Молекулярно-динамическое моделирование линейных и разветвлённых пептидных полиэлектролитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат наук Безродный Валерий Валерьевич

• Безродный Валерий Валерьевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Безродный Валерий Валерьевич

Реферат

Synopsis

Введение

Глава 1. Метод молекулярной динамики для исследования пептидов и пептидных дендримеров

1.1 Метод молекулярной динамики

1.2 Моделирование в пакете GROMACS

Глава 2. Исследование линейных лизиновых пептидов различной топологии

2.1. Введение

2.2 Размеры пептидов

2.3 Внутренняя структура пептидов

2.4 Подвижность и времена корреляции пептидов

2.5 Выводы к главе

Глава 3. Исследование поверхностно и объемно заряженных лизинсодержащих дендримеров с линейными дипептидными спейсепами

3.1. Влияние объема и заряда дипептидных спейсеров на структуру и подвижность пептидных дендримеров

3.1.1 Размеры дендримеров

3.1.2 Внутренняя структура

3.2. Влияние положения ЯМР активных групп дипептидных спейсеров на их подвижность

3.2.1 Размеры дендримеров

3.2.2 Внутренняя структура дендримеров

3.2.3 Подвижность и времена корреляции дендримеров

3.3. Влияние pH на структуру и подвижность дендримеров с дипептидными спейсерами

3.3.1 Размеры дендримеров

3.3.2 Внутренняя структура дендримеров

3.3.3 Подвижность и времена корреляции дендримеров

3.4 Выводы к главе

Глава 4. Взаимодействие новых пептидных дендримеров с молекулами лекарственного олигопептида ЛЕВО

4.1. Взаимодействие дендримера Lys2Arg с олигопептидами AEDG

4.1.1 Материалы и методы

4.1.2 Образование комплекса

4.1.3 Радиус инерции системы

4.1.4 Расстояние между дендримером и пептидами

4.1.5 Общее число водородных связей между дендримерами

4.1.6 Свойства комплекса

4.1.7 Выводы

4.2. Взаимодействия дендримера Lys2His/Lys2Hisp с молекулами лекарственного олигопептида AEDG при разных pH

4.2.1 Материалы и методы

4.2.2 Образование комплекса

4.2.3 Равновесные характеристики

4.2.4 Выводы

Заключение

Список литературы

Приложение А - тексты публикаций

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-динамическое моделирование линейных и разветвлённых пептидных полиэлектролитов»

Реферат Общая характеристика работы

Актуальность темы: В последние годы постоянно растет число публикаций посвященных использованию макромолекул сложной архитектуры и состава, и, в частности, регулярных и нерегулярных суперразветвленных полимеров для различных промышленных приложений. Одним из наиболее перспективных направлений является использование биосовместимых молекул дендримеров, регулярно ветвящихся из единого центра (ядра) и имеющих форму близкую к сферической, в биомедицинских приложениях. Эти молекулы кроме ядра содержат повторяющиеся разветвленные единицы, количество которых обычно удваивается (или утраивается) в каждом следующем сферическом слое (поколении) и большое число концевых (терминальных) групп. Функционализация этих групп позволяет получать дендримеры с различными заданными свойствами.

Лизиновые и пептидные дендримеры, состоящие из одинаковых или различных аминокислотных остатков, идентичных натуральным, являются одними из наиболее эффективных для биомедицинских приложений. Биосовместимость и сравнительно низкая токсичность этих дендримеров делает их интересными для применения в качестве наноконтейнеров для доставки лекарств и генетического материала в клетки. На сегодняшний день наиболее изученными явяляются лизиновые дендримеры с ветвлением в каждом лизиновым остатке. Также были синтезированы лизиновые дендримеры с другими аминокислотными остатками или короткими пептидными фрагментами, химически пришитыми к их концевым (терминальным) группам. Однако работ по синтезу, исследованию и применению дендримеров с различными аминокислотными остатками, расположенными внутри дендримера, в спейсорах между его точками ветвления, в настоящее время очень мало. Работы по теоретическому изучению и моделированию таких дендримеров только начинаются, а работ по систематическому применению теории и моделирования к таким дендримерам практически нет. В то же время эти дендримеры обладают

большим потенциалом для использования во многих биомедицинских приложениях и их исследование методом молекулярной динамики позволит лучше понять свойства подобных систем.

Объектом исследования данной работы являются сильно заряженные линейные лизиновые пептиды разной топологии и лизиновые или лизинсодержащие дендримеры с различными дипептидными вставками в спейсеры между точками ветвления обычных лизиновых дендримеров.

Целью исследования является сравнительное изучение методом молекулярной динамики линейных лизиновых пептидов одинакового химического состава, но различной топологии и новых лизинсодержащих дендримеров с одинаковой топологией разветвленной основной цепи, но с различными дипептидными спейсерами, для установления влияния особенностей химической структуры рассматриваемых молекул на их размеры, а также на их конформационные и динамические свойства.

Задачами исследования являются:

1. Исследование методом молекулярной динамики линейных лизиновых а- и е-гомопептидов в разбавленном водном растворе и получение их размеров, конформационных и динамических свойств в широком интервале температур.

2. Исследование новых пептидных дендримеров, состоящих из обычных лизиновых дендримеров, в спейсеры, между точками ветвления которых вставлены различные дипептидные фрагменты (лизин-лизин (2Lys), аргинин-аргинин (2Arg), гистидин-гистидин (2His), глицин-глицин (2Gly) и другие), и получение их размеров, конформационных, электростатических и динамических характеристик в широком интервале температур.

3.Исследование взаимодействия рассмотренных пептидных дендримеров с молекулами противоположно заряженного короткого терапевтического пептида и получение характеристик образовавшихся комплексов, необходимых для оценки возможности использования изученных дендримеров в качестве наноконтейнеров.

Методы исследования.

Исследования лизиновых пептидов различной топологии и новых лизинсодержащих дендримеров проводились методом молекулярной динамики на детальных полноатомных молекулярных моделях. Для моделирования использовался пакет математического моделирования GROMACS и силовое поле AMBER99SB-ildn оптимизированное для использованных аминокислотных остатков. Моделирование проводилось в водном растворе с периодическими граничными условиями и с явным учетом противоионов. При этом использовался NPT ансамбль, а учет электростатических взаимодействий осуществлялся с помощью метода PME.

Научная новизна заключается в том, что в работе:

1. Впервые проведено систематическое сравнительное моделирование новых пептидных дендримеров с линейными дипептидными вставками (спейсерами) между лизиновыми точками ветвления обычных лизиновых дендримеров в разбавленном водном растворе. В случае заряженных дипептидных вставок такие дендримеры имеют объемное распределение заряда, а в случае незаряженных - поверхностное распределение заряда.

2. Впервые предложено использовать пептидные дендримеры новой структуры в качестве переносчиков противоположно заряженных терапевтических пептидов и генетического материала.

3. Впервые проведено моделирование взаимодействия данных пептидных дендримеров с противоположно заряженными молекулами терапевтического пептида и продемонстировано, что дендримеры с объемным распределением заряда могут переносить существенно большее число молекул пептида, чем поверхностно-заряженные.

Научная и практическая значимость. Предложенные в данной работе положительно заряженные пептидные дендримеры новой структуры и состава предназначены для переноса противоположно заряженных биоактивных молекул в различные клетки и ткани организма. Результаты проведенного в данной работе моделирования самих дендримеров и их комплексов с биоактивными молекулами

позволили лучше понять свойства рассмотренных систем. Целый ряд предложенных дендримеров был синтезирован при нашем непосредственном участии в Институте биоинженерии ИТМО совместно с ИВС РАН и их физико-химические свойства были изучены различными экспериментальными методами в наших совместных работах с лабораторией ядерно-физических методов исследования СПбГУ, а их биологические свойства были исследованы в совместных работах с университетом г.Лодзь, Польша. При этом было показано, что некоторые из этих дендримеров обладают уникальными избирательными свойствами, являясь токсичными для ряда линий раковых клеток и оставаясь при этом малотоксичными для здоровых клеток организма.

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Новые пептидные дендримеры с объемным распределением заряда, появляющимся вследствие вставки во все внутренние спейсеры обычного лизинового дендримера (с поверхностным распределением заряда) различных заряженных дипептидных фрагментов.

2. Размеры и другие равновесные свойства исследованных пептидных дендримеров с одинаковыми ядрами, остовами и терминальными группами, но с разными боковыми группами внутренних дипептидных спейсеров не зависят от температуры для сильно (объемно) заряженных дендримеров и мало зависят от нее для относительно слабо (поверхностно) заряженных дендримеров.

3 . Замедление внутримолекулярной вращательной подвижности в пептидных дендримерах с аргининовыми спейсерами по сравнению с дендримерами с лизиновыми спейсерами связано с большим удалением ЯМР-активных СН2 групп от концов боковых цепей в этих аминокислотных остатках, а не с эффектом спаривания аргининов, как предполагалось ранее.

4. Изменение структурных и динамических свойств пептидного дендримера с гистидиновыми спейсерами при увеличении рН до нормальных значений связано с увеличением гидрофобности его внутреннего объема за счет уменьшения заряда и спаривания гистидинов в спейсерах.

5. Пептидные дендримеры с объемным распределением заряда переносят большее число противоположно заряженных молекул, чем поверхностно заряженные, что можно использовать для улучшения доставки лекарственных препаратов и генетического материала в таргетные клетки.

Достоверность полученных результатов обеспечивается использованием современных методов моделирования, силовых полей и методов учета электростатических взаимодействий, проверенных ранее на сходных объектах и моделях (например, на обобщенных крупномасштабных моделях дендримеров и на детальных полноатомных моделях лизиновых дендримеров разных поколений). Кроме этого, достоверность подтверждается совпадением результатов, полученных в данной работе методом молекулярной динамики с экспериментальными результатами, в том случае, когда они имеются (например, с данными ЯМР) и результатами других численных расчетов, проводившихся параллельно для этих и сходных систем на более общих моделях методами броуновской динамики и самосогласованного поля.

Внедрение результатов работы. Используемая методика молекулярно-динамического моделирования и методы приготовления начальных конформаций для молекулярных моделей лизиновых и пептидных дендримеров включена в курсы лекций И.М.Неелова для магистрантов в университете ИТМО. Проведено исследование токсичности рассмотренных дендримеров и показано, что рассмотренные объемно-заряженные пептидные дендримеры обладают избирательной токсичностью по отношению к раковым клеткам. Поставлены и проведены соместные эксперименты с биологами по доставке лизинсодержащими дендримерами молекул РНК в раковые клетки и показано, что трансфекция РНК, с помощью предложенных в данной работе объемно-заряженные дендримеров, превышает трансфекцию с помощью коммерчески используемого липофектамина. Результаты моделирования используются в совместных научных проектах и научных работах с экспериментаторами и теоретиками из СПбГУ, ИВС РАН, МГУ, биологами из ИЭФБ РАН им. Сеченова, университета г. Лидс (Великобритания), университета г.Штутгарт, Германия и университета г. Лодзь,

Польша. Полученные результаты работы легли в основу моделирования, синтеза и экспериментальных исследований новых более сложных лизинсодержащих пептидных дендримеров с дипептидными и трипептидными спейсерами, включающими в себя не только одинаковые, но и различные аминокислотные остатки.

Апробация. Результаты работы докладывались и обсуждались на российских и международных конференциях, в том числе на конференциях Американского химического общества (ACS Fall2020 и ACS Spring2021), международных конференциях в Лондоне (MMCTSE2020, MMCTSE2019) и в Кембридже (MMCTSE2018), 3rd International Conference Applied Mathematics, Computational Science and Systems Engineering, (Rome, Italy, 2019г), международной конференции "Magnetic resonance and its applications" (Россия, г. Санкт-Петербург, 2018, 2019, 2020, 2021), International Conference Series "Biomembranes'18" (Россия, Москва, 2018), VI Съезд биофизиков России (Россия, Сочи, 2019), Прорывные научные исследования: проблемы, закономерности, перспективы (Россия, Пенза, 2020г), Перспективы развития математического образования в эпоху цифровой трансформации (Россия, Тверь, 2020г), EC COST Nano2Clinik conference (Lodz, Poland, 2021).

Личный вклад автора:

Личный вклад автора заключается в выборе цели работы, постановке задач, выборе методов моделирования, подготовке изучаемых систем к работе и проведении моделирования, математической обработки и анализа результатов расчетов, в написании научных статей и научных докладов, а также в выступлениях с докладами на Российских и международных конференциях.

Структура и объем диссертации:

Работа содержит введение, четырех глав, заключение и список использованной литературы из 179 наименований. Материал изложен на 121 страницах, содержит 16 таблиц и 51 рисунков.

