Молекулярно-генетические маркеры для ранней диагностики кальциноза сосудов при сердечно-сосудистых заболеваниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ибрагимова Аминат Гусейновна

• Ибрагимова Аминат Гусейновна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Ибрагимова Аминат Гусейновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сердечно-сосудистые заболевания

1.1.1 Этиология, классификация, патогенез кальциноза

1.2. Современные методы диагностики кальциноза

1.3. Роль эпигенетики в развитии кальциноза сосудов

1.4. МикроРНК

1.4.1 Биогенез микроРНК

1.4.2. Роль микроРНК при кальцификации сосудов

1.4.3 МикроРНК, способствующие кальцинозу сосудов

1.4.4 МикроРНК, подавляющие развитие кальциноза сосудов

1.4.5 Циркулирующие микроРНК как биомаркер сердечно-сосудистых заболеваний

1.5. Ассоциация PD-1/PD-L1 с сосудистой кальцификацией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.2. Выделение тотальной РНК и микроРНК из образцов

тканей и сыворотки крови

2.3. Метод секвенирования нового поколения (NGS) из полученных образцов тканей и сыворотки

2.4. Гистологические методы исследования

2.5. Статистический анализ

Все статистические анализы проводились с использованием языка R в программе Rstudio (RStudio Team - 2020). RStudio: Integrated Development for R. RStudio, PBC, Boston, MA URL http://www.rstudio.com/) и с помощью алгоритмов J-express Pro (V1.1 software program (java.sun.com)). Уровень микроРНК в крови измеряли следующим образом: нормализовали данные микрочипов производства Illumina для анализа

тотальной микроРНК скриптом, написанным на языке R с использованием пакета lumi.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Биоинформатический анализ данных микроРНК

из открытой базы данных GEO

3.3. Биоинформатический анализ данных микроРНК

в крови пациентов с ИБС

3.4. Гистологический анализ образцов тканей артерий

с кальцификацией

3.5. Изучение спектра микроРНК, участвующих

в регуляции кальциноза сосудов при ишемической болезни сердца

3.6. Транскриптомный анализ при кальцинозе сердечно-сосудистых заболеваний у человека

3.7. Корреляционный анализ между данными генной экспрессии и биохимией крови у пациентов с кальцинозом и без

3.8. Сравнительный анализ кальцифицированных мягких тканей (клинические образцы аорты, артерий, гипофиза) относительно уровня экспрессии маркеров сосудистой

кальцификации

3.9. Сравнительный анализ дифференциально

экспрессированных генов (ДЭГ) и дерегулированных путей

в кальцифицированных мягких тканях

4.1. Разработка нового метода для ранней диагностики и профилактики кальцификации сосудов при сердечно-сосудистых заболеваниях

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

Приведенные в данной работе исследования молекулярных механизмов кальциноза сосудов

при ССЗ указывают на необходимость скрининга определенным категориям пациентов, которые имеют высокие риски развития кальциноза сосудов: с сердечно-сосудистыми заболеваниями, остеопорозом, атеросклерозом, диабетом, нарушениями витамина D и К, женщин с постменопаузальным остеопорозом, хронической болезни почек

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

64. Hansen, Ditte. A randomised clinical study of alfacalcidol and paricalritol. / Ditte. Hansen // Danish medical journal - 2012. - T.59 - №2 - B4400

65. Hoelscher S. C. MicroRNAs: pleiotropic players in congenital heart disease and regeneration. / S.C. Hoelscher, S.A. Doppler, M. DreEen, H. Lahm, R. Lange, M. Krane //J Thorac Dis. - 2017-T.9(Suppl 1) - S64 - S81

66. Hou Y. C. The Epigenetic Landscape of Vascular Calcification: An Integrative Perspective. / Y.C. Hou, C.L. Lu, T.H. Yuan, M.T. Liao, C.T. Chao, K. C. Lu // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - T.21 - №3 - 980c

67. Howlett P. MicroRNA 8059 as a marker for the presence and extent of coronary artery calcification. / P. Howlett, J. K. Cleal, H.Wu et al. // Open Heart. - 2018 -T.5 - №1 - e000678

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры для ранней диагностики кальциноза сосудов при сердечно-сосудистых заболеваниях»

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день кальцификация сосудов (КС) является сильным и независимым прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний, одной из ведущих причин смертности во всем мире (Hou et al, 2020). Кальцификация коронарных артерий (ККА) и аорты является основным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ), независимо от известных факторов риска, таких как повышенный уровень холестерина, индекс массы тела, курение, возраст, пол и семейный анамнез (van Setten et al., 2013).

Кальциноз сердечно-сосудистой системы (ССС) представляет собой патологическое накопление фосфатов кальция в медиальном и интимальном слоях сосудистых стенок, тем самым повышает вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Kwon et al., 2017; Villa-Bellosta and Egido, 2017; Chen et al., 202). Его развитие зачастую ассоциировано с метаболическими возраст-зависимыми заболеваниями, такими как атеросклероз и диабет II типа (Lanzer et al., 2014; Kwon DH et al, 2017; Pescatore et al., 2019), хроническая почечная недостаточность (Dusing et al., 2021; Verma et al., 2021) и хронические воспалительные заболевания (Verma et al., 2021).

Степень разработанности

Разработка метода для ранней диагностики кальцификации сосудов при сердечно-сосудистых заболеваниях является актуальной задачей для значительного уменьшения риска сердечного приступа у пациентов с

атеросклерозом. В настоящее время в изучении сердечно-сосудистой патологии большое внимание уделяется поиску молекулярно-генетических мишеней для разработки новых подходов в диагностике и лечении. Наряду с обнаружением эпигенетических маркеров, таких как циркулирующие микроРНК при различных патологиях сердечно-сосудистой системы (ССС), были выявлены циркулирующие микроРНК, которые могут служить биомаркерами кальциноза ССС. Поиск молекулярно-генетических мишеней кальциноза сосудов при сердечно-сосудистых патологиях является актуальной научно - практической задачей данного диссертационного исследования. В связи с чем был разработан новый подход к ранней диагностике и профилактике развития кальциноза сосудов при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Цель исследования:

Целью данной работы является идентификация молекулярно-генетических мишеней для разработки нового метода ранней диагностики кальциноза сосудов при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Задачи исследования:

1. Провести биоинформатический анализ данных микроРНК из открытой базы данных GEO и выявить дифференциально экспрессируемые микроРНК и мРНК кластеры и показать их ассоциацию с сигнальными путями при кальцификации.

2. Проанализировать уровень экспрессии циркулирующих микроРНК как биомаркеров для ранней диагностики кальциноза сосудов при ИБС.

3. Определить наличие и стадию кальциноза путем гистологического окрашивания образцов аорт из биобанка гематоксилином и эозином.

4. Проанализировать результаты транскриптомного анализа дифференциальных РНК-маркеров (мРНК, микроРНК) кальциноза в сыворотке и в образцах аорты пациентов.

5. Осуществить корреляционной анализ данных экспрессии генов и биохимического анализа крови пациентов с кальцинозом и контрольной группы.

6. Идентифицировать основные молекулярные мишени кальцификации с помощью сравнительного анализа дифференциально экспрессированных генов (ДЭГ) по клиническим образцам мягких тканей с кальцификацией.

7. Разработать метод для ранней диагностики и профилактики кальцификации сосудов при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Научная новизна

Транскриптомный анализ был впервые проведен на кальцинированных образцах аорты и каротидных бляшках у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Анализ дифференциально экспрессированных генов (ДЭГ) в кальцифицированных бляшках выявил 55 повышенно экспрессированных и 58 понижено экспрессируемых генов кальцификации. Впервые было обнаружено, что для большинства генов, связанных с остеогенезом на моделях in vitro, имели одинаковый уровень экспрессии независимо от состояния кальцификации сосудов. Таким образом, дисбаланс между положительными и отрицательными регуляторами остеогенеза может быть более вероятной причиной кальцификации сосудов у человека, чем активация процессов остеогенеза.

Впервые был получен сравнительный анализ экспрессии генов и патологических изменений, сопровождающих кальцификацию коронарных и берцовых артерий, аорты и гипофиза у человека. В результате были выявлены основные молекулярно-генетические мишени кальцификации, которые коррелировали со степенью кальцификации: BMP4, ALPL, BMP2, RUNX2 известных как участвующие в патологической и природной кальцификации и гены связанных с иммуно - ассоциированным воспалением - CD274, PDCD1, GZMB.

По результатам анализа спектра микроРНК были выявлены новые потенциальные циркулирующие биомаркеры кальциноза: mir-199a-5p и mir-382. На основании циркулирующих маркеров кальциноза сосудов в крови был

разработан новый способ диагностики кальциноза сосудов сердечно-сосудистой системы. Получен патент РФ № 2639486 на изобретение: «Способ диагностики кальциноза сосудов сердечно-сосудистой системы».

Теоретическая и практическая значимость исследования

Анализ транскриптомных данных, полученных у пациентов с атеросклерозом и с кальцифицированной аортой, позволяет выявить ключевые биомаркеры и гены - мишени для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе кальцификации ССС. Данные, полученные при анализе генов - кандидатов при кальцификации сосудов могут способствовать разработке новых диагностических тестов и идентификации мишеней для разработки персонализированной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на современном научно-методологическом уровне. В ходе выполнения исследования использованы современные методы - секвенирование нового поколения (NGS), микрочипирование (microarray) соответствующие поставленным целям и задачам. Статистический анализ проводился с использованием методов R и с помощью алгоритмов J-express Pro.

Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты биоинформатического анализа указывают на участие дифференциально экспрессированных микроРНК (hsa-miR-154; hsa-miR-451; hsa-miR-17) в сигнальных путях, связанных с кальцификацией сосудов.

