Молекулярно-динамическое моделирование реакций в гидратированных системах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Капуста Дмитрий Павлович

• Капуста Дмитрий Павлович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Капуста Дмитрий Павлович

Введение

Глава 1. Подходы и методы молекулярного моделирования

1.1 Методы расчета энергии и сил

1.1.1 Метод молекулярной механики

1.1.2 Методы квантовой химии

1.1.3 Комбинированные методы квантовой механики / молекулярной механики

1.2 Методы исследования ППЭ

1.2.1 Поиск стационарных точек

1.2.2 Метод молекулярной динамики

1.2.3 Метод направленной молекулярной динамики (SMD)

1.2.4 Метод зонтичной выборки и анализ методом взвешенных гистограмм (US / WHAM)

1.3 Методы описания растворителей

Глава 2. Влияние сольватной оболочки на активные сайты

цинк-зависимых гидролаз

2.1 Расчет электростатического потенциала молекул растворителя на активных сайтах фермент-субстратных комплексов

2.1.1 Электростатический потенциал в активном сайте MMP-2

2.1.2 Усредненный электростатический потенциал,

полученный в молекулярно-динамических исследованиях

2.1.3 Влияние водных слоев растворителя на энергетическом профиле реакции MMP-2

2.1.4 Заключение

2.2 Результаты главы

Глава 3. Моделирование комплексообразования каликс-[4]-арена и

ионов щелочных металлов

3.1 Молекулярная динамика Борна-Оппенгеймера процесса комплексообразования каликс-[4]-арена и ионов щелочных

металлов в водных растворах

3.1.1 Методы и модели

3.1.2 Обсуждение и результаты

3.1.3 Заключение

3.2 Результаты главы

Глава 4. Таутомерное равновесие

4,5-диметил-2-(2'-гидроксифенил)имидазола в водном растворе

4.1 Моделирование таутомерного равновесия и спектра поглощения 4,5-диметил-2-(2'-гидроксифенил)имидазол

4.1.1 Методология исследования

4.1.2 Интерпретация спектров поглощения методом TDDFT

4.1.3 Заключение

4.2 Расчет разности энергии Гиббса между формами 4,5-диметил-2-(2'-гидроксифенил)имидазола в нейтральном

водном растворе

4.2.1 Особенности модельной системы

4.2.2 Методология исследования

4.2.3 Геометрическая конфигурация таутомеров и энергии возмущения

4.2.4 Профили энергии Гиббса процессов таутомеризации

4.2.5 Заключение

4.3 Результаты главы

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Словарь терминов

Список литературы

Список рисунков

Список таблиц

Приложение А. Программный код интерфейса для совместного

использования программных пакетов NAMD и Firefly

А.1 Центральный скрипт интерфейса NAMD_Firefly.py

А.2 Скрипт для сохранения промежуточных файлов save_qm.py

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-динамическое моделирование реакций в гидратированных системах»

Введение

Актуальность темы. Взаимодействия с растворителем оказывают значительное влияние на растворенную систему. Молекулярное моделирование взаимодействий с растворителем является нетривиальной задачей, поскольку в растворах количество молекул растворителя достаточно велико, они обладают высокой степенью мобильности и специфически взаимодействуют с различными участками молекулы растворенного вещества. В современном молекулярном моделировании для описания растворителя широко применяются полноатомные модели, что позволяет наиболее полно описывать особенности взаимодействий растворителя и растворенного вещества. Полноатомные модели могут рассматриваться как в рамках классической механики, что вычислительно менее затратно, но не позволяет описывать процессы разрыва и образования ковалентных связей, так и в рамках квантовой механики, что затратно при описании крупных систем, но позволяет изучать химические превращения.

Моделирование реакций ферментативного катализа требует описания влияния молекул растворителя на фермент-субстратный комплекс. Особенно это необходимо в тех случаях, когда активный центр фермента находится на поверхности и имеет непосредственный контакт с молекулами растворителя, либо когда в состав активного центра входят двухзарядные катионы металлов, поскольку в этом случае активный центр оказывается сильно поляризованным. К ферментам такого типа относятся матриксная металлопротеиназа-2 (ММР-2) и металло-в-лактамаза (MвL).

В целях экономии вычислительных ресурсов при сохранении качества рассматриваемых моделей важно выбрать достаточный объём растворителя, требуемый для воспроизведения условий, в которых оказывается фермент-субстратный комплекс в реальном растворе. При увеличении расстояния между частицами основной вклад вносят электростатические взаимодействия. Поэтому электростатический потенциал может служить мерой влияния молекул растворителя, расположенных на периферии, на молекулу растворенного вещества. Определение достаточного объёма растворителя, который может воспроизвести электростатический потенциал, создаваемый на атомах растворенного вещества, позволит в дальнейшем выбирать оптимальный размер и форму сольватной оболочки, позволяющие с наименьшими затратами моделировать реакции фер-

ментативного катализа в аналогичных системах.

Селективное связывание ионов цезия играет важную роль в атомной промышленности. Молекула каликс-[4]-арена экспериментально показывает высокий уровень селективности к иону цезия по сравнению с ионом натрия. Описание процесса связывания для данной системы возможно только при учете взаимодействий между молекулами воды, катионом металла и анионом каликс-[4]-арена. Определение молекулярного механизма процесса комплексо-образования позволит улучшить технологии экстракции ионов цезия.

Таутомерные равновесия в водных растворах являются широко распространенным явлением. Молекула органического хромофора 4,5-диметил-2-(2'-гидроксифенил)имидазола (ДМГИ) в нейтральном водном растворе может быть представлена в виде трёх нейтральных (кето, цис-енольной и транс-енольной) и одной катионной форм. Знание об относительной устойчивости форм позволило бы соотнести экспериментально наблюдаемые полосы в электронных спектрах поглощения ДМГИ с присутствующими в растворе таутомерными формами.

Выбранные задачи являются актуальными и могут быть решены современными методами молекулярного моделирования, включая метод молекулярной динамики с классическими, квантовыми или комбинированными квантово-механическими / молекулярно-механическими (КМ / ММ) потенциалами.

Исследование процессов комплексообразования проводится с использованием метода молекулярной динамики (МД) с потенциалами, рассчитанными методом теории функционала электронной плотности (ТФП), что позволяет на высоком уровне теории описать взаимодействия частиц и оценить константу диссоциации. Описание таутомерных переходов ДМГИ проводится с применением метода МД с комбинированными (КМ/ММ) потенциалами и переменным составом КМ подсистемы, что позволяет не только описать процессы передачи протона по цепочке молекул растворителя, но и учесть при этом мобильность молекул воды, за счет их переходов из КМ подсистемы в ММ и обратно.

Используя метод зонтичного интегрирования и метод анализа взвешенных гистограмм (UI/WHAM) построены профили энергии Гиббса переходов между различными формами ДМГИ и с помощью метода расширенной многоконфигурационной квази-вырожденной теории возмущений второго порядка выполнено соотнесение экспериментально наблюдаемых полос поглощения с присутствующими в растворе таутомерными формами. Данная работа содержит

методологическую часть, связанную с разработкой процедуры определения необходимого и достаточного объёма растворителя для моделирования, разработкой программного обеспечения для реализации КМ/ММ МД расчетов с помощью программных пакетов NAMD и Firefly и выбором оптимальных протоколов расчета для каждой из рассматриваемых задач, а также расчет констант диссоциации комплексов каликс-[4]-арена с ионами натрия и цезия и расчет профилей энергии Гиббса таутомерных переходов в нейтральных водных растворах ДМГИ с последующим соотнесением спектральных полос поглощения с соответствующими таутомерными формами.

Степень разработанности темы. Методы молекулярного моделирования широко применяются при описании и изучении химических и физико-химических процессов. Описание сольватированных систем предполагает изучение систем с большим количеством маленьких и подвижных молекул растворителя. Это требует больших объёмов вычислительных ресурсов, что делает необходимым оптимизировать протоколы моделирования для повышения эффективности расчетов без нанесения ущерба уровню теоретического описания модели. В литературе не представлено стандартных протоколов для выбора минимального необходимого объёма растворителя для корректного воспроизведения эффектов растворителя.

Процессы связывания ионов щелочных металлов с каликс-[4]-ареном играют важную роль в процессах очистки радиоактивных отходов, при этом теоретическое описание процессов связывания ограничивается расчетами потенциальной энергии в вакууме и микросольватных моделях, что не позволяет в полной мере учесть влияние растворителя на процесс связывания. ДМГИ имеет потенциально широкий спектр применения, но данные об относительной устойчивости ограничиваются расчетами в вакууме и неявных моделях растворителей. Неявные модели не позволяют описать участие растворителя в процессах та-утомерных переходов и стабилизации различных таутомерных форм за счет образования водородных связей с молекулами растворителя.

Практическая значимость работы заключается в том, что результаты исследования позволяют описать процессы комплексообразования ионов щелочных металлов с каликс-[4]-ареном и выполнить соотнесение экспериментальных спектров поглощения ДМГИ в нейтральных водных растворах.

Теоретическая значимость работы заключается в разработке методологии выбора достаточного размера сольватной оболочки для моделирования реакций ферментативного катализа в сольватированных системах методом молекулярной динамики, протокола моделирования комплексообразования в сольватиро-ванной системе методом молекулярной динамики с квантово-механическими потенциалами, протокола моделирования таутомерных переходов с использованием молекулярной динамики с комбинированными квантово-механическими / молекулярно-механическими потенциалами с переменным составом квантово-механической подсистемы.

