Молекулярно-биологические особенности рака легкого на примере Московской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бяхова Мария Михайловна

• Бяхова Мария Михайловна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Бяхова Мария Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Особенности популяции пациентов Московской области

1.2. Эпидемиология рака легкого

1.3. Алгоритм диагностики

1.4. Молекулярно-биологические особенности рака легкого

1.5. Белки р63 и р40, дифференциально-диагностическое и прогностическое значение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2. Методы

2.2.1. Клинический анализ

2.2.2. Морфологический метод

2.2.3. Иммуногистохимический метод

2.2.4. Молекулярно-генетический метод

2.2.5. Статистический анализ

Глава 3. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК РАКА ЛЕГКОГО В ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ

3.1. Анализ заболеваемости, летальности и смертности раком легкого в Московской области за 20 лет

3.2. Возрастной спектр больных раком легкого в Московской области за 20 лет

3.3. Степень распространенности заболевания на момент постановки диагноза

3.4. Анализ показателя морфологической верификации рака легкого

3.5. Анализ различных подходов к лечению рака легкого, применяемого в Московской области за последние 20 лет

Глава 4. МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ СПЕКТР ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКОГО В МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ

4.1. Распространенность различных гистологических вариантов рака легкого

4.2. Анализ алгоритма постановки точного морфологического диагноза

4.3. Оценка выживаемости больных

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ЛЕГОЧНЫХ КАРЦИНОМ У ПАЦИЕНТОВ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ

5.1. Эпидемиология и диагностика мутаций в гене БОБЯ

5.2. Анализ частоты встречаемости мутаций в гене БОБЯ у пациентов с аденокарциномой легкого с различной степенью дифференцировки

5.3. Анализ спектра мутаций в гене БОБЯ у пациентов с немелкоклеточным раком легкого в Московской области

5.4. Эпидемиология и диагностика мутаций в гене ALK

5.5. Эпидемиология и диагностика мутаций в гене ROS1

5.6. Эпидемиология и диагностика статуса PD-L1 у пациентов с раком лег-кого в Московской области

Глава 6. ОЦЕНКА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ

6.1. P40 в качестве специфического маркера плоскоклеточного рака легкого

6.2. Роль белка p63 в качестве прогностического маркера при аденокарциноме легкого

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

7.1. Клинические особенности рака легкого в Московской области

7.2. Морфологические особенности рака легкого в Московской области

7.3. Молекулярно-генетический профиль легочных карцином

7.4. Маркеры р40 и p63 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (обязательное). Патент на изобретение № 2706116 «Способ прогнозирования течения аденокарциномы легкого»

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-биологические особенности рака легкого на примере Московской области»

Актуальность темы исследования

Московская область (МО) является крупным регионом в Российской Федерации. Численность населения МО ежегодно увеличивается, при этом количество жителей превосходит остальные субъекты федерации, уступая только Москве [29]. Прирост населения происходит в основном за счет мигрантов, прибывающих из многих, в том числе отдаленных регионов страны и зарубежья. «Доля мужчин в населении Московской области составляет 46,2 %, а женщин — 53,8 %, т. е. женщин незначительно больше, чем мужчин. По данным переписи населения за 2010 г., средний возраст жителей Московской области — 43,3 года (мужчины - 37,3 лет, женщины - 42,9 лет). Таким образом, население Московской области чуть старее, чем население Российской Федерации в целом, где средний возраст составляет 39 лет» [21].

«По национальности большинство жителей (92,92 %, 6202 тыс. чел.) -русские, на втором месте - украинцы (119,4 тыс. чел.), на третьем месте -татары (56,2 тыс. чел.). Количество украинцев, белорусов и евреев уменьшилось по сравнению с данными переписи 2002 г.» [21].

Показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями в Московской области на 100 000 населения неуклонно растет и составил в 2018 г. 370,9, что на 0,6 % выше уровня 2017 г., на 4,1 % выше уровня 2014 г. и на 7,2 % - 2009 г. По данным канцер-регистра Московской области за 2018 г., рак легкого (РЛ) «занимает второе место по заболеваемости у мужчин и второе место в общей смертности от злокачественных новообразований». А кроме того, РЛ в Московской области представляет собой очень гетерогенную группу опухолей, которую традиционно делят на две большие подгруппы: мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) (менее 15 %) и немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) с несколькими подкатегориями. Кроме того, естественная миграция населения в определенной степени обуславливает широкий спектр этиологических факторов, характерных для разных регионов нашей страны и других стран (Узбекистан, Таджикистан и др.) и влияющих на морфологический и генетический профиль заболевания.