2. Проведенный анализ спектра дифференциальных РНК-маркеров (мРНК, микроРНК) кальциноза в сыворотке и в образцах аорты пациентов выявил ключевые микроРНК: mir-199a-5p и mir-382, которые могут использоваться для диагностики кальциноза у пациентов с ИБС.

3. В результате транскриптомного анализа выявлено 55 повышенно экспрессируемых и 58 понижено экспрессируемых генов кальцификации в кальцифицированных бляшках.

4. Результаты исследования анализа дифференциальных РНК-маркеров (мРНК, микроРМК, 1псРНК и тд) кальциноза в сыворотке и в образцах аорты пациентов.

5. Результаты корреляционного анализа данных генной экспрессии и биохимического анализа крови у пациентов с кальцинозом и без.

6. Результаты сравнительного анализа клинических образцов с кальцификацией: аорты и артерии, большеберцовой артерии и коронарной артерии с уровнем экспрессии генов были выявлены основные молекулярно-генетические мишени кальцификации, такие как ген BMP2, RUNX2 и RANKL (TNFRSF11).

7. Разработанный способ диагностики кальциноза сосудов, в которым представлены потенциальные маркеры для ранней диагностики кальциноза ССС.

Личный вклад автора

Диссертантом проведен анализ степени разработанности темы научной работы: по результатам исследования был разработан способ диагностики кальциноза сосудов сердечно-сосудистой системы и получен патент на изобретение: Способ диагностики кальциноза сосудов сердечно-сосудистой системы № 2639486. Новые, полученные таким образом данные, могут существенно дополнить современные представления о диагностики кальциноза при сердечно-сосудистых заболеваниях на ранней стадии. Сформулирована гипотеза, определены цели и задачи исследования, осуществлён поиск литературы для их решения.

Все этапы теоретической и экспериментальной работы осуществлялись при непосредственном участии диссертанта. Автором осуществлены обобщение и систематизация полученных данных, сформулированы выводы.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Основные результаты диссертационного исследования были представлены на научно-практических конференциях с международным участием: г. Базель (Швейцария); 10-13 сентября 2017 г, "EMBO at Basel Life"; 17 июля 2018 г. «VII Национальный Конгресс «Активное профессиональное долголетие и качество

жизни» в г. Каспийск (Р. Дагестан); 20-22 марта 2018 г. в Москве, «Традиции и новации Клинической Лабораторновый диагностики»; 23-26 апреля 2018 г. в г. Казань (Республика Татарстан), «Interventions to extend healthspan and lifespan»; 16-18 мая 2018 на конференции: «Алмазовские чтения - 2018» в г. Санкт-Петербург; 7-12 июля 2018 г. 43rd FEBS Congress в г. Прага (Чехия); 3-8 июля 2021, 45th FEBS Congress в г. Любляна (Словения); 20-21 мая 2022 в г. Москва на международной научной конференции РУДН «SCIENCE4HEALTH».

Внедрение результатов исследования

Разработанные молекулярно-генетические методы используются в образовательной и лабораторной практике в Институте Биохимических технологий и нанотехнологий (ИБХТН) РУДН. Результаты исследования рекомендуется внедрить в клиническую практику для пациентов, у которых имеются высокие риски развития кальциноза сосудов: с сердечно-сосудистыми заболеваниями, остеопорозом, атеросклерозом, диабетом, нарушениями витамина D и К, женщин с постменопаузальным остеопорозом, хронической болезни почек.

Публикации результатов исследования

Содержание и результаты диссертационного исследования опубликованы в 8 печатных работах, в том числе 3 статьи рецензируемых журналах (из перечня ВАК), 3 статьи в зарубежных изданиях, индексируемых в международной базе данных Web of Science (WoS) и Scopus, а также 2 тезиса в сборниках материалов научных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, списка сокращений и библиографического указателя. Диссертация проиллюстрирована 27 рисунками и 7 таблицами. Указатель литературы включает в себя 172 источника (большинство из которых зарубежные).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Сердечно-сосудистые заболевания

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) из года в год уверенно занимают лидирующие позиции по количеству унесенных жизней в развитых и развивающихся странах. ССЗ могут быть вызваны неправильным образом жизни, генетической предрасположенностью и метаболическими патологиями пациентов. Влияние ССЗ усиливается в эпоху ускоренного старения, наличия ряда сопутствующих заболеваний и изменения западного рациона питания, что в результате сопровождается ростом частоты атеросклероза, кальцификации сосудов (КС) и других заболеваний, приводящих к ремоделированию сосудов.

Среди сердечно-сосудистых заболеваний атеросклероз является наиболее известным виновником, значительно способствующим возникновению ишемической болезни сердца (ИБС), периферических сосудистых заболеваний (ПСЗ) и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). Глобальное исследование распространенности заболевания показывает, что ИБС и ЦВЗ являются одними из главных трех причин смертности во всем мире. (Chao et al., 2019).

ССЗ стоят на первом месте среди причин смертности в Российской Федерации. Согласно исследованию "Глобальное бремя болезней, травм и

факторов риска 2016", основными причинами потерянных лет жизни в 2016 г. в России были ИБС и цереброваскулярная болезнь (Зеленина и др., 2023).

В России ежегодно умирает около одного миллиона человек от сердечнососудистых заболеваний. Это число в два раза выше, чем в европейских странах, и в полтора раза выше, чем средний показатель по миру при пересчете на 100 тысяч населения. ИБС и ЦВЗ являются главными причинами смертности от болезней системы кровообращения (БСК) в России, причем среди мужчин в возрасте от 25 до 64 лет эти составляют 74,9%, а среди женщин - 72,2% (Шальнова С. А. и др., 2012).

В США ИБС является причиной высокой смертности, которая занимает примерно 610 тыс. смертей в год (примерно 1 из 4 смертей). В мире ИБС занимает третье место среди причин смертности и ежегодно приводит к 17,8 млн. смертей. Ежегодные затраты на медицинское обслуживание больных ССЗ в США превышают 200 млрд. долларов. Несмотря на то, что ИБС является серьезной причиной смерти и инвалидности, ее можно предотвратить на ранней стадии (Brown et al., 2023).

ИБС является одной основных и распространенных видов сердечнососудистых заболеваний, возникающих в результате образования атеросклеротических бляшек в кровеносных сосудах при старении. Повышенные уровни осаждения кальция были обнаружены в кровеносных сосудах пациентов с ИБС и связаны с ранним образованием ИБС. Лучшее понимание патогенеза, быстрое выявление и применение основанных на фактических данных методов лечения сосудистых заболеваний остаются областями активного исследования (Chao et al., 2019).

Было предположено, что эти два процесса связаны и имеют общую молекулярную основу, которая реализуется посредством регуляции генов-мишеней, участвующих в кальцификации и ишемической болезни сердца. Однако механизмы прогрессирования заболевания остаются неизвестными.

1.1.1 Этиология, классификация, патогенез кальциноза

Сосудистая кальцификация — это сложный, организованный, регулируемый и активный процесс, очень похожий на формирование кости. Фактически, макрофаги в атеросклеротических бляшках способствуют остеогенной дифференцировке за счет высвобождения провоспалительных цитокинов (например, IL-1, IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли-a). Патологический кальциноз представляет собой отложение солей кальция и образование остеоподобных структур в мягких тканях. Хотя его можно обнаружить в области опухоли (Olsen and Chew., 2006), в базальных ганглиях и коре головного мозга (синдром Фара) (Saleem et al., 2013), коже и гипофизе (Li et al., 2014) и легких, наиболее распространенная форма патологического кальциноза - кальциноз сердечно-сосудистой системы (ССС) (Li et al., 2014; McCullough et al., 2008; Wexler et al., 1996). Другой относительно распространенной формой патологической кальцификации является кальцификация гипофиза. Это разновидность кальцификации головного мозга, которая обычно встречается в аденомах гипофиза и т.д (Garg et al., 2013).

Однако кальциноз восходящего отдела аорты (ВОА), коронарных сосудов и аортального клапана (АК) является наиболее распространенным. Кальциноз ВОА и АК различной степени встречается у каждого второго человека старше 40 лет (Wexler et al., 1996.), и связан с патогенезом таких распространенных заболеваний, как атеросклероз (Doherty et al., 2003), хроническая почечная недостаточность (McCullough et al., 2008), диабет и остеопороз (Jayalath et al., 2005). Кальциноз приводит к потере эластичности ВОА и АК, в результате чего они теряют функциональность, у пациентов развивается гипертрофия левого желудочка и дестабилизируется атеросклеротическая бляшка. В результате, у пациентов с кальцинозом ВОА и АК при атеросклерозе риск сердечного приступа в 2 - 4 раза выше (Jayalath et al., 2005; Bastos Goncalves et al., 2012; Eisen et al., 2008), и в 2,5-4 раза выше среди пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН).

К настоящему времени описаны две основные патологические формы кальцификации сосудов, хотя они часто сосуществуют в одних и тех же клинических условиях (Lanzer et al., 2014).