Методология и методы исследования. В работе применяется широкий спектр современных методов молекулярного моделирования. Электростатический потенциал растворителя на атомах фермент-субстратных комплексов рассчитывается методом классической молекулярной динамики. Оценка констант диссоциации катионов металлов с каликс-[4]-ареном выполнена с помощью молекулярной динамики Борна-Оппенгеймера и метода взвешенных гистограмм при построении профилей энергии Гиббса. Анализ таутомерных равновесий ДМГИ в нейтральных водных растворах выполнен с использованием метода молекулярной динамики с комбинированными квантово-механическими / молекулярно-механическими потенциалами. Энергии вертикальных электронных переходов в ДМГИ рассчитаны с помощью нестационарной теории функционала электронной плотности TDDFT и многоконфигурационного метода квази-вырожденной теории возмущений второго порядка.

Целью данной работы является изучение методом молекулярной динамики влияния растворителя на реакции ферментативного катализа, комплексообразо-вание и таутомеризацию.

Объектами исследования в данной работе являются фермент-субстратные комплексы матриксной металлопротеиназы и металло-^-лактамазы, комплексы каликс-[4]-арена с катионами цезия и натрия, а также 4,5-диметил-2-(2'-гидрок-сифенил)имидазол и 4,5-диметил-2-(2'-метоксифенил)имидазол.

Предметом исследования являются реакции в гидратированных системах.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить толщину гидратной оболочки, достаточной для воспроизведения электростатического потенциала на атомах активного центра ферментативных комплексов.

2. Построить энергетические профили связывания катионов натрия и цезия с каликс-[4]-ареном.

3. Провести молекулярное моделирование таутомерных переходов и электронных спектров поглощения 4,5-диметил-2-(2'-гидроксифенил)-имидазола в нейтральных водных растворах.

В работе показано, что:

1. Для корректного воспроизведения электростатического потенциала, создаваемого молекулами воды растворителя на атомах растворенного вещества, достаточно слоя или сферы растворителя, покрывающего полностью сольватированную систему.

2. Рассчитанное значение константы диссоциации каликс-[4]-арена с катионом цезия в 5 х 104 раз меньше, чем с катионом натрия, что согласуется с экспериментально наблюдаемой селективностью.

3. В нейтральных водных растворах 4,5-диметил-2-(2'-гидрокси-фенил)имидазола наиболее распространенной является кето-форма, цис-енольная и катионная форма представлены в меньшей степени, а транс-енольная форма практически отсутствует.

4. Полоса поглощения в длинноволновой области спектра соответствует кето-форме 4,5-диметил-2-(2'-гидроксифенил)имидазола, а полоса поглощения в коротковолновой области — цис-енольному таутомеру, согласно расчетам энергий вертикальных электронных переходов.

Научная новизна. В ходе работы создана программа на языке C и группа скриптов на языке Tcl для расчета электростатического потенциала атомов растворителя на атомах растворенной системы, а также интерфейс на языке Python для проведения МД расчетов с комбинированными КМ / ММ потенциалами в программных пакетах NAMD и Firefly. Решены методологические вопросы, связанные с выбором протокола расчетов, и практически значимые задачи по определению констант диссоциации ионов натрия и цезия с каликс-[4]-ареном и соотнесению экспериментальных полос поглощения ДМГИ с соответствующими таутомерными формами ДМГИ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для корректного воспроизведения электростатического потенциала, создаваемого молекулами воды на атомах растворенного вещества, достаточно слоя или сферы из молекул воды толщиной 2-3 сольватные оболочки.

2. Рассчитанные значения энергии Гиббса диссоциации комплексов каликс-[4]-арена с катионами натрия и цезия различаются на 6 ккал/моль, что согласуется с экспериментально наблюдаемой селективностью.

3. По результатам расчета профилей энергии Гиббса таутомеризации показано, что кето-таутомер 4,5-диметил-2-(2'-гидроксифенил)имидазола является наиболее устойчивым в нейтральном водном растворе, цис-енольный таутомер и катионная форма значительно представлены, а транс-енольный таутомер практически отсутствует в нейтральным водном растворе.

4. Широкая полоса поглощения в длинноволновой области электронного спектра поглощения 4,5-диметил-2-(2'-гидроксифенил)имидазола соответствует кето-форме, а полоса в коротковолновой области — цис-енольному таутомеру, согласно расчетам энергий вертикальных электронных переходов.

Достоверность представленных в диссертационной работе результатов обеспечивается применением современных методов молекулярного моделирования и верификацией получаемых результатов путем сопоставления с экспериментальными данными.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на XVII и XIX ежегодных молодежных конференциях с международным участием ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика» (Москва 2018, 2019), IV Международной

конференции «Суперкомпьютерные технологии математического моделирования» (СКТеММ'19) (Москва 2019), 21ом Менделеевском конгрессе по общей и прикладной химии (Mendeleev-21) (Санкт-Петербург 2019), XXXI Симпозиуме «Современная химическая физика» (Туапсе 2019), школе-конференции «Атомистическое моделирование функциональных материалов ASFM2018» (Москва 2018), «1ая Конференция с международным участием «Физическая химия в России и за рубежом: от квантовой химии до эксперимента»» (Черноголовка 2019).

Личный вклад. Автор принимал активное участие в сборе и анализе литературных данных, постановке задач и разработке путей их решения, создании программ и скриптов для выполнения расчетов, проведении вычислений методами квантовой химии, комбинированными методами квантовой механики и молекулярной механики, интерпретации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы.

Публикации. Основные результаты по теме диссертации изложены в 9 печатных изданиях, в том числе в 4 статьях в рецензируемых журналах, индексируемых в базах данных Web of Science, Scopus, RSCI и рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ по специальности 1.4.4 — «Физическая химия», и 5 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях. Основной вклад в работах, опубликованных в соавторстве, принадлежит Д.П. Капусте.

Статьи:

1. Kapusta D.P., Firsov D.A., Khrenova M.G., Grigorenko B.L., Nemukhin A.V. Effect of solvation water shells on enzyme active sites in zinc-dependent hydrolases // Structural Chemistry. — 2019. — Vol. 30, № 2. — P. 481-488; — IF: 2.081 (Web of Science)

2. Kapusta D.P., Meteleshko Y.I., Babchuk I.V., Khrenova M.G. Applications of High Performance Computing: Born-Oppenheimer Molecular Dynamics of Complex Formation in Aqueous Solutions // Supercomputing Frontiers and Innovations. —2018. — Vol. 5, № 3. — P. 70-73; — IF: 1.243 (Scopus)

3. Kapusta D.P., Kulakova A.M., Khrenova M. G. Modeling the Tautomeric Equilibrium and Absorption Spectrum of 4, 5-Dimethyl-2-(2'-hydroxyphenyl) imidazole // Russian Journal of Physical Chemistry A. — 2020. — Vol. 94, № 5. —P. 945-950; — IF: 0.691 (Web of Science)

4. Kapusta D.P., Mulashkin F.D., Khrenova M.G. Keto-enol tautomerism of the 4,5-dimethyl-2-(2'-hydroxyphenyl) imidazole in water solution: Modeling equilibrium between neutral forms and accurate assignment of the absorption bands // International Journal of Quantum Chemistry. — 2021. — Vol. 121, № 8. - P. e26577; - IF: 2.444 (Web of Science)

Публикации в сборниках материалов и тезисов конференций:

5. Khrenova M.G., Babchuk I.V., Brekhov A.T., Kapusta D.P. Born-Oppenheimer and QM/MM molecular dynamics of cation binding in solutions // XXI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry. Book of abstracts in 6 volumes. — Saint Petersburg, Russia, 2019. — P. 84-84.

6. Капуста Д.П., Брехов А.Т., Метелешко Ю.И., Бабчук И.В., Хренова М.Г. Разработка интерфейса для расчетов методом молекулярной динамики с потенциалами КМ/ММ // Книга тезисов "1ая Конференция с международным участием "Физическая химия в России и за рубежом: от квантовой химии до эксперимента". —Москва, 2019. — С. 22-23.

7. Капуста Д.П., Метелешко Ю.И., Брехов А.Т., Бабчук И.В., Хренова М.Г. Структурообразующие мотивы катионов магния и цинка в белках: расчеты констант комплексообразования // Тезисы докладов XXXI Симпозиума Современная химическая физика. —Москва, 2019. — С. 109-109.

8. Khrenova M.G., Kapusta D.P., Brekhov A.T., Babchuk I.V., Meteleshko Yu.I. Born-Oppenheimer molecuar dynamics reveals the origin of calixarene selectivity to cesium cations // Школа-конференция Атомистическое моделирование функциональных материалов ASFM2018. Москва, 2018. — С. 23-23.

9. Хренова М.Г., Капуста Д.П., Фирсов Д.А. Моделирование влияния растворителя на каталитические способности матриксной металлопро-теиназы MMP-2 // XVI Ежегодная международная молодежная конференция ИБХФ РАН ВУЗЫ "Биохимическая физика". —Москва, 2016. — С. 1-6.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и 2 приложений. Полный объём диссертации составляет 123 страницы, включая 22 рисунка и 2 таблицы. Список литературы содержит 121 наименование.

Глава 1. Подходы и методы молекулярного моделирования

Современный уровень развития вычислительных технологий и методологии оптимизации расчетов дает возможность применять компьютерное моделирование в широком спектре отраслей химической науки: от расчетов спектральных и геометрических свойств малых молекул [1], до моделирования реакций ферментативного катализа [2] и полных каталитических циклов [3]. Все существующие методы моделирования можно разделить на два класса: методы расчета энергий и сил и методы изучения энергетических поверхностей [4]. Далее в данной главе будут рассмотрены методы и подходы молекулярного моделирования, которые применялись в процессе выполнения данной работы.

