Молекулярно-генетическая оценка роли системы интерферона в патогенезе хронического вирусного гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Бычков, Вячеслав Алексеевич

• Бычков, Вячеслав Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бычков, Вячеслав Алексеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-патогенетические особенности вирусного гепатита С.

1.2. Особенности вируса гепатита С как патогена.

1.3. Роль нарушений иммунной системы в патогенезе вирусного гепатита С.

1.4. Роль системы интерферона в патогенезе вирусной инфекции.

1.5. Ассоциация генетических особенностей индивида с реализацией противовирусного ответа.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных больных и здоровых доноров.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Выделение ДНК.

2.2.2. Исследование полиморфизма генов системы интерферона.

2.2.2.1. Определение однунуклеотидного полиморфизма

-ТАЛл гена 0457.

2.2.2.2. Определение однунуклеотидного полиморфизма

1314С/Т гена ОАБЗ.

2.2.2.3. Определение однунуклеотидного полиморфизма

244А/О гена РКЯ.

2.2.2.4. Определение однунуклеотидного полиморфизма

551Т/0 гена 1ЕИА17.

2.2.2.5. Определение однунуклеотидного полиморфизма +874А/Т гена Мб.

2.3. Статистический анализ результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Анализ распространенности полиморфизмов генов системы интерферона ОА81, ОАБЗ, РКЯ, ШИАП и /^М? у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.1.1 Оценка распространенности полиморфных вариантов гена ОАБ1у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.1.2. Оценка распространенности полиморфных вариантов гена ОАБЗ у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.1.3. Оценка распространенности полиморфных вариантов гена РКП у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.1.4. Оценка распространенности полиморфных вариантов гена 7/<7У/417 у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.1.5. Оценка распространенности полиморфных вариантов гена 77*Ж7 у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.2. Характер распределения генотипов и аллелей генов системы интерферона ОАБ1, ОАЯЗ, РЖ, ШШ17 и Мб у больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от степени активности воспалительного процесса в печени.

3.2.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена ОАБ1 у больных хроническим вирусным гепатитом С с активностью воспаления в печени.

•3.2.2. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена О А 53 у больных хроническим вирусным гепатитом С с активностью воспаления в печени.

3.2.3. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена РКЯ у больных хроническим вирусным гепатитом С с активностью воспаления в печени.

3.2.4. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена ШЫА17 у больных хроническим вирусным гепатитом С с активностью воспаления в печени.

3.2.5. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генаIFNG у больных хроническим вирусным гепатитом С с активностью воспаления в печени.

3.3. Характер распределения генотипов и аллелей генов системы интерферона О ASI, OAS3, PKR, IFNA17 и IFNG в зависимости от степени фиброза печени.

3.3.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена OAS1 со степенью фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.3.2. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена OAS3 со степенью фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.3.3. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена PKR со степенью фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.3.4. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена IFNA17 со степенью фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.3.5. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена IFNG со степенью фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.4. Анализ межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к развитию хронического вирусного гепатита С.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая оценка роли системы интерферона в патогенезе хронического вирусного гепатита С»

Актуальность исследования. Вирусный гепатит С признан одной из серьезных медико-социальных проблем в связи с широким распространением среди трудоспособного населения, прогредиентным течением и высокой смертностью [Онищенко Г.Г., 2003]. До настоящего времени не разработана вакцина против вируса гепатита С (HCV - hepatitis С virus), а эффективность противовирусной терапии при распространенном генотипе lb HCV не превышает 55% [Ивашкин В.Т., 2008; Hoffman H.R., 2009]. Отличительной особенностью HCV-инфекции является латентное, малосимптомное течение. Вместе с тем заболевание постепенно прогрессирует с дальнейшим развитием цирроза печени и/или печеночноклеточной карциномы.

Рассматривая проблему развития хронического вирусного гепатита С на молекулярном и клеточном уровнях, исследователи получили множество фактов в пользу ведущего значения иммуноопосредованного повреждения печени. Было показано, что нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Thl- и Th2-лимфоцитов, основанном, в первую очередь, на согласованной продукции их регуляторных цитокинов [Корочкина О.В., 2003; Хаитов P.M. и соавт, 2009]. Выявлено, что несбалансированность продукции цитокинов Th-1 и Th-2 типа играет значимую роль в иммунопатогенезе хронизации и прогрессирования HCV-инфекции [Рязанцева Н.В. и соавт., 2005; Наследникова И.О. и соавт., 2006].

Развитие инфекционного процесса определяется как свойствами возбудителя, так и индивидуальными особенностями организма человека, являющихся, в свою очередь, отражением его генетической структуры. В настоящее время установлен факт влияния генетических особенностей индивида на восприимчивость и устойчивость к той или иной инфекции [Симбирцев А.С., Громова А.Ю., 2005; Пузырев В.П., 2006; Glass W.G. et al., 2006; Рязанцева Н.В. и соавт., 2008; Vezali Е. et al., 2011]

Одну из ключевых ролей в регуляции противовирусного иммунного ответа играет система интерферона, в которую входят сами интерфероны (а, ß и у) и продукты индуцируемых ими генов (протеинкиназа R (PKR), 2',5'-олигоаденилатсинтетаза (2',5'-OAS)). Интерфероны способны подавлять репродукцию вирусов, воздействуя на транскрипцию их геномов. Синтез интерферон-индуцируемых белков запускает каскад реакций, который приводит к разрушению одноцепочечных РНК и подавлению синтеза белка в зараженной клетке [Justesen J. et al., 2000; Silverman R.H. et al., 2007].

