Молекулярно-генетическая характеристика клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных туберкулезом в Уральском федеральном округе Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Умпелева, Татьяна Валерьевна

• Умпелева, Татьяна Валерьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Умпелева, Татьяна Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы генотипирования М. tuberculosis

1.1.1.IS67 7 0-RFLP-ranHpoBaHHe

1.1.2. Сполиготипирование

1.1.3. MIRU-VNTR-типирование

1.2. Молекулярно-генетические исследования М. tuberculosis в России

1.2.1. Генотипирование клинических изолятов М. tuberculosis

1.2.2. Лекарственная устойчивость клинических изолятов

М. tuberculosis

1.2.3. Геномный полиморфизм, клиническая и эпидемиологическая значимость штаммов М. tuberculosis генетического семейства Beijing

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Микробиологические исследования

2.3. Сбор и подготовка образцов биомассы М. tuberculosis для генотипирования

2.4. Молекулярно-генетические методы типирования клинических изолятов М. tuberculosis

2.4.1. Генотипирование с использованием тест-системы "Амплитуб-Beijing"

2.4.2. MIRU-VNTR-типирование

2.4.3. Сполиготипирование

2.4.4. IS6770-RFLP-TmrapoBaHHe

2.4.5. Определение мутаций устойчивости к рифампицину и изониазиду у клинических изолятов М. tuberculosis

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗОЛЯТОВ М. TUBERCULOSIS, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ В УРАЛЬСКОМ ФЕДЕРАЛЬНОМ ОКРУГЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

3.1. Генотипы клинических изолятов non-Beijing, полученных от впервые выявленных больных туберкулезом

3.2. Геномный полиморфизм изолятов Beijing, полученных от впервые выявленных больных туберкулезом

3.3. Генотипы изолятов М. tuberculosis, полученных от ранее леченных

больных туберкулезом

ГЛАВА 4. ОТНОШЕНИЕ К ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ПРЕПАРАТАМ КЛИНИЧЕСКИХ ИЗОЛЯТОВ М. TUBERCULOSIS

4.1. Характеристика лекарственной чувствительности клинических изолятов М. tuberculosis к противотуберкулезным препаратам первого ряда

4.2. Мутации устойчивости к рифампицину и изониазиду у клинических

изолятов М. tuberculosis

ГЛАВА 5. СХЕМА ГЕНОТИПИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИЗОЛЯТОВ М. TUBERCULOSIS В УРАЛЬСКОМ ФЕДЕРАЛЬНОМ ОКРУГЕ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая характеристика клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных туберкулезом в Уральском федеральном округе Российской Федерации»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Туберкулез остается актуальной проблемой российского здравоохранения.

Согласно официальным данным в Уральском федеральном округе в,2012 г. показатель заболеваемости туберкулезом на 27,2% превысил средний по России (68,1 на 100 тыс. населения). Растет число инфицированных штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (20,8% в 2012 г. против 16,1% в 2009 г.), обладающих резистентностью, по меньшей мере, к двум наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам (ПТП) - изониазиду и рифампицину [36].

Микробиологический мониторинг возбудителя туберкулеза в современных условиях основан на анализе специфических нуклеотидных последовательностей хромосомной ДНК М. tuberculosis с использованием сполиготипирования, MIRU-VNTR- и /&5//0-КРЪР-типирования и других методов исследования геномного полиморфизма микобактерий [99, 106, 165, 172]. В последнее десятилетие были разработаны технологии определения мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью (ЛУ) М. tuberculosis к ПТП [3,180].

Соотношение генотипов в популяциях возбудителя туберкулеза может существенно различаться в разных странах и географических регионах мира [112, 99, 69, 135]. При этом следует учитывать, что, вследствие недостаточной проработки критериев принадлежности к генетическому семейству (линии), классификация изолятов М. tuberculosis на основе сопоставления их профилей сполиготипирования и MIRU-VNTR-типирования с имеющимися в компьютерных базах данных SITVITWEB [185] и MIRU-VNTR^/w [186] условна.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время генетически неоднородная российская популяция возбудителя туберкулеза насчитывает около 200 сполиготипов, представляющих более 20 генетических семейств/линий, среди которых доминирует эпидемиологически и клинически значимый генотип Beijing [30, 27]. Однако сведения о структуре субпопуляций возбудителя туберкулеза на территориях России неполны.

В научной литературе имеются единичные публикации, посвященные генотипической характеристике возбудителя туберкулеза в Уральском ФО. Так, в 2001 - 2002 гг. проведено исследование 98 уральских изолятов М. tuberculosis с использованием MIRU-VNTR-типирования (12 локусов MIRU: 2,4, 10, 16, 20, 23, 24, 26, 27, 31, 39, 40) и показано доминирование изолятов, отнесенных к генетическому семейству W-Beijing (54,3%) [109]. В этой работе у 15,2% изолятов впервые был идентифицирован новый генотип, получивший наименование URAL. Позднее были описаны особенности сполигопрофиля штаммов данного генотипа [137].

Цель исследования - изучить региональные особенности генетической структуры популяции М. tuberculosis в современных условиях и разработать схему генотипирования возбудителя туберкулеза в Уральском ФО РФ.

Задачи исследования

1. Провести генотипирование клинических изолятов М tuberculosis, полученных в Уральском ФО РФ, с использованием ПЦР-тест-системы «Амплитуб-Beijing» и методов M1RU-VNTR-, IS<5770-RFLP-и сполиготипирования.

2. Определить лекарственную чувствительность и мутации, обусловливающие устойчивость возбудителя туберкулеза к рифампицину и изониазиду, у М. tuberculosis различных генотипов.

3. Оценить распространенность и эпидемиологическую значимость М. tuberculosis различных генотипов в исследуемых когортах больных.

4. Разработать оптимальную схему генотипирования клинических изолятов М. tuberculosis с учетом особенностей современной структуры популяции возбудителя туберкулеза в Уральском ФО РФ.

Научная новизна работы

Впервые, с использованием стандартизированных молекулярно-генетических методов (MIRU-VNTR-типирования, сполиготипирования, RFLP-IS6/70-THnnpoBaHHH) и ПЦР-тест-систем «Амплитуб-Beijing» и «ТБ-Биочип (MDR)», получена комплексная генотипическая характеристика клинических изолятов М. tuberculosis в Уральском ФО РФ.

Установлено, что среди клинических изолятов М. tuberculosis, выделенных от больных туберкулезом в Уральском ФО РФ доминируют представители генотипа Beijing, обладающие МЛУ за счет мутаций Ser531—»Leu и Ser315—>Thr в генах гроВ и katG, соответственно.

Впервые с помощью сполиготипирования проведен анализ структуры DR области хромосомы 80 уральских изолятов М. tuberculosis группы non-Beijing и установлена принадлежность 74 из них к 37 сполиготипам 15 генетических семейств, представленных в международной компьютерной базе данных SITVITWEB; описано 6 ранее не известных сполиготипов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные экспериментальные данные расширяют информацию о генетической структуре популяции возбудителя туберкулеза на территории Урала.

В лаборатории экспериментальных и диагностических методов исследования Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России) создана и поддерживается коллекция, включающая на начало 2013 года 823 клинических изолята и образцы ДНК М. tuberculosis 714 больных туберкулезом в Уральском ФО РФ.

Сполигопрофили и MIRU-VNTR профили 83 изолятов М. tuberculosis включены в международную, постоянно обновляемую компьютерную базу данных SITVTTWEB и SITVIT 2 (Institut Pasteur de la Guadeloupe).

Разработана научно обоснованная схема генотипирования возбудителя туберкулеза в Уральском ФО РФ, согласно которой на первом этапе осуществляется дифференциация М. tuberculosis на группы Beijing/non-Beijing и определение мутаций устойчивости к основным ПТП с использованием ДНК, выделенной из клинического материала; последующее MIRU-VNTR-типирование изолятов М. tuberculosis генотипа Beijing проводится с использованием 9 локусов, изолятов других генотипов (non-Beijing) - 15 локусов и сполиготипирования.

С использованием предложенной схемы в ФГБУ «УНИИФ» проводится эпидемиологический анализ путей распространения туберкулеза, выделяются группы риска больных по развитию лекарственно-устойчивого заболевания, а также оценивается эффективность противоэпидемических мер, проводимых в очагах инфекции и на территории стационара ФГБУ «УНИИФ».

Материалы исследования используются в учебном процессе в ФГБУ «УНИИФ» и на кафедре фтизиатрии и пульмонологии Уральского государственного медицинского университета.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Популяция М. tuberculosis в Уральском ФО РФ генетически неоднородна и представлена штаммами глобально распространенных генетических групп/семейств, среди которых доминирует Beijing.

2. Штаммы М. tuberculosis генотипа Beijing играют ключевую роль в распространении возбудителя туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Уральском ФО РФ.

3. Устойчивость изолятов М. tuberculosis Beijing к рифампицину и изониазиду ассоциирована с сочетанием замен rpoB Ser531—»Leu и katG Ser315—>Thrl. В группе non-Beijing выявлена ассоциация МЛУ, обусловленная сочетанием замен r/?a£?Asp516—>Val, katGSer315—>Thrl и

inhA_TI 5, с принадлежностью изолятов к сполиготипу SIT252 семейства LAM.

4. Разработанная схема генотипирования клинических изолятов М. tuberculosis эффективна для проведения микробиологического мониторинга возбудителя туберкулеза на территории Уральского ФО РФ.