До начала 2000-х гг. стандартом терапии первой линии являлась комбинированная химиотерапия (ХТ) на основе препаратов платины, которую проводили, учитывая лишь соматический статус больных РЛ без учета морфологических и молекулярно-генетических характеристик конкретных опухолей. Однако начиная с 2008 г. активно внедряется персонализированный подход к лечению этих пациентов. Наступила эра таргетных и иммунотерапевтических препаратов, для применения которых необходимо учитывать патоморфологические и молекулярно-биологические характеристики опухоли. Стала очень востребована, так называемая сопроводительная диагностика. Только точное определение молекулярно-биологических характеристик опухоли, до начала лечения, позволяет добиться значительного улучшения результатов по увеличению общей и безрецидивной выживаемости [101]. Необходимость сопроводительной диагностики привела к внедрению новых технологий. В настоящее время только правильный и полный диагноз с подробным молекулярно-биологическим портретом опухоли позволяет объективно судить о характере течения и прогнозе заболевания, а также выбрать оптимальную лечебную тактику [109, 108, 76]. Основная проблема диагностики и лечения заключается в отсутствии единой мультидисциплинарной стратегии организации и проведения иммуноморфологических и молекулярных исследований, что усложняет ведение пациентов с РЛ [24, 122, 10, 32]. У большинства пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, которым невозможно выполнить хирургическое вмешательство, удается получить лишь ограниченный объем биопсийного материала опухоли, иногда с большими техническими трудностями и с использованием поднаркозных инвазивных манипуляций. В то же время, по этому небольшому объему опухоли, необходимо установить морфологический вариант рака легкого, а также определить ее молекулярно-биологической фенотип, что будет способствовать оптимальному выбору таргетной или иммунотерапии.

Для решения этих вопросов и направлен диагностический процесс, который должен быть многоэтапным, требующий использования самых современных методов, и должен быть проведен в максимально сжатые сроки.

Степень разработанности темы

Для клинических онкологов, занимающихся диагностикой и лечением рака лёгкого, принципиальное значение имеет правильный морфологический диагноз. Для этого необходимо установить клинико-анатомические особенности новообразования и определить патоморфологический и молекулярно-биологический варианты опухоли [109, 4].

Из-за поздней манифестации РЛ у большинства пациентов верификация диагноза возможна лишь на малом объеме биопсионного материала, так как почти у 70 % больных выполнить радикальную операцию не представляется возможным из-за распространенности процесса [96]. Трудность постановки диагноза на биопсийных образцах заключается в том, что в некоторых случаях трудно судить о гистологическом варианте рака по морфологической картине. Это может быть связано с трудностями взятия материала, неадекватной фиксацией, малым объемом опухоли в биоптате или гетерогенностью опухоли. При низкодифференцированных формах рака без иммуногистохимического исследования установить гистогенез опухоли невозможно [128, 79].

Стандартные срезы, окрашенные гематоксилином и эозином, остаются наиболее распространенным методом морфологической диагностики рака легкого. Однако в сложных случаях, когда верификация диагноза затруднена, требуется иммуногистохимия. Этот метод позволяет провести дифференциальную диагностику между первичной опухолью и метастатическим поражением легочной ткани злокачественными новообразованиями других локализаций: рак толстой кишки, рак молочной железы, рак простаты и другие [125].

Примерно в 25 % случаев определить подтип рака легкого на основании рутинного морфологического исследования оказывается невозможным. Морфологический диагноз в подобных случаях сводится к формальному заключению «немелкоклеточный рак легкого без дополнительных характеристик». Однако на сегодняшний день такое заключение не отвечает современной терапевтической стратегии [23]. Было предложено использовать фактор транскрипции щитовидной железы-1 (ТТБ-1) и р63 вместе с диагностическими

маркерами СК5/6, СК7. Кроме того, появляется необходимость в определении генетических поломок специфичных для рака легкого.

Данная работа проведена в рамках научного направления № 6 «Современные технологии в диагностике и лечении онкологических заболеваний» ГБУЗ МО МОНИКИ им М. Ф. Владимирского, договора о НТС с Федеральным государственным бюджетным образовательным учреждением дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» министерства здравоохранения Российской Федерации, договора с Общероссийской общественной организацией «Российское общество клинической онкологии» и Некоммерческим партнерством «Здоровое будущее».

Цель исследования: комплексная диагностика рака легкого на основе клинико-морфологических и молекулярно-биологических особенностей популяции пациентов Московской области.

Задачи исследования

1. Провести комплексный анализ клинико-морфологических характеристик рака легкого в популяции пациентов Московской области за период с 1998 по 2018 гг.

2. Исследовать и определить особенности молекулярно-генетического профиля легочных карцином у пациентов Московской области.

3. Сопоставить характер и частоту мутаций в гене БОБЯ с градацией и морфологическим вариантом рака.

4. Оценить РБ-Ы-статус карцином легкого для определения потенциальной чувствительности к препаратам-ингибиторам контрольных точек иммунитета.

5. Определить оптимальную панель антител для иммуногистохимического уточнения гистологического варианта немелкоклеточного рака при малом объеме материала.

6. Выявить потенциальные прогностически значимые маркеры для немелкоклеточного рака легкого.

Научная новизна исследования

Впервые проведен комплексный анализ клинико-морфологических характеристик и профиля генетических мутаций рака легкого на популяции пациентов Московской области за 20-летний период (1998-2018гг.).