Содержание работы:

Во введении приведён анализ литературы по лизиновым и лизнсодержащим дендримерам, обосновывающий важность и актуальность проведения исследований данных дендримеров, новизну и практическую значимость этих работ.

В первой главе: описываются методы, используемые в работе. В первой части этой главы дано описание метода классической молекулярной динамики -основного метода исследования, применяемого для моделирования линейных полипептидов, дендримеров и комплексов дендримеров с молекулами терапевтических пептидов. Во второй части главы описывается пакет программ Gromacs, использованный в данной работе, а также приводится описание процесса моделирования.

Во второй главе представлены результаты моделирования линейных гомопептидов лизина различной топологии, фрагменты которого входят в рассмотренные в последующих главах лизинсодержащие дендримеры.

В ней получены температурные зависимости размеров, пространственной структуры и подвижности двух лизиновых гомополипептидов одинаковой молекулярной массы, но с разными (а- или е-лизиновыми) пептидными связями в разбавленном водном растворе с противоионами хлора.

Для характеристики мгновенного размера каждого пептида был рассчитан среднеквадратичный радиус инерции Яё, а также расстояние между концами основной пептидной цепи Яе обоих пептидов. Было показано, что эти величины в обоих случаях сильно флуктуируют, но их средние значения не изменяются с течением времени. Полученные размеры для обоих пептидов практически не зависели от температуры и для а-лизинового пептида они оказались меньше, чем для е-лизинового (рисунок 1).

Е4

С

и

о!

5.2

в?

—1— -!-

• Я* •

А Яг А Я

"Ж- .А. -А- .....-А" ■А -

...А. -■А- .....-А- ... - - А- -

.....

-*- [

280 300 320 340

Щ к

Рисунок 1 - Температурные зависимости среднеквадратичного радиуса инерции Rg и расстояние между концами Re для а-лизинового и е-лизинового пептидов.

Внутренняя структура лизинового пептида характеризовалась радиальным профилем плотности атомов пептида относительно его центра масс. Полученные профили плотности для рассмотренных пептидов (рисунок 2) свидетельствуют о том, что температура влияет на плотность только на небольших расстояниях (г = 0 - 0,5 нм) от центра масс, а во всех остальных радиальных слоях плотности практически не зависят от температуры. Также показано, что а-лизиновый пептид имеет более плотное ядро около центра масс и, соответственно, более короткий «хвост» на больших радиальных расстояниях г, чем е -лизиновый пептид.

Рисунок 2 - Радиальный профиль плотности в зависимости от расстояния г от центра масс (а) а-лизиновый и (б) е-лизиновые пептиды.

Локальная ориентационная подвижность мономеров лизина оценивалась с использованием вращательной автокорреляционной функции 2-го порядка (АКФ).

(1),

где 1 это время, а d это НН вектор между двумя атомами водорода в СН2 группе ближайшей к атому азота в боковой или основной цепи а- или е-лизинового аминокислотного остатка, соответсвенно.

Полученные для этой функции временные зависимости (рисунок 3) характеризуют скорость локальной ориентационной подвижности вектора d в обоих пептидах при разных температурах. Результаты моделирования показывают, что скорость спада Р2(1:) со временем 1 увеличивается с увеличением температуры для этих пептидов по-разному. Для всех кривых при каждой температуре локальная ориентационная релаксация вектора между атомами Н-Н в СН2 группе, находящейся рядом с МН3+ группой в боковых цепях пептида а-лизина, происходит быстрее, чем в аналогичных СН2 группах, находящихся рядом с МН группой в основной цепи е-лизинового пептида.

Рисунок 3 - Ориентационная автокорреляционная функция (АКФ) как функция времени t (а) а-лизина и (Ь) пептиды е-лизина.

Полученные результаты позволят в будущем различать линейные а- и е-поли-Ь-лизины, т.к. если есть возможность измерить время спин-решеточной релаксации в обоих образцах, состоящих из а-лизина или е-лизина, то при одних и тех же условиях релаксация будет происходить быстрее в первом образце.

В третьей главе представлены результаты исследований новых лизинсодержащих дендримеров с различными дипептидными развязками. Глава состоит из трех частей. Во всех частях главы изучаются лизинсодержащие дендримеры второго поколения в разбавленном водном растворе с добавлением противоионов хлора для нейтрализации общего заряда. Все рассмотренные в данной главе дендримеры имеют одинаковое незаряженное аланиновое ядро, одинаковый разветвлённый «хребет», одинаковые точки ветвления (незаряженные лизины) и одинаковые концевые группы (заряженные лизины). Отличия в этих дендримерах заключаются лишь в наличии разных боковых групп в дипептидных спейсерах (рисунок 4).

а)

б)

в) г)

Рисунок 4 - Химическая структура исследованных дендримеров: а) Lys-2Lys; б) Lys-2Gly; в) Lys-2Arg; г) Lys-2His. Химические связи ядра нарисованы зеленым, терминальные группы красным, разветвленный остов дендримера черным, а боковые группы спейсеров фиолетовым цветом.

В первой части третьей главы представлено сравнительное исследование свойств лизинсодержащих дендримеров с повторяющимися разветвленными единицами Lys-2Lys (рисунок 4а), в котором первый лизин является

разветвленным, а 2Lys - линейным дипептидным спейсером и Lys-2Gly (рисунок 4б) с дипептидными развязками (спейсерами), состоящими из двух лизиновых (2Lys) или двух глициновых (2Gly) аминокислотных остатков, соответственно. Общее число аминокислотных остатков в обоих дендримерах одинаково, однако поскольку молекулярный вес, объем и заряд вставленных мономеров лизина (с массивной заряженной боковой группой) и глицина (без боковой группы) различны, молекулярные веса и заряды этих двух дендримеров заметно отличаются друг от друга. Целью этой части работы является изучение влияние объема и заряда спейсеров на основные структурные характеристики дендримеров (размеры, форма, радиальные распределения плотности и заряда) и характеристики подвижности, выраженные временными автокорреляционными функциями.

Полученные результаты показали, что «объемно-заряженный» пептидный дендример Lys-2Lys, имеет принципиально больший размер и меньшие флуктуации из-за наличия массивных заряженных боковых групп у лизинов в 2Lys спейсерах, чем «поверхностно-заряженный» Lys-2Gly дендример, у которого заряды располагаются только на концевых лизиновых группах, а глицины в 2Gly спейсерах не заряжены. Для обоих дендримеров были получены очень маленькие значения параметра асферичности (0.02-0.04), что отвечает объекту с симметрией близкой к сферической.

Для изучения локальной структуры рассмотренных дендримеров были рассчитаны радиальные функции распределения плотности дендримера (рис. 5).

В случае сильно заряженного дендримера с повторяющимися фрагментами Lys-2Lys и объемным распределением заряда сильные электростатические взаимодействия приводят к набуханию дендримера и, как следствие, «хвосты» профиля плотности становятся более длинными. В случаях менее заряженных дендримеров (Lys-2Gly и обычного лизинового дендримера с повторяющимся фрагментом Lys) с поверхностным распределением заряда наблюдается более плотное ядро и более компактный профиль плотности, чем в дендримерах с объемным распределением заряда.

г, nm г, nm

Рисунок 5 - Радиальная функция распределения плотности дендримеров для: (а) дендримера и (б) его концевых заряженнных групп. Показаны три типа исследованных дендримеров с повторяющимися фрагментами: Lys-2Lys (или короче 3Lys), Lys-2Gly и ранее исследованный обычный лизиновый дендример с повторяющейся единицей, состоящей из одного Lys.

Во второй части третьей главы представлено исследование дендримера с заряженным спейсером, состоящим из двух аминокислотных остатков аргинина (2Arg) и повторяющейся единицей Lys-2Arg (Рисунок 4в) и сравнение его с ранее исследованным дендримером с заряженным спейсером, состоящим из двух аминокислотных остатков лизина (2Lys) и повторяющейся единицы Lys-2Lys. Исследование проводилось, в том числе, с целью установления причины полученного ранее методом ЯМР большого отличия в подвижности спейсеров 2Arg и 2Lys в дендримерах Lys-2Arg и Lys-2Lys, соответственно. Полученные результаты показали, что размер (рисунок 6а) и радиальное распределение плотности Lys2Arg дендримера (рисунок 6б) практически не зависит от температуры и близки к соответствующим характеристикам Lys-2Lys дендримера имеющего такой же заряд спейсеров.

а)

б)

Рисунок 6 - Характеристики Lys-2Arg дендримера в зависимости от температуры: (а) среднеквадратичный радиус инерции Rg; (б) зависимость атомной плотности от радиального расстояния г до центра инерции денлримера;

В ходе работы исследовались также пространственное распределение заряда в системе с ЬуБ2А^ дендримером и проводилось его сравнение с распределением заряда в системе, содержащей Lys-2Lys дендример. Было показано (рисунок 7), что распределение общего заряда (с учетом заряда противоионов) д(г) относительно центра масс дендримера практически совпадают. Распределение общего заряда имеет форму, которая соответствует распределению заряда двойного электрического слоя.

0 2 4 6

г, пт

Рисунок 7 - Радиальное распределение полного заряда системы д(г) на расстоянии г от центра инерции дендримеров Lys2-Lys и Lys-2Arg.

Ранее методом ЯМР было получено, что у Lys-2Arg дендримеров по сравнению с Lys-2Lys дендримерами в спейсерах сильно заторможена локальная

подвижность НН векторов в СН2 группах соседних с N атомом. Было высказано предположение, что это замедление связано с эффектом спаривания аргининовых остатков в Lys-2Arg дендримере приводящем к «сшиванию» дендронов этого дендримера и уменьшению из-за этого внутренней подвижности в таком «сшитом» дендримере.

В даной части работы методом МД для Lys-2Arg и Lys-2Lys, были вычислены вращательные автокорреляционные функции (АКФ) H-H векторов в ЯМР- активных СН2 группах. Из этих АКФ были вычислены скорости спин-решеточной релаксации [1/Гщ] для разных типов (внутренних, боковых и терминальных) CH2 групп при различных температурах (заполненные символы на рисунках 8а и 8б. Кроме того на рисунке 8а приведены ранее полученные методом ЯМР данные для тех же типов групп (незаполненные символы). Из рисунка 8а хорошо видно, что результаты для всех трех типов групп, полученные с помощью моделирования (заполненные символы), находятся в хорошем согласии с реультатами ЯМР (незаполненные символы).

На рисунке 8б, сопоставлено поведение этих же трех типов групп в Lys-2А^ дендримере (заполненные символы) и Lys-2Lys дендримере (незаполненные символы) полученное с помощью МД моделирования. Было получено, что значения и вид температурных зависимостей для каждой и двух групп (внутренних (квадраты) и терминальных групп (треугольники) попарно практически одинаково в обоих дендримерах. Однако, поведение боковых групп в спейсерах Lys-2Arg (красные заполненные кружки) и Lys-2Lys (красные незаполненные кружки) дендримеров оказалось диаметрально противоположным, в соответствии с полученными ранее результатами ЯМР. Они подтвердили, что для Lys-2Arg дендримера значения и вид зависимости для боковых групп спейсеров близки к виду зависимости для внутренних СН2 групп (черные заполненные квадраты) принадлежащих разветвленному «хребту» Lys-2Arg дендримера, (т.е. основной пептидной цепи), а в случае ранее исследованного Lys-2Lys дендримера (незаполненные красные кружки на рисунке 8б, полученные методом МД) близки к значениям и виду зависимости для терминальных групп

дендримера (незаполненные синие треугольники). Для установления причины этого принципиального различия в подвижности боковых CH2 групп в двух рассмотренных дендримерах были проведены дополнительные расчеты АКФ для всех остальных CH2 групп в боковых цепях спейсеров обоих дендримеров. Это позволило установить, что на полученное различие влияет не химическая структура аминокислотного остатка (Arg или Lys) в спейсере, а расстояние от данной CH2 группы в боковой цепи этого остатка в спейсере до конца этой боковой цепи. Таким образом было показано, что различие в мобильности дендримеров связано не со спариванием аргининовых остатков, а с другим известным эффектом - полужесткостью.

Рисунок 8 - Обратное время спин-решеточной релаксации 1Н ЯМР 1/Тщ как функция обратной температуры 1000/Т для внутренней, боковой и концевой групп СН2 при фиксированной частоте юНУ2п = 400 МГц: (а) из МД моделирования и из ЯМР эксперимента (данные только для Lys-2Arg); (Ь) из МД моделирования (данные для Lys-2Arg и Lys-2Lys дендримеров).

