Молекулярно-генетические и клинические варианты несахарного диабета у детей и подростков. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Писарева, Елена Александровна

• Писарева, Елена Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Писарева, Елена Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомические структуры синтеза аргинин вазопрессина

1.2 Строение, физиологические эффекты, рецепторы аргинин -вазопрессина и регуляция его секреции

1.3 Классификация несахарного диабета

1.4 Особенности течения генетических и приобретенных форм несахарного диабета

1.5 Диагностика и дифференциальная диагностика форм несахарного диабета у детей и подростков

1.6 Принципы лечения различных форм несахарного диабета у детей и подростков

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Статистический анализ полученных данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Этиологическая структура несахарного диабета у детей и подростков

3.2 Наследственные формы несахарного диабета

3.2.1 Семейный центральный несахарный диабет (СЦНД)

3.2.2 Наследственный нефрогенный несахарный диабет (НННД)

3.3. Приобретенные формы центрального несахарного диабета

3.3.1 Герминативно - клеточные опухоли ЦНС (ГКО ЦНС)

3.3.2 Краниофаригиомы

3.3.3 Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ)

3.3.4 Объемные образования воронки гипофиза

3.4 Психогенная полидипсия

3.5 Сравнительная характеристика несахарного диабета, в зависимости от этиологической причины

3.6 Диагностика несахарного диабета

3.7 Лечение детей и подростков с центральным несахарным диабетом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ГКЛ - гистиоцитоз из клеток Лангерганса

ГКО - герминативно - клеточные опухоли

ГХТ - гидрохлоротиазид

ИМТ - индекс массы тела

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста -

КРФ - краниофарингиома

КТ - компьютерная томография

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МРТ - магнитно - резонансная томография

НД - несахарный диабет

НИИ - научно - исследовательский институт

НННД - наследственный нефрогенный несахарный диабет

ННД - нефрогенный несахарный диабет

ООВ - объемные образования воронки

ООХСО - объемные образования хиазмально - селлярной области ПП - психогенная полидипсия ПЦР - полимеразная цепная реакция СТГ - соматотропный гормон

СЦНД - семейный центральный несахарный диабет ТТГ - тиреотропный гормон

ФГБУ - федеральное государственное бюджетное учреждение

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ЦНД - центральный несахарный диабет

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ 2 - циклооксигеназа 2 типа

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

AQP2 - ген аквапорина

AVP - ген аргинин вазопрессина

A VPR2 - ген рецептора аргинин вазопрессина

DDAVP - l-deamino-8-D-arginine vasopressin

DIDMOAD - Diabetes /nsipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness

DAL - HX -

DAL - HX -

LCHI

Протоколы химиотерапии у пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса

LCH II

LCH III

SDS - standard deviation score

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические и клинические варианты несахарного диабета у детей и подростков.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Несахарный диабет (НД) это заболевание, при котором происходит выделение больших объемов мочи с низким удельным весом (полиурия), вследствие дефицита аргинин - вазопрессина (центральный несахарный диабет - ЦНД) или резистентности к аргинин - вазопрессину (нефрогенный несахарный диабет - ННД) или повышенного потребления воды (психогенная полидипсия - ПП). По данным зарубежных авторов частота НД составляет 1 случай на 25000 [80].

Данные отечественных исследователей указывают на возможную частоту НД в российской популяции среди взрослого населения на 2004 г около 22 тысяч человек [19]. Точных данных по распространенности НД среди детского населения нет.

В структуре НД на долю наследственных форм приходится менее 10% всех случаев [59]. Среди них частота семейного центрального несахарного диабета (СЦНД) не известна. Среди ННД в 90% это X - сцепленный вариант и частота его составляет 4-8 случаев на 1 миллион рожденных живыми мальчиков [80].

Раньше считалось, что 20-50% всех форм НД являются идиопатическими. Однако, по мере развития и внедрения в клиническую практику МРТ и КТ визуализации, становится возможным выявить этиологическую причину НД [105].

В структуре приобретенных форм несахарного диабета превалируют объемные образования и воспалительные процессы хиазмально - селлярной области. Структура НД среди детского населения в России не исследовалась.

По данным зарубежных авторов, среди детей и подростков с НД выявляются различия в возрасте возникновения жалоб на полиурию в зависимости от этиологической причины [100]. Неопластические процессы,

как причина НД, не характерны для детей в возрасте младше 5 лет [65]. Особенностью герминативно - клеточных опухолей ЦНС является отсроченность их визуализации по данным МРТ головного мозга [82].

У детей и подростков с центральным НД более чем в половине случаев в ходе динамического наблюдения выявляется дефицит гормонов передней доли гипофиза, требующий назначения заместительной гормональной терапии [100].

В настоящее время в ходе дифференциальной диагностики синдрома полиурии - полидипсии рекомендуется определение уровня копептина в ходе пробы с ограничением жидкости или теста с инсулиновой гипогликемией [58, 85]. Учитывая тот факт, что у детей и подростков с НД часто выявляется дефицит гормонов передней доли гипофиза, то проведение теста с инсулиновой гипогликемией позволяет одновременно оценить секрецию нескольких гормонов, что является важным в педиатрической практике.

Цель работы

Изучить структуру, генетические, клинические и гормональные особенности несахарного диабета у детей и подростков.

Задачи исследования

1. Определить этиологическую структуру несахарного диабета у детей и подростков.

2. Оценить генетические, клинические характеристики и методы лечения детей и подростков с наследственными формами несахарного диабета.

3. Исследовать структуру, клинические особенности, гормональные характеристики приобретенных форм несахарного диабета.

4. Сравнить клинические и гормональные характеристики детей и подростков с различными формами несахарного диабета.

5. Оценить диагностическую ценность исследования уровня копептина периферической крови в дифференциальной диагностике несахарного диабета

Научная новизна

Впервые в России на большой выборке определена этиологическая структура несахарного диабета у детей и подростков. Выявлена частота и структура наследственных форм несахарного диабета. Выявлена новая мутация в гене аргинин вазопрессина. Выявлены особенности течения несахарного диабета при герминативно - клеточных опухолях ЦНС, краниофарингиомах, объемных образованиях воронки и гистиоцитозе из клеток Лангерганса. Впервые в отечественной практике изучена секреция копептина в ходе пробы с инсулиновой гипогликемией у пациентов с ЦНД и детей с нормальной функцией задней доли гипофиза, а также у пациентов с ННД. Оценена эффективность терапии десмопрессином при центральном несахарном диабете и комбинацией гидрохлоротиазида и селективного ингибитора ЦОГ2 при нефрогенном несахарном диабете.

Практическая значимость

Установлены возрастные особенности манифестации синдром полиурии - полидипсии, в зависимости от этиологической причины. Получены данные о частоте выявления ООХСО при первичном проведении МРТ головного мозга, а также при динамическом наблюдении. Выявлены более высокие показатели уровня копептина у пациентов с наследственным нефрогенным несахарным диабетом, по сравнению с пациентами с ЦНД и здоровыми детьми. Определены средние дозы десмопрессина используемые у детей и подростков с ЦНД различной этиологии. Разработан алгоритм диагностики и наблюдения детей и подростков с несахарным диабетом.

Положения, выносимые на защиту

1. Объемные образования хиазмально-селлярной области являются основными причинами развития центрального несахарного диабета у детей и подростков.

2. Объемные образования хиазмально-селлярной области нередко выявляются позже манифестации центрального несахарного диабета.

3. У детей и подростков с центральным несахарным диабетом выявляются сопутствующие дефициты гормонов передней доли гипофиза.

4. Исследование копептина имеет важное значение в дифференциальной диагностике несахарного диабета.

Внедрения

Результаты работы внедрены в клиническую практику НИИ детской эндокринологии и консультативно-диагнотического отделения ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России.

Апробация диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГБУ «Эндокринологический Научный центр» Минздрава России 04.06.2013 года. Материалы работы были доложены на межотделенческих конференциях НИИ детской эндокринологии, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России; на ежегодной конференции Европейской ассоциации детских эндокринологов, Лейпциг, Германия, 2012; на Первой Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века», Москва, 2012; на зимней школе Европейской ассоциации детских эндокринологов, Жешув, Польша, 2013; на XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы в педиатрии», Москва 2013; на Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии», Санкт-Петербург, 2013.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указания списка литературы, который содержит 20 отечественных и 130 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 14 рисунками.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Несахарный диабет (НД) - это состояние, характеризующееся повышенным потреблением жидкости (полидипсия) и повышенным выделением мочи (полиурия) с низким удельным весом, вследствие недостаточной секреции аргинин вазопрессина (центральный несахарный диабет) или резистентности к действию аргинин вазопрессина (нефрогенный несахарный диабет) или повышенным потреблением жидкости (первичная полидипсия) [32,80,98,104,106,116].

Под термином полиурия пониманию повышенное выделение мочи за сутки, для детей более 2 литров на м площади поверхности тела [122] или более 150 мл/кг/сутки при рождении, более 100-110 мл/кг/сутки до 2-х лет, более 40-50 мл/кг/сутки для детей старшего возраста и для взрослых более 3 литров в сутки [80, 149, 104]. При измерении почасового диуреза полиурией в неонатальном периоде считается диурез более чем 6 мл/кг/час, для остальных возрастных групп более чем 4 мл/кг/час [109].