Установлены корреляционные связи характера и частоты мутаций в гене БОБЯ с морфологическим вариантом и градацией немелкоклеточного рака легкого.

Выявлен спектр редких мутаций в гене БОБЯ, характерных для популяции пациентов Московской области и рекомендуемых для обязательного определения при генетическом исследовании немелкоклеточного рака легкого.

Определена когорта больных с позитивным РБ-Ь1 статусом, у которых можно прогнозировать наилучший ответ на иммунотерапию препаратами-ингибиторами контрольных точек иммунитета.

Разработан диагностический алгоритм для морфологической верификации рака легкого при малом объеме биопсийного материала.

Определена прогностическая значимость экспрессии белка р63 для аденокарцином легкого.

Теоретическая и практическая значимость работы

Внедрен оптимальный алгоритм клинико-морфологического и молекулярно-генетического исследования для пациентов с раком легкого. Доказана эффективность нового маркера р40 для дифференциальной диагностики плоскоклеточного и аденогенного рака легкого при низкодифференцированных вариантах карцином солидного строения. Выявлено прогностическое значение белка р63 для легочной аденокарциномы.

Разработан новый алгоритм обработки малого объема биопсийного материала рака легкого, позволяющий значительно сократить время до постановки диагноза и определить оптимальную персонализированную терапию у пациентов с продвинутыми стадиями болезни.

Результаты исследования могут быть использованы для дальнейшего усовершенствования диагностического процесса при раке легкого.

Методология и методы исследования

Методология данного исследования основана на принципах доказательной медицины и заключается в изучении и систематизации данных имеющейся литературы по вопросам эпидемиологии, морфологической, иммуногистохимической и молекулярно-генетической диагностики рака легкого.

На основании этого были сформулированы цель и задачи исследования, разработан план научной работы.

Предметом настоящего исследования стала разработка комплексной диагностики рака легкого.

Объектом исследования - пациенты с диагносцированным с раком легкого, проживающие в Московской области.

Для решения поставленных задач использовался комплексный подход с применением клинических, морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов исследования.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью современных компьютерных программ Microsoft Excel 2019 (Microsoft corp., США), IBM SPSS Statistics 25 (IBM Corp., США) и SPSS версии 21.0 (IBM Corporation, США).

Основные положения, выносимые на защиту

1. При снижении показателей заболеваемости и летальности у пациентов с раком легкого в Московской области, отмечаемой за 20 лет, выявлено увеличение доли пациентов с 1-2-й и 3-й стадиями заболевания. Наблюдается улучшение показателей морфологической верификации рака легкого, что привело к изменению тактики ведения больных. Наиболее частым вариантом рака легкого является аденокарцинома, которая составляет 39,6%. А при постановке точного морфологического диагноза более чем в 50 % случаев требуется проведение дополнительных методов исследования (иммуногистохимического и молекулярно-генетического).

2. Частота драйверных мутаций в популяции Московской области составила, для EGFR - 20,1 %, ALK и ROS1 - в среднем 7 %. В 18 % случаев при высокодифференцированных и умеренно дифференцированных АДК легкого

выявлены редкие мутации в гене БОБЯ, что требует их включения в стандартную панель исследований для улучшения результатов лечения.

3. Наиболее специфическим и оптимальным иммуногистохимическим маркером плоскоклеточного рака легких является белок р40, который практически не экспрессируется в аденокарциномах легкого.

4. Использование белка р63 может быть рекомендовано в качестве прогностического маркера для аденокарцином легкого. Наличие его экспрессии коррелирует с более агрессивным течением заболевания.

5. Позитивный РБ1-Ь1 статус в немелкоклеточных карциномах легкого выявлен у 47 % пациентов с аденокарциномой и у 62 % - с плоскоклеточным раком, что требует обязательного иммуногистохимического тестирования данного маркера для определения чувствительности опухоли к ингибиторам контрольных точек иммунитета.

Степень достоверности проведенных исследований

Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется применением достаточного объема современных методов исследований с использованием критериев доказательной медицины, корректным статистическим анализом полученных результатов. Все материалы диссертационной работы достоверны и проанализированы лично автором, который принимал непосредственное участие во всех этапах проведенного исследования. Текст диссертации также написан лично автором.

Диссертантом сделан подробный анализ литературы, даны характеристики населения Московской области, ее здравоохранения, а также собрана информация о контингенте проживающих в ней людей, дано представление о состоянии проблемы рака легкого в мире и о молекулярно-биологических особенностях данного заболевания. Проведен сбор и обработка данных канцер-регистра. Автором разработан дизайн диссертационного исследования, проведен набор материала и анализ полученных данных по морфологическим и иммуногистохимическим исследованиям. Все молекулярно-генетические

исследования у пациентов с раком легкого в Московской области проведены самостоятельно.

Исследования проведены в отделение морфологической диагностики ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация результатов исследования

Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований (протокол № 1 от 16.01.2020 г.).

