Молекулярно-генетические аспекты в решении задач современного животноводства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, доктор биологических наук Зиновьева, Наталия Анатольевна

• Зиновьева, Наталия Анатольевна
• доктор биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации доктор биологических наук Зиновьева, Наталия Анатольевна

СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Трансгенные животные и возможности их использования в животноводстве

2.2. Молочная железа трансгенных животных как источник синтеза рекомбинантных белков

2.2.1. Принципы тканеспецифической экспрессии в молочной

железе трансгенных животных

2.2.1.1. Кислый сывороточный протеин

2.2.1.2. р-лактоглобулин

2.2.1.3. а-лактальбумин

2.2.1.4. р-казеин

2.2.1.5. а81-казеин

2.2.2. Возможности использования молочной железы трансгенных животных

2.2.2.1. Производство рекомбинантных белков

2.2.2.1.1. ЮЯ-1 человека

2.2.2.1.2. Химозин крупного рогатого скота

2.2.2.2. Изменение состава и свойств молока

2.2.3. Выбор вида трансгенных животных-продуцентов для

«генных ферм»

2.3. Диагностика пола предимплантационных эмбрионов крупного

рогатого скота

2.4. Анализ точковых мутаций у сельскохозяйственных животных

2.5. Заключение

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Реактивы и оборудование

3.2. Получение трансгенных животных

3.3. Анализ животных на трансгенность

3.4. Исследование экспрессии трансгенных мРНК

3.5. Исследование экспрессии трансгенных белков

3.6. Диагностика пола эмбрионов крупного рогатого скота

3.7. Анализ точковых мутаций у сельскохозяйственных животных

3.8. Статистическая обработка результатов

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. МвОР как основа микроинъекционного буфера

4.1.1. Анализ физиологических показателей

4.1.2. Эффективность трансгенеза

4.2. Получение и анализ трансгенных животных

4.3. Анализ транскрипции у трансгенных животных

4.3.1. Молоко как источник РНК для анализа экспрессии у

трансгенных животных

4.3.2. Экспрессия мРНК ЮР-1 человека у трансгенных кроликов

4.3.3. Экспрессия мРНК прохимозина крупного рогатого скота у трансгенных кроликов и овец

4.3.4. Анализ сплайсинга мРНК прохимозина в желудке крупного рогатого скота и в молочной железе трансгенных животных

4.4. Анализ синтеза рекомбинантных белков у трансгенных животных

4.4.1. Исследование синтеза ЫОР-1 в молочной железе

трансгенных кроликов

4.4.2. Анализ экспрессии прохимозина крупного рогатого скота в молочной железе трансгенных кроликов

4.4.3. Анализ синтеза прохимозина крупного рогатого скота в

молочной железе трансгенных овец

4.5. Определение пола предимплантационных эмбрионов крупного

рогатого скота

4.6. Диагностика точковых мутаций у сельскохозяйственных

животных

4.6.1. Новый универсальный метод АС-ПЦР для анализа точковых мутаций у сельскохозяйственных животных

4.6.2. Использование молока и спермы животных для анализа

точковых мутаций методом ПЦР

4.6.3. Определение злокачественного гипертермического

синдрома у свиней (МНв-тест)

4.6.4. Анализ вариантов к-казеина у крупного рогатого скота

4.6.5. Диагностика В1_АО у черно-пестрого скота

4.6.6. Определение вариантов р-лактоглобулина у овец

5. ВЫВОДЫ

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 204 Список сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические аспекты в решении задач современного животноводства»

1. ВВЕДЕНИЕ

Развитие молекулярной биологии, молекулярной генетики и генной инженерии привело к широкому использованию молекулярно-генетических подходов в различных областях науки и практики, в том числе и в животноводстве [26, 42]. Они нашли применение в воспроизводстве и селекции сельскохозяйственных животных и являются незаменимыми для сертификации существующих пород и популяций. Молекулярно-генетические аспекты являются неотъемлемой частью программ по получению, анализу и использованию трансгенных сельскохозяйственных животных.

Актуальность темы.

Серьезной проблемой при получении трансгенных животных является низкая эффективность переноса генов [43]. Исходя из этого, актуальным является поиск методических подходов, способствующих повышению эффективности получения трансгенных животных.

В настоящее время интерес для современной животноводческой науки и практического животноводства представляет получение и использование трансгенных животных, экспрессирующих рекомбинантные белки [39]. Еще недавно единственной возможностью получения белков была их экстракция из крови доноров или из органов трупов. Однако кроме низкого конечного выхода использование данной технологии сопряжено с риском патогенной контаминации. Химический синтез белков позволяет получать лишь короткие пептиды и поэтому не может быть достаточно успешно использован для синтеза фармацевтических белков. Применение в качестве продуцентов микроорганизмов является ограниченным, так как целый ряд белков не может быть ими произведен в своей

активной форме, вследствие отсутствия в бактериях или незавершенности посттрансляционных модификаций, таких как гликозилирование, карбоксилирование, фосфорилирование и др. [33]. Кроме того, очистка белков из микроорганизмов достаточна трудоемка, требует больших затрат и часто сопряжена с большими потерями в конечном выходе. Использование эукариотических производственных систем для синтеза белков характеризуется низкой рентабельностью, поскольку затраты на поддержание условий культивирования довольно большие, а концентрация белков относительно низкая [35]. К недостаткам следует так же отнести нарушение или не завершение вследствие сверхэкспрессии некоторых посттрансляционных модификаций, например, у-карбоксилирования, что отрицательно сказывается на биологической активности белка.

Молочная железа трансгенных животных является идеальным источником синтеза рекомбинантных белков. Она обладает огромным синтетическим потенциалом, так как биологически приспособлена для синтеза и извлечения молочных белков. Кроме того, уже разработаны и внедрены в практику технологии содержания животных в санитарных условиях, что позволит извлекать молоко трансгенных животных без риска контаминации различными патогенами [5, 43]. В этой связи, изучение синтеза рекомбинантных белков с молоком трансгенных животных имеет большое теоретическое и практическое значение.

Возможность практического использования молочной железы трансгенных животных как источника рекомбинантных белков предусматривает предпочтительное получение женских особей. Исходя из этого интерес представляет диагностика пола эмбрионов на предимплантационной стадии. Особенно актуальным это является для животных, имеющих длинный

генерационный интервал (крупный рогатый скот, овцы, козы). Так, при наличии первичного трансгенного бычка тестирование экспрессии возможно не ранее, чем через 5 лет, в то время как данные о синтезе рекомбинантных белков у женских особей могут быть получены в два раза быстрее. Определение пола эмбрионов имеет важное значение в воспроизводстве крупного рогатого скота. Как отмечает Б.П. Завертяев [13], получение животных определенного пола является не только биологической, но и практической задачей. Трансплантация двух однополых эмбрионов позволяет избежать бесплодия (фримартинизма) телок, рождающихся в разнополых двойнях. Применение метода криоконсервирования эмбрионов делает реальным создание банка эмбрионов с заранее определенным полом от животных с выдающимся генотипом [44].

Молекулярно-генетические аспекты играют важную роль в оценке животных по генотипу. В 1995 году был принят Федеральный Закон 'О племенном животноводстве', в котором в Ст. 19 говорится о необходимости сертификации всего племенного материала, в том числе и по генотипу. Генотипирование животных по полиморфным вариантам белков позволит выявлять корреляции между различными аллельными вариантами и хозяйственно-полезными признаками и целенаправленно вести селекцию на сохранение желательных аллелей в популяции. На сегодня уже установлены корреляционные связи между различными полиморфными вариантами белков молока и хозяйственно-полезными признаками животных [105]. Молекулярно-генетические подходы незаменимы в выявлении ряда рецессивных наследственных заболеваний. Уже определены нуклеотидные последовательности и выявлены точковые мутации, обуславливающие такие наследственные аномалии сельскохозяйственных животных, как наследственная зобовидная болезнь, цитруллинемия, дефицит

лейкоцитарной адгезии (BLAD), дефицит уридинмонофосфатсинтазы (DUMPS) и синдром Вивера у крупного рогатого скота, злокачественная гипертермия (MHS) у свиней и HYPP у лошадей [169]. Диагностика таких мутаций на уровне ДНК (ДНК-диагностика) делает возможным не только разделение популяции на носителей и неносителей, но и обеспечивает выявление, а следовательно, и выбраковку скрытых носителей, что позволяет избавиться от нежелательного аллеля в популяции за одно поколение. Такая комплексная оценка животных предусматривает выполнение большого числа анализов. В этой связи, актуальным является разработка методик, позволяющих надежно, эффективно и с наименьшими затратами выполнять необходимые исследования.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы является разработка и оптимизация молекулярно-генетических методов исследований и их использование для решения проблемных вопросов современного животноводства.

Для реализации указанной цели были поставлены и решены следующие задачи:

• оптимизировать технологию получения трансгенных животных в части, касающейся состава микроинъекционного буфера;

• разработать новые и оптимизировать существующие методы для детального исследования транскрипционных и трансляционных процессов рекомбинантных белков у трансгенных животных с интеграцией кДНК инсулино-подобного фактора роста 1 человека (hlGF-1) и гена прохимозина КРС под контролем промотора asi-казеина (as-iCn) КРС;

• провести сравнительный анализ уровня экспрессии hlGF-1 у гемизиготных и гомозиготных трансгенных кроликов для выявления возможности повышения уровня экспрессии посредством селекции на гомозиготность;

• разработать оптимальную схему активирования прохимозина КРС в молоке трансгенных кроликов и овец для достижения максимальной активности фермента;

• оптимизировать метод диагностики пола эмбрионов КРС с использованием единичных бластомеров в качестве матрицы;

• разработать новые и оптимизировать существующие методы подготовки ДНК для анализа посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) из различных исходных материалов;

• разработать точный, эффективный и экономичный метод определения точковых мутаций у сельскохозяйственных животных на основе аллелеспецифической (АС) ПЦР;

• показать универсальность нового метода АС-ПЦР на примере точковых мутаций, обуславливающих MHS у свиней, варианты к-казеина (кСп) у КРС, BLAD у черно-пестрого скота и варианты р-лактоглобулина (PLG) у овец.

Научная новизна.

Впервые предложено использование микроинъекционного раствора на основе биологического буфера (синтетическая среда яйцеводов, MSOF) для микроинъекции зигот кроликов и по ряду показателей, таких как выживаемость зигот in vivo, степень трансгенности, общая эффективность переноса генов и др., показаны преимущества MSOF по сравнению со стандартным буфером ТЕ.

Разработана методика, позволяющая использовать молоко трансгенных животных для анализа экспрессии рекомбинантной мРНК.

Изучена на уровне мРНК экспрессия ИЮР-1 и прохимозина КРС в молочной железе кроликов, трансгенных по генным конструкциям о^Сп-ИЮР-! и аэ^п-прохимозин, и овец, трансгенных по генной конструкции ссэчСп-прохимозин. Показана строгая тканевая специфичность экспрессии рекомбинантных мРНК.

При исследовании транскрипции природного прохимозина в желудке КРС установлено существование альтернативного сплайсинга мРНК прохимозина. Показана полная идентичность рисунка экспрессии мРНК эндогенного фермента и прохимозина, синтезируемого трансгенными животными.

Дана характеристика экспрессии рекомбинантых ЫОР-1 и прохимозина КРС в молочной железе трансгенных кроликов и овец. Выявлено, что большая часть рекомбинантных белков присутствует в казеиновой фракции и может быть идентифицирована только после отделения от мицелл казеина. С использованием функциональных тестов показана биологическая активность синтезируемых с молоком трансгенных животных ЫОР-1 и прохимозина КРС.

На примере КРС показана возможность диагностики пола эмбрионов с использованием для анализа единичных бластомеров. С целью повышения точности результатов предложено выполнение повторных анализов.

Разработан универсальный метод на основе АС-ПЦР для диагностики точковых мутаций у сельскохозяйственных животных и на ряде примеров показаны его преимущества перед традиционными методами ПЦР-ПДРФ и — стандартного АС-ПЦР.

Практическая ценность работы.