1.1 Методы расчета энергии и сил

Одной из основных задач молекулярного моделирования является расчет энергии системы при фиксированных значениях координат ядер атомов. Из наиболее распространенных методов описания можно выделить квантово-механические методы [5], общей концепцией которых является представление молекул в виде устойчивой системы из электронов и ядер атомов, и молекулярно-механические методы [6], в основе которых лежит представление о молекулярных системах, как о наборе заряженных шариков, имитирующих атомы, связанных пружинками, описывающими межатомные связи. Молекулярно-механические модели делятся на полноатомные (all-atom) и крупнозернистые (coarse-grained). В рамках полноатомных моделей каждый атом рассматривается как мельчайшая неделимая единица системы, в то время как в крупнозернистых моделях мельчайшими неделимыми объектами могут быть группы атомов, либо фрагменты молекулярных систем, такие как аминокислоты при моделировании белков, либо нуклеотиды в случае нуклеиновых кислот [6]. При выполнении данной работы применялись только полноатомные модели.

1.1.1 Метод молекулярной механики

В методе молекулярной механики молекулярная система представляется в виде набора заряженных шариков (атомов), которые соединены между собой пружинами различной жесткости (связями) [4]. Полная энергия системы представляется в форме аддитивного функционала, включающего вклады о различных типов взаимодействий. Явный вид функционала энергии немного отличается в различных семействах силовых полей, поэтому ниже рассмотрены основные силовые поля, применяемые в современном молекулярном моделировании.

AMBER

Силовое поле, подходящее для моделирования структур, энергий конфор-мационных изменений и энергий взаимодействия белков, нуклеиновых кислот и других органических молекул в конденсированных средах. Данное силовое поле основано на парных взаимодействиях. Водородные связи не нуждаются в описании с помощью дополнительных функций. Заряды определяются методом ОТ в базисе 6-3Ш* в рамках подхода ограниченного электростатического потенциала (RESP).

Соответствующий функционал энергии имеет вид:

Е ~ _ = V кг (т - Тед )2 + V ке(9 - веч )2+

взаимодеиствии ' ^ 1 ' ^ 1

связи углы

+ у [1 + со8(пф - у)]+ (11)

двугранные углы ^ ' '

г<з

Aij Bij + qiqj

С>12 £>б ' c £>

Rij Rij tRij

Где тед и еед — равновесные параметры структуры (расстояния между атомами и углы между связями, соответственно), кг, ке и уп — силовые константы, п — периодичность двугранного угла, у — фазовый угол для двугранного угла, Л^, В^ и ^ — параметры несвязывающих взаимодействий [7].

CHARMM

Силовое поле, имеющее параметры для многих классов органических соединений. Параметры для белковых систем рассчитывались на основе метода самосогласованного поля, для достижения сбалансированного описания связывающих и несвязывающих взаимодействий между атомами системы. Оптимизация внутренних параметров основывается на экспериментальных данных по геометрии молекул в газовой фазе, колебательным спектрам и поверхностям энергии торсионных вращений, подкрепленных результатами квантово-механических расчетов. Параметры молекулярных колебаний рассчитывались методов ОТ в базисе 6-3Ш^).

Функционал энергии имеет вид:

и (Я) = ^ КЪ(Ь - Ьо)2 + ^ Кив (Б - Бо)2 + ^ Ке(в - 9с)2+

связи и В углы

+ Кгтр(ф - фо)2 + К^(1 + С08« - 6)) +

№з

внеплоскостные двугранные

углы углы

(1.2)

+

несвязывающие взаимодействия

Я \ 12 /о ч 6

Ятгщ^ \ I Ятгщ^ \

ГУ* . . / \ ГУ* . .

' го / \ 1 го

+

го

Где КЪ, Кив, Ке, К£ и Кгтр — силовые константы, связи, Урея-Брэдли, углов, двугранных углов и межплоскостных углов, соответственно, Ь, Б, е, £ и ф — длина связи, 1,3-расстояние Урея-Брэдли, угол между связями, двугранный угол и межплоскостной двугранный угол, соответственно, индекс 0 обозначает равновесные значения соответствующих параметров, потенциал Леннарда-Джонса описывает внешние несвязывающие взаимодействия, £ характеризует глубину потенциала Леннарда-Джонса, Ятгп — расстояние, соответствующее минимуму потенциала Леннарда-Джонса, дг — парциальный атомный заряд, £1 — эффективная диэлектрическая проницаемость, г о — расстояние между атомами [8].

GROMOS

Силовое поле, построенное для воспроизведения экспериментальных данных по энтальпии гидратации и сольватации неполярными растворителями различных соединений. Данный выбор целевых свойств для воспроизведения обосновывается тем, что относительные значения энтальпии сольватации между полярными и неполярными растворителями являются ключевыми параметрами во многих биологических процессах, таких как сворачивание белков, ассоциация биомолекул, формирование мембран и мембранный транспорт.

Потенциальная энергия системы задается в виде:

У — ^связ ^несвяз (1.3)

^связ — ^ков + ^угл + ^внеплоск + ^двугранн (1.4)

Кесвяз — Уи + УсЕЕ (15)

N 7

Уков — £7кЬп [Ы - Ь2„]2 (1.6)

Параметры КЬ и Ь0 определяются из данных спектроскопии и рентгеновской дифракции, соответственно.

N

Е1 2

2KQn [cos 0n - cos 0on] С1-7)

n=1

Параметры Kq и Q0 определяются из данных спектроскопии и рентгеновской дифракции, соответственно.

N 1 2

Кнеплоск = £ 2 K^n [COS in - COS ]2 (18)

n=1

^двугран = £ Кфп [1 + COS (6n) COS (Шпфп)] (1-9)

n=1

VLJ = E (

пары i,j \

С 12ij С 6ij

Г12 r 6

пары i,j \ ij ij

(1.10)

vCRF = У т — + У т -1 Gri+

пары i,j J пары i,j ' J

+ Е

4п£о£1 rij ^ ,4п£О£1 Rjf

J пары i,j

QiQj - (1 - 2Grf)

_2_

' 4n£0£1 Rr f

пары i,j

(2£1 - 2£2) (1 + KRrf) - £2 (KRrf)

2

(1.11)

С-ц -^-Ц-^—'-Цт (1.12)

(£1 +2£2)(1 + кЯц) + £2 (кЯг/)2

Где £2 и к — относительная диэлектрическая проницаемость и обратная Де-

баевская длина экранирования пространства, ограниченного сферой радиуса Ягц,

соответственно [9].

OPLS-AA

Полноатомное силовое поле, параметризованное на основе значений свободной энергии гидратации. Параметризация несвязывающих взаимодействий и потенциалов торсионных углов была получены с использованием конформацион-ных энергетических профилей, полученных методом RHF/6-31G*//RHF/6-31G*. Потенциалы для связей и валентных углов адаптируются из полноатомного силового поля AMBER.

Полная энергия задается функцией:

E (ф) = Есвязи (ф) + Еуглы (ф) + Енесв.взаим. (ф) + ЕТОрс (ф)

Соответствующие составляющие задаются выражениями:

Есвязи ^ ^ Kr (r req) связи

E

несв. взаим.

Еуглы = ^ KQ (Q — 6eq)

ЕЕ

ij

углы

Т2 +4j 1 ij ( а12 1 wij 1 r12 ij а6- _ r6 ij

fi

ij

(1.13)

(1.14)

(1.15)

(116)

2

(У*

-2- [1 + ео8(фг + /¿1)] +

+ [1 - ео8(2фг + /¿2)]+ (1.17)

Уч \

+у [1+ео8(3фг + /¿3)])

Где а^ — д/ЪцЪц, и — у/^гг^оо, а остальные обозначения являются общепринятыми [10; 11].

В данной работе применялись силовые поля семейства CHARMM, в частности, силовое поле CHARMM36 [12].

Сфера применения методов молекулярной механики ограничивается тем, что они не позволяют описывать процессы разрыва и образования химических связей, поскольку они все задаются в явном виде и их параметры задаются в виде постоянных значений. Также молекулярная механика не позволяет описывать процессы перераспределения электронных плотностей, поскольку рассматривает атомы как целостные объекты.

1.1.2 Методы квантовой химии

Методы квантовой химии рассматривают молекулы в виде набора ядер атомов и электронов. Устойчивые конфигурации соответствуют минимумам на поверхности потенциальной энергии (ППЭ). Энергия системы рассчитывается из стационарного уравнения Шрёдингера, которое в общем случае имеет вид [13]:

И^ = E^ (1.18)

Методы решения уравнения 1.18 можно разделить на две группы: полуэмпирические методы и методы ab initio [13]. В данной работе применялись только методы ab initio, которые будут рассмотрены подробнее далее по тексту.

Метод теории функционала плотности.

Метод теории функционала плотности (ТФП) основывается на том факте, что электронная энергия является функционалом матрицы плотности первого порядка и диагональной части матрицы плотности второго порядка [14]. Теорема Хоэнберга-Кона утверждает, что для основного состояния энергия является функционалом только электронной плотности [14]:

Е — Е [р (г)] (1.19)

К сожалению, конкретную аналитическую форму данного функционала на данный момент представить невозможно, поэтому для различных приложений используют различные функционалы плотности, в частности, в данной работе применялись функционалы РВЕ0, РВЕ и шВ97х [14].