Первый тип - интимальная кальцификация, связанная с развитием атеросклеротической бляшки, в частности с отложением липидов и кристаллов холестерина под поврежденным эндотелием (Proudfoot and Shanahan, 2001; Lanzer et al., 2014; Kwon et al., 2017). Второй тип - медиальная кальцификация, также известная как артериосклероз Менкеберга, которая характеризуется отложением солей кальция в слоях гладких мышц сосудов (Demer and Tintut, 2008; Bardeesi et al., 2017; Pérez- Hernández et al., 2017). При этом КС также могут быть разделены на несколько типов по гистологическим характеристикам: аморфные, хондроморфные и остеоморфные по структуре, а также могут характеризоваться как метастатические или дистрофические (Zhu et al., 2012)

Сосудистая кальцификация не является необратимым, пассивным процессом; напротив, это строго регулируемый процесс, напоминающий образование костей и обмен веществ, и он, безусловно, не похож на патологические процессы, вызывающие атеросклероз (Siltari and Vapaatalo, 2018). Сосудистая кальцификация была определена как следствие жестко регулируемых процессов, которые завершаются созданием организованного внеклеточного матрикса осаждения остеобластоподобных клеток. Эти клетки происходят либо от циркулирующих стволовых клеток, либо от клеток, расположенных в стенке сосудов. Остеобластоподобные клетки могут также отличаться от гладкомышечных клеток и перицитов. Существует несколько факторов, которые могут ускорить данный процесс, таких как костные морфогенные белки, окислительный стресс, гиперфосфатемия (например, тяжелая дисфункция почек), паратиреоидный гормон и витамин D. Помимо стимулирующих агентов, в формировании сосудистой кальцификации играет роль недостаток ингибиторов минерализации, таких как гамма-карбоксилглутаминовая кислота, белок Gla, фетуин и остеопонтин. В отличие от ситуации с жировыми бляшками, которые в ранней фазе повреждают эндотелий,

сосудистая кальцификация присутствует главным образом в гладкомышечном слое артерий, нарушая тем самым тонус сосудов и, следовательно, вызывая артериальную ригидность (Condorelli et al, 2014).

1.2. Современные методы диагностики кальциноза Кальциевый индекс (КИ) является общепринятым методом определения степени тяжести кальциноза КА, свободным от противопоказаний и не требующим в/в введения контрастного вещества (Sandfort, Bluemke., 2017). С помощью кальциевого индекса можно отследить степень развития атеросклероза коронарных артерий. В 1990 г. Агатсаном был предложен стандартизованный метод оценки кальциноза коронарных артерий, который был назван в его честь (Agatston et al., 1990). Раньше кальциевый индекс смотрели с помощью электронно-лучевой томографии, но позднее мультиспиральная КТ (МСКТ) постепенно заменила этот метод и сейчас является методом выбора для оценки кальциноза коронарных артерий.

Прогностическую ценность КИ начали доказывать с 2004 г, проводив сравнительные исследования с традиционными факторами риска. Исследование St. Francis Heart Study впервые показало значимую разницу в риске ССЗ, сравнивая пациентов с КИ>400 и пациентов с КИ=0, а также показало улучшение площади под кривой AUC с 0,69 до 0,79 при добавлении КИ к Фремингемской шкале риска (ФШР). КИ является одним из мощных инструментов прогнозирования риска развития коронарной болезни сердца. Широкое распространение КИ получило благодаря простоте выполнения, экономичности и отсутствием противопоказаний при диагностике у больных с подозрением на ИБС (Журавлев К. Н., 2019).

Наряду с существующими подходами диагностики кальциноза, появляются более современные методы, такие как трехмерное исследование артериальных стенок с использование новейших методов визуализации. Данные подходы позволяют проводить диагностику наличия кальциноза в атеросклеротической бляшке, что может спрогнозировать нестабильность

бляшки интраоперационно и улучшить результаты хирургического лечения пожилых пациентов (Таблица 1 и 2).

В области диагностики кальциноза ССЗ основными трендами являются портативные диагностические приборы, определение белковых маркеров (сердечный тропонин, креатинкиназа, С-реактивный белок, интерлейкин-6) и циркулирующие РНК-маркеры в крови (микроРНК, мРНК и др.).

Из-за труднодоступности образцов ткани ССС, диагностика на основе анализа циркулирующих маркеров крови особенно актуальна для пациентов с кальцинозом ССЗ. В тоже время, в связи с удешевлением и распространением технологий анализа тотального транскриптома (микрочипы, РНК-секвенирование), нарастающих данных об участии микроРНК в развитии ССЗ и относительной простотой анализа транскриптов в техническом плане, РНК-маркеры являются одним из главных направлений в развитии диагностики ССЗ (Soler-Botija et al., 2019; Moe and Wong., 2010; Schulte et al., 2015).

Таблица 1. Предоставляет информацию о преимуществах и недостатках современных методов визуализации кальцификации сосудов с обозначением основных характеристик, преимуществ и недостатков каждого подхода (Wang., 2018).

Таблица 1. Современные методы визуализации кальцификации сосудов (Wang., 2018).

К к

Б Б

Я Я

та СО СО

К Е- U ^ Б К Е- м Б м Б Е- U с

в та Е- Б Л Б Б в

U Л Б

я О Ч п СО в

о ^ СО а

Е- & X м

& Б о о Б

Б а м СО Я а м Б Я Б

ш о Ш О ш S 5? Б к Е- к Б 35 С S м С ш Ü S ЗБ С Б + 1 +

н и S ч и о ^ I та и о СП и Б ^ Е- U U С Б * Б ^ * ^ Б Б ^ Í- 3 к 4 VD ЗБ О а ^ и с ® Е ш Б В £ Б Я С Н ■а

¡^ и о и и м та £ Ч и ^ Б Б С Я п & Я Б С X т н ^ с Б й Б & С ^ £ со со Б Е- U Ю СО а

Б н ^ с 1С ш Б Б Í- Б Б & ^ С СО

а н (у Б И -с - (у S & VD С п р: я ч и С Б СО И о а Б ^ Я Б Б та & С Б * С Я п н и и " Б

Б ^ С с и Б Б и С с к Б ш

Я Я

Я Л Ч О

к СО

&

С

когер Инвазивная ангиография Оптическая штная томография (ОКТ) МРТ Компьютерная Томографическая ангиография (КТ-ангиография, КТА) Кальциевый индекс

Превосходное пространственное и временное разрешение. Стандарт критериев визуализации коронарного атеросклероза Высокое пространственное разрешение. Возможность оценки толщины фиброзной капсулы, толщина и граница кальцификации сосудов Превосходное разрешение мягких тканей. Отсутствие ионизирующего излучения. Мультиимпульсный последовательности могут отображать расположение и объем сосудистой кальцификации Высокое пространственное и временное разрешение. Возможность оценить степень тяжести коронарный стеноза и предоставить подробную информацию о морфологии бляшки Обеспечение простого, быстрого и надежного количественного определения макроскопического кальция и общей нагрузки коронарной кальцификации

Невозможность получить прямое изображение кальцификации или самой атеросклеротической бляшки Сложность в разграничении кальцификации и липидного слоя Не способен определить микрокальцификацию Требуется введение контрастного вещества. Сложность определения и количественного определения кальция в присутствии йода в контрастных веществах Низкое разрешение и плохой контраст тканей. Невозможность предоставить информацию о морфологии или подтипе

— + + + +

— — — — —

+ + _ _ _

к

5

6

н

о ч

я &

о

Е-

Я к

Е-

и в

¡Г

&

Я с

я в

п

к

^

я я я я

га К

я

я

к =

к

я я

2 5

3 с И СС

к

с &

м я

си я Я

¥ ? я

я

£ со

(С К

Н с я

* X

н к

СО Я СО а г. я

Я & га

я У

п

ч; Я п

е^

к СО

С ^ Я

и &

& £

" 5 X я

§ I

я 4

ш ^ И с н Я

а в

О я

л £

я X

>Я С

я &

Я Я

с &

о к я я я

СО

к

я -&

я я

со К

с &

м я

Ич ©

I

ос

ЕЕ-

П С

к &

СО

Я с

я ^

* "

Й И

5 СО

л В

и Я

о я

я я

^ я

Ш со

6 &

Я

ш я

и &

о щ

1.3. Роль эпигенетики в развитии кальциноза сосудов

Эпигенетика была впервые предложена Конрадом Уоддингтоном в исследовании «причинных взаимодействий между генами и их продуктами, которые приводят к возникновению фенотипа». Совсем недавно эпигенетика была переопределена как изучение стабильных изменений экспрессии генов без изменений в последовательности ДНК. Такие изменения достигаются ковалентными и не ковалентными модификациями, которые маркируют геном и играют роль во включении или выключении генов. Наиболее известные эпигенетические механизмы включают метилирование ДНК, модификацию гистонов / ремоделирование хроматина и микроРНК.

Сосудистая система сильно регулируется эпигенетическими механизмами. Растущее количество доказательств показывает, что эпигенетические маркеры играют решающую роль в развитии сосудов, дифференцировке и функционировании эндотелиальных и гладкомышечных клеток и обеспечивают высокую гибкость в ответ на внезапные физиологические или патологические изменения. Эпигенетические факторы также объясняют, как внешние факторы,

такие как диета, окружающая среда и образ жизни, могут способствовать сердечно-сосудистым заболеваниям. Однако сообщения о роли эпигенетики в КС появились только в последние годы (Shan-Shan Wu et al. 2015, Yi-Chou Hou et al. 2020).

T"l WW

Было показано, что эпигенетические изменения участвуют в этой сложной среде посредством механизмов, включающих метилирование ДНК, некодирующие РНК, модификации гистонов и изменения хроматина. Был проведен систематический обзор на основе баз данных PUBMED и MEDLINE до 30 сентября 2019 года, чтобы выявить клинические, трансляционные и экспериментальные отчеты, касающиеся эпигенетических процессов при кальцификации сосудов (КС); были получены 66 оригинальных исследований, среди которых 60,6% изучали патогенную роль некодирующей РНК, а затем метилирование ДНК (12,1%), модификацию гистонов (9,1%) и изменения хроматина (4,5%). В девяти (13,6%) отчетах изучалось несоответствие эпигенетических сигнатур между субъектами или тканями с и без КС, что подтверждает их применимость в качестве биомаркеров. С помощью биоинформационного анализа, смешанного в каждом эпигенетическом компоненте, было обнаружено, что есть заметные взаимодействия между микроРНК, метилированием ДНК и модификацией гистонов в отношении потенциального влияния на риск сосудистой кальцификации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ибрагимова Аминат Гусейновна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Журавлев, К. Н. Кальциевый индекс как скрининговый метод диагностики сердечно-сосудистых заболеваний. / К. Н. Журавлев, Е. Ю. Васильева, В. Е. Синицын, А. В. Шпектор // Российский кардиологический журнал - 2019. -Т. 24 - № 12 - 153-161с.

