Молекулярно-генетическая характеристика бокавирусов, циркулирующих в Новосибирске тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Тюменцев, Александр Игоревич

• Тюменцев, Александр Игоревич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Тюменцев, Александр Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. История открытия бокавирусов

1.2. Таксономия семейства Рагуоушс1ае

1.3. Организация генома НВоУ

1.4. Свойства и функции белков парвовирусов

1.5. Структура вириона бокавирусов человека

1.6. Репликация НВоУ

1.7. Транскриптом парвовирусов

1.8. Жизненный цикл НВоУ

1.9. Генетическая дивергенция бокавирусов человека

1.10. Патогенез бокавирусной инфекции

1.11. Персистенция бокавирусов в организме человека

1.12. Пути передачи бокавирусов человека

1.13. Лечение и профилактика НВоУ инфекции

1.14. Диагностика бокавирусной инфекции

1.15. Эпидемиология бокавирусной инфекции

1.16. Заключение

ГЛАВА 2. Пациенты, материалы и методы

2.1. Основная характеристика обследованных больных

2.2. Материалы

2.3. Основные методы

2.3.1. Сбор образцов

2.3.2. Осветление экстракта фекалий

2.3.3. Выделение вирусной ДНК

2.3.4. Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР)

2.3.5. Электрофоретический анализ образцов

2.3.6. Проведение полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флуоресцентной детекцией «по конечной точке»

2.3.7. Очистка продуктов ПЦР

2.3.8. Постановка реакции Сэнгера

2.3.9. Очистка продуктов реакции Сэнгера

2

2.3.10. Филогенетический анализ

2.3.11. Статистический анализ

2.3.12. Анализ нуклеотидных последовательностей

2.3.13. Определение скорости молекулярой эволюции

ГЛАВА 3. Результаты

3.1. Исследование эпидемических особенностей бокавирусной инфекции человека в Новосибирске

3.2. Генотипирование изолятов бокавирусов, выявленных в Новосибирске

3.3. Секвенирование геномов изолятов бокавирусов, выявленных в Новосибирске

3.4. Анализ рекомбинационных событий в геномах НВоУ

3.5. Оценка скорости молекулярной эволюции НВоУ

3.6. Исследование особенностей репликации НВоУ

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат ВПЧ - вирусоподобные частицы

ГБУЗ НСО- Государственное бюджетное учреждение здравоохранения

Новосибирской области

дНТФ- дезоксирибонуклеозидтрифосфат

кДа-килодальтон

н.о. - нуклеотидный остаток

ОКИ - острые кишечные инфекции

ОРТ - открытая рамка трансляции

ОТ-ПЦР - обратная транскрипция - полимеразная цепная реакция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФСБР- фосфатно-солевой буферный раствор

ЭДТА- этилендиаминтетрауксусная кислота

AAV-аденоассоциированный вирус

CnMV-мельчайший вирус собак

dNTP-дезоксирибонуклеозидтрифосфат

GBoV-бокавирус гориллы

НВоУ-бокавирус человека

HMG- хромосомальные белки

HMPV - метапневмовируса человека

IRF- интерферон-регулирующий фактор

MVMp- мельчайший вирус мышей

NP- нуклефосфопротеин

PBoV- парвовирус свиней

RPA- репликативный белок А

ТАЕ- трис-ацетатный буфер

TBE- трис-боратный буфер

UP - уникальный белок

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая характеристика бокавирусов, циркулирующих в Новосибирске»

ВВЕДЕНИЕ

Бокавирус человека (HBoV), семейство Parvoviridae, был открыт в 2005 году в Швеции в носоглоточных смывах, полученных от детей с острыми респираторными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей [Allander et al., 2005]. Это небольшой (18-26 нм) вирус, геном которого представлен одноцепочечной (+)ДНК [Gurda et al., 2010; Schildgen et al., 2013]. В 2007 г. HBoV был обнаружен и в образцах фекалий детей с гастроэнтеритами [Lee et al., 2007; Vicente et al., 2007; Albuquerque et al., 2007; Lau et al., 2007; Chieochansin et al., 2008]. В 2009-2010 гг. в образцах фекалий были обнаружены генетически отличающиеся варианты HBoV, названные HBoV2, HBoV3 и HBoV4, а открытый ранее вирус стали обозначать HBoVl [Arthur et al., 2009; Kapoor et al., 2009; Kapoor et al., 2010b]. В 2014 г. была предложена новая таксономия семейства Parvoviridae, согласно которой HBoVl-HBoV4 наряду с Gorilla bocavirus входят в род Bocaparvovirus, в котором HBoVl и HBoV3 принадлежат к одному виду, а HBoV2 и HBoV4 - к другому [Cotmore et al., 2014].

В связи с тем, что HBoV3 и HBoV4 встречаются значительно реже, чем HBoVl и HBoV2, особенности структуры геномов этих вирусов исследованы недостаточно. Так, к моменту настоящего исследования в международной базе данных GenBank было представлено 7 геномов HBoV3 и лишь 1 полногеномная последовательность HBoV4. Кроме того, до сих пор нет единого мнения о происхождении HBoV и его генетических вариантов, мало изучены особенности молекулярной эволюции этого вируса. Не все известно об особенностях жизненного цикла HBoV, механизмах репликации его генома, что связано с отсутствием воспроизводимой системы культивирования HBoV и животных моделей заболеваний, вызываемых этим вирусом.

Молекулярно-эпидемиологические исследования HBoV интенсивно проводятся во многих странах. Накопленные клинические данные показали, что HBoVl является возбудителем заболеваний дыхательных путей, хотя он обнаруживается и в образцах фекалий больных гастроэнтеритом [Jartti et al., 2011]. HBoV2, HBoV3 и HBoV4 в основном выявляются в образцах фекалий [Jartti et al., 2011], но также могут выявляться и в носоглоточных смывах. Несмотря на множество проведенных исследований, до сих пор нет единого мнения об этиологической роли HBoV, в частности HBoV2, НВоУЗ и HBoV4, в гастроэнтеритах. Разная встречаемость HBoV в различных регионах и частое выявление HBoV одновременно с другими вирусами, вызывающими острые кишечные инфекции (ОКИ), не позволяют сделать однозначных выводов [Wang et al., 2011; Khamrin et al., 2012a].

В Российской Федерации до начала наших исследований встречаемость и генетическое разнообразие HBoV, ассоциированных с гастроэнтеритами, детально не изучали, поэтому не был известен вклад HBoV в этиологию этих заболеваний, отсутствовали данные об эпидемиологических особенностях инфекций, вызываемых HBoV, не были известны сведения о генетическом разнообразии штаммов, циркулирующих на территории РФ, в международной базе данных GenBank не были представлены геномные последовательности изолятов HBoV, выявленных в РФ.

Исходя из вышесказанного, целью настоящей диссертационной работы являлось изучение встречаемости и генетического разнообразия изолятов HBoV у детей, госпитализированных с гастроэнтеритами, а также исследование особенностей молекулярной эволюции и репликации этого вируса. Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) оценить встречаемость ДНК HBoV в образцах фекалий детей раннего возраста, госпитализированных с гастроэнтеритами в 2010-2012 гг. в Новосибирске, и у здоровых детей;

2) генотипировать выявленные изоляты НВоУ и провести филогенетический анализ полученных данных, в частности проанализировать эпидемиологические особенности инфекций, вызываемых НВоУ1 и НВоУ2;

3) определить полногеномные последовательности новосибирских изолятов НВоУ, принадлежащих к различным генотипам;

4) исследовать особенности молекулярной эволюции НВоУ;

5) исследовать особенности репликации НВоУ.

Научная новизна полученных результатов. Впервые в Российской Федерации исследована встречаемость НВоУ у детей раннего возраста, госпитализированных с гастроэнтеритами, и здоровых детей и показано, что вклад этого вируса в этиологию этих заболеваний невысок. Впервые изучено генетическое разнообразие циркулирующих в Российской Федерации штаммов НВоУ. Определены полногеномные последовательности новосибирских изолятов НВоУ, принадлежащих к различным генотипам, в том числе и редко встречающихся НВоУ4 и рекомбинантного НВоУЗ/НВоУ4. Исследованы особенности молекулярной эволюции НВоУ и впервые установлено, что скорость накопления мутаций в геноме НВоУ составляет 8.6 х 10"4 замен/сайт/год, являясь высокой для вирусов с ДНК-геномом. Впервые проведена датировка формирования современных генетических вариантов НВоУ.

Практическая значимость. Проводившееся оперативное выявление этиологической причины ОКИ у детей раннего возраста, госпитализированных в специализированную клинику, позволило врачам этой клиники оптимизировать курс лечения.

Результаты проведенного исследования позволили определить

этиологическую причину в случаях, ранее относившихся к кишечным

инфекциям неустановленной этиологии. Полученные данные включены в

статистические отчеты детской городской клинической больницы №3 и

7

вошли в Государственные доклады о санитарно-эпидемиологической обстановке на территории Новосибирской области.

Многолетний мониторинг генетического спектра циркулирующих бокавирусов является актуальным ввиду социальной значимости острых кишечных инфекций, а исследование изменчивости геномов этого патогена важно для прогнозирования появления новых эпидемически значимых вариантов бокавируса.

Результаты проведенных исследований будут использованы для подготовки практических рекомендаций для клиницистов, специалистов СЭС и эпидемиологов по контролю и профилактике вирусных кишечных инфекций и внедрению современных методов диагностики.

В рамках работы были получены 62 последовательности участка гена, кодирующего неструктурный белок (NS1), длиной 495 н.о. Определены полные нуклеотидные последовательности, за исключением 5'- и 3-нетранслируемых областей, 6 изолятов HBoV, из которых три изолята являются редко встречающимися. Полученные нуклеотидные последовательности депонированы в международной базе данных GenBank NCBI и являются важным дополнением к существующим в этой базе последовательностям, что может способствовать изучению роли HBoV в ОКИ у детей раннего возраста.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации

опубликовано 3 статьи в журналах, цитируемых в базах данных Web of

Science и SCOPUS. Материалы диссертации были представлены на

Российских конференциях с международным участием: VII Всероссийская

научно-практическая конференция с международным участием

«МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА - 2010» (Москва, Россия, 2010); XLIX

Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-

технический прогресс» (Новосибирск, Россия, 2011); Научно-практическая

конференция «Диагностика и профилактика инфекционных болезней»

(Новосибирск, Россия, 2013); VIII Всероссийская научно-практическая

8

конференция с международным участием «МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА 2014» (Новосибирск, Россия, 2014).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов работы, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы; содержит одно приложение. Работа изложена на 131 странице текста, содержит 30 рисунков и 6 таблиц. Список литературы состоит из 193 ссылок.