Функционал PBE. Для корректного построения функционала энергии от электронной плотности требуется в основном предложить форму функционала для обменно-корреляционной энергии в виде функционалов от электронных спиновых плотностей щ (г) и и; (г). Наиболее известные функционалы плотности имеют форму, подходящую для медленно меняющихся электронных плотностей, приближение локальной спиновой плотности:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Капуста Дмитрий Павлович, 2022 год

Список литературы

1. Raja G., Saravanan K., Sivakumar S. Quantum chemical investigations on benzene derivative: a DFT study // Rasayan J Chem. — 2015. — V. 8, №. 1. — P. 37-41.

2. Варфоломеев С.Д., Лущекина С.В., Немухин А.В., Кулакова А.М., Коц Е.Д., Махаева Г.Ф., Делакур Э., Локридж О., Массон П. Молекулярный полиморфизм ферментов человека-основа индивидуальной чувствительности к лекарствам. Суперкомпьютерное моделирование как метод анализа структурных изменений белка и его каталитической активности // Известия Академии наук. Серия химическая. — 2016. — № 6. — С. 1592-1607.

3. Varfolomeev S.D., Kots E.D., Khrenova M.G., Lushchekina S.V., Nemukhin A.V. Supercomputer technologies for structural-kinetic study of mechanisms of enzyme catalysis: A quantum-chemical description of aspartoacylase catalysis // Doklady Physical Chemistry. — 2017. — V. 474, №. 2. — P. 89-92.

4. Jensen F. Introduction to computational chemistry. — John wiley & sons, 2017.

— P. 638.

5. Piela L. Ideas of quantum chemistry. — Elsevier, 2006. — P. 1120.

6. Френкель Д., Смит Б. Принципы компьютерного моделирования молекулярных систем: от алгоритмов к приложениям // М.: Научный мир. — 2013.

— Т. 578.

7. Cornell W.D., Cieplak P., Bayly C.I., Gould I.R., Merz K.M., Ferguson D.M., Spellmeyer D.C., Fox T., Caldwell J.W., Kollman P.A. A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules // Journal of the American Chemical Society. — 1995. — V. 117, №. 19. — P. 5179-5197.

8. Jr MacKerell A.D., Bashford D., Bellott M., Jr R.L. Dunbrack, Evanseck J.D., FieldM.J., Fischer S., Gao J., Guo H., Ha S., Joseph-McCarthy D., Kuchnir L., Kuczera K., Lau F.T.K., Mattos C., MichnikS., Ngo T., Nguen D.T., Prodhom B., III W.E. Reiher, Roux B., Schlenkrich M., Smith J.C., Stote R., Straub J., Watan-abeM., Wi0rkiewicz-Kuchera J., YinD., Karplus M. All-atom empirical potential

for molecular modeling and dynamics studies of proteins // The journal ofphysical chemistry B. — 1998. — V. 102, №. 18. — P. 3586-3616.

9. Oostenbrink C., Villa A., Mark A.E., Van Gunsteren W.F. A biomolecular force field based on the free enthalpy of hydration and solvation: the GROMOS force-field parameter sets 53A5 and 53A6 // Journal of computational chemistry. — 2004. — V. 25, №. 13. — P. 1656-1676.

10. Jorgensen W.L., Maxwell D.S., Tirado-Rives J. Development and testing of the OPLS all-atom force field on conformational energetics and properties of organic liquids // Journal of the American Chemical Society. — 1996. — V. 118, №. 45.

— P. 11225-11236.

11. Kaminski G.A., Friesner R.A., Tirado-Rives J., Jorgensen W.L. Evaluation and reparametrization of the OPLS-AA force field for proteins via comparison with accurate quantum chemical calculations on peptides // The Journal of Physical Chemistry B. — 2001. — V. 105, №. 28. — P. 6474-6487.

12. Best R.B., ZhuX., Shim J., Lopes P.E.M., Mittal J., FeigM., Jr A.D. MacKerell. Optimization of the additive CHARMM all-atom protein force field targeting improved sampling of the backbone ф, ф and side-chain x1 and x2 dihedral angles // Journal of chemical theory and computation. — 2012. — V. 8, №. 9. — P. 32573273.

13. Минкин В.И., Симкин Б.Я., МиняевР.М. Теория строения молекул. — Ростов н/Д. : Феникс, 1997. — С. 407.

14. Степанов Н.Ф. Квантовая механика и квантовая химия. — М.: Мир, 2001.

— С. 519.

15. Perdew J.P., Burke K., ErnzerhofM. Generalized gradient approximation made simple // Physical review letters. — 1996. — V. 77, №. 18. — P. 3865.

16. Adamo C., Barone V. Toward reliable density functional methods without adjustable parameters: The PBE0 model// The Journal of chemical physics.— 1999.

— V. 110, №. 13. —P. 6158-6170.

17. Grimme S., Antony J., Ehrlich S., Krieg H. A consistent and accurate ab initio parametrization of density functional dispersion correction (DFT-D) for the 94

elements H-Pu // The Journal of chemical physics. — 2010. — V. 132, №. 15.

— P. 154104.

18. Runge E., Gross E.K.U. Density-functional theory for time-dependent systems // Physical Review Letters. — 1984. — V. 52, №. 12. — P. 997.

19. Gross E.K.U., Maitra N.T. Introduction to TDDFT // Fundamentals of Time-Dependent Density Functional Theory. — Springer, 2012. — P. 53-99.

20. M0ller C., Plesset M.S. Note on an approximation treatment for many-electron systems // Physical review. — 1934. — V. 46, №. 7. — P. 618.

21. Pople J.A., Binkley J.S., Seeger R. Theoretical models incorporating electron correlation // International Journal of Quantum Chemistry. — 1976. — V. 10, №. S10. — P. 1-19.

22. Frisch M.J., Head-Gordon M., Pople J.A. A direct MP2 gradient method // Chemical Physics Letters. — 1990. — V. 166, №. 3. — P. 275-280.

23. Nakano H. Quasidegenerate perturbation theory with multiconfigurational self-consistent-field reference functions // The Journal of chemical physics. — 1993.

— V. 99, №. 10. — P. 7983-7992.

24. Hirao K. Multireference M0ller—Plesset method // Chemical physics letters. — 1992. — V. 190, №. 3-4. — P. 374-380.

25. Hirao K. Multireference M0ller—Plesset perturbation theory for high-spin open-shell systems // Chemical physics letters. — 1992. — V. 196, №. 5. — P. 397-403.

26. Nakano H., Nakayama K., Hirao K. Transition state barrier height for the reaction H2CO ==> H2 + CO studied by multireference M0ller-Plesset perturbation theory// The Journal ofChemical Physics.— 1997. — V. 106,№. 12. —P. 49124917.

27. Hashimoto T., Nakano H., Hirao K. Theoretical study of valence and Rydberg excited states of benzene revisited // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM.

— 1998. — V. 451, №. 1-2. — P. 25-33.

28. Nakano H., Uchiyama R., Hirao K. IO Simulation and Dynamics of Chemical Systems // J. Comput. Chem. — 2002. — V. 23, №. 1-2. — P. 1166.

29. Miyajima M., Watanabe Y., Nakano H. Relativistic quasidegenerate perturbation theory with four-component general multiconfiguration reference functions // The Journal of chemical physics. — 2006. — V. 124, №. 4. — P. 044101.

30. Ebisuzaki R., Watanabe Y., Nakano H. Efficient implementation of relativistic and non-relativistic quasidegenerate perturbation theory with general multiconfigura-tional reference functions // Chemical physics letters. — 2007. — V. 442, №. 1-3. — P. 164-169.

31. Kirtman B. Variational form of Van Vleck degenerate perturbation theory with particular application to electronic structure problems // The Journal of Chemical Physics. — 1968. — V. 49, №. 9. — P. 3890-3894.

32. Kirtman B. Simultaneous calculation of several interacting electronic states by generalized Van Vleck perturbation theory // The Journal of Chemical Physics. — 1981. — V. 75, №. 2. — P. 798-808.

33. Shavitt I., Redmon L.T. Quasidegenerate perturbation theories. A canonical van Vleck formalism and its relationship to other approaches // The Journal of Chemical Physics. — 1980. — V. 73, №. 11. — P. 5711-5717.

34. Spiegelmann F., Malrieu J.P. The use of effective Hamiltonians for the treatment of avoided crossings. I. Adiabatic potential curves // Journal of Physics B: Atomic and Molecular Physics. — 1984. — V. 17, №. 7. — P. 1235.

35. Finley J., Malmqvist P., Roos B., Serrano-Andrés L. The multi-state CASPT2 method // Chemical physics letters. — 1998. — V. 288, №. 2-4. — P. 299-306.

36. Angeli C., Borini S., Cestari M., Cimiraglia R. A quasidegenerate formulation of the second order n-electron valence state perturbation theory approach // The Journal of chemical physics. — 2004. — V. 121, №. 9. — P. 4043-4049.

37. Potts D.M., Taylor C.M., Chaudhuri R.K., FreedK.F. The improved virtual orbital-complete active space configuration interaction method, a "packageable" efficient ab initio many-body method for describing electronically excited states // The Journal of Chemical Physics. — 2001. — V. 114, №. 6. — P. 2592-2600.

38. Chattopadhyay S., Chaudhuri R.K., Freed K.F. Prediction of electronic structure of organic radicaloid anions using efficient, economical multireference gradient

approach // Physical Chemistry Chemical Physics. — 2011. — V. 13, №. 16. — P. 7514-7523.