Современные методы исследования позволяют находить иммуногенетические маркеры заболевания и выявлять ассоциации между структурой определенных кластеров генов и развитием болезни. Так, к иммуногенетическим маркерам вирусного гепатита С относят гены интерлейкинов {TNFA, IL IB, IL4RA, IL6, ILIO), хемокинов (CCR5, RANTES), системы интерферона {PKR, OAS 1,3, IFNG) [Ortiz V. et al., 2002; Knapp S. et al., 2003]. Однако в настоящее время недостаточно изучено воздействие полиморфизма генов системы интерферона на характер течения заболевания, отсутствует единая точка зрения относительно влияния генетических факторов, детерминирующих функционирование иммунной системы, на степень воспалительного процесса и фиброзирования печени. Накопленные в указанном аспекте фактические данные носят весьма противоречивый характер: так, по результатам одних авторов, у европеоидов показана ассоциация однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) в З'-нетранслируемой области гена OAS1 с исходом вирусного гепатита С [Knapp S. et al., 2003]. Согласно данным других исследователей, полиморфные варианты гена OAS J не ассоциированы с исходом гепатита С [Бархаш A.B. и соавт., 2006].

Кроме того, в настоящее время усилия исследователей сосредоточены на оценке комплексного влияния генов на предрасположенность организма человека к патологическим процессам. В случае мультифакториальных заболеваний наиболее опасным является именно сочетание неблагоприятных аллелей нескольких генов. Показано, что комбинированный эффект полиморфизмов существенно увеличивает риск развития осложнений, таких как фиброз печени при хронической HCV-инфекции [Richardson М.М. et al., 2005].

Таким образом, изучение роли интерферон-индуцируемых генов OAS1, OAS3 и PKR, а также генов интерферона IFNA17 и IFNG в иммунном ответе при хроническом вирусном гепатите С является весьма актуальным, поскольку полученные результаты могут служить основой для разработки новых методов прогнозирования клинического течения, а также способов профилактики и иммунокоррекции данной патологии.

Цель исследования: установить роль полиморфизма генов OAS1, OAS3, PKR, IFNA17 и IFNG в патогенезе хронического вирусного гепатита С у лиц, проживающих на территории Томской области; оценить совместное влияние полиморфных вариантов генов системы интерферона на предрасположенность к развитию хронического вирусного гепатита С.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительный анализ характера распределения полиморфизных вариантов генов системы интерферона OAS1, OAS3, PKR, IFNA17 и IFNG у больных хроническим вирусным гепатитом С и здоровых доноров (европеоидов, проживающих на территории Томской области).

2. Оценить взаимосвязь полиморфизма генов OAS1, OAS3, PKR, IFNA17 и IFNG с выраженностью воспалительного процесса в печени при хроническом вирусном гепатите С.

3. Установить характер ассоциации полиморфных вариантов генов OAS1, OAS3, PKR, IFNA17 и IFNG с особенностями прогрессирования фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4. Провести анализ взаимодействий генов системы интерферона в формировании предрасположенности к развитию хронического вирусного гепатита С.

Научная новизна. Впервые изучена ассоциация распределения частот полиморфных аллелей комплекса генов системы интерферона (OAS1, OAS3,

PKR, IFNA17 и IFNG) с активностью воспалительного процесса и прогрессированием фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С.

Установлена связь между предрасположенностью к HCV-инфекции и носительством генотипов А/А гена О ASI, С/С гена OAS3, G/G гена PKR, G/G гена IFNA17 и Т/Т гена IFNG.

Посредством анализа особенностей клинико-морфологической картины заболевания в зависимости от носительства полиморфных маркеров исследованных генов, впервые выявлены ассоциации между активностью воспалительного процесса в печени и полиморфизмами OAS1, PKR и IFNA17. Впервые установлена взаимосвязь между прогрессированием фиброза печени и носительством больными HCV-инфекцией полиморфизма +1314С/Т гена OAS3 и +244A/G гена PKR.

Впервые составлена прогнозная модель предрасположенности к хроническому вирусному гепатиту С на основе полиморфных вариантов генов системы интерферона и доказана целесообразность их комплексного исследования, повышающего процент прогноза течения хронического вирусного гепатита С до 88,8%.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенного исследования позволили выявить ДНК-маркеры вовлеченности системы интерферона в патогенез HCV-инфекции, что позволяет в дальнейшем индивидуализировать тактику ведения больных хроническим вирусным гепатитом С. Идентификация полиморфизмов -1A/G гена OAS1, +1314С/Т гена OAS3, +244A/G гена PKR, 551G/T гена IFNA17 и +874А/Т гена IFNG позволяет судить о наличии у пациентов предрасположенности к развитию хронического вирусного гепатита С и прогнозировать характер течения заболевания.

Полученные фундаментальные знания могут быть использованы для разработки новых подходов к патогенетически обоснованной терапии и своевременной профилактики развития хронического вирусного гепатита С.

Внедрение. Основные положения и выводы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры фундаментальных основ клинической медицины (по дисциплине «Клиническая лабораторная диагностика» в разделе «Диагностика инфекционных заболеваний», по дисциплине «Молекулярные основы патологии» в разделе «Молекулярно-генетические основы предрасположенности организма к инфекционным заболеваниям») и кафедры патофизиологии (в разделах «Роль наследственности в патологии» и «Патофизиология печени») ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных хроническим вирусным гепатитом С (европеоидов, проживающих на территории Томской области) частота встречаемости генотипа А/А и аллеля А гена О ASI, генотипа С/С гена OAS3, генотипа G/G и аллеля G гена PKR, генотипа G/G гена IFNA17, а также генотипа Т/Т и аллеля Т гена IFNG выше по сравнению с таковыми у здоровых доноров.

2. Выраженность активности воспаления' в печени у больных хроническим гепатитом С сопряжена с носительством генотипа А/А и аллеля А гена О ASI, генотипа G/G и аллеля G гена PKR, а также генотипа G/T гена IFNA17.