Вклад автора. Все эксперименты и анализ полученных данных сделаны лично автором, за исключением определения нуклеотидных последовательностей 5'- и 3- нетранслируемых областей, скорости молекулярной эволюции НВоУ и рекомбинационных событий НВоУ, которые проводились совместно с с.н.с. ЛММБ ИХБФМ СО РАН И.В. Бабкиным.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

Бокавирус человека: структурно-функциональная организация, генетическое разнообразие, эпидемиология

1.1. История открытия бокавирусов

В течение долгого времени исследователям не удавалось обнаружить вирусного возбудителя респираторных инфекций с клиническими симптомами. Разработка метода «молекулярно-вирусного скрининга» и открытие с его помощью в конце 2001 г. в Нидерландах метапневмовируса человека (HMPV) Hoogen и его коллегами [van den Hoogen et al., 2001] послужило отправной точкой для поиска новых инфекционных агентов, что привело к увеличению числа вновь выявленных вирусных агентов, один из которых - бокавирус человека (HBoV).

HBoV был открыт в сентябре 2005 года Tobias Allander и его коллегами в Каролинском медицинском университете, Стокгольм, Швеция [Allander et al., 2005], с помощью метода «молекулярно-вирусного скрининга», который основан на обработке клинических образцов из носоглотки ДНКазой, с последующей амплификацией, клонированием полученных случайных нуклеотидных последовательностей, их секвенированием (large-scale sequencing) и биоинформатическим анализом полученных данных. Нуклеотидная последовательность, соответствующая новому парвовирусу была идентифицирована после исключения человеческой, бактериальной и известных вирусных последовательностей. Дальнейший анализ выведенной аминокислотной последовательности показал, что наиболее близкими родственниками нового парвовируса являются два парвовируса животных из рода Bocaparvovirns: парвовирус быков {bovine parvovirus, BPV) и мельчайший вирус собак {canine minute virus, CnMV). Поэтому новый вирус получил название бокавирус человека - в результате комбинации первых двух букв «Ьо» из слова «bovine» и «са» из слова «canine».

До 2007 года HBoV выявляли только у детей с острыми респираторными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, и этот вирус впоследствии был назван HBoVl [Allander et al., 2005]. После того, как в 2007 году HBoV впервые был обнаружен в образцах фекалий больных с ОКИ [Vicente et al., 2007], последовал ряд исследований, направленных на выявление HBoV в образцах от больных ОКИ в различных регионах мира [Albuquerque et al., 2007; Lau et al., 2007; Campe et al., 2008; Kapoor et al., 2009; Han et al., 2009; Jin et al., 2011; Pham et al., 2011; Jartti et al., 2012; Khamrin et al., 2012a; Khamrin et al., 2012b; Peltola et al., 2013]. Благодаря этому, в период с 2009 по 2010 года род Bocaparvovirus расширился тремя новыми вирусными вариантами HBoV: в 2009 году при проведении метагеномного исследования фекалий детей с острой кишечной инфекцией (ОКИ) в Австралии был обнаружен бокавирус человека 2-го генотипа (HBoV2) [Arthur et al., 2009]; в этом же году был идентифицирован бокавирус человека 3-го генотипа (HBoV3) [Kapoor et al., 2009]; в 2010 году был описан HBoV4 [Kapoor et al., 2010b]. Позднее, на основе выявленной высокой генетической дивергенции HBoV2 разделили на три субгенотипа: HBoV2A, HBoV2B и HBoV2C [Kapoor et al., 2010b; Cotmore et al., 2014].

1.2. Таксономия семейства Parvoviridae

Семейство Parvoviridae, содержащее HBoV, входит в группу вирусов с одноцепочечным ДНК-геномом, не имеющих липополисахаридной (липидной) оболочки. Семейство Parvoviridae состоит из двух подсемейств: Parvovirinae, члены которого инфицируют позвоночных, и Densovirinae -парвовирусы беспозвоночных, при этом представители обоих подсемейств вызывают болезни желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей (рисунок 1).

В подсемейство Parvovirinae, входит восемь родов (рисунок 1), из которых роды Bocaparvovirus, Dependoparvovirus и Erythroparvovirus включают вирусы, инфицирующие человека [Cotmore et al., 2014]. В течение

длительного времени были известны только два представителя подсемейства Parvovirinae, инфицирующих человека. Один из них, обнаруженный в 1967 г. непатогенный для человека аденоассоциированный вирус (adeno-associated virus, AAV), относится к роду Dependoparvovirus [Blacklow et al., 1967; Berns et al., 2007]. Другим является открытый в 1975 г., патогенный для человека парвовирус В19, относящийся к роду Erythroparvovirus, размножающийся в эритроидных клетках-предшественниках и вызывающий их гибель [Cossart et al., 1975; Bonvicini et al., 2006; Berns et al., 2007].

Рисунок 1. Таксономия семейства Parvoviridae

В последнее время появились новые данные о биоразнообразии

парвовирусов, инфицирующих человека. Недавно были открыты

парвовирусы PARV4 и PARV5, которые было предложено отнести к новому

роду Tetraparvovirus [Fryer et al., 2007]. Эти вирусы были получены от

пациентов с энцефалитом неустановленной этиологии, а также от пациентов

с респираторными заболеваниями [Drexler et al., 2012; Benjamin et al., 2011].

Позднее при анализе образцов фекалий, полученных от детей, страдающих

12

острой диареей в Буркина-Фасо, были обнаружены парвовирусы, относящиеся к потенциально новому роду Bufavirus [Phan et al., 2012]. Однако связь данных двух вирусных родов с заболеваниями человека требует дальнейших доказательств.

HBoV, наряду с другими вирусами, инфицирующими животных, входит в род Bocaparvovirus (рисунок 1). Согласно новой таксономии HBoV разделяются на два вида: Primate bocaparvovirus 1, включающий в себя HBoVl, НВоУЗ и бокавирус гориллы (GBoV), и Primate bocaparvovirus 2, состоящий из HBoV2 (А, В, С) и HBoV4 (рисунок 1) [Cotmore et al., 2014].

1.3. Организация генома HBoV

Геном HBoV представлен линейной одноцепочечной ДНК, положительной или отрицательной полярности, длина генома составляет около 5,3 тыс. нуклеотидов. С помощью изотермического способа амплификации (NASBA), который способен обнаружить и дифференцировать одноцепочечные ДНК-матрицы, было показано, что у HBoV в капсид упакована преимущественно одноцепочечная ДНК отрицательной полярности [Böhmer et al., 2009]. Геном HBoV содержит три открытые рамки трансляции (ОРТ), кодирующие с 5' конца генома неструктурный белок NS1, который играет важную роль в репликации ДНК парвовирусов; нуклефосфопротен NP1, уникальный белок бокапарвовирусов, не имеющий сходства с другими белками парвовирусов; и два структурных белка: VP1 и VP2 (рисунок 2). Кодирующая последовательность фланкирована неполными концевыми палиндромами или инвертированными повторами, которые образуют шпилько-подобные структуры, необходимые для репликации вирусного генома [Tattersall et al., 1973; Cotmore et al., 1984; Cotmore et al., 1993; Tattersall et al., 1976]. На З'-конце генома располагается последовательность ТАААААТ, характерная для членов семейства Parvoviridae.

ОРТ1. Первая, большая открытая рамка трансляции кодирует неструктурный белок NS1 массой 70-80 кДа, который во время цикла репликации парвовирусов действует как многофункциональный белок: участвует в остановке клеточного цикла, а также в генной трансактивации. Белок NS1 выполняет роль геликазы; служит эндонуклеазой и интерферирует с репликацией клеточной ДНК [Christensen et al., 1995; Hsu et al., 2004; Nakashima et al., 2004; Sun et al., 2009].

1ÛÛÛ _I_

2000

зш>

_I_

1000 _I_

MOO 5MO _t___1

BPV 1

MVC

HBoV

HBoV2

HBOV3

335rtt

NSt

ЩШШЩШШ.{ШШШШ11,ЩШ1ЙЩ1ШШ1ЦШШ

NS2 —

NP1

VP1

YP2

428m

2STm

229m

223m

210« t

NSt

ггг/г/г/гг/

NP5

VP1

OPT1

VP2

OPT2

NP1

7S/////SA

OPT3

VP1

VP2

VP2

(8â«t

NSI

VP!

VP2

213«!

Рисунок 2. Схематическое изображение организации геномов представителей рода Bocaparvovirus с указанием расположения ОРТ и концевых повторов

[Arthur et al., 2009]

ОРТ2. Особенностью, отличающей бокапарвовирусы от остальных парвовирусов, является наличие в геноме дополнительной второй открытой рамки трансляции, кодирующей дополнительный неструктурный белок нуклеофосфопротеин - ЫР1 (массой 26 кДа), который, как было показано, является неотъемлемой частью аппарата репликации у СпМУ. Известно, что белок ЫР1 играет важную роль в репликации, а также индуцирует остановку

клеточного цикла и апоптоз в раковых клетках человека линии HeLa [Sun et al., 2013; Sun et al., 2009].

ОРТЗ.Третья большая открытая рамка трансляции расположена на 3'-конце генома и содержит последовательность, кодирующую два структурных белка: VP1 (84 кДа) и VP2 (65 кДа) [Sun et al., 2009; Dijkman et al., 2009; Gurda et al., 2010].

1.4. Свойства и функции белков парвовирусов

Неструктурный белок NS1, играет важнейшую роль в репликации ДНК парвовирусов [Christensen et al., 1995; Cotmore et al., 1995; Hsu et al., 2004; Nakashima et al., 2004; Morita et al., 2003]. Белок NSI принадлежит к III суперсемейству геликаз, которые перемещаются по ДНК в направлении от 3'-к 5'-концу. Для геликаз этого суперсемейства характерно наличие четырех консервативных мотивов - А, В, В' и С, которые образуют полость связывания нуклеозидтрифосфата, координационный сайт иона металла, ДНК-связывающий сайт и сенсорный элемент. Эти мотивы расположены на участке протяженностью около 100 аминокислотных остатков в середине NS1. У парвовируса В19 этот белок участвует в активации промотора рб [Brown et al., 1994] и имеет положительный эффект обратной связи на активность промотора рб [Doerig et al., 1990]. Raab с коллегами [Raab et al., 2002] показали, что белок NS1 вируса В19 взаимодействует с промотором рб с помощью прямого ДНК-связывания с клеточными транскрипционными факторами Spl и Sp3. Неструктурный белок NS1 автономного парвовируса мельчайшего вируса мышей (MVMp), который взаимодействует с клеточными факторами транскрипции SP1, TFIIA (а/(3) и ТВР in vitro сильно транс-активирует промотор Р38 [Doerig et al., 1988; Gavin et al., 1990; Lorson et al., 1996; Lorson et al., 1998; Krady and Ward, 1995].