39. Granovsky A.A. FIREFLY Quantum Chemistry Package, version 7.1. G. — 2013.

40. Malrieu J.P., Heully J.L., Zaitsevskii A. Multiconfigurational second-order per-turbative methods: Overview and comparison of basic properties // Theoretica chimica acta. — 1995. — V. 90, №. 2-3. — P. 167-187.

41. Knowles P.J., Werner H.J. Internally contracted multiconfiguration-reference configuration interaction calculations for excited states // Theoretica chimica acta.

— 1992. — V. 84, №. 1-2. — P. 95-103.

42. De Vico L., Pegado L., Heimdal J., S0derhjelm P., Roos B.O. The ozone ring closure as a test for multi-state multi-configurational second order perturbation theory (MS-CASPT2) // Chemical Physics Letters. — 2008. — V. 461, №. 1-3.

— P. 136-141.

43. Khait Y.G., Song J., Hoffmann M.R. Explication and revision of generalized Van Vleck perturbation theory for molecular electronic structure // The Journal of chemical physics. — 2002. — V. 117, №. 9. — P. 4133-4145.

44. Staroverov V.N., Davidson E.R. The reduced model space method in multireference second-order perturbation theory // Chemical physics letters. — 1998. — V. 296, №. 5-6. — P. 435-444.

45. Цирельсон В.Г. Квантовая химия. Молекулы, молекулярные системы и твердые тела. — М.: ООО "Издательство БИНОМ2010. — С. 495.

46. Fliege J., Svaiter B.F. Steepest descent methods for multicriteria optimization //

Mathematical Methods of Operations Research. — 2000. — V. 51, №. 3. — P. 479-494.

47. Van Gunsteren W.F., Berendsen H.J.C. A leap-frog algorithm for stochastic dynamics // Molecular Simulation. — 1988. — V. 1, №. 3. — P. 173-185.

48. Adcock S.A., McCammon J.A. Molecular dynamics: survey of methods for simulating the activity of proteins // Chemical reviews. — 2006. — V. 106, №. 5. — P. 1589-1615.

49. AndrecM. The weighted histogram analysis method (WHAM). — 2010.

50. Warshel A., Sharma P.K., Kato M., Parson W.W. Modeling electrostatic effects in proteins // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics. — 2006. — V. 1764, №. 11. — P. 1647-1676.

51. Tanford C., Kirkwood J.G. Theory of protein titration curves. I. General equations for impenetrable spheres // Journal of the American Chemical Society. — 1957.

— V. 79, №. 20. — P. 5333-5339.

52. Warwicker J., Watson H.C. Calculation of the electric potential in the active site cleft due to a-helix dipoles // Journal of molecular biology. — 1982. — V. 157, №. 4. — P. 671-679.

53. PapazyanA., Warshel A. Continuum and dipole-lattice models of solvation // The Journal of Physical Chemistry B. — 1997. — V. 101, №. 51. — P. 11254-11264.

54. Schutz C.N., Warshel A. What are the dielectric "constants" of proteins and how to validate electrostatic models? // Proteins: Structure, Function, and Bioinformat-ics. — 2001. — V. 44, №. 4. — P. 400-417.

55. Dufner H., Kast S.M., Brickmann J., Schlenkrich M. Ewald summation versus direct summation of shifted-force potentials for the calculation of electrostatic interactions in solids: A quantitative study // Journal of computational chemistry.

— 1997. — V. 18, №. 5. — P. 660-676.

56. Sham Y.Y., Warshel A. The surface constraint all atom model provides size independent results in calculations of hydration free energies // The Journal of chemicalphysics. — 1998. — V. 109, №. 18. — P. 7940-7944.

57. King G., Warshel A. A surface constrained all-atom solvent model for effective simulations of polar solutions // The Journal of Chemical Physics. — 1989. — V. 91, №. 6.— P. 3647-3661.

58. Kapusta D.P., Firsov D.A., Khrenova M.G., Grigorenko B.L., Nemukhin A.V. Effect of solvation water shells on enzyme active sites in zinc-dependent hydrolases // Structural Chemistry. — 2019. — V. 30, №. 2. — P. 481-488.

59. Klibanov A.M. Improving enzymes by using them in organic solvents // Nature.

— 2001. — V. 409, №. 6817. — P. 241-246.

60. Fogarty A.C., Duboué-Dijon E., Sterpone F., Hynes J.T., LaageD. Biomolecular hydration dynamics: a jump model perspective // Chemical Society Reviews. —

2013. — V. 42, №. 13. — P. 5672-5683.

61. Fogarty A.C., Laage D. Water dynamics in protein hydration shells: the molecular origins of the dynamical perturbation // The Journal of Physical Chemistry B. —

2014. — V. 118, №. 28. — P. 7715-7729.

62. Henchman R.H., McCammon J.A. Structural and dynamic properties of water around acetylcholinesterase // Protein Science. — 2002. — V. 11, №. 9. — P. 2080-2090.

63. Halle B. Protein hydration dynamics in solution: a critical survey // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. — 2004. — V. 359, №. 1448. — P. 1207-1224.

64. Vasilevskaya T., Khrenova M.G., Nemukhin A.V., Thiel W. Methodological aspects of QM/MM calculations: A case study on matrix metalloproteinase-2 // Journal of computational chemistry. — 2016. — V. 37, №. 19. — P. 1801-1809.

65. Decaneto E., Vasilevskaya T., Kutin Y., Ogata H., Grossman M., Sagi I., Havenith M., Lubitz W., Thiel W., Cox N.Solvent water interactions within the active site of the membrane type I matrix metalloproteinase // Physical Chemistry Chemical Physics. — 2017. — V. 19, №. 45. — P. 30316-30331.

66. Pattni V., Vasilevskaya T., Thiel W., Heyden M. Distinct protein hydration water species defined by spatially resolved spectra of intermolecular vibrations // The Journal of Physical Chemistry B. — 2017. — V. 121, №. 31. — P. 7431-7442.

67. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J., Madura J.D., Impey R.W., Klein M.L. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water // The Journal of chemical physics. — 1983. — V. 79, №. 2. — P. 926-935.

68. Vasilevskaya T., Khrenova M.G., Nemukhin A.V., Thiel W. Mechanism of proteolysis in matrix metalloproteinase-2 revealed by QM/MM modeling // Journal of computational chemistry. — 2015. — V. 36, №. 21. — P. 1621-1630.

69. Khrenova M.G., Nemukhin A.V. Modeling the transient kinetics of the L1 metallo-|3-lactamase // The Journal of Physical Chemistry B. — 2018. — V. 122, №. 4. — P. 1378-1386.

70. Phillips J.C., Braun R., WangW., Gumbart J., TajkhorshidE., Villa E., ChipotC., SkeelR.D., KaleL., SchultenK. Scalable molecular dynamics withNAMD// Journal of computational chemistry. — 2005. — V. 26, №. 16. — P. 1781-1802.

71. ValievM., Bylaska E.J., GovindN., Kowalski K., Straatsma T.P., Van Dam H.J.J., WangD., NieplochaJ., ApraE., Windus T.L., de Jong W.A. NWChem: A comprehensive and scalable open-source solution for large scale molecular simulations // Computer Physics Communications. — 2010. — V. 181, №. 9. — P. 1477-1489.

72. Sadovnichy V., Tikhonravov A., Voevodin V., Opanasenko V. "Lomonosov": supercomputing at Moscow state university // Contemporary High Performance Computing. — Chapman andHall/CRC, 2017. — P. 283-307.

73. Kapusta D.P., Khrenova M.G., Babchukl.V., Meteleshko Y.I. Applications of High Performance Computing: Born-Oppenheimer Molecular Dynamics of Complex Formation in Aqueous Solutions // Supercomputing Frontiers and Innovations. — 2018. — V. 5, №. 3. — P. 70-73.

74. GuilbaudP., Varnek A., Wipff G. Molecular dynamics study of p-tert-butylcalix [4] arenetetraamide and its complexes with neutral and cationic guests. Influence of solvation on structures and stabilities // Journal of the American Chemical Society.

— 1993. —V. 115, №. 18.— P. 8298-8312.

75. Bernardino R.J., Costa Cabral B.J.Complexation of calix [4] arene with alkali metal cations: Conformational binding selectivity and cation-n driven inclusion //

Supramolecular Chemistry. — 2002. — V. 14, №. 1. — P. 57-66.

76. ChintaJ.P., Ramanujam B., Rao C.P. Structural aspects of the metal ion complexes of the conjugates of calix [4] arene: Crystal structures and computational models //

Coordination Chemistry Reviews. — 2012. — V. 256, №. 23-24. — P. 27622794.

77. Goedecker S., Teter M., Hutter J.Separable dual-space Gaussian pseudopotentials // Physical Review B. — 1996. — V. 54, №. 3. — P. 1703.

78. Gorshkov V.I., Ivanov V.A., Stainal.V. Selectivity of phenol-formaldehyde resins and separation of rare alkali metals // Reactive and Functional Polymers. — 1998.

— V. 38, №. 2-3. — P. 157-176.

79. Kapusta D.P., Kulakova A.M., Khrenova M.G. Modeling the Tautomeric Equilibrium and Absorption Spectrum of 4, 5-Dimethyl-2-(2'-hydroxyphenyl) imidazole // Russian Journal of Physical Chemistry A. — 2020. — V. 94, №. 5.

— P. 719-725 (945-950).