Несахарный диабет является редким заболеванием, по данным некоторых зарубежных авторов распространенность составляет 1 случай на 25000 [80, 67]. Российских исследователей определяют популяционную частоту 0,004-0,01%, что по приблизительным данным составляет 21,5 тысячи пациентов с несахарным диабетом [5, 15], но точные данные о частоте и распределении по этиологической структуре отсутствую как среди взрослого, так и среди детского населения. По данным литературы на долю наследственных форм приходится менее 10% [1, 27, 80]. Срединные дефекты головного мозга, сопровождающиеся центральным несахарным диабетом, составляют от 5-10% до 27% всех случаев у детей [1, 25]. Наиболее частой причиной центрального несахарного диабета являются объемные образования головного мозга. Несахарный диабет чаще встречается в возрастной группе от 20 до 40 лет [11].

1.1 Анатомические структуры синтеза аргинин вазопрессина

Гипофиз - железа внутренней секреции, расположенная в основании мозга. Гипофиз состоит из 2 частей: аденогипофиза и нейрогипофиза. Аденогипофиз состоит из секреторных клеток, происходящих из выпячивания дорсальной стенки первичной глотки, именуемой карманом Ратке. Аденогипофиз ответственен за секрецию СТГ, ТТГ, АКТГ, пролактина, ЛГ, ФСГ. Нейрогипофиз развивается из отростка промежуточного мозга и представлен в основном нервными волокнами. Из нейрогипофиза секретируются аргинин вазопрессин и окситоцин [11].

Гипоталамо-нейрогипофизиальный нервный путь.

Аргинин вазопрессин совместно с окситоцитом секретируется в супраощгических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Причем, вазопрессин в основном секретируется супраоптическими ядрами, а окситоцин паравентрикулярными. Супраоптические ядра представлены в основном крупноклеточными нейронами (диаметром 20-40 мкм). От супраоптических и паравентрикулярных ядер крупноклеточных нейронов расположенных вокруг 3 желудочка отходят аксоны, которые проходят через базальную часть срединного возвышения гипоталамуса и входят в заднюю долю гипофиза, где происходит секреция вазопрессина в системный кровоток. Эта система называется гипоталамо - нейрогипофизарный нервный путь [74,93119]. Аксоны нейронов изначально миелинизированы, но входя в срединное возвышение, они теряют миелинизацию. Нейроны, секретирующие аргини - вазопрессин отличаются рядом особенностей, к ним относятся наличие телец Херринга и большие размеры по сравнению по сравнению с другими нейронами. Крупноклеточные

вазопрессинсекретирующие нейроны происходят из клеток предшественников, выстилающих третий желудочек, которые мигрируют сначала в супраоптическую область гипоталамуса, далее в

паравентрикулярную и затем в другие области, такие как супрахиазмальные ядра [93].

Другой вазопрессинэргический путь начинается от мелкоклеточных нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамус и заканчивающихся в срединном возвышении. Вазопрессин, высвобождаемый этими нейронами, попадает в первичную капиллярную сеть в срединном возвышении гипоталамуса и транспортируется к передней доли гипофиза к клеткам мишеням (кортикотрофам). Другие вазопрессинэргические волокна происходят в основном из паравентрикулярных ядер, а также из супрахиазмальных ядер, они заканчиваются в различных частях головного мозга [74,93].

1.2 Строение, физиологические эффекты, рецепторы аргинин -вазопрессина и регуляция его секреции

Ген вазопрессина картирован на 20 хромосоме (20р13). Он состоит из 3

экзонов и 2 интронов. Первый экзон кодирует сигнальный пептид, вазопрессин и первые три аминокислоты спейсера (Gly-Lys-Arg) и первые девять аминокислот нейрофизина-Н. Второй экзон кодирует центральную, высококонсервативную часть нейрофизина-П с 10 по 76 аминокислоту. Третий экзон кодирует С-концевую часть нейрофизина-П, моноосновный сайт расщепления (Arg) и копептин (гликопротеин) [27,90,93].

Вазопрессин представляет собой нонапептид (Cyr-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly), соединенный двумя дисульфидными мостиками.

Вазопрессин обнаруживается уже с 10 недели внутриутробного развития [93].

Синтез предшественника вазопрессина происходит в телах крупноклеточных нейронов супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Посттрансляционная обработка вазопрессина представляется следующим образом. Препровазопресин расщепляется на сигнальный пептид и провазопрессин. После трансляции прогормон встраивается в эндоплазматический ретикулум, затем карбоксиконцевая область предшественника гликозилируется и в дальнейшем упаковывается в везикулы, которые мигрируют по аксонам в заднюю долю гипофиза. Во время движения везикул эндопептидазы расщепляют провазопрессин на копептин, нейрофизин-Н и активный гормон. Нейрофизин-Н является важным элементом для упаковки и хранения вазопрессина перед выбросом в кровеносное русло. В циркулирующей крови аргинин вазопрессин быстро разрушается вазопрессиназой. Период полураспада составляет 5-10 минут [74,93].

Секреция вазопрессина регулируется в основном осмоляльностью (осмотическая концентрация крови) и объемом циркулирующей крови. При

снижение осмоляльности плазмы крови ниже 280 мОсм/кг, концентрация аргинин вазопрессина резко снижается; а при повышении осмоляльности плазмы крови отмечается увеличение концентрации аргинин вазопрессина. Существует ряд других факторов, оказывающих влияние на секрецию аргинин вазопрессина (таблица 1) [2,5,9,19,93].

Таблица 1

Состояния и препараты, влияющие на секрецию аргинин -

вазопрессина.

Стимулирует Ингибирует

Гиперосмолярность Гипоосмолярность

Гиповолемия Гиперволемия

Гипотензия

Дополнительные факторы

Боль Гипотермия

Жажда а адренгэргические агонисты

Тошнота Предсердный натрийуретический пептид

Физическая нагрузка Иодтиронин

Стресс, лактация Гамма аминомаслянная кислота

Гипогликемия Этанол

Гипертермия Кортизол

Препараты

Никотин Апелин

Опиаты Вазопрессин

Барбитураты Алкоголь

Производные сульфонилмочевины Нейролептики (флуфеназин, галоперидол)

Противоопухолевые препараты

Нейростероиды

Действие аргинин вазопрессина реализуется через рецепторы, находящиеся на поверхности клеток. Существует 3 разновидности рецепторов вазопрессина [19,93].

1) Via рецептор. Ген этого рецептора локализован на длинном плече 12 хромосомы (12q4-15). Данный вид рецептора представлен в различных тканях, в частности в печени, тромбоцитах, гладких мышечных клетках сосудов, коре надпочечников, почках и центральной нервной системе. Основным физиологическим эффектом является вазоконстрикция, и, как следствие, увеличение кровяного давления, регуляция почечного кровотока и усиление процессов гликогенолиза.

2) Vlb (или УЗ) рецептор. Ген этого рецептора локализован на длинном плече 1 хромосомы (lq32). Этот тип рецептора в основном представлен в аденогипофизе, на поверхности кортикотрофов, ответственных за секрецию АКТГ. Vlb рецепторы были также идентифицированы в мозговом слое надпочечников и в поджелудочной железе.

3) V2 рецептор. Ген рецептора локализован на коротком плече X хромосомы (Xq28). Данный вид рецептора расположен в почках (в основном в собирательных канальцах), где опосредуется антидиуретический эффект вазопрессина.

Все рецепторы вазопрессина представляют собой мембранные белки, которые состоят из 7 трансмембранных компонентов, имеющих три внеклеточных и три внутриклеточных петли. Виды рецепторов гомологичны между собой на 45%. Вазопрессиновые рецепторы относятся к семейству lb G белок - связанных рецепторов [93].

Основным эффектом аргинин вазопрессина является антидиуретический эффект, который опосредуется при связывании с V2 рецептором на поверхности базолатеральной мембраны клеток собирательных трубочек. При активации рецептора происходит каскад реакций (активация рецептор-связанного G-белка, аденилатциклазы,

увеличения производства циклического аденозинмонофосфата и стимуляции протеинкиназы), в результате которых происходит встраивание специфических водных каналов, в частности аквапорина 2, в просвет мембраны, что приводит к увеличению проницаемости воды (рисунок 1).

Рисунок 1. Схема действия аргинин вазопрессина в клетках собирательных трубочек почек.1

1 Vaisbich M.H. et al. Nephrogenic diabetes insipidus (NDI): clinical, laboratory and genetic characterization of five Brazilian patients. CLINICS 2009;64(5):409-14

1.3 Классификация несахарного диабета.

I Центральный несахарный диабет

1. Генетические формы

A) Семейный центральный несахарный диабет (мутация в гене аргинин вазопрессина)

• Аутосомно-доминантный

• Аутосомно-рецессивный

Б) ЭГОМОАБ - синдром (мутация в гене вольфрамина)

B) Биологически неактивный аргинин вазопрессин

2. Врожденные формы[26, 96]

• Септикооптическая дисплазия

• Голопрозэнцефалия

• Агенезия гипофиза

• Краниальные дефекты средней линии

3. Приобретенные формы

A) «Идиопатический» несахарный диабет

Б) Объемные образования хиазмально - селлярной области (герминотивно -клеточные опухоли ЦНС, краниофарингиома, пинеаломы, аденомы гипофиза и другие)

B) Инфильтративные и аутоиммунные процессы в гипоталамо-гипофизарной области (аутоиммунный гипофизит, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, сакраидоз [33])

Г) Инфекционные процессы в хиазмально-селлярной области (менингиты и энцифалиты: токсоплазмоз, цитомегаловирус и другие)

Д) В результате деструкции осморецепторов объемными образованиями [54,140], сосудистыми трансформациями [101], травмой головного мозга [22, 34] и другими причинами [108,132].