У HBoV белок NSI связывается с левым и правым ориджинами репликации. Справа комплекс образуется хромосомальными белками человека (HMG), которые участвуют в процессах транскрипции, репликации,

рекомбинации и репарации, и вирусным NS1; слева - белками, связывающими модулирующие элементы глюкокортикостероидных гормонов, и вирусным NS1. Распознавание ориджина репликации приводит к образованию цепь- и сайт-специфичных разрывов вирусной ДНК. Данный процесс требует затраты энергии - молекулы АТФ, для обеспечения прочного связывания и внесения разрыва. После внесения разрыва, NS1 остается ковалентно связанным с 5'-концом никированной ДНК, З'-гидроксильная группа которой используется для синтеза дочерней цепи. Предполагают, что репликацию генома HBoV осуществляет ДНК-полимераза Ô, которая обычно участвует в процессах эксцизионной репарации. Для репликации помимо вирусного белка NS1 также необходимы белки клетки-хозяина -PCNA (фактор процессивности ДНК-полимеразы 5) и RPA (репликативный белок А), связывающий одноцепочечную ДНК в эукариотических клетках. В процессе репликации белок NS1 действует как АТФ-зависимая геликаза, которая расплетает концевые шпилечные структуры вирусного генома. В дополнение к важной роли в репликации NS1 способен усиливать транскрипцию с вирусного промотора, может участвовать в упаковке ДНК в сформированные капсиды, а также отвечает за цитопатический эффект парвовирусов [Li et al., 2013].

Белок NP1 является антагонистом продукции интерферона-(3, модулируя путь сигнальной трансдукции, опосредуемый действием интерферон-регулирующего фактора -IRF-3. Интересно, что NP1 не ингибирует активацию IRF-3 и не запускает его деградацию, что, как правило, характерно для других вирусных антагонистов IRF-3. NP1 супрессирует продукцию интерферона по уникальному механизму: он взаимодействует с ДНК-связывающим доменом IRF-3 после его активации, что приводит к блокированию связывания IRF-3 с промотором гена, кодирующего интерферона-p. Это потенциальный механизм, с помощью которого HBoV противодействует врожденному иммунитету человека [Zhang et al., 2012].

Способность ингибировать продукцию интерферона-Р показана для белков NP1 HBoVl, HBoV2 и HBoV3. В настоящее время выясняется, обладают ли такой способностью белки NP1 HBoV4 и бокавирусов животных. Несмотря на то, что NP1 блокирует продукцию интерферона-Р, делеция гена, кодирующего этот белок, не приводит к потере этой способности репликативно-компетентным клоном HBoV, содержащим геном без концевых повторов, что означает, что другие белки HBoV могут ингибировать продукцию интерферона-p. В подтверждение этого, не так давно было показано, что неструктурный белок NS1, который высококонсервативен в семействе парвовирусов, также способен ингибировать продукцию интерферона-p, однако механизмы, которые лежат в основе этого процесса, до сих пор не выяснены [Zhang et al., 2012].

Помимо способности ингибировать продукцию интерферона-Р, белок NP1 ингибирует RLR-трансдукцию (передачу сигнала от внутриклеточного рецептора, отвечающего за распознавание вирусов системой врожденного иммунитета) и влияет на экспрессию VP2 [Zhang et al., 2012].

Два структурных белка VP1 и VP2, кодируемые ОРТЗ, расположенной на З'-конце генома, имеют общий С-конец, но белок VP1 длиннее на 129 аминокислотных остатков [Allander et al., 2005; Chieochansin et al., 2007]. N-конец белка VP1 получил название VP1U (от англ. unique -уникальный). Домен VP1U белка VP1 HBoV обладает кальций-зависимой фосфолипазной (PLA2) активностью, чувствительной к специфическим ингибиторам [Lupescu et al., 2006; Canaan et al., 2004; Suikkanen et al., 2003; Dorsch et al., 2002; Zadori et al., 2001; Girod et al., 2002]. Аминокислотные остатки 21 Pro, 41 His, 42Asp и 63Asp критичны для фосфолипазной активности VP1U HBoV (рисунок 3) [Zadori et al., 2001; Qu et al., 2008].

Было покзано, что фосфолипазная активность PBoV (парвовирус свиней) сходна с таковой для самых активных фосфолипаз А2, а для вирусов AAV2 и В19 она в 1000 раз меньше [Canaan et al., 2004]. В свою очередь,

фосфолипазная активность домена VP1U HBoV сопоставима с таковой ААУ2(рисунок 3) [Qu et al., 2008].

VPi unique région shsred with VP2 protsn

ПЕНЯ WLPGYRYL

813 123 VQLPGTNYV

BPV 13 пърсю-т,

МУС 11 WWPOYKYL

PPV 11 LVLPGYKÏL

AAV-2 45 LVLPGYKYL

AAV-5 44 LVLPGr.YL

»LDNGEPVHNAORAA'îL

|GNELQAGPP<*ïAVfcSAARI IFMS LF AG APVUtKM» AA АЖ BTNPLDNC.Tr ШЮ/6 VkkQV, iGNSLDQGEÇ NPSI'AAÂKE IFNGL DKGE.F VNE АС AAA L Ej IGNGLDROEFVKRA&FVARH

AYSE LIKSGKHP YLYTSK RYSQLAKLGINPYTH» V GYSPLLKEGKNP YLTFNTi

irÙSYpJKGENP YLÏ1НИ AYDKYIKSGKWPY? YF YDRQLISGDNP YL К IlSYNEQL t AGDNPTL:- TN;

rF (NC 007455) IL (NC 000833) ib (NC 001540) t>F (NC 004442) F (NC 001718) Г (NC 001401) F (NC 006152)

l R

I

A

Ро1г* lrtirt.it ¡оп

Рисунок 3. Схематическое изображение области ЫВоУ УР1/УР2. Предполагаемый РЬАг-мотив расположен в уникальной области УР1 (УРШ), приведена его аминокислотная последовательность для разных парвовирусов

[С>и & а1., 2008]

Известно, что фосфолипазная активность парвовирусов необходима для эффективного перемещения вирусного генома из поздних эндосом/лизосом в ядро для начала вирусной репликации. Также было показано, что благодаря этой активности парвовирусы могут активировать емкостный кальциевый канал (Icrac), который участвует в патофизиологическом процессе, вызываемом вирусом В19 [Lupescu et al., 2006]. Кроме того, фосфолипазная активность VP1U вируса В19 может активировать синовиоциты и положительно регулирует экспрессию циклооксигеназы, которая способствуют воспалению синовиальной оболочки [Lu et al., 2006]. Предположительно, VP1U HBoV может иметь сходные функции, играя важную роль в патогенезе инфекции, вызванной HBoV.

Мажорный капсидный белок VP2 HBoV, будучи сверхэкспрессирован, способен формировать капсидоподобные структуры (вирусоподобные частицы, ВПЧ), которые внешне напоминают вирусные частицы. Эти капсидоподобные \Ф2-частицы были использованы для анализа Тх-клеточного иммунитета путем оценки HBoV-специфической пролиферации Т-клеток, выделенных от здоровых взрослых доноров. В отличие от парвовируса В19, HBoV индуцирует менее разнообразный Тх-ответ по отношению к пролиферации и производству интерферона-у, интерлейкинов-10 и -13 [Chung et al., 2008; Kumar et al., 2011; Lindner et al., 2008].

Белок VP2 физически ассоциирован с убиквитин-лигазой ЕЗ, которая является продуктом гена /77/125 (ЕЗ ubiquitin-protein ligase /77/125). Как и NP1, VP2 является негативным регулятором RLR-сигнального пути. Учитывая, что экспрессия /77/125 усиливается после индукции интерферонов [Arimoto et al., 2007], предполагают, что взаимодействие между VP2 и убиквитин-лигазой ЕЗ влияет на интерфероновый путь [Zhang et al., 2012].

При исследовании внутриклеточной локализации белков HBoV в экспериментах на линии альвеолярных эпителиальных клеток человека линии А549 было показано, что неструктурные белки NS1 и NP1 локализуются в ядре, что еще раз подтверждает их роль в репликации HBoV [Chen et al., 2010]. Капсидные белки VP1 и VP2 в основном имеют ядерную локализацию, но также обнаружены и в цитоплазме трансфицированных клеток [Chen et al., 2010], как и капсидные белки других парвовирусов [Vihinen-Ranta et al., 2006].

1.5.Структура вириона бокавирусов человека

HBoV - безоболочечный вирус, вирион которого представляет икосаэдр с симметрией Т=1 диаметром 18-26 нм. Капсид бокавирусов состоит из 60 протомеров, каждый из которых содержит по одной копии двух капсидных белков: VP1 и VP2 (рисунок 4, 5) [Gurda et al., 2010].

Рисунок 4. Схематическое изображение вириона бокавирусов человека [http://viralz0ne.expasy.0rg/all_by_species/l99.html]

Рентгеноструктурный анализ кристаллических структур ряда парвовирусов показал, что все белки VP2 содержат консервативную а-спираль (аА) и консервативный мотив, представляющий собой восмитяжевую (3-бочку (тяжи от (ЗВ до (31), который образует кор капсида [Chapman et al., 2006]. Основная часть VP2 состоит из сложных петель между тяжами, образующих поверхности капсида. Например, петля GH между тяжами (3G и рН имеет протяженность в ~230 аминокислотных остатков. Состав и топология этих петель кодирует несколько важных функций, в том числе тканевой тропизм, патогенность и антигенный ответ, направленный против каждого конкретного парвовируса во время инфекции [Agbandje-McKenna et al., 2006].

Анализ 3D структуры очищенных вирусоподобных VP2 частиц с разрешением 7,9-Â, полученных с помощью крио-электронной микроскопии с последующей реконструкцией изображения, показали множество общих черт с парвовирусами, таких как выступ в области оси симметрии 3-его порядка, углубление в области оси симметрии 2-ого порядка, и канал, окруженный каньоном в области оси симметрии 5-ого порядка. Было показано, что топология однородного капсида HBoVl наиболее схожа с капсидом парвовируса человека В19 (рисунок 6) [Gurda et al., 2010].

