Молекулярно-генетические маркеры эффективности лечения рака прямой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Полуэктов Сергей Игоревич

• Полуэктов Сергей Игоревич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Полуэктов Сергей Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ (обзор литературы)

1.1. Рак прямой кишки в общей структуре заболеваний: статистические данные

1.2. Этиология и риски развития рака прямой кишки

1.3. Стратегии лечения рака прямой кишки

1.4. Молекулярные механизмы радиорезистентности

1.5. Роль микроРНК в развитии радиорезистентности и прогнозировании ответа опухоли на радиотерапию

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика пациентов с диагностированным раком прямой кишки

2.2. Культуральные методы исследования и схема модельного эксперимента

2.3. Выделение суммарных препаратов нуклеиновых кислот

2.4. Оценка экспрессии генов

2.5. Анализ изменения копийности генов

2.6. Статистический анализ

Глава 3. ОБЩАЯ И БЕССОБЫТИЙНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ ПОСЛЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

3.1 Общая выживаемость пациентов с местно-распространенными

формами рака прямой кишки с учетом стадии заболевания после комбинированного лечения

3.2 Частота локорегиональных рецидивов у пациентов с местно-

распространенными формами рака прямой кишки после комбинированного лечения

3.3 Бессобытийная выживаемость пациентов с местно-

распространенными формами рака прямой кишки с учетом стадии заболевания после комбинированного лечения

3.4 Характеристика пациентов с неблагоприятным течением рака

прямой кишки

Глава 4. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ УСТОЙЧИВОСТИ КЛЕТОЧНОЙ КУЛЬТУРЫ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК К ОБЛУЧЕНИЮ НА ЛИНЕЙНОМ УСКОРИТЕЛЕ

4.1 Влияние различных доз лучевой терапии на выживаемость клеток линии НТ-29

4.2 Копийность и экспрессия генов как факторы радиорезистентности опухолевых клеток

Глава 5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАДИОРЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

5.1 Связь общей и бессобытийной выживаемости с эффективностью неоадъювантной лучевой терапии

5.2 Влияние транскрипционной активности генов, регулирующих репарацию ДНК, пролиферацию и апоптоз на эффективность лучевой терапии опухолей прямой кишки

5.3 Влияние копийности генов, регулирующих репарацию ДНК, пролиферацию и апоптоз на эффективность лучевой терапии опухолей прямой кишки

Глава 6. МАЛОИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ОПУХОЛЕЙ ПРЯМОЙ КИШКИ НА ОСНОВАНИИ ПОКАЗАТЕЛЯ КОПИЙНОСТИ ГЕНОВ

6.1 Особенности копийности генов, регулирующих репарацию ДНК, пролиферацию и апоптоз у больных раком прямой кишки, чувствительных и резистентных к лучевой терапии во внДНК плазмы крови

6.2 Способ определения радиочувствительности опухолей прямой кишки на основании изменения копийности генов Н2АХ и ЯВБР8

во внДНК

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры эффективности лечения рака прямой кишки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее колоректальный рак занимает 4 место по числу смертей у пациентов среди всех онкологических заболеваний по всему миру. По данным ВОЗ в 2018 году злокачественные опухоли этих нозологий стали причиной смерти порядка 10% всех онкологических больных. Говоря исключительно о раке прямой кишки, стоит отметить, что в 2018 году было зарегистрировано 704 376 новых случая заболевания по всему миру (3,9% от всех случаев диагностирования онкологических заболеваний) и 310 394 смертей от рака прямой кишки (3,2% соответственно) (Васильченко Н.Г., 2019).

По причине столь высокой распространённости поиск методов и подходов для лечения данной нозологии является одним из актуальных вопросов современной онкологии. Для лечения данного заболевания применяются следующие методы: лучевая терапия, химиотерапия, хирургия, иммунотерапия и таргетные препараты. Однако наиболее часто применяемыми подходами являются химиолучевая терапия и хирургия, поскольку являются наиболее доступными, как для пациентов, так и для медицинских учреждений.

Лучевая терапия (ЛТ) при раке прямой кишки играет важную роль как в облегчении симптомов, так и в локальном контроле заболевания. Использование ЛТ исторически было ограничено в случаях рецидива у тех пациентов, которые ранее получали высокодозное облучение. В случае пациентов, ранее не подвергавшихся облучению, ЛТ может играть роль в увеличении доли пациентов, потенциально пригодных для радикальных операций (Romano G.M., 2019).

Комбинированное лечение снижает локорегионарные рецидивы, но общая выживаемость значимо не улучшается. Полный патологоморфологический ответ может быть отмечен не более чем в 10-25% случаев. Существенную проблему составляют радиорезистентные формы рака прямой кишки (Васильченко Н.Г., 2019).

В ответе опухолей на терапию большую роль, отводят мутациям в генах KRAS и TP53. Так в ряде исследований было показано, что при наличии у

пациентов дикого типа гена p53 был хороший ответ на лучевую терапию (Sakai K., 2014). Значимыми мутациями в гене KRAS, обуславливающими плохой ответ опухолей на химиолучевую терапию, по мнению ряда авторов считаются мутации в 12, 13 и 16 кодонах данного гена, хотя по мнению других авторов данные являются спорными (Duldulao M.P., 2013; Martellucci J., 2015).

Теме изменения уровня экспрессии отдельных генов и групп генов посвящено большое количество исследований. Особую роль в ответе опухолевых клеток на химиолучевую терапию отводят повышению экспрессии генов «стволовости» (OCT4) (You L., 201S), гена NDRG1 (N-Myc Downstream Regulated 1) (Kim S.C., 201S), а также семейства генов XRCC (X-ray repair cross-complementing protein 2, 3) (Dayde D., 201V).

В ряде публикаций, исследовавших профиль экспрессии отдельных видов микроРНК, было выявлено, что при лучевой терапии происходит увеличение уровня экспрессии следующих РНК-молекул: miR-11S3, miR-1224-5p, miR-1246, miR-125a-3p, miR-125b, miR-125-b1, miR-12V4b, miR-1290-3p, miR-145, miR-14V1, miR-153, miR-16, miR-1SS-5p, miR-190b, miR-1909, miR-19бb, miR-200c, miR-205-5p, miR-21, miR-21-5p, miR-215, miR-29b-2, miR-450a, miR-450b-5p, miR-4S3-5p, miR-490, miR-519c-3p, miR-561, miR-590-5p, miR-622, miR-б30, miR-бV1-5p, miR-V20, miR-V65, miR-99, miR-99a, let-Vc, let-Ve, miR-492, miR-542-5p, miR-5S4, miR-4S3-5p, miR-144, miR-2110, miR-652, miR-3V5, miR-14Vb, miR-14Sa, miR-190, miR-26a/b, and miR-33S-3p, miR-135b, miR-21 (Gaedcke J., 2012; Kim N.K., 2015; Azizian A., 2016; Lim S.H., 2015; Conde-Muíño R., Cuadros M., Zambudio N., Segura-Jiménez I., Cano C., Palma P., 2015; Campayo M., Navarro A., Benítez J.C., Santasusagna S., Ferrer C., Monzó M., Cirera L., 201S).

Протоколы лечения рака прямой кишки сильно изменились за последние 10 лет и все еще находятся в состоянии постоянного совершенствования. Лучевая терапия явно снижает риск возникновения локального рецидива и вызывает уменьшение размеров опухоли. Однако полного клинического ответа удается достичь в крайне малом числе случаев. Основная проблема, в которой

заключается столь низкий ответ опухолей на лечение - радиорезистентность опухолевых клеток. Хотя ряд молекулярных биомаркеров были предложены в качестве предикторов ответа на химиолучевую терапию, ни один из них не дошел до клинической практики. Это можно объяснить несколькими причинами.