3. Степень выраженности фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С ассоциирована с увеличением частоты встречаемости генотипа С/С гена OAS3 и генотипа G/G и аллеля G гена PKR.

4. Учет совместного влияния полиморфизма генов OAS1, OAS3, PKR, IFNA17 и IFNG на предрасположенность к хроническому вирусному гепатиту С улучшает качество прогнозирования развития и течения заболевания.

Апробация работы. Результаты исследования были доложены и обсуждены на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), П Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Вопросы патогенеза типовых патологических процессов" (Новосибирск, 2010), XVI межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Бычков, Вячеслав Алексеевич

ВЫВОДЫ

1. Полиморфные варианты генов системы интерферона (-1A/G гена OAS1, +1314С/Т гена OAS3, +244A/G гена PKR, 551G/T гена IFNA17 и +874А/Т гена IFNG) играют роль в патогенезе хронического вирусного гепатита С, поскольку частоты встречаемости определенных аллельных вариантов у больных с HCV-инфекцией (европеоидов, проживающих на территории Томской области) статистически значимо превышают таковые у здоровых доноров

2. Среди больных хроническим вирусным гепатитом С гомозиготный генотип А/А и аллель А полиморфизма -1A/G гена OAS1 встречаются достоверно чаще по сравнению со здоровыми донорами и сопряжены с умеренным воспалительным процессом в паренхиме печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3. Гомозиготный генотип С/С полиморфизма +1314 С/Т гена OAS3 встречается достоверно чаще у больных хроническим вирусным гепатитом С по сравнению со здоровыми донорами и сопряжен с развитием фиброза печени.

4. Гомозиготный генотип G/G и аллель G полиморфизма +244 A/G гена PKR встречаются чаще среди больных хроническим вирусным гепатитом С по сравнению со здоровыми донорами, а также ассоциированы с умеренным воспалением и развитием фиброза печени.

5. Для больных хроническим вирусным гепатитом С характерна более высокая встречаемость гомозиготного варианта G/G полиморфизма 551 T/G гена IFNA17 по сравнению со здоровыми донорами. Генотип G/T сопряжен с усилением активности воспаления в паренхиме печени среди больных HCV-инфекцией.

6. Среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом С гомозиготный генотип Т/Т и аллель Т полиморфизма +874А/Т гена IFNG встречаются чаще по сравнению со здоровыми донорами.

7. Комплексное исследование полиморфизма генов системы интерферона (OAS1, OAS3, PKR, IFNA17 и IFNG) улучшает качество прогнозной модели и увеличивает процент верных прогнозов течения хронического вирусного гепатита С с 72,1% (при учете 1 гена) до 88,8% (при учете 5 генов).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бычков, Вячеслав Алексеевич, 2011 год

1. Александров О.В. Влияние социального статуса на качество жизни больных хроническим гепатитом С : дис. . канд. мед. наук / О.В. Александров. Волгоград, 2008. - 166 с.

2. Баранов B.C. Научные основы предиктивной медицины / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Под ред. А.Б. Масленникова. — Вып. 4. — Новосибирск : Альфа Виста, 2003. 252 с.

3. Белобородова Э.И. Диагностическая ценность определения сывороточных маркеров фиброза печени при хроническом вирусном гепатите / Э.И. Белобородова, Р.Ф. Абдрашитов, Е.В. Белобородова // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 9. - С. 61-64.

4. Блохина Н.П. Лечение острого гепатита С препаратами интерферонового ряда / Н.П. Блохина, H.H. Цурикова // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: Информ. бюл. — 2002. — Т. 2, № 15.-С. 12-16.

5. Боровиков В.В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере / В.В. Боровиков М. : 2001. - 360 с.

6. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А.О. Буеверов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2002. — № 2. С. 1214.

7. Булыгин Г.В. Современные иммунокорректоры и их свойства / Г.В. Булыгин, Н.И. Камзалакова, П.В. Capan // Сибирское медицинское обозрение: Ежеквартальный медицинский журнал. 2002. N 4 . - С. 6465.

8. Вирус гепатита С: антигены вируса и реакция на них иммунной системы макроорганизма: информационно-методическое пособие / Л.И. Николаева. Новосибирск : «Вектор-Бест», 2009. - 78 с.

9. Вирусные гепатиты / С. Н. Соринсон — СПб. : Теза, 1998. 20 с.

10. Вирусный гепатит: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев // СПБ: ООО «Фолиант», 2003. -192 с.

11. Власова И.А. Свежесть — залог здоровья / И.А. Власова // Газета — Электрон, журн. — 2008. — Вып. 52. — Режим доступа к журн. : http://www.gzt.ru.

12. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко СПб. : Интермедика, 2000. - 272 с.

13. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеванием /И.А. Гончарова, М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев и др. // Вестник ВОГиС. -2006. Т. 10, № 3. - С. 540-549.

14. Диагностика болезней внутренних органов / А.Н. Окороков — М. : Мед. Лит., 2001.-512с.

15. Ерохин В.В. Современные представления о туберкулезном воспалении / В.В. Ерохин, З.С. Земскова // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких. — 2003. — Т. 3. С. 11-21.

16. Железникова Г. Ф. Воздействие вируса на систему цитокинов хозяина / Г. Ф. Железникова // Вирусология. 2007. № 4. - С. 4-10.

17. Жукова О.Б. Изменение реакции лимфоцитов крови на апоптозмодулирующие факторы при вирусной- инфекции / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, Т.Т. Радзивил, JI.C. Литвинова, Н.Ю. Часовских // Бюллетень СО РАМН 2007. - № 6. - С. 44-48.