Апробация работы состоялась на совместном заседании секции «Хирургия» Ученого совета ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и отделения морфологической диагностики отдела морфологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 15.04.2021г.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ: 7 - в зарубежных журналах (VirchowsArchiv, 2017, 2018, 2019; Neuroendocrinology, 2018; Annalsofoncology, 2017), из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК минобрнауки РФ (Паллиативная медицина и реабилитация, 2018; Медицинский совет, 2019; Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, 2019; Уральский медицинский журнал, 2019) и 3 - в журналах Scopus (Архив патологии, 2020, Пульмонология, 2020). Материалы исследования доложены и обсуждены на Российских и зарубежных научно-практических конференциях (29th European Congress of Pathology, 2017; ESMO congress, 2017; 30th EuropeanCongress of Pathology, 2018; QIAGEN Day, 2018; Научно-практическая школа «Рак легкого», 2019; 31th European Congress of Pathology, 2019; 16th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease, 2019; Конференция Московской области, 2020). Данные диссертации были использованы для подготовки двух дополнительных профессиональных образовательных программ повышения квалификации врачей-патологоанатомов: «PD-L1 и другие маркеры в иммуноонкологии». Учебно-методическое пособие / Г. А. Франк, Ю. Ю. Андреева, Л. Э. Завалишина, Л. В. Москвина, М. М. Бяхова; ФГБОУ ДПО РМАНПОинистерства здравоохранения Российской Федерации. - М.: РМАНПО, - 2019. 42 с.; «Патологическая анатомия

болезней легких». Учебно-методическое пособие / Г. А. Франк, Ю. Ю. Андреева, Л. Э. Завалишина, Л. М. Михалева, М. М. Бяхова, Ю. Р. Зюзя; ФГБОУ ДПО РМАНПО. М.: РМАНПО, 2019. 43 с. Также в ходе работы над диссертацией был получен патент на изобретение № 2706116 «Способ прогнозирования течения аденокарциномы легкого», рег. 14.11.2019 (Приложение А).

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Особенности популяции пациентов Московской области

Московская область (МО) является крупным регионом в Российской Федерации и занимает «второе место по численности населения в РФ (после Москвы)» [29]. «Численность населения области составляет 7 690 863 чел. Плотность населения - 173,50 чел./км2» (данные Федеральной службы статистики, 2020 год).

«В Московской области наблюдается устойчивый рост населения, с 2002 по 2019 г. прирост составил 14,8 %. При этом смертность превышает рождаемость. Таким образом, прирост населения в области идёт главным образом за счёт увеличения числа жителей городов - такая тенденция отмечается с 1970-х гг.; в городах или посёлках городского типа живёт и подавляющее большинство населения - свыше 80 %. Следует отметить, что общий рост населения, особенно в последние годы, обеспечивается за счёт внешних миграций. Так, из общего числа прибывших в Московскую область в 2006-2010 гг. около 22 % составляли иностранные граждане. Еще одной особенностью Московской области является значительный объём маятниковых миграций рабочей силы. Так, значительная часть экономически активного населения МО трудоустраивается в Москве» (данные Федеральной службы статистики, 2020 год).

«Согласно данным переписи 2010 г., численность женского населения (3824 тыс. чел.) заметно выше численности мужского (3270 тыс. чел.); при этом в возрастной группе от 0 до 24 лет мужское население преобладает над женским. В городах преобладание женского населения над мужскими выражено ярче (844 мужчин на 1000 женщин), чем в сельских населённых пунктах (902 мужчины на 1000 женщин). Средний возраст населения - 40,3 года (мужского - 37,3; женского - 42,9); таким образом, население Московской области немного старше, чем в среднем по России (39 лет)» [29].

«По национальности большинство населения (92,92 %, 6202 тыс. чел.) -русские; вторая по численности населения национальность - украинцы (119,4 тыс.

чел.), на третьем месте - татары (56,2 тыс. чел.). По сравнению с 2002 г. в 2010 г. в наибольшей степени (в полтора раза и более) увеличилось количество узбеков (более чем в шесть раз), таджиков (в пять раз), а также молдаван, армян и азербайджанцев. Количество украинцев, белорусов и евреев уменьшилось по сравнению с данными переписи 2002 г. В Московской области проживает также большое количество нелегальных трудовых мигрантов, преимущественно из стран ближнего зарубежья; в некоторых городах формируются места их компактного проживания» [29].

«В Московской области на 2019 г. насчитывается 74 города (не учитывая городов Москвы с входящим в нее Зеленоградом, Сходни, вошедшей в состав Химок в 2004 г., Троицка, Щербинки и Московского, вошедших в состав Москвы 1 июля 2012 г.), 21 из них имеет население свыше 100 тыс. чел.» (данные Федеральной службы статистики, 2020 год). «На территории Московской области существует два типа посёлков, которые формально относятся к населённым пунктам городского типа: дачные посёлки и рабочие посёлки. Характерной особенностью расселения в Московской области является сезонная

Рисунок 1 - Карта Московской области по районам. Площадь Московской области - 44 300 кв. км [39].