Даны практические рекомендации по приготовлению и использованию для микроинъекции зигот кроликов буферного раствора MSOF. Показано, что предложенный инъекционный буфер по ряду физиологических показателей in vivo, а также по показателям эффективности трансгенеза превосходит стандартный инъекционный буфер ТЕ.

Выявлено наличие в молоке трансгенных кроликов и овец hlGF-1 и прохимозина КРС, способных к проявлению своих биологических функций, что делает возможным практическое использование синтезируемых трансгенными животными рекомбинантных белков.

Фракционные исследования молока трансгенных животных показали, что большая часть рекомбинантных белков присутствовала в казеиновой фракции (около 60%), что необходимо учитывать при очистке белков из молока с тем, чтобы исключить возможные потери в конечном выходе.

Диагностика пола предымплантационных эмбрионов имеет важное практическое значение при разведении трансгенных животных-продуцентов биологически активных белков с молоком. Кроме того, диагностика пола эмбрионов, полученных in vitro, позволит пересаживать эмбрионы заранее известного пола и тем самым исключить появление разнополых двоен.

Предложен универсальный метод анализа точковых мутаций у сельскохозяйственных животных, позволяющий выполнять диагностику любых мутаций независимо от вида животных. Метод оптимизирован для анализа MHS у свиней, вариантов кСп у КРС, В LAD у черно-пестрого скота и вариантоврЦЗ у овец.

Основные положения, выносимые на защиту.

• новый подход в составе микроинъекционного раствора для более эффективного получения трансгенных животных;

• трансгенные животные как продуценты с молоком биологически активных белков hlGF-1 и прохимозина КРС;

• полная идентичность рисунка экспрессии рекомбинантных белков у трансгенных животных и природных белков;

• достоверное повышение уровня экспрессии рекомбинантых белков в молоке (на примере hlGF-1) у гомозиготных животных по сравнению с гемизиготными;

• единичные бластомеры как материал для диагностики пола эмбрионов КРС, полученных in vitro;

• методы подготовки ДНК для исследования методом ПЦР из наиболее доступных исходных материалов - молока и спермы животных;

• новый универсальный метод АС-ПЦР как альтернатива метода ПЦР-ПДРФ и стандартного метода АС-ПЦР для диагностики точковых мутаций у сельскохозяйственных животных.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены:

1) на конференции немецкого общества скотоводов в Геттингене (Германия), 28-29 сентября 1993 года;

2) на Международной научной конференции «Молекулярная генетика и биотехнология в оценке и изменении геномов сельскохозяйственных животных» в Пушкине, Санкт-Петербург, 25-27 мая 1994 года;

3) на Международной конференции общества по пересадке эмбрионов в Калгари (Канада), 2-8 января 1995 года;

4) на заседании немецкого общества по пересадке эмбрионов (AET-d) в Клеве (Германия), 1-2 июня 1995 года;

5) на конференции Европейской Ассоциации по животноводству в Праге (Чехия), 2-8 сентября 1995 года;

6) на конференции Немецкого общества скотоводов в Ганновере (Германия), 20-21 сентября 1995 года;

7) на 3 Международном Симпозиуме IBC «Использование трансгенных технологий для коммерческих разработок» в Сан-Диего (США), 30 ноября 1995 г.;

8) на научно-практической конференции института аграрной биотехнологии (IFA) в Тулльне (Австрия), 25 апреля 1996 года;

9) на II Международной конференции "Молекулярно-генетические маркеры животных" в Киеве, 15-17 мая 1996 года;

10) на Международной конференции, посвященной памяти академика А.А.Баева в ИБХ, Москва, 20-21 мая 1996 года;

11) на XXVII международной конференции по генетике животных (ISAG), Франция, 21-25 июля 1996 года;

12) на украинско-австрийском симпозиуме «Сельское хозяйство: наука и практика» в г. Львов (Украина), 22-26 сентября 1996 года;

13) на международной конференции "Актуальные проблемы биотехнологии в растениеводстве, животноводстве и ветеринарии" во ВНИИСХБ, Москва, 30-31 октября 1996 года;

14) на конференции IBC 'Трансгены-терапевты' в Вест Пальм Спринг (США), 7 февраля 1997 года;

15) на научно-практической конференции 'Повышение конкурентноспособности животноводства и задачи кадрового обеспечения', в Быково, Моск. обл., 16-20 июня 1997 года;

16) на VIII конференции РАН «Новые направления биотехнологии» в г. Москва, 27-29 апреля 1998 года;

17) на австрийско-украинском симпозиуме «Сельское хозяйство: наука и практика» в г. Вена (Австрия), 14-16 сентября 1998 года.

Публикации.

Опубликовано 47 работ, в т.ч. методические рекомендации по использованию метода полимеразной цепной реакции в животноводстве (47 е.), публикации в журналах «Биотехнология», «Вестник РАСХН», «Доклады РАН», «Доклады РАСХН», «Онтогенез», «Сельскохозяйственная биология», «Успехи современной биологии», «Animal Biotechnology», «Gene», «Reproduction Domestic Animals», «Theriogenology», «Veterinary Records», Сборнике научных трудов РАСХН, материалах российских и зарубежных научных конференций. Переведена на русский язык и дана специальная редакция книги Брема Г., Кройслиха X., Штранцингера Г. «Экспериментальная генетика в животноводстве».

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 241 страницах, содержит 33 таблицы, 52 рисунка, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы, который включает 295 источников.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Зиновьева, Наталия Анатольевна

5. ВЫВОДЫ

1. Исследование использования нового инъекционного буфера на основе МБОР для получения трансгенных кроликов выявило его превосходство по физиологическим показателям и показателям эффективности трансгенеза по сравнению со стандартным буфером ТЕ: а) наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов на 6,2% (р<0,001): выживаемость эмбрионов, инъецированных МБОР, составляла 15,5+0,9%, в то время как при применении ТЕ - 9,3±0,2%; б) размер гнезда в группе МБОР был больше, чем в группе ТЕ и был равен, соответственно, 4,3+1,7 и 3,1 ±1,7. Таким образом имела место тенденция к снижению многоплодия за счет инъекции ТЕ; в) степень мертворожденности в группе МБОР была ниже на 16,2% (р<0,001) по сравнению с группой ТЕ (соответственно, 9,0±1,9% и 25,2±3,6%), следовательно вредное действие ТЕ сказывалось сильнее и на поздних стадиях эмбриогенеза; г) анализ эффективности трансгенеза выявил тенденцию к повышению общей эффективности переноса генов при использовании МБОР по сравнению с ТЕ (соответственно, 1,4+0,3% и 0,9±0,2%).

2. С использованием существующих и впервые предложенных в диссертации методов выполнено детальное молекулярно-генетическое исследование экспрессии рекомбинантных |1ЮР-1 и прохимозина КРС в молочной железе трансгенных кроликов и овец: а) стабильная трансмиссия трансгена была доказана в шести размноженных до настоящего времени поколениях кроликов, трансгенных по генной конструкции генным конструкциям аз-|Сп-прохимозин; б) исследование рисунка экспрессии в различных тканях трансгенных животных показало, что молочная железа являлась единственным местом синтеза трансгенных продуктов, что подтверждает специфичность выбранного нами вектора а^Сп и исключает возможное вредное влияние рекомбинантных белков на здоровье и жизнеспособность трансгенных животных вследствие эктопной экспрессии; в) детальное исследование мРНК прохимозина в молочной железе трансгенных кроликов и овец, а также в желудке КРС выявило существование альтернативного сплайсинга мРНК прохимозина и показало полное соответствие рисунка экспрессии прохимозина у КРС и трансгенных животных, что служит доказательством идентичности природных и рекомбинантных продуктов экспрессии и делает возможным последующее использование производимого трансгенными животными рекомбинантного прохимозина в пищевой промышленности; г) фракционное исследование молока трансгенных животных показало, что рекомбинантные белки помимо сывороточной фракции присутствовали также в казеиновой фракции (около 60%) и не могли быть выделены в сыворотку посредством простого центрифугирования; д) анализ содержания ЬЮР-1 в молоке трансгенных кроликов выявил увеличение^онцентрации рекомбинантного белка в молоке Jxэмoзигoтныx животных по сравнениюсгемизиготными на 49,6% (р<0,001): соответственно, 363±12 мкг/мл (122 пробы от 8 кроликов) и 543±41 мкг/мл (47 проб от 3 кроликов). Исследование содержания ИЮР-1 в молоке кроликов в 1-ую и 2-ую лактации показало увеличение уровня синтеза во 2-ую лактацию по сравнению с 1-ой у гемизиготных животных на 20,1% (р<0,001) и у гомозиготных животных - на 45,4% (р<0,001). Выявленные закономерности могут быть использованы как фактор повышения продуктивности трансгенных животных в отношении рекомбинантных белков; е) посредством функциональных тестов была доказана биологическая активность синтезируемых трансгенными животными hlGF-1 и химозина крупного рогатого скота, что делает возможным их использование в качестве продуцентов этих рекомбинантных белков. Были установлены следующие концентрации рекомбинантных белков: hlGF-1 в молоке трансгенных кроликов - от 0,3 до 1,5 мг/мл, прохимозин в молоке трансгенных кроликов и овец - соответственно, от 0,1 до 10 мг/мл и от 0,1 до 3,5 мг/мл.

3. Разработана методика, позв^ляющаяиспользовать молоко трансгенных г'--~ —■ животных для анализа экспрессии рекомбинантной ^РНК^охимозина КРС, что значительно упростило определение экспрессии специфических для молочной железы генных конструкций у трансгенных животных.

4. Предложен и оптимизирован ряд методик по выделению ДНК из различных тканей и тканевых жидкостей с целью последующего анализа посредством ПЦР: метод солевой экстракции из крови животных, позволяющий исключить использование фенола, метод щелочного лизиса клеток из молока и спермы животных, делающий возможным непосредственное использование лизата для выполнения ПЦР.

5. Предложен метод диагностики пола эмбрионов КРС посредством АС-ПЦР с использованием единичных бластомеров. При проведении двух и трех повторных анализов каждого из эмбрионов результативность метода составляла, соответственно, 91,2 и 97,6%. Вероятность ошибочной диагностики пола не превышала 2,5%.

6. Разработан новый универсальный метод анализа точковых мутаций у сельскохозяйственных животных, не уступающий по точности методу ПЦР-ПДРФ и позволяющий сократить материальные и временные затраты на выполнение анализов. По сравнению с методами ПЦР-ПДРФ и АС-ПЦР основные материальные затраты снизились, соответственно, на 28% и 46%.

7. Оптимизация и использование нового метода АС-ПЦР для анализа злокачественного гипертермического синдрома у свиней (п=93), вариантов кСп у КРС (п=65), дефицита лейкоцитарной адгезии у черно-пестрого скота (п=10) и вариантов pLG у овец (п=10) в сравнении с контрольными методами подтвердили точность предлагаемого подхода и показали его универсальность для диагностики любых точковых мутаций независимо от вида животных. е. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Лабораториям по получению трансгенных животных с целью повышения эффективности переноса генов у животных рекомендуем использовать в качестве основы буфера для микроинъекции синтетическую среду яйцеводов (MSOF) как физиологически более оптимальную для эмбрионов.

2. Специалистам по исследованию трансгенных животных для характеристики транскрипции специфических для молочной железы генных конструкций рекомендуем использовать в качестве источника рекомбинантной мРНК молоко трансгенных животных как наиболее доступный исходный материал.

3. Лабораториям по получению и культивированию эмбрионов in vitro для повышения результативности диагностики пола эмбрионов с использованием в качестве матрицы единичных бластомеров рекомендуем проводить анализ в двух или трех независимых повторах.