II. Нефрогенный несахарный диабет

1. Генетические формы

А) Дефект в рецепторе аргинин вазопрессина 2 типа

• X - сцепленное

Б) Дефект в гене аквапорина 2

• Аутосомно-доминантный

• Аутосомно-рецессивный

2. Приобретенные формы

• Прием лекарственных препаратов (препараты, содержащие литий, демеклоциклин, рифампицин и другие)

• Метаболические изменения (гиперкальциемия, гипергликемия, гипокалиемия)

• Заболевания почек (амилоидоз, обструктивные уропатии и другие)

• Серповидноклеточная анемия

• Саркоидоз

III Первичная полидипсия

• Психогенная

• Дипсогенная

• Ятрогенная

IV Гестационный несахарный диабет - повышенное разрушение аргинин вазопрессина во время беременности происходит под действием плацентарной фермента аминопептидазы, имеет транзиторный характер.

1.4 Особенности течения генетических и приобретенных форм несахарного диабета

Генетические формы несахарного диабета.

Семейный центральный несахарный диабет.

Частота данного вида несахарного диабета на данный момент не известна. Семейный центральный несахарный диабет имеет чаще аутосомно-доминантный [30, 42, 48, 77, 99, 138, 146, 148], реже аутосомно-рецессивный тип наследования [21, 40, 42, 97]. Причиной данного вида несахарного диабета являются мутации в гене аргинин вазопрессина (А УР). В настоящее время известно более 60 мутаций. Постоянно появляются работы о выявлении новых мутаций в гене аргинин - вазопрессина. Наибольшее количество мутаций находится в нейрофизиновой части гена, что связано с большой значимостью нейрофизина-П для синтеза, упаковки и транспортировки гормона вазопрессина, и высокой консервативностью этой части среди многих видов [27,41,47]. Патогенетические механизмы данного заболевания в настоящее время представляются следующим образом. Происходит синтез «мутантного» гормона, который, в связи с нарушениями структуры и процессинга, накапливается в крупноклеточных нейронах супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Вследствие накопления, происходит прогрессивная гибель нейронов, приводящая к постепенному снижению уровня вазопрессина и развитию клинической картины несахарного диабета [27]. Как правило, клиническая картина развивается в течение первых шести лет жизни. Есть формы с более ранней манифестацией, на первом году жизни. Возраст манифестации заболевания, связан с типом мутации в гене аргинин вазопрессина. Особенностью течения данного заболевания является постепенная прогрессия синдрома полиурии-полидипсии, связанная с постепенным снижением секреции аргинин

вазопрессина, начиная от парциальных форм и заканчивая полной картиной несахарного диабета. При проведении МРТ головного мозга отмечается отсутствие гиперинтенсивного сигнала от задней доли гипофиза. Однако при начальной манифестации заболевания, в связи с неполной гибелью нейронов, может определяться сигнал, но при динамическом наблюдении интенсивность его будет уменьшаться и в дальнейшем полностью отсутствовать [30].

DIDMOAD - синдром или синдром Вольфрама.

Синдром Вольфрама (или DIDMOAD синдром) является редким нейродегенеративным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования и неполной пенетрантностью. Основными компонентами синдрома является сахарный диабет, несахарный диабет, атрофия зрительных нервов и тугоухость. Со временем присоединяется неврологическая симптоматика и нарушение мочевыделительной функции. Частота синдрома Вольфрама составляет 1 случай на 770000. Причиной данного заболевания является мутация в гене вольфрамина. Ген вольфрамина картирован на 4 хромосоме [23,31,66,91]. Вольфрамин экспрессируется в бета-клетках поджелудочной железы, мозге, сердце, мышцах, в меньшей степени в печени и почках. Не выявлено корреляций генотип-фенотип при данном заболевании. При синдроме Вольфрама возможно развитие эндокринных нарушений, связанных с дисфункцией адено- и нейрогипофиза. В настоящее время точно неизвестно, как мутации в гене вольфрамина приводят к нарушению секреции вазопрессина. Предполагается, что «мутантный» вольфрамин приводит к нарушению проходимости кальциевых каналов, в том числе в нейронах ответственных за синтез вазопрессина, что в свою очередь приводит к постепенной гибели нейронов [27, 31].

Среди эндокринных нарушений при синдроме Вольфрама наиболее частым является центральный несахарный диабет. По данным авторов частота несахарного диабета при синдроме Вольфрама варьирует от 51 до 87%. Наиболее часто несахарный диабет диагностируется во второй -третьей декаде жизни. [23,31,60]. Хотя есть работы о более раннем выявлении несахарного диабета Данные российских исследователей указывают на более раннее развитие несахарного диабета при синдроме Вольфрама (средний возраст манифестации 12,4 года) [4]. Несахарный диабет имеет постепенное развитие от парциальных форм до выраженной клиники полиурии-полидипсии. При проведении МРТ головного мозга таким

пациентам определяется отсутствие типичного сигнала от задней доли гипофиза, глиоз и атрофия супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса [31].

Нефрогенный несахарный диабет.

В настоящее время среди генетических форм нефрогенного несахарного диабета большая часть (90%) имеет X - сцепленное наследование и обусловлено мутацией в рецепторе аргинин вазопрессина (АУРЯ2) [27,111,113,121,130,137]. На данный момент известно более 200 мутаций в этом гене. Все мутации разделены на 5 классов, в зависимости от механизма нарушения передачи сигнала через рецептор. Остальные 10% нефрогенного несахарного диабета имеют аутосомное наследование и связаны с мутацией в гене белка - переносчика аквапорина 2 (А()Р2) [27,111,145], в основном аутосомно-рецессивное, хотя 1% связан с аутосомно-доминантным наследованием. В настоящее время известна более 40 мутаций в гене аквапорина 2.

Клиническая картина нефрогенного несахарного диабета проявляется уже на первом году жизни. На первый план выходит клиническая картина обезвоживания (сухость кожных покровов, повышение температуры тела, частые срыгивания, плохая прибавка в весе), которая может сопровождаться неврологической симптоматикой (задержка психомоторного развития, судороги) [95]. При достаточном питьевом режиме выше описанная симптоматика проходит.

Приобретенные формы несахарного диабета.

Идиопатический несахарный диабет.

Данные о проценте идиопатической формы несахарного диабета среди детей и подростков, по мнению разных авторов, находятся в широком диапазоне 20-50% [80,64,147]. На данный момент считается, что доля пациентов с идиопатическим несахарным диабетом уменьшается, в связи с новыми диагностическими возможностями и расширением технической оснащенности лабораторий [28,35,127]. Учитывая широкое распространение магнитно-резонансной томографии, определение антител к вазопрессин секретируемым клеткам стало возможным выявление причин развития центрального несахарного диабета [75,123]. Вероятно, в дальнейшем новые технологические возможности помогут определять точную причину несахарного диабета.

Центральный несахарный диабет вследствие герминативно-клеточных объемных образований хиазмально-селлярной области.

Объемные образования хиазмально-селлярной области герминативно-клеточного происхождения составляют 5-13% всех первичных интракраниальный объемных образований у детей и подростков и имеют широкую географическую вариабельность [82,133]. 90% всех ГК опухолей выявляются до 20 лет, причем 65% за период с 11 до 20 лет. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу от 10 до 12 лет. Интракраниальные герминомы локализуются в основном в пинеальной и супраселлярной областях, некоторые опухоли распологаются и в пинеальной и супраселлярной области, такие опухоли называются бифокальными. Наиболее часто встречается у мальчиков, чем у девочек (соотношении 2,5:1), причем имеется четкая зависимость локализации ГК опухоли и половой принадлежности. Для мальчиков наиболее характерна пинеальная локализация герминомы (соотношение 3:1), а для девочек супраселлярная [51,82,87]. Согласно Всемирной организации здравоохранения герминативно-клеточные опухоли центральной нервной системы делятся на две большие группы: герминомы и негерминативные герминативно клеточные опухоли (НГГКО). Классификация основана на гистологической картине опухоли и наличии или отсутсвии секреции онкомаркеров (альфафетопротеина и бета-ХГЧ). К герминомам относятся герминомы секретирующие бета-ХГЧ и «чистые» герминомы не продуцирующие онкомаркеры. К НГГКО относятся эмбриональные карциномы, опухоли желточного мешака, хориокарциномы, тератомы и смешанные герминативно клеточные опухоли [82]. Клиническая картина зависит от локализации опухоли. При пинеальных опухолях симптоматика начинается с головных болей, рвоты и диплопии. При опухолях супраселлярной локализации первичными являются эндокринные расстройства (несахарный диабет,

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Писарева, Елена Александровна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несахарный диабет является состоянием, включающим в себя гетерогенные группы заболеваний. В основном несахарный диабет является приобретенным и лишь в 6% случаев наследственным. В настоящее время существует молекулярно-генетическое подтверждение наследственных форм несахарного диабета. Это очень важно, для проведения медико-генетического консультирования в этих семьях. Ранее выявление наследственных форм помогает оптимизировать алгоритм наблюдения за данными пациентами.

В структуре несахарного диабета у детей и подростков, по данным нашего исследования, преобладает центральный несахарный диабет (84,6%), что согласуется с данными зарубежных исследователей. Генетические формы заболевания являются наиболее редкой причиной среди центральных форм несахарного диабета. В нашей группе был только один пациент с данной формой заболевания. В подавляющем проценте случаев причиной приобретенного центрального несахарного диабет являются объемные образования и воспалительно-инфильтративные процессы в хиазмально -селлярной области. Причем в половине случаев несахарный диабет является следствием воздействия патологического процесса на область секретирующую аргинин вазопрессин, а в другой половине случаев развивается вследствие лечения выявленных объемных образований. Нами была предпринята попытка выявить особенности несахарного диабета при каждой конкретной нозологической форме несахарного диабета, а также изучить обширную группу детей и подростков с несахарным диабетом и выявить в ней особенности этиологической верификации диагноза.