1.2. Эпидемиология рака легкого

Рак легкого (РЛ) является уникальным «злокачественным новообразованием и образуется из эпителиальных клеток, исходящих из стенки бронхов или бронхиол. На протяжении последних 100-120 лет распространенность рака легкого во всем мире увеличивалась во много раз быстрее, чем опухолей других локализаций. И если в начале ХХ в. были описаны (преимущественно патологоанатомами) лишь несколько десятков наблюдений рака легкого, то к концу ХХ в. данная патология стала самой частой злокачественной опухолью человека. По данным мировой статистики, в ряде стран темпы роста заболеваемости раком легкого у мужчин несколько снизились» [4]. При этом у женщин данная патология постепенно растет [4]. На сегодняшний день рак легкого является самой частой онкологической патологией в современном мире [101, 13]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), «ежегодно в мире регистрируется 1,37 млн случаев рака легкого» (см. также [72, 121, 13]). А кроме того, он «остается одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний: на его долю приходится 21,68 % всех случаев смерти от злокачественных новообразований» [101].

В 2018 г. было выявлено 2,09 млн новых случаев, что составляет 21,7 % от всех диагностированных злокачественных новообразований [51, 46]. Пятилетняя выживаемость при РЛ на 17,8 % ниже, чем у других наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний. Из-за высокого уровня смертности его показатели смертности близки по значению к показателям заболеваемости, что остается важной проблемой общественного здравоохранения [130].

По данным ВОЗ, стандартизированные показатели заболеваемости и смертности были выше в более развитых странах: в 1,5-1,4 раза у мужчин и в 1,81,5 раза у женщин [130]. Самые высокие показатели заболеваемости среди мужчин наблюдаются в Микронезии/Полинезии, в Восточной Азии (показатели выше 40 на 100 000 в Китае, Японии и Республике Корея), а также в большей части Европы. Относительно низкими показатели остаются в Африке, хотя они и варьируют от промежуточных до высоких в нескольких странах как в северных, так и в южных

регионах, особенно в Марокко (31,9 на 100 000) и в Южной Африке (28,2 на 100 000). (Рисунок 2).

Рисунок 2 - Карта заболеваемости раком лёгкого у мужчин за 2018 г. [36]

По данным Всемирной организации здравоохранения, самые высокие показатели заболеваемости раком легкого у женщин наблюдаются в Северной Америке, Северной и Западной Европе (особенно в Дании и Нидерландах) и Австралии/Новой Зеландии. Следует отметить, что показатели заболеваемости среди китайских женщин (22,8 на 100 000) не отличаются от показателей, наблюдаемых среди женщин в некоторых странах Западной Европы (например, во Франции (22,5 на 100 000)), несмотря на существенные различия в распространенности курения между двумя группами населения. Считается, что высокий уровень заболеваемости раком легких у китайских женщин, несмотря на низкую распространенность курения, отражает увеличение воздействия дыма от сжигания древесного угля для отопления и приготовления пищи (Рисунок 3).

Рисунок 3 - Заболеваемость раком легкого у женщин за 2018 г. [36]

Среди мужчин рак легких является основной причиной смертности в большинстве стран Восточной Европы, Западной Азии (особенно в бывшем Советском Союзе), Северной Африки и отдельных стран Восточной Азии (Китай) и Юго-Восточной Азии (например, Мьянма, Филиппины и Индонезия) [51] (Рисунок 4).

Среди женщин смертность от рака легкого также занимает лидирующие место среди причин смерти от рака в 28 странах [51] (Рисунок 5).

Среди женщин РЛ менее распространен, и, в отличие от мужчин, в большинстве стран мира среди женщин все еще отмечается тенденция к росту заболеваемости, и лишь в нескольких регионах (например, Соединенные Штаты (белое население) и Великобритания) наблюдается пик и начало снижения заболеваемости.

AiiflNMliUfMf II»™

g

i!!J

ilj-îiï 11.Т-ИЗ

ti.f

Ne: dpplujAle NodJb

AIr^liт»П(»й r-i Uw'рганШпе cf INrTJip-л f кr.-: - il r«i 1Ы|фпМойвСш^г60Шп »'ihwii! Маэмог. Ы.СвОСДНЛ!1

ПЧ t*n 114 НсМлОл)*^*^ { Ht<4*4* ^Ьныл^ ÎH- CVHtmi«^ 14 lUtri f (MM^.btfm^j. rtj HJTH WÎ

çi и Ь^цгйвт«. Çanri jrrf Ht cr, »J^ члич

Рисунок 4 - Карта смертности у мужчин от рака легкого за 2018 г. [36]

&

Wwtd fleallh ОгдайыЯчп

M ПфМ 'rtiAiriJ. rtW (ЬАМЙ.** -i*. "'у*4« п^Ш« t* Jrtjf иЧВЛгге* 6iU<i4v4i .ШИН H'J

w L4- ци el imW»<4 нем.* QryrtMrv J ь^ечуЪр ttufP en С*че< «чр»^ сч i:kjîамчгу. icntiT tfj * an* pwwi«*: tM<

cr «4 « МВД«. V (В»Ч«*М| Cil <1 ^ HvW^ PM1M »4 ЙВ*44 и« В* . ît*+ H>]fWfi

я+с* !ь*-с гтч> r-3i bf^iji irj-rrTfH; V№4HiH* ■>;•--¿«¡в"

Ф

Woftd Health Qrçaniralio-n

rhae CvKir ЛИ.