4. Специалистам, занимающимся сертификацией и исследованием сельскохозяйственных животных на молекулярно-генетическом уровне, с целью упрощения методики и сокращения основных временных и материальных затрат рекомендуем использовать для диагностики точковых мутаций предложенный универсальный метод АС-ПЦР, не уступающий по точности методу ПЦР-ПДРФ и стандартному методу АС-ПЦР.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Зиновьева, Наталия Анатольевна, 1998 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Босак Н.П., Медведев С.Ю., Галиева Л.Д., Свиридов Б.Е., Смирнов А.Ф. Быстрое определение пола предимплантационных эмбрионов, полученных in vitro // Материалы международного симпозиума «Молекулярная генетика и биотехнология в оценке и изменении геномов сельскохозяйственных животных». -Санкт-Петербург. - Пушкин. -1994. - С. 34-35.

2. Босак Н.П., Медведев С.Ю., Смирнов А.Ф., Яковлев А.Ф. Генотипирование по типам каппа-казеина и определение пола эмбрионов крупного рогатого скота методом полимеразной цепной реакции // Материалы конференции «Молекулярно-генетические маркеры животных». - Киев. - 1996. - С. 7.

3. Бочкарев В.В. Молекулярно-генетический анализ локуса ß-лактоглобулина у овец различных полутонкорунных пород // Автореф. дис. канд. биол. наук. -Дубровицы. - 1998. - 20 с.

4. Брем Г., Брениг Б. Использование в селекции свиней молекулярной генной диагностики злокачественного гипертермического синдрома (MHS) // Генетика. - Т. 29.-№6.-С. 1009-1013.

5. Брем Г., Зиновьева Н., Эрнст Л.К. Генные фермы - новый путь производства биологически активных протеинов трансгенными животными // Сельскохозяйственная биология. - 1993. - № 6. - С. 3-27.

6. Брем Г., Кройслих X., Штранцингер Г. Экспериментальная генетика в животноводстве // M. - РАСХН. -1995. - 326 с.

7. Глазко В.И. Генетические аспекты породообразовательного процесса // Доклады РАСХН. -1995. - № 1. - С. 31-34.

8. Гоголевский П.А., Гоголевская И.К., Сергеев Н.И. Предимплантационное определение пола крупного рогатого скота методом полимеразной цепной

реакции // Тезисы докладов VI конференции Российской Федерации «Новые направления биотехнологии». - Пущино. - 1994. - С. 136.

9. Гольдман И.Л., Эрнст Л.К., Брем Г., Башкеев Е.Д., Кадулин С.Г., Гоголевский П.А., Скнарева Л.Н. Получение трансгенных овец - продуцентов молока, содержащего физиологически активные белки, в условиях племенной фермы // Сельскохозяйственная биология. -1994. - № 6. - С. 46-53.

10.Дерюшева С.Е. Определение генотипа каппа-казеина у коров бестужевской породы методом полимеразной цепной реакции II Бюллетень ВНИИРГЖ. -С-Петербург. - 1993. - Вып. 137. - С. 36-39.

11.Жирков И.Н. Сычужная секреция молодняка крупного рогатого скота // Сельскохозяйственная биология. - 1997. - № 6. - С. 31-43.

12.Журавель Е.В., Кириленко С.Д., Костецкий И.Е., Широкий О.Н., Глазко В.И. Изучение полиморфизма каппа-казеина у некоторых пород крупного рогатого скота // Тезисы докладов 2 международной конференции «Молекулярно-генетические маркеры животных». - Киев. - 1996. - С. 8.

13.3авертяев Б.П. Биотехнология в воспроизводстве и селекции крупного рогатого скота //Л. - Агропромиздат. - 1989. - 255 с.

14.3иновьева H.A., Безенфельдер У., Брем Г. Получение яйцеклеток и пересадка микроинъецированных зигот у кроликов // Онтогенез. - 1996. -Т. 27.-№ 3.-С. 214-217.

15.Зиновьева H.A., Брем Г. Определение пола предимплантационных эмбрионов крупного рогатого скота путем аллелеспецифической амплификации генов ZFX и ZFYII Биотехнология. - 1995. - № 1-2. - С. 50-53.

16.Зиновьева H.A., Васичек Д., Айгнер Б., Попов А., Брем Г. Диагностика различных аллельных вариантов ДНК "single tube" методом

аллелеспецифической полимеразной цепной реакции // Биотехнология. - 1996. -№ 6.-С. 45-49.

17.3иновьева H.A., Попов А.Н., Эрнст Л.К., Марзанов Н.С., Бочкарев В.В., Стрекозов Н.И., Брем Г. Методические рекомендации по использованию метода полимеразной цепной реакции в животноводстве // Дубровицы. -1998. - 47 с.

18.Зиновьева H.A., Эрнст Л.К., Брем Г. Метод капилярной полимеразной цепной реакции как быстрая и более дешевая альтернатива доказательства различных вариантов ДНК// Генноинженерные сельскохозяйственные животные. -Сб. науч. трудов. -1995. - Т. 1. - С. 244-248.

1 Э.Калашникова Л.А. Использование ДНК-технологий для оценки и изменения генома сельскохозяйственных животных // Автореф. дисс. докт. биол. наук. -Лесные Поляны. - 1998. -41 с.

20.Калашникова Л.А., Рыжова Н.В., Гупаков Н.В. Генная диагностика стрессчувствительности свиней // Материалы 2 международной конференции «Молекулярно-генетические маркеры животных». - Киев. - 1996. - С. 10.

21.Костецкий И.Е., Кириленко С.Д., Глазко В.И. Диагностика BLAD у крупного рогатого скота // Материалы 2 международной конференции «Молекулярно-генетические маркеры животных». - Киев. - 1996. - С. 14.

22.Ларионов O.A., Добровольский В.Н., Лагутин О.В. Создание трансгенных мышей, синтезирующих гамма-интерферон человека в молочной железе и секретирующих его в молоко // Тезисы докладов VI конференции Российской Федерации «Новые направления биотехнологии». - Пущино. -1994. - С. 127.

23.Маринчук Г.Е. Сопряженность молочной продуктивности крупного рогатого скота с комплексом локусов сцепленного блока казеинов и ß-лактоглобулина // Цитология и генетика. - 1992. - Т. 26. - № 5. - С. 48-53.

24.Марзанов H.С., Попов А.Н., Зиновьева H.A., Полежаева В.А., Игнатьев

B.М., Брем Г. Скрининг гена BLAD-синдрома у животных черно-пестрого корня // Вестник Российской академии сельскохозяйственных наук. - 1997. - № 4. -

C. 59-61.

25.Меркурьева Е.К., Шангин-Березовский Г.Н. Генетика с основами биометрии // Москва. - Колос. - 1983. - 400 с.

26.Муромцев Г.С., Бутенко Р.Г., Тихоненко Г.И. Основы сельскохозяйственной биотехнологии //Москва. - 1990.

27.Розенкранц A.A., Смирнова O.A., Юров Г.К., Гулак П.В., Неугодова Г.Л., Народицкий Б.С., Соболев A.C. Усиление рецептор-опосредованной генетической трансформации клеток аденовирусами и синтетическим конъюгатом с амфипатическим пептидом // Материалы Международной конференции, посвященной памяти академика Баева A.A. - Москва. -1996. - С. 60

28.Савченкова И.П., Зиновьева Н,А., Булла Й., Брем Г. Эмбриональные стволовые клетки, их генетическое изменение путем гомологичной рекомбинации и использование в получении трансгенных животных // Успехи современной биологии. - 1996. - Т. 116. - № 1. - С. 78-91.

29.Сипко Т.П., Удина И.Г., Бодагуева Ю.Н., Сулимова Г.Е. Сравнительная характеристика популяций зубра (Bison bonasus) с применением анализа полиморфизма ДНК каппа-казеина // Генетика. -1994. - Т. 30. - № 2. - С. 225-229.

30.Смирнова O.A., Розенкранц A.A., Никитин В.А., Шатский И.Н., Народицкий Б.С., Соболев A.C. Трансформация клеток молочной железы ДНК-переносящими конструкциями in vitro и in vivo // Материалы Международной конференции, посвященной памяти академика Баева A.A. - Москва. - 1996. - С. 62.

31.Смирнова O.A., Шилов И.А., Розенкранц A.A., Никитин В.А., Шатский И.Н., Соболев A.C. Секреция светлячковой люциферазы в молоко мышей после трансформации молочной железы in vivo // Материалы Международной конференции, посвященной памяти академика Баева A.A. - Москва. -1996. - С. 63.

32.Стрекозов Н.И., Романосова Е.Г., Попов А.Н., Цысь В.Н. Генотипирование быков-производителей швицкой породы по локусам каппа-казеина // Сб. докладов межвузовской научно-практической конференции «Научное обеспечение устойчивого развития сельскохозяйственного производства в нечерноземной зоне России». - Смоленск. -17-18 апреля 1997. - С. 208-211.

33.Стронгин А.Я., Борухов С.И., Богуш В.Г. Природные и генноинженерные белки - сходство и отличия // Биотехнология. -1987. - №. 3. - С. 325-331.

34.Сулимова Г.Е., Чайхаев Г.О., Берберов Э.М. Генотипирование локуса каппа-казеина у крупного рогатого скота с помощью ПЦР // Генетика. - 1991. - Т. 27. - № 12. - С. 2053-2062.

Зб.Томилин Н.В. Новые системы генетической трансформации соматических клеток// Биотехнология. -1987. - № 3. - С. 343-351.

36.Усенбеков Е.С., Бабушкина И.А., Галиева Л.Д., Яковлев А.Ф. Идентификация типов гена каппа-казеина у предимплантационных эмбрионов, полученных in vitro // Материалы международного симпозиума «Молекулярная генетика и биотехнология в оценке и изменении геномов сельскохозяйственных животных». - Санкт-Петербург. - Пушкин. - 1994. - С. 33-34.

37.Федий Е.М. Физиология пищеварения животных в онтогенезе // В кн.: Возрастная физиология животных. - М. -1967.

38.Шевченко В.Г. Перспективы трансгенеза сельскохозяйственных животных: модификация состава молока и получение фармокологически активных белков //

В сб.: «Актуальные проблемы биологии в животноводстве», Материалы второй Международной конференции 5-8 сентября 1995 г., Боровск, 1997, С. 257-267.

39.Эрнст Л.К. Использование методов молекулярной биологии в селекции сельскохозяйственных животных//Доклады РАСХН. - 1997. - № 3. - С. 22-24.

40.Эрнст Л.К., Брем Г., Некрасов A.A., Кононов В.П., Шихов И.Я., Голышев H.A. Метод быстрого размножения уникальных генотипов в свиноводстве // Доклады РАСХН. -1994. - № 1. - С. 31-33.

41.Эрнст Л.К., Гольдман И.Л., Зиновьева H.A., Башкеев М.Д., Гоголевский П.А., Кадулин С.Г., Брем Г. Получение овец трансгенных по генной конструкции а31-казеин/химозин //Доклады РАН. - 1995. - Т. 345. - № 4. - С. 555-558.

42.Эрнст Л.К., Гольдман И.Л., Кадулин С.Г. Генная инженерия в животноводстве: трансгенные сельскохозяйственные животные, кормовые растения, микроорганизмы рубца // Биотехнология. - 1993. - №. 5. - С. 2-14.

43.Эрнст Л.К., Прокофьев М.И. Биотехнология - новый этап развития генетики, биохимии и физиологии сельскохозяйственных животных // В сб.: «Актуальные проблемы биологии в животноводстве». - Материалы второй Международной конференции 5-8 сентября 1995 г. - Боровск. -1997. - С. 232-240.

44.Эрнст Л.К., Сергеев Н.И. Трансплантация эмбрионов сельскохозяйственных животных // М. - Агропромиздат. - 1989. - 302 с.

45.Aasen Е., Medrano J.F. Amplification of the ZFY and ZFX genes for sex identification in humans, cattle, sheep and goats // Bio/Technology. - 1990. - V. 8. -P. 1279-1281.

46.Alexander L.J., Hayes G., Bawden W., Stewart A.F., Mackinley A.G. Complete nucleotide sequence of bovine ß-lactoglobulin gene // Animal Biotechnology. - 1993. -V. 4. - P. 1-10.

47.Aleksander L.J., Stewart A.F., Mackinlay A.G., Kapelinskaya T.V., Tkach T.M., Gorodetsky S.I. Isolation and characterisation of the bovine kappa-casein gene // Eur. J. Biochem. - 1988. -V. 178. - №2. - P. 395-401.