Апробация работы и публикации Основные результаты исследований доложены и обсуждены на Российских и международных конференциях: 18-20 октября 2012 г., г. Санкт-Петербург: 1-й Конгресс Национальной Ассоциации фтизиатров «Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации»; 17-22 марта 2013 г., г. Берлин: Седьмой симпозиум имени Р. Коха и И.И. Мечникова; 23-25 апреля 2013 г., г. Екатеринбург: региональная научно-практическая конференция с международным участием «Пути повышения качества и эффективности деятельности противотуберкулезных учреждений»; 24 сентября 2013 г., г. Екатеринбург: научная сессия с международным участием «Фундаментальные исследования — практической фтизиатрии».

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

г

Основной текст диссертации изложен на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав собственных исследований, заключения, приложений. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 12 рисунками. Список литературы содержит 186 источников, в том числе 43 - отечественных и 141 - зарубежных авторов.

Связь работы с научными программами и собственный вклад автора Работа выполнена по плану НИР «Лечебно-диагностические и организационные технологии повышения медико-социальной эффективности специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи больным туберкулезом основных локализаций» № гос. регистрации 01200953414 ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России.

Основные результаты получены лично автором. Выделение ДНК из клинического материала, постановка качественной ПЦР проведены совместно с сотрудниками лаборатории ГБУЗ СО «ПТД». Сполиготипирование, IS6110-RFLP-типирование и компьютерная обработка данных проведены совместно с А.А. Вязовой и Д.А. Старковой (ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, г. Санкт-Петербург). Присвоение обозначений SIT/MIT профилям генотипирования изолятов и определение их принадлежности к генетическим линям согласно SITVITWEB и SITVIT2 проведено Nalin Rastogi и David Couvin в институте Пастера Гваделупы (Institut Pasteur de la Guadeloupe).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Методы генотипирования М. tuberculosis

Разработка и применение молекулярно-генетических методов лабораторной диагностики во фтизиатрии открывают большие перспективы для совершенствования контроля над распространением туберкулеза. Еще до недавнего времени доказать передачу возбудителя от человека к человеку было невыполнимой задачей. Только с появлением методов молекулярной генетики стало возможным выявлять сходство/различия между отдельными штаммами М. tuberculosis, то есть проводить генотипирование. Так возникло новое направление - молекулярная эпидемиология туберкулеза. Молекулярно-эпидемиологические исследования опираются на данные, полученные с помощью методов генотипирования для решения следующих ключевых задач:

- Выявление и оценка эпидемической опасности очагов туберкулезной инфекции и путей ее распространения. Генотипирование позволяет выявить штамм в конкретном очаге и дифференцировать его от прочих, эпидемиологически не связанных штаммов. В последние годы, в связи с ростом числа случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, становится особо актуальной проблема выявления и предотвращения трансмиссии мультирезистентных штаммов [30, 55, 91, 94, 150].

- Разграничение случаев экзогенной инфекции и эндогенной реактивации туберкулеза. Рецидив туберкулеза через несколько лет после перенесенного заболевания может быть следствием как реактивации латентной инфекции, так и экзогенного инфицирования микобактериями туберкулеза. При наличии изолятов М. tuberculosis, выделенных в оба периода заболевания, с помощью генотипирования можно доказать, вызвано

повторное заболевание тем же штаммом возбудителя, что и предыдущее, или другим [124, 160].

- Выявление случаев лабораторной контаминации. Проведение

♦

генотипирования М. tuberculosis позволяет выявлять ложноположительные результаты культивирования, частота которых может составлять 0,1 - 3% [103, 129, 130, 153].

Таким образом, ключевой вопрос генотипирования - представляют ли клинические изоляты М. tuberculosis определенный штамм? При этом под термином «изолят» понимают чистую культуру бактерий, выделенную от какого-либо конкретного источника. Под «штаммом» понимают один или несколько изолятов, при генотипировании которых с использованием определенной системы типирования получают идентичные результаты. В пределах большинства биологических видов существуют значительные генетические различия между отдельными особями (штаммами), что можно доказать при использовании достаточно дискриминирующих методов генотипирования. Эпидемиологически не связанные изоляты, при использовании одного и того же метода генотипирования, будут иметь разные генотипы. Напротив, эпидемиологически связанные изоляты, имеющие общий источник происхождения, имеют идентичные или почти идентичные паттерны генотипирования и представляют собой один штамм [175].

Благодаря полной расшифровке нуклеотидных последовательностей генома многих лабораторных штаммов и клинических изолятов М. tuberculosis [68], стало известно, что, хотя данный вид и является чрезвычайно консервативным, существуют полиморфные участки, которые могут быть использованы для внутривидовой дифференциации возбудителя туберкулеза. За последние десятилетия предложено больше десятка методов генотипирования, различающихся между собой как по технической составляющей, так и по тому, какой полиморфный участок исследуется [110,

152]. Такое многообразие ставит проблему выбора, поскольку каждый метод имеет свои преимущества и недостатки.

Одним из основных критериев при выборе метода генотипирования является его дискриминирующая способность [88], которую отражает индекс разнообразия Хантера - Гастона (Hunter-Gaston discrimination index, HGDI), вычисляемый по формуле:

HGDI^-j^bjinj-l)

где S - число групп, на которые данный метод разделяет всю выборку штаммов;

nj - число штаммов в j-й группе;

N - общее число штаммов в исследованной выборке.

Для достаточной дискриминации выборки значение HGDI должно быть не менее 0,95. [97]

Благодаря высокой дискриминирующей способности три молекулярно-генетических метода: IS6//0-RFLP-TmrapoBaHHe [172], сполиготипирование [106] и MIRU-VNTR-типирование [165] получили наиболее широкое применение. Однако область использования каждого из перечисленных методов специфична.

1.1.1.18Ш<^&РХР-типирование

Ряд исследователей независимо друг от друга показали наличие повторяющихся мобильных элементов в геноме М. tuberculosis и возможность их использования для характеристики изолятов [80, 181]. Один из этих элементов - последовательность IS6110 впервые была описана в 1990 г. [167]. Установлена принадлежность данного элемента к IS3 семейству инсерционных последовательностей, которые первоначально были обнаружены у представителей семейства Enterobacteriaceae. В том же году

был секвенирован элемент IS956 [181]. Показано, что данная последовательность состоит из 1358 пар нуклеотидов (п.н.) и содержит на концах инвертированные повторы длиной 30 п.н. [125]. Затем схожий элемент M. bovis был определен как IS987 [95]. Было установлено, что эти три последовательности различаются лишь по нескольким парам оснований, поэтому общепринятым обозначением стало IS6110 [172].

Метод ISéiiO-RFLP-THnnpoBaH^ (англ. Restriction fragment length polimorfism) является первым стандартизированным методом эпидемиологического типирования микобактерий [172], предложенным в качестве метода «золотого» стандарта генотипирования M. tuberculosis, благодаря своей высокой дискриминирующей способности [111].

Данный метод основан на определении количества копий последовательности IS6110 и их расположения в геноме M. tuberculosis. Этот генетический элемент включает около 1350 п.н. и имеет сайт рестрикции Pvull. Число копий IS6110 может варьировать от 0 до 26 копий на геном. В процессе обработки рестриктазой Pvull геномная ДНК M. tuberculosis распадается на несколько фрагментов, количество и длина которых зависят от количества и локализации копий IS6110. Затем фрагменты разделяют путем электрофореза в агарозном геле. Визуализацию осуществляют методом блот-гибридизации по Саузерну с мечеными пероксидазой ДНК-зондами, комплементарными фрагменту IS6110. Таким образом, для каждого штамма получают набор фрагментов рестрикции (гибридизационный паттерн) [172].

С помощью данного метода удалось решить важнейшие задачи эпидемиологических исследований: установить источники и пути передачи возбудителя, выявить кросс-контаминацию в лабораториях [63, 89, 94, 101, 110, 107, 143, 146, 154, 168, 176, 183], дифференцировать случаи реактивации возбудителя и суперинфекции при рецидивах туберкулеза [124, 160].

Однако при высокой дискриминирующей способности ISôiiO-RFLP-типирование имеет ряд недостатков. Метод достаточно сложен, трудоемок и

требует длительного времени. Для исследования необходимо использовать большое количество бактериальной массы. Типирование штаммов, имеющих меньше шести IS67/0-копий элемента в геноме, затруднено, поскольку разрешающая способность метода в этом случае оказывается недостаточно высокой [52, 70, 74, 93, 104, 106, 111, 152].

Перечисленные недостатки послужили причиной поиска новых стандартов генотипирования, основанных на полимеразной цепной реакции (ПЦР).

1.1.2. Сполиготипирование

В 1997 году был предложен метод, основанный на ПЦР -сполиготипирование (англ. - spacer oligotyping, spoligotyping), позволивший объединить идентификацию и генотипирование возбудителя в единый тест [106]. Сполиготипирование заключается в определении структуры области прямых повторов (DR-область) М. tuberculosis, состоящей из нескольких десятков коротких (35 п.н.) прямых повторов - DR и уникальных по нуклеотидному составу спейсерных участков между ними (длиной от 36 до 41 п.н.). Штаммы М. tuberculosis различаются по числу DR и по наличию или отсутствию определенных спейсеров. Причиной такого полиморфизма являются делеции, а также гомологичная рекомбинация с соседними или отдаленными DR и перемещение инсерционной последовательности IS6110, которая присутствует в DR-области большинства штаммов М. tuberculosis [133, 173].

Для ПЦР-амплификации используют праймеры, комплементарные последовательностям прямых повторов. Присутствие или отсутствие спейсерных последовательностей определяется путем гибридизации (по Саузерну) с 43 уникальными олигонуклеотидными спейсерными последовательностями, нанесенными на мембрану [106].