18. Зубов А.Д. Диагностическое значение пункционной биопсии печени при хроническом вирусном гепатите С. / А.Д. Зубов, O.A. Голубова. // Новости медицины и формации. — Электрон, журн. — 2009. — Вып. 279. -Режим доступа к журн. : http://novosti.mif-ua.com

19. Иванов A.B. Молекулярная биология вируса гепатита С. / A.B. Иванов,

20. A.О. Кузякин, С.Н. Кочетков. // Успехи биологической химии. — 2005. -Т.45.-С. 37-85.

21. Ивашкин В.Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С. / В.Т. Ивашкин. // Росс. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. 2009. - Т. 19, № 6. — С. 4-10.

22. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени /

23. B.Т. Ивашкин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998.-№5.-С. 13-17.

24. Ивашкин В.Т. Механизмы устойчивости вируса гепатита С к противовирусным препаратам / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Мол. медицина. 2004. - № 2. - С. 18-23.

25. Ивашкин В.Т. Система цитокинов у больных хроническим диффузным заболеваниями печени /В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаева, Е.А. Лукина // Иммунология. 2001. - №1. - С. 46-49.

26. Игнатова Т.М. Патогенез хронического гепатита С / Т.М. Игнатова, В.В. Серов // Арх. Пат. 2001. - № 3. - С. 54-59.

27. Иммунология: Учебник / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатов, И.Г. Сидорович. -М. : Медицина, 2000. 432 с.

28. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых / И.В. Нестерова, В.В. Малиновская, В.А. Тараканов, С.В. Ковалева — М. : Capricorn Pablishing, Inc., 2004. — 112 с.

29. Карпов В.В. Хронический гепатит С // В.В. Карпов / Иммунопатология.- 2000. № 2. - С. 55-74.

30. Коваленко A.JI. Имунный ответ при вирусных инфекциях: Руководство для врачей / A.JI. Коваленко, С.Ю. Голубев. Калининград : Изд-во КГУ, 1998.-67 с.

31. Лакин Г.Ф. Биометрия. / В.Г. Лакин // М: Высшая школа, 1980. 294 с.

32. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое рук. / К.-П. Майер. 2-е изд., перераб. и доп. (пер. с нем.) - М.: ГЭОТАРМЕД, 2004.- 720 с.

33. Маниатис Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук ; пер. с англ. М.: Мир, 1984.-480 с.

34. Маянский Д.Н. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени. /Д.Н. Маянский, A.A. Зубахин // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998. - № 6. - С. 6-13.

35. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С / М.И. Михайлов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2002. № 4. — С. 816.

36. Нетесов C.B. Вирусные гепатиты / C.B. Нетесов // Биология. — 1997. № 2.-С. 35-43.

37. Николаева Л.И. Иммунитет при разных формах гепатита С. / Л.И. Николаева, Л.В. Оленина, Е.Ф. Колесанова // Russian J. of immunology. -1999.-T. 4, №2.-С. 91-112.

38. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности / Г.Г. Онищенко, Л.А. Дементьева // Журн. Микробиол. 2003. - Т. 4. - С. 93.99.

39. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев, В.А. Степанов Новосибирск : Наука, 1997. — 224 с.

40. Патрушев Л.И. Новая система ДНК-диагностики, позволяющая обнаруживать и идентифицировать гомозиготные и гетерозиготные точковые мутации / Л.И. Патрушев, Е.С. Зыкова, А.Л. Каюшин // Биоорган, химия. -1998. Т. 24. № 3. - С. 194-200.

41. Покровский В.И. Хронический гепатит С: современные представления о пато- и мофогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов /

42. B.И. Покровский, Г.И. Непомнящих, Н.П. Толоконская // Бюл. Эксп. Биологии и медицины. 2003. - Т. 135. - С. 364-376.

43. Приймяги JI.C. Иммунорегуляторные Thl- и Т112-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / JI.C. Приймяги, В.Т. Тефанова, Т.Г. Талло // Вопросы вирусологии. — 2003. — Т. 4. С. 37-40.

44. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 12. - С. 498-508.

45. Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека. // Медицинская генетика. — 2008. — №9. — С.3-9.

46. Рязанцева Н.В., Жукова О.Б., Белобородова Э.И., Новицкий В.В., Ткаченко С.Б., Белобородова Е.В., Токарева Н.В., Чечина O.E., Михеев

47. C.JI. Изменения цитогенетического статуса лимфоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-инфекциях / Росс, журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2004. — Т. 14, № 1. — С. 37-40.

48. Симбирцев A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление.-2005.-№ 1.-С. 3-11.

49. Скляр Л.Ф. Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр; Владивостокский мед. Универ. -Владивосток.: Б. И. 2006. 50с.

50. Соколова Т.М. Регуляция уровня генной активности 2',5'-олигоаденилатсинтетазы цитомегаловирусом в фибробластах человека / Т.М. Соколова, Н.Е. Федорова, М.Г. Меджидова // Вопр. вирусол. -2007.-№ 1.-С. 28-36.

51. Суслов А.П. Фундаментальная иммунобиология провоспалительных цитокинов и MIF / А.П. Суслов, М.В. Коноплева, О.Ю. Третьяков // Медицинская Иммунология. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 5-22.

52. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Электрон, дан. - М., сор. 2006-2011. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru.

53. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций / Дж. Флейс. М. : Финансы и статистика, 1989. — 319 с.

54. Фрейдин М.Б. Геномные основы подверженности инфекционным заболеваниям / М.Б. Фрейдин, И.А. Гончарова, А.А. Рудко, О.В. Напалкова, Э. А. Ондар, В.П. Пузырев // Молекулярная медицина. — 2006.-В. 6.-С. 39-46.

55. Хаитов Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы / Р.М. Хаитов, А.А. Ярилин, Б.В.Пинегин. М.: Гэотар-Медиа, 2009. - 352 с.

56. Хаитов Р.М. Оценка иммунного статуса человека в норме и патологии / Р. М. Хаитов // Иммунология. 2001. № 4. - С. 4-6.