48.AN S., Clarke A.J. Characterisation of the gene encoding ovine p-lactoglobulin: similarity to the genes for retinol-binding protein and other secretory proteins // J. Mol. Biol. -1988. - V. 199. - P. 415-426.

49.Andren A. Production of prochymosin, pepsinogen and progastricsin, and their cellular and intracellular localisation in bovine abomasal mucosa // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1992. - V. 52. - Suppl. 210. - P. 59-64.

50.Andren A., Bjorck L. Milk-feeding maintains the prochymosin production in cells of bovine abomasal mucosa //Acta Physiol. Scand. - 1986. - V. 126. - P. 419-427.

51.AppaRao K.B.C., Pawshe C.H., Totey S.M. Sex determination of in vitro developed buffalo (bubalus bubalis) embryos by DNA amplification // Molec. Reprod. Develop. - 1993. - V. 36. - P. 291-296.

52.Archibald A.L., McClenaghan M., Hornsey V., Simons J.P., Clark A.J. High-level expression of biologically active human alpha 1-antitrypsin in the milk of tansgenic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. -V. 87. - P. 5178-5182.

53.Arnold R.R., Cole M.F., McGhee J.R. A bacteriocidal effect for human lactoferrin // Science. - 1977. -V. 197. - P. 263-265.

54.Asato N., Rand A.G. Activation studies of the multiple forms of prochymosin (prorennin) // Biochem. J. - 1977. - V. 167. - P. 429-434.

55.Asato N., Rand A.G. Fractionation and isolation of multiple forms of prorennin (prochymosin) // Biochem. J. - 1972. -V. 129. - P. 841-846.

56.Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidman J.G., SmithJ.A., Struhl K. Current protocols in molecular biology // John Wiley and Sons. - NY. - 1987.

57.Barash I., Faerman A., Ratovitsky T., Puzis R., Nathan M., Hurwitz D.R., Shani M. ctopic expression of p-lactoglobulin/human serum albumin fusion genes in transgenic mice: hormonal regulation and in situ lacalisation //Transgenic Res. - 1994. -V. 3.-P. 141-151.

58.Barash I., Man N., Kari R., Hurwitz D.R., Shani M. Co-integration of beta-lactoglobulin/human serum albumin hybrid genes with the entire beta-lactoglobulin gene or the matrix attachment region element: repression of human serum albumin and beta-lactoglobulin expression in the mammary gland and dual regulation of the transgenes // Mol. Reprod. Dev. - 1996. - V. 45. - P. 421-430.

59.Barkan A.L. New options for diagnosing and treating acromegaly // Cleve Clin. J. Med. - 1998.-V. 65. - P. 343.

60.Bawden W.S., Passey R.J., Mackinlay A.G. The genes encoding the major milk-specific proteins and their use in transgenic studies and protein engineering // Biotechnology and Genetic Engineering Reviews. -1994. - V. 12. - P. 89-137.

61.Bayna E.M., Rosen J.M. Tissue-specific, high level expression of the rat whey acidic protein gene in transgenic mice // Nucl. Acids Res. - 1990. - V. 18. -P. 2977-2985.

62.Bayne M.L., Applebaum J., Chicchi G.G., Hayes N.S., Green B.G., Cascieri M.A. Expression, purification and characterisation of recombinant human insulin-like growth factor I in yeast // Gene. -1988. - V. 66. - P. 235-244.

63.van der Berg G., Escher J.T.M., Koning P.J., Bovenhuis H. Genetic polymorphism of kappa-casein and betta-lactoglobulin in relation to milk composition and processing properties // Netherlands Milk and Dairy J. - 1992. -V. 46.-P. 145-168.

64.van der Berg J.A., van der Laken K.J., Ooyen A.J.J., Renniers T.C.H.M., Rietveld K., Schaap A., Brake A.J., Bishop R.J., Schultz K., Moyer D., Richman M., Shuster J.R. Kluyveromyces as a host for heterologous gene expression: expression and secretion of prochymosin // Bio/Technology. - 1989. -V. 8. - P. 135-139.

65.Besenfelder U., Brem G. Laparoscopic embryo transfer in rabbits // J. Reprod. Fertil. - 1993. -V. 99. - P. 53-56.

66.Blin N., Stafford D.W. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eucaryotes // Nucl. Asids Res. - 1976. - V. 3. - P. 2303-2308.

67.Bohe J. Use of insulin-like growth factor-l (IGF-I) in the treatment of acute renal insufficiency // Nephrologie. - 1998. - V. 19. - P. 11 -13.

68.Bonsing J., Ring J.M., Stewart A.F., Mackinlay A.G. Complete nucleotide sequence of the bovine p-casein gene // Austr. J. Biol. Sci. - 1988. - V. 41. - P. 527-537.

69.Brackett B.G., Baranska W., Sawikki W., Korpowski H. Uptake of heterologous genome by mammalian spermatozoa and its transfer to ova through fertilisation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1971. - V. 68. - P 353-357.

70.Brandazza A. Lee E., Ferrera M., Tillman U., Sarmientos P., Westphal H. Use of the urokinase-type plasminogen activator gene as a general tool to monitor expression in transgenic animals: study of the tissue-specificity of the murine whey acidic protein (WAP) expression signals // J. Biotechnol. - 1991. - V. 20. -P. 201-212.

71.Brem G., Besenfelder U., Hartl P. Production of foreign proteins in the mammary glands of transgenic mammals // Chimica Oggi. -1993. - V. 11. - P. 21 -25.

72.Brem G., Besenfelder U., Zinovieva N., Seregi J., Solti L., Hartl P. Mammary gland specific expression of chymosin constructs in transgenic rabbits // Theriogenology. - 1995. -V. 43. - P. 175.

73.Brem G., Brenig B. Molekulare Genotyp-Diagnostik des Malignen Hyperthermie-Syndroms zur effizienten Zucht stressresistenter Schweine // Wien. Tieraerztl. Msch. - 1992.-V. 79.-S. 301-305.

74.Brem G., Brenig B., Goodman H.M., Seiden R.C., Graf F., Kruff B., Springman K., Hondele J., Meyer J., Winnacker E.-L., Kraeusslich H. Produktion of transgenic mice, rabbits and pigs by microinjection into pronuclei // Zuchthygiene. - 1985. -V. 20. - P. 251-252.

75.Brem G., Hartl P., Besenfelder U., Wolf E., Zinovieva N., Pfaller R. Expression of synthetic cDNA sequences encoding human insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in the mammary gland of transgenic rabbits // Gene. -1994. - V. 149. - P. 351-355.

76.Brinster R.L. Macking transgenic mice: is it really that easy? // Science. - 1989. -V. 245. - P. 590-591.

77.Brinster R.L., Chen H.Y., Trumbater M.E., Yagle M.K., Palmiter R.D. Factors affecting the efficiency of introducing foreign DNA into mice by microinjecting eggs // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1985. -V. 82. - P. 4438-4442.

78.Brownlee G.G. The molecular pathology of haemophilia B // Biochem. Society Transactions. - 1987. -V. 15. - P. 1-8.

79.Bruce C., Whitelaw A. Truncated beta-lactoglobulin transgenes are expressed in the kidney//Gene. - 1996. -V. 178. - P. 157-159.

80.Buehler T., Bruyer T., Went D.F., Stranzinger G., Buerki K. Rabbit b-casein promoter directs secretion of human interleukin-2 into the milk of transgenic rabbits // Bio/Technology. -1990. -V. 8. - P. 140-143.

81.Burdon T., Sankaran L., Wall R.J., Spencer M., Hennighausen L. Expression of a whey acidic protein transgene during mammary development. Evidence for different

mechanisms of regulation during pregnancy and lactation // J. Biol. Chem. - 1991. - V. 266. - P. 6909-6914.

82.Caffin J.P., Poutrel B., Rainard P. Physiological and pathological factors influencing bovine a-lactalbumin and p-lactoglobulin concentrations in milk // J. Dairy Sci. - 1985. -V. 68. - P. 1087-1094.

83.Campbell K.H.S., McWhir J., Ritchie W.A., Wilmut I. Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line // Nature. -1996. - V. 380. - P. 64-66.

84.Campbell S.M., Rosen J.M., Hennighausen L., Strech J.u., Sippel A.E. Comparison of the whey acidic protein genes of the rat and mouse // Nucl. Acids Res. -1984. -V. 12. - P. 8685-8697.

85.Castilla J., Pintado D., Sola I., Sanchez-Morgado J.M., Enjuanes L. Engineering passive immunity in transgenic mice secreting virus-neutralizing antibodies in milk // Nat. Biotechnol. - 1998. -V. 16. - P. 349-354.

86.Chandan R.C., Parry R.M., Shahany K.M. Lysozime, lipase and ribonuclease in milk of various species // J. Dairy Sci. - 1968. - V. 51. - P. 606-607.

87.Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinum thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal. Biochem. - 1987. - V. 162. - P. 156-159.

88.Chou Q., Russel M., Birch D.E., Raymond J., Bloch W. Prevention of pre-PCR mis-priming and primer dimerisation improves low-copy-number amplification // Nucl. Asids Res. - 1992. -V. 20. - P. 1717-1723.

89.Clark A.J., Bessos H., Bishop J.O., Brown P., Harris S., Lathe E., McClenaghan M., Prowse C., Simons J.P., Whitehall C.B.A., Wilmut I. Expression of human antihemophilic Factor IX in the milk of transgenic sheep // Bio/Technology. - 1989. - V. 7. -P. 487-492.

90.Clarke R.A., Sokol D., Rigby N., Ward K., Murray J.D., Mackinlay A.G. Mammary gland specific expression of bovine aS1-casein derived transgenes in mice // Transgenics. -1994. -V. 1. - P. 313-319.

91.Conneely O.M., Headon D.R. Lactoferrin, lactoperoxidase and lysozyme: nature's protective proteins // In: Biotechnology in the Feed Industry, Proceedings of Alltech's Ninth Annual Symposium (ed.: Lyons T.P.). - 1993. - P. 123-131.

92.Cotinot Z., Kirszenbaim M., Leonard M., Gianquito L., Vaiman M. Isolation of bovine Y-derived sequence: potential use in embryo sexing // Genomics. - 1991. -V. 10. - P. 646-653.

93.Dale T.C., Krnacik M.J., Schmidhauser C., Yang C.L.-Q., Bissell M.J., Rosen J.M. High-level expression of the rat whey acidic protein gene is mediated by elements in the promoter and 3' untranslated region // Mol. Cell. Biol. - 1992. - V. 12. -P. 905-914.

94.Devinoy E.,Thepot D., Stinnakre M.-G., Fontaine M.-L., Grabowski H., Puissant C., Pavirani A., Houdebine L.-M. High level production of human growth hormone in the milk of transgenic mice: the upstream region of the rabbit whey acidic protein (WAP) gene targets transgene expression to the mammary gland // Transgenic Res. - 1994. -V. 3. - P. 79-89.

95.DiTullio P., Cheng S.H., Marshall J., Gregory R.J., Ebert K.M., Meade H., Smith A.E. Production of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in the milk of transgenic mice // Biotechnology. - 1992. - V. 10. - P. 74-77.

96.DiTulio P., Ebert K.M., Pollock J., Edmunds T., Meade H.M. Production of complex human pharmaceuticals in the milk of transgenic goats using the goats beta-casein promoter II In: Transgenic Animals: Generation and Use. - 1995. - Part IV. -Section C. - P. 465-467.

97.Dobrovolsky V.N., Lagutin O.V., Vinogradova T.V.., Frolova I.S., Kuznetsov V.P., Larionov O.A. Human gamma-interferon expression in the mammary gland of transgenic mice // FEBS Lett. - 1993. - V. 319. - P. 181-184.

98.Donovan S.M., Hintz R.L., Rosenfeld R.G. Insulin-like growth factor I and II and their binding proteins in human milk: effect of heat treatment on IGF and IGF binding protein stability//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -1991. -V. 13. - P. 242-253.