По сравнению с IS 67 7 tf-RFLP-типированием, метод сполиготипирования позволяет быстро и легко анализировать одновременно большое число образцов, содержащих минимальное количество ДНК возбудителя, независимо от числа копий 1S6110 в геноме [106].

Сполиготипирование широко используют для изучения структуры как локальных, так и глобальной популяции М. tuberculosis [5, 10, 30, 66, 77, 92]. Для установления эпидемиологических связей между случаями заболевания этот метод рекомендуют в качестве скринингового, с последующим IS6110-RFLP-типированием изолятов, имеющих одинаковые сполиготипы [86, 108, 179].

Недостатком метода является относительно низкая дискриминирующая способность типирования, в первую очередь изолятов, принадлежащих к генетическому семейству Beijing [82, 139, 170]. Штаммы данного генетического семейства характеризуются отсутствием 1-34 спейсеров, что позволяет использовать сполиготипирование в качестве основного метода выявления штаммов М. tuberculosis Beijing [84, 123, 174]. С другой стороны, сполиготипирование показывает достаточно высокую дискриминирующую способность, особенно в комплексе с MIRU-VNTR-типированием, в регионах, где подавляющее большинство штаммов принадлежат к группе non-Beijing [65, 66, 92]. Еще одним преимуществом сполиготипирования является возможность представления результатов в цифровом формате, что позволило в Институте Пастера Гваделупы (Institut Pasteur de la Guadeloupe) создать, постоянно обновляемую компьютерную глобальную базу данных, содержащую профили сполиготипирования. Один из первых вариантов этой базы насчитывал 3319 профилей сполиготипирования (которые были сгруппированы в 259 сполиготипов) штаммов М. tuberculosis из 47 стран [159]. Следующая версия базы - SpolDB3 содержала информацию о 11708 профилях сполиготипирования, 813 сполиготипов (shared types [STs]), описанных более чем в 90 странах мира [84]. В 2006 году вышла обновленная версия - SpolDB4, насчитывающая данные о 39295 штаммах из 122 стран,

объединенных в 1939 STs, которые, в свою очередь, были объединены в 62 генетических семейства (clades/lineages) [59]. Последняя версия базы -SITVITWEB, выпущенная через 6 лет после SpolDB4, объединила в себе результаты сполиготипирования и MIRU-VNTR-типирования, поскольку комбинация этих методов хорошо зарекомендовала себя при проведении эпидемиологических исследований (http://www.pasteur-

guadeloupe. fr:8081 /SITVIT_ONLINE/) [76]. Данная база содержит информацию о 62582 клинических изолятах М. tuberculosis из 153 стран: 7150 изолятов в данной базе объединены в 2740 типов - SIT (Spoligotype International Туре). Около половины изолятов (27059) в данной базе принадлежат к 24 SIT. Кроме сполиготипов SITWITWEB содержит данные о 2379 профилях MIRU-VNTR 8161 клинического изолята из 35 стран. MIRU-профили были сгруппированы в 847 типов - MIT (MIRU International Types). Помимо количества изолятов, между разными версиями этой базы данных существуют различия в классификации изолятов (удаляется часть SIT, пересматривается принадлежность отдельных SIT к определенным генетическим семействам). По этой причине в литературе по сполиготипированию М. tuberculosis, выпущенной в разные годы, можно встретить разночтения в классификации изолятов.

Благодаря большому объему данных, получаемых из различных регионов мира, постоянно обновляемая база SITVITWEB позволяет проводить сравнительный анализ штаммов в глобальном и локальном контексте [137, 35].

1.1.3. MIRU-VNTR-типирование

В последние годы большое внимание уделяют изучению генетических локусов М. tuberculosis, содержащих различное число тандемных повторов (variable number of tandem repeat, VNTR), и оценке эффективности использования различных комбинаций этих маркеров для генотипирования изолятов возбудителя туберкулеза [85, 131, 165]. Всего в геноме М. tuberculosis было выявлено несколько десятков таких локусов. Каждый

повтор представляет собой последовательность протяженностью 40-100 п.н.;

»

количество этих повторов может варьировать у разных штаммов, что и определяет общую протяженность локуса. Исторически VNTR также называют MIRU (Mycobacterial Interspersed Repetitive Units) [162], некоторые из них - QUB (Queen's University of Belfast) [157] или ETR (Exact Tandem Repeat) [85] (Таблица 1). Поскольку длина повторяющихся единиц известна, то по размеру полученного в ходе ПЦР ампликона можно рассчитать количество VNTR-копий в данном локусе. В результате получается цифровой профиль, где каждая цифра соответствует количеству тандемных повторов в определенном локусе [131, 162, 163]

Таблица 1 - Варианты обозначений VNTR локусов [58]

H37R.V Позиция в геноме VNTR [58] НРА [58] ETR [85] MIRU [163] Mtub [121] QUB [158]

2165223 2165 ETR-A ETR-A

2461279 2465 ETR-B ETR-B

577172 577 ETR-C ETR-C

580578 580 ETR-D ETR-D

3192202 3192 ETR-E ETR-E MIRU4

154073 154 MIRU2 MIRU2

960173 960 MIRU10 MIRU10 QUB0960C

1644261 1644 MIRU 16 MIRU 16

2059441 2059 MIRU20 MIRU20

2531898 2531 MIRU23 MIRU23 QUB2531C

2687128 2687 MIRU24 MIRU24

2996003 2996 MIRU26 MIRU26

Продолжение таблицы 1

H37Rv Позиция в геноме VNTR [58] НРА [58] ETR [85] MIRU [163] Mtub [121] QUB [158]

3007063 3007 MIRU27 MIRU27 QUB5

4348721 4348 MIRU39 MIRU39

802429 802 MIRU40 MIRU40

424010 424 VNTR 424 Mtub4

1955580 1955 VNTR 1955 Mtub21

2163741 2163b VNTR 2163b QUBllb

2347393 2347 VNTR 2347 Mtub29

2401815 2401 VNTR 2401 Mtub30 QUB2401

3171468 3171 VNTR 3171 Mtub34

3690947 3690 VNTR 3690 Mtub39

4052971 4052 VNTR 4052 QUB26

4156797 4156 VNTR 4156 QUB4156c

Количество и перечень локусов VNTR-типирования различаются в отдельных исследованиях, что объясняется продолжающимся поиском наиболее дискриминирующего набора локусов (Таблица 2). Таким образом, в настоящее время не существует единой общепринятой схемы VNTR-типирования [26].

Первоначально метод был основан на использовании шести локусов ETR [85]. В дальнейшем, среди различных наборов VNTR локусов, пригодных для генотипирования М. tuberculosis, 12 MIRU локусов [163] получили наиболее широкое распространение за рубежом и были включены в систему контроля туберкулеза, например в США [45, 71]. Было показано, что метод MIRU-VNTR-типирования прост и доступен для любой молекулярно-генетической лаборатории, поскольку осуществление ПЦР и анализ ее результатов методом гель-электрофореза в агарозном геле в настоящее время является рутинной процедурой. Цифровой формат данных позволяет легко сравнивать данные генотипирования, полученные в разных лабораториях, воспроизводимость метода достигает 100% [112].

Проведенные позднее исследования показали, что для повышения дискриминирующей способности VNTR-типирования необходимо пересмотреть набор изначально предложенных локусов [50, 53, 64, 109].

С 2006 г. широко используют два варианта: 15 локусов для первичного скрининга изолятов («эпидемиологический набор») в эпидемиологических исследованиях и 24 локуса (с учетом дополнительных 9 локусов) для более детального филогенетического анализа. Создана база данных для опНпе-оценки результатов генотипирования [47]. Разработана технология высокоскоростного МИШ-УКГТК-типирования на основе капиллярного электрофореза с использованием меченых флуоресцентными красителями праймеров, что дает возможность одновременно амплифицировать несколько локусов в мультиплексной ПЦР. [165]. Этот подход позволяет проводить быстрый и точный анализ большого количества клинических образцов, но является более дорогой альтернативой классическому методу с использованием гель-электрофореза.

Таблица 2 - Наборы локусов различных схем МПШ-У№П1-

типирования Гhttp://www■miru-vntrplus■org/MIRU/rniruChooser.faces]

Локус1 Другое наименование 1 Другое наименование 2 24 15 12

154 МНШ02 X X

424 МШЬ04 X X

577 ЕТЯС X X

580 МПШ04 ЕТ1Ф X X X

802 МШШО X X X

960 МПШ10 X X X

1644 МИШ 16 X X X

1955 МШЬ21 X X

2059 МШШО X X

2163Ь (Зивпь X X

2165 ЕТЯА X X

2347 МШЬ29 X

2401 МШЬЗО X X

2461 ЕТЯВ X

2531 М11Ш23 X X

Продолжение таблицы 2

Локус1 Другое наименование 1 Другое наименование 2 24 15 '12

2687 MIRU24 X X

2996 MIRU26 X X X

3007 MIRU27 QUB5 X X

3171 Mtub34 X

3192 MIRU31 ETRE X X X

3690 Mtub39 X X

4052 QUB26 X X

4156 QUB4156 X X

4348 MIRU39 X X

геноме М. tuberculosis H37Rv

Авторы показали, что предложенная схема генотипирования обладает достаточно высокой, сопоставимой с IS<5//0-RFLP-THnHpOBaHHeM, дискриминирующей способностью при характеристике мировой коллекции штаммов. Новые схемы были использованы для генотипирования клинических изолятов М. tuberculosis по всему миру [46, 50, 75, 99, 102, 126, 135, 156, 158, 170]. Однако первоначальная схема, основанная на 12 локусах MIRU-VNTR, не утратила актуальности и продолжает использоваться для генотипирования клинических изолятов и мониторинга популяции М. tuberculosis [11, 14, 19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Умпелева, Татьяна Валерьевна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреевская С.Н. Влияние генотипа М. tuberculosis на выживаемость мышей при экспериментальном туберкулезе / С. Н. Андреевская, Л. Н. Черноусова, Т.Г. Смирнова [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2007. —№ 7. — С. 45-50.