Во-первых, в большинстве исследований оценивается один тип биомаркеров, состоящий из профилей экспрессии генов, белков или микроРНК, без оценки их прогностической значимости по сравнению с другими маркерами и с недостаточной чувствительностью и специфичностью. Таким образом, существует необходимость сравнивать и интегрировать различные типы биомаркеров из нескольких платформ.

Во-вторых, поскольку данное заболевание является гетерогенным, очень сложно подобрать универсальный биомаркер, который смог бы прогнозировать успех лечения для всех пациентов.

В-третьих, существуют значительные различия в схемах лечения, включая режимы химиотерапии, дозы облучения и интервал между ними и хирургическим вмешательством, что может привести к различной реакции на терапию.

Таким образом, в настоящее время никакие прогностические молекулярные биомаркеры для ответа на лучевую терапию не являются достаточно надежными, чтобы иметь клиническую значимость. Можно предположить, что интеграция различных типов биомаркеров, использование методов визуализации, идентификация связей с биологией опухоли и строгая валидация (использованием образцов, отражающих гетерогенность заболевания), позволит разработать чувствительную и экономически эффективную панель молекулярных биомаркеров и улучшить персонализированную помощь при раке прямой кишки.

Степень разработанности темы

Исследование эффективности хирургических методов лечения колоректального рака в последнее время ткряет свою актуальность и все реже

встречается в литературе. В работе Х.Э. Джумабаева (2017) впервые в России произведено сравнение и анализ методики трансанальной тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) и классической лапароскопической ТМЭ, изучены интра-, и послеоперационные особенности, патоморфологические характеристики удаленного препарата прямой кишки, а так же функциональные результаты пациентов после трансанальной тотальной мезоректумэктомии и классической лапароскопической ТМЭ. На основании исследования определена категория пациентов, получающих наибольшее преимущество от выполнения трансанальной мезоректумэктомии. Работа посвящена только хирургическим аспектам лечения колоректального рака.

Новые подходы к химиотерапии колоректального рака связаны не только с новыми фармакологическими субстанциями, но и с разработкой новых способов введения лекарственных веществ. В работе М.В. Алексеева (2013) разработан метод лечения рака прямой кишки с применением химиотерапии с гипертермией. На основании экспериментальных исследований изучено влияние гипертермии на клетки аденоккрциномы. Установлено, что нагревание культур клеток сопровождается частичным разрушением митохондрий. Следует отметить, что, по мнению автора, химиотерапия с гипертермией особенно эффективна при умеренно- и высокодифференцированных аденокациномах, локализующихся в нижнеампулярном отделе прямой кишки.

Прогноз течения аденокарциномы толстой кишки определяется: 1) пролиферативной активностью по индексу К1-67; 2) способностью раковых клеток к миграции и инвазии; 3) состоянием системы репарации неспаренных нуклеотидов ДНК и не связан с уровнем дифференцировки клеток опухоли. К предиктивным факторам эффективности химиотерапии относятся ферменты, участвующие в метаболизме 5-фторпиримидинов (тимидин фосфорилаза, тимидилат синтаза). Г.А. Раскиным (2014) впервые показано, что способность клеток аденокарциномы толстой кишки к хемотаксису определяется степенью экспрессии рецептора к хемокину четвертого типа. Продукция данного рецептора опухолевыми клетками чаще наблюдается при диссеминированной форме рака

толстой кишки, чем при локализованной (90,0 и 41,0% случаев, соответственно, р=0,019).

Морфологическая гетерогенность аденокарциномы прямой кишки изучена С.Р. Алтыбаевым (2018). Она проявляется наличием разных многоклеточных структур (железистых, криброзных) и дискретных клеток, сопряжена с иммунофенотипом опухолевых клеток и прогрессией опухолевой болезни. Впервые установлено, что с лимфогенным метастазированием преимущественно связаны фенотипические характеристики опухолевых элементов, располагающихся в серозной оболочке прямой кишки. Автором установлена взаимосвязь между иммуногистохимическими маркерами и прогрессией опухолевого процесса.

Таким образом, анализ известной литературы показал необходимость мультидисциплинарного подхода к изучению аспектов лечения и прогноза рака прямой кишки с выявлением новых молекулярно-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать течение опухолевого процесса и ответ его на лечение.

Цель исследования

Поиск прогностических маркеров эффективности лечения рака прямой кишки.

Задачи исследования

1. Оценить общую и бессобытийную выживаемость пациентов с местно-распространенными формами рака прямой кишки с учетом стадии заболевания после комбинированного лечения.

2. Исследовать эффект от воздействия стандартных доз лучевой терапии в модельном эксперименте на культуре клеток, выявив молекулярно-генетические особенности, обеспечивающие выживаемость клеточных культур после облучения.

3. Оценить влияние транскрипционной активности генов, регулирующих репарацию ДНК, клеточный цикл и апоптоз на эффективность лучевой терапии опухолей прямой кишки.

4. Исследовать изменение копийности генов в ткани опухолей прямой кишки и во внДНК плазмы крови, разработав панель генетических маркеров прогнозирования эффективности лучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые в рамках модельного эксперимента выявлены особенности формирования радиорезистентности опухолевыми клетками дифференциальные для разных доз облучения.

Выявленный в модельном эксперименте перечень молекулярных маркеров был валидирован на образцах тканей и плазмы крови больных раком прямой кишки, что позволило сформировать панель молекулярных маркеров для малоинвазивного определения эффективности лучевой терапии.

Впервые исследованы изменение копийности генов в ткани опухолей прямой кишки и во внДНК плазмы крови и разработана панель генетических маркеров прогнозирования эффективности лучевой терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные имеют как фундаментальное (расширяют представления о механизмах устойчивости опухолевых клеток к лучевой терапии), так и прикладное значение (создают основу для создания панели биомаркеров радиорезистентности).

Методология и методы диссертационного исследования

Метологической основой работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного ретроспективного и проспективного рандомизированного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, молекулярно-генетических и статистических методов исследования. В исследование были включены 641 пациент с местно-распространенными формами рака прямой кишки Т3К0-2М0. Все пациенты получали неадьювантную лучевую терапию (10 сеансов лучевой терапии), а также пред- и послеоперационную химиотерапию. Диагноз у всех пациентов установлен на основании клинико-

инструментального обследования и подтвержден морфологически. Статистическая обработка материала выполнялась при помощи программ Statistica 12.0, а также пакетов программного обеспечения с открытым исходным кодом (среды программирования R и пакетов для языка программирования Python с использованием библиотеки SciPy).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Селективное выживание опухолевых клеток в модельном эксперименте в условиях облучения на линейном ускорителе ассоциировано с повышенной копийностью и экспрессией генов BRCA2, H2AX, RBBP8 CASP9 и сниженной копийностью и экспрессией гена BCL2.

2. Риск развития летального исхода, снижение общей выживаемости и низкая эффективность лучевой терапии у больных раком прямой кишки ассоциированы с повышением экспрессии и копийности генов BRCA2, H2AX, BCL2, RBBP8 в опухолевой ткани и снижением транскрипционной активности и копийности гена CASP9.