2. Ибрагимова, А. Г. Анализ уровня экспрессии циркулирующих микроРНК как биомаркеров для ранней диагностики кальциноза сосудов при ишемической болезни сердца. / А. Г. Ибрагимова, Я.М. Станишевский // Терапевт - 2020. -№ 2 - 14 -20с.

3. Ибрагимова, А. Г. Потенциальная роль микроРНК при кальцинозе сосудов. / А. Г. Ибрагимова, К. Р. Шахмаева, И. Е. Станишевская, А. В. Шиндяпина // Российский кардиологический журнал - 2019. Т.24 № 10 - 118 - 125с.

4. Скрипникова, И. А. Сосудистая жесткость, кальцификация и остеопороз. Общие патогенетические звенья. / И. А. Скрипникова, Э. С. Абирова, Н. А Алиханова, О. В. Косматова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, - 2018. Т.17 - №4 - 95-102с.

5. Цыганкова, О. В. Кальциноз сердца и сосудов. Актуальность проблемы. Современные возможности визуализации. / О. В. Цыганкова, З. Г. Бондарева Х. Г. Пипия., Ю. И. Рагино, Е. Л. Федорова // Вестник новых медицинских технологий - 2011 - Т. XVIII - N0 3 - 88с.

6. Шальнова, С. А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний «Эпидемиология в различных регионах России». / С. А. Шальнова, А.О. Конради, Ю. А. Карпов, А.В. Концевая, А. Д. Деев, А. В. Капустина, М. Б. Худяков, Е.В. Шляхто, С.А. Бойцов. // Российский кардиологический журнал - 2012; Т. 95 - №5 - 6 -11с.

7. Зеленина, А. А. Региональная депривация и риск развития сердечнососудистых заболеваний по Фрамингемской шкале: данные ЭССЕ-РФ. / А. А. Зеленина // Профилактическая медицина - 2023. Т. 26 - №1 - 49 - 58с.

8. Agatston, A. S. Coronary calcification: detection by ultrafast computed tomography: Ultrafast Tomography in Cardiac Imaging: Principles and Practice.

- Ed. By Stanford W.- Futura, - 1992.

9. Agatston, A. S. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. / A. S. Agatston, W. R. Janowitz, F.J. Hildner, N. R. Zusmer, M Jr Viamonte, R. Detrano // Am Coll Cardiol - 1990. - T.15 - № 4 -827 - 832c.

10. Akers, E. J. Plaque Calcification: Do Lipoproteins Have a Role? / E. J. Akers, S. J. Nicholls, B. Di Bartolo // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2019. - T. 39 №10

- 1902 - 1910c.

11. Al-Kafaji, G. Circulating endothelium-enriched microRNA-126 as a potential biomarker for coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus patients. / G. Al-Kafaji, G. Al-Mahroos, H. Abdulla Al-Muhtaresh, M. A. Sabry, R. Abdul Razzak, A. H. Salem // Biomarkers - 2017. - T. 22- 268 - 278c.

12. Alexopoulos, D. In the search of coronary calcium. / D. Alexopoulos, A. Moulias // Int J Cardiol - 2013 - T.167 - № 2 - 310 - 317c.

13. Alkagiet, S. Vascular calcification: the role of microRNAs. / S. Alkagiet, K. Tziomalos // Biomolecular Concepts - 2017- T. 24 - №8(2) -119 - 123c.

14. Aprahamian, I. Hypertension and frailty in older adults. / E. Sassaki, M. F. Dos Santos, R. Izbicki, R. C. Pulgrossi, M. M. Biella, A. C. N. Borges, M. M. Sassaki., L. M. Torres, i. S., Fernandez, O. A. Piâo, P. L. M. Castro, P. A. Fontenele, M. S. Yassuda // J. Clin. Hypertens. Greenwich Conn 2. - 2018 - T.20

- №1-186 - 192c.

15. Asulin, N. Differential microRNAs expression in calcified versus rheumatic aortic valve disease. N. Asulin, N. Volinsky, L. Grosman-Rimon, E. Kachel, L. Sternik, E. Raanani, R. Altshuler, I. Magen, I. Ben-Zvi, N. Margalit, S. Carasso, K. Meir, I. Haviv & O. Amir // Journal of cardiac surgery - 2020 - T.35 - №7, 1508-1513c.

16.Azechi, T. 5-aza-2'-Deoxycytidine, a DNA Methyltransferase Inhibitor, Facilitates the Inorganic Phosphorus-Induced Mineralization of Vascular Smooth Muscle

Cells. T. Azechi, F. Sato, R. Sudo, H. Wachi // J. Atheroscler. Thromb. - 2014, №

- 21 463-476C.

17. Badi I. miR-34a Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Calcification by Downregulating SIRT1(Sirtuin 1) and Axl (AXL Receptor Tyrosine Kinase) /I. Badi, L Mancinelli, A Polizzotto, D. Ferri, F. Zeni, I. Burba, G. Milano, F. Brambilla, C. Saccu, M.E. Bianchi, G. Pompilio, M. C. Capogrossi, A. Raucci // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2018. - T. 38 - № 9 -2079-2090c.

18. Balderman J. A. Bone morphogenetic protein-2 decreases microRNA-30b and microRNA-30c to promote vascular smooth muscle cell calcification. / J. A. Balderman, H. Y. Lee, C. E. Mahoney, D. E. Handy, K. White, S. Annis, D. Lebeche, R. J. Hajjar, J. Loscalzo, J. A. Leopold // J Am Heart Assoc. - 2012. -Vol.1 - №6 - e003905.

19. Bardeesi A. S. A novel role of cellular interactions in vascular calcification. / A. S. Bardeesi, J. Gao, K. Zhang, S. Yu, M. Wei, P. Liu, H. Huang // J Transl Med.

- 2017.- T.3 -№15(1) - 95c.

20. Bardeesi AS. A novel role of cellular interactions in vascular calcification. / Bardeesi A. S, J. Gao, K. Zhang, S. Yu, M. Wei, P. Liu, H. Huang // J Transl Med. 2017. - 3. №15(1) - 95c.

21.Barrett, H. Is Matrix Gla Protein Associated with Vascular Calcification? A Systematic Review. / H. Barrett, M. O'Keeffe, E. Kavanagh, M. Walsh, & E. M. O'Connor. // Nutrients - 2018 - T.10 - №4 - 415c.

22.Bartstra, J. W. Intracranial Arterial Calcification: Prevalence, Risk Factors, and Consequences: JACC Review Topic of the Week. / J. W. Bartstra, T. C.van den Beukel, W.Van Hecke, W. Mali, W. Spiering, H. L. Koek, J. Hendrikse, P. A. de Jong, & A. M. den Harder // Journal of the American College of Cardiology -2020. - T. 76 - №13 - 1595 - 1604c.

23.Bastos Gonçalves F. Calcification of the abdominal aorta as an independent predictor of cardiovascular events: a meta-analysis. / F. Bastos Gonçalves, M.T. Voûte, S. E. Hoeks et al. // Heart - 2012 - T. 98 - №13 - 988-994c.

24.Bendayan, D., Barziv, Y., & Kramer, M. R. Pulmonary calcifications: a review. // Respiratory medicine - 2000 - T. 94 - №3 - 190 -193c.

25.Biscetti, F. TNFRSF11B gene polymorphisms increased risk of peripheral arterial occlusive disease and critical limb ischemia in patients with type 2 diabetes. / F. Biscetti, C. F. Porreca, F. Bertucci, G. Straface, A. Santoliquido, P. Tondi, et al. // Acta Diabetol. - 2014. - №. 51 - 1025-1032c.

26.Bj0rklund, G. The Role of Matrix Gla Protein (MGP) in Vascular Calcification. /

G. Bj0rklund, E. Svanberg, M. Dadar, D. J. Card, S. Chirumbolo, D. J. Harrington, et al. // Curr. Med. Chem. - 2020. - №27 - 1647 - 1660c.

27.Boon, A. MicroRNAs in Myocardial Infarction. / A. Boon and S. Dimmeler // Nature Reviews Cardiology. - 2015. - T.12 - №3 - 135 - 142c.

28.Bos, D. Intracranial carotid artery atherosclerosis and the risk of stroke in whites: the Rotterdam Study. / D. Bos, M. L. Portegies, A. van der Lugt, M. J. Bos, P. J. Koudstaal, A. Hofman, G. P. Krestin, O. H. Franco, M. W. Vernooij & M. A. Ikram // JAMA neurology - 2014. - T.71- №4 - 405 - 411c.

29.Bos, D. Atherosclerotic calcification relates to cognitive function and to brain changes on magnetic resonance imaging. / D. Bos, M. W. Vernooij, S. E. Elias-Smale, B. F. Verhaaren, H. A. Vrooman, A. Hofman, W. J. Niessen, J. C. Witteman, A. van der Lugt, & M. A. Ikram // Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association - 2012. - T. 8 -5 Suppl - S104 - S111c.

30. Bu D. Impairment of the programmed cell death-1 pathway increases atherosclerotic lesion development and inflammation. / D. Bu, M. Tarrio, E. Maganto-Garcia, G. Stavrakis, G. Tajima, J. Lederer et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011 - T.31 - №5 - 1100 - 1107c.

31.Bugnicourt, J. M. Presence of intracranial artery calcification is associated with mortality and vascular events in patients with ischemic stroke after hospital discharge: a cohort study. / J. M. Bugnicourt, C. Leclercq, J. M. Chillon, M.Diouf,

H. Deramond, S. Canaple, C. Lamy, Z. A. Massy & O. Godefroy // Stroke - 2011 - T.42 - №12 - 3447 - 3453c.

32.Bundy K. Wnt Signaling in Vascular Calcification. / K. Bundy, J. Boone, CL. Simpson // Front Cardiovasc Med. - 2021 - T.14 - №8 - 708470.