В заключительной части третьей главы представлены результаты исследования дендримера с двойными гистидиновыми спейсерами в разбавленном водном растворе. Поскольку заряд гистидиновой группы зависит от рН, были рассмотрены два разных значения pH: pH=7.4, при котором гистидин является нейтральными (и обозначается как His) и pH=5, при котором гистидин имеют заряд +1 (и обозначается далее, как Hisp). В последнем случае к

имидазольному кольцу присоединен дополнительный протон В работе исследовалось влияние pH на размеры и внутреннюю структуру дендримера, а также на его электростатические свойства и характеристики подвижности.

Дендример с повторяющимся элементом Lys-2Hisp (с объемным зарядом) имеет почти в 3 раза больший общий заряд за счет заряженности гистидиновых спейсеров при рН=5. Это приводит к тому, что Lys-2Hisp имеет больший размер, чем Lys-2His, имеющий нейтральные спейсеры и поверхностное распределение заряда (у последнего заряжены только терминальные лизины).

Коэффициент поступательной диффузии центра масс молекулы дендримера можно использовать для расчета радиуса Стокса, который соответствует гидродинамическому радиусу Ян. Для оценки гидродинамического радиуса Ян можно также использовать приближение Кирквуда:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Безродный Валерий Валерьевич, 2021 год

Литература

1. Козина Л.С., Арутюнян А.В., Стволинский С.Л., Хавинсон В.Х. Оценка биологической активности регуляторных пептидов в модельных экспериментах in vitro // Успехи геронтологии. 2008. Т. 21. №1. С. 68-73.

2. Хавинсон В.Х., Бондарев И.Э., Бутюгов А.А. Пептид Эпиталон индуцирует теломеразную активность и элонгацию теломер в соматических клетках человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т. 135. №6. С. 692-695.

3. Хавинсон В.Х., Шатаева Л. К. Модель комплементарного взаимодействия олигопептидов с двойной спиралью ДНК // Медицинский академический журнал. 2005. Т. 5. С. 15-23.

4. Falkovich S., Markelov D., Neelov I., Darinskii A. Are structural properties of dendrimers sensitive to the symmetry of branching? Computer simulation of lysine dendrimers // Journal of Chemical Physics. 2013. V. 139. N 7. Art. 064903. doi: 10.1063/1.4817337

5. Неелов И.М., Маркелов Д.А., Фалькович С.Г., Ильяш М.Ю., Округин Б.М., Даринский А.А. Математическое моделирование лизиновых дендримеров. Температурные зависимости // Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2013. Т. 55. №7. С. 963-970. doi: 10.7868/S0507547513050115

6. Neelov I., Falkovich S., Markelov D., Paci E., Darinskii A., Tenhu H. Molecular dynamics of lysine dendrimers. Computer simulation and NMR / In: Dendrimers in Biomedical Applications. London, Royal Society of Chemistry, 2013. P. 99-114.

7. Markelov D.A., Falkovich S.G., Neelov I.M., Ilyash M.Yu., Matveev V.V., Lahderanta E., Ingman P., Darinskii A.A. Molecular dynamics simulation of spin-lattice NMR relaxation in poly-L-lysine dendrimers. Manifestation of the semiflexibility effect. Physical Chemistry and Chemical Physics. 2015. V. 17. P. 3214-3226. doi: 10.1039/c4cp04825c

8. Neelov I., Ilyash M., Falkovich S., Darinskii A. Computer simulation of lysine dendrimers by molecular dynamics method / In: Synthesis, Characterization and Modelling of Nano-Sized Structures. Nova Science Publisher, 2016. P. 147-156.

9. Шавыкин О.В., Попова Е.В., Даринский А.А., Неелов И.М., Леермакерс Ф. Компьютерное моделирование методом броуновской динамики локальной подвижности в дендримерах с асимметричным ветвлением // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2016. №5. С. 893-902. doi: 10.17586/2226-1494-2016-16-5-893-902

10. Shavykin O.V., Neelov I.M., Darinskii A. A. Is the manifestation of the local dynamics in the spin-lattice NMR relaxation in dendrimers sensitive to excluded volume interactions? // Physical Chemistry Chemical Physics. 2016. V. 18. N 35. P. 24307-24317. doi: 10.1039/c6cp01520d

11. Okrugin B.M., Neelov I.M., Borisov O.V., Leermakers F.A.M. Structure of asymmetrical peptide dendrimers: Insights given by self-consistent field theory // Polymer. 2017. V. 125. P. 292-302. doi: 10.1016/j.polymer.2017.07.060

12. Shavykin O.V., Leermakers F.A.M., Neelov I.M., Darinskii A.A. Self-assembly of lysine-based dendritic surfactants modeled by the self-consistent field approach // Langmuir. 2018. V. 34. N 4. P. 1613-1626. doi: 10.1021/acs.langmuir.7b03825

13. Neelov I.M., Janaszewska A., Klajnert B., Bryszewska M., Makova N., Hicks D., Pearson H., Vlasov G.P., Ilyash M.Yu., Vasilev D.S., Dubrovskaya N.M., Tumanova N.L., Zhuravin I.A., Turner A.J., Nalivaeva N.N. Molecular properties of lysine dendrimers and their interactions with Ap-peptides and neuronal cells // Current Medical Chemistry. 2013. V. 20. N 1. P. 134143. doi: 10.2174/09298673130113

14. Klajnert B., Bryszewska M., Cladera J. Molecular interactions of dendrimers with amyloid peptides: pH dependence // Biomacromolecules. 2006. V. 7. N 7. P. 2186-2191. doi: 10.1021/bm060229s

References

1. Kozina L.S., Arutjunyan A.V., Stvolinsky S.L., Khavinson V.Kh. The valuation of biological activity of regulatory peptides in model experiments in vitro. Advances in Gerontology, 2008, vol. 21, no. 1, pp. 68-73. (in Russian)

2. Khavinson V.K., Bondarev I.E., Butyugov A.A. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003, vol. 135, no. 6, pp. 590-592. doi: 10.1023/A:1025493705728

3. Khavinson V.K., Shataeva L.K. Model of complementary interaction of oligopeptides with double helix DNA. Meditsinskii Akademicheskii Zhurnal, 2005, vol. 5, pp. 15-23. (in Russian)

4. Falkovich S., Markelov D., Neelov I., Darinskii A. Are structural properties of dendrimers sensitive to the symmetry of branching? Computer simulation of lysine dendrimers. Journal of Chemical Physics, 2013, vol. 139, no. 7, art. 064903. doi: 10.1063/1.4817337

5. Neelov I.M., Markelov D.A., Falkovich S.G., Ilyash M.Yu., Okrugin B.M., Darinskii A.A. Mathematical simulation of lysine dendrimers: Temperature dependences. Polymer Science - Series C, 2013, vol. 55, no. 1, pp. 154-161. doi: 10.1134/S1811238213050032

6. Neelov I., Falkovich S., Markelov D., Paci E., Darinskii A., Tenhu H. Molecular dynamics of lysine dendrimers. Computer simulation and NMR. In: Dendrimers in Biomedical Applications. London, Royal Society of Chemistry, 2013, pp. 99-114.

7. Markelov D.A., Falkovich S.G., Neelov I.M., Ilyash M.Yu., Matveev V.V., Lahderanta E., Ingman P., Darinskii A.A. Molecular dynamics simulation of spin-lattice NMR relaxation in poly-L-lysine dendrimers. Manifestation of the semiflexibility effect. Physical Chemistry and Chemical Physics, 2015, vol. 17, pp. 3214-3226. doi: 10.1039/c4cp04825c

8. Neelov I., Ilyash M., Falkovich S., Darinskii A. Computer simulation of lysine dendrimers by molecular dynamics method. In Synthesis, Characterization and Modelling of Nano-Sized Structures. Nova Science Publisher, 2016, pp. 147-156.

9. Shavykin O.V., Popova E.V., Darinskii A.A., Neelov I.M., Leermakers F. Computer simulation of local mobility in dendrimers with asymmetric branching by Brownian dynamics method. Scientific and Technical Journal of Information Technologies, Mechanics and Optics, 2016, vol. 16, no. 5, pp. 893-902. doi: 10.17586/2226-1494-201616-5-893-902

10. Shavykin O.V., Neelov I.M., Darinskii A.A. Is the manifestation of the local dynamics in the spin-lattice NMR relaxation in dendrimers sensitive to excluded volume interactions? Physical Chemistry Chemical Physics, 2016, vol. 18, no. 35, pp. 24307-24317. doi: 10.1039/c6cp01520d

11. Okrugin B.M., Neelov I.M., Borisov O.V., Leermakers F.A.M. Structure of asymmetrical peptide dendrimers: insights given by self-consistent field theory. Polymer, 2017, vol. 125, pp. 292-302. doi: 10.1016/j.polymer.2017.07.060

12. Shavykin O.V., Leermakers F.A.M., Neelov I.M., Darinskii A.A. Self-assembly of lysine-based dendritic surfactants modeled by the self-consistent field approach. Langmuir, 2018, vol. 34, no. 4, pp. 1613-1626. doi: 10.1021/acs.langmuir.7b03825

13. Neelov I.M., Janaszewska A., Klajnert B., Bryszewska M., Makova N., Hicks D., Pearson H., Vlasov G.P., Ilyash M.Yu., Vasilev D.S., Dubrovskaya N.M., Tumanova N.L., Zhuravin I.A., Turner A.J., Nalivaeva N.N. Molecular properties of lysine dendrimers and their interactions with Ap-peptides and neuronal cells. Current Medical Chemistry, 2013, vol. 20, no. 1, pp. 134-143. doi: 10.2174/09298673130113

14. Klajnert B., Bryszewska M., Cladera J. Molecular interactions of dendrimers with amyloid peptides: pH dependence.

15. Ilyash M.Yu., Khamidova D.N., Okrugin B.M., Neelov I.M. Computer simulation of lysine dendrimers and their interactions with amyloid peptides // WSEAS Transaction on Biology and Biomedicine. 2015. V. 12. P. 79-86.

16. Popova E., Okrugin B., Neelov I. Molecular dynamics simulation of interaction of short lysine brush and oppositely charged Semax peptides // Natural Science. 2016. V. 8. N 12. P. 499-510. doi: 10.4236/ns.2016.812051

17. Попова Е.В., Шавыкин О.В., Неелов И.М., Леермакерс Ф. Молекулярно-динамическое моделирование взаимодействия лизинового дендримера и пептидов Семакс // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2016. №4. С. 716-724. doi: 10.17586/2226-1494-2016-16-4-716-724

18. Попова Е.В., Хамидова Д.Н., Неелов И.М., Комилов Ф.С., Леермакерс Ф. Компьютерное моделирование взаимодействия лизиновых дедримеров со стопкой амилоидных пептидов // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2017. Т. 17. № 6. С. 1033-1044. doi: 10.17586/2226-1494-2017-176-1033-1044

19. Neelov I., Popova E. Molecular dynamics simulation of complex formation by lysine dendrigraft of second generation and semax peptide // International Journal of Materials. 2017. V. 4. P. 16-21.

20. Neelov I., Popova E., Khamidova D., Komilov F. Interaction of lysine dendrimers of 2nd and 3rd generation with stack of amyloid peptides. Molecular dynamics simulation // International Journal of Biology and Biomedical Engineering. 2017. V. 11. P. 95-100.

21. Neelov I., Popova E., Khamidova D., Tarasenko I. Interaction of lysine dendrimers and Semax peptides. Molecular dynamics simulation // International Journal of Biology and Biomedical Engineering. 2017. V. 2. P. 6-12.

22. Popova E., Khamidova D., Neelov I., Komilov F. Lysine dendrimers and their complezxes with therapeutic and amyloid peptides. Computer simulation // Dendrimers. Fundamentals and Applications. IntechOpen, 2018. P. 29-45. doi: 10.5772/intechopen.71052

23. Hess B., Kutzner C., Van Der Spoel D., Lindahl E. GROMACS 4: Algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation // Journal of Chemical Theory and Computation. 2008. V. 4. N 3. P. 435-447. doi: 10.1021/ct700301q

24. Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine D., Roitberg A., Simmerling C. Comparison of multiple amber force fields and development of improved protein backbone parameters // Proteins: Structure Function and Genetics. 2006. V. 65. N 3. P. 712-725. doi: 10.1002/prot.21123

25. Gotlib Y.Y., Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M. Investigation of local motions in polymers by the method of molecular dynamics // Macromolecules. 1980. V. 13. N 3. P. 602-608. doi: 10.1021/ma60075a023

26. Gotlib Ya.Yu., Darinsky A.A., Klushin L.I., Neelov I.M. Properties of kinetic element and local mobility of polymer chains // Acta Polymerica. 1984. V. 35. N 2. P. 124-129. doi: 10.1002/actp.1984.010350203

27. Даринский А.А., Готлиб Ю.Я., Люлин А.В., Неелов И.М. Моделирование на ЭВМ локальной динамики полимерной цепи в ориентирующем поле жидкокристаллического типа // Высокомолекулярные соединения. Серия A. 1991. Т. 33. С. 1211-1220.