3. Показатели копийности только двух генетических локусов - H2AX и RBBP8 - во внДНК плазмы крови имеют высокий диагностический потенциал и позволяют диагностировать радиорезистентную форму рака прямой кишки.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты данного исследования используются в повседневной практике отделений абдоминальной онкологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Степень достоверности и апробация результатов

Определяется достаточным количеством обследованных больных в процессе исследования, формированием групп сравнения, адекватными методами исследования, корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и практические

рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Апробация диссертации состоялась 23 июля 2020 года на заседании Ученого Совета (Протокол № 11) при ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 5 - в журналах, рецензируемых ВАК при Минобрнауки России и 1 входит в международную научную базу Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 143 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 40 отечественных источников и 91 зарубежный. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 58 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта специальности 14.01.12-«онкология».

13

Глава 1

ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

(обзор литературы)

1.1 Рак прямой кишки в общей структуре заболеваний: статистические данные

Онкологические заболевания являются одними из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний (НИЗ), ставших основными причинами смерти в период эпидемического перехода в экономически развитых странах с середины XX века. На сегодняшний день 68,5% смертей населения в Российской Федерации вызваны НИЗ, из которых 15,5% обусловлены онкологическими заболеваниями (Бойцов С.А. и соавт., 2017).

Особое внимание следует уделить злокачественным новообразованиям желудочно-кишечного тракта, которые являются одними из наиболее распространенных онкологических заболеваний. Согласно мировой статистике, опубликованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), на 2018 год, рак прямой кишки (РПК) занимает третье место в структуре впервые диагностированных злокачественных новообразований у обоих полов и второе место среди причин смерти онкологических больных, что составляет 880 792 летальных случая (9,2%). Рак прямой кишки занимает лидирующие позиции среди новообразований ЖКТ обоих полов в Российской Федерации (Цуканов А.С. и соавт., 2015). При этом частота заболеваемости РПК среди мужчин и женщин составляет 11 и 7,1 на 100 тысяч взрослого населения соответственно (Бойцов С.А. и соавт., 2017).

На сегодняшний день, общая пятилетняя выживаемость пациентов с РПК составляет 67%, однако, данный показатель может варьировать в зависимости от стадии заболевания на момент постановки диагноза. Пятилетняя выживаемость пациентов с локализованной стадией составляет 89%. В случае, если рак распространился на окружающие ткани и органы, а также затронул региональные лимфатические узлы, то пятилетний рубеж преодолевают 70% пациентов, а при

поражениях отдаленных частей тела указанный рубеж преодолевают 15% пациентов (Siegel R. et al., 2014).

Своевременная диагностика РПК на ранних стадиях заболевания является ключевым аспектом успешного лечения и продления послеоперационной жизни пациентов. Однако более чем в 60% случаев постановка диагноза осуществляется на поздних стадиях РПК по причине возникновения тяжелых осложнений, к которым относятся кишечная непроходимость, абсцесс, кровотечения (Ахметжанов О.Т., 2017). Хирургическое лечение, проводимое на фоне данных обстоятельств, становится причиной развития послеоперационных осложнений в 60% случаев, 20% из которых становятся летальными (Турова Р.А., 2008).

Одним из методов раннего скрининга для пациентов средней группы риска является анализ кала на скрытую кровь (Songster C.L. et al., 1980), существующий в нескольких вариантах: бензидиновая, гваяковая и порфириновая пробы. Анализ на основе гваяковой реакции или пробе Вебера-Ван Деена является основным лабораторным исследованием кала на скрытую кровь, позволяющим детектировать кровотечение при 30-50 мл крови в кале. Однако гваяковая проба обладает небольшой чувствительностью и часто демонстрирует ложноположительные результаты. Наиболее информативным методом является высокочувствительный фекальный иммунохимический тест (FIT), в основе которого лежит использование специфических антител к гемоглобину (Kölligs F.T., 2016). Для пациентов средней группы риска также показана процедура колоноскопии, предполагающая скрининг с интервалом в 10 лет, в то время как колоноскопия для пациентов высокой группы риска является единственным максимально информативным методом диагностики. Кроме того, в качестве дополнения к колоноскопии рассматривается является гибкая сигмоидоскопия (Машкин А.М. и соавт., 2014). Для пациентов с относительными противопоказаниями к колоноскопии возможно проведение КТ-колоноскопии, представляющей собой неинвазивный метод диагностики функционального состояния прямой кишки пациентов (Урядов С.Е., Чалык Ю.В., 2011).

ДНК тест стула (FIT-DNA) также является одним из форм раннего

скрининга. Однако существуют противопоказания к проведению данного теста, которые также являются причиной увеличения ложноположительных результатов (Бутрович Г.М., 2014).

Таким образом, несмотря на существование современных методов скрининга физиологического состояния прямой кишки, РПК характеризуется высокими показателями смертности, связанными с невысокой чувствительностью неинвазивных методов диагностики на ранних стадиях заболевания, а также появлением локальных рецидивов в послеоперационном периоде (Захарченко А.А. и соавт., 2017).

1.2 Этиология и риски развития рака прямой кишки

РПК представляет собой опухоль, возникающую в пределах 15 см от анального края. Несмотря на гистологическое сходство с раком, возникающим в других участках толстого кишечника, РПК рассматривается обособленно в связи с особенностями кровоснабжения и иннервации (Feeney G. et al., 2019). Предшественниками РПК являются аденоматозные полипы (АП), представляющие собой наиболее распространенные новообразования со злокачественным потенциалом. Среди АП выделяют:

• Трубчатые аденомы (ТА), имеющие гистологический вид разветвленной педункулированной трубчатой железы. На трубчатые аденомы приходится около 68-80% удаляемых полипов прямой кишки (Соловьев В.И. и соавт., 2010).

• Ворсинчатые аденомы (ВА) имеют длинные пальцевидные проекции при микроскопии и составляют около 5-10% удаляемых аденом. ВА характеризуются тяжелой атипией или дисплазией (Чернышов С.В., 2013).

• Канальцево-ворсинчатые (или тубуловиллезные) аденомы (КВА) сочетают признаки трубчатых и ворсинчатых аденом. На КВА приходится 10-25% аденом прямой кишки.

Помимо аденоматозных полипов огромную роль в возникновении рака прямой кишки играют зубчатые полипы (ЗП), также характеризующиеся некоторой степенью дисплазии (Агейкина Н.В. и соавт., 2013). В классификации

ЗП выделяют: гиперпластические полипы с низким злокачественным потенциалом, расположенные в дистальном отделе прямой кишки; крупные или плоские сидячие зубчатые аденомы (СЗА) с цитологической дисплазией или без нее, обладающие чрезвычайно высоким потенциалом к перерождению в РПК (Харлова О.А., 2015); традиционные зубчатые аденомы (ТЗА), часто имеющие умеренную цитологическую дисплазию. Преимущественной локализацией ТЗА является дистальный отдел толстого кишечника (Агейкина Н.В. и соавт., 2013).

Факторы ректального опухолевого процесса, приводящие к злокачественному перерождению описанных полипов ПК, разнообразны. К ним следует относить высокую калорийность питания, недостаточное потребление в пищу растительной клетчатки, а также потребление большого количества переработанного красного мяса. Кроме того, описаны сопутствующие состояния в виде гиперинсулинемии, возникающей вследствие резистентности к инсулину, абдоминальное ожирение, курение, недостаточное поступление витаминов А и С (Wei E.K. et al., 2004).

В 2007 году Larsson S.C. и Wolk A. провели метаанализ с целью обобщения данных о связи общего и абдоминального ожирения с риском развития рака толстой и прямой кишки. В результате, авторы убедительно продемонстрировали, что ИМТ на 5 единиц было связано с преимущественным повышением риска развития рака прямой кишки у мужчин. Риск развития РПК также повышался с увеличением окружности талии на 10 см у обоих полов (Larsson S.C., Wolk A., 2007). Таким образом, была показана достоверная связь между ожирением и риском развития РПК.