99.Drews R., Paleyanda R.K., Lee T.K., Chang R.r., Rehemtulla A., Kaufman R.J., Drochan W.N., Lubon H. Proteolytic maturation of protein C upon engineering the mouse mammary gland to express furin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - V. 92. -P. 10462-10466.

100.Drohan W.N., Zhang D.W., Paleyanda R.K., Chang R., Wroble M., Velander W., Lubon H. Inefficient processing of human protein C in the mouse mammary gland // Transgenic Res. - 1994. - V. 3. - P. 355-364.

101.Dunger D.B. IGF-I and diabetes in adolescence // Diabetes Metab. - 1998. - V. 24.-P. 101-107.

102.Ebert K.M., DiTullio P., Barry C.A., Schindler J.E., Ayers S.L., Smith T.E., Pellerin L.J., Meade H.M., Denman J., Roberts B. Induction of human tissue plasminogen activator in the mammary gland of transgenic goats // Biotechnology. -1994. -V. 12. - P. 699-702.

103.Ebert K.M. Selgrath J.P., DiTullio P., Denman J., Smith T.E., Memon M.A., Schindler J.E., Monastersky G.M., Vitale J.A., Gorden K. Transgenic production of a variant of human tissue-type plasminogen activator in goat milk: generation of transgenic goats and analysis of expression // Biotechnology. - 1991. - V. 9. -P. 835-838.

104.Ebner K.E., Schambacher F.L. Lactation (Eds.: Larson B.L., Smith V.R.), Academic Press. - NY. - 1974. -V. 2. - P. 77-113.

105.Ehrmann S., Wagner V., Geldermann H. Milchproteine: mit dem Muster auch die Leistung verbessern? // Der Tierzuchter. -1993. - № 3. - S. 44-47.

106.Emtage J.S., Angal S., Doel M.T., Harris T.J.R., Jenkins B., Lilley G., Lowe P.A. Synthesis of calf prochymosin (prorennin) in Escherichia coli // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1983. - V. 80. - P. 3671-3675.

107.Ennis S., Gallagher T.F. A PCR-based sex-determination assay in cattle based on the bovine ameiogenin locus//Anim. Genetics. - 1994.-V. 25. - P. 425-27.

108.Estivariz C.F. Nutrition and the insulin-like growth factor system // Endocrine. -1997. -V. 7. - P. 65-71.

109.Farini E., Whitelaw C.B.A. Ectopic expression of b-lactoglobulin transgenes // Mol. Gen. Gen. - 1995. -V. 246. - P. 734-738.

HO.Folch J.M., Coll A., Sanchez A. Complete sequence of the caprine p-lactoglobulin gene // J. Dairy Sci. -1994. - V. 77. - P. 3493-3497.

111.Foltmann B. Gastric proteinases: structure, function, evolution and mechanism of action // Essays Biochem. -1981. - V. 17. - P. 52-84.

112.Foltman B. Prochymosin and chymosin (prorennin and rennin) // Methods in Enzymol. -1970. - V. 19. - P. 421-436.

113.Foltman B., Pedersen V.B., Jacobsen H., Kauffman D., Wybrandt G. The complete amino acid sequence of prochymosin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1977. -V. 74. - P. 2321-2324.

114.Fox P.F. Chemistry of milk protein // In: Developments in dairy chemistry (Ed.: Fox P.F.). - Applied Sci. Pub. - NY. - 1982. - P. 189-223.

115.Fox P.F. Heat-induced coagulation of milk // In: Developments in Dairy Chemistry (ed.: Fox P.F.). - Applied Sci. Pub. - NY. - 1982. - P. 189-223.

116.Fujii J., Otsu K., Zorzato F., Deleon S., Khanna V.K., Weiler J.E.,O'Brien P.J., Maclennan D.H. Identification of a mutation in porcine ryanodin receptor associated with malignant hyperthermia // Science. -1991. - V. 253. - P. 448-451.

117.Fujiwara Y., Miwa M., Takahashi R., Hirabayashi M., Suzuki T., Ueda M. Position-independent and high-level expression of human alpha-lactalbumin in the milk of transgenic rats carrying a 210-kb YAC DNA // Mol. Reprod. Dev. - 1987. - V. 47. -P. 157-163.

118.Garver R.I., Chytil I., Karlsson S., Fells G.A., Brantly M.L., Courtney M., Kantoff P.W., Nienhuis A.W., Anderson W.F., Crystal R.G. Production of glycosylated physiologically 'normal' human ai-antitrypsin by mouse fibroblasts modified by insertion of a human ai-antitrypsin cDNA using a retroviral vector // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. -V. 84. - P. 1050-1054.

119.Gerfen R.W., Wheeler M.B. Animal Biotechnol. -1995. -V. 6. - P. 1.

120.Giangiacomo R., Nigro F., Messina G., Cattaneo T.M.P. Lysozyme: jast an additive or a technological aid as well? // Food Additives and Contaminants. - 1992. - V. 9. - P. 427-433.

121.Goodman R.E., Shanbacher F.L. Bovine lactoferrin mRNA: sequence, analysis and expression in the mammary gland // Bichem. Biophys. Res. Comm. - 1991. -V. 180. - P. 75-84.

122.Gordon J.W., Scangos G.A., Plotkin D.J., Barbosa A., Ruddle F.H. Genetic transformation of mouse embryos by microinjection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1980. -V. 77. - P. 7380-7384.

123.Gordon K., Lee E., Vitale J.A., Smith A.E., Westphal H., Hennighausen L. Production of human plasminogen activator in transgenic mouse milk // Bio/Technology. - 1987.-V. 5.-P. 1183-1187.

124.Gorodetskii S.I., Tkach T.M., Kapelinskaya T.V. Isolation and characterisation of the bos taurus b-casein gene // Gene. -1988. - V. 66. - P. 87-96.

125.Green M.L., Marshall R.J. The acceleration by cationic materials of the coagulation of casein micelles by rennet// J. Dairy Res. -1977. -V. 44. - P. 521-531.

126.Greenberg N.M., Anderson J.W., Hsueh A.J.W., Nishimori K., Reeves J.J., DeAvila D.M., Ward D.N., Rosen J.M. Expression of biologically active heterodimeric bovine follicle-stimulating hormone in the milk of transgenic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. -V. 88. - P. 8327-8331.

127.Guenzburg W.H., Salmons B., Zimmerman B. Et al. A mammary-specific promoter directs expression of growth hormone not only to the mammary gland, but also to Bergman glia cells in transgenic mice // Mol. Endocr. -1991. - V. 5. - P. 123-33.

128.Gustafson S., Proper J.A., Bowie E.J.W., Sommer S.S. Parameters affecting the yield of DNA from human blood //Anal. Biochem. - 1987. - V. 165. -P. 294-296.

129.Gutierrez A., Meade H.M., Ditullio P., Pollock D., Harvey M., Jimenez-Flores R., Anderson G.B., Murray J.D., Medrano J.F. Expression of a bovine kappa-CN cDNA in the mammary gland of transgenic mice utilizing a genomic milk protein gene as an expression cassette //Transgenic Res. - 1996. - V. 5. - P. 271-279.

130.Gutierrez-Adan A., Maga E.A., Made H., Shoemaker C.F., Medrano J.F., Anderson G.B., Murray J.D. Alterations of the physical characteristics of milk from transgenic mice producing bovine kappa-casein // J. Dairy Sci. - 1996. - V. 79. -P. 791-799.

131.Hagemann L.J. Pronuclear injection of MOPS-buffered medium does not affect bovine embryo development// Theriogenology. - V. 43. - P. 229.

132.Hall L., Emery D.C., Davies M.S., Parker D., Craig R.K. Organisation and sequence of the human a-lactalbumin gene // Biochemical J. - 1987. - V. 242. -P. 735-742.

133.Hammer R.E., Pursel V.G., Rexroad Jr. C.E., Wall R.J., Palmiter R.D., Brinster R.L. Production of transgenic rabbit, sheep and pigs by microinjection // Nature. - 1985. - V. 315. - P. 680-683.

134.Hammerman M.R. Potential role of growth factors in the prophylaxis and treatmrnt of acute renal failure // Kidney Int. Suppl. - 1998. - V. 64. - P. 19-22.

135.Hansson L., Edlund A., Johhansson T., Hernell 0., Stromqvist M., Lindquist S., Lonnerdal B., Bergstrom R.L. Structure of the human b-casein encoding gene // Gene. -1994.-V. 13.-P. 193-199.

136.Harkki A., Uusitalo J., Penttilae M., Knowles J.K.C. A novel fungal expression system: secretion of active calf chymosin from the filamentous fungus Thrichoderma reesei // Bio/Technology. - 1989. - V. 7. - P. 596-603.

137.Hekman A.M., Association of lactoferrin with other proteins, as demonstrated by changes in electrophoretic mobility // Bioch. Bioph. Acta. -1971. - V. 251. - P. 380.

138.Hennighausen L. Transgenic factor VIII: the milky way and beyond // Nat Biotechnol. - 1997. - V. 15. - P. 945-946.

139.Herr C.M., Holt N.A., Matthaei K.I., Reed K.C. Sex of progeny from bovine embryos sexed with a rapid Y-chromosome detecting assay // Theriogenology. - 1990. -V. 33.-№ 1.-P. 247.

140.Hidaka M., Sasaki K., Uozumi T., Beppu T. Cloning and structural analysis of the calf prochymosin gene // Gene. - 1986. - V. 43. - P. 197-203.

141.Hirabayashi M., Kodaira K., Takahashi R., Sagara J., Suzuki T., Ueda M. Transgene expression in mammary glands of newborn rats // Mol. Reprod. Dev. -1996. -V. 43. - P. 145-149.

142.Hitchin E., Stevenson E.M., Clark A.J., McClenaghan M., Leaver J. Bovine beta-casein expressed in transgenic mouse milk is phosphorylated and incorporated into micelles // Protein Expr. Purif. -1996. - V. 7. - № 3. - P. 247-252.

143.Hochi S.I., Ninomiya T., Waga-Homma M., Sagara J., Yuki A. Secretion of the bovine a-lactalbumin unto the milk of transgenic rats // Mol. Reprod. Rev. - 1992. -V. 33. - P. 160-164.

144.Horvat S., Medrano J.F., Behboodi E., Anderson G.B., Murray J.D. Sexing and detection of gene construct in microinjected bovine blastocysts using the polymerase chain reaction //Transgenic Res. -1993. -V. 2. - P. 134-140.

145.Hughey V.L., Johnson E.A. Antimicrobial activity of lysozyme againist bacteria involved in food spoilage and food borne disease // Appl. Environ. Mikrobiol. - 1987. -V. 53. - P. 2165-2170.

146.Hummel M., Herbst H., Stein H. Gene synthesis, expression in Escherichia coli and purification of immunoreactive human insulin-like growth factors I and II. Application of a modified HPLC separation technique for hydrophobic proteins // Eur. J. Biochem. - 1989. -V. 180. - P. 555-561.

147.Hurwitz D.R., M.Nathan, I.Barash, N.llan, M.Shani Specific combinations of human serum albumin introns direct high level expression of albumin in transfected COS cells and in the milk of transgenic mice // Transgenic Res. - 1994. - V. 3. - P. 365375.

148.Hynes R.O. Integrins: a family of cell surface receptors // Cell. - 1987. - V. 48. -P. 549-554.

149.Hyttinen J.M., Peura T., Tolvanen M., Aalto J., Alhonen L., Sinervita R., Halmekitoe M., Myoehanen S., Jaenne J. Generation of transgenic dairy cattle from transgene analysed and sexed embryos produced in vitro // Bio/Technology. - 1994. -V. 12. - P. 606-608.

150.lbanez E., Folch J.M., Vidal F., Coll A., Santalo J., Egozcue J., Sanchez A. Expression of caprine beta-lactoglobulin in the milk of transgenic mice // Transgenic Res. - 1997.-V. 6. - P. 69-74.

151.Jaenish R. Infection of mouse blastocysts with SV 40-specific DNA sequences in the adult animals // Cold Spring Harbor Symp. -1974. - V. 39. - P. 375-380.