33.Brown J.C., Gerhardt T.E., Kwon E. Risk Factors for Coronary Artery Disease: Statpearls. - Treasure Island FL: - 2023.

34.Cai, T. WNT/ß-catenin signaling promotes VSMCs to osteogenic transdifferentiation and calcification through directly modulating Runx2 gene expression. / T.Cai T, D. Sun, Y . Duan, P. Wen, C. Dai, J. Yang, et al // Exp Cell Res. - 2016. - 345 - 206 - 217.

35.Chao C.T. Circulating MicroRNA-125b Predicts the Presence and Progression of Uremic Vascular Calcification. / C. T. Chao, Y. P. Liu, S.F. Su, et al // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. - T. 37- №7 - 1402 - 1414c.

36. Chao C.T. MicroRNA-125b in vascular diseases: An updated systematic review of pathogenetic implications and clinical application. / C.T. Chao, H.Y. Yeh, T.H. Yuan, C.K. Chiang, H.W. Chen // J Cell Mol Med. - 2019. - T.23 - №9 - 5884 -5894c.

37.Chao, C.T. Chronic kidney disease-related osteoporosis is associated with incident frailty among patients with diabetic kidney disease: a propensity score-matched cohort study. / C.T. Chao, J. Wang, J.W. Huang et al. // Osteoporos. Int. - 2020 - T.31 - №4 - 699 - 708c.

38. Chen, X. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. / X. Chen, Y. Ba, L. Ma et al. // Cell Res. - 2008. -T.18 - №10 - 997 - 1006c.

39.Chen. Y. Transcriptional Programming in Arteriosclerotic Disease: A Multifaceted Function of the Runx2 (Runt-Related Transcription Factor 2). / Y. Chen, X. Zhao, H. Wu // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2021. - T.41 - №1 -20 - 34c

40. Chen, J. Indoxyl Sulfate Enhance the Hypermethylation of Klotho and Promote the Process of Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease. / J. Chen, X. Zhang,

H. Zhang, T. Liu, H. Zhang, J. Teng, J. Ji, X. Ding // Int. J. Biol. Sci. - 2016. -T.12 №10 - 1236 - 1246c.

41. Chen, N. X. Pathophysiology of Vascular Calcification. / N. X. Chen and S. M. Moe // Curr. Osteoporos. Rep. - 2015. - T.13 - №6 - 372 - 380c.

42. Cheng, S.L. Vascular smooth muscle LRP6 limits arteriosclerotic calcification in diabetic LDLR-/- mice by restraining noncanonical Wnt signals. / S.L. Cheng; B. Ramachandran, A. Behrmann, J. S. Shao, M. Mead, C. Smith, K. Krchma, Y. Bello Arredondo, A. Kovacs, K. Kapoor et al. // Circ. Res. 2015.- T.117 - №2 - 142 -156c.

43.Chuang, M. C. Tracheobronchial calcification in a dialysis patient with metastatic pulmonary calcification. / M. C. Chuang, Y. Juan, H., K. F. Lee & M. J. Hsieh // QJM: monthly journal of the Association of Physicians. - 2021. - T.114 - №1 - 39 - 41.

44.Condorelli G. microRNAs in cardiovascular diseases: current knowledge and the road ahead. / G. Condorelli, M.V. Latronico, E. Cavarretta. // J Am Coll Cardiol. -2014. -T. 63 - №21 - 2177 - 87c.

45.Covic, A. Vascular calcification--a new window on the cardiovascular system: role of agents used to manipulate skeletal integrity. / A. Covic, P. Gusbeth-Tatomir, & D. J. Goldsmith // Seminars in dialysis. - 2007. - T.20 - №2 - 158-169c.

46. Montes de Oca, A. High-phosphate-induced calcification is related to SM22a promoter methylation in vascular smooth muscle cells. / A. Montes de Oca, J.A. Madueño, J.M. Martinez-Moreno, F. Guerrero, J. Muñoz-Castañeda, M.E. Rodriguez-Ortiz, Mendoza, Y. Almaden, I. Lopez, M. Rodriguez, et al // J. Bone Miner. Res. - 2010. - T.25 - №9 - 1996 - 2005c.

47.Demer, L. L. Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease. / L. L. Demer and Y. Tintut // Circulation - 2008. - 117 - 2938-2948c.

48.Derwall, M. Inhibition of Bone Morphogenetic Protein Signaling Reduces Vascular Calcification and Atherosclerosis. / M. Derwall, R. Malhotra, C. S. Lai,

Y. Beppu, E. Aikawa, J. S. Seehra, et al. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2012. -T.32 - 613 - 622c.

49. Dlouha D. Regulatory RNAs and cardiovascular disease - with a special focus on circulating microRNAs. / D. Dlouha, J.A. Hubacek // Physiol. Res. - 2017-T.66 №1 - 21 - 38c.

50. Doherty TM. Calcification in atherosclerosis: bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads. / T. M. Doherty, K. Asotra, L.A Fitzpatrick, et al // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003.- T.100 - №20 - 11201-11206c.

51.Düsing P. Vascular pathologies in chronic kidney disease: pathophysiological mechanisms and novel therapeutic approaches. / P. Düsing, A. Zietzer, P. R. Goody, et al. // J Mol Med (Berl). - 2021. - T.99 - №3 - 335 - 348c.

52.Eisen A. Calcification of the thoracic aorta as detected by spiral computed tomography among stable angina pectoris patients: association with cardiovascular events and death. / Eisen A, Tenenbaum A, Koren-Morag N, et al. // Circulation. 2008. - T.118 - №13 - 1328 - 1334.

53.Engelse, M. A. Vascular calcification: expression patterns of the osteoblast-specific gene core binding factor alpha-1 and the protective factor matrix gla protein in human atherogenesis. / M. A. Engelse, J. M. Neele, A. L. Bronckers, H. Pannekoek, & C. J. de Vries // Cardiovascular research - 2001. - T. 52 - № 2 -281 - 289c.

54.Erkhem-Ochir, B. Inflammatory and immune checkpoint markers are associated with the severity of aortic stenosis. / B. Erkhem-Ochir, W. Tatsuishi, T. Yokobori, T. Ohno, K. Hatori, T. Handa et al. // JTCVS Open - 2020. - T.5 - 11 - 12c.

55.Hadji, F. Altered DNA methylation of long noncoding RNA H19 in calcific aortic valve disease promotes mineralization by silencing NOTCH1. / F. Hadji, M.C. Boulanger, S.P. Guay, N. Gaudreault, S. Amellah, G. Mkannez, R. Bouchareb, J.T. Marchand, M.J. Nsaibia, S. Guauque-Olarte, P. Pibarot, L. Bouchard, Y. Bosse, P. Mathieu // Circulation - 2016. - T.134 - №23 -1848 - 1862c.

56. Feinberg M.W. MicroRNA regulation of atherosclerosis. / M.W. Feinberg, K. J. Moore // Circ Res. - 2016.- T.118 - №4 -703 - 720c.

57.Garg, M. K. Pituitary calcification masquerading as pituitary apoplexy. / M. K. Garg, G. Singh, K. S. Brar & S. Kharb // Indian journal of endocrinology and metabolism - 2013. - T.17(Suppl 3) - S703-S705.

58.Geraldino-Pardilla L. Association of anti-citrullinated peptide antibodies with coronary artery calcification in rheumatoid arthritis. / L. Geraldino-Pardilla, J.T. Giles, J. Sokolove et al // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2017.- T.69- №8 -1276-1281c.

59.Goettsch C. MicroRNA in cardiovascular calcification: focus on targets and extracellular vesicle delivery mechanisms. / C. Goettsch, J. D. Hutcheson, E. Aikawa // Circulation Research. - 2013. - T.112 - №7 - 1073-84c.

60.Goettsch C. miR-125b regulates calcification of vascular smooth muscle cells. / C. Goettsch, M. Rauner, N. Pacyna et al. //Am J Pathol. - 2011. - T.179 - №4 -1594 - 1600c.

61.Gotsman I. Proatherogenic immune responses are regulated by the PD-1/PD-L pathway in mice. / I. Gotsman, N. Grabie, R. Dacosta, G. Sukhova, A. Sharpe, AH. Lichtman // J Clin Invest. - 2007.-T.117 - №10 - 2974 - 2982c.

62.Guauque-Olarte S. RNA expression profile of calcified bicuspid, tricuspid, and normal human aortic valves by RNA sequencing. / S. Guauque-Olarte, A. Droit, J.Tremblay-Marchand et al. // Physiol Genomics. - 2016. - T. 48 - №10 - 749-761c.

63.Guo, S. Identification of Key Non-coding RNAs and Transcription Factors in Calcific Aortic Valve Disease. / S. Guo, E. Zhang, B. Zhang, Q. Liu, Z. Meng, Z. Li, C. Wang, Z. Gong, & Y. Wu // Frontiers in cardiovascular medicine - 2022. -T.9 - 826744.

64.Hansen, Ditte. A randomised clinical study of alfacalcidol and paricalcitol. / Ditte. Hansen // Danish medical journal - 2012. - T.59 - №2 - B4400.

65.Hoelscher S. C. MicroRNAs: pleiotropic players in congenital heart disease and regeneration. / S.C. Hoelscher, S.A. Doppler, M. Dreßen, H. Lahm, R. Lange, M. Krane //J Thorac Dis. - 2017- T.9(Suppl 1) - S64 - S81.

