Молекулярно-генетические характеристики рибосомных генов и процессы гибели клеток у больных ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.26, кандидат биологических наук Шубаева, Наталья Олеговна

• Шубаева, Наталья Олеговна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шубаева, Наталья Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Структурно - функциональная организация рибосомных повторов человека (млекопитающих).

1. Структура рибосомных повторов человека.

2. Число копий рибосомных повторов в геноме человека

2.1. Определение содержания рДНК в геноме человека.

2.2. Изменение числа копий рДНК при патологии и при старении.

3. Метилирование рибосомных повторов.

3.1. Метилирование рибосомных повторов человека и мл екопитаю щих.

3.2. Влияние метилирования на транскрипцию РГ. Изменение метилирования рДНК при патологии и старении.

4. Активные копии рибосомных генов в геноме человека.

Ag - окраска ЯОР хромосом.

5. Генные болезни, связанные с нарушением транскрипции и процессинга рРНК.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Пациенты.

2. Определение биохимических и иммунологических показателей.

3. Определение общего числа копий РГ в геномной ДНК человека.

3.1 Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови.

3.2. Определение концентрации ДНК.

3.3. Нерадиоактивная дот-гибридизация образцов ДНК с зондом на рДНК.

3.4. Определение гибридизационного сигнала.

3.5. Построение калибровочных зависимостей для зонда.

3.6. Определение количественного показателя метилирования.

3.7. Стандартная ошибка метода.

4. Исследование ответа культивируемых фибробластов на окислительный стресс.

4.1. Культуры клеток.

4.2. Схема эксперимента.

4.3. Определение общего количества РНК и ДНК.

4.4. Определение количества рРНК в образцах нуклеиновых кислот, выделенных из клеток.

4.5.0пределение ферментативной активности каспазы 3.

5. Выделение и анализ фрагментов ДНК сыворотки больных РА и среды культивирования фибробластов кожи.

6. Определение относительного количества активных РГ (АкРГ).

7. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Характеристика комплекса рибосомных генов больных ревматоидным артритом.

1.1. Общее число копий РГ в геномах больных РА.

1.2. Относительные количества активных копий РГ в геномах больных РА.

1.3. Кластеры молчащих рибосомных генов в геномах больных РА.

1.4. Уровень метилирования транскрибируемой области РГ больных РА.

1.5. Количество продукта транскрипции РГ в лимфоцитах больных РА.

1.5.1. Сопоставление относительного количества АкРГ (а) и количества РНК (рРНК) в неделящихся клетках.

1.5.2. Уровень РНК (рРНК) в лимфоцитах больных РА.

2. Разработка количественного метода оценки уровня апоптоза клеток организма.

2.1. Определение концентрации и размера фрагментов ДНК в сыворотке крови больных РА.

2.2. Изменение концентрации ДНК сыворотки в процессе лечения.

2.3. Определение фрагмента гена рРНК в сыворотке крови больных РА.

3. Характеристики комплекса РГ больных РА и количественные показатели гибели клеток организма.

4. Ответ культивируемых фибробластов кожи здоровых доноров и больных РА на окислительный стресс. Взаимосвязь скорости гибели клеток и количества активных копий РГ в геноме.

4.1. Ответ культивируемых фибробластов кожи здоровых доноров на окислительный стресс.

4.2. Количество активных рибосомные генов в геноме и интенсивность гибели клеток при действии хромата калия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические характеристики рибосомных генов и процессы гибели клеток у больных ревматоидным артритом»

Гены, кодирующие рибоссжные РНК (рРНК), имеют принципиальное значение для функционирования эукариотической клетки. Продукты этих генов (28S, 18S, 5.8S рРНК) являются составными частями рибосом -структур, в которых происходит трансляция генетической информации. Молекулы рРНК должны синтезироваться в больших количествах, так как для трансляции одной копии мРНК необходимо несколько рибосом, а в клетке содержится несколько сотен или тысяч mPIIK и каждая из них представлена множеством копий. В геноме человека содержится примерно 250 - 650 копий рибосомных генов. Активность рибосомных генов определяется не только общим количеством копий, но и наличием эпигенетических мутаций - метилирования цитозинового основания [Bird 1981]. Изменение количества РГ и уровня их метилирования, и, как следствие, изменение активности, может существенным образом сказываться на функционировании клетки и организма в целом.

Согласно современным представлениям, воздействие стрессорных факторов самой разной природы вызывает в компетентных клетках неспецифический ответ, выражающийся в прекращении нормального синтеза белков и переключении на синтез комплекса защитных белков. Способность клетки синтезировать в ответ на стресс быстро и в нужном количестве необходимые для выживания белки определяется рядом факторов -наличием соответствующих мРНК, эффективностью трансляции и количеством рибосом. Количество рибосом в клетке зависит от транскрипционной активности рибосомных генов и важно, как с точки зрения ее нормального функционирования, так и для ответа на различные экзо - и эндогенные факторы стресса. Предполагается, что скорость синтеза рибосом определяется скоростью синтеза 45S рРНК [Hannan К.М. et al., 1998], которая, в свою очередь, может зависеть от числа транскрибируемых копий РГ. Вышеизложенные соображения позволили нам высказать предположение о том, что свойства комплекса РГ клетки, и в первую очередь количество активных копий РГ, могут существенным образом влиять на интенсивность процессов гибели клеток при действии стрессорных факторов.

В работе была поставлена задача: исследовать возможную взаимосвязь между свойствами комплекса рибосомных генов и количественными показателями гибели клеток при действии широко распространенного в природе окислительного стресса. В качестве модельных систем для исследования мы выбрали аутоиммунное заболевание — ревматоидный артрит, для которого характерен интенсивный окислительный стресс, и культивируемые в присутствии малых доз окислителя фибробласты кожи человека. Для решения поставленной задачи были разработаны экспериментальные подходы, позволяющие определять уровень апоптоза клеток организма и культуры клеток по продуктам деградации клеточной ДНК.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Структурно-функциональная организация рибосомных повторов человека (млекопитающих).

1. Структурарибосомпого повтора человека.

Во всех организмах реализация генетической информации, заключенной в ДНК, в конкретные белковые структуры происходит на клеточных органеллах - рибосомах. Рибосомы катализируют трансляцию молекул мРНК в белки. Их число колеблется от 20 ООО до 50 ООО в зависимости от активности синтеза белка данной клеткой. Тип синтезируемого рибосомой белка в каждом синтетическом цикле диктуется mPIIK, с которой рибосома оказалась связанной. Рибосомы эукариот, находящиеся в цитозоле, состоят из малых (40S) и больших (60S) субчастиц. Малые субчастицы содержат 1 молекулу РНК (18S) размером ~ 1900 нуклеотидов и 30-35 белков; большие - 3 цепи РНК длиной 120 (5S), 160 (5.8S) и -5000 (28S) нуклеотидов и 45-50 белков.