57. Afdhal N.H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal, D. Nunes // Am. J. Gastroenterol. 2004. - V. 99. - P. 1160-1174.

58. Agrawal S.K. The genetics of systemic sclerosis / S.K. Agrawal // Discovery medicine. Электрон, журн. — No. 051, Aug.2010. — Режим доступа к журн.: http://www.discovervmedicine.com

59. Alisi A. Physical and functional interaction between HCV core protein and the different p73 isoforms. / A. Alisi, S. Giambartolomei, F. Cupelli, P. Merlo, G. Fontemaggi, A. Spaziani, C. Balsano. // Oncogene. — 2003. V. 22. - P. 2573-2580.

60. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С virus infection / M.J. Alter. // World. J. Gastroenterol. 2007. - V.13, No. 17. -P. 2436-2441.

61. Bekisz J. Human interferons alpha, beta and omega / J. Bekisz, H. Schmeisser, J. Hernandez, N. Goldman, K. Zoon // Growth Factors. — 2004. -V. 22, No. 4.-P. 243-251.

62. Blanco P. Induction of dendric cell differentiation by IFN-a in systemic lupus erythematosus / P. Blanco, A.K. Palicka, M. Gill, V. Pascual, J. Banchereau // Science. -2001. -V. 294. P. 1540-1543.

63. Bradrick S.S. The hepatitis С virus 3'-untranslated region or a poly(A) tract promote efficient translation subsequent to the initiation phase /S.S. Bradrick, R.W. Walters, M. Gromeier // Nucl. Acids Res. 2006 V. 34. - P. 1293-1303.

64. Calvo J. Allelic frequencies of polymorphic variants of cytokine genes {ILIA, IL1B, IL1RN, IL6, IL10, IL12p40, and IFNG) in a Spanish population / J. Calvo, N. Martinez, A. Etxagibel I I Immunologia. 2002. - V. 21. - P. 76-86.

65. Carreño V. Hepatitis C virus replication in patients with occult hepatitis C virus infection / V. Carreño, J. Bartolomé, I. Castillo, J. A. Quiroga // Hepatology. 2009. - V. 49, No. 6. - P. 2128-2129.

66. Casanova J.-L. Genetics dissection of immunity to mycobacteria: the human model / J.-L. Casanova, L. Abel. // Ann. Rev. Immunol. 2002. - V. 20. - P. 581-620.

67. Chamary J.V. Hearing silence: non-neutral evolution at synonymous sites in mammals / J. V. Chamary, J. L. Parmley, L. D. Hurst // Nature Rev. Genet. -2006.-V. 7.-P. 98-108

68. Chen T.Y. Impact of serum levels and gene polymorphism of cytokines on chronic hepatitis C infection. / T.Y. Chen, Y.S. Hsieh, T.T. Wu, S.F. Yang, C.J. Wu, G.J. Tsay, H.L. Chiou // Transí. Res. 2007. -V. 150, No. 2. - P. 116-121.

69. Choo Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. / Q.L. Choo, G. Kuo, A.J. Weiner, L.R. Overby, D.W. Bradley, M. Houghton // Science. 1989. - V.244, No. 4902. -P. 359-362.

70. Clark P.J. IL28B genomic-based treatment paradigms for patients with chronic hepatitis C infection: the future of personalized HCV therapies / P.J. Clark, A.J. Thompson and J.G. McHutchison // Am. J. Gastroenterol. 2011. -V. 106.-P. 38-45

71. Dai C.Y. Polymorphism of interferon-gamma gene at position +874 and clinical characteristics of chronic hepatitis C / C.Y. Dai, W.L. Chuang, M.Y. Hsieh // Transl. Res. 2006. - V. 148, No. 3. - P. 128-133.

72. Das S. Activation of the RNA-dependent protein kinase PKR promoter in the absence of interferon is dependent upon SP proteins/ S. Das, S.V. Ward, R.S. Tacke, G. Suske, C.E. Samuel // J. Biol. Chem. 2006. - V. 281. - P. 32443253.

73. De Maeyer E. Type I interferons / E. De Maeyer, J. De Maeyer-Guignard // Int. Rev. Immunol. 1998. - V. 17. - P. 53-73.

74. Deleersnyder V. Formation of native hepatitis C virus glycoprotein ) complexes. / V. Deleersnyder, A. Pillez, C. Wychowski, K. Blight, J. Xu, Y.

75. S. Hahn, C.M. Rice, J. Dubuisson. // J. Virol. 1997. - V. 71. - P. 697-704.

76. Desmet V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagle, M. Manns, P.J. Scheuer // Hepatology. 1994. - V. 19, No. 6.-P. 1513-1520.

77. Dey M. Conserved intermolecular salt bridge required for activation of protein kinases PKR, GCN2, and PERK / M. Dey, C. Cao, F. Sicheri, T.E. Dever // J. Biol. Chem. 2007. - V. 282, No. 9. - P. 6653-6660.

78. Diaz M.O. Nomenclature of the human interferon genes / M.O. Diaz, S. Bohlander, G. Allen // J. Interferon Res. 1994. - V. 14. - P. 221-222.

79. Dubuisson J. Hepatitis C virus proteins. / J. Dubuisson // World J. Gastroenterol. 2007. - V. 13, No. 17. - P. 2406-2415.

80. Ernst J. Discovery and characterization of chromatin states for systematic annotation of the human genome / J. Ernst, M. Kellis // Nature Biotechnology. 2010. — V. 28.-P. 817-825.

81. Fan, X.G. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C vims infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li // Mediators Inflamm. 1998. -V. 7.-P. 295-297.

82. Ferrari C. Immunopatogenesis of hepatitis C virus infection. / C. Ferrari, S. Urbani, A. Penna. // J. Hepatol. 1999. - V. 31, No. 1. - P. 31-38.