У более ранних отечественных и зарубежных исследованиях основной этиологической формой несахарного диабета, как среди детского, так и среди взрослого населения являлся «идиопатический» несахарный диабет. На данном этапе развития эндокринологии «идиопатическая» форма

несахарного диабета составляет незначительный процент в общей структуре, причем со временем катамнестического наблюдения, доля пациентов с данной формой может уменьшится практически до 0%. Это вероятнее всего связано с развитием современных визуализационных методов исследования (магнитно-резонантсной томографии и другие), возможностью определения антител к аргинин вазопрессин секретирующим клеткам и маркеров инфекционных и воспалительных процессов.

В настоящее время основными причинами центрального несахарного диабета являются объемные образования, воспалительные и инфильтративные процессы в хиазмально - селлярной области. Среди группы пациентов, у которых в ходе обследования был диагностирован центральный несахарный диабет, различные объемные образования (герминомы, краниофарингиомы, объемные образования вороник) и инфильтративные процессы (гистиоцитоз) находятся практически в равном соотношении. В общей структуре заболевания в дальнейшем превалирует несахарный диабет, развившейся вследствие оперативного лечения объемных образований хиазмально-селлярной области.

По данным как отечественных, так и зарубежных авторов в подавляющем проценте случаев герминативно - клеточные опухоли ЦНС манифестируют с клинической картины несахарного диабета. Также для герминативно - клеточных опухолей характерна отсроченность визуализации объемного образования по данным МРТ головного мозга от момента манифестации несахарного диабета. Периоды выявления данных образований могут составлять несколько лет. В нашем исследовании у 20% детей (3 человека) с герминативно - клеточными опухолями ЦНС объемные образования были выявлены только при динамическом наблюдении, при первоначально нормальной картине хиазмально - селлярной области по данным МРТ головного мозга. В половине случаев данные объемные образования не секретируют онкомакеры, что не позволяет сразу диагностировать данное состояние. Выявлена возрастная особенность

герминативно - клеточных опухолей, они более характерны для детей старшей возрастной группы, в нашем исследовании не было детей младше 6 лет. Данная особенность также была отмечена некоторыми зарубежными авторами. Герминативно - клеточные опухоли являются злокачественными образованиями, способны к метастазированию, требующие проведения курсов химио- и лучевой терапии, чем обуславливается их высоко инвалидизирующее влияние на детей и подростков. В связи с выше описанными особенностями при диагностике центрального несахарного диабета всегда должна быть настороженность в отношении развития герминативно - клеточной опухоли ЦНС, даже при нормальной первоначальной картине хиазмально - селлярной опухоли.

Центральный несахарный диабет, как первое клиническое проявление кранифарингиомы, встречается в 15,4% и не является патогноманичным признаком для данного вида объемных образований хиазмально - селлярной области. У всех пациентов при диагностике центрального несахарного диабета выявляются объемные образования головного мозга. В послеоперационном периоде процент центрального несахарного диабета резко возрастает и составляет 84,6%. Это связано с повреждением аргинин вазопрессин секретирующих нейронов в ходе трансназальных или транскраниальных оперативных вмешательств.

Данные о распространенности центрального несахарного диабета при гистиоцитозе из клеток Лангерганса различаются в зависимости от времени проведенных исследований. По более ранним данным распространенность центрального несахарного диабета составляла до 50%, более поздние исследователи приводят меньший процент, считается, что это связано с совершенствованием протоколов ведения этих пациентов. Общую распространенность центрального несахарного диабета среди пациентов с гистиоцитозом нам не удалось выявить, в связи с тем, что нами изначально отбирались пациенты с гистиоцитозом и несахарным диабетом. По нашим данным центральный несахарный диабет в 55,9% развивается после

диагностики гистиоцитоза и проведенного лечения. В 29,4% несахарный диабет является первым и единственным проявлением заболевания. Особенностью этой подгруппы явилось отсроченность появления признаков гистиоцитоза от начала диагностики несахарного диабета. Гистиоцитоз, как причина центрального несахарного диабета выявляется в основном у детей в возрасте младше 4-х лет, это связано с тем, что пик заболеваемости гистиоцитозом из клеток Лангерганса приходится на возрастную группу от 1 до 4 лет. Однако данное заболевание может развиться и в более старшем возрасте.

В настоящее время нередко у детей и подростков с центральным несахарным диабетом выявляется утолщение или объемные образования воронки гипофиза, которые в ходе динамического наблюдения не проявляются значительным продолженным ростом, злокачественным характером. Нередко выявленные объемные образования имеют тенденцию к уменьшению размеров или полностью исчезают. Данная группа пациентов, была выделена нами в особу группу - объемные образования воронки. В этой группе мы предполагаем возможный аутоиммунный воспалительный характер (гипофизит). В данной группе пациентов не проводилась биопсия выявленных образований, в связи с чем, мы не можем с полной уверенностью говорить от воспалительном характере выявленных образований. Однако, у большинства пациентов в этой группе отмечалось уменьшение размеров, а у некоторых полная нормализация картины хиазмально - селлярной области. Мы надеемся, что дальнейшие исследования по выявлению антител к аргинин вазопрессин секретирующим нейронам помогут диагностировать аутоиммунный гипофизит у детей и подростков.

Во всех группах пациентов с центральным несахарным диабетом в ряде случаев выявляется сопутствующий дефицит гормонов передней доли гипофиза. Наиболее частым является соматотропная недостаточность. В

связи с чем, многие пациенты нуждаются в заместительной гормональной терапией.

Доля нефрогенного несахарного диабета составила 5,5%. Все дети в этой группе имели генетическую форму заболевания. Особенностью детского возраста является преобладание в структуре нефрогенного несахарного диабета генетических форм, которые выявляются в первые годы жизни ребенка. Так для взрослых пациентов характерно преобладание приобретенных форм заболевания. Наследственный нефрогенный несахарный диабет был диагностирован у всех детей на первом году жизни и характеризовался наличием неспецифической симптоматики (повышение температуры без признаков ОРВИ, частые срыгивания, плохой набор веса, задержка психомоторного развития) вследствие дегидратации организма. Для лечения данной группы пациентов нами использовалась комбинация гипотиазида и селективного ингибитора циклооксигеназы 2 типа. Данные препараты показали хороший терапевтический эффект, в виде снижения показателей диуреза в 2 раза от исходных цифр. Необходимо дальнейшей наблюдение за данной категорией пациентов для оценки длительности эффекта проводимой терапии и побочных действий препаратов.

Доля психогенной полидипсии по данным нашего исследования составила 9,9%. Причем, в основном данное состояние выявлялось у детей в возрасте до трех лет, что может быть объяснено особенностями перехода от грудного и искусственного вскармливания к общему столу, особенностями психоэмоциональной сферы ребенка в этой возрастной группе. Однако в наше исследование вошли 2 ребенка, у которых был установлен диагноз психогенной полидипсии, у одного проводилось МРТ головного мозга, которое не выявило патологических изменений. В дальнейшем клиническая картина полиурии не уменьшалась, а только нарастала, при повторном обследовании были выявлены геримнативно - клеточные опухоли ЦНС. Данные наблюдения определяют необходимость наблюдения детей и

подростков с психогенной полидипсией и возможность повторного обследования при сохранении синдрома полиурии - полидипсии.

Диагностика и дифференциальная диагностика несахарного диабета у детей и подростков сложна. Наибольшие сложности возникают у детей в младшей возрастной группе. Ребенок не всегда может рассказать о своем состоянии, не редко для правильного сбора анализов требуется помощь родителей. Поэтому проба с ограничением жидкости, как «золотой стандарт» диагностики несахарного диабета, должно проводиться только в стационаре под контролем обученного медицинского персонала. Проба с ограничением жидкости является трудным и сложным, но необходимым диагностическим мероприятием. Нередко у пациентов с центральным несахарным диабетом выявляются сопутствующие дефициты других тропных гормонов, из которых наиболее часто выявляется дефицит соматотропного гормона. Для совершенствования и упрощения диагностики несахарного диабета мы исследовали уровнь копептина (маркера секреции аргинин вазопрессина) в базальном состоянии и в ходе пробы с инсулиновой гипогликемией. Полученные нами данные указывают на диагностическую ценность определения базального уровня копептина у детей с наследственным нефрогенным несахарным диабетом. Это является очень важным фактом, так как у этих детей клиническая картина несахарного диабета манифестирует уже на первом году жизни, а проведение пробы с ограничением жидкости является сложным и опасным диагностическим тестом в данном возрасте.

Во всех группах пациентов с центральным несахарным диабетом оказалась эффективна терапия препаратами десмопрессина. В основном медианы доз десмопрессина в этиологических группах не различались, однако в группе детей и подростков с гистиоцитозом из клеток Лангерганса дозы десмопрессина были выше.

ВЫВОДЫ

1. В структуре несахарного диабета у детей и подростков наиболее частой формой является центральный несахарный диабет - 84,6%,наиболее редкой нефрогенный - 5,5%, психогенная полидипсия встречается в 9,9%.

2. Наиболее рано, в основном на первому году жизни, манифестируют врожденные формы нефрогенного несахарного диабета. При этом в 50% он обусловлен мутацией в гене рецептора аргинин - вазопрессина (AVPR2) и в 40% в гене аквапорина2 (AQP2').

3. Центральные формы несахарного диабета в 99,3% являются приобретенными, при этом в 57,9% обусловлены краниофарингиомами, в 9,9% герминативно - клеточными опухолями ЦНС, в 9,9% объемными образованиями воронки, в 22,4% гистиоцитозом из клеток Лангерганса.

4. Врожденные генетические формы центрального несахарного диабета встречаются редко (0,7%) и обусловлены мутацией в гене аргинин -вазопрессина (антидиуретического гормона). Мутация L73P в гене аргинин -вазопрессина описана впервые.