2. Андреевская С.Н. Молекулярно-генетическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis W кластера: автореф. дис. канд. мед. наук / С. Н. Андреевская. - Москва, 2008. - 169с.

3. Антонова О.В Выявление мутаций в геноме Mycobacterium tuberculosis, приводящих к устойчивости к фторхинолонам, методом гибридизации на биологических микрочипах / О.В. Антонова, Д.А. Грядунов, С.А. Лапа [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2008. - Т. 145. - №1. - С. 115-120.

4. Балабанова Я.М. Преобладание штаммов Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing и факторы риска их трансмиссии в Самарской области / Я.М. Балабанова, В.В. Николаевский, М. Ради [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 2. - С. 31—36.

5. Баранов A.A. Взаимосвязь генотипов и лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Барец-регионе Российской Федерации / A.A. Баранов, А. О Марьяндышев // Российский медицинский журнал. - 2009. - №1. - С. 24-26.

6. Богун А.Г. Использование молекулярно-генетических методов для комплексного анализа штаммов Mycobacterium tuberculosis: автореф. дис. канд. биолог, наук / А.Г. Богун. - Оболенск, 2010. - 179с.

7. Вишневский Б.И. Вирулентность микобактерий туберкулеза / Б. И. Вишневский, О. В. Нарвская, С. Н. Васильева [и др.] // Проблемы туберкулеза. — 2002. — № 10. — С. 33-36.

8. Воробьева JI.A. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза - современные взгляды на проблему / Л.А. Воробьева // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №2. - С. 5-8.

9. Воронкова О.В. Генотипическая характеристика М. tuberculosis -возбудителей остропрогрессирующего деструктивного туберкулеза легких / О.В. Воронкова, О.И. Уразова, P.P. Хасанова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины.-2011.-№1.-С. 12-18.

10. Вязовая A.A. Характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Псковской области / A.A. Вязовая, В. Ю. Журавлев, И.В. Мокроусов [и др.] // Ж. микробиол. - 2011. - № 6. - С. 27-31.

И. Вязовая A.A. Молекулярно-генетическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Псковской области /

A.A. Вязовая, И.В.Мокроусов, Т.Ф. Оттен [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2012.-N 6.-С.35-39.

12. Грядунов Д. А. Идентификация штаммов Mycobacterium tuberculosis с одновременным определением их лекарственной устойчивости методом гибридизации на олигонуклеотидных микрочипах/ Д.А. Грядунов,

B.М. Михайлович, С.А. Лапа [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология, вирусология. 2003. - №4. - С. 24-27.

13. Дымова М. А. Преобладание М. tuberculosis семейства Beijing у больных с тяжелыми формами туберкулеза / М. А. Дымова, С. Д. Никонов А. И. Акулнушкин // Вестник Новосибирского государственного университета. -2008.-Том 6.-№3-1.-С. 106-109.

14. Дымова М.А. Выявление генетического разнообразия Mycobacterium tuberculosis на территории стран СНГ: автореф. дис. канд. биолог, наук / М. А. Дымова. - Новосибирск, 2011. - 136с.

15. Дымова М.А. Идентификация генотипов Mycobacterium tuberculosis, ассоциированных с резистентностью и чувствительностью к лекарственным препаратам / М.А. Дымова, О.И. Альховик, А.Г. Чередниченко [и др.] // Микробиология. - 2012. - Т 13. - С. 672-681.

16. Жданова С.Н. Характеристика лекарственно устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis с помощью молекулярно-генетических методов / С.Н. Жданова, Е.Ю. Зоркальцева, О.Б. Огарков [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - №6. - С. 228-230.

17. Исаева Т.Х. Течение и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в зависимости от генотипа М. tuberculosis: автореф. дис. канд. мед. наук / Т.Х. Исаева.- Москва. - 2012. -152 С.

18. Исакова Ж.Т. Генотипирование штаммов М. tuberculosis, циркулирующих в местах лишения свободы Кыргызской республики / Ж.Т. Исакова, И. В. Мокроусов, В. Вылчаева [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - №9. - С. 39-44.

19. Лац А. А. Лекарственная устойчивость различных генотипов Mycobacterium tuberculosis у больных туберкулёзом в Иркутской области / А. А. Лац, С. Н. Жданова, О. Б. Огарков [и др.] // Известия Иркутского государственного университета. - 2011. - Т. 4. - № 4. - С. 58-62.

20. Маничева О. А. Лекарственная устойчивость, жизнеспособность и вирулентность in vitro штаммов Mycobacterium tuberculosis различных генотипов / O.A. Маничева, О.В. Нарвская, И.В. Мокроусов [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1. - № 4. - С. 341-348.

21. Маркелов Ю.М. Циркуляция штаммов возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью на территории Республики Карелия / Ю.М. Маркелов, О.В. Нарвская // Туберкулез и болезни легких. -М., 2010.-№2.-С.54-57.

22. Марьяндышев А.О. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза генотипа Beijing в местах лишения свободы Архангельской области / А.О. Марьяндышев, П. Сандвен, О.С. Тунгусова [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004. - №8. - С.35-41.

23. Матракшин А.Г. Генетическая гетерогенность М. tubérculos is, выделенных у больных туберкулезом из республики Тыва / А.Г. Матракшин,

Н.И. Чистякова, H.K. Белякова [и др.] //Материалы VII Российского съезда фтизиаторов. Молекулярно-биологические и генетические исследования при туберкулезе. - Москва, 2003.

24. Медведева Т.В. Генотипирование штаммов M.tuberculosis, циркулирующих на территории Восточной Сибири / Т.В. Медведева, О. Б. Огарков, О.М. Некипелов [и др.]// Материалы VII Российского съезда фтизиаторов. Молекулярно-биологические и генетические исследования при туберкулезе. - Москва, 2003.

25. Мокроусов И.В. Генетическое разнообразие и эволюция Mycobacterium tuberculosis: автореф. дис. докт. биолог, наук / Санкт-Петербург. - 2009. - 228с.

26. Мокроусов И.В. Методологические подходы к генотипированию Mycobacterium tuberculosis для эволюционных и эпидемиологических исследований / И.В. Мокроусов // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2. - № 3.-С. 603-614.

27. Мокроусов И.В. Геноидентификация эпидемиологически и клинически значимого варианта М. tuberculosis Beijing B0/W148 / И.В. Мокроусов, О.В. Нарвская, A.A. Вязовая [и др.] // Туберкулез и болезни легких 2012.-№10.-C.33-36.

28. Нарвская О.В. Генетическое маркирование полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных на Северо-Западе России / О.В. Нарвская, И.В. Мокроусов, Т.Ф. Оттен [и др.] // Проблемы туберкулеза. — 1999. — № 3. — С. 39-41.

29. Нарвская О.В. Молекулярно-генетическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных, оперированных по поводу туберкулеза легких / О.В. Нарвская, Б.И. Вишневский, A.B. Елькин [и др.]// Проблемы туберкулеза. — 2002. — № 3. —С. 50-53.

30. Нарвская O.B. Геномный полиморфизм Mycobacterium tuberculosis и его роль в эпидемическом процессе: дис. д-ра мед. наук. / О.В. Нарвская.— СПб., 2003. — 173 с.

31. Николаевский В.В. Молекулярное генотипирование штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Центральном регионе России: эффективность сполиготипирования и MIRU-VNTR / В.В. Николаевский, Я. М. Балабанова, Т. Браун Т [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2005. - №4. - С. 9-13.

32. Огарков О.Б. Молекулярное типирование штаммов микобактерий туберкулеза в Иркутской области (Восточная Сибирь) в 2000—2005 гг. /,0. Б. Огарков, Т. В. Медведева, Т. Zozio // Молекулярная медицина. - 2007. - №2

33. Пивоварова Е. В. Роль генотипа Beijing в общей циркуляции штаммов, выделенных от больных туберкулезом органов дыхания / Е. В. Пивоварова, В. А. Шаркова // Международный журнал экспериментального образования. - 2012. - №5. - С.85 - 86.

34. Приказ Минздрава РФ №109 от 21.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации».

35. Синьков В.В. Молекулярно-эпидемиологический анализ экспериментальных данных на примере генотипа "Пекин" (Beijing) Mycobacterium tuberculosis: автореф. дис. канд. мед. наук / В.В. Синьков -Иркутск, 2012. - 171с.

36. Скорняков С.Н. Эпидемическая ситуация по туберкулезу и основные направления совершенствования деятельности противотуберкулезной службы наУрале / С.Н. Скорняков,В.А. Подгаева, Д.Н. Голубев и др.// Уральский медицинский журнал. - 2013. - №2. - С. 5-13.

37. Степаншина В.Н. Сполиготипы клинических изолятов M.tuberculosis, выделенных от больных туберкулезом Центрального региона России / В.Н.Степаншина, И. Ю. Иванов, М.Ю. Липин // Материалы VII

Российского съезда фтизиаторов. Молекулярно-биологические и генетические исследования при туберкулезе. - Москва, 2003.

38. Степаншина В.Н. Характеристика клинических изолятов М. tuberculosis, выделенных от больных туберкулезом в Нижегородской области / В.Н.Степаншина, М.Ю. Липин, И. Ю. Иванов // Материалы VII Российского съезда фтизиаторов. Молекулярно-биологические и генетические исследования при туберкулезе. — Москва, 2003.