28. Darinskii A., Gotlib Yu., Lukyanov M., Neelov I. Computer simulation of the molecular motion in LC and oriented polymers // Progress in Colloid & Polymer Science. 1993. V. 91. P. 13-15.

29. Darinskii A., Lyulin A., Neelov I. Computer simulations of molecular motion in liquid crystals by the method of Brownian dynamics // Macromolecular Theory and Simulations. 1993. V. 2. P. 523-530. doi: 10.1002/mats.1993.040020402

30. Neelov I.M., Binder K. Brownian dynamics of grafted polymer brushes // Macromolecular Theory and Simulations. 1995. V. 4. N 1. P. 119-136. doi: 10.1002/mats.1995.040040108

31. Neelov I.M., Binder K. Brownian dynamics of grafted polymer chains: time dependent properties // Macromolecular Theory and Simulations. 1995. V. 4. N 6. P. 1063-1084. doi:

Biomacromolecules, 2006, vol. 7, no. 7, pp. 2186-2191. doi: 10.1021/bm060229s

15. Ilyash M.Yu., Khamidova D.N., Okrugin B.M., Neelov I.M. Computer simulation of lysine dendrimers and their interactions with amyloid peptides. WSEAS Transaction on Biology and Biomedicine, 2015, vol. 12, pp. 79-86.

16. Popova E., Okrugin B., Neelov I. Molecular dynamics simulation of interaction of short lysine brush and oppositely charged Semax peptides. Natural Science, 2016, vol. 8, no. 12, pp. 499-510. doi: 10.4236/ns.2016.812051

17. Popova E.V., Shavykin O.V., Neelov I.M., Leemakers F. Molecular dynamics simulation of lysine dendrimer and semax peptides interaction. Scientific and Technical Journal of Information Technologies, Mechanics and Optics, 2016, vol. 16, no. 4, pp. 716-724. (in Russian) doi: 10.17586/22261494-2016-16-4-716-724

18. Popova E.V., Khamidova D.N., Neelov I.M., Komilov F.S., Leermakers F. Computer simulation of interaction of lysine dendrimers with stack of amyloid peptides. Scientific and Technical Journal of Information Technologies, Mechanics and Optics, 2017, vol. 17, no. 6, pp. 1033-1044 (in Russian). doi: 10.17586/2226-1494-2017-17-6-1033-1044

19. Neelov I., Popova E. Molecular dynamics simulation of complex formation by lysine dendrigraft of second generation and semax peptide. International Journal of Materials, 2017, vol. 4, pp. 16-21.

20. Neelov I., Popova E., Khamidova D., Komilov F. Interaction of lysine dendrimers of 2nd and 3rd generation with stack of amyloid peptides. Molecular dynamics simulation. International Journal of Biology and Biomedical Engineering, 2017, vol. 11, pp. 95-100.

21. Neelov I., Popova E., Khamidova D., Tarasenko I. Interaction of lysine dendrimers and Semax peptides. Molecular dynamics simulation. International Journal of Biology and Biomedical Engineering, 2017, vol. 2, pp. 6-12.

22. Popova E., Khamidova D., Neelov I., Komilov F. Lysine dendrimers and their complezxes with therapeutic and amyloid peptides. Computer simulation. Dendrimers. Fundamentals and Applications. IntechOpen, 2018, pp. 29-45. doi: 10.5772/intechopen.71052

23. Hess B., Kutzner C., Van Der Spoel D., Lindahl E. GROMACS 4: Algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation. Journal of Chemical Theory and Computation, 2008, vol. 4, no. 3, pp. 435-447. doi: 10.1021/ct700301q

24. Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine D., Roitberg A., Simmerling C. Comparison of multiple amber force fields and development of improved protein backbone parameters. Proteins: Structure Function and Genetics, 2006, vol. 65, no. 3, pp. 712-725. doi: 10.1002/prot.21123

25. Gotlib Y.Y., Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M. Investigation of local motions in polymers by the method of molecular dynamics. Macromolecules, 1980, vol. 13, no. 3, pp. 602-608. doi: 10.1021/ma60075a023

26. Gotlib Ya.Yu., Darinsky A.A., Klushin L.I., Neelov I.M. Properties of kinetic element and local mobility of polymer chains. Acta Polymerica, 1984, vol. 35, no. 2, pp. 124-129. doi: 10.1002/actp.1984.010350203

27. Darinskii A.A., Gotlib Yu.Ya., Lyulin A.V., Neelov I.M. Computer simulation of local dynamics of polymer chain in the orienting field of the LC type. Vysokomoleculyanye Soedineniya, Seriya a, 1991, vol. 33, no. 6, pp. 1211-1220. (In Russian)

28. Darinskii A., Gotlib Yu., Lukyanov M., Neelov I. Computer simulation of the molecular motion in LC and oriented polymers. Progress in Colloid & Polymer Science, 1993, vol. 91, pp. 13-15.

29. Darinskii A., Lyulin A., Neelov I. Computer simulations of molecular motion in liquid crystals by the method of Brownian dynamics. Macromolecular Theory and Simulations, 1993, vol. 2, pp. 523-530. doi: 10.1002/mats. 1993.040020402

30. Neelov I.M., Binder K. Brownian dynamics of grafted polymer brushes. Macromolecular Theory and Simulations, 1995, vol. 4, no. 1, pp. 119-136. doi: 10.1002/mats.1995.040040108

10.1002/mats.1995.040040605

32. Балабаев Н.К., Даринский А.А., Неелов И.М., Лукашева Н.В., Емри И. Молекулярно-динамическое моделирование двумерного полимерного расплава // Высокомолекулярные соединения. Серия C. 2002. V. 44. P. 781-790.

33. Neelov I.M., Adolf D.B., Lyulin A.V., Davies G.R. Brownian dynamics simulation of linear polymers under elongational flow: bead-rod model with hydrodynamic interactions // Journal of Chemical Physics. 2002. V. 117. N 8. P. 4030-4041. doi: 10.1063/1.1493187

34. Neelov I.M., Adolf D.B., McLeish T.C.B., Paci E. Molecular dynamics simulation of dextran extension by constant force in single molecule AFM // Biophysical Journal. 2006. V. 91. N 10. P. 3579-3588. doi: 10.1529/biophysj.105.079236

35. Yudin V.E., Dobrovolskaya I.P., Neelov I.M. et al. Wet spinning of fibers made of chitosan and chitin nanofibrils // Carbohydrate Polymers. 2014. V. 108. N 1. P. 176-182. doi: 10.1016/j.carbpol.2014.02.090

36. Неелов И.М., Мистонова А.А., Хватов А.Ю., Безродный В.В. Молекулярно-динамическое моделирование пептидных полиэлектролитов // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2014. № 4(92). С. 169-175.

37. Gowdy J., Batchelor M., Neelov I., Paci E. Nonexponential kinetics of loop formation in proteins and peptides: A signature of rugged free energy landscapes? // Journal of Physical Chemistry B. 2017. V. 121. N 41. P. 9518-9525. doi: 10.1021/acs.jpcb.7b07075

38. Ennari J., Elomaa M., Neelov I., Sundholm F. Modelling of water-free and water containing solid polyelectrolytes // Polymer. 2000. V. 41. N 3. P. 985-990. doi: 10.1016/S0032-3861(99)00235-9

39. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Comparison of cell multipole and Ewald summation methods for solid polyelectrolyte // Polymer. 2000. V. 41. N 6. P. 2149-2155. doi: 10.1016/S0032-3861(99)00382-1

40. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the PEO sulfonic acid anion in water // Computational and Theoretical Polymer Science. 2000. V. 10. N 5. P. 403-410.

41. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the structure of PEO based solid polymer electrolytes // Polymer. 2000. V. 41. N 11. P. 4057-4063.

42. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Estimation of the ion conductivity of a PEO-based polyelectrolyte system by molecular modeling // Polymer. 2001. V. 42. N 3. P. 8043-8050.

43. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Modelling of gas transport properties of polymer electrolytes containing various amount of water // Polymer. 2004. V. 45. N 12. P. 4171-4179. doi: 10.1016/j.polymer.2004.03.096

44. Neelov I.M., Adolf D.B. Brownian dynamics simulations of dendrimers under elongational flow: bead-rod model with hydrodynamic interactions // Macromolecules. 2003. V. 36. N 18. P. 6914-6924. doi: 10.1021/ma030088b

45. Sheridan P.F., Adolf D.B., Lyulin A.V., Neelov I., Davies G.R. Computer simulations of hyperbranched polymers: the influence of the Wiener index on the intrinsic viscosity and radius of gyration // Journal of Chemical Physics. 2002. V. 117. N 16. P. 7802-7812. doi: 10.1063/1.1507774

46. Neelov I.M., Adolf D.B. Brownian dynamics simulation of hyperbranched polymers under elongational flow // Journal of Physical Chemistry B. 2004. V. 108. N 10. P. 7627-7636. doi: 10.1021/jp030994q

47. Mazo M.A., Shamaev M.Y., Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M. Conformational mobility of carbosilane dendrimer: molecular dynamics simulation // Physical Chemistry Chemical Physics. 2004. V. 6. N 6. P. 1285-1289.

48. Sadovnichy V., Tikhonravov A., Voevodin V., Opanasenko V. "Lomonosov": supercomputing at Moscow State University / In: Contemporary High Performance Computing: From Petascale Toward Exascale. Boca Raton, USA, CRC Press, 2013. P. 283307.

31. Neelov I.M., Binder K. Brownian dynamics of grafted polymer chains: time dependent properties. Macromolecular Theory and Simulations, 1995, vol. 4, no. 6, pp. 1063-1084. doi: 10.1002/mats.1995.040040605

32. Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M., Lukasheva N.V., Emri I. Molecular dynamics simulation of a two-dimensional polymer melt. Polymer Science Series C, 2002, vol. 44, no. 7, pp. 781-790.

33. Neelov I.M., Adolf D.B., Lyulin A.V., Davies G.R. Brownian dynamics simulation of linear polymers under elongational flow: bead-rod model with hydrodynamic interactions. Journal of Chemical Physics, 2002, vol. 117, no. 8, pp. 40304041. doi: 10.1063/1.1493187

34. Neelov I.M., Adolf D.B., McLeish T.C.B., Paci E. Molecular dynamics simulation of dextran extension by constant force in single molecule AFM. Biophysical Journal, 2006, vol. 91, no. 10, pp. 3579-3588. doi: 10.1529/biophysj.105.079236

35. Yudin V.E., Dobrovolskaya I.P., Neelov I.M. et al.Wet spinning of fibers made of chitosan and chitin nanofibrils. Carbohydrate Polymers, 2014, vol. 108, no. 1, pp. 176-182. doi: 10.1016/j.carbpol.2014.02.090

36. Neelov I.M., Mistonova A.A., Khvatov A.Y., Bezrodny V.V. Molecular dynamic simulation of peptide polyelectrolytes. Scientific and Technical Journal of Information Technologies, Mechanics and Optics, 2014, no. 4, pp. 169-175. (In Russian).

37. Gowdy J., Batchelor M., Neelov I., Paci E. Nonexponential kinetics of loop formation in proteins and peptides: A signature of rugged free energy landscapes? Journal of Physical Chemistry B, 2017, vol. 121, no. 41, pp. 9518-9525. doi: 10.1021/acs.jpcb.7b07075

38. Ennari J., Elomaa M., Neelov I., Sundholm F. Modelling of water-free and water containing solid polyelectrolytes. Polymer, 2000, vol. 41, no. 3, pp. 985-990. doi: 10.1016/S0032-3861(99)00235-9

39. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Comparison of cell multipole and Ewald summation methods for solid polyelectrolyte. Polymer, 2000, vol. 41, no. 6, pp. 2149-2155. doi: 10.1016/S0032-3861(99)00382-1

40. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the PEO sulfonic acid anion in water. Computational and Theoretical Polymer Science, 2000, vol. 10, no. 5, pp. 403-410.

41. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the structure of PEO based solid polymer electrolytes. Polymer, 2000, vol. 41, no. 11, pp. 4057-4063.

42. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Estimation of the ion conductivity of a PEO-based polyelectrolyte system by molecular modeling. Polymer, 2001, vol. 42, no. 3, pp. 80438050.

43. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Modelling of gas transport properties of polymer electrolytes containing various amount of water. Polymer, 2004, vol. 45, no. 12, pp. 4171-4179. doi: 10.1016/j.polymer.2004.03.096

44. Neelov I.M., Adolf D.B. Brownian dynamics simulations of dendrimers under elongational flow: bead-rod model with hydrodynamic interactions. Macromolecules, 2003, vol. 36, no. 18, pp. 6914-6924. doi: 10.1021/ma030088b

45. Sheridan P.F., Adolf D.B., Lyulin A.V., Neelov I., Davies G.R. Computer simulations of hyperbranched polymers: the influence of the Wiener index on the intrinsic viscosity and radius of gyration. Journal of Chemical Physics, 2002, vol. 117, no. 16, pp. 7802-7812. doi: 10.1063/1.1507774

46. Neelov I.M., Adolf D.B. Brownian dynamics simulation of hyperbranched polymers under elongational flow. Journal of Physical Chemistry B, 2004, vol. 108, no. 10, pp. 7627-7636. doi: 10.1021/jp030994q

47. Mazo M.A., Shamaev M.Y., Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M. Conformational mobility of carbosilane dendrimer: molecular dynamics simulation. Physical Chemistry Chemical Physics, 2004, vol. 6, no. 6, pp. 12851289.

48. Sadovnichy V., Tikhonravov A., Voevodin V., Opanasenko V. "Lomonosov": supercomputing at Moscow State University.

In: Contemporary High Performance Computing: From Petascale Toward Exascale. Boca Raton, USA, CRC Press, 2013, pp. 283-307.

Авторы

Хамидова Дилором Насруллоевна - ассистент, Таджикский национальный университет, Душанбе, 734025, Таджикистан, Scopus ID: 57201133864, ORCID ID: 0000-0003-0716-6209, [e-mail]

Попова Анастасия Владимировна - студент, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, Scopus ID: 7005423662, ORCID ID: 0000-0003-4187-6810, [e-mail]

Безродный Валерий Валерьевич - аспирант, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, ORCID ID: 0000-0003-0204-080X, [e-mail] Михтанюк Софья Егоровна - студент, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, ORCID ID: 0000-0001-9637-790X, [e-mail]

Попова Елена Викторовна - кандидат химических наук, научный сотрудник, Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека, Санкт-Петербург, 188663, Российская федерация, ORCID ID: 0000-0001-60561983, [e-mail]

Неелов Игорь Михайлович - доктор физико-математических наук, профессор, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, Scopus ID: 7005423662, ORCID ID: 0000-0003-4187-6810, [e-mail]

Леермакерс Франц - доктор наук, профессор, профессор, Университет г. Вагенинген, Вагенинген, 6700EK, Нидерланды, Scopus ID: 7004464687, ORCID ID: 0000-0001-5895-2539, [e-mail]

Authors

Dilorom N. Khamidova - assistant, Tajik National University, Dushanbe, 734025, Tajikistan, Scopus ID: 57201133864, ORCID ID: 0000-0003-0716-6209, [e-mail]

Anastasiya V. Popova - student, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation, Scopus ID: 7005423662, ORCID ID: 0000-0003-4187-6810, [e-mail]

Valeriy V. Bezrodnyi - postgraduate, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation, ORCID ID: 0000-0003-0204-080X, [e-mail]

Sofia E. Mikhtanyuk - student, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation ORCID ID: 0000-0001-9637-790X, [e-mail]

Elena V. Popova - PhD, Scientific researcher, Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology, Saint Petersburg, 188663, Russian Federation, ORCID ID: 0000-00016056-1983, [e-mail]

Igor M. Neelov - D.Sc., Professor, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation, Scopus ID: 7005423662, ORCID ID: 0000-0003-4187-6810, [e-mail]

Frans Leermakers - D.Sc., Full Professor, Wageningen University, Wageningen, 8038, 6700EK, The Netherlands, Scopus ID: 7004464687, ORCID ID: 0000-0001-5895-2539, Frans.leermakers@wur. nl

УДК 541.64:539.2

МОЛЕКУЛЯРНО-ДИНАМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПЕПТ ИДНЫХ ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТОВ И.М. Неелов"' b, А.А. Мистоноваа, А.Ю. Хватовa, В.В. Безродный"

a Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия; b Университет г. Хельсинки, Хельсинки, Финляндия, [e-mail]

Аннотация. Методы компьютерного моделирования применены для исследования конформационных свойств некоторых заряженных гомополипептидов в разбавленных водных растворах. С помощью метода молекулярной динамики изучены полноатомные модели полилизина и полиаспарагиновой кислоты с явным учетом воды и противоионов. Рассчитаны размеры, форма, функции распределения, временные корреляционные функции радиуса инерции и расстояний между концами пептидных цепей. Получены характеристики сольватации рассмотренных полиэлектролитов. Установлено, что полиаспарагиновая кислота имеет в разбавленном водном растворе более компактную структуру и более сферическую форму, чем полилизин. Показано, что это связано с различным взаимодействием между рассмотренными полипептидами и молекулами воды (в частности, количеством и качеством водородных связей, образованных этими пептидами с водой), а также с различием в количестве ионных пар, образуемых заряженными группами пептидов и противоионами. Полученные результаты необходимо учитывать при создании различных изделий на основе исследованных пептидов и их применении в различных промышленных и биомедицинских приложениях.

Ключевые слова: полиэлектролиты, пептиды, компьютерное моделирование, метод молекулярной динамики.

MOLECULAR DYNAMIC SIMULATION OF PEPTIDE POLYELECTROLYTES I.M. Neelov"' b, A.A. Mistonova", A.Yu. Khvatov", V.V. Bezrodny"

a ITMO University, Saint Petersburg, Russia; b University of Helsinki, Helsinki, Finland, [e-mail]

Abstract. The paper deals with investigation of the conformational properties of some charged homopolypeptides in dilute aqueous solutions by computer simulation. A method of molecular dynamics for the full-atomic models of polyaspartic acid and polylysine with explicit account of water and counter-ions is used for this purpose. For systems containing these polypeptides we calculated time trajectories and the size, shape, distribution functions and time correlation functions of inertia radius and the distances between the ends of peptide chains. We have also calculated the solvatation characteristics of considered polyelectrolytes. We have found out that polyaspartic acid in dilute aqueous solution has more compact structure and more spherical shape than polylysine. We have shown that these differences are due to different interaction between the pol-ypeptides and water molecules (in particular, the quality and quantity of hydrogen bonds formed by these peptides with water), and the difference in an amount of ion pairs formed by the charged groups of the peptides and counter-ions. The obtained results should be taken into account for elaboration of new products based on the investigated peptides and their usage in various industrial and biomedical applications.

Keywords: polyelectrolytes, peptides, computer simulation, molecular dynamics method.

Введение

Полиэлектролиты (ПЭ) - это полимеры с ионизируемыми группами, которые диссоциируют в водном растворе [1]. ПЭ широко используются во многих приложениях как суперабсорбенты, стабилизаторы и флокулянты, структурообразователи и загустители, а также для получения полимер-полимерных комплексов [2]. Одними из наиболее широко используемых синтетических ПЭ являются полиакриловая и полиметакриловая кислоты [3, 4]. В последние годы одной их важнейших задач является переход к использованию экологически чистых биосовместимых и биоразлагаемых полимеров и, в частности, био-разлагаемых ПЭ. Для этой цели могут быть использованы как природные, так и синтетические макромолекулы, а также их смеси и сополимеры. Одним из возможных вариантов является использование пептидных ПЭ и, в частности, заряженных гомополипептидов. Например, такой гомополипептид, как полилизин, широко используется в медицине в качестве подложки для выращивания клеточных культур, для доставки противораковых препаратов, в качестве невирусных векторов для доставки ДНК в клетки и других целей. Полиаспарагиновая кислота также широко используется во многих биомедицинских приложениях, например, при создании новых лекарственных препаратов и средств доставки для них [5], при создании трансплантатов, а также для опреснения морской воды [6].

Теоретические исследования и моделирование полиэлектролитных систем обычно проводятся на основе крупномасштабных (coarse-grained) моделей, которые хорошо описывают глобальные свойства этих систем. В то же время применимость этих моделей для реальных ПЭ на масштабах порядка размеров молекулы не вполне очевидна. В настоящее время в литературе имеется небольшое количество работ, посвященных моделированию ПЭ на основе детальных молекулярных моделей. В начале 2000-х г.г. была опубликована серия работ по ПЭ на основе полиэтиленоксида (ПЭО) для топливных ячеек [7-10]. В этих работах методом МД на полноатомных моделях исследовались структура ПЭО в водном растворе и коэффициенты диффузии различных ионов в этой системе. В последние годы появились работы, посвященные моделированию методом молекулярной динамики (МД) полиакриловой и полиметакриловой кислот (ПАК и ПМАК соответственно) [11] и полиаспарагиновой кислоты [12] на полноатомных моде-

лях. В первой из них [11] проведено сопоставление радиусов инерции ПАК и ПМАК и взаимодействия заряженных СОО- групп с молекулами воды при разных степенях ионизации (соотношениях СОО- и СООН групп) рассматриваемых ПЭ. Во второй работе [12] проведено сопоставление свойств полиаспара-гиновой кислоты с незаряженными (СООН) и заряженными (СОО) боковыми группами и показано, что в первом случае основная цепь имеет конформацию клубка, а в последнем - более вытянутую конформа-цию из-за сильных электростатических взаимодействий между заряженными СОО- группами.

В настоящей работе проведено моделирование на полноатомных моделях двух противоположно заряженных гомополипептидов (полилизина и полиаспарагиновой кислоты) в разбавленных водных растворах. Для этих молекул получены основные структурные характеристики (размеры, форма, расстояния между концами, функции распределения расстояний между концами пептидной цепи и временные корреляционные функции для этих расстояний), а также исследованы закономерности сольватации и образования водородных связей и ионных пар в рассмотренных системах.

Модель и метод расчета

Моделирование проводили методом молекулярной динамики для обеих систем, включающих в себя один гомополипептид (полилизин или полиаспарагиновую кислоту, состоящие из 32-х аминокислотных остатков каждый), молекулы воды и 32 противоиона (хлора для полилизина или натрия для полиаспарагиновой кислоты). Системы помещали в кубическую ячейку размером 9 нм с периодическими граничными условиями. Начальные конформации для обоих пептидов с одинаковыми углами внутреннего вращения в каждом аминокислотном остатке (ср = -135°, у = 135°, 6 = 180°) задавали с помощью программного пакета HyperChem [13], и они соответствовали вытянутой конформации основной цепи в Р-листе (P-sheet). Полученные структуры оптимизировали вначале в вакууме методом молекулярной механики на полноатомной модели с силовым полем Amber. Дальнейшую минимизацию энергии и моделирование проводили c использованием пакета GROMACS 4.5.5 [14] и одного из наиболее современных силовых полей AMBER_99SB_ildn [15]. Потенциальная энергия в этом силовом поле состоит из энергий деформации валентных связей и углов, углов внутреннего вращения, ван-дер-ваальсовых и электростатических взаимодействий. Каждый МД расчет длительностью 150 нс включал в себя уравновешивание системы в течение 50 нс и основной расчет длительностью 100 нс при температуре 300 К, во время которого рассчитывались средние величины, функции распределения и временные корреляционные функции. Более детальное описание параметров моделирования приводится в наших предыдущих работах по моделированию систем на основе лизиновых мономеров [16-19].

Результаты и их обсуждение

Конформации молекул полилизина с противоионами хлора и полиаспарагиновой кислоты с проти-воионами натрия в конце молекулярно-динамического моделирования длительностью 150 нс приведены на рис. 1. Обе макромолекулы имеют довольно вытянутую конформацию, хотя молекула полилизина (рис. 1, а) выглядит более вытянутой, чем полиаспарагиновая кислота (рис. 1, б). При этом видно, что контрионы хлора (рис. 1, а) находятся в основном в растворе, в то время как большинство противоионов натрия находятся непосредственно на поверхности полиаспарагиновой кислоты (рис. 1, б).

• • • •

а б

Рис. 1. Конформации полилизина (с противоионами хлора) (а) и полиаспарагиновой кислоты (с противоионами натрия) (б) в конце моделирования методом МД в течение 150 нс (молекулы воды не показаны для ясности). Длина ребра периодической кубической ячейки в обоих случаях равна 9 нм

Для характеристики конформационного состояния, размеров и формы полипептидов в таблице приводятся усредненные по всей рассчитанной траектории величины: радиусы инерции цепей и собственные значения тензора инерции этих цепей, а также расстояния между концами пептидных цепей.