Рисунок 5. Электронная микрофотография вирионов бокавируса человека. Приведен масштаб - 100 нм [Gurda et al., 2010]

Отличительная особенность HBoV возникает из разницы в топологии поверхности на оси 2-ого порядка: ямка на поверхности капсида HBoV мельче, чем у других парвовирусов. Остальные черты на оси 2-ого порядка, характерные для парвовирусов, сохраняются в капсидах HBoV. Так, аА-спираль присутствует у HBoV и формирует стабилизирующие взаимодействия в пределах оси 2-ого порядка. Причем считают, что эти взаимодействия играют важную роль в сборке капсидов парвовирусов [Jones et al., 2005; Wu et al., 2000]. Таким образом, сохранение этой структурной особенности у VP2 HBoV предполагает, что она играет центральную роль в сборке капсидов HBoV, как и у других парвовирусов [Gurda et al., 2010].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюменцев, Александр Игоревич, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боднев С.А., Малеев В.В., Жираковская Е.В., Тикунов А.Ю., Никифорова H.A., Корсакова Т.Г., Нетесев C.B., Тикунова Н.В. Этиологическая значимость ротавирусов, норовирусов и астровирусов в структуре острых кишечных инфекций у детей раннего возраста Новосибирска в период сезонного подъема заболеваемости // Инфекц. Болезни - 2008. - № 6. - С. 61-64.

2. Боднев С.А., Малеев В.В., Жираковская Е.В., Юн Т.Э., Тикунов

A.Ю., Никифорова H.A., Корсакова Т.Г., Клемешева В.В., Качко A.B., Подколзин А.Т., Тикунова Н.В. Нововирусы как этиологический фактор острых кишечных инфекций у детей раннего возраста в Новосибирске // Эпидемиология инфекц. Болезни - 2010. - № 1. -С. 40- 45.

3. Горбунова М.Г., Тикунова Н.В., Жираковская Е.В., Стасенко

B.JI., Ерофеев Ю.А., Вайтович М.А., Миленина В.М., Логиновских Н.В. Эпидемиологическая характеристика и особенности этиологии ротавирусной инфекции в Омской области // Эпидемиология и инфекц. болезни - 2008. - № 6. -Р. 36-39.

4. Жираковская Е.В., Никифорова H.A., Корсакова Т.Г., Юн Н.Э., Тикунова Н.В. Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста в г. Новосибирске. Генотипирование циркулирующих изолятов // Эпидемиология и инфекц. Болезни - 2007. - № 3. - С. 32-36.

5. Жираковская Е., Малеев В., Клемешева В., Боднев С., Корсакова Т., Тикунов А., Юн Т., Никифорова Н., Нетесов С., Тикунова Н. Ротавирусы у детей раннего возраста в г. Новосибирске в 2005-2007 гг.: выявление и генотипирование // Ж. микробиол. эпидемиол. иммунол. - 2008. - № 4. - С. 12-16.

6. Сведения об инфекционных и паразитарных заболевания (форма

1) за январь-декабрь 2010 г ФГУ Федеральный центр гигиены и

эпидемиологии [Электронный ресурс]: Режим доступа: http://www.fcgsen.ru.

107

7. Abdel-Latif L., Murray B.K., Renberg R.L., O'Neill K.L., Porter H., Jensen J.B., Johnson F.B. Cell death in bovine parvovirus-infected embryonic bovine tracheal cells is mediated by necrosis rather than apoptosis // J. Gen. Virol. - 2006. - V. 87. - P. 2539-2548.

8. Agbandje-McKenna M. and Chapman M. S. 2006. Corrleating structure with function in the viral capsid, pp. 125-139. In J. R. Kerr, S. F. Cotmore, M. E. Bloom, R. M. Linden, and C. R. Parrish (ed.), Parvoviruses. Edward Arnold, Ltd., New York, NY.

9. Ahn J.G., Choi S.Y., Kim D.S., Kim K.H. Human bocavirus isolated from children with acute respiratory tract infections in Korea, 2010-2011 // J. Med. Virol.-2014.-V. 86.-P. 2011-2018.

10. Albuquerque M.C., Rocha L.N., Benati F.J., Soares C.C., Maranhao

A.G., Ramirez M.L., Erdman D., Santos N. Human bocavirus infection in children with gastroenteritis, Brazil // Emerg. Infect. Dis. - 2007. - V. 13. - P. 1756-1758.

11. Allander T., Tammi M.T., Eriksson M., Bjerkner A., Tiveljung-Lindell A., Andersson B. Cloning of a human parvovirus by molecular screening of respiratory tract samples // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - V. 102. - P. 12891-12896.

12. Allander T., Jartti T., Gupta S., Niesters H.G., Lehtinen P., Osterback R., Vuorinen T., Waris M., Bjerkner A., Tiveljung-Lindell A., van den Hoogen

B.G., Hyypia T., Ruuskanen O. Human bocavirus and acute wheezing in children // Clin. Infect. Dis. - 2007. - V. 44. - P. 904-910.

13. Allander T. Human bocavirus // J. Clin. Virol. - 2008. - V. 41. - P.

29-33.

14. Arimoto K., Takahashi H., Hishiki T., Konishi H., Fujita T., Shimotohno K. Negative regulation of the RIG-I signaling by the ubiquitin ligase RNF125//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2007.-V. 104.-P. 7500-7505.

15. Armitage P., Berry G., Matthews J.N.S. 2002 Statistical Methods in Medical Research, Fourth Edition. Blackwell Science Ltd., Osney Mead, Oxford OX2 0EL, UK, P. 817.

16. Arthur J.L., Higgins G.D., Davidson G.P., Givney R.C., Ratcliff R.M. A novel bocavirus associated with acute gastroenteritis in Australian children // PLoS Pathog. - 2009. - V. 5. - P. el000391.

17. Babady N.E., Mead P., Stiles J., Brennan C., Li H., Shuptar S., Stratton C.W., Tang Y.W., Kamboj M. Comparison of the Luminex xTAG RVP Fast assay and the Idaho Technology FilmArray RP assay for detection of respiratory viruses in pediatric patients at a cancer hospital // J. Clin. Microbiol. -2012. - V. 50. - P. 2282-2288.

18. Babkin I.V., Tyumentsev A.I., Tikunov A.Y., Kurilshikov A.M, Ryabchikova E.I., Zhirakovskaya E.V., Netesov S.V., Tikunova N.V. Evolutionary time-scale of primate bocaviruses // Infect. Genet. Evol. — 2013. - V. 14. - P. 265274.

19. Benjamin L.A., Lewthwaite P., Vasanthapuram R., Zhao G., Sharp C., Simmonds P., Wang D., Solomon T. Human parvovirus 4 as potential cause of encephalitis in children, India // Emerg. Infect. Dis. - 2011. - V. 17. - P. 14841487.

20. Berns K.I. Parvovirus replication // Microbiol. Rev. - 1990. - V. 54. -P. 316-329.

21. Berns K., Parrish C.R. 2007. Parvoviridae. In: Knipe D.M., Howley P.M., Griffin D.E., Lamb R.A., Martin M.A., Roizman B., Straus S.E. (Eds.), Fields virology, 5th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, pp. 2437-2477.

22. Blacklow N.R., Hoggan M.D., Rowe W.P. Isolation of adenovirus-associated viruses from man // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1967. - V. 58. - P. 1410-1415.

23. Blessing K., Neske F., Herre U., Kreth H.W., Weissbrich B. Prolonged detection of human bocavirus DNA in nasopharyngeal aspirates of children with respiratory tract disease // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2009. - V. 28. - P. 1018-1019.

24. Bohmer A., Schildgen V., Liisebrink J., Ziegler S., Tillmann R.L., Kleines M., Schildgen O. Novel application for isothermal nucleic acid sequence-based amplification (NASBA) //J. Virol. Methods. - 2009. - V. 158. - P. 199-201.

25. Bonvicini F., Filippone C., Delbarba S., Manaresi E., Zerbini M., Musiani M., Gallinella G. Parvovirus B19 genome as a single, two-state replicative and transcriptional unit // Virology. - 2006. - V. 347. - P. 447-454.

26. Bonvicini F., Manaresi E., Gentilomi G.A., Di Furio F., Zerbini M., Musiani M., Gallinella G. Evidence of human bocavirus viremia in healthy blood donors // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - V. 71. - P. 460-462.

27. Brown K.E., Young N.S., Liu J.M. Molecular, cellular and clinical aspects of parvovirus B19 infection // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 1994. - V. 16. -P. 1-31.

28. Campe H., Hartberger C., Sing A. Role of Human Bocavirus infections in outbreaks of gastroenteritis // J. Clin. Virol. - 2008. - V. 43. - P. 340342.

29. Canaan S., Zadori Z., Ghomashchi F., Bollinger J., Sadilek M., Moreau M.E., Tijssen P., Gelb M.H. Interfacial enzymology of parvovirus phospholipases A2 // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279. - P. 14502-14508.

30. Chapman M. S. and M. Agbandje-McKenna. 2006. Atomic structures of viral particles, pp. 107-123. In J. R. Kerr, S. F. Cotmore, M. E. Bloom, R. L. Linden, and C. R. Parrish (ed.), Parvoviruses. Edward Arnold, Ltd., New York, NY.

31. Chen C.L., Jensen R.L., Schnepp B.C., Connell M.J., Shell R., Sferra T.J., Bartlett J.S., Clark K.R., Johnson P.R. Molecular characterization of adeno-associated viruses infecting children // J. Virol. - 2005. - V. 79. - P. 14781-14792.

32. Chen A.Y., Cheng F., Lou S., Luo Y., Liu Z., Delwart E., Pintel D., Qiu J. Characterization of the gene expression profile of human bocavirus // Virology. - 2010. - V. 403. - P. 145-154.

33. Chen K.C., Shull B.C., Moses E.A., Lederman M., Stout E.R., Bates R.C. Complete nucleotide sequence and genome organization of bovine parvovirus //J. Virol. - 1986.-V. 60.-P. 1085-1097.

34. Chen K.C., Shull B.C., Lederman M., Stout E.R., Bates R.C. Analysis of the termini of the DNA of bovine parvovirus: demonstration of sequence inversion at the left terminus and its implication for the replication model // J. Virol. - 1988.-V. 62.-P. 3807-3813.

35. Cheng F., Chen A.Y., Best S.M., Bloom M.E., Pintel D., Qiu J. The capsid proteins of Aleutian mink disease virus (AMDV) activate caspases and are specifically cleaved during infection // J. Virol. - 2010. - V. 84. - P. 2687-2696.

36. Cheng W.X., Jin Y., Duan Z.J., Xu Z.Q, Qi H.M., Zhang Q., Yu J.M., Zhu L., Jin M., Liu N., Cui S.X., Li H.Y., Fang Z.Y. Human bocavirus in children hospitalized for acute gastroenteritis: a case-control study // Clin. Infect. Dis. -2008.-V. 47.-P. 161-167.