39. Хасанова Р.Р. Роль генотипа инфицирующего штамма Mycobacterium tuberculosis в иммунопатогенезе туберкулёза лёгких: автореф. дис. канд. мед. наук / Томск, 2009. - 168с.

40. Черноусова Л.Н. Преобладание штаммов Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing и факторы риска их трансмиссии в Самарской области / Л.Н. Черноусова, В.И. Голышевская, В.В. Ерохин [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезни легких - 2006. - №1. - С. 29-34.

41. Черноусова Л.Н. Трансмиссия штаммов Микобактерий туберкулеза, обусловленная миграционными процессами в Российской Федерации на примере миграции населения из Кавказского региона в Москву и Московскую область / Л.Н. Черноусова, Т.Г. Смирнова, Е.Е. Ларионова [и др.]// Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - №1. - С. 29-34.

42. Черноусова Л.Н. Биологические свойства штаммов М. tuberculosis кластера W / Черноусова Л.Н., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. — № 10. — С. 45-50.

43. Шемякин И.Г., Степаншина В.Н., Иванов И.Ю., Липин М.Ю., Коробова О.В., Анисимова В.А. Характеристика клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis с использованием молекулярно-биологических методов // Молекулярная генетика микробиология и вирусология. — 2003. — № 1. — С. 32-40.

44. Afanas'ev M.V. Molecular typing of Mycobacterium tuberculosis circulated in Moscow, Russian Federation / M.V. Afanas'ev, L.N. Ikryannikova,

E.N. Il'ina [et al.] //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 30. - № 2. P.181-191.

45. Allix- Beguec C. Utility of fast mycobacterial interspersed repetitive unit-variable number tandem repeat genotyping in clinical mycobacteriological analysis / C. Allix-Beguec, P. Supply, M. Fauville-Dufaux [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 39. P. 783-789.

46. Allix-Beguec C. Three-year population-based evaluation of standardized Mycobacterial Interspersed Repetitive-Unit-Variable-Number Tandem-Repeat typing of Mycobacterium tuberculosis / C. Allix-Beguec, M. Fauville-Dufaux, P. Supply [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2008. - Vol. 46. - №4. -P. 1398- 1406.

47. Allix-Beguec C. Evaluation and strategy for use of MIRU-VNTRplus, a multifunctional database for online analysis of genotyping data and phylogenetic identification of Mycobacterium tuberculosis complex isolates / C. Allix-Beguec, D. Harmsen, T. Weniger [et al.] // J. Clin. Microbiol. — 2008. — Vol. 46. — P. 2692-2699.

48. Al-Hajoj S.A. First insight into the population structure of Mycobacterium tuberculosis in Saudi Arabia / S. A. Al-Hajoj, T. Zozio, F. Al-Rabiah [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2007. - Vol. - 45. - № 8. - P. 2467-2473.

49. Anh D.D. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype emerging in Vietnam. / D.D. Anh, M.W. Borgdorff, L.N. Van, [et al.] Emerg. Infect. Dis. -2000. - Vol. 6. - P. 302-305.

50. Alonso-Rodriques N. Evaluation of the new advanced 15-ioci MIRU-VNTR genotyping tool in Mycobacterium tuberculosis molecular epidemiology studies / N. Alonso-Rodriques, M. Martines-Lirola, M. Herranz [et al.] // BMC Microbiol. - 2008. - Vol 8. - 34.

51. Agerton T.B. Spread of strain W, a highly drug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis, across the United States / T.B. Agerton, S.E.Valway, R.J. Blinkhorn [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 29. - P. 85-92.

52. Asgharzadeh M. IS6110 restriction fragment length polymorphism typing of Mycobacterium tuberculosis isolates from East Azerbaijan Province of Iran/ M. Asgharzadeh, K. Shahbabian, J. Majidi [et al.] //Mem. Inst. Oswaldo. Cruz. - 2006. Vol. 101. P. - 517-521.

53. Asho A. Characterization of Mycobacterium tuberculosis Central Asian Strain using mycobacterial interspersed repetitive unit genotyping / A. Asho, Z. Hasan, M. Tanveer [et al.] // BMC Microbiol. - 2007. - Vol. 7. - 76.

54. Bifani P .J.Origin and interstate spread of a New York City multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clone family / P.J.Bifani, B.B. Plikaytis, V. Kapur [et al.] // JAMA. - 1996. - Vol. - 275. - P. 452-457.

55. Bifani J. Global dissemination of the Mycobacterium tuberculosis W-Beijing family strains / J. Bifani, B. Mathema, N. E. Kurepina [et al.] // Trends Microbiol. — 2002. — Vol. 10. — P. 45-52.

56. Borgdorff M.W. Mycobacterium tuberculosisBeijing genotype, the Netherlands / M.W. Borgdorff, P. de Haas, K. Kremer [et al.] // Emerg. Infect. Dis. 2003.-Vol. 9.-P. 1310-1313.

57. Brown T. Associations between Mycobacterium tuberculosis strains and phenotypes / T. Brown, Nikolayevskyy V., Velii P [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 16. - №2. - P. 272-280.

58. Brown T. HPA Mycobacterium tuberculosis strain typing: A guide to data production and distribution / T. Brown, J. Evants, A. Sails [et al.] // 2012.

59. Brudey K. Mycobacterium tuberculosis complex genetic diversity: mining the fourth international spoligotyping database (SpolDB4) for classification, population genetics and epidemiology / K. Brudey, J. R. Driscoll, L. Rigouts [et al.] // BMC Microbiol. — 2006. —Vol. 6. — P. 23.

60. Buu T.N. The Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype does not affect tuberculosis treatment failure in Vietnam / T.N. Buu, M. N. T. Huyen, D. van Soolingen // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 51. - №8. - P. 879-886.

61. Buu T.N. Increased transmission of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype strains associated with resistance to streptomycin: a population-

based study / T.N. Buu, D. van Soolingen, M.N. Huyen [et al.] PLoS One. - 2012. -Vol. 7.-№8.

62. Caminero J.A. Epidemiological evidence of the spread of a Mycobacterium tuberculosis strain of the Beijing genotype on Gran Canaria Island / J.A. Caminero, M.J. Pena, M.I. Campos-Herrero [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. 1165-1170.

63. Cave M.D. Stability of DNA fingerprint pattern produced with IS6110 in strains of Mycobacterium tuberculosis / M.D. Cave, K.D. Eisenach, G. Templeton [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1994. - Vol. 32. - №1. P. 262-266.

64. Cavusoglu C. Genotyping of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates by mycobacterial interspersed repetitive unit-variable number tandem repeat (MIRU-VNTR) analysis / C. Cavusoglu, E. Karatas, I. Soyler [et al.] // Mikrobiyol Bui. - 2007. - Vol. 41. - №3. - 385-393.

65. Cardoso Oelemann M. Assessment of an optimized Mycobacterial Interspersed Repetitive-Unit-Variable-Number Tandem-Repeat typing system combined with spoligotyping for population-based molecular epidemiology studies of tuberculosis / M. Cardoso Oelemann, R. Diel, V. Vatin [et al.] // J. of Clin. Microbiol. - 2007. - Vol. 45. - № 3k> - P. 691-697.

66. Cardoso Oelemann M. The forest behind the tree: phylogenetic exploration of a dominant Mycobacterium tuberculosis strain lineage from a high tuberculosis burden country / M. Cardoso Oelemann, H.M. Gomes, E. Willery [et al.] // PLoS One. - 2011 - Vol 6. - №3.

67. Chin P-J. Identification of Beijing lineage Mycobacterium

tuberculosis with combined Mycobacterial Interspersed Repetitive Unit loci 26, 31,

*

and ETR-A. / Chin P-J., Chiu C-C., Jou R. // J. Clin. Microbiol. - 2007. - Vol. 45. -№3.-P. 1022-1023.

68. Cole, S. T. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence / S.T. Cole, R. Brosch, J. Parkhill [et al.] // Nature. - 1998.- № 393. - P. 537-544.

69. Comas I. Genotyping of genetically monomorphic bacteria: DNA sequencing in Mycobacterium tuberculosis highlights the limitations of current methodology /1. Comas, S. Homolka, S. Niemann [et al.] Ill PLoS One. - 2009. -Vol4 №11.

70. Cowan, L. S. Variable-number tandem repeat typing of Mycobacterium tuberculosis isolates with low copy numbers of IS6110 by using mycobacterial interspersed repetitive units / L.S. Cowan, L. Mosher, L. Diem [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 1592-1602.

71. Cowan L. S. Evaluation of a two-step approach for large-scale, prospective genotyping of Mycobacterium tuberculosis isolates in the United States / L.S. Cowan, L. Diem, T. Monson [et al.] // Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43. - P. 688-695.

72. Cox H.S. The Beijing genotype and drug resistant tuberculosis in the Aral Sea region of Central Asia / H.S. Cox, T. Kubica, D. Doshetov [et al.] // Respir. Res. — 2005. — Vol. 6. — P. 134.

73. Dale J.W. Molecular epidemiology of tuberculosis in Malaysia /, J.W. Dale, R.M. Nor, S. Ramayah [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol. - 37. - № 5.-P. 1265-1268.

74. Das S. IS6110 restriction fragment length polymorphism typing of clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis from patients with pulmonary tuberculosis in Madras, south India / S. Das, C.N. Paramasivan, D.B. Lowrie [et al.] // Tuber. Lung. Dis. - 1995. - Vol 76. - P. - 550-554.