Рисунок 5 - Показатели смертности от рака легкого у женщин за 2018 г. [36]

В ряде европейских стран имеется разница в показателях у мужчин и женщин, которая объясняется различиями в распределении гистологических подтипов и распространенности курения [51]. Так, в Соединенных Штатах уровень заболеваемости раком легкого в настоящее время выше среди молодых женщин,

чем среди молодых мужчин, причем этот показатель ограничивается не испаноязычными белыми и латиноамериканцами [73].

В структуре онкологической патологии России удельный вес РЛ среди мужского населения в 2016 г. Составил 17,6 %, а среди женского населения - 3,8 %. За последние 10 лет показатель заболеваемости мужчин снизился с 56,6 0/0000 до 48,9 0/0000. Среди женского населения РЛ вырос с 6,7 до 7,7 0/0000 (на 13,0 %) [20].

Ежегодно от РЛ в России погибает более 50 000 жителей. Соотношение мужчин и женщин составляет 42,74 и 5,49 (1 к 7,8), т.е. мужчины от РЛ умирают практически в 8 раз чаще, чем женщины. Удельный вес умерших от РЛ в России (2016) среди всех ЗНО для мужчин составляет 26,5 %, а для женщин - 6,8 (2016). За последние 10 лет смертность мужчин от РЛ уменьшилась с 66,0 до 62,0, или на 8,1 %, а для женщин возросла с 10,88 до 11,86, или на 9,0 % [20].

«Подход к лечению НМРЛ разнообразен и зависит от стадии заболевания, размера первичной опухоли, наличия метастазов, поражения соседних органов. Так, при I и II стадиях основным методом лечения является хирургический, а пациентам с IV стадией показано паллиативное лечение с назначением химиотерапии и, по показаниям - локальной лучевой терапии. Для пациентов с III стадией оптимальное сочетание локальных и системных методов лечения не определено, что во многом объясняется гетерогенностью этой группы пациентов. Несмотря на достижения хирургии, химио- и лучевой терапии, уровень смертности в последние 10 лет остается практически неизменным. В связи с этим в настоящее время разработаны новые терапевтические подходы, базирующиеся на современных научных достижениях. Так, установление наличия мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (ЕОБК) привело к созданию целого класса препаратов, ингибирующих этот путь, таких как моноклональные антитела и ингибиторы тирозин-киназы (Ег1айшЬ, ОейиШЬ, СеШхтаЬ)» [17].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бяхова Мария Михайловна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Заридзе Д.Г. Канцерогенез: монография . Москва, Медицина: 2004 - 576 с.

2. Коржевский Д.Э. Морфологическая диагностика. Подготовка материала для гистологического иисследования и электронной микроскопии: руковоство. СПб., СпецЛит. - 2013 - 127 с.

3. Авксентьев Н. А. Фармакоэкономическое исследование применения ингибиторов рецептора PD-L1 во второй линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого / Н.А. Авксентьев, М.В. Журавлева, А.С. Макаров [и др.]// Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2018. - Т. 32. - №2. - С. 6780.

4. Акопов А. А. Современные подходы к классификации рака легкого / А. А. Акопов // Врач. - 2011. - №12. - С. 7-12.

5. Аксель Е. М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2008г. / Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т.3. - №2. - С. 9-53.

6. Белоусов Д. Ю Факмакоэкономический анализ применения ингибиторов киназы анапластической лимфомы для лечения пациентов местно-распространенной или метастатической формой немелкоклеточного рака легкого с транслокацией гена киназы анапластической лимфомы (ALK). / Д.Ю. Белоусов, А.Е. Чеберда, Е.В. Афанасьева [и др.] // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской техники. - 2019. - №5. - С. 34-44.

7. Бычков М. Б. Мелкоклеточный рак легкого: состояние проблемы к 2013 году и изменения за последние 40 лет. / М.Б. Бычков // Злокачественные опухоли. -2013.- №1. - С. 28-34.

8. Бяхова М. М. Экспрессия белка p63 в аденокарциномах легких как фактор неблагоприятного прогноза / М. М. Бяхова, А. А. Глазков, И.Ю. Виноградов [и др.] // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. -2019. - Т.3. - №27. - С. 315-324.

9. Горбунова В. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого / В. А. Горбунова, Е. В. Артамонова, В. В. Бредер

[и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2017.

- №7. - С. 28-42.

10. Грецова О. П. Оценка показателя морфологической верификации диагноза злокачественного новообразования по данным Государственного ракового регистра и формам государственной статистической отчетности / О. П. Грецова, Г. В. Петрова, В. В. Старинский [ и др.] // Онкология. Журнал им П. А. Герцена. - 2015.

- №4. - С. 36-39.