37. Cheng W.X., Li J.S., Huang C.P., Yao D.P., Liu N., Cui S.X., Jin Y., Duan Z.J. Identification and nearly full-length genome characterization of novel porcine bocaviruses//PLoS One. - 2010.-V. 5.-P. el3583.

38. Cheng W., Chen J., Xu Z., Yu J., Huang C., Jin M., Li H., Zhang M., Jin Y., Duan Z.J. Phylogenetic and recombination analysis of human bocavirus 2 // BMC Infect. Dis. - 2011. - V. 11. - P. 50.

39. Cheung A.K., Wu G., Wang D., Bayles D.O., Lager K.M., Vincent A.L. Identification and molecular cloning of a novel porcine parvovirus // Arch. Virol.-2010.-V. 155.-P. 801-806.

40. Chieochansin T., Chutinimitkul S., Payungporn S., Hiranras T., Samransamruajkit R., Theamboolers A., Poovorawan Y. Complete coding sequences and phylogenetic analysis of Human Bocavirus (HBoV) // Virus Res. -2007.-V. 129.-P. 54-57.

41. Chieochansin T., Thongmee C., Vimolket L., Theamboonlers A., Poovorawan Y. Human bocavirus infection in children with acute gastroenteritis

and healthy controls //Jpn. J. Infect. Dis. -2008. -V. 61. - P. 479-481.

Ill

42. Chieochansin T., Kapoor A., Delwart E., Poovorawan Y., Simmonds P. Absence of detectable replication of human bocavirus species 2 in respiratory tract//Emerg. Infect. Dis. -2009. - V. 15.-P. 1503-1505.

43. Chieochansin T., Simmonds P., Poovorawan Y. Determination and analysis of complete coding sequence regions of new discovered human bocavirus types 2 and 3 // Arch. Virol. - 2010. - V. 155. - P. 2023-2028.

44. Chow B.D., Ou Z., Esper F.P. Newly recognized bocaviruses (HBoV, HBoV2) in children and adults with gastrointestinal illness in the United States // J. Clin. Virol. - 2010. - V. 47. - P. 143-147.

45. Christensen J., Pedersen M., Aasted B., Alexandersen S. Purification and characterization of the major nonstructural protein (NS-1) of Aleutian mink disease parvovirus //J. Virol. - 1995. -V. 69. - P. 1802-1809.

46. Chung J.Y., Han T.H., Kim J.S., Kim S.W., Park C.G., Hwang E.S. Thl and Th2 cytokine levels in nasopharyngeal aspirates from children with human bocavirus bronchiolitis // J. Clin. Virol. - 2008. - V. 43. - P. 223-225.

47. Corsini J., Cotmore S.F., Tattersall P., Winocour E. The left-end and right-end origins of minute virus of mice DNA differ in their capacity to direct episomal amplification and integration in vivo // Virology. - 2001. - V. 288. - P. 154-163.

48. Cossart Y.E., Field A.M., Cant B., Widdows D. Parvovirus-like particles in human sera // Lancet. - 1975. - V. 1. - P. 72-73.

49. Cotmore S.F., Tattersall P. Characterization and molecular cloning of a human parvovirus genome // Science. - 1984. -V. 226. - P. 1161-1165.

50. Cotmore S.F., Tattersall P. The NS-1 polypeptide of minute virus of mice is covalently attached to the 5' termini of duplex replicative-form DNA and progeny single strands // J. Virol. - 1988. -V. 62. - P. 851-860.

51. Cotmore S.F., Niiesch J.P., Tattersall P. Asymmetric resolution of a parvovirus palindrome in vitro // J. Virol. - 1993. - V. 67. - P. 1579-1589.

52. Cotmore S.F., Christensen J., Niiesch J.P., Tattersall P. The NS1

polypeptide of the murine parvovirus minute virus of mice binds to DNA

112

sequences containing the motif [ACCA] 2-3 // J. Virol. - 1995. - V. 69. - P. 16521660.

53. Cotmore S.F., Tattersall P. Resolution of parvovirus dimer junctions proceeds through a novel heterocruciform intermediate // J. Virol. - 2003. - V. 77. -P. 6245-6254.

54. Cotmore S.F., Agbandje-McKenna M., Chiorini J.A., Mukha D.V., Pintel D.J., Qiu J., Soderlund-Venermo M., Tattersall P., Tijssen P., Gatherer D., Davison A.J. The family Parvoviridae // Arch. Virol. - 2014. - V. 159. - P. 12391247.

55. De Vos N., Vankeerberghen A., Vaeyens F., Van Vaerenbergh K., Boel A., De Beenhouwer H. Simultaneous detection of human bocavirus and adenovirus by multiplex real-time PCR in a Belgian paediatric population // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2009. - V. 28. - P. 1305-1310.

56. Deng Z.H., Hao Y.X., Yao L.H., Xie Z.P., Gao H.C., Xie L.Y., Zhong L.L., Zhang B., Cao Y.D., Duan Z.J. Immunogenicity of recombinant human bocavirus-1,2 VP2 gene virus-like particles in mice // Immunology. - 2014. - V. 142.-P. 58-66.

57. Dijkman R., Koekkoek S.M., Molenkamp R., Schildgen O., van der Hoek L. Human bocavirus can be cultured in differentiated human airway epithelial cells // J. Virol. - 2009. - V. 83. - P. 7739-7748.

58. Doerig C., Hirt B., Beard P., Antonietti J.P. Minute virus of mice nonstructural protein NS-1 is necessary and sufficient for trans-activation of the viral P39 promoter // J. Gen. Virol. - 1988. - V. 69. - P. 2563-2573.

59. Doerig C., Hirt B., Antonietti J.P., Beard P. Nonstructural protein of parvoviruses B19 and minute virus of mice controls transcription // J. Virol. -1990.-V. 64.-P. 387-396.

60. Don M., Soderlund-Venermo M., Valent F., Lahtinen A., Hedman L., Canciani M., Hedman K., Korppi M. Serologically verified human bocavirus pneumonia in children//Pediatr. Pulmonol. -2010. — V. 45. — P. 120-126.

61. Don M., Soderlund-Venermo M., Hedman K., Ruuskanen O., Allander T., Korppi M. Don't forget serum in the diagnosis of human bocavirus infection // J. Infect. Dis. - 2011. - V. 203. - P. 1031-1032.

62. Dorsch S., Liebisch G., Kaufmann B., von Landenberg P., Hoffmann J.H., Drobnik W., Modrow S. The VP1 unique region of parvovirus B19 and its constituent phospholipase A2-like activity // J. Virol. - 2002. - V. 76. - P. 20142018.

63. Drexler J.F., Reber U., Muth D., Herzog P., Annan A., Ebach F., Sarpong N., Acquah S., Adlkofer J., Adu-Sarkodie Y., Panning M., Tannich E., May J., Drosten C., Eis-Hiibinger A.M. Human parvovirus 4 in nasal and fecal specimens from children, Ghana // Emerg. Infect. Dis. — 2012. - V. 18. - P. 16501653.

64. Drummond A.J., Rambaut A. BEAST: Bayesian evolutionary analysis by sampling trees // BMC Evol. Biol. - 2007. - V. 7. P. 214.

65. Duffy S., Shackelton L.A., Holmes E.C. Rates of evolutionary change in viruses: patterns and determinants // Nat. Rev. Genet. - 2008. - V. 9. - P. 267276.

66. Enders M., Lindner J., Wenzel J.J., Baisch C., Schalasta G., Enders G., Modrow S. No detection of human bocavirus in amniotic fluid samples from fetuses with hydrops or isolated effusions // J. Clin. Virol. - 2009. - V. 45. - P. 300-303.

67. Endo R., Ishiguro N., Kikuta H., Teramoto S., Shirkoohi R., Ma X., Ebihara T., Ishiko H., Ariga T. Seroepidemiology of human bocavirus in Hokkaido prefecture, Japan // J. Clin. Microbiol. - 2007. - V. 45. - P. 3218-3223.

68. Falcone V., Ridder G.J., Panning M., Bierbaum S., Neumann-Haefelin D., Huzly D. Human bocavirus DNA in paranasal sinus mucosa // Emerg. Infect. Dis.-2011.-V. 17.-P. 1564-1565.

69. Fry A.M., Lu X., Chittaganpitch M., Peret T., Fischer J., Dowell S.F., Anderson L.J., Erdman D., Olsen S.J. Human bocavirus: a novel parvovirus

epidemiologically associated with pneumonia requiring hospitalization in Thailand // J. Infect. Dis. - 2007. - V. 195. - P. 1038-1045.

70. Fryer J.F., Delwart E., Bernardin F., Tuke P.W., Lukashov V.V., Baylis S.A. Analysis of two human parvovirus PARV4 genotypes identified in human plasma for fractionation // J. Gen. Virol. - 2007. - V. 88. - P. 2162-2167.

71. Fu X., Wang X., Ni B., Shen H., Wang H., Zhang X, Chen S., Shao S., Zhang W. Recombination analysis based on the complete genome of bocavirus //Virol. J.-2011.-V. 8.-P. 182.

72. Gavin B.J., Ward D.C. Positive and negative regulation of the minute virus of mice P38 promoter // J. Virol. - 1990. - V. 64. - P. 2057-2063.

73. Girod A., Wobus C.E., Zadori Z., Ried M., Leike K., Tijssen P., Kleinschmidt J.A., Hallek M. The VP1 capsid protein of adeno-associated virus type 2 is carrying a phospholipase A2 domain required for virus infectivity // J. Gen. Virol. - 2002. - V. 83. - P. 973-978.

74. Gurda B.L., Parent K.N., Bladek H., Sinkovits R.S., DiMattia M.A., Rence C., Castro A., McKenna R., Olson N., Brown K., Baker T.S., Agbandje-McKenna M. Human bocavirus capsid structure: insights into the structural repertoire of the parvoviridae // J. Virol. -2010. -V. 84. - P. 5880-5889.

75. Han T.H., Chung J.Y., Hwang E.S. Human bocavirus 2 in children, South Korea//Emerg. Infect. Dis. - 2009. - V. 15. - P. 1698-1700.

76. Hedman L., Soderlund-Venermo M., Jartti T., Ruuskanen O., Hedman K. Dating of human bocavirus infection with protein-denaturing IgG-avidity assays-Secondary immune activations are ubiquitous in immunocompetent adults // J. Clin. Virol. - 2010. - V. 48. - P. 44-48.

77. Hsu T.C., Wu W.J., Chen M.C., Tsay G.J. Human parvovirus B19 non-structural protein (NS1) induces apoptosis through mitochondria cell death pathway in COS-7 cells // Scand. J. Infect Dis. - 2004. - V. 36. - P. 570-577.