75. de Beer JL. Comparative study of IS6110 restriction fragment length polymorphism and variable-number tandem-repeat typing of Mycobacterium tuberculosis isolates in the Netherlands, based on a 5-year nationwide survey / J.L.

■9

de Beer, J. van Ingen, G. de Vries [et al.] I I J. Clin. Microbiol. - 2013. - Vol. 51. -№4.-P. - 1193-1198.

76. Demay C. SITVITWEB - A publicly available international multimarker database for studying Mycobacterium tuberculosis genetic diversity

and molecular epidemiology / C. Demay, B. Liens, T. Burguiere [et al.] // Infect. Genet. Evol. - 2012. - Vol.12. №4. - P. - 755 - 766.

77. Diriba B. Spoligotyping of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates in Ethiopia / B. Diriba, T. Berkessa, G. Mamo [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2013. - Vol. 17. - №2. P. - 246-250.

78. Dubiley S. Molecular epidemiology of tuberculosis in Tula area, central Russia, before Directly Observed Therapy Strategy / S. Dubiley, A. Ignatova, T. Mukhina [et al.] //Clin. Microbiol. Infect. — 2010. — Vol. 16;N 9. —P. 1421-1426.

79. Drobniewski F. Rifampin- and multidrug-resistant tuberculosis in Russian civilians and prison inmates: dominance of the Beijing strain family / F. Drobniewski, Y. Balabanova, M. Ruddy [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2002. -Vol. 8.-№11.-P. 1320-1326.

80. Eisenach K.D. Genetic relatedness among strains of the Mycobacterium tuberculosis complex. Analysis of restriction fragment heterogeneity using cloned DNA probes / K.D. Eisenach, J.T. Crawford, J.H. Bates [et al.] // Am Rev. Respir. Dis. - 1986. - Vol. 133. - №6. - P. 1065-1065.

81. Enarson D.A. When bad news is good news. Tuberculosis in the Philippines / D. A. Enarson // Int. J. Tuberc. Lung Disease. -2000. -Vol. 4, № 1. -P.2-3.

82. Farnia P. The Recent-Transmission of Mycobacterium tuberculosis Strains among Iranian and Afghan Relapse Cases: a DNA-fingerprinting using RFLP and spoligotyping / Farnia P., Masjedi M.R., Varahram M. [et al.]// BMC Infectious Diseases 2008. - Vol. 8. - P. 109.

83. Feng J.Y. Clinical impact of Mycobacterium tuberculosis W-Beijing genotype strain infection on aged patients in Taiwan / J.Y. Feng, W.J. Su, C.C. Tsai [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2008. - Vol. 46. - P. 3127-3129.

84. Filliol I. Global distribution of Mycobacterium tuberculosis spoligotypes /1. Filliol, J.R. Driscoll, D. van Soolgen // Emerg. Infect. Dis. - 2002. -Vol. 8. -№ 11. P. - 1347-1349.

85. Frothingham R. Genetic diversity in the Mycobacterium tuberculosis complex based on variable numbers of tandem DNA repeats / R. Frothingham, and W. A. Meeker-O'Connell // Microbiology. - 1998. - Vol. 144. - P. 1189-1196.

86. Gandhi N.R. Nosocomial Transmission of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in a Rural Hospital in South Africa / N.R. Gandhi, Weissman D., Moodley P. [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 207. - P. 9-17.

87. Garcia de Viedma D. New route of importation of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype / D. Garcia de Viedma, F. Chaves, J. Inigo [et al.] // Emerg. Infect. Dis. — 2006. — Vol. 12. — P. 169-170.

88. Gaston MA. Efficient selection of tests for bacteriological typing schemes / M.A., Gaston, P.R. Hunter // J. Clin. Pathol. - 1989. - Vol 42. - P. 763766.

89. Genewein A. Molecular approach to identifying route of transmission of tuberculosis in the community / A. Genewein, A. Telenti, C. Bernasconi [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - №8875. - P. 841-844.

90. Glynn J.R. Worldwide occurrence of Beijing/W strains of Mycobacterium tuberculosis: a systematic review / Glynn J.R., Whiteley J., Bifani P.J. [et al.] // Emerg. Infect. Dis. — 2002. — Vol. 8. — P. 843-849.

91. Golesi F. Mycobacterium tuberculosis Beijing outbreak in a school in Marseille, France, 2012 / F. Golesi, J Brignatz, M Beilenfant [et al.] // Euro Surveill. - 2013. - Vol. 18. - №2.

92. Godreuil S. First Molecular Epidemiology Study of Mycobacterium tuberculosis in Burkina Faso / S. Godreuil, G. Torrea, D. Terru [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2007. - Vol. 45. - № 3. - P. 921-927.

93. Gomez J.E. IS6110 fingerprinting of sensitive and resistant strains (1991-1992) of Mycobacterium tuberculosis in Colombia/ J.E. Gomez, C.I. Leon, M. Inirida// Mem. Inst. Oswaldo. Cruz. - 2002.- Vol. 97. P. 1005-1008.

94. Goyal M. Epidemiology of an outbreak of drug-resistant tuberculosis in the U.K. using restriction fragment length polymorphism / M. Goyal, L.P. Ormerod, R.J. Shaw // Clin. Sei (Lond). - 1994. - Vol. 86. - №6. P. 749-751.

95. Hermans P.W. Insertion element IS987 from Mycobacterium bovis BCG is located in a hot-spot integration region for insertion region of Mycobacterium tuberculosis / P.W. Hermans, D van Soolingen, E.M. Bik [et al.] // Infect. Immun., 1991. - Vol 59. - №8. - P. 2695 - 1705.

96. Hewlett D. Jr. Outbreak of multidrug-resistant tuberculosis at a hospital—New York City, 1991 / D. Jr. Hewlett, D. Franchini, D. Horn [et al.] / MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1993. - Vol. 42. - P. 427-433.

97. Hunter P. Numerical Index of the Discriminatory Ability of Typing Systems: an Application of Simpson's Index of Diversity / P. Hunter, M. Gaston // J. Clin. Microbiol. - 1988. - Vol. 26 P. 2465-2466.

98. Ignatova A. Predominance of multi-drug-resistant LAM and Beijing family strains among Mycobacterium tuberculosis isolates recovered from prison inmates in Tula Region, Russia / A. Ignatova, S. Dubiley, V. Stepanshina [et al.]// J. Med. Microbiol. — 2006. — Vol. 55, N 10. — P. 1413-1418.

99. Iwamoto, T. Hypervariable loci that enhance the discriminatory ability of newly proposed 15-loci and 24-loci variable-number tandem repeat typing method on Mycobacterium tuberculosis strains predominated by the Beijing family / T. Iwamoto, S. Yoshida, K. Suzuki [et al.] // FEMS Microbiol. Lett. - 2007. -Vol. 272.-P. 282-283.

100. Iwamoto T. Genetic Diversity and Transmission Characteristics of Beijing Family Strains of Mycobacterium tuberculosis in Peru / T. Iwamoto, L. Grandjean, K. Arikawa [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. - 7. - №11.

101. Jasmer R. A molecular epidemiologic analysis of tuberculosis trends in San Francisco 1991-1997 / R. Jasmer, J. Hahn, P. Small [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1999-Vol. 130. - P. 971-978.

102. Jiao W.W. Evaluation of new variable-number tandem-repeat systems for typing Mycobacterium tuberculosis with Beijing genotype isolates from

Beijing, China / W.W. Jiao, I. Mokrousov, G. Z. Sun G.Z. [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2008. - Vol. 46. - №3. - P. 1045-1049.

103. Jonson M.G. Recognizing laboratory cross-contamination: two false-positive cultures of Mycobacterium tuberculosis - Oklahoma / M.G. Jonson, P.H. Lindsey, C.F. Harvey// Chest. -2013. - Vol. 144. - №1. -P. 319-322.

104. Joseph B.V. Molecular epidemiology of Mycobacterium tuberculosis isolates from Kerala, India using IS6110-RFLP, spoligotyping and MIRU-VNTRs / B.V.Joseph, S. Soman, I. Radhakrishnan [et al.] // Infect. Genet. Evol. - 2013. -Vol. 16.-P. 157-164.

105. Jou R. Distribution of the Beijing family genotypes of M. tuberculosis in Taiwan / R. Jou, C. Y. Chiang, W. L. Huang [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005. -Vol.-43.-P. 95-100.

106. Kamerbeek, J. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology / J. Kamerbeek, L. Schouls, A. Kolk [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1997. - № 35. - P. 907-914.

107. Kimerling M.E. Restriction fragment length polymorphism screening of Mycobacterium tuberculosis isolates: population surveillance for targeting disease transmission in a community / Kimerling M.E., Benjamin W.H., Lok K.H. [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 1998. - Vol. 2. - № 8. - P. 655-662.

108. Kisa O. Distribution of spoligotyping defined genotypic lineages among drug-resistant Mycobacterium tuberculosis complex clinical isolates in Ankara, Turkey/0. Kisa, G. Tarhan, S. Gunal [et al.] //PLoS One. - 2012. - Vol 7. - №1.

109. Kovalev S.Y. Genetic analysis of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Ural region, Russian Federation, by MIRU-VNTR genotyping / S. Y. Kovalev, E.Y. Kamaev, M.A. Kravchenko [et al.] // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. - 2005. - №9. - P. 746-752.

110. Kremer K. DNA fingerprinting in tracing man-to-man transmission of Mycobacterium tuberculosis in the Czech Republic / K. Kremer, D. van Soolingen, I. Putova [et al.] // Cent. Eur. J. Public. Health. - 1996. Vol. 4. - №1. - P. 3-6.'