Гены трех рибосомных РНК (18S, 28S и 5,8S) организованы у большинства организмов в виде тандемно повторяющихся последовательностей, при этом транскрибируемые области чередуются с нетранскрибируемыми участками (спейсерами). Иногда в состав повторяющейся единицы входит ген 5S рРНК. Однако, в геномах большинства эукариотических организмов (в том числе и у человека) кластеры генов 5S рРНК и трех рРНК располагаются в разных, не связанных между собой участках генома. 18S, 28S и 5,8S молекулы рРНК человека транскрибируются в виде единой молекулы предшественника - 45S рРНК в результате работы фермента РНК-полимеразы I.

Одна копия рибосомного повтора человека (РП) содержит 42998 пар оснований. Первичная последовательность РП человека полностью определена в 1995 году [см. NCBI Sequence Viewer, HSU13369, Human ribosomal DNA complete repeating unit]. В структуре РП выделяют транскрибируемую область (длина 13369) и нетранскрибируемый межгенный спейсер (NTS). Кодирующие области генов 18S-, 5,8S- и 28S-pPHK эукариот сгруппированы в указанном порядке в одну транскрипционную единицу. Все три РНК образуются из длинного транскрипта - предшественника в результате процессинга, включающего расщепление РНК эндонуклеазами, введение псевдоуридина и метилирование. Транскрибируемая область (полная транскрипционная единица) содержит два некодирующих спейсера (называемых внутренними транскрибируемыми спейсерами, ITS), которые разделяют три кодирующие области, а также имеет некодирующие участки перед первым геном 18S-pPHK и за последним геном 28S-pPHK (эти участки называются внешними транскрибируемыми спейсерами, ETS) (см. схему на рис.1). При процессинге рибосомной РНК транскрибируемые спейсеры удаляются [Long et.al, 1980]. В целом внутри рибосомного повтора человека и большинства эукариот наблюдается чередование консервативных и вариабельных участков. Замечено, что консервативные последовательности в рДНК соответствуют двухспиральным структурам РНК в составе рибосом,

18S 5.8S 28 S

77" са тяшш m гл яшшттт m ал ran v5 v8

Рис.1. Транскрипционная единица РП человека (цитируется но работе Kuo el all. 1996). Показаны вариабельные районы 28S рДНК (VI - VII). 5*ETS - внешний транскрибируемый спейсер (основания 1- 3656): 3'ETS - внешний транскрибируемый спейсер (основания 12970-13314); ITS1 - внутренний транскрибируемый спейсер (5527-6623); ITS2 - внутренний транскрибируемый спейсер (6779-7935); NTS - нетранскрибируемый межгенный спейсер (основания 13314-42999). вариабельные участки - односпиралъным структурам РНК. В процессе эволюции наблюдается увеличение длины генов 18S- и 28S рРНК и транскрибируемых спейсеров, однако общие принципы структурной организации повтора остаются неизменными. Особенно сильно варьирует размер гена большой субъединицы рибосом: дрожжи (26S) - 3788 п.н. [Otsuka et а!., 1983], дрозофила (26S) - 3945 п.н. [Tautz et al., 1988], мышь (28S) - 47L2 п.н. [Hassouna et al., 1984], человек (28S) - 5035 п.н. [Gonzalez et al., 1985]. Эта изменчивость обусловлена наличием вариабельных по длине и последовательности районов, диспергироваными между консервативными основными последовательностями, которые сохраняют общую пространственную структуру кодируемой молекулы 28S рРНК [Hancock et al., 1988]. У человека наблюдаются инсерции и замены нуклеотидов в 1 1 вариабельных участках 28S рРНК. Наиболее изучен один из самых вариабельных районов - V5 (порядковые нуклеотиды 2065-2244, рис. 1) [Kuo et al., 1996]. Из 7 случайно отобранных клонов, содержащих этот участок - 6 обнаружили полиморфизм последовательности. Показаны существенные межиндивидуальные различия в последовательности этого района. Однако в пределах одного генома также были выявлены несколько типов последовательностей У5-района. Авторами обнаружен интересный феномен: количественные пропорции транскриптов различной последовательности одинаковы в разных тканях одного и того же организма. Неодинаковое содержание вариантов 28S рРНК У5-района в суммарном образце рРНК авторы объясняют различиями в регуляции транскрипции. Леффер и Андерсен [Leffer, Andersen, 1993] исследовали 111 фрагментов У8-района (рис.1) из 9 культивируемых линий и тканей человека и обнаружили 35 вариантов последовательности. Вариации затрагивают в основном два участка, которые разделены 170 нуклеотидами, но пространственно в третичной структуре рРНК сближены.

Точечные мутации найдены в консервативных районах гена 28S рРНК. Вариант наличия А или G нуклеотида в положении +60 встречается с разной частотой у человека. Замена А на G произошла сравнительно недавно и не обнаруживается у других приматов. Авторы сообщают о преимущественной транскрипции с одного из вариантов копии рДНК. В геноме Hela содержится 15% копий рДНК с А-нуклеотидом в положении +60 гена 28S рРНК, при этом продукта этой копии гена в клетке содержится всего 1% от общего количества копий 28S рРНК [Qu et all., 1991].

Внутривидовая вариабельность транскрибируемых спейсеров человека приблизительно соответствует вариабельности 28S рДНК [Gonzalez et all.,

1990]. Последовательности содержат простые повторы и микросателлитные мотивы. Спектры микросателлитных повторов разных видов частично перекрываются, при этом встречаются и видоспецифичные варианты повторов [Nanda et. all., 1991; Брага и соавт., 1995; Рысков и соавт., 1993]. ITS-1 человека, мыши, крысы и обезьян имеют сходство, 1TS-2 и 3 - внешний транскрибируемый спейсеры этих видов негомологичны [Gonzalez et. all. 1990]. Наибольшая внутривидовая вариабельность характерна для межгенных нетранскрибируемых спейсеров. Длина этих спейсеров варьирует у разных особей одного вида и даже внутри генома одного организма [Gonzalez et all., 1995; Kupriyanova et all., 1982; Ranzani et all., 1984; Castro et all., 1997]. Полиморфизм обусловлен неодинаковым числом определенных повторов в кластерах, составляющих нетранскрибируемый спейсер. При изучении структуры рДНК в космидных клонах хромосомы 13 человека найдены варианты клонов с крупными делениями в области нетранскрибируемого спейсера с точками разрыва в (ТС)п-кластерах [Kirilenko et.al., 2000]. Авторами одной из работ при исследовании образцов ДНК 51 индивида обнаружено 8 структурных вариантов BamHl- фрагментов области нетранскрибируемого спейсера, прилегающей к точке терминации транскрипции [Garkavtsev et all., 1988]. Два варианта оказались общими для всех индивидов и 6 вариантов присутствовали в геномах в различных количествах копий на геном и в разных комбинациях. Вариабельность обусловлена различным числом копий повтора. Показано наследование определенных вариантов структуры описываемого участка. Другой тип полиморфизма - точковые замены оснований на всем протяжении рибосомного повтора. Особенно часто замены встречаются в предпромоторной области [Arnheim et all., 1980; Kuick et all., 1996].