В работе C.M. Hooker et al. (2008) был проведен анализ данных на предмет риска развития РПК в связи с активным или пассивным курением. Авторы пришли к выводу, что активное курение сигарет может способствовать развитию РПК. Однако некоторые несоответствия в полученных результатах не позволяют однозначно заявлять о роли курения в развитии РПК (Hooker C.M. et al., 2008).

Одним из факторов риска возникновения РПК является возраст пациента. Среднюю группу риска составляют пациенты в возрасте 50 лет и старше без

наличия в личном анамнезе аденом, не имеющие воспалительных заболеваний кишечника. Также в среднюю группу риска попадают пациенты с отрицательным семейным анамнезом. В группу повышенного риска входят пациенты любого возраста с личным или семейным анамнезом РПК или сопутствующими воспалительными заболеваниями ЖКТ. Для пациентов 50-75 лет с повышенным риском развития РПК показан обязательный регулярный скрининг состояния ЖКТ, тогда как для пациентов в возрасте от 30 до 49 лет скрининг обязателен в случае наличия генетических синдромов.

Для периода манифестации рака прямой кишки характерны сопутствующие заболевания в виде неспецифического язвенного колита и болезни Крона, осложняющие течение заболевания или являющиеся причиной злокачественного перерождения полипов прямой кишки. Так, например, язвенный колит представляет собой ассоциированное с рисками развития РПК хроническое заболевание, для которого характерна 18% вероятность развития рака при длительном течении данного заболевания (Егоренков В.В., Моисеенко Ф.В., 2010). Ежегодный риск для пациентов с язвенным колитом составляет 1 случай на 125 человек в течение первых 10-25 лет после начала заболевания (Eaden J.A., Mayberry 2000).

В работе J.A. Eaden et а! (2001) убедительно продемонстрированы результаты метаанализ данных 116 исследований на предмет распространенности сопутствующего неспецифического язвенного колита (НЯК) у пациентов с РПК. Общая распространенность НЯК в когорте пациентов была незначительной и составила 3,7%, однако, с увеличением периода течения колита наблюдалось достоверное увеличение заболеваемости РПК у взрослых и детей (Eaden J.A. et а!., 2001).

1.2.1 Генетические аномалии как причины раннего рака прямой кишки

Несмотря на множество данных о влиянии средовых факторов на ректальный опухолевый процесс, 10% РПК является следствием особенных наследственных состояний. Так, среди наследственных причин возникновения РПК выделяют семейный аденоматозный полипоз (САП), наследственный

неполипозный рак толстой кишки или синдром Линча, синдромы Гарднера, Пейтца-Егерса (Любченко Л.Н. и соавт., 2005).

1.2.1.1 Семейный аденоматозный полипоз

Семейный аденоматозный полипоз (САП) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутацией в гене-супрессоре опухоли APC (Adenomatous Polyposis Coli) и биаллельной мутацией MUTYH. Указанные мутации индуцируют изменение структуры белка APC, вызывающие накопление ß-катенина, которое в свою очередь приводит к активации онкогенов (Zhang L, Shay JW., 2017). Основным проявлением данных мутаций является появление множественных полипов ободочной и прямой кишки, что приводит к раннему раку в 100% случаев (Музаффарова Т.А. и соавт., 2018).

В исследовании J.M. Church с соавторами был проведен опрос пациентов с САП, продемонстрировавший, что необходимое хирургическое вмешательство для лечения данного синдрома может быть отсрочено только до 15-летнего возраста. В результате работы, были показаны случаи возникновения инвазивного колоректального рака у пациентов с САП до 20 лет (Church J.M. et al., 2002).

В работе Т.А. Музаффаровой с соавторами описан редкий случай САП у ребенка с задержкой роста, хроническим колитом и дуоденитом. Данный клинический случай является примером суммации действия нескольких молекулярно-генетических факторов, обуславливающих развитие РПК. Кроме того, убедительно продемонстрированы дополнительные факторы риска развития САП, включающие миссенс мутацию I1307K и полиморфизм D310 (Музаффарова Т.А. и соавт., 2018).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полуэктов Сергей Игоревич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агейкина, Н.В. Альтернативный путь развития колоректального рака. Эндоскопические и морфологические особенности зубчатых поражений (обзор литературы) / Н.В. Агейкина, В.А. Дуванский, М.В. Князев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - №. 8. Текст: непосредственный.

2. Алексеев, М.В. Хирургическое лечение рака прямой кишки с применением химиотерапии с гипертермией: специальность 14.01.17 «Хирургия»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Алексеев Михаил Владимирович. - Москва, 2013. - 30 с. Текст: непосредственный.

3. Алтыбаев, С.Р. Клинико-морфологические особенности аденокарциномы прямой кишки, связанные с лимфогенным метастазированием: специальность 14.01.12 «Онкология»; 14.03.02 «Патологическая анатомия»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Алтыбаев Сельвер Рафаэльевич. - Томск, 2018. - 25 с. Текст: непосредственный.

4. Аль-Шукри, С.Х. Современные методы локальной терапии рака предстательной железы / С.Х. Аль-Шукри, С.Ю. Боровец, М.А. Рыбалов, Р.Б. Саидов // Нефрология. - 2009. - Т. 13, №. 3. - С. 153-158. Текст: непосредственный.

5. Ахметжанов, О.Т. Колоректальный рак (обзор литературы) / О.Т. Ахметжанов // Вестник Кыргызско-Российского славянского университета. -2017. - Т. 17, №. 10. - С. 16-20. Текст: непосредственный.

6. Барсуков, Ю.А. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием программы полирадиомодификации в сочетании с короткими курсами неоадъювантной лучевой терапии / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, З.З. Мамедли, С.С. Гордеев, А.Г. Перевощиков, Н.Д. Олтаржевская, О.А. Власов, В.А. Алиев, М.А. Коровина // Тазовая хирургия и онкология. - 2019. -Т.9, №. 3. - С. 34-45. Текст: непосредственный.

7. Бойцов, С.А. Смертность и факторы риска неинфекционных

заболеваний в России: особенности, динамика, прогноз / С.А. Бойцов, А.Д. Деев, С.А. Шальнова // Терапевтический архив (архив до 2018 г.). - 2017. - Т. 89, №. 1.

- С. 5-13. Текст: непосредственный.

8. Бутрович, Г.М. ПЦР-анализ фекальной ДНК для скрининга колоректального рака / Г.М. Бутрович, Е.Д. Мирлина, Р.В. Грозов, И.Г. Хабарова, О.А. Вострюхина // Ученые записки СПбГМУ им. ИП Павлова. - 2014. - Т. 21, №.4. - С. 58-59. Текст: непосредственный.

9. Васильченко, Н.Г. Современные схемы лучевой терапии и биомаркеры радиорезистентности опухолевых клеток прямой кишки / Н.Г. Васильченко, Д.С. Кутилин, Н.Н. Тимошкина, Д.С. Потемкин, С.И. Полуэктов, М.А. Гусарева, Н.Г. Кошелева, К.И. Солдатова, А.Ю. Максимов, О.И. Кит, Ю.С. Сидоренко // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т.18, №6. - С.105-113. Текст: непосредственный.

10. Джумабаев, Х.Э. Результаты трансанальной мезоректумэктомии в лечении рака прямой кишки: специальность 14.01.12 «Онкология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Джумабаев Хасан Эркинович. - Москва, 2017. - 26 с. Текст: непосредственный.

11. Димитриади, Т.А. МикроРНК как маркеры прогрессирования предраковых заболеваний в рак шейки матки / Т.А. Димитриади, Д.В. Бурцев, Е.А. Дженкова, Д.С. Кутилин // Современные проблемы науки и образования. -2020; 1. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29529 Текст: электронный.