111. Kremer K. Comparison of methods based on different molecular epidemiological markers for typing of Mycobacterium tuberculosis complex strains: interlaboratory study of discriminatory power and reproducibility/ K. Kremer, D. van Soolingen, R. Frothingham [et al.] /J. Clin. Microbiol. - 1999. -Vol. 37. - №8. - P. 2607-2618.

112. Kremer K. Discriminatory power and reproducibility of novel DNA typing methods for Mycobacterium tuberculosis complex strains / K. Kremer., C. Arnold, A. Cataldi [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005 - № 43. - P. 5628-5638.

113. Kremer K. Vaccine-induced immunity circumvented by typical Mycobacterium tuberculosis Beijing strains / K. Kremer, M.J. van der Werf, B.K. Au [et al.] // Emerg. Infect. Dis. — 2009. — Vol. 15. — P. 335-339.

114. Krner A. Spread of drug-resistant pulmonary tuberculosis in Estonia / Krner A., Hoffner S.E., Sillastu H. [et al.] // J. Clin. Microbiol. — 2001. — Vol. 39. —P. 3339-3345.

115. Kubica T. The Beijing genotype is emerging among multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains from Germany / T. Kubica, S. Rüsch-Gerdes, S. Niemann [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2004. - Vol. 8. - № 9. - P. 1107-1113.

116. Kubica T. The Beijing genotype is a major cause of drug-resistant tuberculosis in Kazakhstan / T. Kubica, R. Agzamova, A. Wright [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2005. - Vol. 9 - № 6. - P. 646-653.

117. Kurepina N. The sequence analysis of the pncA gene determining the PZA-resistance in the predominant M. tuberculosis strains isolated in the Tomsk penitentiary system, Western Siberia, Russia / N. Kurepina, S. Ramaswamy, E. Shashkina [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2001. - Vol. 5. - №11. -P. 41.

118. Lavender C. Molecular characterization of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates collected in Australia / C. Lavender, M. Globan, A. Sievers [ et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. — 2005. — Vol. 49. — P. 4068-4074.

119. Li Q. Differences in rate and variability of intracellular growth of a panel of Mycobacterium tuberculosis clinical isolates within a human monocyte model / Q. Li, C.C. Whalen, J.M. Albert [et al.] // Infect. Immun. - 2002. - Vol. 70. № 11. P. 6489-6493.

120. Li X. Non-Beijing Strains of Mycobacterium tuberculosis in China / X. Li, P. Xu, X. Shen [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2011. - Vol. 49. - № 1. - P. 392-395.

121. Le Fleche P. High resolution, on-line identification of strains from the Mycobacterium tuberculosis complex based on tandem repeat typing / P. Le Fleche, M. Fabre, F. Denoeud // BMC Microbiol. - 2002. - Vol. 2. -№37.

122. Lopez B. A marked difference in pathogenesis and immune response induced by different Mycobacterium tuberculosis genotypes / B. Lopez, D. Aguilar, H. Orozco [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2003. - Vol. 133. - P. 30-37.

123. Lu B. Genetic diversity of Mycobacterium tuberculosis isolates from Beijing, China assessed by Spoligotyping, LSPs and VNTR profiles / B. Lu, P. Zhao, B. Liu [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2012. - Vol. 12. - P. 372.

124. Luzze H. Relapse more common than reinfection in recurrent tuberculosis 1-2 years post treatment in urban Uganda / H. Luzze, D.F. Johnson, K. Dickman [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2013. - Vol. 17. - № 3. - P. 361367.

125. McAdam R.A. Characterization of a Mycobacterium tuberculosis insertion sequence belonging to the IS3 family / R.A. McAdam, P.W. Hermans, D. van Soolingen [et al.] // Mol Microbiol. - 1990. - Vol.4. - №9. - P. 1607 - 1613.

126. Maes M. 24-locus MIRU-VNTR genotyping is a useful tool to study the molecular epidemiology of tuberculosis among Warao Amerindians in Venezuela / M. Maes, K. Kremer, D. van Soolingen [et al.] // Tuberculosis (Edinb). - 2008 Vol. 88. - № 5. - P. 490-494.

127. Manca C. Virulence of a Mycobacterium tuberculosis clinical isolate in mice is determined by failure to induce Thl type immunity and is associated

with induction of IFN-alpha/beta / C. Manca, L. Tsenova, A. Bergtold [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2001. - Vol. 98. - P. 5752-5757.

128. Marais B.J. Epidemic spread of multidrug-resistant tuberculosis in Johannesburg, South Africa / B.J. Marais, C.K. Mlambo, N. Rastogi [et al.] / J. Clin. Microbiol. -2013. - Vol. 51. - № 6. - P. 1818-1825.

129. Martin A. Optimized molecular resolution of cross-contamination alerts in clinical mycobacteriology laboratories / A. Martin, M. Herranz, M. Martinez [et al.] // BMC Microbiology. - 2008. - Vol. 8. - 30.

130. Martinez M. Impact of laboratory cross-contamination on molecular epidemiology studies of tuberculosis / M. Martines, D.G. de Viedma, M. Alonso [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44. - № 8. - P 2967-2969.

131. Mazars E. High-resolution minisatellite-based typing as a portable approach to global analysis of Mycobacterium tuberculosis molecular epidemiology / E. Mazars, S. Lesjean, A-L Banuls [et al.] // Microbiology. - 2001. -Vol. 98. - № 4 P. - 1901-1906.

132. Millet J. Assessment of Mycobacterial Interspersed Repetitive Unit-QUB markers to further discriminate the Beijing genotype in a population-based study of the genetic diversity of Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from Okinawa, Ryukyu Islands, Japan / J. Millet, C. Miyagi-Shiohira, N. Yamane // J. Clin. Micribiol. - 2007. - Vol.45. - № 11. - P. 3606-3615.

133. Mokrousov I. Phylogenetic reconstruction within Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in northwest Russia / I. Mokrousov, O. Narvskaya, T. Otten [et al.] // Res. Microbiol. — 2002. — Vol. 153. — P. 629-637.

134. Mokrousov I. Analysis of the allelic diversity of the mycobacterial interspersed repetitive units in Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing family: practical implications and evolutionary considerations / I. Mokrousov, O. Narvskaya, E. Limeschenko [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42. - P. 2438-2444.

135. Mokrousov I. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in Russia: in search of informative VNTR loci / I. Mokrousov, O. Narvskaya, A. Vyazovaya [et al.] // J. Clin. Microbiol. — 2008. — № 46. — P. 3576-3584.

136. Mokrousov I. Penitentiary population of Mycobacterium tuberculosis in Kyrgyzstan: exceptionally high prevalence of the Beijing genotype and its Russia-specific subtype / I. Mokrousov, V. Valcheva, N. Sovhozova [et al.] // Infect. Genet. Evol. - 2009. - Vol. 9. - P. 1400-1405.

♦

137. Mokrousov I. The quiet and controversial: Ural family of Mycobacterium tuberculosis/1. Mokrousov //Infect. Genet. Evol. - 2012.-Vol. 12. -P.619-629

138. Morcillo N. First description of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in Argentina / N. Morcillo, B. Di Giulio, C. Chirico [et al.] // Rev. Argent. Microbiol. — 2005. — Vol. 37. — P. 92-95.

139. Mulenga C. Diversity of Mycobacterium tuberculosis genotypes circulating in Ndola, Zambia / C. Mulenga, Shamputa I., Mwakazanga D. [et al.] // BMC Infectious Diseases. -2010. - Vol. 10. - P. 177.

140. Narvskaya O. Nosocomial outbreak of multidrug resistant tuberculosis caused by Mycobacterium tuberculosis W-Beijing family strain in St. Petersburg, Russia / O. Narvskaya, T. Otten, E. Limeschenko [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2002. — Vol. 21. — P. 596-602.

141. Nikolayevskyy V. Differentiation of tuberculosis strains in a population with mainly Beijing-family strains / V. Nikolayevskyy, K. Gopaul, Y. Balabanova [et al.] // Emerg. Infect. Dis. -2006. - Vol. 12. - P. 1406-1413.

142. Nodieva A. Recent nosocomial transmission and genotypes of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis / A. Nodieva, I. Jansone, L. Broka //Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2010. - Vol. 14. - № 4. - P. 427-433.

143. Otal I. Restriction fragment length polymorphism analysis using IS6110 as an epidemiological marker in tuberculosis / I. Otal, C. Martin, V. Vincent-Levy-Frebault [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1991. - Vol. 29. - №6. P. 1252-1254.

144. Pang Y. Risk factors and clinical phenotypes of Beijing genotype strains in tuberculosis patients in China / Y. Pang, Y. Song, H. Xia [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2012. - Vol. 12. - №354.

145. Parwati I. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype is an independent risk factor for tuberculosis treatment failure in Indonesia /1. Parwati, B. Alisjahbana, L. Apriani [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2010. Vol. 201 P. 553-557.

146. Pena M.J. Epidemiology of tuberculosis on Gran Canaria: a 4 year population study using traditional and molecular approaches / M.J. Pena, J. A. Caminero, M. I. Campos-Herrero [et al.] // Thorax. - 2003 - Vol. 58. - P. 618622.

147. Pfyffer G.E. Multidrug-resistant tuberculosis in prison inmates, Azerbaijan / G.E. Pfyffer, A. Strássle, T. van Gorkum [et al.] // Emerg. Infect. Dis. -2001.-Vol. 7.-Vol. 5.-P. 855-861.

148. Rad M.E. Mutations in putative mutator genes of Mycobacterium tuberculosis strains of the W-Beijing family / M. E. Rad, P. Bifani, C. Martin // Emerg. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 9. — P. 838-845.