Основной принцип организации РГ эукариот - это тандемные повторы. Однако в ряде случаев в геноме были обнаружены отдельно расположенные вне тандемного повтора участки рДНК, которые называют орфонами. Например, на отдаленном от тандемного повтора рДНК участке 22 хромосомы человека выявлены внекластерные рДНК - подобные последовательности (гомологичные 28 S рДНК и районам нетранскрибируемого спейсера) [Gonzalez et all., 1997а]. Амплификация отдельных фрагментов нетранскрибируемого спейсера и изменение их мест локализации наблюдается в опухолевых клетках [Crossen et all., 1985; Solomon et all., 1991]. В геноме человека выявлено более 50 гибридных участков, включающих отдельные фрагменты гена 28 S рРНК и последовательности, негомологичные рДНК [Gonzalez et all., 1997]. Имеются данные о клонировании четырех гибридных фрагментов генома человека с фрагментами 18S рДНК [Brownell et all., 1983]. Как правило, последовательности рДНК, обнаруживаемые вне кластера тандемных повторов неактивны, т.е. являются псевдогенами. Однако имеются данные о том, что наличие промоторной области в искуственно встроенном в геном участке рДНК может приводить к транскрипции этого фрагмента РНКполимеразой 1 [Nadjiargyrou et al., 1994].

Заключение диссертации по теме «Молекулярная генетика», Шубаева, Наталья Олеговна

ВЫВОДЫ.

1. Впервые охарактеризован комплекс рибосомных генов больных ревматоидным артритом в сравнении с комплексом рибосомных генов практически здоровых доноров. Установлено, что

1) больные в среднем содержат такое же общее число рибосомных повторов, что и здоровые доноры;

2) больные в среднем содержат меньшее относительное количество активных копий рибосомных генов;

3) уровень метилирования транскрибируемой области рДНК комплекса рибосомных генов больных существенно снижен;

4) в лимфоцитах больных определяется значительно меньшее количество рибосомной РНК.

2. Предложен новый метод оценки общего уровня гибели клеток в организме. Метод предполагает определение размеров фрагментов и общей концентрации ДНК в сыворотке крови в сочетании с определением концентрации фрагмента транскрибируемой области рДНК.

3. Впервые показано, что на количественные показатели гибели клеток в организме больных РА влияет общий уровень активности комплекса рибосомных генов.

4. Впервые показано, что интенсивность процесса апоптоза клеток при окислительном стрессе коррелирует с количеством активных рибосомных генов в геноме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В настоящей работе мы задались целью выявить возможную взаимосвязь между свойствами системы РГ клетки (организма) и способностью эффективно противостоять факторам стресса. Были изучены две модели: заболевание ревматоидный артрит и культивируемые фибробласты кожи человека при действии небольших доз хромата калия. При РА фактором стресса (помимо цитокинов, синтезируемых аномально активированными клетками иммунной системы) является высокий уровень кислородсодержащих радикалов (окислительный стресс). Фибробласты также подвергали действию окислителя - хромата калия.

Было обнаружено, что система РГ больных РА изменена по сравнению со здоровыми донорами. Несмотря на одинаковое число копий РГ в геномах, относительное количество активных копий РГ у больных РА снижено. Вместе с тем к уровню синтеза рРНК в клетках больных РА должны предъявляться повышенные требования, поскольку, в силу пока неизвестных причин, наблюдается снижение количества рРНК в лимфоцитах больных РА по сравнению с лимфоцитами ЗД. Мы обнаружили отрицательную корреляцию между количеством АкРГ в геномах больных РА и общим уровнем апоптоза клеток организма, который тестировали, измеряя размеры фрагментов, общее количество ДНК сыворотки крови и количество устойчивого к фрагментации рибосомного повтора. Количества АкРГ в геномах больных РА, ниже адаптивной нормы (17 - 19 усл.ед.), как правило, приводят к очень высоким уровням деградации клеток. При этом системы элиминации фрагментов ДНК деградированных клеток не справляются с большим количеством фрагментов. На это указывают низкие значения концентраций рДНК в сыворотке. Для группы больных с низкими значениями АкРГ иммунологические показатели также указывают на усиление активности патологического процесса. Если геном больного содержит много АкРГ (более 18 усл.ед.), то, даже в активной стадии болезни, количественные показатели апоптоза клеток существенно снижены, хотя и отличаются от нормальных значений (ЗД).

Аналогичные данные были получены при исследовании действия окислителя на культивируемые фибробласты ЗД и больных РА. Линии клеток, полученные от больных РА с низкими количествами АкРГ, при действии окислителя подвергаются апоптозу в существенно большей степени, чем линии с высокими количествами АкРГ.

Таким образом, на двух модельных системах мы обнаружили признаки влияния количества АкРГ в геноме на интенсивность процессов гибели клеток. В рамках проводимого исследования для лимфоцитов ЗД и культивируемых фибробластов кожи человека мы впервые обнаружили, что количество общей РНК и рРНК (а значит, и число рибосом) в клетке пропорционально количеству АкРГ в геноме. Эти данные позволяют предположить, что количество активных копий РГ, возможно, оказывает влияние на показатели клеточной устойчивости к стрессу не только в анализируемых нами системах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шубаева, Наталья Олеговна, 2004 год

1. Барышников АЛО., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. // Москва. 2002. - УРСС. - С.263-271.

2. Вейко Н.Н. Структурно-функциональная организация рибосомных повторов человека. // Дисс. д-ра биологических наук. М. 2001. -121с.

3. Вейко Н. Н., Карпухин А. В., Салимов А. Г., Немцова М. В., Спитковский Д. М. // Биотехнология. 1989. - Т. 5. - С. 414-418.

4. Дерффель К. Статистика в аналитической химии. // Изд-во «Мир». Москва. 1994.

5. Ю.Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. «Мир». 1991.

6. П.Егорова В.П., Власов А.П., Досин Ю.М., Курило Г. И., Ландо Д.Ю. Влияние чистоты и молекулярной массы ДНК на свойства растворов и высокоориентированных пленок // II съезд биофизиков России. Тезисы. -М., 1999.