66.Hou Y. C. The Epigenetic Landscape of Vascular Calcification: An Integrative Perspective. / Y.C. Hou, C.L. Lu, T.H. Yuan, M.T. Liao, C.T. Chao, K. C. Lu // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - T.21 - №3 - 980c.

67.Howlett P. MicroRNA 8059 as a marker for the presence and extent of coronary artery calcification. / P. Howlett, J. K. Cleal, H.Wu et al. // Open Heart. - 2018 -T.5 - №1 - e000678.

68.Ibragimova A.G. Comparative analysis of calcified soft tissues revealed shared deregulated pathways. / A. G. Ibragimova, Y. M. Stanishevskiy, A.M. Plakkhin, A.V. Zubko, N.A. Darvish, A. K. Koassary and A.V. Shindyapina // Front. Aging Neurosci. - 2023. - T.15 - 1131548.

69.Jaminon, A.M.G. Matrix Gla protein is an independent predictor of both intimal and medial vascular calcification in chronic kidney disease. / A.M.G. Jaminon, L. Dai, A. R. Qureshi, et al // Scientific Reports - 2020. - T.10 - № 1 - 6586c.

70. Jayalath R. W. Aortic Calcification. / R. W. Jayalath, S. H. Mangan, and J. Golledge // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2005. - T.30 - №5 - 476 - 488c.

71.Jeong, G. Long noncoding RNAs in vascular smooth muscle cells regulate vascular calcification. / G. Jeong, D. Kwon, S. Shin et al. // Sci Rep. - 2019. - T.9 -5848.

72.Jono, S. Matrix Gla protein is associated with coronary artery calcification as assessed by electron-beam computed tomography. / S. Jono, Y. Ikari, C. Vermeer, P. Dissel, K. Hasegawa, A. Shioi, H. Taniwaki, A. Kizu, Y. Nishizawa, S. Saito // Thrombosis and haemostasis - 2004. - T.91- №4 - 790 - 794c.

73.Jung, C.H. The relationship between coronary artery calcification score, plasma osteoprotegerin level and arterial stiffness in asymptomatic type 2 DM. / C.H. Jung, W.Y. Lee, S.Y. Kim, J.H. Jung, E.J. Rhee, C.Y. Park et al. // Acta Diabetol. - 2010 - T.47 - 145 - 152c.

74. Kandhro AH. The MicroRNA Interaction Network of Lipid Diseases. / A. H. Kandhro, W. Shoombuatong, C. Nantasenamat, V. Prachayasittikul, P. Nuchnoi // Front Genet. - 2017 - T.8 - №116.

75. Kao, H.W. High Agatston Calcium Score of Intracranial Carotid Artery: A Significant Risk Factor for Cognitive Impairment. / H.W. Kao, M. Liou, H.W. Chung, H.S. Liu, P.H. Tsai, S.W. Chiang, et al. // Medicine (Baltimore) - 2015. -T.94 - №39 - e1546.

76. Kochetov AG. Prospects of use of microRNAs in the diagnostics and treatment of heart failure. / A.G. Kochetov, I.V. Zhirov, V. P. Masenko, R. R. Gimadie, O.V. Lyang, S. N. Tereshchenko // Kardiovest. - 2014. - T.2 - 62 - 67c.

77. Koga, N. Blockade of the interaction between PD-1 and PD-L1 accelerates graft arterial disease in cardiac allografts. / N. Koga, J. I. Suzuki, H. Kosuge, H., G. Haraguchi, Y. Onai, H. Futamatsu, M. Isobe // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology - 2004. - T.24 - №11 - 2057 - 2062c.

78. Kwon D.H. New aspects of vascular calcification: histone deacetylases and beyond. / D.H. Kwon, Y.K. Kim, H. Kook // J Korean Med Sci. - 2017. - T.32 -№11 - 1738 - 1748c.

79. Lamprea-Montealegre, J. A. Aortic and mitral valve calcification as markers of atherosclerotic cardiovascular disease risk. / J. A. Lamprea-Montealegre, C. M. Otto // European heart journal. Cardiovascular Imaging -2021. - T.22 -№3 -271-272c.

80. Lanzer P. Medial vascular calcification revisited: review and perspectives. / P. Lanzer, M. Boehm, V. Sorribas, M.Thiriet, J. Janzen, T. Zeller, C. St Hilaire, C. Shanahan // Eur Heart J. - 2014. - T.35 - 1515 - 1525c.

81. Lee R. C. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. / R. C. Lee, R. L. Feinbaum, V. Ambros // Cell - 1993. - T.75 - 843 -85c.

82. Lee, D.H. Gender difference in bone loss and vascular calcification associated with age. / D. H. Lee, H. J. Youn, J. E. Yi, J. Y. Chin, T.S. Kim, H.O. Jung et al // Korean Circ. J. - 2013.- T.43 - 453 - 461c.

83. Lee, S. Vascular Calcification as an Underrecognized Risk Factor for Frailty in 1783 Community-Dwelling Elderly Individuals. / S. Lee, C. Chao, J. Huang, and K. Huang, // J. Am. Heart Assoc. - 2020. - T.9 - e017308.

84. Leopold J. A. MicroRNAs regulate vascular medial calcification. / J.A. Leopold // Cells - 2014. - T.3- №4 - 963 - 80c.

85. Li, Q. Ectopic mineralization disorders of the extracellular matrix of connective tissue: molecular genetics and pathomechanisms of aberrant calcification. / Q. Li, Q. Jiang, J. Uitto // Matrix Biol. -2014. - 33 - 23 - 28c.

86. Li, X. BMP-2 promotes phosphate uptake, phenotypic modulation, and calcification of human vascular smooth muscle cells. / X. Li, H.Y. Yang, C.M. Giachelli // Atherosclerosis - 2008. - T.199 - №2 - 271 - 7c.

87. Li, Y. Noncoding RNAs in Cardiac Hypertrophy. / Y. Li, Y. Liang, Y. Zhu, Y. Zhang, Y. Bei // Journal of Cardiovascular Translational Research. - 2018. - 116 - 439 - 449c.

88. Li, Q. Ectopic mineralization disorders of the extracellular matrix of connective tissue: molecular genetics and pathomechanisms of aberrant calcification. / Q. Li, Q. Jiang, and J. Uitto // Matrix Biol. J. Int. Soc. Matrix Biol. - 2014. - T.33 - 23 - 28c.

89. Liao X. B. MiR-133a modulates osteogenic differentiation of vascular smooth muscle cells. / X.B. Liao, Z.Y. Zhang. et al. // Endocrinology - 2013. - T.154 -3344 -52.

90. Lima J. MicroRNAs in ischemic heart disease: from pathophysiology to potential clinical applications. / J. Lima, J. A. Batty, H. Sinclair, V. Kunadian // Cardiology in Review. - 2017 - T.25 - 117 - 125.

91. Lima, J. MicroRNAs in ischemic heart disease: from pathophysiology to potential clinical applications. / J. Lima, J. A. Batty, H. Sinclair, V. Kunadian // Cardiology in Review - 2017 - T.25 - 117 - 125c.

92. Lin, M.E. Runx2 Expression in Smooth Muscle Cells Is Required for Arterial Medial Calcification in Mice. / M. E. Lin, T. Chen, E. M. Leaf, M. Y. Speer, C. M. Giachelli // Am. J. Pathol. - 2015. - T.185 - №7 - 1958 - 1969c.

93. Lin, X. Aberration methylation of miR-34b was involved in regulating vascular calcification by targeting Notch1. / X. Lin, F. Li, F. Xu, R. R. Cui, D. Xiong, J.Y. Zhong, T. Zhu, S. K. Shan, F. Wu, X. B. Xie et al. // Aging - 2019. - T.11 -3182c.

94. Lino Cardenas C.L. miR-199a-5p is up-regulated during fibrogenic response to tissue injury and mediates TGFbeta-induced lung fibroblast activation by targeting caveolin-1. / C.L. Lino Cardenas, I.S. Henaoui, E. Courcot et al. // PLOS Genet. - 2013 - T. 9 - e1003291.

95. Liu J. H. MicroRNA-32 promotes calcification in vascular smooth muscle cells: Implications as a novel marker for coronary artery calcification. / J.H. Liu, X. Xiao, et al. // PLOS One. - 2017 - T.12 - №3 - e0174138.

96. Liu W. Circulating microRNAs correlated with the level of coronary artery calcification in symptomatic patients. / W. Liu, S. Ling, W. Sun et al. // Scientific Reports. - 2015 - 5 - 16099.

97. Liu Z. The expression levels of plasma microRNAs in atrial fibrillation patients. / Z. Liu, C. Zhou, Y. Liu, et al. // PLoS One. - 2012 - 7 - e44906.

98. Liu, L. High phosphate-induced downregulation of PPARy contributes to CKD-associated vascular calcification. / L. Liu, Y. Liu, Y. Zhang, X. Bi, L. Nie, C. Liu, J. Xiong, T. He, X. Xu, Y. Yu, et al // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2018. - 114 - 264 -275c.

99. Liu, W. et al. Circulating microRNAs correlated with the level of coronary artery calcification in symptomatic patients. / W. Liu, et al. // Sci. Rep. - 2015. - T.5 -16099c.

100. Mackenzie N. C. miRNA-221 and miRNA-222 synergistically function to promote vascular calcification. / Mackenzie NC, Staines KA, Zhu D, Genever P, Macrae VE. // Cell Biochem Funct. - 2014. - T.32 - №209 - 16.

101. Massy Z. A. MicroRNAs are associated with uremic toxicity, cardiovascular calcification, and disease. / Z. A. Massy, V. Metzinger, Le Meuth, L. Metzinger // Contrib Nephrol. - 2017. - T.189 - 160 - 168.

102. Mathers C.D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. / C.D. Mathers, D. Loncar // PLoS Med. - 2006 - T.3 - 11 - e442.