152.Jaenish R. Germ line integration and Mendelian transmission of the exogenous Moloney leukemia virus // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1976. - V. 73. - P. 1260.

153.Jaenish R., Mintz B. Simian virus 40 DNA sequences in DNA of healthy adult mice derived from preimplantation blastocysts injected with viral DNA // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1974. -V. 71. - P. 1250-1254.

154.Jaenne J., Hyttinen J.-M., Peura T., Tolvanen M., Alhonen L., Sinervirta R., Halmekytoe M. Transgenic bioreactors // Int. J. Biochem. -1994. - V. 26. - P. 859-870.

155.Jahreis G. Insulinaenliche Wachstumsfaktoren und deren Bindungsproteine als Schaltstellen zwischen Ernaerung und Wachstum // Uebers. Tiehrernaehrung. - 1993. -V. 1. - P. 55-86.

156.Jeng S.Y., Bleck G.T., Wheeler M.B., Jimenez-Flores R. Characterization and partial purification of bovine alpha-lactalbumin and beta-casein produced in milk of transgenic mice // J. Dairy Sei. - 1997. -V. 80. - P. 3167-3175.

157.Jolivet G., Devinoy E., Fontain M.L., Houdebine L.M. Structure of the gene encoding rabbit alpha S1-casein // Gene. - 1992. -V. 113. - P. 257-262.

158.Jolles P., Jolles J. What's new in lysozyme research // Mol. Cell. Biochem. -

1984. -V. 63. - P. 165-189.

159.Jones W.K., Yu-Lee L.-Y., Clift S.M., Brown T.L., Rosen J.M. The rat casein multigene family. Fine structure and the evolution of the b-casein gene // j. Biol. Chem. -

1985. - V. 260. - P. 7042-7050.

160.Kawaguchi Y., Kosugi S., Sasaki K., Uozumi T., Beppu T. Production of chymosin in Escherichia coli cells and its enzymatic properties II Agric. Biol. Chem. -1987. - V. 51. - P. 1871-1877.

161.Kawaguchi Y., Shimizu N., Nishimori K., Uozumi T., Beppu T. Renaturation and activation of calf prochymosin produced in an insoluble form in Escherichia coli // J. Biotechnol. -1984. -V. 1. - P. 307-315.

162.Kawasaki E.S. Sample preparation from blood, cells and other fluids // In: Innis M.A., Gelfand D.H., Sninsky J.J., White T.J. PCR protocols, a guide to methods and applications. - Academic Press. - NY. - 1990. - P. 146-152.

163.Kehrli M.E., Shuster D.E., Ackermann M.R. Leukocyte adhesion deficiency among Holstein cattle // Cornell Vet. - 1992. - V. 82. - P. 103-109.

164.Kim S.O., Lee Y.I. High-level expression and simple purification of recombinant human insulin-like growth factor I //J. Biotechnol. - 1996. - V. 48. - P. 97-105.

165.Kirkpatrick B.W., Monson R.I. Sensitive sex determination assay applicable to bovine embryos derived from IVM and IVF // J. Reprod. Fertil. - 1993. - V. 98. -P. 335-340.

166.Koczan G., Hobom G., Seyfert H.-M. Genomic organisation of the bovine aS1-casein gene // Nucl. Acids Res., 1991, V. 19, P. 5591-5596.

167.Kopple J.D. Physiology and potential use of insulin-like growth factor 1 in acute and chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant., 1998, V. 13, P. 34-39.

168.Korhonen V.P., Tolvanen M., Hyttinen J.M., Uusi-Oukari M., Sinervirta R., Alhonen L., Jauhiainen M., Janne O.A., Janne J. Expression of bovine beta-lactoglobulin/human erythropoietin fusion protein in the milk of transgenic mice and rabbits // Eur. J. Biochem. - 1997. - V. 15. - P. 482-489.

169.Krausslich H., Brem G. Tierzucht und allgemeine Landwirtschaftslehre fuer Tiermediziner // Enke. - Stittgart. - 1997. - 596 S.

170.Krimpenfort P., Rademakers A., Eyestone W., van de Schans A., van den Broek S., Kooiman P., Kootwijk E., Platenburg G., Pieper F., Strijker R., de Boer H. Generation of transgenic dairy cattle using 'in vitro' embryo production // Bio/Technology. -1991. - V. 9. - P. 844-847.

171.Kuizinga A., vanHaeringen N.J., Kijlstra A. Inhibition of hydroxyl radical formation by human tears // Ophthalmol. Vis. Sei. - 1987. - V. 28. - P. 305-313.

172.Laemmli U. Clevage of structural proteins during the assambly of the head of bacteriophage T4II Nature. -1970. - V. 227. - P. 680-685.

173.Laird J.E., Jack L., Hall L., Boulton A.P., Parker D., Craig R.K. Structure and expression of the guinea-pig a-lactalbumin gene // Biochemical J. - 1988. -V. 254. - P. 85-94.

174.Lavitrano M., Camaioni A., Fazio V.M., Dolci S., Farace M.G., Spadafora C. Sperm cells as vectors for introducing foreign DNA into eggs: genetic transformation of mice // Cell. - 1989. - V. 57. - P. 717-723.

175.Lee C.S., Kim K., Yu D.Y., Lee K.K. An efficient expression of human growth hormone (hGH) in the milk of transgenic mice using rat beta-casein/hGH fusion genes // Appl. Biochem. Biotechnol. -1996. -V. 56. - P. 211-222.

176.Lee K.F., Atiee S.H., Rosen J.M. Differential regulation of rat b-casein-chloramphenicol-acetiltransferase fusion gene expression in transgenic mice // Mol. Cel. Biol. - 1989. -V. 9. - P. 560-565.

177.Lee K.F., DeMayo F.J., Atiee S.H., Rosen J.M. Tissue-specific expression of the rat p-casein gene in transgenic mice // Nucl. Acids Res. - 1988. - V. 16. -P. 1027-1041.

178.Leroux C., Mazure N., Martin P. Mutations away from splice site recognition sequences might cis-modulate alternative splising of goat aSI-casein transcripts. Structural organisation of the relevant gene // J. Biol. Chem. - 1992. - V. 267. -P. 6147-6157.

179.Li H., Gyllensten U.B., Cui X., Saiki R.K., Erlich H.A., Arnheim N. Amplification and analysis of DNA sequences in single human sperm and diploid cells II Nature. -1988. -V. 335. - P. 414-417.

180.Li H., Chui X., Arnheim N. Direct electrophoretic detection of the allelic state of single DNA molecules in human sperm by using the polymerase chain reaction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1990.-V. 87. - P. 4580-4584.

181.Limonta J.M., Castro F.O., Martinez R., Puentes P., Ramos B., Aguilar A., Lleonart R.L., de la Fuente J. Transgenic rabbits as bioreactors for the production of human growth hormone II J. Biotechnol. - 1995. - V. 40. - P. 49-58.

182.Limonta J., Pedraza A., Rodriguez A., Freyre F.M., Barral A.M., Castro F.O., Lleonart R., Gracia C.A., Gavilondo J.V., de la Funte J. Production of active anti-CD6 mouse/human chimeric antibodies in the milk of transgenic mice II Immunotechnology. - 1995. -V. 1. - P. 107-113.

183.Lin T.P. Microinjection of mouse eggs // Science. - 1966. - V. 151. -P. 333-337.

184.Lo Y.M., Patel P., Newton C.R., Markham A.F., Fleming K.A., Winscoat J.S. Direct haplotype determination by double ARMS: specificity, sensitivity and genetic application // Nucl. Acids Res. -1991. - V. 19. - P. 3561-3567.

185.Machaty Z., Paldi A., Csaki T., Varga Z., Kiss I., Barandi Z., Vajta G. Biopsy and sex determination by PCR of IVF bovine embryos // J. Reprod. Fertil. - 1993. - V. 98. - P. 467-470.

186.MacLennan D.H., Phillips M. Malignant hyperthermia // Science. - 1992. - V. 256. - P. 789-794.

187.Maga E.A., Anderson G.B., Huang M.C., Murray J.D. Expression of human lysozyme mRNA in the mammary gland of transgenic mice // Transgenic Res. - 1994. -V. 3. - P. 36-42.

188.Maga E.A., Anderson G.B., Murray J.D. The effect of mammary gland expression of human lysozyme on the properties of milk from transgenic mice // J. Dairy Sci. - 1995. - V. 78. - P. 2645-2652.

189.Maga E.A., Murray J.D. Mammary gland expression of transgenes and the potential for altering the properties of milk // Biotechnol. - 1995. - V. 13. - P. 1452-1457.

190.Marston F.A.O., Lowe P.A., Doel M.T., Schoemaker J.M., White S., Angal S. Purification of calf prochymosin (prorennin) synthesized in Escherichia coli // Bio/Technology. - 1984. - V. 2. - P. 800-804.

191.Marziali A.S., Ng-Kwan-Hang K.F. Effect of milk composition and genetic polymorphism on coagulating properties of milk // J. Dairy Sci. - 1986. - V. 69. - P. 1793-1798.

192.Maschio A., Brickel P.M., Kioussis D., Mellor A.L., Katz D., Craig R.K. Transgenic mice carrying the guinea-pig alpha-iactalbumin gene transcribe milk protein

genes in their sebaceous glands during lactation // Biochem J. - 1991. - V. 275. - P. 459-467.

193.Masson P.L., Heremans J.F. Lactoferrin in milk from different species // Comp. Biochem. Physiol. -1971. -V. 39B. - P. 143-147.

194.Massoud M., Attal J., Thepot D., Pointu H., Stinnakre M.G., Theron M.C., Lopez C., Houdebine L.M. The deleterious effects of human erythropoietin gene driven by the rabbit whey acidic protein gene promoter in transgenic rabbits // Reprod. Nutr. Dev. - 1996. - V. 36. - P. 555-563.

195.McClenaghan M., Springbett A., Wallace R.M., ilde C.J., Clark A.J. Secretory proteins compete for production in the mammary gland of transgenic mice // Biochem. J. -1995.-V. 310.-P. 637-641.

196.Meade H., Gates L., Lacy E., Lonberg N. Bovine alpha S1-casein gene sequences direct high level expression of active human urokinase in mouse milk // Biotechnology. - 1990. -V. 8. - P. 443-446.

197.Mellor J., Dobson M.J., Roberts N.A., Tuite M.F., Emtage J.S., White S., Lowe P.A., Patel T., Kingsman A.J., Kingsman S.M. Efficient synthesis of enzymatically active calf chymosin in Saccharomyces cerevisiae // Gene. -1983. - V. 24. - P. 1-14.

198.Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells // Nucl. Acids Res. - 1988. - V. 16. -P. 1215.

199.Moir D., Mao J., Schumm J.W., Vovis G.F., Alford B.L., Tauton-Rigby A. Molecular cloning and characterisation of double-stranded cDNA coding for bovine chymosin // Gene. -1982. - V. 19. - P. 127-138.

200.Newton C.R., Graham A., Heptinstall L.E., Powell S.J., Summers C., Kalsheker N., Smith J.C., Markham A.F. Analysis of any point mutation in DNA. The

amplification refractory mutation system (ARMS) // Nucl. Acids Res. - 1989. - V. 17. -P. 2503-2516.

201.Ninomiya T., Harabayashi M., Sagara J., Yuki A. Functions of milk protein gene 5' flanking regions oh human growth hormone gene // Mol. Reprod. Dev. - 1994. -V. 37. - P. 276-283.

202.Nishimori K., Kawaguchi Y., Hudaka M., Uozumi T., Beppu T. Expression of cloned calf prochymosin gene sequence in Escherichia coli // Gene. - 1982. - V. 19. -P. 337-344.

203.Nishimori K., Shimizu N., Kawaguchi Y., Hidaka M., Uozumi T., Beppu T. Expression of cloned calf prochymosin cDNA under control of the tryptophan promoter II Gene. - 1984. - V. 29. - P. 41-49.

204.Notariani E., Galli C., Laurie S., Moore R.M., Evans M.J. Derivation of pluripotent, embryonic cell lines from the pig and sheep //J. Reprod. Fertil. -1991. - V. 43. -P. 255-260.