7. Ковальчук Л.В, Чередеев А.Н. Апоптогенез иммуно дефицитных заболеваний. //Russian J. Immunology. 1999. - Vol.4 (1). - P. 1-9.

8. З.Ляпунова H.A., Вейко H.H. Рибосомные гены в геноме человека: структурно-функциональная организация, фенотипическое проявление и связь с патологией. // 2004. Сайт РАМН.

9. Мхитарова Е. В., Еголина Н. А., Гарькавцев И. В. Ляпунова Н.А. Захаров А.Ф. // Бюл. эксп. биологии и медицины. 1988. - Т. 105. - С.63-65.

10. Подопригорова В.Г., Бобылев А.А., Иванова С.М., Сперанский А.И. Дисрегуляция оксидативных и аутоиммунных процессов у больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом. // Ревматология. 2004.

11. Программированная клеточная смерть. // Под ред. Новикова B.C. СПб. «Паука». 1996.

12. Уоллис Д., Метцгер А., Эшман Р. Г., Лолор-мл., Т. Фишер, Д. Адельман (ред.). Клиническая иммунология и аллергология. // Пер. с англ. Москва, «Практика». 2000.

13. Цой П.К. Свободнорадикальное окисление в медицине и фармации. // Фармацевтический вестник. 2002. - Т.153, № 5.

14. Antequera F., Boyes J., Bird A. High levels of de novo methylation and altered chromatin structure at CpG islands in cell lines. // Cell. 1990. -Vol.62.-P.503-514.

15. Araujo V, Arnal C, Boronat M, Ruiz E, Dominguez C. Oxidant-antioxidant imbalance in blood of children with juvenile rheumatoid arthritis. // Biofactors. 1998. - Vol.8. - P.l55-159.

16. Arnheim N., Krystal M., Schmickel R., Wilson G., Ryder O., Zimmer E. Molecular evidence for genetic exchanges among ribosomal genes on nonhomologous chromosomes in man and apes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. - Vol.77. - P.7323-7327.

17. Attardi G, Amaldi F. Structure and synthesis of ribosomal RNA. // Annu. Rev. Biochem. 1970. - Vol.39. - P.183-226.

18. Aubry J.P., Blaecke A., Lecoanet-Henchoz S., Jeannin P., Herbault N., Caron G., Moine V., Bonnefoy J.Y. Annexin V used for measuring apoptosis in the early events of cellular cytotoxicity. // Cytometry. 1999. - Vol.1. - P. 197204.

19. Bagchi D., Bagchi M., Stohs S.J. Chromium (Vl)-induced oxidative stress, apoptotic cell death and modulation of p53 tumor suppressor gene. // Mol. Cell Biochem.-2001. Vol.222. - P. 149-158.

20. Baier A., Meineckel I., Gay S., Pap T. Apoptosis in rheumatoid arthritis. // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol. 15. - P.274-279.

21. Bird A.P. DNA methylation versus gene expression // J. Embryol. Exp. Morphol.- 1981. -Vol.83. -P.31-34.

22. Bird A.P. Methylation of the genes for 18S, 28S, and 5S ribosomal RNA. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1984. - Vol.108. - P. 129-141.

23. Bird A.P. The relationship of DNA methylation to cancer. // Cancer Surv. -1996.-Vol.28.-P.87-101.

24. Birnstiel M.L. Sells B.H., Purdom I.F. Kinetic complexity of RNA molecules. // J. Mol. Biol. 1972. - Vol.63. - P.21-39.

25. Branderburger Y., Jenkins A., Autelitano D.J., Hannan R.D. Increased expression of UBF is a critical determinant for rRNA synthesis and hypertrophic growth of cardiac myocytes. // FASEB J. 2001. — Vol.15. — P.2051-2053.

26. Bridgewater L.C., Manning F.C., Woo E.S., Patlerno S.R. DNA polymerase arrest by adducted trivalent chromium. // Mol. Carcinog. 1994. - Vol.9. -P.122-133.

27. Bross К., Krone W. On the number of ribosomal RNA genes in man // Humangenet. 1972. - Vol. 14. - P. 13 7-141.

28. Bross K., Krone W. Ribosomal cistron and acrocentric chromosomes in man. // Human Genet. 1973. - Vol.18. - P.71 - 75.

29. Brownell E., Krystal M., Arnheim N. Structure and evolution of human and African ape rDNA pseudogenes. // Mol. Biol. Evol. 1983. - Vol.1. - P.29-37.

30. Buys H.M., Osinga J. Abundance of protein bound sulfhydril- and disulfide group at chromosomal nucleolus organizer regions // Chromosoma. 1980. -Vol.77. -P.l-11.

31. Carlisle D.L., Pritchard D.E., Singh J., Patierno S. Chromium(VI) induces p53-dependent apoptosis in diploid human lung and mouse dermal fibroblasts. // Mol. Carcinog. 2000. - Vol.28. - P.l 11-118.

32. Chen F., Ding M., Lu Y., Leonard S.S., Vallyathan V., Castranova V., Shi X. Participation of MAP kinase p38 and IkappaB kinase in chromium (VI)-induced NF-kappaB and AP-1 activation. // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2000. - Vol. 19. - P.231-238.

33. Chen J., Thilly W.G. Mutational spectrum of chromium(VI) in human cells. // Mutat. Res. 1994. - Vol.323. - P.21-27.

34. Cheng R., Hockman Т., Crawford E., Anderson L.M., Shiao Y.H. Epigenetic and gene expression changes related to transgenerational carcinogenesis. // Mol. Carcinog. 2004. - Vol.40. - P. 1-11.

35. Chuang S.M., Liou G.Y., Yang J.L. Activation of JNK, p38 and ERK mitogen-activated protein kinases by chromium(Vl) is mediated through oxidative stress but does not affect cytotoxicity. // Carcinogenesis. 2000. -Vol.21. -P.1491-1500.

36. Clark S.J, Harrison J., Frommer M. CpNpG methylation in mammalian cells. // Nat. Genet. 1995. - Vol.10. - P.20-27.

37. Conconi A., Widmer R.M., Koller Т., Sogo J.M. Two different chromatin structures coexist in ribosomal RNA genes throughout the cell cycle. // Cell. -1989,-Vol.2.-P.753-761.

38. Corvetta A., Delia Bitta R., Luchetti M.M., Pomponio G. 5-Methylcytosine content of DNA in blood, synovial mononuclear cells and synovial tissue from patients affected by autoimmune rheumatic diseases. // J. Chromatogr. -1991. Vol. 31. - P.481-491.