80. Kapusta D.P., Mulashkin F.D., Khrenova M.G. Keto-enol tautomerism of the 4, 5-dimethyl-2-(2'-hydroxyphenyl) imidazole in water solution: Modeling equilibrium between neutral forms and accurate assignment of the absorption bands //

International Journal of Quantum Chemistry. — 2021. — V. 121, №. 8. — P. e26577.

81. Antonov L. Tautomerism: concepts and applications in science and technology.

— John Wiley & Sons, 2016. — P. 377.

82. Antonov L. Tautomerism: methods and theories. — John Wiley & Sons, 2013. — P. 400.

83. Mennucci B., Cammi R. Continuum solvation models in chemical physics: from theory to applications. — John Wiley & Sons, 2008. — P. 636.

84. Fedorov D.G., Sugita Y., Choi C.H. Efficient parallel implementations of QM/MM-REMD (Quantum Mechanical/Molecular Mechanics-Replica-Exchange MD) and umbrella sampling: isomerization of H2O2 in aqueous solution// The Journal of Physical Chemistry B. — 2013. — V. 117, №. 26. — P. 7996-8002.

85. Mardirossian N., Head-Gordon M. Thirty years of density functional theory in computational chemistry: an overview and extensive assessment of 200 density functionals // Molecular Physics. — 2017. — V. 115, №. 19. — P. 2315-2372.

86. VandeVondele J., KrackM., MohamedF., Parrinello M., Chassaing T., Hutter J. Quickstep: Fast and accurate density functional calculations using a mixed Gaussian and plane waves approach // Computer Physics Communications. — 2005.

— V. 167, №. 2. — P. 103-128.

87. Warshel A., LevittM. Theoretical studies of enzymic reactions: dielectric, electrostatic and steric stabilization of the carbonium ion in the reaction of lysozyme // Journal of molecular biology. — 1976. — V. 103, №. 2. — P. 227-249.

88. Senn H.M., Thiel W. QM/MM methods for biomolecular systems // Angewandte Chemie International Edition. — 2009. — V. 48, №. 7. — P. 1198-1229.

89. Granovsky A.A. Firefly version 8.0. 0. — 2014.

90. Schmidt M.W., Baldridge K.K., BoatzJ.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S., Windus T.L., M. Dupuis, Montgomery Jr J.A. General atomic and molecular electronic structure system // Journal of computational chemistry. — 1993. — V. 14, №. 11. — P. 13471363.

91. Bräuer M., Mosquera M., Pérez-Lustres J.L., Rodríguez-Prieto F. Ground-State Tautomerism and Excited-State Proton-Transfer Processes in 4, 5-Dimethyl-2-(2 '-hydroxyphenyl) imidazole in Solution: Fluorescence Spectroscopy and Quantum Mechanical Calculations // The Journal of Physical Chemistry A. — 1998.

— V. 102, №. 52. — P. 10736-10745.

92. Izaguirre J.A., Catarello D.P., Wozniak J.M., Skeel R.D. Langevin stabilization of molecular dynamics // The Journal of chemical physics. — 2001. — V. 114, №. 5.

— P. 2090-2098.

93. Martyna G.J., Tobias D.J., Klein M.L. Constant pressure molecular dynamics algorithms // The Journal of chemical physics. — 1994. — V. 101, №. 5. — P. 4177-4189.

94. Vanommeslaeghe K., Hatcher E., Acharya C., Kundu S., Zhong S., Shim J., Darian E., Guvench O., Lopes P., Vorobyov I., Mackerell Jr A.D. CHARMM general force field: A force field for drug-like molecules compatible with the CHARMM all-atom additive biological force fields // Journal ofcomputational chemistry. — 2010. — V. 31, №. 4. — P. 671-690.

95. Melo M.C.R., Bernardi R.C., Rudack T., Scheurer M., Riplinger C., Phillips J.C., Maia J.D.C., Rocha G.B., Ribeiro J.V., Stone J.E., Neese F., Schulten K., Luthey-Schulten Z. NAMD goes quantum: an integrative suite for hybrid simulations // Nature methods. — 2018. — V. 15, №. 5. — P. 351-354.

96. Wong S.E., Bernacki K., Jacobson M. Competition between intramolecular hydrogen bonds and solvation in phosphorylated peptides: simulations with explicit

and implicit solvent// The Journal of Physical Chemistry B. — 2005. — V. 109, №. 11. — P. 5249-5258.

97. Granovsky A.A. Extended multi-configuration quasi-degenerate perturbation theory: The new approach to multi-state multi-reference perturbation theory // The Journal of chemical physics. — 2011. — V. 134, №. 21. — P. 214113.

98. Neese F. Software update: the ORCA program system, version 4.0 // Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science. — 2018. — V. 8, №. 1. — P. e1327.

99. Meteleshko Y.I., Nemukhin A.V., Khrenova M.G. Novel flavin-based fluorescent proteins with red-shifted emission bands: a computational study // Photochemical & Photobiological Sciences. — 2019. — V. 18, №. 1. — P. 177-189.

100. KhrenovaM.G., Meteleshko Y.I., Nemukhin A.V. Mutants ofthe flavoprotein iLOV as prospective red-shifted fluorescent markers // The Journal of Physical Chemistry B. — 2017. — V. 121, №. 43. — P. 10018-10025.

101. Khrenova M.G., Polyakov I.V., Grigorenko B.L., Krylov A.I., Nemukhin A.V Improving the Design of the Triple-Decker Motif in Red Fluorescent Proteins // The Journal of Physical Chemistry B. — 2017. — V. 121, №. 47. — P. 10602-10609.

102. Syzgantseva O.A., Tognetti V., Joubert L., Boulangé A., Peixoto P.A., Leleu S., Franck X. Electronic excitations in epicocconone analogues: TDDFT methodological assessment guided by experiment // The Journal of Physical Chemistry A. — 2012. — V. 116, №. 33. — P. 8634-8643.

103. Torrie G.M., ValleauJ.P. Nonphysical sampling distributions in Monte Carlo free-energy estimation: Umbrella sampling // Journal of Computational Physics. — 1977. — V. 23, №. 2. — P. 187-199.

104. DouhalA., Amat-GuerriF., LilloM.P., Acuña A.U. Proton transfer spectroscopy of 2-(2'-hydroxyphenyl) imidazole and 2-(2'-hydroxyphenyl) benzimidazole dyes // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry. — 1994. — V. 78, №. 2. — P. 127-138.

105. Perez-Lustres J.L., Bräuer M., Mosquera M., Clark T. Ground-state tautomerism and rotational isomerization in 4, 5-dimethyl-2-(2-hydroxyphenyl) imidazole in

the gas phase and in polar solvents: a theoretical study of the aromaticity, intramolecular hydrogen-bond strength and differential solute-solvent interactions // Physical Chemistry Chemical Physics. — 2001. — V. 3, №. 17. — P. 3569-3579.

106. Fores M., Duran M., Sola M., Orozco M., Luque J.Theoretical Evaluation of Solvent Effects on the Conformational and Tautomeric Equilibria of 2-(2 '-Hydroxyphenyl) benzimidazole and on Its Absorption and Fluorescence Spectra //

The Journal of Physical Chemistry A. — 1999. — V. 103, №. 23. — P. 45254532.

107. Prommin C., Kanlayakan N., Chansen W., Salaeh R., KerdpolK., Daengngern R., Kungwan N.Theoretical insights on solvent control of intramolecular and intermolecular proton transfer of 2-(2'-hydroxyphenyl) benzimidazole // The Journal of Physical Chemistry A. — 2017. — V. 121, №. 31. — P. 5773-5784.

108. Hopmann K.H., RuudK., Pecul M., Kudelski A., Dracinsky M., Bour P. Explicit versus implicit solvent modeling of Raman optical activity spectra // The Journal of Physical Chemistry B. — 2011. — V. 115, №. 14. — P. 4128-4137.

109. Zhou R. Free energy landscape of protein folding in water: explicit vs. implicit solvent//Proteins: Structure, Function, andBioinformatics. — 2003. — V. 53, №. 2. — P. 148-161.

110. Rodriguez A., Mokoema P., Corcho F., Bisetty K., Perez J.J. Computational study of the free energy landscape of the miniprotein CLN025 in explicit and implicit solvent // The Journal of Physical Chemistry B. — 2011. — V. 115, №. 6. — P. 1440-1449.

111. Yonezawa Y., Nakata K., Takada T., Nakamura H. Molecular dynamics simulation study on water associated with n-electrons of benzene by using QM/MM potential // Chemical physics letters. — 2006. — V. 428, №. 1-3. — P. 73-77.

112. Suwardi, Pranowo H.D., Armunanto R. Investigation of structural and dynamical properties of hafnium (IV) ion in liquid ammonia: An ab initio QM/MM molecular dynamics simulation// Chemical Physics Letters. — 2015. — V. 636. — P. 167171.

113. Martyniak A., PanekJ., Jezierska-Mazzarello A., Filarowski A. Triple hydrogen bonding in a circular arrangement: ab initio, DFT and first-principles MD studies of tris-hydroxyaryl enamines // Journal of computer-aided molecular design. — 2012. — V. 26, №. 9. — P. 1045-1053.

114. Jezierska-Mazzarello A., Vuilleumier R., Panek J.J., Ciccotti G. Molecular property investigations of an ortho-hydroxy Schiff base type compound with the first-principle molecular dynamics approach// The Journal of Physical Chemistry B. — 2010. — V. 114, №. 1. —P. 242-253.

115. Vanommeslaeghe K., MacKerell Jr A.D. Automation of the CHARMM General Force Field (CGenFF) I: bond perception and atom typing // Journal of chemical information and modeling. — 2012. — V. 52, №. 12. — P. 3144-3154.