11. Гуревич Л. Е. Прогностическое и дифференциально-диагностическое значение экспрессии цитокератинов 7 и 19 и TTF-1 в нейроэндокринных опухолях легких различной степени злокачественности / Л. Е. Гуревич, Н. А. Корсакова, И. А. Воронкова [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т. 5. - №44. - С. 613-623.

12. Демидова И. А. Определение перестроек гена ALK в селективной популяции Российских больных немекоклеточным раком легкого. / И. А. Демидова, Е. О. Цепенщикова, А. А. Баринов [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2013. - Т.7. -№3. - C. 1-9.

13. Имянитов Е. Н. Современны представления о молекулярных мишенях в опухолях легкого / Е. Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2018. - Т.2. - №19.

- C. 93-104.

14. Курчин В. П. Молекулярно-генетическое профилирование плоскоклеточного рака легкого / В. П. Курчин, Р. М. Смолякова, А. Б. Бамбаза [ и др.] // Экологический вестник. - 2016. - Т.35. - №1. - C. 99-104.

15. Лактионов К. К. Место иммуноонкологии в лечении немелкоклеточного рака легкого / К. К. Лактионов, К. А. Саранцева, В. В. Бредер [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2016. - №3. - C. 17-24.

16. Лактионов К. К. Результаты применения ниволумаба больных с немелкоклеточным раком легкого в клинической практике ФГБУ РОНЦ им Н.Н. Блохина МЗ РФ / К. К. Лактионов, К. А. Саранцева, В. В. Бредер [и др.] // Вопросы онкологии. - 2017. - Т.5. - №63. - C. 724-728.

17. Лукашова О. П. Ультраструктура немелкоклеточного рака легких и окружающих его тканей / О. П. Лукашова, В. И. Стариков, С. Ю. Басилайшвили [и др.] // Новости хирургии. - 2016. - Т.2. - №24. - С. 162-169.

18. Мазуренко Н. Н. Молекулярно-генетические маркеры немелкоклеточного рака легкого / Н. Н. Мазуренко, Н. Е. Кушлинский // Молекулярная медицина. -2014. - №4. - С. 4-13.

19. Маренич А. Ф. Сочетанная химолучевая терапия немелкоклеточного рака легкого / А.Ф. Маренич, В. А. Горбунова, З. П. Михина [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2007. - №14. - С. 12-14.

20. Мерабишвили В. М. Заболеваемость и смертность населения от рака легкого, достоверность учета / В. М. Мерабишвили, А. И. Арсеньев, С. А. Тарков [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т.6. - №17. - С. 15-26.

21. Оленин Я. А. Демографическая характеристика Московской области в начале XXI века / Я. А. Оленин, И. В. Лебедева // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2019. - Т.4. - №23. - С. 418-430.

22. Олюшина Е. М. Роль иммуногистохимического маркера р40 при дфференциальной диагностике аденокарциномы и плоскоклеточного неороговевающего рака легкого / Е. М. Олюшина, М. М. Бяхова, Л. Э. Завалишина [и др.] // Архив патологии. - 2020. - Т.5. - №82. - С. 50-56.

23. Павловская А. И. Современные принципы морфологической диагностики немелкоклеточного рака легкого на малом биопсийном и цитологоческом материале / А. И. Павловская, Т. Т. Кондратьева, Н. П. Велижева [и др.] // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН - 2012. - Т.1. - №22. - С. 62-68.

24. Павловская А. И. Морфологическая диагностика в распределении гистологических типов и вариантов рака легкого: анализ данных в рамках проекта «ГистоЛогика» / А. И. Павловская, Т. Т. Кондратьева, С. В. Петров [и др.] // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т.4. - №22. - С. 97-105.

25. Пищик В. Г. Первый опыт выполнения торокоскопических лобэктомий с бронхопластикой / В. Г. Пищик, Е. И. Зинченко, А. И. Коваленко [и др.] // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. - 2015. - Т.1. - №174. - С. 59-64.

26. Пономарева А. А. Молекулярно-генетические маркеры в диагностике рака легкого / А. А. Пономарева, Е. Ю. Рыков, Н. В. Чердынцева [ и др.] // Молекулярная биология. - 2011. - Т.2. - №42. - C. 203-217.

27. Сакаева Д. Д. Алгоритмы ведения пациентов с нежелательными явлениями на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR / Д. Д. Сакаева // Медицинский совет. Научно-практический журнал для врачей. - 2017. - №6. -C.38-48.

28. Семенова А. И. Возможности новых антиогенных препаратов во второй линии лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого / А. И. Семенова, С. А. Проценко, А. В. Новик [и др.] // Фарматека. - 2016. - Т.330. - №17. - C. 9-19.

29. Тишков А. А. Большая российская энциклопедия. / А. А. Тишков,

B. Н. Горлов, Н. А. Кренке [и др.] // Электронная версия. - 2012. - [сайт] URL: https://bigenc.ru/geography/text/5699782

30. Тюляндин С. А. Тактика лечения немелкоклеточного рака легкого IIIC-IV стадии / С. А. Тюляндин, Б. Е. Полоцкий // Практическая онкология. - 2006. - Т.3. - №7. - C. 161-169.