103. Matsubara, H. Paracrine osteogenic signals via bone morphogenetic protein-2 accelerate the atherosclerotic intimal calcification in vivo. / H. Matsubara // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology - 2010 - 30 -10 - 1908 -1915.

104. McCullough PA, Agrawal V, Danielewicz E, Abela GS. Accelerated atherosclerotic calcification and Monckeberg's sclerosis: a continuum of advanced vascular pathology in chronic kidney disease. / P. A. McCullough, V. Agrawal, E. Danielewicz, G.S. Abela // Clin J Am Soc Nephrol. - 2008 - T.3 -№6 - 1585 - 1598c.

105. Melak T. Circulating microRNAs as possible biomarkers for coronary artery disease: a narrative review. / T. Melak, H.W. Baynes // EJIFCC - 2019 - T.30 -№2 - 179 - 194c.

106. Miao C. Recent research progress of microRNAs in hypertension pathogenesis, with a focus on the roles of miRNAs in pulmonary arterial hypertension. /C. Miao, J. Chang, G. Zhang // Molecular Biology Report - 2018. - T.45 - №6 -2883-2896c.

107. Moe K.T. Current trends in diagnostic biomarkers of acute coronary syndrome. / K.T. Moe, P. Wong // Ann Acad Med Singapore. - 2010. - 39 - 3 -210 -5c.

108. Nakagawa, Y. Paracrine osteogenic signals via bone morphogenetic protein-2 accelerate the atherosclerotic intimal calcification in vivo. / Y. Nakagawa, K. Ikeda, Y. Akakabe, M. Koide, M. Uraoka, K. T. Yutaka, R. Kurimoto-Nakano, T. Takahashi, S. Matoba, H. Yamada, M. Okigaki, H. Matsubara //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2010. - T.30 -№10 -1908 - 1915c.

109. Nakano-Kurimoto R. Replicative senescence of vascular smooth muscle cells enhances the calcification through initiating the osteoblastic transition. / R. Nakano-Kurimoto, K. Ikeda, M. Uraoka, Y. Nakagawa, K. Yutaka, M. Koide, T. Takahashi, S. Matoba, H. Yamada, M. Okigaki, H. Matsubara // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2009 - №297 - H1673 - 84c.

110. New S. E. Cardiovascular calcification: an inflammatory disease. / S. E. New, E. Aikawa // Circulation journal: official journal of the Japanese Circulation Society - 2011. - T.75 - №6 -1305 -1313c.

111. Ngai, D. Cell-Matrix Interactions and Matricrine Signaling in the Pathogenesis of Vascular Calcification. / D. Ngai, M. Lino, M. P. Bendeck // Frontiers in cardiovascular medicine - 2018 - T.5 - 174.

112. Niccoli, G., Liuzzo G., Montone R.A., and Crea F. Advances in mechanisms, imaging and management of the unstable plaque. // Atherosclerosis - 2014. -T. 233 - №2 - 467-477C.

113. Nicolas, G. Brain calcification process and phenotypes according to age and sex: Lessons from SLC20A2, PDGFB, and PDGFRB mutation carriers. / C. Charbonnier, R. R. de Lemos, A. C. Richard, O. Guillin, D. Wallon et al. //American journal of medical genetics. - 2015. - T.168 - №7 - 586 - 594c.

114. O'Brien J. Overview of MicroRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions, and Circulation. / J. O'Brien, H. Hayder, Y. Zayed, C. Peng // Front Endocrinol (Lausanne). 2018. — T.9 - 402.

115. Ohukainen, P, Nâpâkangas J, Ohtonen P, Ruskoaho H, Taskinen P, Peltonen T, et al. Expression and localization of granzymes and perforin in human calcific aortic valve disease. / P. Ohukainen, J. Nâpâkangas, P. Ohtonen, H. Ruskoaho, P. Taskinen, T. Peltonen et al. // J Heart Valve Dis. - 2015. - T.24 - 612 - 20c.

116. Okazaki, T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. / T. Okazaki and T. Honjo // Int. Immunol. - 2007. - T.19 - 813 - 824c.

117. Okuno, S. Impact of Calcification on Clinical Outcomes After Endovascular Therapy for Superficial Femoral Artery Disease: Assessment Using the Peripheral Artery Calcification Scoring System. / S. Okuno, O. Iida, T. Shiraki, M. Fujita, M. Masuda, S. Okamoto et al. // J. Endovasc. Ther. - 2016. - T.23 - 731-737c.

118. Olsen, KM, Chew FS. Tumoral calcinosis: pearls, polemics, and alternative possibilities. / K.M. Olsen, F.S. Chew // Radiographics. - 2006. - T.26 - №3 -871 - 885c.

119. Panizo, S. MicroRNAs 29b, 133b, and 211 Regulate Vascular Smooth Muscle Calcification Mediated by High Phosphorus. / S. Panizo, M. Naves-Díaz, N. Carrillo-López, L. Martínez-Arias, J. L. Fernández-Martín, M. P. Ruiz-Torres, Cannata-Andía, I. Rodríguez // J Am Soc Nephrol. - 2016. - T.27 - №3 - 824 -34.

120. Papait, R. Long noncoding RNA: a new player of heart failure? / P. Kunderfranco, G. G. Stirparo, M.V. Latronico, G. Condorelli // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2013 - T.6 - 876 - 883c.

121. Papageorgiou, N. Prognostic role of miRNAs in coronary artery disease. / N. Papageorgiou, D.Tousoulis, M. Charakida et al. // Curr Top Med Chem. - 2013. -T.13 - №13 - 1540 - 1547c.

122. Pérez-Hernández, N. Vascular Calcification: Current Genetics Underlying This Complex Phenomenon. / N. Pérez-Hernández, G. Aptilon-Duque, R. Blachman-Braun, G. Vargas-Alarcón, A. A. Rodríguez-Cortés, S. Azrad-Daniel et al. // Chin. Med. J. (Engl.) - 2017. - T.130 - 1113 - 1121c.

123. Pescatore, L. A. Multifaceted Mechanisms of Vascular Calcification in Aging. Arterioscler. / L. A. Pescatore L. F. Gamarra and M. Liberman // Thromb. Vasc. Biol. - 2019.- T. 39 - 1307 - 1316c.

124. Proudfoot, D. Biology of calcification in vascular cells: intima versus media. / D. Proudfoot, C.M. Shanahan // Herz. - 2001 - T.26 - №4 - 245 - 251c.

125. Qiao, W. MicroRNA-205 regulates the calcification and osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells. / W. Qiao, L. Chen, M. Zhang // Cell Physiol Biochem. - 2014. -T.33 - №6 - 1945 - 53c.

126. Qiu, X. K. Alteration in microRNA-155 level corresponds to severity of coronary heart disease. / X. K. Qiu, J. Ma // Scand J Clin Lab Invest. - 2018. - T.78 - №3 - 219 - 223c.

127. Rajamannan NM. Bicuspid aortic valve disease: the role of oxidative stress in Lrp5 bone formation. / Rajamannan NM. // Cardiovasc Pathol. - 2011. - T.20 -№3 -168-176c.

128. Ramachandran, B. A GTPase-activating protein-binding protein (G3BP1)/antiviral protein relay conveys arteriosclerotic Wnt signals in aortic smooth muscle cells. / B. Ramachandran, J.N. Stabley, S. L. Cheng, A.S. Behrmann, A. Gay, L. Li, M. Mead, J. Kozlitina, A. Lemoff, H. Mirzaei et al. // J. Biol. Chem. - 2018. - T.293 - 7942 -7968c.

129. Rangrez, A.Y. Inorganic phosphate accelerates the migration of vascular smooth muscle cells: evidence for the involvement of miR-223. / A.Y. Rangrez, E. M'Baya-Moutoula, V. Metzinger-Le Meuth, L. Henaut, M. S. Djelouat, J. Benchitrit, Z. A. Massy, L. Metzinger // PLoS One. - 2012 - 7 - e47807.

130. Rennenberg, R. J. Arterial calcifications. / R. J. Rennenberg, L. J. Schurgers, A. A. Kroon, C. D. Stehouwer // Journal of cellular and molecular medicine - 2010. - T.14 -№9 - 2203 - 2210c.

131. Saleem S. Fahr's syndrome: literature review of current evidence. / S. Saleem, H. M. Aslam, M. Anwar, et al // Orphanet J Rare Dis. 2013. - T.8 -156c.

132. Sandfort V. CT calcium scoring. History, current status and outlook. / V. Sandfort, D. A. Bluemke // Diagn Interv Imaging. - 2017. - T.98 - №1 - 3 - 10c.

133. Santulli G. Atrial fibrillation and microRNAs. / Santulli G, Iaccarino G, De. Luca N, Trimarco B, Condorelli G. // Frontier in Physiology. - 2014. - T.5 - 15c.

134. Santulli G. microRNAs Distinctively Regulate Vascular Smooth Muscle and Endothelial Cells: Functional Implications in Angiogenesis, Atherosclerosis, and In-Stent Restenosis. / G. Santulli // Adv Exp Med Biol. - 2015. - T.887 - 53 -77c.

135. Sawabe M. Vascular aging: from molecular mechanism to clinical significance. / M. Sawabe // Geriatrics & gerontology international - 2010. - T.10 - Suppl 1-S213 - S220.

136. Schober A. MicroRNA-126-5p promotes endothelial proliferation and limits atherosclerosis by suppressing Dlk1. / A. Schober, M. Nazari-Jahantigh, Y. Wei, K. Bidzhekov, F. Gremse et al. // Nat. Med. - 2014. - T.20 - №4 - 368 - 76c.

137. Schulte C. microRNA-based diagnostics and therapy in cardiovascular disease-Summing up the facts. / C. Schulte, T. Zeller // Cardiovasc Diagn Ther. - 2015. -T.5 -№1-17-36c.