5. При герминативно-клеточных опухолях ЦНС и объемных образованиях воронки визуализация опухоли может отсрочена от момента появления несахарного диабета. При герминативно-клеточных опухолях ЦНС при манифестации НД первичное МРТ обследование не выявило патологии хиазмально-селлярной области в 20%, а при объемных образованиях воронки в 46,7%, но они были выявлены позже в различные промежутки времени от 6 месяцев до 3 лет.

6. Несахарный диабет, обусловленный краниофарингиомами, в 15,4% случаев встречается до оперативного лечения и в 69,2% после оперативного лечения. Общая частота НД в группе краниофарингиом составляет 84,6%.

7. В структуре причин полиурии у детей и подростков психогенная полидипсия выявлена в 9,9%. Наибольшая доля детей (72,2%) с психогенной полидипсией диагностирована в возрастной группе до 3-х лет.

8. Заместительная терапия десмопрессином эффективна при всех формах центрального несахарного диабета, при гистицитозе дозы десмопрессина достоверно выше. Наследственные формы нефрогенного несахарного диабета высоко чувствительны к терапии комбинацией гидрохлоротиазида и селективного ингибитора ЦОГ2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При появлении синдрома полиурии - полидипсии на 1-ом году жизни в первую очередь необходимо исключать нефрогенный несахарный диабет. У детей с 1 до 3-х лет - психогенную полидипсию. У детей старше 3-х лет объемные образования.

2. Всем пациентам с ЦНД необходимо проводить МРТ головного мозга как при первичной диагностике, так и при динамическом наблюдении, 1 раз в 6 месяцев первые 3 года от диагностики НД, далее 1 раз в год.

3. Исследование копептина в сыворотке крови может применяться для дифференциальной диагностики ЦНД и ННД. Особенно это актуально для детей раннего возраста.

4. Молекулярно - генетическая диагностика показана всем с нефрогенным несахарным диабетом при манифестации в раннем детском возрасте.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Писарева, Елена Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Брук Чарльза Т.Д., Браун Розалинд С.: перевод с английского под редакцией В.А. Петерковой. Руководство по детской эндокринологии. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352с (192-215).

2. Вакс. Диагностика и лечение несахарного диабета. Consilium medicum, 2001.-N 11.-С.511-516

3. Волкова Е.Н., Бронин Т.О., Высоцкая Т.А. и другие. Результаты ретроспективного моноцентрового исследования гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей. Педиатрия/2009/Том 87/№4 стр. 33-40

4. Гришина Д.П. Клинические варианты и молекулярная основа DIDMOAD-синдрома. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2013. 28 стр.

5. Дедов И.И. Клиническая нейроэндокринология. Москва 2011, страницы 239-252.

6. Дедова И.П., Мельниченко Г.А.. Эндокринология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа,2008. Стр. 673-677.

7. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. - М.: Литтера, 2006. Страницы 482-487.

8. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Алгоритм обследования и лечения пациентов в эндокринологии. Часть

III. Центральный несахарный диабет (методические рекомендации). Москва 2010. 39 страниц.

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Петеркова В.А., Фофанова О.В. Диагностика и лечение несахарного диабета. Методические рекомендации. М., 2003; 21.

10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пигарова Е.А., Дзеранова JI.K., Рожинская Л.Я. Центральный несахарный диабет: дифференциальная диагностика и лечение (методические рекомендации). 2010. Стр. 36.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 432 с (64-69).

12. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии -М.: Универсум Паблишинг, 2006. - 600 с (106-115).

13. Дедов И.И., Петеркова В.А., Ширяева Т.Ю. и другие. Справочник детского эндокринолога. - М.: Литтера, 2011. Страницы 27-30.

14. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Минирин в лечении несахарного диабета. // Русский медицинский журнал, «Эндокринология», 2005, т. 13,№ 28 (252), стр. 1961-1965.

15. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Центральный несахарный диабет: современные аспекты диагностики и лечения. Лечащий врач - 2006. - №10. С. 42-47.

16. Ильина Е.Ю. Клинические, гормональный и метаболические особенности гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления

краниофарингиомы. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2012. 22 стр.

17. Мазеркина Н.А. Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва 2008. 50 стр.

18. Масчан М.А. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва 2011. 63 стр.

19. Пигарова Е.А. Центральный несахарный диабет: патогенетические и прогностические аспекты, дифференциальная диагностика. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2009. 26 стр.

20. Смирнов В.В., Мавричева И.С. Несахарный диабет у детей. Лечащий врач -2008 - №5.

21. Abu Libdeh A, Levy-Khademi F, Abdulhadi-Atwan M, Bosin E, Korner M, White PC, Zangen DH. Autosomal recessive familial neurohypophyseal diabetes insipidus: onset in early infancy. Eur J Endocrinol 2010; 162: 221-226.

22. Acerini Carlo L., Tasker Robert C.. Endocrine Sequelae of Traumatic Brain Injury in Childhood. Hormone Research 2007; 68 (suppl 5): 14-17

23. Aloi Concetta, Salin Alessandro, Pasquali Lorenzo, Lugani Francesca, Perri Katia, Russo Chiara, Tallone Ramona, Ghiggeri Gian Marco, Lorini Renata, d'Annunzi Giuseppe. Wolfram Syndrome: New Mutations, Different Phenotype. PLoS ONE, January 2012, Volume 7, Issue 1, e29150.

24. Al-Agha AE, Thomsett MJ, Ratcliffe JF, Cotterill AM and Batch JA. Acquired central diabetes insipidus in children: A 12-year Brisbane experience J. Paediatr. Child Health (2001) 37, 172-175.

25. Antonini S.R.R., Grecco Filho A., Elia s L.L.K., Moreira A.C., Castro M . Cerebral Midline Developmental Anomalies: Endocrine, Neuroradiographic and Ophthalmological Features. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2011), Volume 15, Issue 9, Pages 1525-1530.

26. Atapattu Navoda, Ainsworth John, Willshaw Harry, Parulekar Manoj, MacPherson Lesley, Miller Claire, Davies Paul, Kirk Jeremy M.W.. Septo-Optic Dysplasia: Antenatal Risk Factors and Clinical Features in a Regional Study. Hormone Research Paediatr 2012; 78: 81-87

27. Babey Muriel, Kopp Peter and Robertson Gary L.: Familial forms of diabetes insipidus: clinical and molecular characteristics. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 701-714 (2011).

28. Bajpai Anurag, Kabra Madhulika and Menon P S N. Central Diabetes Insipidus: Clinical Profile and Factors Indicating Organic Etiology in Children. Indian Paediatrics 2008 463-468

29. Bellis Annanaria De, Pane Elena, Bellastella Giuseppe, Sinisi Antonio A., Colella Caterina, Giordanot Roberta, Giavoli Claudia, Lania Andrea, Ambrosio Maria R., Somma Carolina Di, Zatelli Maria C., Arvat Emanuella, Colao

Annamaria, Bizzarro Antonio, Bellastella Antonio and the Italian Autoimmune Hypophysitis Network Study. Detection of antipituitary and antihypothalamus antibodies to investigate the role of pituitary or hypothalamic autoimmunity in patients with selective idiopathic hypopituitarism. Clinical Endocrinology (2011) 75, 361-366.

30. Birkegaard Camilla, Christensen Jane H., Falorni Alberto, Marzotti Stefania, Minarelli Viviana, Gregersen Niels, Rittig Soren. A novel variation in the AVP gene resulting in familial neurohypophyseal diabetes insipidus in a large Italian kindred. Pituitary 2013 Jun; 16(2): 152-7.

31. Boutzios Georgios, Livadas Sarantis, Marinakis Evangelos, Opie Nicole, Economou Frangiskos, Diamanti-Kandarakis Evanthia. Endocrine and metabolic aspects of the Wolfram syndrome. Endocrine (2011) 40:10-13

32. Brietzke Stephen A. Disoders of water metabolism. 2006 Endocrinology, volume 6, part 1,12.

33. Carpinteri R., Patelli I., Casanueva F.F., Giustina A.. Inflammatory and granulomatous expansive lesions of the pituitary. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 639-650

34. Casanueva Felipe F., Ghigo Ezio, Polak Michel, Savage Martin O.. Hypopituitarism in Adults and Children following Traumatic Brain Injury. Hormone Research 2007; 67 (suppl 1): 208-221

35. Catli Gonul, Abaci Ayhan, Demir Korean, Ulusoy Emel, Altincik Ayca, Buyukgebiz Atilla, Bober Ece. Clinical profile and etiologies of children with central diabetes insipidus: a single-center experience from Turkey. Journal of

Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2012) Volume 25, Issue 5-6, Pages 499-502.

36. Caturegli Patrizio, Newschaffer Craig, Olivi Alessandro, Pomper Martin G., Burger Peter C., Rose Noel R.. Autoimmune Hypophysitis. Endocrine reviews 2005. 26 (5): 599-614.

37. Cemeroglu A.P., Büyükgebiz A. Psychogenic Diabetes Insipidus in Toddlers with Compulsive Bottle-Drinking: Not a Rare Entity. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2011), Volume 15, Issue 1, Pages 93-94.

38. Cheetham Tim and Baylis Peter H. Diabetes Insipidus in Children Pathophysiology, Diagnosis and Management.. Pediatr Drugs 2002; 4 (12): 785796.

39. Choh Naseer A., Choh Suhil A., Khanday Rahil Y. and Hassan Sartaj. Diabetes Insipidus in a Young Child. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 23, 991-992 (2010).