205.Ord T., Kolmer M., Villems R., Saarma M. Structure of the human genomic region homologous to the bovine prochymosin-encoding gene // Gene. - 1990. - V. 91. -P. 241-246.

206.Page D.C., Moster R., Simpson E.M., Fisher E.M., Mardon G., Pollack J., McGilluray B., de la Chapelle A., Brown L.G. The sex-determining region of the human Y chromosome encodes a finger protein // Cell. - 1987. - V. 51. - P. 1091-1104.

207.Paleyanda R.K., Drews R., Lee T.K., Lubon H. Secretion of human furin into mouse milk//J. Biol. Chem. - 1997. -V. 272. - P. 15270-15274.

208.Paleyanda R.K., Velander W.H., Lee T.K., Scandella D.H., Gwazdauskas F.C., Knight J.W., Hoyer L.W., Drohan W.N., Lubon H. Transgenic pigs produce functional human factor VIII in milk//Nat. Biotechnol. - 1997. -V. 15. - P. 971-975.

209.Pedersen V., Christensen K., Foltmann B. Investigations on the activation of bovine prochymosin // Eur. J. Biochem. - 1979. - V. 94. - P. 573-580.

210.Persuy M.A., Stinnakre M.G., Printz C., Maha M.F., Mercier J.C., High expression of the caprine beta-casein gene in transgenic mice // Eur. J. Biochem. -1992.-V. 205.-P. 887-893.

211.Persuy M.A., Legrain S., Printz C., Stinnakre M.G., Lepourry L., Brignon G., Mercier J.C. High-level, stage- and mammary-tissue-specific expression of a caprine kappa-casein-encoding minigene driven by a beta-casein promoter in transgenic mice // Gene. -1995. - V.165. - P. 291-296.

212.Pervaiz S., Brew K. Homology of b-lactoglobulin, serum retinol-binding protein and protein HC // Science. - 1985. - V. 228. - P. 335-337.

213.Peura T., Jaenne J. Theriogenology. -1993. -V. 41. - P. 273.

214.Peura T., Hyttinen J.M., Turunen M., Jaenne J. A reliable sex determination assay for bovine preimplantation embryos using the polymerase chain reaction // Theriogenology. -1991. - V. 36. - P. 547-555.

215.Phillips D.C. The 3-dimensional structure of an enzyme molecule // Sci. Am. -1966.-V. 215.-P. 78-90.

216.Pigott R., Power C. The adhesion molecule factbook//Harcourt Brace & Company (Hrsg). - Acad. Press. - London. - 1993.

217.Pittius C.W., Hennighausen L., Lee E., Westphal H., Nicols E., Vitale J., Gordon K. A milk protein gene promoter directs the expression of human tissue plasminogen activator cDNA to the mammary gland in transgenic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. -V. 85. - P. 5874-5878.

218.Pitts J.E., Dhanaraj V., Dealvis C.G.,Manatafounis D., Nugent P., Orprayoon P., Cooper J.B., Newman M., Blundell T.L. Multidisciplinary cycles for protein

engineering: site-directed mutagenesis and X-ray structural studies of aspartic proteinases // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1992. -V. 52. - P. 39-50.

219.Platenburg G.J., Kootwijk E.P.A., Kooiman P.M., Woloshuk S.L., Nuijens J.H., Krimpenfort P.J.A., Pieper F.R., de Boer H.A., Strijker R. Expression of human lactoferrin in milk of transgenic mice // Transgenic Res. -1994. - V. 3. - P. 99-108.

220.Pollevick G.D., Giambiagi S., Mancardi S., Luca L.D., Burrone O., Frasch A.C.C., Ugalde R.A. Sex determination of bovine embryos by restriction fragment polymorphism of PCR amplified ZFX/ZFY loci // Bio/Technology. - 1992. - V. 10. -P. 805-807.

221.Prunkard D., Cottingham I., Garner I., Dalrymple M., Lasser G., Bishop P., Foster D. High-level expression of recombinant human fibrinogen in the milk of transgenic mice // Nat. Biotechnol. - 1996. - V. 14. - P. 867-871.

222.Qasba P.K., Safaya S.K. Similarity of the nucleotide sequences of rat a-lactalbumin and chicken lysozyme gene // Nature. - 1984. - V. 308. - P. 377-380.

223.Reddy V.B., Vitale J.A., Wei C., Montoya-Zavala M., Stice S.L., Balise J., Robl J.M. Expression of human growth hormone in the milk of transgenic mice // Anim. Biotechnol. -1991. -V. 2. - P. 15-29.

224.Rijnkels M., Kooiman P.M., Krimpenfort P.J., de Boer H.A., Pieper F.R. Expression analysis of the individual bovine beta-, alpha s2- and kappa-casein genes in transgenic mice II Biochem. J. - 1995. - V. 311. - P. 929-937.

225.Rinderknecht E., Humbel R.E. Polypeptides with non-supressible insulin-like and cell-growth promoting activities in human serum: isolation, chemical characterisation, and some biological properties of form I and II // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1976. - V. 73. - P. 2365-2369.

226.Roberts B., DiTulio P., Vitale J., Hehir K., Gordon K. Cloning of the goat b-casein encoding gene and expression in transgenic mice // Gene. - 1992. - V. 121. -P. 255-262.

227.Robertson E., Bradley A., Kuehn M., Evans M. Germ-line transmission of genes introduced into cultured pluripotential cells by retroviral vector // Nature. - 1986. -V. 323. - P. 445-448.

228.Robinson J.L., Drabik M.R., Dombrowski D.B., Clark J.H. Consequences of UMP synthase in cattle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1983. - V. 80. - P. 321-323.

229.Rodriguez A., Castro F.O., Aguilar A., Ramos B., Del Baco D.G., Lleonart R., De la Fuente L. Expression of active human erythropoietin in the mammary gland of lactating transgenic mice and rabbits // Biol. Res. - 1995. - V. 28. - P. 141-153.

230.Rokkones E., Fromm S.H., Kareem B.N., Klungland H„ Olstad O.K., Hogset A., Iversen J., Bjoro K., Gautvik K.M. Human parathyroid hormone as a secretory peptide in milk of transgenic mice //J. Cell Biochem. - 1995. - V. 59. - P. 168-176.

231.Rottmann O.J., Stratowa Ch., Hornstein M., Hughes J. Tissue specific expression of hepatitis B surface antigen in mice following liposome-mediated gene transfer into blastocytes // Zbl. Vet. Med. A. -1985. - V. 32. - P. 676-682.

232.Saiki R.K., Gelfand D.H., Stoffel S., Scharf S.J., Higuchi R., Horn G.T., Mullis K.B., Erlich H.A. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA-polymerase // Science. - 1988. - V. 239. - P. 487-491.

233.Saiki R.K., Scharf S., Faloona F., Mullis K.M., Horn G. T., Erlich H.A., Arnheim N. Enzymatic amplification of p-globulin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia // Science. - 1985. - V. 230. -P. 1350-1354.

234.Saito Y., Yamada HM Niwa M., Ueda I. Production and isolation of recombinant somatomedin C//J. Biochem. -1987. - V. 101.-P. 123-134.

235.Sambrook J., Fritsch E., Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual // Cold Spring Harbour Laboratory Press. - NY. - 1989.

236.Sanchez-Madrid F., Nagy J.A., Robbins E., Simon P., Springer T.A. A human leukocyte differentiation antigene family with distinct a-subunits and a common (3-subunit// J. Exp. Med. - 1983. -V. 158. - P. 1785-1803.

237.Sandberg-Nordqvist A.C., Stahlbom P.A., Lake M., Sara V.R. Characterisation of two cDNAs encoding insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in the human fetal brain // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1992. -V. 12. - P. 275-277.

238.Sandberg-Nordqvist A.C., Stahlbom P.A., Reinecke M., Collins V.P., Hoist H., Sara V.R. Characterisation of insulin-like growth factor 1 in human primary brain tumors // Cancer Res. - 1993. - V. 53. - P. 2475-2478.

239.Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1977. - V. 74. - P. 5463-5467.

240.Saperstein D.A., Nickerson J.M. Restriction fragment length polymorphism analysis using PCR coupled to restriction digest// Bio/Techniques. 1991. -V. 10. - P. 488-489.

241.Schaar J. Effect of k-kasein geneticvariants and lactation number on the renneting properties of individual milks // J. Dairy Res. - 1984. - V. 51. - P. 97-106.

242.Schnieke A.E., Kind A.J., Ritchie W.A., Mycock K., Scott A.R., Ritchie M., Wilmut I., Colman A., Campbell K.H. Human factor IX transgenic sheep produced by transfer of nuclei from transfected fetal fibroblasts // Science. - 1997. - V. 278. -P. 2130-2133.

243.Schranner S. Untersuchungen zum maschinellen Milchentzug beim Kaninchen als Grundlage zur Bestimmung von Laktationsleistungen und Milchenthaltstoffen // Diss. Vet. Med. - Muenchen. -1993. - 95 S.

244.Schroder A., Miller J.R., Thomsen R.D., Roschlau K., Avery B., Poulsen P.H., Schmidt M., Schwerin M. Sex determination of bovine embryos using the polimerase chain reaction//Anim. Biotechnol. - 1990. -V. 1. - P. 121-133.

245.Shamay A, et al. Production of the mouse whey acidic protein in transgenic pigs during lactation // J. Anim. Sei. -1991. - V. 69. - P. 4552-4562.

246.Shani M., Barash I., Nathan M., Ricca G., Searfoss G.H., Dekel I., Faermann A., Givol D., Hurwitz D.R. Expression of human serum albumin in the milk of transgenic mice//Transgenic Res. -1992. -V. 1. - P. 195-208.

247.Shield J.P. Advences in childhood onset diabetes // Arch. Dis. Child. - 1998. -V. 78. - P. 391-394.

248.Shuster D.E., Bosworth B.T., Kehrli M.E. Sequence of the bovine CD18-encoding cDNA: comparison with the human and murine glycoproteins // Gene. - 1992. -V. 114. - P. 267-271.

249.Shuster D.E., Kehrli M.E., Ackermann M. Gilbert R.O. Identification and prevalence of a genetic defect that causes leukocyte adhesion deficiency in Holstein cattle // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1992. -V. 89. - P. 9225-9229.

250.Simons J.P., McClenaghan M., Clark A.J. Alteration of the quality of milk by expression of sheep ß-lactoglobulin in transgenic mice // Nature. - 1987. - V. 328. -P. 530-532.

251 .Simons J.P., Wilmut I., Clark A.J., Archibald A.L., Bishop J.O., Lathe R. Gene transfer into sheep // Bio/Technology. - 1988. - V. 6. - P. 189-183.

252.Smith R.A., Duncan M.J., Moir D.T. Heterologous protein secretion from yeast //Science. - 1985. -V. 229. - P. 1219-1224.

253.Sola I., Castilla J., Pintado B., Sanchez-Morgado J.M., Whitelaw C.B., Clark A.J., Enjuanes L. Transgenic mice secreting coronavirus neutralizing antibodies into the milk // J. Virol. - 1998. - V. 72. - P. 3762-3772.

254.Soulier S., Vilotte J.L., Stinnakre M.G., Mercier J.C. Expression analysis of ruminant alpha-lactalbumin in transgenic mice: developmental regulation and general location of important cis-regulatory elements // FEBS Lett. - 1992. -V. 297.-P. 13-18.

255.Stewart C.L., Vanek M., Wagner E.F. Expression of foreign genes from retroviral vectors in mouse teratocarcinoma chimeras // EMBO. - 1985. - V. 4. - P. 37013709.

256.Stice S.L., Strelchenko N.S., Keefer C.L., Mathew L. Pluripotent bovine embryonic cell lines direct embryonic development following nuclear transfer II Biol. Reprod. -1996. -V. 54. - P. 100-110.