12. Доманский, А.А. Варианты закрытия дефекта промежности после экстралеваторной брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки / А.А. Доманский, А.М. Карачун, К.К. Лебедев // Поволжский онкологический вестник.

- 2014. - №. 4. Текст: непосредственный.

13. Егоренков, В.В. Скрининг рака толстой кишки / В.В. Егоренков, Ф.В. Моисеенко // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, №. 2. - С. 81-87. Текст: непосредственный.

14. Захарченко, А.А. Резектабельный рак прямой кишки: место и роль

процедуры Rachel в комбинированном лечении / А.А. Захарченко, А.В. Попов, Ю.С.Винник, А.К. Кириченко // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2017. - №. 2 (69). - С.32-35. Текст: непосредственный.

15. Кайбышева, В.О. Синдром Пейтца-Егерса: обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения / В.О. Кайбышева и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. -Т. 21, №. 2. - С. 54-61. Текст: непосредственный.

16. Кит, О.И. Изменение копийности генетических локусов при раке желудка / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Д.С. Кутилин, Е.Н. Гудуева // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49, № 4. - С. 658-666. Текст: непосредственный.

17. Кит, О.И. Преимущества короткого и пролонгированного курса предоперационной лучевой терапии в лечении рака прямой кишки / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, М.А. Гусарева, Л.Я. Розенко, Н.В. Солдаткина, Д.А. Харагезов, Г.Л. Белецкий // Вопросы онкологии. - 2018. - Т. 64, №1. - С. 110-115. Текст: непосредственный.

18. Козлов В.А. Свободная внеклеточная ДНК в норме и при патологии. Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 5. - С. 399-412. Текст: непосредственный.

19. Кутилин Д.С., Влияние различных доз лучевой терапии на выживаемость опухолевых клеток предстательной железы линии PC-3 / Д.С. Кутилин, А.Б. Сагакянц, М.С. Зинькович, А.Ю. Максимов, М.А. Гусарева, Е.С. Бондаренко, Д.С. Потемкин, Н.Г. Васильченко // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 2; URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=28740 (дата обращения: 18.04.2019). Текст: электронный.

20. Кутилин Д.С., Копийность генов как фактор радиорезистентности клеток аденокарциномы толстой кишки линии HT-29 / Д.С. Кутилин, Н.Г. Кошелева, М.А. Гусарева, Д.С. Потемкин, С.И. Полуэктов, А.В. Дашков, Д.О. Каймакчи, В.А. Носов, У.М. Газиев, В.М. Легостаев // Современные проблемы

науки и образования. - 2019. - № 5.;URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29224 (дата обращения: 23.06.2020). Текст: электронный.

21. Кутилин Д.С., Копийность генов как фактор устойчивости опухолевых клеток предстательной железы к облучению / Д.С. Кутилин, М.С. Зинькович, М.А. Гусарева, А.В. Фаенсон, Е.А. Карнаухова, Л.Я. Розенко, Н.Б. Фатькина, И.А. Удаленкова, Е.О. Васильева, М.А. Гаппоева // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 4.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29866 (дата обращения: 22.06.2020). Текст: электронный.

22. Кутилин, Д.С. Аберрантная транскрипционная активность генов как фактор радиорезистентности клеток линии HT-29 / Д.С. Кутилин, М.А. Гусарева, Н.Г. Кошелева, П.Н. Габричидзе, В.А. Донцов, В.М. Легостаев, О.В. Шляхова, Н.А. Лиман, А.А. Солнцева, Ю.Н. Крохмаль // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 3.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29831 (дата обращения: 22.06.2020). Текст: электронный.

23. Кутилин, Д.С. Изменение копийности генов в опухолевых клетках и внеклеточной ДНК у больных аденокарциномой лёгкого / Д.С. Кутилин, Т.Г. Айрапетова, П.А. Анистратов, С.П. Пыльцин, И.А. Лейман, Н.С. Карнаухов, О.И. Кит // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2019. - Т. 167, № 6. - С. 731-738. Текст: непосредственный.

24. Кутилин, Д.С. Изменение относительной копийности генетических локусов во внеклеточной ДНК у пациентов с аденокарциномой легкого. Известия высших учебных заведений / Д.С. Кутилин, Т.Г. Айрапетова, П.А. Анистратов, С.П. Пыльцин, И.А. Лейман, А.В. Чубарян, И.Н. Туркин, Д.И. Водолажский, Н.В. Николаева, И.Б. Лысенко // Северо-Кавказский регион. Естественные науки. -2017. - № 3-2 (195-2). - С. 74-82. Текст: непосредственный.

25. Кутилин, Д.С. Регуляция экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов у больных колоректальным раком / Д.С. Кутилин // Молекулярная

Биология. - 2020. - Т. 54, № 4. - С. 580-595. Текст: непосредственный.

26. Любченко, Л.Н. Клинико-генотипические варианты семейного рака толстой кишки / Л.Н. Любченко // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6, №. 2. -С. 132-136. Текст: непосредственный.

27. Машкин, А.М. Роль эндоскопических методов в ранней диагностике колоректального рака / А.М. Машкин, Н.А. Шаназаров, К.У. Батырбеков // Фундаментальные исследования. - 2014. - №. 7-4. - С. 843-847. Текст: непосредственный.

28. Музаффарова, Т.А. Редкий случай семейного аденоматозного полипоза / Т.А. Музаффарова, Д.Ж. Мансорунов, Ф.М. Кипкеева, А.А. Алимов, А.В. Карпухин // Медицинская генетика. - 2018. - Т. 17, №. 6. - С. 48-51.

29. Раскин, Г.А. Морфологическая оценка прогностических и предиктивных факторов при аденокарциноме толстой кишки: специальность 14.03.02 «Патологическая анатомия», 14.01.12 «Онкология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Раскин Григорий Александрович. - Санкт-Петербург, 2014. - 36 с. Текст: непосредственный.

30. Соловьев, В.И. Ретроспективный анализ результатов лечения аденом толстой кишки / В.И. Соловьев, А.П. Петрушин, А.И. Покусаев, Е.Н. Семкина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2010. - №. 1. - С. 125-128. Текст: непосредственный.

31. Стариков В. И., Старенький В. П., Белозор Н. В. Опухоли малого таза (рак прямой кишки, рак предстательной железы). - 2017. Текст: непосредственный.

32. Тамразов, Р.И. Результаты сфинктеросохраняющих операций у больных раком прямой кишки на этапах хирургического и комбинированного лечения: многолетний опыт специализированной клиники / Р.И. Тамразов, Ю.А. Барсуков, З.З. Мамедли, В.А. Алиев, В.А. Иванов // Онкологическая колопроктология. - 2019. - Т. 9, №. 2. - С. 47-61. Текст: непосредственный.

33. Турова Р.А. Колоноскопия в оценке патологических изменений

толстой кишки с позиций раннего выявления рака у лиц старших возрастных групп: дис. - Кемерово.-- : Дис... канд. мед. наук, 2008. Текст: непосредственный.

34. Урядов, С.Е. Возможности виртуальной КТ-колоноскопии при новообразованиях толстой кишки / С.Е. Урядов, Ю.В. Чалык // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, №. 4. - С. 968-971. Текст: непосредственный.

35. Харлова, О.А. Зубчатые образования (serrated lesions) толстой кишки / О.А. Харлова, Н.В. Данилова, П.Г. Мальков, Н.В. Агейкина, М.В. Князев //Архив патологии. - 2015. - Т. 77, №. 1. - С. 60-68. Текст: непосредственный.