Re, нм Re11, HM Re22, нм Re33, hm R, нм

Lys32 0,225 0,077 0,214 0,223 0,491

Asp32 0,180 0,071 0,169 0,177 0,421

Таблица. Среднеквадратичные значения радиуса инерции цепи Ид, трех собственных значений тензора инерции цепи Ид'1 , Ид22, Ид33 и расстояния между концами основной цепи И для полилизина (^32) и полиаспарагиновой кислоты (Лэр32) со степенью полимеризации N=32

Полилизин имеет более длинные линейные боковые группы и на 10% большую молекулярную массу мономерного звена, чем полиаспарагиновая кислота, поэтому естественно предположить, что радиус инерции полилизина будет больше, чем у полиаспарагиновой кислоты с той же степенью полимеризации N (в нашем случае N=32). Действительно, усредненный по траектории среднеквадратичный радиус инерции исследованного полилизина равен 0,225 нм, в то время как радиус инерции полиаспарагиновой кислоты -только 0,180 нм. Форма обеих молекул может быть охарактеризована соотношением главных компонент их тензора инерции. Наибольшая компонента тензора инерции Rg33 полилизина на 26% больше, чем у полиаспарагиновой кислоты. В то же время наименьшая компонента полилизина только на 10% больше, и, следовательно, анизотропия, которая может характеризоваться отношением Rg33 / Rg11, также больше у полилизина (2,90 по сравнению с 2,49 у полиаспарагиновой кислоты). Среднеквадратичное расстояние между концами основной цепи (таблица) также оказывается большим у полилизина: 0,491 нм по сравнению с 0,421 нм у полиаспарагиновой кислоты, т.е. примерно на 17%. Таким образом, полилизин имеет на 25% больший радиус инерции, на 16% большую анизотропию и на 17% большее расстояние между концами основной цепи по сравнению с полиаспарагиновой кислотой. Это отличие может быть связано не только с несколько большей молекулярной массой мономера полилизина, но и с уже отмеченным фактом, что у полилизина в рассмотренной системе противоионы не так тесно связаны с его заряженными боковыми группами (рис. 1). В литературе существует ограниченное количество экспериментальных данных по размерам линейных полипептидов, поэтому сравнить полученные результаты с ними не представляется возможным. В то же время для полиаспарагиновой кислоты имеется информация о том, что она может принимать кон-формацию статистического клубка при физиологических условиях [20].

Более детальную информацию о конформации линейных полимерных цепей вообще и ПЭ, в частности, дают функции распределения по размерам (по радиусам инерции Rg) и по расстояниям между концами основной цепи R. Эти функции приведены на рис. 2. Функции распределения для радиусов инерции (рис. 2, а) показывают, что максимальные значения Rg для этих цепей (около 2,6 нм) встречаются одинаково часто, в то время как пик функции распределения и минимальное значение Rg для полиаспарагиновой кислоты (кривая 2) сдвинуты в область меньших значений Rg по сравнению с соответствующими характеристиками (кривая 1) для полилизина. Это согласуется с более компактной конформа-цией полиаспарагиновой кислоты и большим количеством противоионов, находящихся вблизи заряженных групп этого ПЭ (рис. 1, б). Функция распределения по расстояниям между концами основной цепи р(К), приведенная на (рис. 2, б) для полиаспарагиновой кислоты (кривая 2), также смещена в область малых R по сравнению с р(К) для полилизина (кривая 1), однако эта р(Щ, в отличие от рсмещена для полиаспарагиновой кислоты в область меньших R во всем интервале изменения р(К).

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 0 2 4 6 8

Rg, нм R, нм

а б

Рис. 2. Функции распределения: для радиуса инерции полипептида р(Ид) (а) и для расстояния между концами основной цепи пептида р(И) (б) (1 - для полилизина; 2 - для полиаспарагиновой кислоты)

Характерное время флуктуаций размеров Rg и расстояний между концами линейной полимерной цепи R может быть получено из наклона зависимости временной автокорреляционной функции C(t) = (< X(f)X(t' + t)>-<X>2) / (<X2>-<X>2) для величин X=Rg (радиус инерции) и X=R (расстояние между концами цепи), где t - время, в течение которого рассчитывается корреляционная функция, а <> означает усреднение по всем временам t') вдоль МД траектории. Временные зависимости C(t) для X=Rg (на рис. 3, а) и X=R (на рис. 3, б) говорят о том, что флуктуации размеров полилизина происходят быстрее, чем флуктуации размеров полиаспарагиновой кислоты, а флуктуации расстояний между концами цепей происходят примерно с одинаковой скоростью. В случае простейшего описания релаксации функции C(t) одной экспонентой характерные времена релаксации для Rg близки к 1 нс и 3 нс для полилизина и полиаспарагиновой кислоты соответственно, а для расстояния между концами R релаксация для обоих ПЭ происходит с примерно одинаковым временем (порядка 1 нс), которое, в свою очередь, близко к времени релаксации Rg для полилизина.

U

1

1000

2000

3000

500

1000

1500

t, пс

t, пс б

Рис. 3. Временная автокорреляционная функция C(t) для радиуса инерции цепи Rg (а) и для расстояния между концами цепи R (б) (1 - для полилизина; 2 - для полиаспарагиновой кислоты)

Взаимодействия заряженных групп полилизина и полиаспарагиновой кислоты при их растворении в воде могут быть описаны радиальной функцией распределения g(r) между этими заряженными группами (NH3+ в полилизине и COO- в полиаспарагиновой кислоте) и молекулами воды. Зависимости g(r) для полилизина (кривая 1) и полиаспарагиновой кислоты (кривая 2) приведены на рис. 4, а. Хорошо видно, что минимальное расстояние, на которое вода приближается к зарядам, составляет менее 0,15 нм для полиаспарагиновой кислоты (кривая 2) и более 0,25 нм для полилизина (кривая 1). Аналогичный результат был получен для радиальных функций распределения g(r) между заряженными группами ПЭ и противо-ионами, приведенными на рис. 4, б. Хорошо видно, что противоионы натрия приближаются к зарядам полиаспарагиновой кислоты на расстояние порядка 0,2 нм, в то время как противоионы хлора могут приближаться к зарядам полилизина только примерно до 0,3 нм. Кроме того пиковое значение функции g(r) для полиаспарагиновой кислоты (кривая 2) примерно на порядок больше, чем для полилизина (кривая 1). Таким образом, полиаспарагиновая кислота образует существенно большее количество ионных пар с противоионами, чем полилизин. Эти данные находятся в соответствии с более близким положением про-тивоионов натрия на поверхности полиаспарагиновой кислоты на рис. 1, б, по сравнению с более удаленным расположением противоионов хлора по отношению к поверхности полилизина на рис. 1, а.

2 -1-1-1-1-1-1 20

15 ^10

5

0 1 2 3 0 1 2 3

r, нм r, нм

а б

Рис. 4. Радиальная функция распределения g(r) между заряженными группами основной цепи и молекулами воды (нормированная g(r)) (а) и противоионами (ненормированная g(r)) (б) (1 - для полилизина; 2 - для полиаспарагиновой кислоты)

0

0

а

Водородные связи играют важную роль в биомолекулярных системах вообще и в белках, в частности. Например, в зависимости от внешних условий они могут стабилизировать вторичную структуру как спиральной, так и складчатой конформаций пептидов и белков. В связи с этим важной характеристикой взаимодействия растворенных в воде пептидов является среднее число внутри- и межмолекулярных водородных связей в системе, в частности, число водородных связей, образованных пептидами с водой, а также функции распределения по числу и по длинам этих связей, приведенные на рис. 5, а, и рис. 5, б, соответственно. Полученное нами среднее число водородных связей, образованных молекулой полиаспарагиновой кислоты с водой (порядка 210), оказывается большим, чем среднее число водородных связей, образованных полилизином (около 145). Функции распределения по числу водородных связей довольно симметричны и имеют пиковые значения при числах связей, близких к средним значениям. Функции распределения по длинам водородных связей (рис. 5, б) дают средние (и близкие к ним пиковые) значения длин водородных связей ё для полиаспарагиновой кислоты (ё=0,27 нм)), меньшие по сравнению с длинами этих связей для полилизина (ё=0,29 нм). Таким образом, и эти функции подтверждают более близкие контактные расстояния полиаспарагиновой кислоты с молекулами воды по сравнению с полилизином.

g

0,5

1

J

L

30 25 20

15

10 5

100

150

N

200

d, нм б

Рис. 5. Функция распределения по числу (а), и по длинам водородных связей (б) между полиэлектролитом и водой (1 - для полилизина; 2 - для полиаспарагиновой кислоты)

Водородные связи, кроме расстояния, характеризуются еще и направлением (углом). На рис. 6 построены распределения по углам водородных связей с водой для обоих ПЭ. Максимум распределения по углам для водородных связей полиаспарагиновой кислоты с водой находится в области меньших углов с максимумом при значениях угла около 8°, в то время как соответствующее распределение для полилизина смещено в сторону больших углов и имеет плато в области 10-17°. Меньшие значения углов (как и меньшие расстояния) соответствуют более прочным водородным связям. Таким образом, и по этому параметру водородные связи полиаспарагиновой кислоты с водой являются более устойчивыми, чем у полилизина.

0,06

0,05

0,04

1з 0,03

0,02

0,01

0

0

а

0 5 10 15 20 25 30

а, град

Рис. 6. Функция распределения по углам водородных связей между полиэлектролитом и водой (1 - для полилизина; 2 - для полиаспарагиновой кислоты)

Заключение

В работе с помощью компьютерного моделирования методом молекулярной динамики на полноатомных моделях исследованы конформационные свойства молекул двух противоположно заряженных гомополипептидов - полилизина и полиаспарагиновой кислоты - в разбавленных водных растворах. Для этих молекул получены размеры, форма, функции распределения и временные корреляционные функции радиуса инерции и расстояний между концами пептидной цепи, а также исследованы характеристики

сольватации рассмотренных полиэлектролитов в воде с образованием водородных связей и ионных пар. Показано, что полиаспарагиновая кислота имеет более компактную и менее анизотропную конформацию по сравнению с полилизином той же степени полимеризации. Расчет характеристик, описывающих сольватацию этих полипептидов, показал, что полиаспарагиновая кислота имеет больше контактов с водой и с противоионами, растворенными в воде. Последнее отличие приводит к большему экранированию отталкивающих электростатических взаимодействий между заряженными группами внутри цепи и уменьшению ее размеров и анизотропии по сравнению с полилизином. В следующих работах планируется исследовать структуру комплексов и блоксополимеров, включающих эти пептиды, и сравнить их характеристики в составе различных структур с характеристиками отдельных пептидов, полученными в данной работе.

Литература

1. Oosawa F. Polyelectrolytes. New York: Marcel Dekker, 1971. 160 p.

2. Dobrynin A.V. Solutions of charged polymers // Polymer Science: A Comprehensive Reference, 2012. V. 1. P. 81 -132.

3. Соловьев В.С., Успенская М.В., Сиротинкин Н.В. Полимерные водопоглощающие композиции с повышенной прочностью // Изв. вузов. Приборостроение. 2010. Т. 53. № 4. С. 63-65.

4. Зацепин И.Ю., Соловьев В.С. Сорбция ионов металлов полимерными композитами // Научно-технический вестник СПбГУ ИТМО. 2008. № 4 (49). С. 235-237.

5. Rivera G.R, Alonso M.J., Torres D. Poly-L-asparagine nanocapsules as anticancer drug delivery vehicles // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2013. V. 85. N 3 part A. P. 481-487.

6. Chekli L., Phuntsho S., Shon H.K., Vigneswaran S., Kandasamy J., Chanan A. A review of draw solutes in forward osmosis process and their use in modern applications // Desalination and Water Treatment. 2012. V. 43. N 1-3. P. 167-184.

7. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Estimation of the ion conductivity of a PEO-based polyelectrolyte system by molecular modeling // Polymer. 2001. V 42. N 19. P. 8043-8050.

8. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the structure of PEO based solid polymer electrolytes // Polymer. 2000. V. 41. N 11. P. 4057-4063.

9. Ennari J., Elomaa M., Neelov I., Sundholm F. Modeling of water-free and water containing solid polyelectrolytes // Polymer. 2000. V 41. N 3. P. 985-990.

10. Ennari J., Neelov I., Sundholm F. Molecular dynamics simulation of the PEO sulfonic acid anion in water // Computational and Theoretical Polymer Science. 2000. V. 10. N 5. P. 403-410.

11. Sulatha M.S., Natarajan U. Origin of the difference in structural behavior of poly(acrylic acid) and poly(methacrylic acid) in aqueous solution discerned by explicit-solvent explicit-ion MD simulations // Industrial and Engineering Chemistry Research. 2011. V. 50. N 21. P. 11785-11796.

12. Ramachndran S., Katha A.R., Kolake S.M., Jung B., Han S. Dynamics of dilute solutions of poly (aspartic acid) and its sodium salt elucidated from atomistic molecular dynamics simulations with explicit water // Journal of Physical Chemistry B. 2013. V. 117. N 44. P. 13906-13913.