83. Field L.L. OAS1 splice site polymorphism controlling antiviral enzyme activity influences susceptibility to type 1 diabetes / L.L. Field, V. Bonnevie-Nielsen, F. Pociot, S. Lu, T.B. Nielsen, H. Beck-Nielsen // Diabetes. 2005. -V. 54,No 5.-P. 1588-1591.

84. Frodsham A.J. Genetic of infection disease. / A J. Frodsham, A.V.S. Hill. // Hum. Mol. Genet. 2004. - V. 13. - P. 187-194.

85. Garcia M.A. Impact of protein kinase PKR in cell biology: from antiviral to antiproliferative action / M.A. Garcia, J. Gil, I. Ventoso, S. Guerra, E. Domingo, C. Rivas, M. Esteban, // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006. - V. 70, No. 4.-P. 1032-1060.

86. Gilmour KC. Interleukin 2 activates STAT5 transcription factor (mammary gland factor) and specific gene expression in T-lymphocytes / K.C. Gilmour, R. Pine, N.C. Reich // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1995. - V. 92, No. 23. -P. 10772-10776.

87. Glass W.G. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection / W.G. Glass, D.H. McDermott, J.K. Lim // J. Exptl. Med. 2006. -V. 203, No. l.-P. 35-40.

88. Goldstein D.B. Common genetic variation and human traits / D.B. Goldstein // N. Engl. J. Med. 2009. - V. 360. - P. 1696-1698.

89. Golovleva I. Polymorphism in the interferon-a gene family / I. Golovleva, M. Kandefer-Szerszen, L. Beckman, E. Lundgren // Am. J. Hum. Genet. -1996.-V. 59.-P. 570-578.

90. Gorbalenya A.E. Viral cysteine proteinases / A.E. Gorbalenya, E.J. Snijder. // Perspect. Drug Discovery Design. 1996. — V. 6. — P. 64-86.

91. Goyal A. Association of TNF-beta polymorphism with disease severity among patients infected with hepatitis C virus / A. Goyal, S.N. Kazim, P. Sakhuja, V. Malhotra, N. Arora, S.K. Sarin. // J. Med. Virol. 2004. - V. 72. -P. 60-65.

92. Goymer P. Genetic variation: Synonymous mutation break their silence / P. Goymer // Nature Rev. Genet. 2007. - V. 92. - P. 566-575

93. Guo J.T. Mechanism of the interferon alpha response against hepatitis C virus replicons. / J.T. Guo, J.A Sohn, Q. Zhu and C. Seeger. // Virology. -2004.-V.325.-P. 71-81.

94. Hahn C.S. The HCV core protein acts as a positive regulator of fas-mediated apoptosis in a human lymphoblastoid T-cell line. / C.S. Hahn, Y.G. Cho, B.S. Kang, I.M. Lester, Y.S. Hahn. // Virology. 2000. - V. 276. - P. 127-137.

95. Haller O. Interferon, Mx, and viral counter-measures. / O. Haller, G. Kochs, F. Weber. // Cytokine Growth Factor Rev. 2007. - V. 18. - P. 425-433.

96. He Y. Regulation of mRNA translation and cellular signaling by hepatitis C virus nonstructural protein NS5A. / Y. He, S.-L. Tan, S. U. Tareen, S. Vijaysri, J. O. Langland, B. L. Jacobs, M. G. Katze. // J. Virol. 2001. -V.75.-P. 5090-5098.

97. Hepatitis C Viruses. Genomes and Molecular Biology / ed. Seng-Lai Tan. -Norfolk (UK): Horizon Bioscience, 2006. 469 p.

98. Highleyman L. Hepatitis C treatment is more successful before progression to advanced liver damage / L. Highleyman // 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2009). -Copenhagen, Denmark, 2009. P. 75-79.

99. Hii S.I. Loss of PKR activity in chronic lymphocytic leukemia. / S.I. Hii, L. Hardy, T. Crough, E.J. Payne, K. Grimmett, D. Gill, N.A. McMillan. // Int. J. Cancer. 2004. - V. 109. - P. 329-335.

100. Ishak K. Histological grading and staging of chronic hepatitis / K. Ishak , A Baptista, L. Bianchi, F. Callea, J. De Groote, F. Guda, H. Denk, V. Desmet, G. Korb, R.N. MacSween, et al. // J. Hepatol. 1995. - V. 22, No. 6. - P. 696-699.

101. Justesen J. Gene structure and function of the 2'-5'-oligoadenylate synthetase family / J. Justesen, R. Hartmann, N.O. Kjeldgaard // Cell, and Mol. Life Sci.-2000.-V. 57. No. 11.-P. 1593-1612.

102. Kau A. Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C / A. Kau, J. Vermehren, C. Sarrazin // J. Hepatol. 2008. - V. 49. - P. 634-651.

103. Kawai T. Innate immune recognition of viral infection / T. Kawai, S. Akira It Nat. Immunol. 2006. - V.7, No. 2. - P. 131-137.

104. Kelada S.N. The role of genetic polymorphisms in environmental health / S.N. Kelada, D.L. Eaton, S.S. Wang // Environmental Health Perspectives. -2003.-V. Ill, No. 8.-P. 1055-1064.

105. Kim M.-J. Inhibition of Hepatitis C Virus Replication by IFN-Mediated ISGylation of HCV-NS5A / M.-J. Kim, J.-Y. Yoo // The Journal of Immunology. 2010.-V. 185,No. 7.-P. 4311-4318.

106. Knodell R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G.

107. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black, T.S. Chen, R. Craig, N. Kaplowitz, T.W. Kiernan, J. Wollman // Hepatology. 1981. - V. 1. - P. 431-435.

108. Lan K.-H. HCV NS5A interacts with p53 and inhibits p53-mediated apoptosis / K.-H. Lan, M.-L. Sheu, S.-J. Hwang, S.-H. Yen, S.-Y. Chen, J.-C. Wu, Y.-J. Wang, N. Kato, M. Omata, F.-Y. Chang, S.-D. Lee. // Oncogene -2002.-V. 21.-P. 4801-4811.