78. Huang Q., Deng X., Yan Z., Cheng F., Luo Y., Shen W., Lei-Butters D.C., Chen A.Y., Li Y., Tang L., Soderlund-Venermo M., Engelhardt J.F., Qiu J.

Establishment of a reverse genetics system for studying human bocavirus in human airway epithelia//PLoS Pathog.-2012.- V. 8.-P. el002899.

79. Huelsenbeck J.P., Rannala B. Phylogenetic methods come of age: testing hypotheses in an evolutionary context // Science. - 1997. - V. 276. - P. 227-232.

80. Jartti T., Soderlund-Venermo M., Allander T., Vuorinen T., Hedman K., Ruuskanen O. No efficacy of prednisolone in acute wheezing associated with human bocavirus infection//Pediatr. Infect. Dis. J. -2011. -V. 30. - P. 521-523.

81. Jartti T., Hedman K., Jartti L., Ruuskanen O., Allander T., Soderlund-Venermo M. Human bocavirus-the first 5 years // Rev. Med. Virol. - 2012. - V. 22.-P. 46-64.

82. Jin Y., Cheng W.X., Xu Z.Q., Liu N.s. Yu J.M., Li H.Y., Jin M., Li D.D., Zhang Q., Duan Z.J. High prevalence of human bocavirus 2 and its role in childhood acute gastroenteritis in China // J. Clin. Virol. - 2011. - V. 52. - P. 251253.

83. Jones M.S., Kapoor A., Lukashov V.V., Simmonds P., Hecht F., Delwart E. New DNA viruses identified in patients with acute viral infection syndrome // J. Virol. - 2005. - V. 79. - P. 8230-8236.

84. Kahn J. Human bocavirus: clinical significance and implications // Curr. Opin. Pediatr. - 2008. - V. 20. - P. 62-66.

85. Kahn J.S., Kesebir D., Cotmore S.F., D'Abramo A. Jr., Cosby C., Weibel C., Tattersall P. Seroepidemiology of human bocavirus defined using recombinant virus-like particles // J. Infect. Dis. - 2008. - V. 198. - P. 41-50.

86. Kantola K., Hedman L., Allander T., Jartti T., Lehtinen P., Ruuskanen O., Hedman K., Soderlund-Venermo M. Serodiagnosis of human bocavirus infection // Clin. Infect. Dis. - 2008. - V. 46. - P. 540-546.

87. Kantola K., Sadeghi M., Antikainen J., Kirveskari J., Delwart E., Hedman K., Soderlund-Venermo M. Real-time quantitative PCR detection of four human bocaviruses // J. Clin. Microbiol. - 2010. - V. 48. - P. 4044-4050.

88. Kantola K., Hedman L., Arthur J., Alibeto A., Delwart E., Jartti T., Ruuskanen O., Hedman K., Soderlund-Venermo M. Seroepidemiology of human bocaviruses 1-4 // J. Infect. Dis. - 2011. - V. 204. - P. 1403-1412.

89. Kapoor A., Slikas E., Simmonds P., Chieochansin T., Naeem A., Shaukat S., Alam M.M., Sharif S., Angez M., Zaidi S., Delwart E. A newly identified bocavirus species in human stool // J. Infect. Dis. - 2009. - V. 199. - P. 196-200.

90. Kapoor A., Mehta N., Esper F., Poljsak-Prijatelj M., Quan P.L., Qaisar N., Delwart E., Lipkin W.I. Identification and characterization of a new bocavirus species in gorillas // PLoS One. - 2010a. - V. 5. - P. el 1948.

91. Kapoor A., Simmonds P., Slikas E., Li L., Bodhidatta L., Sethabutr O., Triki H., Bahri O., Oderinde B.S., Baba M.M., Bukbuk D.N., Besser J., Bartkus J., Delwart E. Human bocaviruses are highly diverse, dispersed, recombination prone, and prevalent in enteric infections // J. Infect. Dis. — 2010b. — V. 201.-P. 1633-1643.

92. Kapoor A., Hornig M., Asokan A., Williams B., Henriquez J.A., Lipkin W.I. Bocavirus episome in infected human tissue contains non-identical termini // PLoS One. - 2011. - V. 6. - P. e21362.

93. Karalar L., Lindner J., Schimanski S., Kertai M., Segerer H., Modrow S. Prevalence and clinical aspects of human bocavirus infection in children // Clin. Microbiol. Infect. - 2010. - V. 16. - P. 633-639.

94. Kesebir D., Vazquez M., Weibel C., Shapiro E.D., Ferguson D., Landry M.L., Kahn J.S. Human bocavirus infection in young children in the United States: molecular epidemiological profile and clinical characteristics of a newly emerging respiratory virus // J. Infect. Dis. - 2006. - V. 194. - P. 1276-1282.

95. Khamrin P., Malasao R., Chaimongkol N., Ukarapol N., Kongsricharoern T., Okitsu S., Hayakawa S., Ushijima H., Maneekarn N. Circulating of human bocavirus 1, 2, 3, and 4 in pediatric patients with acute gastroenteritis in Thailand // Infect. Genet. Evol. - 2012a. - V. 12. - P. 565-569.

96. Khamrin P., Thongprachum A., Shimizu H., Okitsu S., Mizuguchi M., Hayakawa S., Maneekarn N., Ushijima H. Detection of human bocavirus 1 and 2 from children with acute gastroenteritis in Japan // J. Med. Virol. - 2012b. - V. 84. -P. 901-905.

97. Khamrin P., Okitsu S., Ushijima H., Maneekarn N. Complete genome sequence analysis of novel human bocavirus reveals genetic recombination between human bocavirus 2 and human bocavirus 4 // Infect. Genet. Evol. - 2013. -V. 17.-P. 132-136.

98. Kishino H., Hasegawa M. Evaluation of the maximum likelihood estimate of the evolutionary tree topologies from DNA sequence data, and the branching order in hominoidea // J. Mol. Evol. - 1989. - V. 29. - P. 170-179.

99. Klinkenberg D.; Schneppenheim R.; Miiller I.; Blohm M.; Malecki M.; Schildgen V.;Schildgen O. Fatal human bocavirus infection in a boy with ipex-like syndrome and vaccineacquired rotavirus enteritis awaiting stem cell transplantation // Arch. Dis. Child. - 2012. - V. 97. - P. A274.

100. Korner R.W., Soderlund-Venermo M., van Koningsbruggen-Rietschel S., Kaiser R., Malecki M., Schildgen O. Severe human bocavirus infection, Germany // Emerg. Infect. Dis. - 2011. - V. 17. - P. 2303-2305.

101. Korppi M., Jartti T., Hedman K., Soderlund-Venermo M. Serologic diagnosis of human bocavirus infection in children // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2010. -V. 29.-P. 387.

102. Kosakovsky Pond SL., Frost SD. Not so different after all: a comparison of methods for detecting amino acid sites under selection // Mol. Biol. Evol. - 2005. - V. 22. - P. 1208-1222.

103. Koseki N., Teramoto S., Kaiho M., Gomi-Endo R., Yoshioka M., Takahashi Y., Nakayama T., Sawada H., Konno M., Ushijima H., Kikuta H., Ariga T., Ishiguro N. Detection of human bocaviruses 1 to 4 from nasopharyngeal swab samples collected from patients with respiratory tract infections // J. Clin. Microbiol.-2012.-V. 50.-P. 2118-2121.

104. Krady J.K., Ward D.C. Transcriptional activation by the parvoviral nonstructural protein NS-1 is mediated via a direct interaction with Spl // Mol. Cell. Biol. - 1995. - V. 15. - P. 524-533.

105. Kuethe F., Lindner J., Matschke K., Wenzel J.J., Norja P., Ploetze K., Schaal S., Kamvissi V., Bornstein S.R., Schwanebeck U., Modrow S. Prevalence of parvovirus B19 and human bocavirus DNA in the heart of patients with no evidence of dilated cardiomyopathy or myocarditis // Clin. Infect. Dis. - 2009. - V. 49.-P. 1660-1666.

106. Kumar A., Filippone C., Lahtinen A., Hedman L., Soderlund-Venermo M., Hedman K., Franssila R. Comparison of Th-cell immunity against human bocavirus and parvovirus B19: proliferation and cytokine responses are similar in magnitude but more closely interrelated with human bocavirus // Scand. J. Immunol. - 2011.-V. 73.-P. 135-140.

107. Lassauniere R., Kresfelder T., Venter M. A novel multiplex real-time RT-PCR assay with FRET hybridization probes for the detection and quantitation of 13 respiratory viruses // J. Virol. Methods. - 2010. - V. 165. - P. 254-260.

108. Lau S.K., Yip C.C., Que T.L., Lee R.A., Au-Yeung R.K., Zhou B., So L.Y., Lau Y.L., Chan K.H., Woo P.C., Yuen K.Y. Clinical and molecular epidemiology of human bocavirus in respiratory and fecal samples from children in Hong Kong // J. Infect. Dis. - 2007. - V. 196. - P. 986-993.

109. Lee J.I., Chung J.Y., Han T.H., Song M.O., Hwang E.S. Detection of human bocavirus in children hospitalized because of acute gastroenteritis // J. Infect. Dis. - 2007. - V. 196. - P. 994-997.

110. Lefeuvre P., Lett J.M., Varsani A., Martin D.P. Widely conserved recombination patterns among single-stranded DNA viruses // J. Virol. - 2009. — V. 83.-P. 2697-2707.

111. Legendre D., Rommelaere J. Targeting of promoters for trans activation by a carboxy-terminal domain of the NS-1 protein of the parvovirus minute virus of mice // J. Virol. - 1994. - V. 68. - P. 7974-7985.

112. Li L., Cotmore S.F., Tattersall P. Parvoviral left-end hairpin ears are essential during infection for establishing a functional intranuclear transcription template and for efficient progeny genome encapsidation // J. Virol. - 2013. - V. 87.-P. 10501-10514.

113. Librado P., Rozas J. DnaSP v5: a software for comprehensive analysis of DNA polymorphism data // Bioinformatics. - 2009. - V. 25. - P. 1451-1452.

114. Lin F., Guan W., Cheng F., Yang N., Pintel D., Qiu J. ELISAs using human bocavirus VP2 virus-like particles for detection of antibodies against HBoV //J. Virol. Methods.-2008.-V. 149.-P. 110-117.

115. Lindner J., Karalar L., Zehentmeier S., Plentz A., Pfister H., Struff W., et al. Humoral immune response against human bocavirus VP2 virus-like particles // Viral. Immunol. - 2008. - V. 21. - P. 443^149.