40. Christensena JH, Kvistgaard H, Knudsen J, Shaikh G, Tolmie J, Cooke S, Pedersen S, Corydon TJ, Gregersen N, Rittig S. A novel deletion partly removing the AVP gene causes autosomal recessive inheritance of early-onset neurohypophyseal diabetes insipidus. Clinical Genetics, 2013 Jan;83(l):44-52.

41. Christensen JH., Rittig Soren. Familial Neurohypophyseal .Diabetes Insipidus—An Update. Seminar in Nephrology 26:209-223, 2006.

42. Christensen JH., Siggaard Charlotte, Corydon Thomas J., Roberrtson Gary L., Gregersen Niels, Bolund Lers, Rittig Soren. Differential Cellular Handling of

Defective Arginine Vasopressin (AVP) Prohormones in Cells Expressing Mutations of the AVP Gene Associated with Autosomal Dominant and Recessive Familial Neurohypophyseal Diabetes Insipidus. J Clin Endocrinol Metab, September 2004, 89(9):4521-4531

43. Cohen Michal, Bartels Ute, Branson Helen, Kulkarni Abhaya V., and Hamilton Jill. Trends in treatment and outcomes of pediatric craniopharyngioma, 19752011. Neuro-Oncology 2013 Jun; 15(6): 767-74.

44. Curtô Lorenzo, Torre Maria L., Cotta Oana R., Losa Marco, Terreni Maria R., Santarpia Libero, Trimarchi Francesco, and Cannavô Salvatore. Lymphocytic Hypophysitis: Differential Diagnosis and Effects of High-Dose Pulse Steroids, Followed by Azathioprine, on the Pituitary Mass and Endocrine Abnormalities — Report of a Case and Literature Review. The Scientific World JOURNAL (2010) 10, 126-134

45. Czernichow Paul. Central Diabetes insipidus. Endocr Dev. Basel, Karger, 2001, vol 4, pp 162-174.

46. Czernichow Paul, Garel Catherine, Léger Juliane. Thickened Pituitary Stalk on Magnetic Resonance Imaging in Children with Central Diabetes insipidus. Horm Res 2000; 53 (suppl 3):61-64

47. Davies J.H., Penney M., Abbes A.P., Engel H., Gregory J.W. Clinical Features, Diagnosis and Molecular Studies of Familial Central Diabetes Insipidus. Hormone Research 2005; 64: 231-237

48. De Melo Maria Edna and et. all: Autosomal Dominant Familial Neurohypophyseal Diabetes Insipidus Caused by a Novel Mutation in Arginine-

Vasopressin Gene in a Brazilian Family Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52/8:1272-1276

49. Dogangun Burak, Hergiiner Sabri, Atar Murat, Kara Biilent, Aksoy M. Umut, Kayaalp, Levent and Tuziin Umran. The Treatment of Psychogenic Polydipsia with Risperidone in Two Children Diagnosed with Schizophrenia. Journal of child and adolescent psychopharmacology. Volume 16, Number 4, 2006, 492-495.

50. Donadieu Jean, Rolon Maria-Alejandra, Pion Isabelle, Thomas Caroline, Doz Franc Ois, Barkaoui Mohamed, Robert Alain, Deville Anne, Mazingue Franc Oise, David Michel, Brauner Raja, Cabrol Sylvie, Garel Catherine, Polak Michel, for the French LCH study group. Incidence of Growth Hormone Deficiency in Pediatric-Onset Langerhans Cell Histiocytosis: Efficacy and Safety of Growth Hormone Treatment. J Clin Endocrinol Metab, February 2004, 89(2): 604-609

51. Echevarria Maria E., Fangusaro Jason, Goldman Stewart. Pediatric Central Nervous System Germ Cell Tumors: A Review. The Oncologist 2008; 13: 690699

52. Edouard T., Stafford D.E.J., Oliver I., Jesuran M., Bertozz A.I., Cances C., Boetto S., Guilbeau-Frugier C., Delisle B., Tauber M.. Isolated Lymphocytic Infiltration of Pituitary Stalk Preceding the Diagnosis of Germinoma in 2 Prepubertal Children Treated with Growth. Hormone. Hormone Research 2009; 72: 57-62

53. Evaldas Laurencikas, Dresirree Gavhed, Helen Stalemark, Ingrid vant Hooft, Daniela Prayer, Nicole Grois, and Jan-Inge Henter. Incidence and Pattern of Radiological Central Nervous System Langerhans Cell Histiocytosis in Children: A Population Based Study. Pediatr Blood Cancer 2011 ;56:250-257.

54. Evliyaoglu Olcay, Evliyaoglu Cetin, Ayva Sebnem. Rathke Cleft Cyst in Seven Year-old Girl Presenting with Central Diabetes Insipidus and Review of Literature. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2010) Volume 23, Issue 5, Pages 525-529.

55. Famini Pouyan, Maya Marcel M., and Melmed Shlomo. Pituitary Magnetic Resonance Imaging for Sellar and Parasellar Masses: Ten-Year Experience in 2598 Patients J Clin Endocrinol Metab, June 2011, 96(6): 1633-1641

56. Fenske Wiebke and Allolio Bruno. Current State and Future Perspectives in the Diagnosis of Diabetes Insipidus: A Clinical Review. J Clin Endocrinol Metab, October 2012, 97(10): 3426-3437

57. Fenske Wiebke, Stork Stefan, Blechschmidt Anne, Maier Sebastian G. K., Morgenthaler Nils G. and Allolio Bruno. Copeptin in the Differential Diagnosis of Hyponatremia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 94:123-129

58. Fenske Wiebke, Quinkler Marcus, Lorenz Daniela, Zopf Kathrin, Haagen Ulrike, Papassotiriou Ana, Pfeiffer Andreas F. H., Fassnacht Martin, Stork Stefan, and Allolio Bruno. Copeptin in the Differential Diagnosis of the Polydipsia-Polyuria Syndrome—Revisiting the Direct and Indirect Water Deprivation Tests. J Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5): 1506-15.

59. Fujiwara TM, Bichet DG: Molecular biology of hereditary diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2836-2846.

60. Ganie M.A., Bhat. D. Current Developments in Wolfram Syndrome. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2011), Volume 22, Issue 1, Pages 310.

61. Garel Catherine, Leger Juliane. Contribution of Magnetic Resonance Imaging in Non-Tumoral Hypopituitarism in Children. Hormone Research 2007; 67: 194— 202

62. Gellner Verena, Kurschel Senta, Scarpatetti Michael, 1 MorkyMichae. Lymphocytic hypophysitis in the pediatric population. Child Nerv Syst (2008) 24: 785-792.

63. Ghirardello Stefano et al. Diabetes insipidus in craniopharyngioma: postoperative management of water and electrolyte disorders. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 19, 413-421 (2006)

64. Ghirardello Stefano, Garrè Maria-Luisa, Rossi Andrea and Maghnie Mohamad. The Diagnosis of Children with Central Diabetes Insipidus. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 20, 359-375 (2007)

65. Ghirardello S, Malattia C, Scagnelli P, Maghnie M. Current perspective on the pathogenesis of central diabetes insipidus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Jul; 18 (7): 631-45.

66. Giuliano F, Bannwarth S, Monnot S, Cano A, Chabrol B, Vialettes B, Delobel B, Paquis- Flucklinger V: Wolfram syndrome in French population: haracterization of novel mutations and polymorphisms in the WFS1 gene. Hum Mutat 2005; 25: 99-100.

67. Graczyk Michal, Kaminska Anna, Kaminski Michal, Junik Roman, Krajnik Malgorzata. Diabetes insipidus in the diagnosis of polyuria. Advances in Palliative Medicine 2011, vol. 10, no. 3-4

68. Grois Nicole, Fahrner Bernhard, Arceci Robert J., Henter Jan-Inge, McClain Kenneth, Lassmann Hans, Nanduri Vasanta, Prosch Helmut, and Prayer Daniela for the Histiocyte Society CNS LCH Study Group. Central Nervous System Disease in Langerhans Cell Histiocytosis. The Journal of Pediatrics, 2010, Vol.156, No 6, 873-871.

69. Grois. N., Potschger U., Prosch H., Minkov M., Arico M., Braier J., Henter J-I., Janka-Schaub G., Ladisch S., Ritter J., Steiner M., Unger E., and Gadner H.. Risk Factors for Diabetes Insipidus in Langerhans Cell Histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 228-233

70. Gui-mei LI, Xiao-jun SUN and Peng SHAO. Postoperative pituitary hormonal disturbances and hormone replacement therapy time and dosage in children with craniopharyngiomas. Chinese Medical Journal 2008; 121(20):2077-2082

71. Gutenberg Angelika, Bell Jennifer J., Lupi Isabella, Tzou Shey-Cherng, Landek-Salgado Melissa A., Kimura Hiroaki, Su Jack, Karaviti Lefkothea P., Salvatori Roberto, Caturegli Patrizio. Pituitary and systemic autoimmunity in a case of intrasellar germinoma. Pituitary (2011) 14:388-394

72. Halefoglu AM. Magnetic resonance imaging of thickened pituitary stalk proceeding to Langerhans cell histiocytosis in a child. Australasian Radiology (2006) 50, 175-178

73. Hameed Shihab, Mendoza-Cruz Abel C, Neville Kristen A, Woodhead Helen J, Walker Jan L and Verge Charles F. Home blood sodium monitoring, sliding-scale fluid prescription and subcutaneous DDAVP for infantile diabetes insipidus with impaired thirst mechanism. International Journal of Pediatric Endocrinology 2012, 2012:18

74. Hamilton Bronwyn E., Salzman Karen L., Osborn Anne G.. Anatomie and Pathologie Spectrum of Pituitary Infundibulum Lesions. AJR 2007; 188:W223-W232.