116. Feller S.E., Zhang Y., Pastor R.W., Brooks B.R. Constant pressure molecular dynamics simulation: the Langevin piston method // The Journal of chemical physics. — 1995. — V. 103, №. 11. — P. 4613-4621.

117. Pérez de Tudela R., Marx D. Water-induced zwitterionization of glycine: stabilization mechanism and spectral signatures // The journal of physical chemistry letters. — 2016. — V. 7, №. 24. — P. 5137-5142.

118. Derbel N., Hernández B., Pflüger F., Liquier J., Geinguenaud F., Jaidane N., Ben Lakhdar Z., Ghomi M. Vibrational analysis of amino acids and short peptides in hydrated media. I. L-glycine andL-leucine// The Journal of Physical Chemistry B. — 2007. — V. 111, №. 6. — P. 1470-1477.

119. Dunning Jr T.H. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. I. The atoms boron through neon and hydrogen // The Journal of chemical physics.

— 1989. — V. 90, №. 2. — P. 1007-1023.

120. Limbach H.H., Tolstoy P.M., Pérez-Hernández N., Guo J., Shenderovich I.G., Denisov G.S. OHO hydrogen bond geometries and NMR chemical shifts: from equilibrium structures to geometric H/D isotope effects, with applications for water, protonated water, and compressed ice // Israel Journal of Chemistry. — 2009.

— V. 49, №. 2. — P. 199-216.

121. Rules I.I.T. A one letter notation for amino acid sequence // Biochem. J. — 1969.

— V. 113. —P. 1-4.

Список рисунков

2.1 Формы водных оболочек фермент-субстратного комплекса в ММР-2. Слева: тип 1 - водный слой, по центру: тип 2 - сфера, центрированная в активном центре, справа: тип 3 - сфера, центрированная в центре

масс ..................................... 54

2.2 Формы молекул ферментов, гидратных слоев, и распределения электростатического потенциала на поверхностях ферментов. Слева: ММР-2, справа: М^............................55

2.3 Фермент-субстратный комплекс ММР-2 с олигопептидным субстратом. Атомы углерода изображены зеленым цветом, кислорода - красным, азота - синим, водорода - белым. Серыми шариками обозначены точки, в которых рассчитывался электростатический потенциал от окружающих молекул воды.....56

2.4 Фермент-субстратный комплекс М^ с нитроцефином в роли субстрата. Атомы углерода обозначены зеленым, кислороды -красным, азоты зеленым, сера - желтым, водород - белым. Вставка показывает критические точки в активном сайте, которые были выбраны для анализа электростатического потенциала, создаваемого молекулами воды растворителя ......................57

2.5 Электростатический потенциал на выбранных атомах в активном

сайте ММР-2, рассчитанные для гидратных слоев типа 1........58

2.6 Электростатический потенциал на выбранных атомах в активном

сайте ММР-2, рассчитанные для гидратных слоев типа 2........59

2.7 Электростатический потенциал на выбранных атомах в активном

сайте ММР-2, рассчитанные для гидратных слоев типа 3........60

2.8 Усредненные значения электростатического потенциала на выбранных атомах фермент-субстратного комплекса ММР-2, рассчитанные для гидратных слоев типа 3 ................ 61

2.9 Усредненные значения электростатического потенциала на выбранных атомах фермент-субстратного комплекса

металло-в-лактамазы............................62

2.10 Атака субстрата нуклеофильной молекулой воды на первой стадии гидролиза ММР-2..............................62

2.11 Энергетические профили первого шага реакции протеолиза

рассчитанные методом КМ / ММ на основе стартовых структур фермент-субстратных комплексов выбранных на основе значений усредненного электростатического потенциала, создаваемого молекулами растворителя. Синие ромбы соответствуют радиусу

о о

сферы растворителя в 15 А, а красные круги - 25 А ...........63

3.1 Модельная система (слева) и реакционная координата между ионом щелочного металла и атомом кислорода каликс-[4]-арена (справа).

Атомы углерода показаны зеленым цветом, кислород красным,

катион металла пурпурным, а атомы водорода белым..........68

3.2 Свободная энергия Гиббса процесса диссоциации ионов натрия

(синим) и цезия (красным) и каликс-[4]-арена ..............69

4.1 Таутомерные формы нейтральной молекулы 4,5-диметил-2-

(2'-гидроксифенил)имидазола: цис-енольная (Ес), транс-енольная

(Е) и кето-форма (К)............................72

4.2 Модельная система для расчетов методом КМ / ММ. Здесь и далее шары и стержни показывают ДМГИ, стержни показывают молекулы воды в КМ подсистеме, линиями показаны молекулы воды в ММ подсистеме. Атомы азота и кислорода, принимающие участие в таутомеризации обозначены как 01, N1 и N2. Пунктирная окружность обозначает атом, который является точкой отсчета

расстояния до молекул воды, включенных в КМ или ММ подсистему . 73

4.3 Распределение расстояний 05 ... Н (красный цвет) и N1... Н (зеленый цвет) вдоль молекулярно-динамической траектории, показывающее таутомерный переход между транс-енольной и кето-формами в ходе МД моделирования ................. 76

4.4 Сеть из водородных связей, позволяющая осуществить перенос протона между атомами N1 и 01 .....................77

4.5 Экспериментальный спектр поглощение ДМГИ в водном растворе при рН = 8.4 (синий) [91] и рассчитанные полосы поглощения для кето (красный), цис-енольной формы (зеленый) и транс-енольной формы (сиреневый) ............................. 79

4.6 Разностная электронная плотность (51 - 50) для Ес и Е1 форм......79

4.7 Модельные системы сольватированных хромофоров: кето форма

ДМГИ (слева), Е форма ДММИ (справа).................83

4.8 Координаты реакции, используемые при расчетах энергии Гиббса

для Ес - К перехода (слева) и Ех - К (справа), соответственно.....84

4.9 Профили энергии Гиббса для таутомерного перехода Ес — К (слева)

и Е — К (справа)..............................89

Список таблиц

1 Относительные значения потенциальной энергии, рассчитанные в молекулярных кластерах, £класт, в газовой фазе, Егаз, и относительные значения энергии Гиббса с соответствующими значениями заселенностей, полученных в рамках КМ/ММ МД моделирования для различных таутомерных форм ДМГИ........87

2 S0,min — Si вертикальные энергии возмущения, рассчитанные на уровне теории XMCQDPT2 для обезвоженных молекул хромофора (ДЕгаз), хромофора, сольватированного в водной оболочке (ДЕкласт)

и соответствующие сольватохромные сдвиги...............87

Приложение А

Программный код интерфейса для совместного использования программных

пакетов NAMD и Firefly

А.1 Центральный скрипт интерфейса NAMD_Firefly.py

10

15

20

25

Листинг А.1: Листинг центрального скрипта интерфейса NAMD-Firefly

#!/usr/bin/python ################## Import import os

from shutil import copyfile from sys import argv as sargv from sys import exit from os.path import dirname import subprocess as sp import shutil import signal

dircontrol = os.getcwd1 print(dircontrol)

################## Hardcoded parameters

fireflyConfigLines1 = """\

$CONTRL MULT=1 ICHARG=0 ! DFTD=.t.

RUNTYP=GRADIENT SCFTYP=RHF MAXIT=200 DFTTYP=PBE0 D5=.t. $END $P2P P2P=.T. DLB=.T. $END $SMP SMPPAR=1 NP=8 MKLNP=2 $END $SYSTEM TIMLIM=90000 M[WORDS=50 $END !$SMP HTTFIX=.f. $END $SCF DIIS=.t. SOSCF=.f. DIRSCF=.T. $END $BASIS GBASIS=dzp-dkh EXTFIL=.t. $END $GUESS GUESS=huckel $END

5

40

45

50

55

60

65

fireflyConfigLines2 = """\

$DATA Using dzp-dkh

C1 """

print("Sozdal shapki vhodnogo faila"'

############# Obrabotka imen failov inputFilename = sargv[1] print("Vzyal fail u NAMD"' copyfile(inputFilename, "namdtoff"1 directory = dirname(inputFilename) fireflyInFileName = directory + "/" fireflyInFileName += "qmmm_0.input" print("Podgotovilsya k zapusku ff"'

fireflyOutFileName = fireflyInFileName fireflyOutFileName += ".out"

fireflyGradFileName = directory + "/qmmm_0.input.dat'

finalResFileName = inputFilename

finalResFileName += ".result"

print("Sozdal imena dlya vseh failov"'

################## Chtenie failov infile = open(inputFilename,"r"'

line = infile.readline()

numQMatms = int(line.split()[0])

numPntChr = int(line.split()[1].replace("\n'

outLinesQM = ""

outLinesPC = "" outLinesPC2 = "" outLines3 = ""

80

85

90

95

100

105

"""outLinesPC. append(" $FRG" + + "\n" + "COORDINATES" + "\n" +

FRAGNAME=NOTACTIVE " + "\n") outLinesPC. append (" $END" + "\n") outLinesPC. append (" $NOTACTIVE" + "\n" + "\n") outLinesPC. append ("COORDINATES " + "\n")

lineIndx = 1 pt1 = 1 numgrps = 0 for line in infile:

posx = line.split()[0] posy = line.split()[1] posz = line.split()[2] if lineIndx <= numQMatms

element = line.split()[3].replace("\n",""' if element == "H":

QMcharge = 1.0 elif element == "Li":

QMcharge = 3.0 elif element == "Be":

QMcharge = 4.0 elif element == "B":