149. Rajender K. R. Rapid identification of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotypes on the basis of the Mycobacterial Interspersed Repetitive Unit locus 26 signature / K. R. Rajender, A. Niyaz, S. Sriramula [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44. - №1. - P. 274 - 277.

150. Ramaswamy S., Musser J. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update / S. Ramaswamy, J. Musser // Tubercle Lung Dis. -1998. - Vol. 79. - № 1. - P. 3-29.

151. Rodriguez P.J.M. The importance of genotyping of strains for the evaluation and interpretation of 5 school-based epidemic outbreaks of tuberculosis / P. J. M. Rodríguez, D. Díaz-Cabanela, M. I. U. Diaz [et al.] // Arch. Bronconeumol. - 2007. - Vol. 43. - №11. - P. 611 - 616.

152. Rozo-Anaya J.C. Molecular tools for Mycobacterium tuberculosis genotyping / J. С. Rozo-Anaya, W. Ribón // Rev. salud pública. - 2010. - Vol. 12 № 3. — P. 510-521.

153. Ruddy M. Estimation of the rate of unrecognized cross-contamination with Mycobacterium tuberculosis in London microbiology laboratories / M. Ruddy, T. D. McHugh, J.W. Dale // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40. - №11. -P. 4100-4104.

154. Sajduda A. DNA fingerprinting as an indicator of active transmission

of multidrug-resistant tuberculosis in Poland / A. Sajduda, J. Dziadek, A. Dela // J.

♦

Infect. Dis. - 1998. - Vol. 3. - № 1 - P. 12-17.

155. Shamputa I. Genotypic and Phenotypic Heterogeneity among Mycobacterium tuberculosis Isolates from Pulmonary Tuberculosis Patients / I. C. Shamputa, L. Rigouts, L. A. Eyongeta [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42. - № 12. - P. 5528-5536.

156. Shamputa I. Mixed infection and clonal representativeness of a single sputum sample in tuberculosis patients from a penitentiary hospital in Georgia / I. Shamputa, L. Jugheli, N. Sadradze // Respir. Res. - 2006. - Vol 7. - №1. - P. 99.

157. Skuce R.A. Discrimination of Mycobacterium tuberculosis complex bacteria using novel VNTR-PCR targets / R.A. Skuce, T.P. McCorry,' J.F. McCarroll [et al.] // Microbiology. - 2002. - Vol. 148. - P. 519-528.

158. Smittipat N. Polymorphism of Variable-Number Tandem Repeats at Multiple Loci in Mycobacterium tuberculosis / N. Smittipat, P. Billamas, M. Palittapongarnpim [et al.] //J. Clin. Microbiol. - 2005. - № 43. - P. 5034-5043.

159. Sola C. Spoligotype database of Mycobacterium tuberculosis: biogeographic distribution of shared types and epidemiologic and phylogenetic perspectives / C. Sola, I. Filliol, M.C. Gutierrez [et al.] // Emerg. Infect. Dis. -2001. - Vol 7. - № 3. - P. 390 - 396.

160. Sukkasem S. Drug resistance and IS6110-RFLP pattern^ of Mycobacterium tuberculosis in patients with recurrent tuberculosis in northern

Thailand / S. Sukkasem, H. Yanai, S. Mahasirimongkol [et al.] Microbiol. Immunol. - 2013. - Vol. 57. - № 1. - P. 21 -29.

161. Sun Y.J. Tuberculosis associated with Mycobacterium tuberculosis Beijing and non-Beijing genotypes: a clinical and immunological comparison / Y-J Sun, T.K. Lim, A. K. Y. Ong // BMC Infectious Diseases. - 2006. - Vol. 6. - P. 105.

162. Supply P. Identification of novel intragenic repetitive units in a mycobacterial two-component system operon / P. Supply, J. Magdalena, S. Himpens // Mol. Microbiol. - 1997. - Vol. 26. - P. 991-1003.

163. Supply, P. Variable human minisatellite-like regions in the Mycobacterium tuberculosis genome / P. Supply, E. Mazars, S. Lesjean [et al.] // Mol. Microbiol. -2000. - Vol. 36. - P. 762-771.

164. Supply P. Automated high-throughput genotyping for study of global epidemiology of Mycobacterium tuberculosis based on mycobacterial interspersed repetitive units / P. Supply, S. Lesjean, E. Savine [et al.] // J. Clin. Microbiol. -2001 №39.-P. 3563-3571.

165. Supply P. Proposal for Standardization of Optimized Mycobacterial Interspersed Repetitive Unit-Variable-Number Tandem Repeat Typing of Mycobacterium tuberculosis/ P. Supply, C. Allix, S. Lesjean [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2006. - №44. - P. 4498-4510.

166. Surikova O. Efficient differentiation of Mycobacterium tuberculosis strains of the W-Beijing family from Russia using highly polymorphic VNTR loci. / O. Surikova, D. Voitech, G. Kuzmicheva [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2005. -Vol. 20.-№11.-P. 963-974.

167. Thierry D. Characterization of Mycobacterium tuberculosis insertion sequence, IS6110, and its application in diagnosis / D. Thiarry, A. Brisson-Noel, V. Vinsent-Levy-Frebault [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1990. - Vol. 28. - №12. P. -2668-2673.

168. Toyota M. Evaluation of tuberculosis transmission routes in an outbreak among young adults for developing an effective method for contact investigations / M. Toyota // Kekkaku. 2012 Dec; 87(12):757-63.

169. Toungoussova O. Spread of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing genotype in the Archangel Oblast, Russia / O. Toungoussova, P. Sandven, A. Mariandyshev [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2002. -Vol. 40. - № 6. -P. 1930-1937.

170. Vadwai V. Evaluation of 24-locus MIRU-VNTR in extra pulmonary specimens: study from a tertiary centre in Mumbai / V. Vadwai, A. Shetty, P. Supply [et al.] // Tuberculosis (Edinb). - 2012. - Vol. 92. № 3. p. - 264-272.

171. van Deutekom H. Molecular typing of Mycobacterium tuberculosis by Mycobacterial Interspersed Repetitive Unit-Variable-Number Tandem Repeat Analysis, a more accurate method for identifying epidemiological links between patients with tuberculosis / H. van Deutekom, P. Supply, P.E.W, de Haas [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43, № 9. P. 4473-4479.

172. van Embden JD. Strain identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA fingerprinting: recommendations for a standardized methodology/ J.D.van Embden, M.D. Cave, J.T. Crawford [et al.] //J. Clin. Microbiol. - 1993.-№31. - P. 406 -409.

173. van Embden J.D.A. Genetic variation and evolutionary origin of the direct repeat locus of Mycobacterium tuberculosis complex bacteria / J.D.A*. van Embden, T. van Gorkom, K Kremer [et al.] // J. Bacteriol. — 2000. — Vol. 182. — P. 2393-2401.

174. van Soolingen D. Predominance of a single genotype of Mycobacterium tuberculosis in countries of East Asia / D. van Soolingen, L. Qian, P.E.W, de Haas [et al.] // J. Clin. Microbiol. — 1995. — Vol. 33. — P. 3234-3238.

175. van Soolingen D. Dealing with variation in molecular typing of Mycobacterium tuberculosis: low-intensity bands and other challenges / D. van Soolingen, R.D. Arbeit [et al.] // J. Med. Microbiol. - 2001. - Vol. 50. - 749-751.

176. Vries G. A Mycobacterium tuberculosis cluster demonstrating the use of genotyping in urban tuberculosis control / G de Vries, R. A.H. van Hest, C.A. Burdo [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 9. - P. 151.

177. Vultos T. dos. Evolution and diversity of clonal bacteria: the paradigm of Mycobacterium tuberculosis / T. dos Vultos, O. Mestre, J. Rauzier [et al.] // PLoS One. — 2008. — Vol. 3. — P. el538.

178. Wada T. Evaluation of variable numbers of tandem repeat as molecular epidemiological markers of Mycobacterium tuberculosis in Japan / T. Wada, S. Maeda, A. Hase [et al.] // Journal of Medical Microbiology. - 2007. -Vol. 56. P. 1052-1057.

179. Wang W. Recent transmission of W-Beijing family Mycobacterium tuberculosis in rural eastern China / Wang W., Hu Y., Mathema B. [et al.] // Tuberc. Lung Dis. - 2012. - Vol. 16. - №3 - P. 306-311.

180. World Health Organization 2008. Molecular line probe assays for the rapid screening of patients at risk of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Policy statement. WHO, Geneva, Switzerland: http://www.who.int/tb/laboratorv/lpa policy.pdf

181. Zainuddin Z.F. Polymorphic repetitive DNA sequences in Mycobacterial tuberculosis detected with a gene probe from a Mycobacterium fortuitum plasmid / Z.F. Zainuddin, J.W. Dale // J. Gen. Microbiol. - 1989. - Vol. -135.-№9.-P. 2347-2355.

182. Zhang M. Enhanced capacity of a widespread strain of Mycobacterium tuberculosis to grow in human macrophages / M. Zhang, J. Cong, Z. Yang [et al.] // J. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 179. — P. 1213-1217.

183. Zhang Y. DNA polymorphisms in strains of Mycobacterium tuberculosis analyzed by pulsed-fleld gel electrophoresis: a tool for epidemiology / Y. Zhang, G.H. Mazurek, M.D. Cave [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1992. - Vol. 30.-№6.-P. 1551 -1556.

184. Zhang Y. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis / Y. Zhang, W. W. Yew // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2009. - Vol. 13 №11.-P. 1320-1330.

185. http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT ONLINE/ (1.03.2014)

186. http://www.miru-vntrplus.org fl .03.2014)