75. Hannon M. J., Orr C., Moran C., Behan L. A., Agha A., Ball S. G. and Thompson C. J.. Anterior hypopituitarism is rare and autoimmune disease is common in adults with idiopathic central diabetes insipidus. Clinical Endocrinology (2012) 76, 725-728

76. Haupt Riccardo, Minkov Milen et al. Langerhans Cell Histiocytosis (LCH): Guidelines for Diagnosis, Clinical Work-Up, and Treatment for Patients Till the Age of 18 Years. Pediatr Blood Cancer 2013;60:175-184

77. Hedrich C.M., Zachurzok - Buczynska A., Gawlik A., Russ S., Hahn G., Koehler K., Malecka-Tendera E., Huebner A.. Autosomal Dominant Neurohypophyseal Diabetes Insipidus in Two Families Molecular Analysis of the Vasopressin-Neurophysin II Gene and Functional studies of Three Missense Mutations. Hormone Research 2009; 71:111-119

78. Horn Eric M., Coons Stephen W., Spetzler Robert F., Rekate Harold L. Isolated Langerhans cell histiocytosisof the infundibulum presenting with fulminant diabetes insipidus. Childs Nerv Syst (2006) 22: 542-544.

79. Hayward Rachel M., Nicolin Gary, Kennedy Charles, Joy Harriet, Davies Justin H. From idiopathic diabetes insipidus to neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis - an unusual presentation and progression of disease. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2011) Volume 24, Issue 9-10, Pages 811-814.

80. Iorgia Natascia Di, Napolia Flavia, Allegria Anna Elsa Maria, Olivieria Irene, Bertellia Enrica, Galliziaa Annalisa, Rossib Andrea, Maghniea Mohamad: Diabetes Insipidus - Diagnosis and Management. Horm Res Paediatr 2012; 77: 6984.

81. Imashuku Shinsaku, Kudo Naoko, Kaneda Shigehiro, Kuroda Hiroshi, Shiwa Tsuguka, Hiraiwa Tetsuya, Inagaki Atsushi, Morimoto Akira. Treatment of patients with hypothalamic-pituitary lesions as adult-onset Langerhans cell histiocytosis. Int J Hematol (2011) 94:556-560.

82. Jorsal Tina & Rorth Mikael. Intracranial germ cell tumours. A review with special reference to endocrine manifestations. Acta Oncologica, 2012; 51: 3-9

83. Karavitaki Niki. Hypopituitarism Oddities: Craniopharyngiomas. Hormone Research 2007; 68 (suppl 5): 151-153

84. Karla Arun A., Riel-Romero Rossario Maria S., Gonzalez-Toledo Eduardo. Lymphocytic hypophysitis in children a novel presentation and literature review. Journal of Child Neurology 2011. Jan; 26 (1) 87-94.

85. Katan Mira, Morgenthaler Nils G., Dixit Kashinath C. S., Rutishauser Jonas, Brabant Georg E., Muller Beat, and Christ-Crain Mirjam. Simultaneous Insulin Tolerance Test and a Novel Copeptin Assay. J Clin Endocrinol Metab, July 2007, 92(7):2640-2643

86. Katan Mira, Muller Beat and Christ-Crain Mirjam. Copeptin: a new and promising diagnostic and prognostic marker. Critical Care 2008, 12(2): 117.

87. Kelly Philip A., Metcalfe Karl, Evanson Jane, Sabin Ian, Plowman P. Nicholas, Monson John P.. Positron Emission Tomography in the Diagnosis and

Management of Intracranial Germ Cell Tumours. Hormone Research 2009; 72: 190-196

88. Kirchlechner Veronika, Koller Dieter Y., Seidl Reiner, Waldhauser Franz. Treatment of nephrogenic diabetes insipidus with hydrochlorothiazide and amiloride. Arch Dis Child 1999; 80: 548-552.

89. Konoshita Tadashi, Kuroda Masahiro, Kawane Takashi, Koni Ichiro, Miyamori Isamu, Tofuku Yohei, Mabuchi Hiroshi, Takeda Ryoyu. Treatment of Congenital Nephrogenic Diabetes insipidus with Hydrochlorothiazide and Amiloride in an Adult Patient. Hormone Research 2004; 61: 63-67

90 Kumar Sumit, Berl Tomas. Diseases of water Metabolism. Chapter 1.

91. Langwin'ska-Wos'ko Ewa, Broniek-Kowalik Karina, Szulborski Kamil. A clinical case study of a Wolfram syndrome-affected family: pattern-reversal visual evoked potentials and electroretinography analysis. Doc Ophthalmol (2012) 124:133-141

92. Larijani Bagher et al . Comparison of desmopressin (DDAVP) tablet and intranasal spray in the treatment of central diabetes insipidus. DARU Volume 13, No. 4, 2005

93. Laycock John Fracis. Perspectives on vasopressin. 2010. p.p. 1-337

94 Leger Juliane, Velasquez Alexandra, Garel Catherine, Hassan Max and Czernichow Paul. Thickened Pituitary Stalk on Magnetic Resonance Imaging in Children with Central Diabetes Insipidus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999 84: 1954-1960.

95. Lejarraga Horacio, Gracia Caletti Maria, Caino Silvia, Jiménez Alejandra. Long-term growth of children with nephrogenic diabetes insipidus. Pediatr Nephrol (2008) 23:2007-2012

96. Levey Eric B. et al. Management of Children With Holoprosencephaly. American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 154C: 183-190(2010)

97. Libdeh Abdulsalam Abu, Levy-Khademi Floris, Abdulhadi-Atwan Maha, Bosin Emily, Korner Mira, White Perrin C. and Zangen David H.; Autosomal recessive familial neurohypophyseal diabetes insipidus: onset in early infancy. European Journal of Endocrinology (2010) 162 221-226

98. Lugo N., Silver P., Nimkoff L., Caronia C., Sagy M. Diagnosis and Management Algorithm of Acute Onset of Central Diabetes Insipidus in Critically 111 Children. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2011), Volume 10, Issue 6, Pages 633-640.

99. Luo Yongfeng, Wang Binbin, Qiu Yu, Zhang Chuan, Jin Chengluo, Zhao Yakun, Zhu Qingguo, Ma Xu. Clinical and molecular analysis of a Chinese family with autosomal dominant neurohypophyseal diabetes insipidus associated with a novel missense mutation in the vasopressin -neurophysin II gene. Endocrine. August 2012, Volume 42, Issue 1, pp 208-213

100. Maghnine Mohamad et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. The New England Journal of Medicine. 2000. Page 998-1007.

101. Maghnie Mohamad, Altobelli Monica, Diiorgi Natascia, Genovese Eugenio, Meloni Giulia, Manca-Bitti Maria Luisa, Cohen Amnon, and Bernasconi Sergio.

Idiopathic Central Diabetes Insipidus Is Associated with Abnormal Blood Supply to the Posterior Pituitary Gland Caused by Vascular Impairment of the Inferior Hypophyseal Artery System. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(4):1891-1896.

102. Maghnie Mohamad, Ambrosini Linda, Iorgi Natascia di, Napoli Flavia. Disorders of Salt and Water Balance in Children. Hormone Research 2007; 67(suppl 1 ):71—76

103. Maghnie Mohamad, Bossi Grazia, Klersy Catherine, Cosi Gianluca, Genovese Eugenio and Arico Maurizio. Dynamic Endocrine Testing and Magnetic Resonance Imaging in the Long Term Follow-Up of Childhood Langerhans Cell Histiocytosis J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998 83: 3089-3094.

104. Maghnie Mohamad. Diabetes insipidus. Hormone Research 2003; 59 (suppl 1): 42-54

105. Maghnie Mohamad, Ghirardello Stefano, Bellis Annamaria De, Iorgi Natascia di, Ambrosini Linda, Secco Andrea, Amici Mara De, Tinelli Carmine, Bellastella Antonio and Lorini Renata. Idiopathic central diabetes insipidus in children and young adults is commonly associated with vasopressin-cell antibodies and markers of autoimmunity. Clinical Endocrinology (2006) 65, 470^178

106. Makaryus Amgad N., McFarlane Samy I.. Diagnosis and treatment of a complex disease. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2006, page 63-71.

107. Marchand Isis, Barkaoui Mohamed Aziz, Garel Catherine, Polak Michel, Donadieu Jean. Central Diabetes Insipidus as the Inaugural Manifestation of Langerhans Cell Histiocytosis: Natural History and Medical Evaluation of 26

Children and Adolescents. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism September 1, 2011 vol. 96 no. 9E1352-E1360.

108. Matarazzo P., Genitori L., Lala R., Andreo M., Grossetti R., Sanctis C. de. Endocrine Function and Water Metabolism in Children and Adolescents with Surgically Treated Intra/Parasellar Tumors. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2011) Volume 17, Issue 11, Pages 1487-1496.

109. Mishra Garima, Chandrashekhar Sudha Rao. Management of diabetes insipidus in children. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism/2011/Vol 15/Supplement 3/S180-S187.