QMcharge = 5.0 elif element == "C":

QMcharge = 6.0 elif element == "N":

QMcharge = 7.0 elif element == "O":

QMcharge = 8.0 elif element == "F":

QMcharge = 9.0 elif element == "NA":

QMcharge = 11.0 elif element == "Ca":

QMcharge = 12.0 elif element == "P":

QMcharge = 15.0 elif element == "S":

QMcharge = 16.0 elif element == "Na":

125

130

135

140

145

QMcharge = 11.0 elif element == "Mg":

QMcharge = 12.0 elif element == "Zn": QMcharge = 3 0.0

# elif element == "Ca":

# QMcharge =20.0 else :

print("Idi dopisivay zaryady v script"1 exit(1)

outLinesQM = outLinesQM + " ".join([element,str(QMcharge),str( posx),str(posy),str(posz)]) + "\n" else:

grps = int(( linelndx - numQMatms ) % 7) if grps == 0: linelndx += 1 grps = 1

numgrps = int(( linelndx - numQMatms - grps ) /7+1) npt1 = numgrps

if (grps ==1) & (numgrps == 1):

outLinesPC = outLinesPC + " $FRG" + str(npt1) + "\n" outLinesPC = outLinesPC + " fragment # " + str(npt1) + "\

n"

outLinesPC = outLinesPC + " COORDINATES" + "\n" outLinesPC = outLinesPC + " X-ax 1.889726125458 0 0 1

0" + "\n"

outLinesPC = outLinesPC + " Y-ax 0 1.889726125458 0 1

0" + "\n"

outLinesPC = outLinesPC + " Z-ax 0 0 1.889726125458 1

0" + "\n" if numgrps == pt1: name1 = str(grps) charge = line.split()[3] posx = float(posx) * 1.889726125458 posy = float(posy) * 1.889726125458 posz = float(posz) * 1.889726125458

outLinesPC = outLinesPC + " CHG" + " ".join([name1,str(posx) ,str(posy),str(posz),str(1),str(0)]) + "\n"

outLinesPC2 = outLinesPC2 + " CHG" + " ".join([name1,str( charge)]) + "\n" else:

outLinesPC = outLinesPC + " STOP\n" + " MONOPOLES\n" + outLinesPC2 + " STOP\n" + " $END" + "\n"

160

165

170

175

180

$FRG" + npt2 + "\n" fragment # " + npt2 + "\n" COORDINATES" + "\n"

X-ax

Y-ax 0

Z-ax 0 0

1.889726125458 0 0 1

1.889726125458 0 1

1.889726125458 1

outLinesPC2 = "" pt1 = int(numgrps) npt2 = str(pt1) outLinesPC = outLinesPC + outLinesPC = outLinesPC + outLinesPC = outLinesPC + outLinesPC = outLinesPC + 0" + "\n"

outLinesPC = outLinesPC + 0" + "\n"

outLinesPC = outLinesPC + 0" + "\n"

name1 = str(grps)

charge = line.split()[3]

posx = float(posx) * 1.889726125458

posy = float(posy) * 1.889726125458

posz = float(posz) * 1.889726125458

outLinesPC = outLinesPC + " CHG" + " ".join([name1,str(posx) ,str(posy),str(posz),str(1),str(0)]) + "\n"

outLinesPC2 = outLinesPC2 + " CHG" + " ".join([name1,str( charge)]) + "\n" linelndx += 1 if (numgrps != 0):

outLinesQM += " $END\n"

outLinesPC = outLinesPC + " STOP" + "\n" outLinesPC = outLinesPC + " MONOPOLES" + "\n" outLinesPC = outLinesPC + outLinesPC2 outLinesPC = outLinesPC + " STOP" + "\n" outLinesPC = outLinesPC + " $END" + "\n" outLines3 += " $EFRAG\n" outLines3 += " COORD=CART\n" for i in range(int(numgrps)): outLines3 += " FRAGNAME=FRG" outLines3 += str(i + 1) outLines3 += "\n" outLines3 += " X-ax 1 0 0\n" outLines3 += " Y-ax 0 1 0\n" outLines3 += " Z-ax 0 0 1\n" outLines3 += " $END\n" outLines3 += " $FRGRPL\n" outLines3 += " $END\n" outLinesPC += outLines3 infile.close()

190

195

200

205

210

215

220

225

print("Sobral vhodnoy fail dlya ff"'

with open(fireflyInFileName,"w") as outQMFile outQMFile.write(fireflyConfigLinesl) outQMFile.write(fireflyConfigLines2) for line in outLinesQM: outQMFile.write(line) for line in outLinesPC: outQMFile.write(line) print("Skopiroval vhodnoy fail dlya ff") outQMFile.close()

########### Zapusk firefly

dircontrol = os.getcwd() print(dircontrol)

directory = dirname(fireflylnFileName)

dircontr = os.getcwd()

print(directory + " " + dircontr)

cmdline = dircontrol + "/for_test_N.AMD_FF.py"

proc = sp.Popen(args=cmdline, stdin=None, stdout=None, stderr=open

("error_test.txt", "w"), shell=True) rt = proc.wait()

print(str(proc)) del cmdline

#prt = sp.Popen.kill(proc) del proc

print("Zapustil ff">

############ Obrabotka rezul'tatov firefly dircontrol = os.getcwd() print(dircontrol) del dircontrol

gradFile = open(fireflyGradFileName,"r")

240

245

250

255

260

265

chance = False iterate = True

str2 = " POPULATION ANALYSIS" while iterate:

sravn = gradFile.readline() if sravn.find(str2) != -1: chance = True iterate = False else:

iterate = True

colom = 0 qmCharges = [] iterate = True chargeSection = True while iterate:

line = gradFile.readline() if chargeSection:

qmCharges.append(line.split()[2].strip colom += 1 pass ;

if colom == numQMatms: iterate = False

nuzhno3 = " $GRAD" iterate = True while iterate:

sravn = gradFile.readline() if sravn.find(nuzhno3) != -1: chance = True iterate = False else:

iterate = True

gradFile.read(2)

finalEnergy = float(gradFile.read(2 0)) gradFile.readline()

grads = []

for i in range(numQMatms):

280

285

290

295

grads.append( list() ) linel = gradFile.readline() for j in range(3):

gradComp = line1.split()[j+2] gradComp = float(gradComp) * -1185.82151 grads[i].append( str(gradComp) ) gradFile.close()

fincopFile = open(finalResFileName + "cop", "w") finFile = open(finalResFileName,"w"i

finFile.write(str(finalEnergy) + "\n"' fincopFile.write(str(finalEnergy) + "\n">

for i in range(numQMatms):

finFile.write(" ".join(grads[i]) + " " + qmCharges[i] + "\n"> fincopFile.write(" ".join(grads[i]) + " " + qmCharges[i] + "\n">

finFile.close() fincopFile.close()

exit(0)

А.2 Скрипт для сохранения промежуточных файлов save_qm.py

Листинг А.2: Листинг скрипта для сохранения промежуточных файлов

#!/usr/bin/python ################## Import import os import glob 5 import time from shutil import copyfile from shutil import copy2 import subprocess as sp

10 dircontrol = os.getcwd() print(dircontrol) del dircontrol

fp1 = open("spisok_failov.txt", "w") 15 dirName = "/mnt/msu/users/limaka_2 71/QMMM_MD/4dima_Li/save_qm" names = os.listdir(dirName)

25

30

35

40

for file in names:

fullname = os.path.join(dirName, file) fp1.write(fullname + "\n"> fp1.close() i = 0

while i > -1:

filenametarget = "/mnt/msu/users/limaka_271/QMMM_MD/4dima_Li/0/ qmmm_0.input.out"

filename = "/mnt/msu/users/limaka_271/QMMM_MD/4dima_Li/save_qm/ qmmm_0.input" filename += "_" filename += str(i) filename += ".out"

filenametarget2 = "/mnt/msu/users/limaka_271/QMMM_MD/4dima_Li/0/ qmmm_0.input.dat"

filenametarget3 = "/mnt/msu/users/limaka_271/QMMM_MD/4dima_Li/0/ qmmm_0.input.resultcop"

filenametarget4 = "/mnt/msu/users/limaka_271/QMMM_MD/4dima_Li/0/ namdtoff"

filenametarget5 = "/mnt/msu/users/limaka_271/QMMM_MD/4dima_Li/0/ INPUT"

filename2 = "/mnt/msu/users/limaka_2 71/QMMM_MD/4dima_Li/save_qm/ qmmm_0.input.dat" filename2 += str(i)

filename3 = "/mnt/msu/users/limaka_2 71/QMMM_MD/4dima_Li/save_qm/ qmmm_0.input.resultcop" filename3 += str(i)

filename4 = "/mnt/msu/users/limaka_2 71/QMMM_MD/4dima_Li/save_qm/ namdtoff"

filename4 += str(i)

filename5 = "/mnt/msu/users/limaka_2 71/QMMM_MD/4dima_Li/save_qm/

INPUT" filename5 += str(i) resh = 0

fp2 = open("/mnt/msu/users/limaka_2 71/QMMM_MD/4dima_Li/ spisok_failov.txt", "r") chance = False iterate = True str2 = filename while iterate:

sravn = fp2.readline() if sravn.find(str2) != -1: chance = True

55

60

65

70

iterate = False elif sravn == "": iterate = False fp2.close() if chance == False:

copyfile(filenametarget, filename) copyfile(filenametarget2, filename2) copyfile(filenametarget3, filename3) copyfile(filenametarget4, filename4) copyfile(filenametarget5, filename5)