36. Цуканов, А.С. Клинико-генетические особенности российских пациентов с синдромом Линча / А.С. Цуканов, Н.И. Поспехова, В.П. Шубин, И.Ю. Сачков, С.И. Ачкасов, Е.Г. Рыбаков, С.А. Фролов, В.Н. Кашников, Ю.А. Шелыгин //Молекулярная медицина. - 2015. - №. 1. - С. 34-38. Текст: непосредственный.

37. Цуканов, А.С. Синдром Линча. Современное состояние проблемы / А.С. Цуканов, Ю.А. Шелыгин, Д.А. Семенов, Д.Ю. Пикунов, А.В. Поляков // Медицинская генетика. - 2017. - Т. 16, №. 2. - С. 11-18. Текст: непосредственный.

38. Чернышов, С.В. Высокая частота скрытой малигнизации ворсинчатых опухолей, как фактор выбора трансанальных эндоскопических операций / С.В. Чернышов, Л.П. Орлова, С.Н. Жданкина, Н.С. Кузнецов, В.Н. Кашников, Е.Г. Рыбаков // Колопроктология. - 2013. - №. 2. - С. 3-8. Текст: непосредственный.

39. Эрметов, А.Т. Случай успешного хирургического лечения острой кишечной непроходимости у больной с синдромом Пейтца-Егерса / А.Т. Эрметов, Б.Р. Исхаков, Н.Б. Исхаков // Вестник экстренной медицины. - 2013. - №. 2 (44). -С. 3-8. Текст: непосредственный.

40. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон. - М., 2004. - 549 с. Текст: непосредственный.

41. Ayoub N., Jeyasekharan A.D., Bemal J.A., Venkitaraman A.R. HP1-beta mobilization promotes chromatin changes that initiate the DNA damage response// Nature. - 2008. - Vol.453 (7195). - P. 682-6.

42. Azizian A, Gruber J, Ghadimi BM, Gaedcke J. MicroRNA in rectal cancer.

World J Gastrointest Oncol. 2016 May 15;8(5):416-26. doi: 10.4251/wjgo.v8.i5.416. Epub 2016 May 15. PubMed PMID: 27190581; PubMed Central PMCID: PMC4865709.

43. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function //cell. - 2004. - Vol. 116, №. 2. - P. 281-297.

44. Bekker-Jensen S., Lukas C., Kitagawa R., Melander F., Kastan M.B., Bartek J., Lukas J. . Spatial organization of the mammalian genome surveillance machinery in response to DNA strand breaks // J. Cell Biol. - 2006. - Vol.173 (2). - P. 195-206.

45. Bellido F. et al. Genetic variant in the telomerase gene modifies cancer risk in Lynch syndrome //European Journal of Human Genetics. - 2013. - Vol. 21, №. 5. -P. 511-516.

46. Bouchard P., Efron J. Management of recurrent rectal cancer //Annals of Surgical Oncology. - 2010. - Vol. 17, №. 5. - P. 1343-1356.

47. Bur H. et al. Low Rap1-interacting factor 1 and sirtuin 6 expression predict poor outcome in radiotherapy-treated Hodgkin lymphoma patients //Leukemia & lymphoma. - 2018. - Vol. 59, №. 3. - P. 679-689.

48. Cabiscol E., Tamarit J., Ros J. Oxidative stress in bacteria and protein damage by reactive oxygen species // Microbiol. - 2000. - Vol. 3. - P. 3-8.

49. Campayo M, Navarro A, Benitez JC, Santasusagna S, Ferrer C, Monzo M, Cirera L. miR-21, miR-99b and miR-375 combination as predictive response signature for preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer. PLoS One. 2018 Nov 2;13(11):e0206542. doi: 10.1371/journal.pone.0206542. PubMed PMID: 30388154; PubMed Central PMCID: PMC6214543.

50. Chan R., et al. Investigating the radioresistant properties of lung cancer stem cells in the context of the tumor microenvironment //Radiation research. - 2016. -Vol. 185, №. 2. - P. 169-181.

51. Chao D.T., Korsmeyer S.J. BCL-2 family: regulators of cell death // Annu. Rev. Immunol. - 1998. - Vol.16. - P. 395-419.

52. Chen X., et al. Autophagy enhanced the radioresistant of non-small cell

lung cancer by regulating ROS level under hypoxia condition //International journal of radiation biology. - 2017. - Vol. 93, №. 8. - P. 764-770.

53. Chi H.C. et al. Roles of long noncoding rnas in recurrence and metastasis of radiotherapy-resistant cancer stem cells //International journal of molecular sciences.

- 2017. - Vol. 18, №. 9. - P. 1903.

54. Church J.M. et al. Teenagers with familial adenomatous polyposis //Diseases of the colon & rectum. - 2002. - Vol. 45, №. 7. - P. 887-889.

55. Conde-Muíño R, Cuadros M, Zambudio N, Segura-Jiménez I, Cano C, Palma P. Predictive Biomarkers to Chemoradiation in Locally Advanced Rectal Cancer. Biomed Res Int. 2015;2015:921435. doi: 10.1155/2015/921435. Epub 2015 Oct 4. PubMed PMID: 26504848; PubMed Central PMCID: PMC4609421.

56. Dahm-Daphi, C. Sass, W. Alberti J. Comparison of biological effects of DNA damage induced by ionizing radiation and hydrogen peroxide in CHO cells //International journal of radiation biology. - 2000. - Vol. 76, №. 1. - P. 67-75.

57. Danes B. S., Gardner E. J. The Gardner syndrome: a cell culture study on kindred 109 //Journal of medical genetics. - 1978. - Vol. 15, №. 5. - P. 346-351.

58. D'Angelo E, Fassan M, Maretto I, Pucciarelli S, Zanon C, Digito M, Rugge M, Nitti D, Agostini M. Serum miR-125b is a non-invasive predictive biomarker of the pre-operative chemoradiotherapy responsiveness in patients with rectal adenocarcinoma. Oncotarget. 7(19):28647-57. doi: 10.18632/oncotarget.8725. Epub 2016 Apr 13. PubMed PMID: 27081702; PubMed Central PMCID: PMC5053752.

59. Dayde D, Tanaka I, Jain R, Tai MC, Taguchi A. Predictive and Prognostic Molecular Biomarkers for Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Rectal Cancer. Int J Mol Sci. 2017 Mar 7;18(3):573

60. Demple B., Harrison L. Repair of oxidative damage to DNA: enzymology and biology // Annu. Rev. Biochem. - 1994. - Vol. 63. - P. 915-948.

61. Dubois J.B. et al. Intra-operative radiotherapy of rectal cancer: results of the French multi-institutional randomized study //Radiotherapy and Oncology. - 2011.

- Vol. 98, №. 3. - P. 298-303.

62. Duldulao MP, Lee W, Nelson RA, Li W, Chen Z, Kim J, Garcia-Aguilar J.

Mutations in specific codons of the KRAS oncogene are associated with variable resistance to neoadjuvant chemoradiation therapy in patients with rectal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2013 Jul;20(7):2166-71. doi: 10.1245/s10434-013-2910-0. Epub 2013 Mar 2. PubMed PMID: 23456389; PubMed Central PMCID: PMC5584556.).

63. Eaden J.A., Abrams K.R., Mayberry J.F. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis //Gut. - 2001. - Vol.48, №. 4. - P. 526-535.

64. Eaden J.A., Mayberry J.F. Colorectal cancer complicating ulcerative colitis: a review //The American journal of gastroenterology. - 2000. - Vol.95, №. 10. -P. 2710.