110. Mizuno Haruo, Fujimoto Shinji, Sugiyama Yukari, Kobayashi Masanori, Ohro Yoichiro, Uchida Shinichi, Sasaki Sei, Togari Hajime. Successful Treatment of Partial Nephrogenic Diabetes insipidus with Thiazide and Desmopressin. Hormone Research 2003; 59: 297-300

111. Moeller Hanne B., Rittig Soren, and Fenton Robert A. Nephrogenic Diabetes Insipidus: Essential Insights into the Molecular Background and Potential Therapies for Treatment. Endocrine Reviews, April 2013, 34(2):278-301

112. Molitch M.E., Gillam M.P. Lymphocytic Hypophysitis. Hormone Research 2007; 68 (suppl 5): 145-150

113. Moon Sung-Dae, Kim Ju-Hee, Shim Joo-Yun, Lim Dong-Jun, Cha Bong-Yun and Han Je-Ho. Analysis of a novel AVPR2 mutation in a family with nephrogenic diabetes insipidus. Int J Clin Exp Med 2011; 4(1): 1-9

114. Mootha Sudna L., Barkovich Anthony J., Grumbach Melvin M., Edwards Michael S., Gitelman Stephen E., Kaplan Selna L., Conte Felix A.. Idiopathic Hypothalamic Diabetes Insipidus, Pituitary Stalk Thickening, and the Occult Intracranial Germinoma in Children and Adolescents. J Clin Endocrinol Metab 82: 1362-1367, 1997)

115. Morgenthaler NG, Struck J, Jochberger S, Dunser MW: Copeptin: clinical use of a new biomarker. Trends Endocrinol Metab 2008; 19: 43-49.

116. Moritz Michael L., Ayus Juan Carios. Disorders of water metabolism in children. Pediatric in Review. Vol. 23, №11, November 2002, 371-380.

117. Muller H.L. Childhood Craniopharyngioma Recent Advances in Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Hormone Research 2008; 69: 193-202

118. Muller Hermann L. Childhood craniopharyngioma. Pituitary 2013 Mar; 16(1): 56-67.

119. Murphy D, Konopacka A, Hindmarch C, Paton JF, Sweedler JV, Gillette MU, Ueta Y, Grinevich V, Lozic M, Japundzic-Zigon N. The hypothalamic -neurohypophyseal system: from genome to physiology. J Neuroendocrinol. 2012 Apr;24(4):539-53.

120. Nandur V. R., Bareille P., Pritchard J., Stanhope R.. Growth and endocrine disorders in multisystem Langerhans' cell histiocytosis. Clinical Endocrinology (2000) 53, 509-515

121. Neocleousa Vassos, Skordis Nicos, Shammasa Christos, Efstathioub Elisavet, Mastroyiannopoulos Nikolaos P., Phylactou Leonidas A. Identification and characterization of a novel X-linked AVPR2 mutation causing partial nephrogenic

diabetes insipidus: A case report and review of the literature. Metabolism. 2012 Jul;61(7):922-30.

122. Neveus Tryggve, Gontard Alexander von, Hoebeke Piet, Hjalmas Kelm, Bauer Stuart, Bower Wendy, Jorgensen Troels Munch, Rittig Soren, Walle Johan Vande, Yeung Chung-Kwong and Djurhuus Jens Christian. The Standardization of Terminology of Lower Urinary Tract Function in Children and Adolescents: Report from the Standardisation Committee of the International Children's Continence Society. The Journal of urology. Vol. 176, 314-324, July 2006.

123. Pivonello Rosario et al. Central Diabetes Insipidus and Autoimmunity: Relationship between the Occurrence of Antibodies to Arginine Vasopressin-Secreting Cells and Clinical, Immunological, and Radiological Features in a Large Cohort of Patients with Central Diabetes Insipidus of Known and Unknown Etiology. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(4): 1629-1636

124. Prosch H, Grois N, Bokkerink J, Prayer D, Leuschner I, Minkov M, Gadner H: Central diabetes insipidus: Is it Langerhans cell histiocytosis of the pituitary stalk? A diagnostic pitfall. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 363- 366.

125. Ranadive Sayali A., Rosenthal Stephen M.. Pediatric Disorders of Water Balance. Endocrinol Metab Clin N Am 38 (2009) 663-672

126. Redhu Rakesh, Nadkarni Trimurti, and Mahesh R. Diabetes insipidus associated with a thickened pituitary stalk in a case of Langerhans Cell Histiocytosis. J Pediatr Neurosci. 2011 Jan-Jun; 6(1): 62-64.

127. Richards Gail E., Thomsett Michael J., Boston Bruce A., DiMeglio Linda A., Shulman Dorothy I., Draznin Martin. Natural History of Idiopathic Diabetes Insipidus. J Pediatr 2011; 159: 566-70

128. Rivkess Scott A., Dunbar Nancy and Wilson Thomas A. The management of central diabetes insipidus in infancy: desmopressin, low renal solute load formula, thiazide diuretics. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 20, 459-469 (2007).

129. Rupp Demetra and Molitch Mark. Pituitary stalk lesions. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes &Obesity 2008, 15:339-345.

130. Satoh Mari, Ogikubo Sayaka, Yoshizava - Ogasawara Atsuko. Correlation between clinical phenotypes and X - inactivation patterns in sex female carriers with hetegozygote vasopressin type 2 receptor gene mutations. Endocrine Journal 2008, 55 (2), 277-284.

131. Schreckinger Matthew, Walker Blake, Knepper Jordan, Hornyak Mark, Hong David, Kim Jung-Min, Folbe Adam, Guthikonda Murali, Mittal Sandeep, Szerlip Nicholas J.. Post-operative diabetes insipidus after endoscopic transsphenoidal surgery. Pituitary. December 2012. 1386-341X

132. Schreckinger Matthew, Szerlip Nicholas, Mitta Sandeep. Diabetes insipidus following resection of pituitary tumors. Clinical Neurology and Neurosurgery 115 (2013) 121- 126

133. Shalitin Shlomit, Gal Moran, Goshen Yacob, Cohen Ian, Yaniv Isaac, Phillip Moshe. Endocrine Outcome in Long-Term Survivors of Childhood Brain Tumors. Hormone Research Paediatr 2011;7 6: 113-122

134. Shapiro Moshe and Weiss Jeffrey P. Diabetes Insipidus: A Review. (2012) J Diabetes Metab S8:001. doi:10.4172/2155-6156.S8-001.

135. Shioda Yoko, Adachi Souichi, Imashuku Shinsaku, Kudo Kazuko, Imamura Toshihiko, Morimoto Akira. Analysis of 43 cases of Langerhans cell histiocytosis (LCH)-induced central diabetes insipidus registered in the JLSG-96 and JLSG-02 studies in Japan. Int J Hematol (2011) 94:545-551

136. Soylu Alper, Kasap Belde, Ogun Nilufer, Ozturk Yeseim, Turkmen Mehmet, Hoefsloot Lies, Kavukcu Salih. Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus. Pediatr Nephrol (2005) 20:1814-1817.

137. Spanakis EliasS, Milord Edrice, and Gragnoli Claudia. AVPR2 Variants and Mutations in Nephrogenic Diabetes Insipidus: Review and Missense Mutation Significance. Journal of cellular physiology. 2008: 605-617.

138. Stephen Matthew D., Fenwick Raymond G., Brosnan Patrick G.: Polyuria and polydipsia in a young child: diagnostic considerations and identification of novel mutation causing familial neurohypophyseal diabetes insipidus. Pituitary (2012) 15: S1-S5

139. Takao Toshihiro, Nanamiya Wakako, Matsumoto Reiko, Asaba Koichi, Okabayashi Tomoaki, Hashimoto Kozo. Antipituitary Antibodies in Patients with Lymphocytic Hypophysitis. Hormone Research 2001; 55: 288-292

140. Taylor Melissa, Couto-Silva Ana-Claudia, Adan Luis, Trivin Christine, Sainte-Rose Christian, Zerah Michel, Valteau-Couanet Dominique, Doz Francois, Chalumeau Martin, and Brauner Raja. Hypothalamic-Pituitary Lesions in Pediatric Patients: Endocrine Symptoms Often Precede Neuro-Ophthalmic Presenting Symptoms. J Pediatr 2012;161:855-63.

141. Vande Walle J, Stockner M, Raes A, Norgaard JP: Desmopressin 30 years in clinical use: a safety review. Curr Drug Saf 2007; 2: 232-238.

142. Verbalis J.G. Ten Essential Points about Body Water Homeostasis Hormone Research 2007; 67(suppl 1): 165-172.

143. Vries L. de, Lazar L., Phillip M. Craniopharyngioma: Presentation and Endocrine Sequelae in 36 Children. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2011), Volume 16, Issue 5, Pages 703-710.

144. Vuillermet P., Cauliez B., Freger P., Vannier J.P., Pellerin A., Kuhn J.M.. Simultaneous Suprasellar and Pineal Germ Cell Tumors in Five Late Stage Adolescents: Endocrinological Studies and Prolonged Follow-up. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. (2011), Volume 21, Issue 12, Pages 1169-1178.

145. Wesche Daniel, Deen Peter M. T., Knoers Nine V. A. M. Congenital nephrogenic diabetes insipidus: the current state of affairs. Pediatr Nephrol (2012) 27:2183-2204.

146. Wolf M.T.F., Dotsch J., Metzler M., Holder M., Repp R., Rascher W.. A New Missense Mutation of the Vasopressin-Neurophysin II Gene in a Family with Neurohypophyseal Diabetes insipidus. Hormone Research 2003; 60: 143-147

147. Xian-ling WANG, Ying-qian WANG and Yi-ming MU. Caution on diagnosis of idiopathetic central diabetes insipidus. Chinese Medical Journal 2012; 125 (10): 1683-1685

148. Ye Lei, Li Xiaoying, Chen Ying, Sun Hongtao, Wang Weiqing, Su Tingwei, Jiang Lei, Cui Bin, and Ning Guang. Autosomal Dominant Neurohypophyseal Diabetes Insipidus with Linkage to Chromosome 20pl3 but without Mutations in the AVP-NPII Gene. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(7):4388-4393

149. Zacharin Margaret. Practical Paediatric Endocrinology in a Limited Resource Setting. 2011. Part 8. Disturbances of sodium and water. Pages 153-167.

150. Zada Gabriel, Laws Edward R. Surgical Management of Craniopharyngiomas in the Pediatric Population. Hormone Research Paediatr 2010; 74: 62-66