.71. - №4. - P.831-843.

148. Phillips D.R., Conley P.B., Sinha U., Andre P. Therapeutic approaches in arterial thrombosis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. - V.3. -P.1577-1589.

149. Phillips D.R., Nannizzi-Alaimo L., Srinivasa Prasad K.S. p3 tyrosine phosphorylation in allb(33 (platelet membrane GP Ilb-IIIa) outside-in integrin signaling // Thromb. Haemost. 2001. - V.86. - P.246-258.

150. Prabhakaran S., Wells K.R., Lee V.H., Flaherty C.A., Lopes D.K. Prevalence and risk factors for aspirin and clopidogrel resistance in cerebrovascular stenting // Am. J. Neuroradiol. 2008. - V.29. - P.281-285.

151. Reiner A., Kumar P., Schwartz S., Longstreth W. T., Pearce R., Rosendaal F., Psaty B., Siscovick D. Genetic variants of platelet glycoprotein receptors and risk of stroke in young women // Stroke. 2000. - V.31. - P. 1628-1633.

152. Rocca B., Patrono C. Determinants of the interindividual variability in response to antiplatelet drugs // J. Thromb. Haemost. 2005. - V.3. - P. 15971602.

153. Rocca B., Petrucci G. Variable antiplatelet response to thyenopiridines: should we use lab tests? No // Pathofysiology of Haemostasis and Thrombosis. -2009-2010. V.37. - Suppl.l. - P.P35.

154. Rozalsky M, Watala C. Antagonists of platelet fibrinogen receptor are less effective in carriers of P1A2 polymorphism of beta3 integrin // Eur. J. Pharmacol. -2002.-V.454.-P.1-8.

155. Santoso S., Kunicki T.J., Kroll H., Haberbosch W., Gardemann A. Association of the platelet glycoprotein la C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients // Blood. 1999. - V.93. -P.2449-2453.

156. Savi P., Heilmann E., Nurden P. Clopidogrel: an antitrombotic drug acting on the ADP-dependent activation pathway of human platelets // Clin. Appl. Thromb. Haemost. 1996. - V.2. - P.35-42.

157. Scarborough R.M., Kleiman N.S., Phillips D.R. Concerning their pharmacology and clinical use? Platelet glycoprotein Ilb/IIIa antagonists: what are the relevant issues // Circulation. 1999. - V.100. - P.437-444.

158. Schafer A.I. Genetic and acquired determinants of individual variability of response to antiplatelet drugs // Circulation. 2003. - V.108. - P.910-911.

159. Shantsila E., Lip G.Y.H. The role of monocytes in thrombotic disorders // Thromb. Haemost. 2009. - V. 102. - P.916-924.

160. Sharma R.K., Reddy H.K., Singh V.N., Sharma R., Voelker D.J., Bhatt G. Aspirin and clopidogrel hyporesponsiveness and nonresponsiveness in patients with coronary artery stenting // Vascular Health and Risk Management. 2009. -V.5. - P.965-972.

161. Smith S., Judge H., Peters G., Armstrong M., Fontana P., Gaussem P., Daly M., Storey R. Common sequence variations in the P2Y12 and CYP3A5 genes donot explain the inhibitory effects of clopidogrel therapy // Platelets. 2006. - V.17. — P.250-258.

162. Staritz P., Kurz K., Stoll M., Giannitsis E., katus H.A., Ivandic B.T. Platelet reactivity and clopidogrel resistance are associated with the H2 haplotype of the P2Y(12)-ADP receptor gene // Int. J. Cardiol. 2009. - V. 133. - №3. - P.341-345.

163. Steinhubl S., Berger P., Mann J. et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial // JAMA. 2002. - V.288. - P.2411-2420.

164. Szczeklik A., Musial J., Undas A., Sanak M. Aspirin resistence // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2005. V.3. - P. 1655-1662.

165. Thornton M.A., Poncz M., Korostishevsky M., Yakobson E., Usher S., Seligsohn U., Peretz H. The human platelet lib gene is not closely linked to its integrin partner 3 // Blood. 1999. - V.94. - P.2039-2047.

166. Trip M.D., Cats M., van Cappelle F.J., Vreeken J. Platelet hyperreactivity and prognosis in survivors of myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1990. -V.322. - №22. - P. 1549-1554.

167. Turner N., Moake J., Mclntire L. Blockade of adenosine diphosphate receptors P2Y12 and P2Y1 is required to inhibit platelet aggregation in whole blood under flow // Blood. 2001. - V.98. - № 12. - P.3340-3344.

168. Undas A., Sanak M., Musial J., Szczeklik A. Platalet glicoprotein Ilia polymorphism, aspirin and thrombin generation // Lancet. — 1999. — V.353. — P.982-983.

169. Varon D., Spectre G. Antiplatelet agents. // Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009. - P.267-272.

170. Vial C., Pitt S., Roberts J. Rolf M.G., Mahaut-Smith M.P., Evans R.J. Lack of evidence for functional ADP-activated human P2X1 receptors supports a role for ATP during hemostasis and thrombosis // Blood. 2003. - V.102. - P.3646-3651.

171. Vijayan K.V., Goldschmidt-Clermont P.J., Roos C., Bray P.F. The P1A2 polymorphism of integrin p3 enhances outside-in signaling and adhesive functions // J. Clin. Invest. 2000. - V. 105. - P.793-802.

172. Vila P.M., Urooj Zafar M., Badimon J.J. Platelet reactivity and nonresponse to dual antiplatelet therapy: a review // Platelets. 2009. - V.20. - №8. - P.531-538.

173. Wang L., Ostberg O., Wihlborg A.-K., Brogren H., Jern S., Erlinge D.

174. Quantification of ADP and ATP receptor expression in human platelets // J.

175. Thromb. Haemost. 2003. - V. 1. - P.330-336.215

176. Weiss E.J., Goldschmidt-Clermont P.J., Grigoryev D., Jin Y., Kickler T., Bray P.F. A monoclonal antibody (SZ21) specific for platelet GP Ilia distinguishes P1A1 from P1A2 // Tissue Antigens. 1995. - V.46. - P.374-381.

177. Werkum van J.W., Harmsze A.M., Elsenberg E.H.A.M., Bouman H.J., ten Berg J.M., Hackeng C.M. The use of the Verify/Vow system to monitor antiplatelet therapy: A review of the current evidence // Platelets. 2008. - V.19. - №7. -P.479-488.

178. Wheeler G.L., Braden G.A., Bray P.F., Marciniak S.J., Mascelli M.A., Sane D.C. Reduced inhibition by abciximab in platelets with the P1A2 polymorphism // Am. Heart. J. 2002. - V.143. -№1. - P.76-82.

179. Willerson J.T., Cable G., Yeh E.T.H. PROCLAIM. Pilot study to examine the effects of clopidogrel on inflammatory markers in patients with metabolic syndrome receiving low-dose aspirin // Tex. Heart. Inst. J. 2009. - V.36. — №6. — P.530-539.

180. Wright J.H. The origin and nature of blood plates // Boston. Med. Surg. -1906. -V. 154. -P.643-645.

181. Zurn C.S., Geisler T., Gawas M. ADP-receptor blockade: a case for personalized pharmacotherapy? // Thromb. Haemost. 2010. - V.103. - P.496

182. Zutter M.M., Santoro S.A. Widespread histologic distribution of the alpha 2 beta 1 integrin cell-surface collagen receptor // Am. J. Pathol. 1990. - V.137.506.1. P.l 13-120.