109. Maher S.G. IFNalpha and IFNlambda differ in their antiproliferative effects and duration of JAK/STAT signaling activity / S.G. Maher, F. Sheikh, A.J. Scarzello // Cancer. Biol. Ther. 2008. - V. 7. - P. 1109-1115.

110. M. Tsipi, S. Kitsiou, A. Tsiamouri, M. Poulou, C. Roussos, E. Kanavakis // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2010. - V. 14, No. 4. - P. 577584.

111. McHutchison J.G. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection / J.G. McHutchison, G.T. Everson, S.C. Gordon // N. Engl. J. Med. 2009. - V. 360. - P. 1827-1838.

112. Meiqiang L. Association of interferon-gamma gene haplotype in the Chinese population with hepatitis B vims infection / L. Meiqiang, C. Bangwei, Z. Hongkun, D. Yue, L. Xiaolin, X. Changqing // Immunogenetics. 2006. - V. 58, No. 11. - P. 859-864.

113. Mogensen T.H. Molecular pathways in vims-induced cytokine production / T.H. Mogensen, S.R. Paludan // Microbiology and Molecular Biology Reviews.-2001.-V. 65, No. l.-P. 131-150.

114. Mondelli M.U. Is there a role for immune responses in the pathogenesis of hepatitis C? / M.U. Mondelli // J. Hepatol. 1996. - V. 25, No. 2. - P. 232238.

115. Morgan T.R. Chemoprevention of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C / T.R. Morgan // Recent. Results Cancer Res. 2011. - V. 188. -P. 85-99.

116. Muffak-Granero K. Study of gene expression profile in liver transplant recipients with hepatitis C vims / Muffak-Granero K., Bueno P., Olmedo C., Comino A.M., Hassan L., Garcia-Alcalde F., Serradilla M., Garcia-Navarro

117. A., Mansilla A., Villar J.M., Garrote D., Blanco A., Ferrón J.A. // Transplantation proceeding. 2008. - V. 40, No 3. - P. 2971-2974.

118. Nanduri S. A dynamically tuned double-stranded RNA binding mechanism for the activation of antiviral kinase PKR. // S. Nanduri, F. Rahman, B.R. Williams, J. Qin. // EMBO J. 2000. - V. 19. - P. 5567-5574.

119. Nikolaeva L.I. Immunity during different courses of hepatitis C. / L.I. Nikolaeva, L.V. Olenina E.F. Kolesanova. // Russian Journal of Immunology 1999. - V. 4.-P. 91-112.

120. Nilsen T.W. Mechanism for discrimination between viral and host mRNA in interferon-treated cells / T.W. Nilsen, C. Baglioni. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1979. - V. 76. - P. 2600-2604.

121. Ortiz V. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression / V. Ortiz, M. Berenguer, J.M. Rayon, D. Carrasco, J. Berenguer // Am. J. Gastroenterol. 2002 - V. 97. - P. 2408-2414.

122. Otsuka M. Hepatitis C virus core protein enhances P53 function through augmentation of DNA binding affinity and transcriptional ability. / M. Otsuka, N. Kato, K.H. Lan, H. Yoshida, J. Kato, T. Goto. // J. Biol. Chem. — 2000. V. 275. - P. 34122-34130.

123. Pereira F.A. Association of TGF-betal codon 25 (G915C) polymorphism with hepatitis C virus infection. / F.A. Pereira, N.N. Pinheiro da Silva, I.F. Rodart, T.M. Carmo, D.C. Lemaire, M.G. Reis // J. Med. Virol. 2008. - V. 80, No. 1-P. 58-64.

124. Platanias L.C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signaling / L.C. Platanias // Nature reviews. Immunology. — 2005. — V. 5, No. 5.-P. 375-386.

125. Ramadori G. Portal tract fibrogenesis in the liver / G. Ramadori, B. Saile // Lab. Invest.-2004.-V. 84.-P. 153-159.

126. Ramana C.V. Regulation of c-myc expression by IFN-gamma through Statl-depedent and -independent pathway / C.V. Ramana, N. Grammatikakis, M. Chernov, H. Nguyen, K.C. Goh // EMBO J. 2000. - V. 19. - P. 263-272.

127. Randall R. E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signaling, antiviral responces and virus countermeasures / R. E. Randall, S. Goodbourn // J. Gen. Virol. 2008. - V. 88. - P. 1-47.

128. Rehermann B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence / B. Rehermann. // J. Clin. Invest. -2009. V. 119.-P. 1745-1754.

129. Richardson M.M. A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis C. / M.M. Richardson, E.E.

130. Powell, H.D. Barrie, A.D. Clouston, D.M. Purdie J.R. Jonsson // Journal of Medical Genetics 2005. - V. 42. - P. 45.

131. Rodes J. The textbook of hepatology: from basic science to clinical practice, third edition / J. Rodes, J.-P. Benhamou, A.T. Blei, J. Reichen, M. Rozetto. -Oxford (UK): Blackwell Publishing Ltd, 2008. 2360 p.

132. Rosen H.R. Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies. / H.R. Rosen, D.R. Gretch. // Mol. Med. Today. 1999. - V. 5. - P. 393-399.

133. Rossmann C. Expression and purification of recombinant, glycosylated human interferon alpha 2b in murine myeloma NSo cells / C. Rossmann, N. Sharp, G. Allen, D. Gewert // Protein Expr. Purif. 1996. - V. 7, No. 4. - P. 335-342.