138. Shang, X., Scott, D., Hodge, A., Khan, B., Khan, N., English, D. R., et al. Adiposity assessed by anthropometric measures has a similar or greater predictive ability than dual-energy X-ray absorptiometry measures for abdominal aortic calcification in community-dwelling older adults. / X. Shang, D. Scott, A. Hodge, B. Khan, N. Khan, D. R. English, et al. // Int. J. Cardiovasc. Imaging - 2016. -T.32 -1451-1460c.

139. Gupta, S. K. Non-coding RNAs: Regulators of valvular calcification / S. K. Gupta, S. Kumari, S. Singh, M. K. Barthwal, S. K. Singh, T. Thum // Journal of Molecular and Cellular Cardiology - 2020. - T.142 -14 - 23c.

140. Shreya, D. Coronary Artery Calcium Score - A Reliable Indicator of Coronary Artery Disease? / D. I. Zamora, G. S. Patel, I. Grossmann, K. Rodriguez, P. Joshi, K. Soni, S. C. Patel, I. Sange // Cureus. - 2021. - T.13 -12 - e20149.

141. Siltari A, Vapaatalo H. Vascular Calcification, Vitamin K and Warfarin Therapy -Possible or Plausible Connection? // Basic Clin Pharmacol Toxicol. - 2018. -T.122 -№1 - 19 - 24c.

142. Soler-Botija, C. Epigenetic Biomarkers in Cardiovascular Diseases. / C. Soler-Botija, C. Gálvez-Montón, A. Bayés-Genís // Front Genet. - 2019. - T.9 - №10 -950c.

143. Speer, MY. Smooth muscle cells give rise to osteochondrogenic precursors and chondrocytes in calcifying arteries. / M.Y. Speer, H.Y. Yang, T. Brabb, et al. // Circ Res. 2009. - T.104 - 733-741c.

144. Sun, M. Endogenous bone morphogenetic protein 2 plays a role in vascular smooth muscle cell calcification induced by interleukin 6 in vitro. / M. Sun, Q. Chang, M. Xin, Q. Wang, H. Li, J. Qian // International journal of immunopathology and pharmacology - 2017. - T.30 - №3 - 227-237c.

145. Sun, Y., Byon, C. H., Yuan, K., Chen, J., Mao, X., Heath, J. M., et al. Smooth Muscle Cell-Specific Runx2 Deficiency Inhibits Vascular Calcification. // Circ. Res. - 2012. - T.111 - 543 - 552c.

146. Sun, Y. PD-1/PD-L1 in cardiovascular disease. / Y. Sun, L. Li, Y. Wu, K. Yang // Clin Chim Acta. - 2020. - T.505 - 26 - 30c.

147. Suvash, P. MicroRNA and its role in cardiovascular disease. / P. Suvash, Y. Guotian // World Journal of Cardiovascular Diseases - 2017. - T.7 - 340 - 357c.

148. Tâbuas-Pereira, M. Intracranial Internal Carotid Artery Wall Calcification in Ischemic Strokes Treated with Thrombolysis. European neurology. - 2018. -T.79 - №1 - 2 - 21 - 26c.

149. Taïbi F, Metzinger-Le Meuth V, Massy ZA, Metzinger L. miR-223: An inflammatory oncomiR enters the cardiovascular field. / Taïbi F, Metzinger-Le Meuth V, Massy ZA, Metzinger L. // Biochim Biophys Acta - 2014. - T.1842 -1001c.

150. Tesauro, M. Arterial ageing: from endothelial dysfunction to vascular calcification. / M. Tesauro, A. Mauriello, V. Rovella, M. Annicchiarico-Petruzzelli, C. Cardillo, G. Melino et al. // J. Intern. Med. - 2017. - T. 281 - 471-482c.

151. Tian, X. MicroRNA-199a-5p aggravates primary hypertension by damaging vascular endothelial cells through inhibition of autophagy and promotion of apoptosis. / X. Tian, C. Yu, L. Shi, et al // Exp Ther Med. - 2018. - T.16 - 595 -602c.

152. Vainberg Slutskin I. Unraveling the determinants of microRNA mediated regulation using a massively parallel reporter assay. / I. Vainberg Slutskin, S. Weingarten-Gabbay, R. Nir, A.Weinberger, E. Segal // Nature Communication -2018. - T.9 - №1 - 529c.

153. van Rooij E, Sutherland LB, Thatcher JE, et al. Dysregulation of microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in cardiac fibrosis. / E. van Rooij, L. B. Sutherland, J. E. Thatcher, et al // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008 - 105- 13027 - 13032c.

154. van Setten J. Genome-wide association study of coronary and aortic calcification implicates risk loci for coronary artery disease and myocardial infarction. / J.van Setten, I. Isgum, J. Smolonska et al. // Atherosclerosis. - 2013. - T.228 - №2 -400 - 405c.

155. Verma, H. Prevalence of Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease Stage 4 and 5 Patients and its Correlation with Inflammatory Markers of Atherosclerosis. / H. Verma, S. Sunder, B.B. Sharma, N. Sharma, R.Verma // Saudi J Kidney Dis Transpl. - 2021. - T.32 - №1 - 30 - 41c.

156. Vickers, N. J. Animal Communication: When I'm Calling You, Will You Answer Too? / N. J. Vickers // Curr. Biol. - 2017. - T. 27 - №14 - R713 - R715c.

157. Viegas, C. The interplay between mineral metabolism, vascular calcification and inflammation in Chronic Kidney. Disease (CKD): challenging old concepts with new facts. / C. Viegas, N. Araujo, C. Marreiros, D. Simes // Aging - 2019. -1112 - 4274 - 4299c.

158. Villa-Bellosta, R. Phosphate, pyrophosphate, and vascular calcification: A question of balance. / R. Villa-Bellosta, J. Egido // Eur. Heart J. - 2017. - T.38 -1801-1804c.

159. Voskoboinik, I. Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology. / I. Voskoboinik, J. C. Whisstock, J. A. Trapani // Nat Rev Immunol. -2015. - T.15 - 388 - 400c.

160. Wang, X. Upregulation of miR-382 contributes to renal fibrosis secondary to aristolochic acid-induced kidney injury via PTEN signaling pathway. / X. Wang, N. Xue, S. Zhao, Y. Shi, X. Ding, Y. Fang // Cell Death Dis. - 2020. - T.11 - 8 -620c.

161. Wang, Y. Imaging Cardiovascular Calcification. / Y. Wang, M. T. Osborne, B. Tung, Li, M., & Li, Y. // Journal of the American Heart Association - 2018. - T.7 -13 - e008564.

162. Wexler, L, Brundage B, Crouse J, et al. Coronary artery calcification: pathophysiology, epidemiology, imaging methods, and clinical implications. A statement for health professionals from the American Heart Association. Writing

Group. / L. Wexler, B. Brundage, J. Crouse, et al. // Circulation. -1996. - T.94 -№5 - 1175 - 1192c.

163. Weyand, C. M. The immunoinhibitory PD-1/PD-L1 pathway in inflammatory blood vessel disease. / C. M. Weyand, G. J. Berry and J. J. Goronzy // J. Leukoc. Biol. - 2018. - 103 - 565 - 575c.

164. Wong, L. L. MicroRNA and Heart Failure. / L.L Wong, J. Wang, O.W. Liew, A. M. Richards, Y.T. Chen // Int J Mol Sci. - 2016. - T.17 - №4 - 502.

165. Wu, T. miR-30 family members negatively regulate osteoblast differentiation. / T. Wu, H. Zhou, Y. Hong, J. Li, X. Jiang, H. Huang // J Biol Chem. - 2012. - T.287

- №10 - 7503 - 11.

166. Xia Z. Y. Runx2/miR-3960/miR-2861 Positive Feedback Loop Is Responsible for Osteogenic Transdifferentiation of Vascular Smooth Muscle Cells. / Z.Y. Xia, Y. Hu, P.L. Xie, S.Y. Tang, X.H. Luo, E.Y. Liao, F. Chen, H. Xie // Biomed Res Int.

- 2015 - T. 2015. - 624037c.

167. Xie, S.A. Matrix stiffness determines the phenotype of vascular smooth muscle cell in vitro and in vivo: Role of DNA methyltransferase 1. / S.A. Xie, T. Zhang, J. Wang, F. Zhao, Y.P. Zhang, W.J. Yao, S.S. Hur, Y.T. Yeh, W. Pang, L.S. Zheng et al. // Biomaterials - 2018. - T.155 - 203 - 216c.

168. Yan M. MicroRNA 199a-5p induces apoptosis by targeting JunB. / M. Yan, S. Yang, F. Meng, Z. Zhao, Z. Tian, P. Yang // Sci Rep. - 2018. - T.8 -1 - 6699c.

169. Yang P. The role of bone morphogenetic protein signaling in vascular calcification. / P. Yang, L. Troncone, Z. M. Augur, S. S. J. Kim, M.E. McNeil, P.B. Yu // Bone. - 2020. - 141 - 115542c.

170. Zhao Y. Dysregulation of cardiogenesis, cardiac conduction, and cell cycle in mice lacking miRNA-1-2. / Y. Zhao, J. F Ransom, A. Li, Vedantham V, M. von Drehle, A. N. Muth et al // Cell - 2007.- T.129 - №2 - 303 -317c.

171. Zhao, Y. Circulating microRNAs: Promising Biomarkers Involved in Several Cancers and Other Diseases. / Y. Zhao, Y. Song, Yao Li, G. Song and C. Teng // DNA and cell biology. - 2017 - T.36 - №2 - 77 - 94c.

172. Zhu, D. Mechanisms and clinical consequences of vascular calcification. / D. Zhu, N. C. Mackenzie, C. Farquharson, V. E. Macrae // Frontiers in endocrinology - 2012 - T.3 - 95c.