39. Cote B.D., Uhlenbeck O.C., Steffensen D.M. Quantitation of in situ hybridization of ribosomal ribonucleic acids to human diploid cells. // Chromosoma. 1980. - Vol.80. - P.349-367.

40. Courtney P.A., Crockard A.D., Williamson K., McConnell J., Kennedy R.J., Bell A.L. Lymphocyte apoptosis in systemic lupus erythematosus: relationships with Fas expression, serum soluble Fas and disease activity. // Lupus. 1999.-Vol.8.-P.508-513.

41. Crossen P.E., Godwin J.M. Rearrangement and possible amplification of the ribosomal RNA gene sites in the human chronic myelogenous leukemia cell line K562. // Cancer Genet. Cytogenet. 1985. - Vol.18. - P.27-30.

42. Cutler R.G. Redundancy of information content in the genome of mammalian species as a protective mechanism determining aging rate. // Mech. Ageing Dev. 1973. - Vol.2. - P.381-408.

43. D'Auria F., Rovere-Querini P., Giazzon M., Ajello P., Baldissera E., Manfredi A.A., Sabbadini M.G. Accumulation of plasma nucleosomes upon treatment with anti-tumour necrosis factor-alpha antibodies. // J. Intern. Med. 2004.A1. Vol.255.-P.409-418.

44. De Castro C.M., Rabe S.M., Langdon S.D., Fleenor D.E., Slentz-Kesler K., Ahmed M.N., Qumsiyeh M.B., Kaufman R.E. Genomic structure and chromosomal localization of the novel ETS factor, PE-2 (ERF). // Genomics. 1997. - Vol.42. - P.227-235.

45. Dclany M.E., Muscarella D.E., Bloom S.E. Effects of rRNA gene copy number and nucleolar variation on early development: inhibition of gastrulation in rDNA-deficient chick embryos. // J. Hered. 1994. - Vol.85.1. P.211-217.

46. Derenzini M. The AgNORs. // Micron. 2000. - Vol.31. - P. 117-120.

47. Diala E.S., Cheah M.S., Rowitch D., Hoffman R.M. Extent of DNA methylation in human tumor cells. // J. Natl. Cancer Inst. 1983. - Vol.71. -P.755-764.

48. Dittes H., Krone W., Bross K., Schmid M., Vogel W. Biochemical and cytogenetic studies on the nucleolus organizing regions (NOR) of man. II. A family with the 15/21 translocation. // Humangenetik. 1975. - Vol.26.1. P.47-59.

49. Ellis N.A., Groden J., Ye T.Z., Straughen J., Lennon D.J., Ciocci S., Proytcheva M., German J. The Bloom's syndrome gene product is homologous to RecQ helicases. // Cell. 1995. - Vol.83. - P.655-666.

50. Ferraro M., Prantera G. Human NORs show correlation betweentranscriptional activity, DNase I sensitivity, and hypomethylation. // Cytogenet. Cell Genet. 1988.-Vol.47.-P.58-61.

51. Froebel К., Dickson R., Lewis D., Jasani M.K., Sturrock R.D. Characteristics of spontaneously proliferating mononuclear cells in rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 1984. - Vol.43. - P.703-709.

52. Galeazzi M., Morozzi G., Piccini M., Chen J., Bellisai F., Fineschi S., Marcolongo R. Dosage and characterization of circulating DNA: present usage and possible applications in systemic autoimmune disorders. // Autoimmun Rev. 2003. - Vol.2. - P.50-55.

53. Garkavtsev I.V., Tsvetkova T.G., Yegolina N.A., Gudkov A.V. Variability of human rRNA genes: inheritance and nonrandom chromosomal distribution of structural variants of nontranscribed spacer sequences. // Hum Genet. 1988.- Vol.81. -P.31-37.

54. Gaubatz J., Cutler R.G. Hybridization of ribosomal RNA labeled to high specific radioactivity with dimethyl sulfate // Biochemistry. 1975. - Vol.14.- P.760-765.

55. Gaubatz J., Prashad N., Cutler R.G. Ribosomal RNA gene dosage as a function of tissue and age for mouse and human. // Biochim. Biophys Acta. -1976.-Vol.418.-P.358-375.

56. Genestier L., Paillot R., Fournel S., Ferraro C., Miossec P., Revillard J.P. Immunosuppressive properties of methotrexate: apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 15. - P.322-328.

57. German J. Bloom syndrome: a mendelian prototype of somatic mutational disease. // Medicine (Baltimore). 1993. - Vol.72. - P.393-406.

58. Ghoshal K., Majumder S., Li Z., Dong X., Jacob S.T. Suppression of metallothionein gene expression in a rat hepatoma because of promoter-specific DNA methylation. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - P.539-547.

59. Goenechea L.G., Rendon M.C., Iglesias C., Valdivia M.M. Immunostaining of nucleolus organizers in mammalian cells by a human autoantibody against the polymerase I transcription factor UBF. // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand).- 1992.-Vol.38.-P.841-851.

60. Gonzalez I.L., Gorski J.L., Campen T.J., Dorney D.J., Erickson J.M., Sylvester J.E., Schmickel R.D. Variation among human 28S ribosomal RNA genes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol.82. - P.7666-7670.

61. Gonzalez I.L., Sylvester J.E. Beyond ribosomal DNA: on towards the telomere. // Chromosoma. 1997. - Vol.105. - P.431-437.

62. Gonzalez I.L., Sylvester J.E. Complete sequence of the 43-kb human ribosomal DNA repeat: analysis of the intergenic spacer. // Genomics. 1995.- Vol.27. -P.320-328.

63. Gonzalez I.L., Sylvester J.E. Incognito rRNA and rDNA in databases and libraries. // Genome Res. 1997. - Vol.7. - P.65-70. (a)

64. Gonzalez I.L., Sylvester J.E., Smith T.F., Stambolian D., Schmickel R.D. Ribosomal RNA gene sequences and hominoid phylogeny. // Mol. Biol. Evol.- 1990.-Vol.7.-P.203-219.

65. Goodpasture C., Bloom S.E. Visualization of nucleolar organizer regions in mammalian chromosomes using silver staining // Chromosoma. 1975. -Vol.53.-P.37-50.

66. Hadjiargyrou M., McDowell K.A., Henderson A.S. A transfected human ribosomal RNA gene is present in the nucleolus of human cells. // Cytogenet. Cell Genet. 1994. - Vol.66. - P.58-62.

67. Halle J.P., Muller S., Simm A., Adam G. Copy number, epigenetic state and expression of the rRNA genes in young and senescent rat embryo fibroblasts. // Eur. J. Cell Biol. 1997. - Vol.74. - P.281-288.