65. Evans E., Staffurth J. Principles of cancer treatment by radiotherapy //Surgery (Oxford). - 2018. - Vol. 36, №. 3. - P. 111-116.

66. Feeney G. et al. Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer management //World journal of gastroenterology. - 2019. - Vol. 25, №. 33. - P. 4850.

67. Furuta T., Takemura H., Liao Z.Y., Aune G.J., Redon C., Sedelnikova O.A., Pilch D.R., Rogakou E.P., Celeste A., Chen H.T., Nussenzweig A., Aladjem M.I., Bonner W.M., Pommier Y. Phosphorylation of histone H2AX and activation of Mre11, Rad50, and Nbs1 in response to replication-dependent DNA double-strand breaks induced by mammalian DNA topoisomerase I cleavage complexes// J. Biol. Chem. -2003. - Vol.278 (22) - P.20303-12.

68. Gaedcke J, Grade M, Camps J, S0kilde R, Kaczkowski B, Schetter AJ, Difilippantonio MJ, Harris CC, Ghadimi BM, M0ller S, Beissbarth T, Ried T, Litman T. The rectal cancer microRNAome--microRNA expression in rectal cancer and matched normal mucosa. Clin Cancer Res. 2012 Sep 15;18(18):4919-4930. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0016. Epub 2012 Jul 31. PubMed PMID: 22850566; PubMed Central PMCID: PMC6298229.

69. Gardner E. J. A genetic and clinical study of intestinal polyposis, a predisposing factor for carcinoma of the colon and rectum //American journal of human genetics. - 1951. - Vol. 3, №. 2. - P. 167.

70. Geng L., Wang J. Molecular effectors of radiation resistance in colorectal

cancer //Precision Radiation Oncology. - 2017. - Vol. 1, №. 1. - P. 27-33.

71. Glynne Jones R., Hall M. Radiotherapy and locally advanced rectal cancer //British Journal of Surgery. - 2015. - Vol. 102, №. 12. - P. 1443-1445.

72. Goffart N. et al. CXCL12 mediates glioblastoma resistance to radiotherapy in the subventricular zone //Neuro-oncology. - 2017. - Vol.19, №. 1. - P. 66-77.

73. Greene C.S., Krishnan A., Wong A.K., Ricciotti E., Zelaya R.A., Himmelstein D.S., Zhang R., Hartmann B.M., Zaslavsky E., Sealfon S.C., Chasman D.I., FitzGerald G.A., Dolinski K., Grosser T., Troyanskaya O.G. Understanding multicellular function and disease with human tissue-specific networks. Nature Genetics. 2015; DOI: 10.1038/ng.3259w.

74. Holloman W.K. Unraveling the mechanism of BRCA2 in homologous recombination// Nat. Struct. Mol. Biol. - 2011. - Vol.18 (7). - P 748-54

75. Hooker C. M. et al. A prospective cohort study of rectal cancer risk in relation to active cigarette smoking and passive smoke exposure //Annals of epidemiology. - 2008. - Vol.18, №. 1. - P. 28-35.

76. Jones E., Oliphant E., Peterson P. SciPy: Open source scientific tools for python. 2001. http://www.scipy.org/

77. Kim M. S. et al. Stereotactic body radiation therapy in patients with pelvic recurrence from rectal carcinoma //Japanese journal of clinical oncology. - 2008. -Vol.38, №. 10. - P. 695-700.

78. Kim N.K., Hur H. New perspectives on predictive biomarkers of tumor response and their clinical application in preoperative chemoradiation therapy for rectal cancer //Yonsei medical journal. - 2015. - Vol. 56, №. 6. - P. 1461-1477.

79. Kim NK, Hur H. New Perspectives on Predictive Biomarkers of Tumor Response and Their Clinical Application in Preoperative Chemoradiation Therapy for Rectal Cancer. Yonsei Med J. 2015 Nov 1;56(6):1461-77. doi: 10.3349/ymj.2015.56.6.1461. Epub 2015 Sep 25. PubMed PMID: 26446626; PubMed Central PMCID: PMC4630032.

80. Kim SC, Shin YK, Kim YA, Jang SG, Ku JL. Identification of genes inducing resistance to ionizing radiation in human rectal cancer cell lines: re-

sensitization of radio-resistant rectal cancer cells through down regulating NDRG1. BMC Cancer. 2018 May 25;18(1):594.],

81. Kohlmann W., Gruber S. B. Lynch syndrome //GeneReviews®[Internet]. -University of Washington, Seattle, 2018.

82. Kolligs F.T. Diagnostics and epidemiology of colorectal cancer //Visceral medicine. - 2016. - Vol.32, №. 3. - P. 158-164.

83. Krishnan A., Zhang R., Yao V., Theesfeld C.L., Wong A.K., Tadych A., Volfovsky N., Packer A., Lash A., Troyanskaya O.G. Genome-wide prediction and functional characterization of the genetic basis of autism spectrum disorder. Nature Neuroscience. - 2016. - Vol. 19(11). - P.1454-1462.

84. Krishnan S. et al. Phase II study of capecitabine (Xeloda®) and concomitant boost radiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2006. - Vol. 66, №.3. - P. 762-771.

85. Kuida K. Caspase-9// The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2000. - Vol.32 (2). - P. 121-4.

86. Kutilin D.S., Kosheleva N.G., Gusareva M.A., Potemkin D.S., Poluektov S.I., Dashkov A.V., Kaymakchi D.O., Nosov V.A., Gaziev U.M., Legostaev V.M. Gene copy number variation as a factor of radioresistance of colon adenocarcinoma cells of the line HT-29. Modern problems of science and education. 2019; 5(In Russ.)

87. Larsson S. C., Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a metaanalysis of prospective studies //The American journal of clinical nutrition. - 2007. -Vol. 86, №. 3. - P. 556-565.

88. Li P., Nijhawan D., Budihardjo I., Srinivasula S.M., Ahmad M., Alnemri E.S., Wang X. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade// Cell. - 1997. - Vol.91 (4). - P. 47989.

89. Lim SH, Chua W, Henderson C, Ng W, Shin JS, Chantrill L, Asghari R, Lee CS, Spring KJ, de Souza P. Predictive and prognostic biomarkers for neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer. Critical Reviews in

Oncology/Hematology. 2015; 96(1):67-80.

https: //doi.org/ 10.1016/j.critrevonc.2015.05.003.

90. Lin J., et al. miR-200c enhances radiosensitivity of human breast cancer cells //Journal of cellular biochemistry. - 2013. - Vol. 114, №. 3. - P. 606-615.

91. Liu L., et al. microRNA-195 promotes apoptosis and suppresses tumorigenicity of human colorectal cancer cells //Biochemical and biophysical research communications. - 2010. - Vol. 400, №. 2. - P. 236-240.

92. Mailand N., Bekker-Jensen S., Faustrup H., Melander F., Bartek J., Lukas C., Lukas J. RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins// Cell. - 2007. - Vol.131 (5). - P. 887-900.

93. Martellucci J, Alemanno G, Castiglione F, Bergamini C, Valeri A. Role of KRAS mutation as predictor of pathologic response after neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer. Updates Surg. 2015 Mar;67(1):47-53. doi: 10.1007/s13304-015-0281-8. Epub 2015 Feb 22.

94. Masaki T. et al. Intraoperative radiotherapy for oncological and function-preserving surgery in patients with advanced lower rectal cancer //Langenbeck's archives of surgery. - 2008. - Vol. 393, №. 2. - P. 173-180.