13. Chemistry Software, HyperChem, Molecular Modeling. Режим доступа: http://www.hyper.com/ свободный. Яз.англ. (дата обращения 20.06.14).

14. Hess B., Kutzner C., Spoel D., Lindahl E. GRGMACS 4: Algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation // Journal of Chemical Theory and Computation. 2008. V. 4. N 3. P. 435-447.

15. Hornak V, Abel R., Okur A., Strockbine D., Roitberg A., Simmerling C. Comparison of multiple amber force fields and development of improved protein backbone parameters // Proteins: Structure Function and Genetics. 2006. V. 65. N 3. P. 712-725.

16. Неелов И.М., Маркелов Д. А., Фалькович C.E, Ильяш М.Ю., Округин Б.М., Даринский А.А. Математическое моделирование лизиновых дендримеров. Температурные зависимости // Высокомолекулярные соединения. 2013. Т. 55. № 7. С. 963-970.

17. Falkovich S., Markelov D., Neelov I., Darinskii A. Are structural properties of dendrimers sensitive to the symmetry of branching? Computer simulation of lysine dendrimers // Journal of Chemical Physics. 2013. V. 139. N 6. Art. N 064903.

18. Neelov I., Falkovich S., Markelov D., Paci E., Darinskii A., Tenhu H. Molecular Dynamics of Lysine Dendrimers. Computer Simulation and NMR / In: Dendrimers in Biomedical Applications. London, Royal Society of Chemistry, 2013. P. 99-114.

19. Neelov I.M., Janaszewska A., Klajnert B., Bryszewska M., Makova N., Hicks D., Pearson H., Vlasov G.P., Ilyash M.Yu., Vasilev D.S., Dubrovskaya N.M., Tumanova N.L., Zhuravin I.A., Turner A.J., Nalivaeva N.N. Molecular properties of lysine dendrimers and their interactions with ар-peptides and neuronal cells // Current Medical Chemistry. 2013. V. 20. N 1. P. 134-143.

20. Horkay F., Hecht A.M., Geissler E. Similarities between polyelectrolyte gels and biopolymer solutions // Journal of Polymer Science, Part B: Polymer Physics. 2006. V. 44. N 24. P. 3679-3686.

Неелов Игорь Михайлович

Мистонова Анастасия Андреевна Хватов Анатолий Юрьевич Безродный Валерий Валерьевич

Igor M. Neelov

Anastasiya A. Mistonova Anatoliy Yu. Khvatov

Valeriy V. Bezrodny

доктор физико-математических наук, профессор, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия; профессор, Университет г. Хельсинки, Хельсинки, Финляндия, [e-mail]

студент, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия, [e-mail]

студент, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия, [e-mail]

студент, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия, [e-mail]

D.Sc., Professor, ITMO University, Saint Petersburg, Russia; Professor, University of Helsinki, Helsinki, Finland, [e-mail] student, ITMO University, Saint Petersburg, Russia, [e-mail] student, ITMO University, Saint Petersburg, Russia, [e-mail]

student, ITMO University, Saint Petersburg, Russia, [e-mail]

Принято к печати 02.06.14 Accepted 02.06.14

Computer simulation and NMR study of the temperature dependencies of the structural and dynamic characteristics of Lys2Arg peptide dendrimers

Valeriv V. Bezrodnvi1,2. Sofia E. Mikhtaniuk1,2, Oleg V. Shavykin12, Igor M. Neelov1,2, Nadezhda N. Sheveleva1, Denis A. Markelov1

'St. Petersburg State University, 7/9 Universitetskaya nab., 199034 St. Petersburg, Russia 2St. Petersburg National Research University of Information Technologies, Mechanics and Optics (ITMO University), Kronverkskiypr. 49, 197101 St. Petersburg, Russia E-mail: [e-mail], [e-mail]

Introduction

New peptide dendrimers based on lysine dendrimer [1-4] but with additional spacers consisting of two aminoacid residues were recently studied experimentally by NMR [5-7] and tested as gene carrier successfully [8-9]. For Lys2Arg dendrimer with double Arg spacers the unusual slowing down of the orientational mobility of 2Arg spacers was revealed in comparison with similar 2Lys spacers in Lys2Lys dendrimer. It has been suggested that this unexpected behavior is caused by the Arg-Arg pairing effect in water, which leads to entanglements between dendrimer branches. We determine the reason for this slowing down using atomistic molecular dynamics simulation [10] of this dendrimer. The details of MD method [10] and structures of united atoms and full atomic models used for linear polymers [10-17], polyelectrolytes [18-25] and branched polymers [26-36] were described by us earlier.

The structural characteristics

Recently, it was shown [8] that a novel peptide dendrimer with Lys-2Arg repeating units developed for gene delivery provide better transport properties for si-RNA molecules than the similar dendrimers with Lys-2Gly and Lys-2Lys repeating units [9]. In this work, we performed MD simulation of the Lys-2Arg dendrimer studied earlier by NMR.

M_

■ Heavy atoms # Heavy atoms + ions Y Heavy atoms + Ions + water

rigid sphere

T~~t ~V~T T -.i-A-JL-i-----

gaussian eoii

ÇC

¡c

CC n

230

300 320

T, K

340

Figure 1. (a) The radial density distribution function of the Lys-2Arg dendrimer atoms at different temperatures, (b) The characteristic ratio Rh (in the Kirkwood approximation) to the

radius of gyration Rgfor Lys-2Argfor three alternative ways of calculations: taking into account the heavy atoms of this dendrimer only, for heavy atoms in the dendrimer and ions, for all heavy atoms in the system (carbons, nitrogens, and oxygens of the dendrimer; CI ions;

oxygens of water molecules)

Moreover, we compared the structure and the mobility of Lys-2Arg dendrimer [1] with characteristics of the Lys-2Lys dendrimer [2] obtained from the previous NMR experiments and MD simulation. We found that the size and shape of the Lys-2Arg dendrimer are very close to those of Lys-2Lys. The internal structure of both dendrimers is also very similar. The terminal

groups of these dendrimers are evenly distributed over the surface of both dendrimers. Lys-2Arg and Lys-2Lys have similar electrostatic characteristics (charge distribution, zeta potential etc). Most of the structural and electrostatic properties of both dendrimers are also independent of temperature, i.e. these dendrimers form similar stable nanocontainers.

The dynamic characteristics

Local orientational mobility of the inner and terminal lysine groups in each dendrimer is different. This difference in the mobility is approximately the same in both dendrimers and very close to that one obtained from NMR. However, the MD simulation carried out in this paper confirms the significant difference in the mobility of the side CFb-N groups in the Lys-2Arg dendrimer in comparison with the same CH2-N groups in the Lys-2Lys dendrimer obtained earlier in NMR experiment [1,2].

Figure 2. (a) The 'HNMR spin-lattice relaxation rate 1/Tm as a function of inverse temperature 1000/Tfor the inner, side and terminal CH2 groups at the fixedfrequency Mh/2ti=400 MHz from the simulation and experimental data for Lys-2Arg; (b) the frequency dependencies of [1/Tm] in the susceptibility representation for H-H vector in the inner and the different types of CH2 groups in side segments at T=310 K

We have revealed that this difference is due to the larger distance from the NMR active side CH2-N group to the end of the side segment in the 2Aig spacer than the distance from a similar group in 2Lys spacer. We obtained also that if we calculate in simulation the mobility of other CH2 groups which have the same distance from the end of side segments then their mobility in Lys-2Arg and Lys-2Lys dendrimers is difficult to distinguish. Thus, the difference in the mobility of the side groups CH2-N in spacers of these similar dendrimers makes it possible to detect and distinguish them in aqueous solution experimentally by NMR.

Acknowledgements

This work is supported by the Russian Science Foundation (grants No. 19-13-00087). The research is carried out using the equipment of the shared research facilities of HPC computing resources at Lomonosov Moscow State University [37] and Computer Resources Center of Saint Petersburg State University.

References

1. Denkewalter R.G., Kolc J., Lukasavage W.J., US Patent, 1983, № 4410688.

2. Neelov, I., Markelov D., Falkovich S.G., Pari E., Darinskii A., Tenhu H., Dendrimers in Biomedical Applications, (London: RSC) 2013, 99-114.

3. S. Falkovich, D. Markelov, I. Neelov, A. Darinskii. J. Chem. Phys. 2013,139, 064903.

4. Neelov, I. M., Markelov D.A, Falkovich S.G., Darinskii A, Polym.Sci., 2013, 55,154.

5. Sheveleva N.N., Markelov D.A., Vovk M.A., Tarasenko I.I, Neelov I.M., E.Lähderanta, 2019, RSC Adv. 9, 18018.

6. Sheveleva N.N., Markelov D.A., Vovk M.A. Mikhailova, M.E., Tarasenko I.I, Neelov I.M., E.Lähderant. Scientific Reports, 2018, 8, 8916

7. Sheveleva N.N., Markelov D.A., Vovk M.A., Tarasenko I.I, Mikhailova M.E., Neelov I.M., 2019, Molecules, 24, 2481

8. M. Gorzkiewicz,, A.Konopka, A.Janaszewska, A., LI.Tarasenko, V.VBezrodnyi. I.M. Neelov, B.Klajnert, Int. J. Mol. Sei., 2020, 21 (9), 3138.

9. M.Gorzkiewicz, O.Kopec, A.Janaszevska, I.I.Tarasenko, N.N.Sheveleva, I.M. Neelov, B.Klajnert, Bioorg.Chem. 2020, 95, 103504.

10. Gotlib,Y.Y., Darinskii,A.A., Neelov, I.M., Balabaev, N.K. Macromol.,1980,13, 602.

11. Neelov I.M., Adolf D.B., Lyulin AV„ Davies G.R. J. Chem. Phys., 2002, 117,4030.

12. Darinskii A., Lyulin A., Neelov I., Makromolekulare Chemie - Theory and Simulations (Macromolecular Theory and Simulations), 1993,2, 523.

13. Zarembo, A., Balabaev, N.K., Neelov, I.M., Darinskii, A.A., PCCP, 2003, 5, 2410.

14. Neelov I.M., Adolf D.B., McLeish T.C.B., Paci E„ Biophys. J., 2006, 91, 3579.

15. Neelov I.M., Binder K., Macromolecular Theory and Simulations, 1995,4,1063.

16. Gowdy, J., Batchelor, M Neelov, I, Paci, E. J. Phys. Chem. B, 2017,121, 9518.

17. Neelov, I.M., Binder, K. Macromol. Theory&Simul/, 1995, 4(1), pp. 119-136

18. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Polymer, 2001,42, 8043.

19. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Polymer, 2000,41,4057.

20. Darinskii A., Gotlib Yu., Lyulin A., Neelov I., Progr. Coll.&Polym.Sci., 1993, 91,13.

21. Ennari J., Elomaa M., Neelov I., Sundholm F., 2000, Polymer, 41, 985

22. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Comput. Theor. Polym. Sei., 2000,10, 403..

23. Darinskii A.,Gotlib Yu., Lyulin A., Neelov I., Vysokomolek. Soed.. ,A 1991, 33,1211

24. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Polymer, 2000,41, 2149.

25. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Polymer, 2004,45,4171

26. Mazo M.A., Shamaev M.Y., Balabaev N.K., Neelov I.M., PCCP, 2004,1285.

27. Okrugin B., Ilyash M., Markelov D., Neelov I., Pharmaceutics, 2018,10,129.

28. Neelov I.M., Adolf D.B., 2004, J. Phys. Chem. B, 108, 7627.

29. O.V.Shavykin, I.M.Neelov, A.A.Darinskii. PCCP, 2016,18,24307

30. Neelov I.M., Adolf D.B., 2003, Macromolecules, 36, 6914.

31. Shavykin O.V., Mikhailov I.V., Darinskii A.A., Neelov I.M., Polym., 2018,146,256.

32. Okrugin B.M., Neelov I.M., Leermakers F., Borisov O.V., Polym, 2017,125, 292.

33. Shavykin O.V., Leermakers F, Neelov I.M., Darinskii A.A, Langmuir, 2018, 34,1613.

34. Mikhtaniuk, S.E., Bezrodnyi, V.V., Shavykin, O.V., Neelov I.M., Penkova, A.V., Markelov, D.A., Polymers, 2020,12(8), 1657.

35. Bezrodnyi, V.V., Shavykin, O.V., Mikhtaniuk, S.E., Neelov I.M., Sheveleva, N.N., Markelov, D.A., Int. J. Mol. Sei., 2020, 21(24), 1-22, 9749.