68. Hancock J.M., Dover G.A. Molecular coevolution among cryptically simple expansion segments of eukaryotic 26S/28S rRNAs. // Mol. Biol. Evol. 1988.- Vol.5.-P.377-391.

69. Hannan K.M., Hannan R.D., Rothblum L.I. Transcription by RNA polymerase I. //Frontiers in Bioscience. 1998. - Vol.3. - P.376-398.

70. Hassouna N., Michot В., Bachellerie J.P. The complete nucleotide sequence of mouse 28S rRNA gene. Implications for the process of size increase of thelarge subunit rRNA in higher eukaryotes. // Nucleic Acids Res. 1984. -Vol.12. - P.3563-3583.

71. Jaenisch R., Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. // Nat Genet. 2003. -Vol.33. -P.245-254.

72. Jaswal S., Mehta H.C., Sood A.K., Kaur J. Antioxidant status in rheumatoid arthritis and role of antioxidant therapy. // Clin. Chim. Acta. 2003. — Vol.338.-P.123-129.

73. Jones P.A., Gonzalgo M.L. Altered DNA methylation and genome instability: a new pathway to cancer? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol.94. -P.2103-2105.

74. Kamanli A., Naziroglu M., Aydilek N., Hacievliyagil C. Plasma lipid peroxidation and antioxidant levels in patients with rheumatoid arthritis. // Cell Biochem. Funct. 2004. - Vol.22. - P.53-57.

75. Karatas F., Ozates I., Canatan H., Halifeoglu I., Karatepe M., Colakt R. Antioxidant status & lipid peroxidation in patients with rheumatoid arthritis. // Indian. J. Med. Res. 2003. - Vol. 118. - P.178-181.

76. Kawasaki K., Minochima S., Kudoh J., Fukuyama R., Shimizu N. Methylation status of ribosomal RNA gene clusters in the flow-sorted human acrocentric chromosome // Mamm. Genome. 1992. - Vol.3. - P. 173-178.

77. Keystone E.C., Poplonski L., Miller R.G., Gorczynski R., Gladman D. In vivo activation of lymphocytes in rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol. 1986. -Vol.13.-P.694-699.

78. Kim Y.I., Logan J.W., Mason J.B., Roubenoff R. DNA hypomethylation in inflammatory arthritis: reversal with methotrexate. // J. Lab. Clin. Med. -1996.-Vol.128.-P.165-172.

79. Kirilenko P.M., Kupriyanova N.S., Ryskov A.P. Detection and characterization of extended deletions in cosmid clones of ribosomal DNA of human chromosome 13. // Dokl. Biochem. 2000. - Vol.371. - P.60-62.

80. Kirsch-Volders M., Hens L., Susanne C. Telomere and centromere association tendencies in the human male metaphase complement. // Hum Genet. 1980. - Vol.54. - P.69-77.

81. Kitas G.D., Salmon M., Allan I.M., Bacon P.A. The T cell system in rheumatoid arthritis: activated or defective? // Scand. J. Rheumatol. Suppl. -1988. Vol.76. -P.l61-173.

82. Kochanek S., Hosokawa K., Schiedner G., Renz D., Doerfler W. DNA methylation in the promoter of ribosomal RNA genes in human cells as determined by genomic sequencing. // FEBS Lett. 1996. - Vol.388. - P. 192194.

83. Koutouzov S, Jeronimo AL, Campos H, Amoura Z. Nucleosomes in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2004. - Vol.30. - P.529-558.

84. Kunnath L., Locker J. Variable methylation of the ribosomal RNA genes of the rat. // Nucleic Acids Res. 1982. - Vol.10. - P.3877-3892.

85. Lai F.P., Tsukada Y., Ichikawa H., Dunster K., Sentry J.W., Toh B.H. Autoantibody to DNA excision repair enzyme hMYH in a patient with rheumatic disease. //Clin. Immunol.-2001. Vol.99. -P.291-297.

86. Laird P.W., Jaenisch R. DNA methylation and cancer. // Hum. Mol. Genet. -1994.- Vol.3. -P.1487-1495.

87. Lee S.H., Chang D.K., Goel A., Boland C.R., Bugbee W., Boyle D.L., Firestein G.S. Microsatellite instability and suppressed DNA repair enzyme expression in rheumatoid arthritis. // J. Immunol. 2003. - Vol.15. - P.2214-2220.

88. Lichtenstein M., Keini G., Cedar H., Bergman Y. В cell-specific demethylation: a novel role for the intronic kappa chain enhancer sequence. // Cell. 1994. - Vol.76. - P.913-923.

89. Long E.O., Dawid I.B. Repeated genes in eukaryotes // Ann.Rev. Biochem. 1980. - Vol.49. - P.727-764.

90. Machwe A., Orren D.K., Bohr V.A. Accelerated methylation of ribosomal RNA genes during the cellular senescence of Werner syndrome fibroblasts. // FASEB J. 2000. - Vol.14. - P.1715-1724.

91. Manning F.C., Xu J., Patlerno S.R. Transcriptional inhibition by carcinogenic chromate: relationship to DNA damage. // Mol. Carcinog. -1992.-Vol.6.-P.270-279.

92. Maurice M.M., Verweij C.L., Breedveld F.C. Characterization of the hyporesponsiveness of synovial T-Cells in rheumatoid arthritis: role of chronic oxidative stress. // Drugs Today (Bare). 1999. - Vol.35. — P.321-326.

93. Mikelsaar AV, Ilus T. Populational polymorphisms in silver staining of nucleolus organizer regions (NORs) in human acrocentric chromosomes. // Hum. Genet. 1979. - Vol.51. - P.281-285.

94. Miller D.A., Breg W.R., Warburton D., Dev V.G., Miller O.J. Regulation of rDNA genes expression in a human 14p+ marker chromosome // Hum. Genet.- 1978. Vol. 43.-P.289-297.

95. Miller D.A., Dev V.G., Tantravahi R., Miller O.J. Suppression of human nucleolus organizer activity in mouse-human somatic hybrid cells // Exp. Cell Res. 1976. - V.101. - P.235-243.

96. Misra M., Alcedo J.A. and Wetterhahn K.E. Two pathways for chromium(VI)-induced DNA damage in 14 day chick embryos: Cr-DNA binding in liver and 8-oxo-2'-deoxyguanosine in red blood cells. // Carcinogenesis. 1994. - Vol.15. - P.2911-2917.

97. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Methods. -1983. -Vol.65.-P.55-63.

98. Mountz J.D., Hsu H.C., Matsuki Y., Zhang H.G. Apoptosis and rheumatoid arthritis: past, present, and future directions. // Curr. Rheumatol. Rep. 2001.- Vol.3.-P.70-78.