116. Loeffelholz M.J., Pong D.L, Pyles R.B., Xiong Y., Miller A.L., Bufton K.K., Chonmaitree T. Comparison of the Film Array Respiratory Panel and Prodesse real-time PCR assays for detection of respiratory pathogens // J. Clin. Microbiol. - 2011. - V. 49. - P. 4083-4088.

117. Lorson C., Burger L.R., Mouw M., Pintel D.J. Efficient transactivation of the minute virus of mice P38 promoter requires upstream binding of NS1 // J. Virol. - 1996. - V. 70. - P. 834-842.

118. Lorson C., Pearson J., Burger L., Pintel D.J. An Spl -binding site and TATA element are sufficient to support full transactivation by proximally bound NS1 protein of minute virus of mice //Virology. - 1998. -V. 240. - P. 326-337.

119. Lu X., Chittaganpitch M., Olsen S.J., Mackay I.M., Sloots T.P., Fry A.M., Erdman D.D. Real-time PCR assays for detection of bocavirus in human specimens // J. Clin. Microbiol. - 2006. - V. 44. - P. 3231-3235.

120. Lu X., Gooding L.R., Erdman D.D. Human bocavirus in tonsillar lymphocytes//Emerg. Infect. Dis.-2008. - V. 14.-P. 1332-1334.

121. Luo H., Zhang Z., Zheng Z., Ke X., Zhang X., Li Q., Liu Y., Bai B., Mao P., Hu Q., Wang H. Human bocavirus VP2 upregulates IFN-0 pathway by

inhibiting ring finger protein 125-mediated ubiquitination of retinoic acid-inducible gene-I // J. Immunol. -2013. -V. 191. - P. 660-669.

122. Lupescu A., Bock C.T., Lang P.A., Aberle S., Kaiser H., Kandolf R., Lang F. Phospholipase A2 activity-dependent stimulation of Ca2+ entry by human parvovirus B19 capsid protein VP 1 //J. Virol.-2006.-V. 80.-P. 11370-11380.

123. Lusebrink I., Evenden M.L., Blanchet F.G., Cooke J.E., Erbilgin N. Effect of water stress and fungal inoculation on monoterpene emission from an historical and a new pine host of the mountain pine beetle // J. Chem. Ecol. - 2011. -V. 37.-P. 1013-1026.

124. Lusebrink J., Schildgen V., Tillmann R.L., Wittleben F., Bohmer A., Miiller A., Schildgen O. Detection of head-to-tail DNA sequences of human bocavirus in clinical samples // PLoS One. -2011. — V. 6. — P. el9457.

125. Malecki M., Schildgen V., Schildgen O. Human bocavirus: still more questions than answers // Future Virol. - 2011. - V. 9. - P. 1107-1114.

126. Manning A., Willey S.J., Bell J.E., Simmonds P. Comparison of tissue distribution, persistence, and molecular epidemiology of parvovirus B19 and novel human parvoviruses PARV4 and human bocavirus // J. Infect. Dis. - 2007. - V. 195.-P. 1345-1352.

127. Martin E.T., Taylor J., Kuypers J., Magaret A., Wald A., Zerr D., Englund J.A. Detection of bocavirus in saliva of children with and without respiratory illness //J. Clin. Microbiol. - 2009. -V. 47. - P. 4131-4132.

128. Martin E.T., Fairchok M.P., Kuypers J., Magaret A., Zerr D.M., Wald A., Englund J.A. Frequent and prolonged shedding of bocavirus in young children attending daycare // J. Infect. Dis. - 2010. -V. 201. - P. 1625-1632.

129. Morita E., Nakashima A., Asao H., Sato H., Sugamura K. Human parvovirus B19 nonstructural protein (NS1) induces cell cycle arrest at G(l) phase // J. Virol. - 2003. - V. 77. - P. 2915-2921.

130. Musatov S., Roberts J., Pfaff D., Kaplitt M. A cis-acting element that directs circular adeno-associated virus replication and packaging // J. Virol. -2002. - V. 76. - P. 12792-12802.

131. Musatov S.A., Dudus L., Parrish C.M., Scully T.A., Fisher K.J. Spontaneous mobilization of integrated recombinant adenoassociated virus in a cell culture model of virus latency //Virology. - 2002. - V. 294. - P. 151-169.

132. Nadji S.A., Poos-Ashkan L., Khalilzadeh S., Baghaie N., Shiraghaei M.J., Hassanzad M., Bolursaz M.R. Phylogenetic analysis of human bocavirus isolated from children with acute respiratory illnesses and gastroenteritis in Iran // Scand. J. Infect. Dis. - 2010. - V. 42. - P. 598-603.

133. Nakanishi K., Tsugawa T., Honma S., Nakata S., Tatsumi M., Yoto Y., Tsutsumi H. Detection of enteric viruses in rectal swabs from children with acute gastroenteritis attending the pediatric outpatient clinics in Sapporo, Japan // J. Clin. Virol. - 2009. - V. 46. - P. 94-97.

134. Nakashima A., Morita E., Saito S., Sugamura K. Human Parvovirus B19 nonstructural protein transactivates the p21/WAFl through Spl // Virology. -2004. - V. 329. - P. 493-504.

135. Nascimento-Carvalho C.M., Cardoso M.R., Meriluoto M., Kemppainen K., Kantola K., Ruuskanen O., Hedman K., Soderlund-Venermo M. Human bocavirus infection diagnosed serologically among children admitted to hospital with community-acquired pneumonia in a tropical region // J. Med. Virol. - 2012. - V. 84.-P. 253-258.

136. Neske F., Blessing K., Tollmann F., Schubert J., Rethwilm A., Kreth H.W., Weissbrich B. Real-time PCR for diagnosis of human bocavirus infections and phylogenetic analysis // J. Clin. Microbiol. - 2007. - V. 45. - P. 2116-2122.

137. Noh J.Y., Song J.Y., Cheong H.J., Choi W.S, Lee J., Lee J.S., Wie S.H., Jeong H.W., Kim Y.K., Choi S.H., Han S.B., So B.H., Kim H., Kim W.J. Laboratory surveillance of influenza-like illness in seven teaching hospitals, South Korea: 2011-2012 season // PLoS One. - 2013. - V. 8. - P. e64295.

138. Norja P., Hokynar K., Aaltonen L.M., Chen R., Ranki A., Partio E.K.,

Kiviluoto O., Davidkin I., Leivo T., Eis-Hubinger A.M., Schneider B., Fischer

H.P., Tolba R., Vapalahti O., Vaheri A., Soderlund-Venermo M., Hedman K.

Bioportfolio: lifelong persistence of variant and prototypic erythrovirus DNA

122

genomes in human tissue // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - V. 103. - P. 7450-7453.

139. Ozawa K., Kurtzman G., Young N. Replication of the B19 parvovirus in human bone marrow cell cultures // Science. - 1986. - V. 233. - P. 883-886.

140. Peltola V., Soderlund-Venermo M., Jartti T. Human bocavirus infections // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2013. - V. 32. - P. 178-179.

141. Pham N.T., Trinh Q.D., Chan-It W., Khamrin P., Nishimura S., Sugita K., Maneekarn N., Okitsu S., Mizuguchi M., Ushijima H. Human bocavirus infection in children with acute gastroenteritis in Japan and Thailand // J. Med. Virol. - 2011. - V. 83. - P. 286-290.

142. Phan T.G., Vo N.P., Bonkoungou I.J., Kapoor A., Barro N., O'Ryan M., Kapusinszky B., Wang C., Delwart E. Acute diarrhea in West African children: diverse enteric viruses and a novel parvovirus genus // J. Virol. - 2012. -V. 86.-P. 11024-11030.

143. Pond S.L., Frost S.D. Datamonkey: rapid detection of selective pressure on individual sites of codon alignments // Bioinformatics. - 2005. - V. 21. -P. 2531-2533.

144. Qiu J., Cheng F., Johnson F.B., Pintel D. The transcription profile of the bocavirus bovine parvovirus is unlike those of previously characterized parvoviruses//J. Virol. -2007. - V. 81.-P. 12080-12085.

145. Qu X.W., Liu W.P., Qi Z.Y., Duan Z.J., Zheng L.S., Kuang Z.Z., Zhang W.J., Hou Y.D. Phospholipase A2-like activity of human bocavirus VP1 unique region//Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2008. - V. 365. —P. 158-163.

146. Raab U., Beckenlehner K., Lowin T., Niller H.H., Doyle S., Modrow S. NS1 protein of parvovirus B19 interacts directly with DNA sequences of the p6 promoter and with the cellular transcription factors Spl/Sp3 // Virology. - 2002. — V. 293.-P. 86-93.

147. Rasanen S., Lappalainen S., Kaikkonen S., Hamalainen M., Salminen M., Vesikari T. Mixed viral infections causing acute gastroenteritis in children in a

waterborne outbreak // Epidemiol. Infect. - 2010. - V. 138. - P. 1227-1234.

123

148. Riipinen A., Vaisanen E., Lahtinen A., Karikoski R., Nuutila M., Surcel H.M., Taskinen H., Hedman K.5 Soderlund-Venermo M. Absence of human bocavirus from deceased fetuses and their mothers // J. Clin. Virol. - 2010. - V. 47. - P. 186-188.

149. Saitou N., Nei M. The neighbor-joining method: a new method for reconstructing phylogenetic trees // Mol. Biol. Evol. - 1987. - V. 4. - P. 406-425.

150. Santos N., Peret T.C., Humphrey C.D., Albuquerque M.C., Silva R.C., Benati F.J., Lu X., Erdman D.D. Human bocavirus species 2 and 3 in Brazil // J. Clin. Virol.-2010.-V. 48.-P. 127-130.

151. Schildgen O., Miiller A., Allander T., Mackay I.M., Volz S., Kupfer

B., Simon A. Human bocavirus: passenger or pathogen in acute respiratory tract infections? // Clin. Microbiol. Rev. - 2008. - V. 21. - P. 291-304.

152. Schildgen O., Qiu J., Soderlund-Venermo M. Genomic features of the human bocaviruses // Future Virol. — 2012. - V. 7. - P. 31-39.

153. Schildgen V., Malecki M., Tillmann R.L., Brockmann M., Schildgen O. The Human Bocavirus Is Associated with Some Lung and Colorectal Cancers and Persists in Solid Tumors // PLoS One. - 2013. - V. 8. - P. e68020.

154. Schnepp B.C., Jensen R.L., Chen C.L., Johnson P.R., Clark K.R. Characterization of adeno-associated virus genomes isolated from human tissues // J. Virol. - 2005. - V. 79. - P. 14793-14803.

155. Shapiro B., Rambaut A., Drummond A.J. Choosing appropriate substitution models for the phylogenetic analysis of protein-coding sequences // Mol. Biol. Evol. - 2006. - V. 23. - P. 7-9.