134. Rowan A.G. Hepatitis C virus-specific Thl7 cells are suppressed by virus-induced TGF-p / A.G. Rowan, J.M. Fletcher, E.J. Ryan, B. Moran, J.E. Hegarty, C. O'Farrelly, K.H.G. Mills. // The Journal of Immunology. 2008. -V. 181.-P. 4485-4494

135. Ryder S.D. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study / S.D. Ryder // Gut. — 2004. — V. 53, No. 3.-P. 451-455.

136. Samson M. Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene / M. Samson, F. Libert, B.J. Doranz //Nature. 1996. - V. 382. - P. 722-725.

137. Samuel C.E. Antiviral actions of interferons. / C.E. Samuel. // Clin. Microbiol. Rev. 2001. - V. 14. - P. 778-809.

138. Satio T. Innate immunity induced by composition-dependent RIG-1 recognition of hepatitis C virus RNA. / T. Satio, D.M. Owner, F. Jiang, J. Marcotrigiano, M.Jr. Gale. // Nature. 2008. - V. 454. - P. 523-527.

139. Schlaak J.F. Interleukin 12 enhances deficient HCV-antigen-induced Thl-type immune response of peripheral blood mononuclear cells / J. F. Schlaak, T. Pitz, H. F. Lohr, K.-H. Meyer zum Buschenfelde, G. Gerken. // J. Med. Virol. 1998.-V. 56.-P. 112-117.

140. Schroder K. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions / K. Schroder, P.J. Hertzog, T. Ravasi, D.A. Hume // J. Leukoc. Biol. 2004. - V. 75, No. 2. - P. 163-189.

141. Sharma O.K. Inhibition of vaccinia mRNA methylation by 2!,5'-linked oligo(adenylic acid) triphosphate / O.K. Sharma, B.B. Goswami. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1981. -V. 78, No. 4.-P. 2221.

142. Shepard C.W. Global epidemiology of hepatitis C virus infection / C.W. Shepard, L. Finelli, M.J. Alter // Lancet. Infect. Dis. 2005. - V. 5. - P. 558567.

143. Shustov A.V. Molecular epidemiology of the hepatitis C virus in Western Siberia / A.V. Shustov, G.V. Kochneva, G.F. Sivolobova // Journ. Med. Virol. 2005. - V. 77. - P. 382-389.

144. Silverman R. H. Viral encounters with 2',5'-oligoadenylate synthetase and RNAse L during the interferon antiviral response // J. Virol. 2007. - V. 81. -P. 12720-12729.

145. Szabo S.J. Molecular mechanisms regulating Thl immune responses / S.J. Szabo, B.M. Sullivan, S.L. Peng, L.H. Glimcher // Annual Reviews of Immunology. 2003. - V. 21. - P. 713-758.

146. Tai D.I. Activation of nuclear factor kappa B in hepatitis C virus infection. / D.I. Tai, S.L. Tsai, Y.M. Chen, Y.L. Chuang, C.Y. Peng, I.S. Sheen, C.T. Yeh, K.S. Chang, S.N. Huang, G.C. Kuo, Y.F. Liaw. // Hepatology. -2000.-V. 31.-P. 656-664.

147. Takizawa T. Possible involvement of double-stranded RNA-activated protein kinase in cell death by influenza virus infection / T. Takizawa, K. Ohashi, Y. Nakanishi // Virol. 1996. - V. 70, No. 11. - P. 8128-8132.

148. Taylor D.R. Hepatitis C virus and interferon resistance: It's more than just PKR / D. R. Taylor // Hepatology. 2001. - V. 33, No. 6. - P. 1547-1549.

149. Taylor D.R. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein / D. R. Taylor, S. T. Shi, P. R. Romano, G. N. Barber, M. M. C. Lai. // Science. 1999. - V. 285, No. 5424. - P. 107-110.

150. Taylor D.R. New antiviral pathway that mediates hepatitis C virus replicon interferon sensitivity though ADAR1. / D.R. Taylor, M. Puig, M.E. Darnell, K. Mihalik, S.M. Feinstone // J. Virol. 2005. - V. 79. - P. 6291-6298.

151. Thomis D.C. Mechanism of interferon action: characterization of the intermolecular autophosphorylation of PKR, the interferon-inducible, RNA-dependent protein kinase. / D.C. Thomis, C.E. Samuel. // J. Virol. 1995. -V. 69,No. 8.-P. 5195-5198.

152. Tsuchihara K. Hepatitis C virus core protein regulates cell growth and signal transduction pathway transmitting growth stimuli / K. Tsuchihara, M. Hijikata, K. Fukuda, T. Kuroki, N. Yamamoto, K. Shimotohno. // Virology. 1999. - V. 258. - P. 100-107.

153. Verhaegen-Lewalle M. 2-5A synthetase activity induced by interferon a, P, and y in human cell lines differing in their sensitivity to the anticellular and antiviral activities of these interferons / M. Verhaegen-Lewalle, T. Kuwata,

154. Z.-X. Zhang, E. DeClercq, K. Cantell, J. Content // Virology.- 1982.-V.117.-N.2.-P.425.

155. Vezali E. Interferon in the treatment of chronic hepatitis C: a drug caught between past and future / E. Vezali, A. Aghemo, M. Colombo // Expert. Opin. Biol. Ther.-201 l.-V. 11, No. 3-P. 301-313.

156. Wallach D. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms / D. Wallach, E.E. Varfolomeev, N.L. Malinin, Y.V. Goltsev, A.V. Kovalenko, M.P. Boldin. // Annual Reviews of Immunology. 1999. - V. 17. - P. 331— 367.

157. Williams B. R. PKR, a sentinel kinase for cellular stress. / B. R. Williams. // Oncogene. 1999. -V. 18. - P. 6112-6120.

158. Zhang P. Protein kinase PKR plays a stimulus- and virus-dependent role in apoptotic death and virus multiplication in human cells / P. Zhang, C.E Samuel//J. Virol.-2007.- V. 81.-P. 8192-8200.