257.Stinnakre M.G., Vilotte J.L., Soulier S„ L'Hridon R., Charlier M., Gaye P., Mercier J.C. The bovine a-lactalbumin promoter directs expression of ovine trophoblast interferon in the mammary gland of transgenic mice // FEBS Letter. - 1991. - V. 284. -P. 19-22.

258.Stromqvist M., Houdebine M., Andersson J.O., Edlund A., Johansson C., Puissant C., Hansson L. Recombinant human extracellular superoxide dismutase produced in milk of transgenic rabbits // Transgenic Res. -1997. - V. 6. - P. 271-278.

259.Stromqvist M., Tornell J., Edlund M., Edlund A., Johansson T., Lindgren K., Lundberg L., Hansson L. Recombinant human bile salt-stimulated lipase: an example of

defective O-glycosylation of a protein produced in milk of transgenic mice // Transgenic Res. - 1996. - V. 5. - P. 475-485.

260.Subramanian A., Paleyanda r.K., Lubon H., Williams B.L., Gwazdauskas F.C., Knight J.W., Drohan W.N., Velander W.H. Rate limitations in posttranslational processing by the mammary gland of transgenic animals // Ann. NY Acad. Sei. - 1996. -V. 782. - P. 87-96.

261.Tagrowski S.P. Role of immune factors in protection of mammary gland // J. Dairy Sei., 1983, V. 66, P. 1781-1787.

262.Teuber M. Herstellung und Anvendung von Chymosin aus genetisch veraenderten Mikroorganismen // Lebensmittelindustrie und Milchwissenschft. - 1990. -V. 35. - P. 1118-1123.

263.Thepot D., Devinoy E., Fontaine M.L., Hubert C., Houdebine L.M. Complete sequence of the rabbit whey acidic protein gene II Nucl. Asids Res. - 1990. - V. 18. - P. 3641.

264.Thepot D., Devinoy E., Fontaine M.L., Stinnakre M.G., Massoud M., Kann G., Houdebine L.M. Rabbit whey acidic protein gene upstream region controls high-level expression of bovine growth hormone in the mammary gland of transgenic mice // Mol. Reprod. Dev. - 1995. -V. 42. - P. 261-267.

265.Thepot D., Devinoy E., Fontaine M.L., Houdebine L.M. Structure of the gene encoding rabbit beta-casein // Gene. -1991. - V. 97. - P. 301-306.

266.Tichy P.J., Kapralek F., Jecmen P. Improved procedure for a high-yield recovery of enzymatically active recombinant calf chymosin from Escherichia coli inclusion bodies // Prot. Exp. Purif. - 1993. - V. 4. - P. 59-63.

267.Toman D. Production of human type I collagene in transgenic mouse milk // 3rd International Symposium 'Exploiting transgenic technology for commercial development'. - 1995. - San Diego, USA.

268.Uchiyama H., Uozumi T., Beppu T., Arima K. Purification of prorennin mRNA and its translation in vitro //Agric. Biol. Chem. - 1980. - V. 44. - P. 1373-1381.

269.Uusitalo J.M., Nevalainen K.M.H., Harkki A.M., Knowles J.K.C., Penttilae M.E. Enzyme production by recombinant Trichoderma reesei strains // J. Biotechnol. - 1991. -V. 17. - P. 35-50.

270.Vaiman D., Mercier D., Moazami-Goudarzi K., Eggen A., Ciampolini R., Lepingle A., Velmala R., Kaukinen J., Varvio S.L., Martin P. A set of 99 cattle microsatellites: characterisation, synteny mapping and polymorphism // Mamm. Genome. - 1994. -V. 5. - P. 288-297.

271.Van Cott K.E., Lubon H., Rüssel C.G., Butler S.P., Gwazdauskas F.C., Knight J., Drohan W.N., Velander W.H. Phenotypic and genotypic stability of multiple lines of transgenic pigs expressing recombinant human protein C // Transgenic Res. - 1997. -V. 6. - P. 203-212.

272.Van Cott K.E., Williams B., Velander W.H., Gwazdauskas F., Lee T„ Lubon H., Drohan W.N. Affinity purification of biologically active and inactive forms of recombinant human protein C produced in porcine mammary gland // J. Mol. Recognit. - 1996. - V. 9. . p. 407-414.

273.Velander W.H, Johnson J.L., Page R.L., Rüssel C.G., Subramanian U., Wilkins T.D., Gwazdauskas F.C., Pittius C., Drochan W.N. High-level expression of a heterologous protein in the milk of transgenic swine using the cDNA encoding human protein C // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1992. - V. 89. - P. 12003-12007.

274.Vilotte J.L., Soulier S. Isolation and characterisation of the mouse a-Lactalbumin-encoding gene: interspecies comparison, tissue- and stage-specific expression // Gene. - 1992. - V. 119. - P. 287-292.

275.Vilotte J.L., Soulier S., Mercier J.C., Gaye P., Hue-Delahaie D., Furet J.-P. Complete nucleotide sequences of bovine a-lactalbumin gene: comparison with its rat counterpart // Biochemie. - 1987. - V. 69. - P. 609-620.

276.Vilotte J.L., Soulier S., Stinnakre M.G., Massoud M., Mercier J.C. Efficient tissue-specific expression of bovine a-lactalbumin in transgenic mice II Eur. J. Biochem. - 1989.-V. 186.-P. 43-48.

277.Vilotte J.L., Soulier S., Printz C., Mercier J.C. Sequence of the goat a-lactalbumib encoding gene: comparison with the bovine gene and evidence of related sequences in the goat genome // Gene. -1991. - V. 98. - P. 271-276.

278.Wall R.J., Pursel V.G., Hammer R.E., Brinster R.L. Development of porcine ova that were centrifuged to permit visualization of proniclei and nuclei // Biol. Reprod. -1985. -V. 32. - P. 645-651.

279.Wall R.J., Pursel V.G., Shamay A., McKnight R., Pittius C., Hennighausen L. High-level synthesis of a heterologous milk protein in the mammary glands of transgenic swine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. - V. 88. - P. 1696-1700.

280.Wall R.J., Rexroad C.E.Jr., Powell A., Shamay A., McKnight R., Hennighausen L. Synthesis and secretion of the mouse whey acidic protein in transgenic sheep // Transgenic Res. - 1996. - V. 5. - P. 67-72.

281.Waugh D.F. Formation and structure of casein micelles // In: Milk proteins chemistry and molecular biologe (ed.: McKenzie H.A.). - Acad. Press. - NY. -1971. - P. 3-85.

282.Wen J., Kawamata Y., Tojo H., Tanaka S., Tachi C. Expression of whey acidic protein (WAP) genes in tissues other than the mammary gland in normal and transgenic mice expressing mWAP/hGH fusion gene // Mol Reprod Dev. -1995. - V. 41. - № 4. - P. 399-406.

283.Wheeler M.B. Development and validation of swine embryonic stem cells: a review // Reprod. Fertil. Dev. - 1994. - V. 6. - P. 563-568.

284.Whitelaw C.B.A., Harris S., McClenaghan M., Simons J.P., Clark A.J. Position-independent expression of the ovine beta-lactoglobulin gene in transgenic mice // Biochem. J. - 1992. -V. 286. - P. 31-39.

285.Wong E.Y., Seetharam R., Kotts C.E., Heeren R.A., Klein B.K., Braford S.R., Mathis K.J., Bishop B.F., Siegel N.R., Smith C.E. Expression of secreted insulin-like growth factor-1 in Escherichia coli // Gene. - 1988. - V. 68. - P. 193-203.

286.Wright G., Carver A., Cottom D., Reeves D., Scott A., Simons P., Wilmut I., Garner I., Colman A. High level expression of active human alpha-1-antitrypsin in the milk of transgenic sheep // Biotechnology. -1991. - V. 9. - P. 830-834.

287.Wu D.Y., Uggozzoli L„ Pal B.K., Wallace R.B. Allele-specific enzymatic amplification of beta-globin genomic DNA for diagnosis of sickle cell anemia II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. -V. 86. - P. 2757-2760.

288.Yarus S., Greenberg N.M., Wei Y., Whitsett J.A., Weaver T.E., Rosen J.M. Secretion of unprocessed human surfactant protein B in milk of transgenic mice // Transgenic Res. - 1997. - V. 6. - P. 51-57.

289.Yarus S., Rosen J.M., Cole A.M., Diamond G. Production of active bovine tracheal antimicrobial peptide in milk of transgenic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996.-V. 93.-P. 14118-14121.

290.Yoshimura M., Oka T. Isolation and the structural analysis of the mouse ß-

casein gene // Gene. - 1989. - V. 78. - P. 267-272.

291 .Yu S.H., Deen K.C., Lee E., Hennighausen L., Sweet R.W., Rosenberg M.,

Westphall H. Functional CD4 protein produced in milk of transgenic mice // Mol. Biol.

Med. - 1989. - V. 6. - P. 255 -261.

292. Zinovieva N., Mueller M., Sachartchenko V., Palma G., Brem G. PCR schnell-Diagnostik an Einzel-Blastomeren von bovinen IVP-Embryonen// Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Embryo-Transfer Deutschlands (AET-d). - Kleve. -1995.

293. Zinovieva N., Palma G., Mueller M., Brem G. A rapid sex determination test for bovine blastomeres using allele-specific PCR primers and capillary PCR // Theryogenology. -1995. - V. 43. - P. 365.

294. Zinovieva N., Vasicek D., Aigner B., Mueller M., Brem G. Single tube allele specific (STAS) PCR for direct determination of the mutation in the porcine ryanodine receptor gene associated with malignant hyperthermia // Anim. Biotechnol. - 1996. - V. 7. - P. 173-177.

295. Zinovieva N., Zachartchenko V., Mueller M., Brem G. Sex determination in single bovine blastomeres by allele-specific PCR amplyfication of the singl copy genes ZFX and ZFY// Meeting of Europian Assotiation for Animal Production. - Prague. - 1995.

Список сокращений.

АС-ПЦР аллелеспецифическая ПЦР

АП альтернативный продукт

ДДНТФ дидиоксинуклеозидтрифосфаты (ддАТФ, дцГТФ, дцЦТФ, дд ТТФ)

дНТФ диоксинукпеозидтрифосфаты (дАТФ, дГТФ, дЦТФ, дТТФ)

ДТЕ дитиоэритритол

ДТТ дитиотреитол

кД килодальтон

кДНК комплиментарная ДНК

КРС крупный рогатый скот

нт нуклеотиды

ПААГ полиакриламидный гель

ПДРФ полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

п.н. пары нуклеотидов

ПЦР полимеразная цепная реакция

РТ реверсивная транскрипция

Т°отж температура отжига (°С)

т.п.н. тысячи пар нуклеотидов

УФ ультрафиолетовый

ЭСК эмбриональные стволовые клетки

a LA а-лактальбумин

ocsiCn asi-казеин (6aSiCn - ctsiCn крупного рогатого скота)

(ЗСп (3-казеин (крСп - рСп кролика, козрСп - рСп козы)

BLAD дефицит лейкоцитарной адгезии крупного рогатого скота

PLG р-лактоглобулин (6pLG - pLG КРС, opLG -pLG овцы)

С. L. желтое тело

hcciAT ои-антитрипсин человека

hCFTR трансмембранный регулятор цистического фиброза человека

HCG хорионический гонадотропин человека

hEC-SOD экстрацеллюларная супероксидная дисмутаза человека

hEpo эритропоэтин человека

hFb фибриноген человека

hFVIII фактор свертывания крови человека VIII

hFIX фактор свертывания крови человека IX

hGH гормон роста человека

hlGF-1 инсулиноподобный фактор роста 1 человека

hlL-2 интерлейкин 2 человека

hLF лактоферрин человека

hLZ лизоцим человека

hPC протеин С человека

hSA сывороточный альбумин человека

htPA тканевой плазминогенный активатор человека

yin у-интерферон

LZ лизоцим

MHS злокачественный гипертермический синдром

кСп к-казеин

PBS фосфатно-солевой буфер

RSV вирус саркомы Рауса

TGEV коронавирус трансмиссивного гастроэнтерита

TI трофобластовый интерферон

UTR нетранслирующаяся область

WAP кислый сывороточный протеин