156. Sharp C.P., LeBreton M., Kantola K., Nana A., Diffo Jle D., Djoko

C.F., Tamoufe U., Kiyang J.A., Babila T.G., Ngole E.M., Pybus O.G., Delwart E., Delaporte E., Peeters M., Soderlund-Venermo M., Hedman K., Wolfe N.D., Simmonds P. Widespread infection with homologues of human parvoviruses B19, PARV4, and human bocavirus of chimpanzees and gorillas in the wild // J. Virol. -2010. - V. 84. - P. 10289-10296.

157. Soderlund M., von Essen R., Haapasaari J., Kiistala U., Kiviluoto O., Hedman K. Persistence of parvovirus B19 DNA in synovial membranes of young patients with and without chronic arthropathy // Lancet. - 1997. - V. 349. - P. 1063-1065.

158. Soderlund-Venermo M., Hokynar K., Nieminen J., Rautakorpi H., Hedman K. Persistence of human parvovirus B19 in human tissues // Pathol. Biol. (Paris). - 2002. - V. 50. - P. 307-316.

159. Soderlund-Venermo M., Lahtinen A., Jartti T., Hedman L., Kemppainen K., Lehtinen P., Allander T., Ruuskanen O., Hedman K. Clinical assessment and improved diagnosis of bocavirus-induced wheezing in children, Finland//Emerg. Infect. Dis.-2009. - V. 15.-P. 1423-1430.

160. Song J.R., Jin Y., Xie Z.P., Gao H.C., Xiao N.G., Chen W.X., Xu Z.Q., Yan K.L., Zhao Y., Hou Y.D., Duan Z.J. Novel human bocavirus in children with acute respiratory tract infection // Emerg. Infect. Dis. - 2010. — V. 16. - P. 324-327.

161. Streiter M., Malecki M., Prokop A., Schildgen V., Liisebrink J., Guggemos A., Wisskirchen M., Weiss M., Cremer R., Brockmann M., Schildgen O. Does human bocavirus infection depend on helper viruses? A challenging case report // Virol. J. - 2011. - V. 8. - P. 417.

162. Sugiura N. Further analysis of the data by Akaike's information criterion and the finite corrections // Comm. Statist. - 1978. - V. A7. - P. 13-26.

163. Suikkanen S., Antila M., Jaatinen A., Vihinen-Ranta M., Vuento M. Release of canine parvovirus from endocytic vesicles // Virology. - 2003. — V. 316.-P. 267-280.

164. Sukhu L., Fasina O., Burger L., Rai A., Qiu J., Pintel D.J. Characterization of the nonstructural proteins of the bocavirus minute virus of canines // J. Virol. - 2013. - V. 87. - P. 1098-1104.

165. Sun B., Cai Y., Li Y., Li J., Liu K., Li Y., Yang Y. The nonstructural

protein NP1 of human bocavirus 1 induces cell cycle arrest and apoptosis in Hela

cells // Virology. - 2013. - V. 440. - P. 75-83.

125

166. Sun Y., Chen A.Y., Cheng F., Guan W., Johnson F.B., Qiu J. Molecular characterization of infectious clones of the minute virus of canines reveals unique features of bocaviruses // J. Virol. - 2009. - V. 83. - P. 3956-3967.

167. Szomor K.N., Kapusinszky B., Rigo Z., Kis Z., Rozsa M., Farkas A., Szilagyi A., Berencsi G., Takacs M. Detection of human bocavirus from fecal samples of Hungarian children with acute gastroenteritis // Intervirology. - 2009. -V. 52.-P. 17-21.

168. Tamura K., Stecher G., Peterson D., Filipski A., Kumar S. MEGA6: Molecular Evolutionary Genetics Analysis version 6.0 // Mol. Biol. Evol. — 2013. — V. 30.-P. 2725-2729.

169. Tattersall P., Crawford L.V., Shatkin A.J. Replication of the parvovirus MVM. II. Isolation and characterization of intermediates in the replication of the viral deoxyribonucleic acid // J. Virol. - 1973. - V. 12. - P. 1446-1456.

170. Tattersall P., Ward D.C. Rolling hairpin model for replication of parvovirus and linear chromosomal DNA // Nature. - 1976. - V. 263. - P. 106109.

171. Tijssen P. Molecular and structural basis of the evolution of parvovirus tropism // Acta Vet. Hung. - 1999. - V. 47. - P. 379-394.

172. Tozer S.J., Lambert S.B., Whiley D.M., Bialasiewicz S., Lyon M.J., Nissen M.D., Sloots T.P. Detection of human bocavirus in respiratory, fecal, and blood samples by real-time PCR // J. Med. Virol. - 2009. - V. 81. - P. 488-493.

173. van den Brand J.M., van Leeuwen M., Schapendonk C.M., Simon J.H., Haagmans B.L., Osterhaus A.D., Smits S.L. Metagenomic analysis of the viral flora of pine marten and European badger feces // J. Virol. - 2012. - V. 86. -P. 2360-2365.

174. van den Hoogen B.G., de Jong J.C., Groen J., Kuiken T., de Groot R., Fouchier R.A., Osterhaus A.D. A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease // Nat. Med. - 2001. - V. 7. - P. 719-724.

175. Vicente D., Cilla G., Montes M., Pérez-Yarza E.G., Pérez-Trallero E. Human bocavirus, a respiratory and enteric virus // Emerg. Infect. Dis. - 2007. -V. 13.-P. 636-637.

176. Vihinen-Ranta M., Parish C.R. Cell infection process of autonomous parvovirus. In: Kerr J.R., Cotmore S.F., Bloom M.E., Linden M.E., Parrish C.R., editors. Parvoviruses. London: Hodder Arnold; 2006. pp. 157-163.

177. Völz S., Schildgen O., Klinkenberg D., Ditt V., Müller A., Tillmann R.L., Kupfer B., Bode U., Lentze M.J., Simon A. Prospective study of Human Bocavirus (HBoV) infection in a pediatric university hospital in Germany 2005/2006 // J. Clin. Virol. - 2007. - V. 40. - P. 229-235.

178. von Linstow M.L., Hogh M., Hogh B. Clinical and epidemiologic characteristics of human bocavirus in Danish infants: results from a prospective birth cohort study // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2008. - V. 27. - P. 897-902.

179. Wang K., Wang W., Yan H., Ren P, Zhang J., Shen J., Deubel V. Correlation between bocavirus infection and humoral response, and co-infection with other respiratory viruses in children with acute respiratory infection // J. Clin. Virol.-2010.-V. 47.-P. 148-155.

180. Wang W., Cavailler P., Ren P., Zhang J., Dong W., Yan H., Mardy S., Cailhol J., Buchy P., Sheng J., Fontanet A., Deubel V. Molecular monitoring of causative viruses in child acute respiratory infection in endemo-epidemic situations in Shanghai // J. Clin. Virol. - 2010. -V. 49. - P. 211-218.

181. Wang Y., Gonzalez R., Zhou H., Li J., Li Y., Paranhos-Baccalá G., Vernet G., Guo L., Wang J. Detection of human bocavirus 3 in China // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - V. 30. - P. 799-805.

182. Ward P., Falkenberg M., Elias P., Weitzman M., Linden R.M. Rep-dependent initiation of adeno-associated virus type 2 DNA replication by a herpes simplex virus type 1 replication complex in a reconstituted system // J. Virol. -2001.-V. 75.-P. 10250-10258.

183. Willwand K., Kaaden O.R. Proteins of viral and cellular origin bind to

the Aleutian disease virus (ADV) DNA 3'-terminal hairpin: presentation of a

127

scheme for encapsidation of ADV DNA // J. Virol. - 1990. - V. 64. - P. 15981605.

184. Willwand K., Hirt B. The minute virus of mice capsid specifically recognizes the 3' hairpin structure of the viral replicative-form DNA: mapping of the binding site by hydroxyl radical footprinting // J. Virol. - 1991. - V. 65. - P. 4629-4635.

185. Wu P., Xiao W., Conlon T., Hughes J., Agbandje-McKenna M., Ferkol T., Flotte T., Muzyczka N. Mutational analysis of the adeno-associated virus type 2 (AAV2) capsid gene and construction of AAV2 vectors with altered tropism // J. Virol. - 2000. - V. 74. - P. 8635-8647.

186. Yang C.C., Xiao X., Zhu X., Ansardi D.C., Epstein N.D., Frey M.R., Matera A.G., Samulski R.J. Cellular recombination pathways and viral terminal repeat hairpin structures are sufficient for adeno-associated virus integration in vivo and in vitro // J. Virol. - 1997. - V. 71. - P. 9231-9247.

187. Yang W.Z., Yu J.M., Li J.S., Cheng W.X., Huang C.P., Duan Z.J. Genome characterization of a novel porcine bocavirus // Arch. Virol. - 2012. - V. 157.-P. 2125-2132.

188. Yu J.M., Li D.D, Xu Z.Q., Cheng W.X., Zhang Q., Li H.Y., Cui S.X., Miao-Jin, Yang S.H., Fang Z.Y., Duan Z.J. Human bocavirus infection in children hospitalized with acute gastroenteritis in China // J. Clin. Virol. - 2008. - V. 42. -P. 280-285.

189. Zadori Z., Szelei J., Lacoste M.C., Li Y., Gariepy S., Raymond P., Allaire M., Nabi I.R., Tijssen P. A viral phospholipase A2 is required for parvovirus infectivity//Dev. Cell.-2001.-V. l.-P. 291-302.

190. Zehender G., De Maddalena C., Canuti M., Zappa A., Amendola A., Lai A., Galli M., Tanzi E. Rapid molecular evolution of human bocavirus revealed by Bayesian coalescent inference // Infect. Genet. Evol. — 2010. - V. 10. — P. 215220.

191. Zeng S., Wang D., Fang L., Ma J., Song T., Zhang R., Chen H., Xiao S. Complete coding sequences and phylogenetic analysis of porcine bocavirus // J. Gen. Virol. - 2011. - V. 92. - P. 784-788.

192. Zhang Z., Zheng Z., Luo H., Meng J., Li H., Li Q., Zhang X., Ke X., Bai B., Mao P., Hu Q., Wang H. Human bocavirus NP1 inhibits IFN-(3 production by blocking association of IFN regulatory factor 3 with IFNB promoter // J. Immunol.-2012.-V. 189.-P. 1144-1153.

193. Zhao H., Zhao L., Sun Y., Qian Y., Liu L., Jia L., Zhang Y., Dong H. Detection of a bocavirus circular genome in fecal specimens from children with acute diarrhea in Beijing, China // PLoS One. - 2012. - V. 7. - P. e48980.