99. Nagler R.M., Salameh F., Reznick A.Z., Livshits V., Nahir A.M. Salivary gland involvement in rheumatoid arthritis and its relationship to induced oxidative stress. //Rheumatology (Oxford). -2003. Vol.42. - P. 1234-1241.

100. Panoskaltsis A., Anderson C.C., Sinclair N.R. Regulation of an anti-self response: lack of influence of exogenous DNA on the in vitro anti-DNA response. //Autoimmunity. 1992. - Vol.11. - P.281-287.

101. Peterson C.R., Cryar J.R., Gaubatz J.W. Constancy of ribosomal RNA genes during aging of mouse heart cells and during serial passage of WI-38 cells. // Arch. Gerontol. Geriatr. 1984. - Vol.3. - P.l 15-125.

102. Pich A., Chiusa L., Margaria E. Prognostic relevance of AgNORs in tumor pathology. //Micron. -2000. -Vol.31. -P. 133-141.

103. Powell M.A., Mutch D.G., Rader J.S., Herzog T.J., Huang Т.Н., Goodfellow P.J. Ribosomal DNA methylation in patients with endometrial carcinoma: an independent prognostic marker. // Cancer. 2002. - Vol.94. - P.2941-2952.

104. Qu L.H., Nicoloso M., Bachellerie J.P. A sequence dimorphism in a conserved domain of human 28S rRNA. Uneven distribution of variant genes among individuals. Differential expression in HeLa cells. // Nucleic Acids Res. -1991. -Vol.19. -P.1015-1019.

105. Rabinovich G.A. Apoptosis as a target for gene therapy in rheumatoid arthritis. // Mem. Inst. Oswaldo. Cruz. 2000. - Vol.95. - P.225-233.

106. Ramsahoye B.H., Biniszkiewicz D., Lyko F., Clark V., Bird A.P., Jaenisch

107. R. Non-CpG methylation is prevalent in embryonic stem cells and may be mediated by DNA methyltransferase 3a. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. Vol.97. - P.5237-5242.

108. Ranzani G.N., Bernini L.F., Crippa M. Inheritance of rDNA spacer length variants in man.//Mol. Gen. Genet. 1984.-Vol.196. - P.141-145.

109. Richardson В., Scheinbart L., Strahler J., Gross L., Hanash S., Johnson M. Evidence for impaired T cell DNA methylation in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1990. - Vol.33.1. V -P.1665-1673.

110. Robertson K.D., Jones P.A. DNA methylation: past, present and future directions. // Carcinogenesis. 2000. - Vol.21. - P.461-467.

111. Roussel P., Sirri V., Hernandez-Verdun D. Quantification of Ag-NOR proteins using Ag-NOR staining on Western blots // J. Histochem. Cytochem. 1994.-Vol.42.-P.1513-1517.

112. Ruggero D., Grisendi S., Piazza F., Rego E., Mari F., Rao P.H., Cordon-Cardo C., Pandolf! P.P. Dyskeratosis congenita and cancer in mice deficient inribosomal RNA modification. // Science. 2003. - Vol.299. - P.259-262.

113. Salmon M., Scheel-Toellner D., Huissoon A.P., Pilling D., Shamsadeen N., Hyde H., D'Angeac A.D., Bacon P.A., Emery P., Akbar A.N. Inhibition of Tcell apoptosis in the rheumatoid synovium. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. -P.439-446.

114. Salnikow K., Zhitkovich A., Costa M. Analysis of the binding sites of chromium to DNA and protein in vitro and in intact cells. // Carcinogenesis. -1992. Vol.13. -P.2341-2346.

115. Sambrook J., Fritsch E.F. and Maniatis T. // Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edn. Cold Spring Ilarbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. 1989.

116. Santoro R., Grummt I. Molecular mechanisms mediating methylation-dependent silencing of ribosomal gene transcription. // Mol. Cell. 2001. -Vol.8. -P.719-725.

117. Schawalder J., Paric E., Neff N.F. Telomere and ribosomal DNA repeats are chromosomal targets of the bloom syndrome DNA helicase. // BMC Cell Biol. -2003.- Vol.4. -P.15.

118. Schirmer M., Vallejo A.N., Weyand C.M., Goronzy J.J. Resistance to apoptosis and elevated expression of Bcl-2 in clonally expanded CD4+CD28-T cells from rheumatoid arthritis patients. // J. Immunol. 1998. - Vol.15. -P. 1018-1025.

119. Schmickel R.D. Quantitation of human ribosomal DNA hybridization of human DNA with ribosomal RNA for quantitation and fractionation. // Pediatr. Res. 1973. - Vol.7. - P.5-12.

120. Schwab J., Illges H. Regulation of CD21 expression by DNA methylation and histone deacetylation. // Int. Immunol. 2001. - Vol.13. - P.705-710. (6)

121. Schwab J., Illges H. Silencing of CD21 expression in synovial lymphocytes is independent of methylation of the CD21 promoter CpG island. // Rheumatol. Int.-2001.-Vol.20.-P. 133-137. (a)

122. Shiraishi M., Sekiguchi A., Chuu Y.H., Sekiya T. Tight interaction between densely methylated DNA fragments and the methyl-CpG binding domain of the rat MeCP2 protein attached to a solid support. // Biol. Chem. 1999. -Vol.380.-P.l 127-1131.

123. Sinclair D.A., Guarente L. Extrachromosomal rDNA circles—a cause of aging in yeast. // Cell. 1997. - Vol.91. - P. 1033-1042.

124. Singer J., Roberts-Ems J., Riggs A.D. Methylation of mouse liver DNA studied by means of the restriction enzymes msp I and hpa II. // Science. -1979. -Vol.203. -P.1019-1021.

125. Sirri V., Roussel P., Gendron M.C., Hernandez-Verdun D. Amount of the two major Ag-NOR proteins, nucleolin, and protein B23 is cell-cycle dependent // Cytometry. 1997. - Vol.28. - P. 147-156.

126. Slater T.F., Sawyer В., Strayli U.D. Studies on succinate-tetrazolium reductase systems. III. Points of coupling of four different tetrazolium salts. // Biochem. Biophys. Acta. 1963. - Vol.77. - P.383-393.

127. Solomon E., Borrow J., Goddard A.D. Chromosome aberrations and cancer. // Science. 1991. - Vol.254. - P.l 153-1160.

128. Stancheva I., Lucchini R., Koller Т., Sogo J.M. Chromatin structure and methylation of rat rRNA genes studied by formaldehyde fixation and psoralen cross-linking. //Nucleic Acids Res. 1997. - Vol.25. - P. 1727-1735.