36. Shavykin, O.V., Neelov, I.M., Borisov, O.V., Darinskii, A.A., Leermakers, F.A.M.,Macromolecules, 2020, 53(17), pp. 7298-7311.

37. Sadovnichy, V.; Tikhonravov, A.; Voevodin, V.; Opanasenko, V. "Lomonosov": Supercomputing at Moscow State University. In Contemporary High Performance Computing: From Petascale toward Exascale; Chapman and Hall/CRC: Boca Raton, FL, USA, 2013; pp. 283-307.

Novel lysine-based peptide dendrimers modeled by the self-consistent field approach

Valeriv V. Bezrodnyi1,2. Oleg V. Shavykin12, Igor Neelov12

'St. Petersburg State University, 7/9 Universitetskaya nab., 199034 St. Petersburg, Russia 2St. Petersburg National Research University of Information Technologies, Mechanics and Optics (ITMO University), Kronverkskiy pr. 49, 197101 St. Petersburg, Russia E-mail: [e-mail], [e-mail]

Introduction

Lysine and peptide dendrimers [1-4] were tested for a long time for applications in drug and gene delivery [5-11]. Computer simulation of these systems were performed by molecular dynamics and Brownian dynamics simulation [2-4,7-8,12-18]. Numerical self-consistent field (SCF) approach was applied to them also [19-21].

The novel dendrimers were modeled using the numerical self-consistent field method. A model of united atoms used earlier for linear polymers and peptides [22-37] showed good agreement with our recent results on full atomic simulation of the same peptide dendrimers using molecular dynamics simulation [7, 8].

The united atom model of novel peptide dendrimers

Self-consistent field approach and the set of Flory parameters for united atoms, which were successfully applied by us earlier for SCF study of non-charged and charged lysine dendrimers [19, 21] was used. The size of lattice corresponds the average bond length between monomer beads in the Amber force-field. We consider four model dendrimers: with Lys-2Ala, Lys-2Gly, Lys-LysAla and Lys-2Lys repeat units similar to dendrimer studied by us earlier in MD simulation using full atomic models [7-8].

The structure of novel peptide dendrimers

The dependencies of the radius of gyration of the dendrimers at the salt concentration are shown in the figure la. The salt dependencies for core-to-end distance also estimated (Figure lb).

(b)

Figure 1. The salt dependencies for (a) gyration radius Rg (b) the core-to-end distance Re

--Lys-2Ala

--LyS-2Gly

—■» Lya-LysAla

— Lys-2Lys

Table 1. The gyration radius Rg (nm), the core-to-end distance Re (nm) in a salt-free solution

Term Rg [nm] Re [nm]

Lys-2Ala 1.28 1.60

Lys-2Gly 1.35 1.62

Lys-LysAla 1.81 1.98

Lys-2Lys 2.11 2.25

The average sizes (the radius of gyration Rg and the core-to-end distance Re) for four dendrimers in case of salt-free solution are shown in the Table 1. These values are in good agreement with molecular dynamic simulations of similar dendrimers on full atomic models [7-8].

Acknowledgements

This work is supported by the Russian Science Foundation (grants No. 19-13-00087). The research is carried out using the equipment of the shared research facilities of HPC computing resources at Lomonosov Moscow State University [2].

References

1. Denkewalter RG., Kolc J., Lukasavage W.J., US Patent, 1983, № 4410688.

2. Neelov, I. M., Markelov D.A, Falkovich S.G., Hyash M.Y., Okrugin B.M., Darinskii

A.A., Polymer Science, 2013, 55, 154.

3. S. Falkovich, D. Markelov, I. Neelov, and A. Darinskii. J. Chem. Phys. 2013, 139, 064903.

4. Neelov, I., Markelov D., Falkovich S.G., Paci E., Darinskii A., Tenhu H., Dendrimers in Biomedical Applications, (London: RSC) 2013, 99-114.

5. M.Gorzkiewicz, O.Kopec, A.Janaszevska, I.I.Tarasenko, N.N.Sheveleva, I.M. Neelov,

B.Klajnert, Bioorg.Chem. 2020, 95,103504.

6. M. Gorzkiewicz,, A.Konopka, A.Janaszewska, A., I.I.Tarasenko, V.V.Bezrodnyi. I.M. Neelov, B.Klajnert, Int. J. Mol. Sri., 2020, 21 (9), 3138.

7. Mikhtaniuk, S.E., Bezrodnyi, V.V., Shavykin, O.V., Neelov I.M., Penkova, A.V., Markelov, D.A., Polymers, 2020,12(8), 1657

8. Bezrodnyi, V.V., Shavykin, O.V., Mikhtaniuk, S.E., Neelov I.M., Sheveleva, N.N., Markelov, D.A., International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21, 9749,1-22.

9. Sheveleva N.N., Markelov D.A., Vovk M.A. Mikhailova, M.E., Tarasenko I.I, Neelov I.M., E.Lahderant. Scientific Reports, 2018, 8, 8916

10. Sheveleva N.N., Markelov D.A., Vovk M.A., Tarasenko I.I, Neelov I.M., E.Lahderanta, 2019, RSC Adv. 9,18018.

11. Sheveleva N.N., Markelov D.A., Vovk M.A., Tarasenko I.I, Mikhailova M.E., Neelov I.M., 2019, Molecules, 24, 2481

12. Mazo M.A., Shamaev M.Y., Balabaev N.K., Darinskii A.A., Neelov I.M., Physical Chemistry Chemical Physics, 2004,1285.

13. Okrugin B., Ilyash M., Markelov D., Neelov I., Pharmaceutics, 2018,10,129.

14. Neelov I.M., Adolf D.B., Macromolecules, 2003, 36, 6914.

15. Neelov I.M., Adolf D.B., J. Phys. Chem. B, 2004,108, 7627.

16. Markelov D.A., Falkovich S.G.„ Neelov, I. M„ et al, PCCP, 2015,17, 3214

17. O.V.Shavykin, LM.Neelov, A.A.Darinskii. PCCP, 2016,18,24307

18. Shavykin O.V., Mikhailov I.V., Darinskii A.A., Neelov I.M., Leermakers F.A.M., Polymer, 2018,146,256.

19. Okrugin B.M., Neelov I.M., Leermakers F., Borisov O.V., Polymer, 2017,125, 292.

20. Shavykin O.V., Leermakers F., Neelov I.M., Darinskii A.A, Langmuir, 2018,34,1613.

21. Shavykin, O.V., Neelov, I.M., Borisov, O.V., Darinskii, A.A., Leermakers, F.A.M., Macromolecules, 2020, 53(17), pp. 7298-7311

22. Gotlib, Y.Y., Darinskii, A.A., Neelov, I.M., Balabaev, N.K. Macromolecules, 1980, 13(3), 602-608

23. Darinskii A., Lyulin A., Neelov I., Makromolekulare Chemie - Theory and Simulations (Macromolecular Theory and Simulations), 1993,2, 523.

24. Neelov I.M., Adolf D.B., Lyulin AV., Davies G.R. J. Chem. Phys., 2002,117,4030.

25. Zarembo, A., Balabaev, N.K., Neelov, I.M., Sundholm, Darinskii, A.A.,, F. PCCP, 2003, 5(11), 2410-2416

26. Neelov I.M., Adolf D.B., McLeish T.C.B., Pari E„ Biophys. J., 2006, 91, 3579.

27. Gowdy, J., Batchelor, M, Neelov, I, Pari, E. J. Phys. Chem. B, 2017,121, 9518.

28. Neelov I.M., Binder K., Macromolecular Theory and Simulations, 1995,4,1063.

29. Neelov, I.M., Binder, K. Macromol. Theory&Simul/, 1995, 4(1), 119-136

30. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Polymer, 2000,41,4057.

31. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Polymer, 2001,42, 8043

32. Darinskii A., Gotlib Yu., Lukyanov M., Lyulin A., Neelov I., Progress in Colloid & Polymer Science, 1993, 91, 13.

33. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Comput. Theor. Polym. Sei., 2000,10, 403.

34. Ennari J., Elomaa M., Neelov I., Sundholm F., 2000, Polymer, 41, 985.

35. Darinskii A., Gotlib Yu., Lyulin A., Neelov I., Vysokomolek. Soed.. Ser,A 1991, 33, 1211 (translation to English: Polymer Science, 33,1116).

36. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Polymer, 2004,45,4171

37. Ennari J., Neelov I., Sundholm F., Polymer, 2000,41,2149.

38. Sadovnichy, V.; Tikhonravov, A.; Voevodin, V.; Opanasenko, V. "Lomonosov": Supercomputing at Moscow State University. In Contemporary High Performance Computing: From Petascale toward Exascale; Chapman and Hall/CRC: Boca Raton, FL, USA, 2013; pp. 283-307.

УДК 538.9, 539.199

ЧИСЛЕННЫЙ МЕТОД ОПТИМИЗАЦИИ РАВНОВЕСНЫХ СВОЙСТВ ЛИЗИНОВОГО ДЕНДРИМЕРА ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ

Валерий Валерьевич Безродный

Санкт-Петербургский национальный исследовательский университет информационных технологий, механики и оптики, Санкт-Петербург

E-mail: v. v. bezrodniv(a),mail. ru

Олег Валерьевич Шавыкин

Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург

E-mail: kupala-89(a)mail. ru

Игорь Михайлович Неелов

Санкт-Петербургский национальный исследовательский университет информационных технологий, механики и оптики, Санкт-Петербург

E-mail: i. neelov(a)mail. ru

Ключевые слова: численные методы, методы оптимизации, компьютерное моделирование, дендример.

Аннотация. Составлена и апробирована модель объединенных атомов для лизинового дендримера второго поколения. Канонический ансамбль конформаций, соответствующий минимуму свободной энергии, был найден численным методом самосогласованного поля Схойтенса-Флира. Усреднением по ансамблю рассчитаны равновесные характеристики дендримера, такие как радиус инерции и распределение объемной доли. Полученные результаты были сравнены с полноатомным компьютерным моделированием и экспериментальными данными.

Дендримеры - уникальный класс регулярных разветвленных макромолекул [1]. Внешне дендримеры имеют древовидную структуру, за что и получили свое название. Впервые дендримеры были синтезированы в конце 70-х начале - 80-х годов прошлого века [1, 2]. К настоящему времени дендримеры нашли широкое применение в таких областях как изготовление нанокомпозитов и светособирающих антенн, катализисе, медицине [1]. В биомедицине - при адресной доставке лекарств в клетки живых организмов очень важную роль играют дендримеры на основе пептидов, а в частности лизиновые дендримеры [2]. Эти дендримеры обладают меньшей токсичностью по сравнению с другими аналогами, например, ПАМАМ-дендримерами.

Экспериментальное исследование лизиновых дендримеров началось на заре изучения этих молекул [3]. Отдельно стоит отметить исследования отечественных научных групп [4, 5]. На данный момент лизиновые дендримеры хорошо исследованы экспериментально и получены размеры и подвижность.

Лизиновые дендримеры изучаются и с помощью метода компьютерного моделирования [6]. В данной работе для точного воспроизведения поведения биофизических молекулярных систем используют метод молекулярной динамики [7]. Оптимальные параметры для моделирования подбирают предварительными квантово-химическими расчетами [8] и составляют силовые поля (для лизиновых дендримеров хорошо подходит силовое поле -

AMBER [9]). В методе молекулярной динамики изучается эволюция равновесного состояния системы (отвечающее минимуму энергии) и, таким образом, набирается множество (ансамбль) состояний (конформаций) системы, по которому производится оценка математического ожидания всех необходимых равновесных свойств. Такой подход является заманчивым по нескольким причинам: можно не только получить равновесные свойства дендримера не проводя реального эксперимента, но и объяснить, что происходит с системой. За такую точность вычислений приходится платить огромными вычислительными ресурсами.

Хорошей альтернативой методу молекулярной динамики для изучения биофизических систем является численный метод самосогласованного поля [10]. В отличие от метода молекулярной динамики в данном подходе ищется ансамбль всех конформаций, отвечающих минимуму свободной энергии системы. Метод основан на среднеполевых предположениях, при которых рассмотрение множества молекул заменяется рассмотрением одной молекулы, а действие остальных учитывается через эффективное поле [11]. Такой подходит существенно ускоряет расчеты и метод дает заведомо точный результат в рамках заложенных предположений.

В данной работе использован численный метод Схойтенса-Флира, который разработан в конце 70-х годов прошлого века в университете города Вагенингена. В основе метода лежит минимизация функционала свободной энергии F:

~ Fent Pint Ш +

г А

+ T,ra(r) (ZAcpA(r) - 1).

Для поиска оптимального решения мы получаем следующие уравнения:

rSF

т- = 0; ди

SF

т- = 0; д<р

SF

т- = 0.

да