95. Mijic S., Zellweger R., Chappidi N., Berti M., Jacobs K., Mutreja K., Ursich. S, Ray Chaudhuri A., Nussenzweig A., Janscak P., Lopes M. Replication fork reversal triggers fork degradation in BRCA2-defective cells// Nature Communications. - 2017. - Vol..8 (1). - P. 859

96. Molinari C, Matteucci F, Caroli P, Passardi A. Biomarkers and Molecular Imaging as Predictors of Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2015 Dec;14(4):227-38.

97. Morimoto M. et al. Salvage high-dose-rate interstitial brachytherapy for locally recurrent rectal cancer: long-term follow-up results //International journal of clinical oncology. - 2014. - Vol. 19, №. 2. - P. 312-318.

98. Nishisho I. et al. Mutations of chromosome 5q21 genes in FAP and colorectal cancer patients //Science. - 1991. - Vol.253, №. 5020. - P. 665-669.

99. Nunez M. E., Hall D., Barton J. K. Long-range oxidative damage to DNA:

Effects of distance and sequence // Chem. Biol. - 1999. - Vol. 6. - P. 85-97.

100. Osuka S. et al. IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells //Stem cells. - 2013. - Vol. 31, №. 4. - P. 627-640.

101. Pawlik T.M., Keyomarsi K. Role of cell cycle in mediating sensitivity to radiotherapy //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2004. - Vol. 59, №. 4. - P. 928-942.

102. Radke I. et al. Expression of PRL-3 regulates proliferation and invasion of breast cancer cells in vitro //Archives of gynecology and obstetrics. - 2017. - Vol. 296, №. 6. - P. 1153-1160.

103. Rieger K.E., Hong W.J., Tusher V.G., Tang J., Tibshirani R., Chu G. Toxicity from radiation therapy associated with abnormal transcriptional responses to DNA damage// Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - Vol.101(17). - P. 6635-6640. doi: 10.1073/pnas.0307761101

104. Romano GM, Bianco F, De Franciscis S, Belli A. The Management of Recurrent Rectal Cancer: A European Perspective. In: Kwaan M., Zbar A. (eds) Comprehensive Rectal Cancer Care. Springer, Cham; 2019. pp 521-536

105. Saha S. et al. A phosphatase associated with metastasis of colorectal cancer //Science. - 2001. - Vol.294, №. 5545. - P. 1343-1346.

106. Sakai K, Kazama S, Nagai Y, Murono K, Tanaka T, Ishihara S, Sunami E, Tomida S, Nishio K, Watanabe T. Chemoradiation provides a physiological selective pressure that increases the expansion of aberrant TP53 tumor variants in residual rectal cancerous regions. Oncotarget. 5(20):9641-9. doi: 10.18632/oncotarget.2438. Epub 2014

107. Sandler H.M., Mirhadi A.J. Radical radiotherapy for prostate cancer is the'only way to go'// Oncology. - 2009. - Vol.23. - P.840.

108. Sartori A.A., Lukas C., Coates J., Mistrik M., Fu S., Bartek J., Baer R., Lukas J., Jackson S.P. .Human CtIP promotes DNA end resection// Nature. - 2007. -Vol. 450 (7169). - P. 509-14.

109. Sauer R. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer //New England J of Medicine. - 2004. - Vol.351, №.17. - P.1731-1740.

110. Scully R., Xie A.. Double strand break repair functions of histone H2AX // Mutat. Res. - 2013. -- Vol.750 (1-2). - P. 5-14.

111. Shimizu T., et al. IGF2 preserves osteosarcoma cell survival by creating an autophagic state of dormancy that protects cells against chemotherapeutic stress //Cancer research. - 2014. - Vol.74, №. 22. - P. 6531-6541.

112. Shussman N., Wexner S. D. Colorectal polyps and polyposis syndromes //Gastroenterology report. - 2014. - Vol. 2, №. 1. - P. 1-15.

113. Siegel R., DeSantis C., Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2014 //CA: a cancer journal for clinicians. - 2014. - Vol. 64, №. 2. - P. 104-117.

114. Songster C. L., Barrows G. H., Jarrett D. D. Immunochemical detection of fecal occult blood-. The fecal smear punch-disc test: A new non-invasive screening test for colorectal cancer //Cancer. - 1980. - Vol. 45, №. S5. - P. 1099-1102.

115. Sousa M. M. L. et al. p38 MAPK signaling and phosphorylations in the BRCT1 domain regulate XRCC1 recruitment to sites of DNA damage //Scientific reports. - 2017. - Vol. 7, №. 1. - P. 1-12.

116. Tam S. Y., Wu V. W. C. A review on the special radiotherapy techniques of colorectal cancer //Frontiers in oncology. - 2019. - Vol.9. - P. 208.

117. Tang L. et al. Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods //Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. -2018. - Vol. 37, №. 1. - P. 87.

118. Vandesompele, J., De Preter, K., Pattyn, F. et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol 3, research0034.1 (2002).

119. Wang C.X., Jimenez-Sainz J., Jensen R.B., Mazin A.V. The Post-Synaptic Function of Brca2// Scientific Reports. - 2019. - Vol.9 (1). - P. 4554.

120. Warde-Farley D., Donaldson S.L., Comes O., Zuberi K., Badrawi R., Chao P., Franz M., Grouios Ch., Kazi F., Lopes Ch. T., Maitland A., Mostafavi S., Montojo J., Shao Q., Wright G., Bader G. D., Morris Q. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function//Nucleic Acids Research. - 2010. - Vol. 38, Iss. suppl_2. - P. 214-220.

121. Wei E. K. et al. Comparison of risk factors for colon and rectal cancer //International journal of cancer. - 2004. - Vol. 108, №. 3. - P. 433-442.

122. Wei F. et al. BPIFB1 (LPLUNC1) inhibits migration and invasion of nasopharyngeal carcinoma by interacting with VTN and VIM //British journal of cancer. - 2018. - Vol. 118, №. 2. - P. 233-247.

123. Wu G, Feng X, Stein L. A human functional protein interaction network and its application to cancer data analysis// Genome Biol. - 2010. - Vol. 11(5). - P. R53. doi: 10.1186/gb-2010-11-5-r53

124. Xie G. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells //Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 42396.

125. Yoshida G.J., Saya H. Therapeutic strategies targeting cancer stem cells //Cancer science. - 2016. - Vol. 107, №. 1. - P. 5-11.

126. Yoshida G.J., Saya H. Therapeutic strategies targeting cancer stem cells //Cancer science. - 2016. - Vol.107, №. 1. - P. 5-11.

127. You L, Guo X, Huang Y. Correlation of Cancer Stem-Cell Markers OCT4, SOX2, and NANOG with Clinicopathological Features and Prognosis in Operative Patients with Rectal Cancer. Yonsei Med J. 2018 Jan 1;59(1):35-42.],

128. Yu J, Li N, Wang X, Ren H, Wang W, Wang S, Song Y, Liu Y, Li Y, Zhou X, Luo A, Liu Z, Jin J. Circulating serum microRNA-345 correlates with unfavorable pathological response to preoperative chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer. Oncotarget. 7(39):64233-64243. doi: 10.18632/oncotarget.11649. Epub 2016 Aug 27. PubMed PMID: 27572313; PubMed Central PMCID: PMC5325438.

129. Zhang L, Shay JW. Multiple Roles of APC and its Therapeutic Implications in Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst. 2017 Aug 1;109(8):djw332.

130. Zhang X. et al. miR-22 suppresses tumorigenesis and improves radiosensitivity of breast cancer cells by targeting Sirt1 //Biological research. - 2017. -Vol. 50, №. 1. - P. 27.

131. Zhou R., et al. Circular RNAs (circRNAs) in cancer //Cancer letters. -2018. - Vol. 425. - P. 134-142.