129. Stirzaker C., Millar D.S., Paul C.L., Warnecke P.M., Harrison J., Vincent P.C., Frommer M., Clark S.J. Extensive DNA methylation spanning the Rb promoter in retinoblastoma tumors. // Cancer Res. 1997. - Vol.57. - P.2229-2237.

130. Strehler B.L. Roles and mechanisms of rDNA changes during aging. // Birth. Defects Orig. Artie. Ser. 1978. - Vol.14. - P.449-462.

131. Strehler B.L., Chang M.P. Loss of hybridizable ribosomal DNA from human post-mitotic tissues during aging: II. Age-dependent loss in human cerebral cortex-hippocampal and somatosensory cortex comparison. // Mech. Ageing Dev. 1979.-Vol.11.-P.379-382.

132. Strehler B.L., Chang M.P., Johnson L.K. Loss of hybridizable ribosomal DNA from human post-mitotic tissues during aging: I. Age-dependent loss in human myocardium. // Mech. Ageing Dev. 1979. - Vol.l 1. - P.371-378.

133. Sulik K.K., Smiley S.J., Turvey T.A., Speight H.S., Johnston M.C. Pathogenesis of cleft palate in Treacher Collins, Nager, and Miller syndromes. // Cleft Palate J. 1989. - Vol.26. - P.209-216.

134. Swisshelm K., Disteche C.M., Thorvaldsen J., Nelson A., Salk D. Age-related increase in methylation of ribosomal genes and inactivation of chromosome-specific rRNA gene clusters in mouse. // Mutat. Res. 1990. -Vol.237.-P.131-46.

135. Szodoray P., Alex P., Dandapani V., Nakken В., Pesina J., Kim X., Wallis G.L., Wilson P.C., Jonsson R., Centola M. Apoptotic effect of rituximab on peripheral blood В cells in rheumatoid arthritis. // Scand. J. Immunol. 2004. -Vol.60.-P.209-218.

136. Szodoray P., Jellestad S., Nakken В., Brun J.G., Jonsson R. Programmed cell death in rheumatoid arthritis peripheral blood T-cell subpopulations determined by laser scanning cytometry. // Lab. Invest. 2003. - Vol.83. -P.1839-1848.

137. Tang X., Yocum D.E., Dejonghe D., Nordensson K., Lake D.F., Richard J. Increased activation-induced cell death in peripheral lymphocytes of rheumatoid arthritis patients: the mechanism of action. // Immunology. -2004.-Vol.112.-P.496-505.

138. Tautz D., Hancock J.M., Webb D.A., Tautz C., Dover G.A. Complete sequences of the rRNA genes of Drosophila melanogaster. // Mol. Biol. Evol. 1988.-Vol.5.-P.366-376.

139. Taysi S., Polat F., Gul M., Sari R.A., Bakan E. Lipid peroxidation, some extracellular antioxidants, and antioxidant enzymes in serum of patients with rheumatoid arthritis. // Rheumatol Int. 2002. - Vol.21. - P.200-204.

140. Tebib J.G., Reynaud C., Cedoz J.P., Letroublon M.C., Niveleau A. Relationship between urinary excretion of modified nucleosides and rheumatoid arthritis process. // Br. J. Rheumatol. 1997. - Vol.36. - P.990-995.

141. Toussaint О., Medrano E.E., von Zglinicki T. Cellular and molecular mechanisms of stress-induced premature senescence (SIPS) of human diploid fibroblasts and melanocytes. // Exp. Gerontol. 2000. - Vol.35. - P.927-945.

142. Trere D. AgNOR staining and quantification. // Micron. 2000. - Vol.31. -P.127-131.

143. Van Dyke D.L, Palmer C.G, Nance WE, Yu P.L. Chromosome polymorphism and twin zygosity. // Am. J. Hum. Genet. 1977. - Vol.29. -P.431-437.

144. Varley J.M. Patterns of silver staining of human chromosomes. // Chromosoma. 1977. - Vol.61. - P.207-214.

145. Vilcheck S.K., O'Brien T.J., Pritchard D.E., Ha L., Ceryak S., Fornsaglio J.L., Patierno S.R. Fanconi anemia complementation group A cells are hypersensitive to chromium(VI)-induced toxicity. // Environ Health Perspect. 2002. - Vol.110. - P.773-777.

146. Wahle M., Pierer M., Krause A., Kolker S., Baerwald C.G. Decreased catecholamine-induced cell death in В lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol.966. - P.425-428.

147. Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S.J., Qin J. BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures. // Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P.927-939.

148. Warburton D., Atwood K.C., Henderson A.S. Variation in the number of genes for rRNA among human acrocentric chromosomes: correlation with frequency of satellite association. // Cytogenet. Cell Genet. 1976. - Vol.17. - P.221-230.

149. Wedrychowski A., Ward W.S., Schmidt W.N., Hnilica L.S. Chromium-induced cross-linking of nuclear proteins and DNA. // J. Biol. Chem. 1985. -Vol.260.-P.7150-7155.

150. Wilson V.L., Jones P.A. DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells. // Science. 1983. - Vol.220. - P. 1055-1057.

151. Yan P.S., Rodriguez F.J., Laux D.E., Perry M.R., Standiford S.B., Huang Т.Н. Hypermethylation of ribosomal DNA in human breast carcinoma. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol.82. - P.514-517.

152. Yang J.-L., Hsieh Y.-C., Wu C.-W., Lee T.-C. Mutational specificity of chromium(VI) compounds in the hprt locus of Chinese hamster ovary-Kl cells. // Carcinogenesis. 1992. - Vol.13. - P.2053-2057.

153. Yankiwski V., Marciniak R.A., Guarente L., Neff N.F. Nuclear structure in normal and Bloom syndrome cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. -Vol.97. -P.5214-5219.

154. Yoder F.E., Bias W.B., Borgaonkar D.S., Bahr G.F., Yoder I.I., Yoder O.C., Golomb H.M. Cytogenetic and linkage studies of a familial 15pplus variant. // Am. J. Hum. Genet. 1974. - Vol. 26. - P.535-548.

155. Young B.D., Hell A., Birnie G.D. A new estimate of human ribosomal gene member. // Biochim. Biophys. Acta. 1976. - Vol.454. - P.535-548.

156. Zafiropoulos A., Tsentelierou E., Linardakis M., Kafatos A., Spandidos D.A. Preferential loss of 5S and 28S rDNA genes in human adipose tissue during ageing. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005. - Vol.37. - P.409-415.

157. Zhang H.G., Hyde K., Page G.P., Brand J.P., Zhou J., Yu S., Allison D.B., Hsu H.C., Mountz J.D. Novel tumor necrosis factor alpha-regulated genes in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol.50. - P.420-431.