31. Тюляндин С. А. BCD-100 - первый российский препарат из класса ингибиторов PD-1 / С. А. Тюляндин, М. Ю. Федянин, Т. Ю. Семиглазова [и др.] // Современная Онкология. - 2017. - Т.3. - №19. - C. 13-20.

32. Усачев В. С. Морфологическая и молекулярно-генетическая диагностика рака легкого: методики и проблемы / В. С. Усачев, Е. И. Смоленов, Ю. А. Рагулин // Исследования и практика в медицине. - 2020. - Т.3. - №7. - C. 51-62.

33. Шевченко В. Е. Транформирующийфктор роста бета-1 в онкогенезе аденокарциномы легкого человека / В. Е. Шевченко, И. С. Брюховецкий, З. Н. Никифорова [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2017. - Т.3. - №4. -

C.67-74.

34. Ahmad O. B. Age standardization of rates: a new WHO standard / O. B. Ahmad, C. Boschi-Pinto, A. D. Lopez [et al.] // GPE Discussion Paper Series. - 2001. - № 31. -P. 10-12.

35. Mijovic Z. Immunohistochemical approach to differential diagnosis of non-small cell lung carcinoma in bronchoscopicbiopsy specimen / Z. Mijovic, N. Zivkovic, A. Stefanovic // Acta Medica Medianae. - 2016. - Vol. 2. - №55. - P. 31-34.

36. Cancer Today. Data visualization tools for exploring the global cancer burden [сайт]. URL: https://gco.iarc.fr/today

37. Официальный сайт Программы RUSSCO "Совершенствование молекулярнро-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противопхолевого лечения» [сайт]. URL: http://www.cancergenome.ru/mutations/

38. Иммуностейнеры Roche Ventana [сайт]. URL: http://www.biovitrum.ru/product/morfologiya/immunogistohimiya/immunostejnery_roc he_ventana/

39. Карта Московской области [сайт]. URL: http://moskva-map.ru/podmoskovie.htm

40. Adorno M. A Mutant-p53/Smad complex opposes p63 to empower TGFbeta-induced metastasis / M. Adorno, M. Cordenonsi, M. [et al.] // Cell. - 2009. - Vol.1. -№137. - P. 87-98.

41. Affandi K. A. p40 Immunohistochemistry Is an Excellent Marker in Primary Lung Squamous Cell Carcinoma / K. A. Affandi, N. M. S. Tizen, M. Mustangin [et al.] // J Pathol Transl Med. - 2018. - Vol. 5. - №52. - P. 283-289.

42. Albain K. S. Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805 / K. S. Albain, V. W. Rusch, J. J. Crowley [et al.] // J Clin Oncol. - 1995. - Vol.8. - №13. - P. 1880-1892.

43. Ascierto P. A. 2015: The Year of Anti-PD-1/PD-L1s Against Melanoma and Beyond / P. A. Ascierto, F. M. Marincola // EBioMedicine. - 2015. - Vol. 2. - №2. -P. 92-93.

44. Aubry M. C. Chromosomal rearrangements and copy number abnormalities of TP63 correlate with p63 protein expression in lung adenocarcinoma / M. C. Aubry, A. Roden, S. J. Murphy [et al.] // Mod Pathol. - 2015. - Vol.3. - №28. - P. 359-366.

45. Bansal P. Recent Advances in Targetable Therapeutics in Metastatic Non-Squamous NSCLC / P. Bansal, D. Osman, G. N. Gan [et al.] // Front Oncol. - 2016. -№6. - P. 112.

46. Barta J. A. Global Epidemiology of Lung Cancer / J. A. Barta, C. A. Powell, J. P. Wisnivesky // Ann Glob Health. - 2019. - Vol. 1. - №85.

47. Bir F. Potential utility of p63 expression in differential diagnosis of non-small-cell lung carcinoma and its effect on prognosis of the disease / F. Bir, A. Aksoy Altinboga, N. L. Satiroglu Tufan [et al.] // Med Sci Monit. - 2014. - №20. - P. 219-226.

48. Bishop J. A. p40 (DeltaNp63) is superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma / J. A. Bishop, J. Teruya-Feldstein, W. H. Westra [et al.] // Mod Pathol. - 2012. - Vol.3. - №25. - P. 405-415.

49. Borghaei H. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer / H. Borghaei, L. Paz-Ares, L. Horn [et al.] // N Engl J Med. - 2015. -Vol. 17. - №373. - P. 1627-1639.

50. Brahmer J. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer / J. Brahmer, K. L. Reckamp, P. Baas [et al.] // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 2. - №373. - P. 123-135.

51. Bray F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol. 6. - №68. - P. 394-424.

52. Cadioli A. Lung cancer histologic and immunohistochemical heterogeneity in the era of molecular therapies: analysis of 172 consecutive surgically resected, entirely sampled pulmonary carcinomas / A. Cadioli, G. Rossi, M. Costantini [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2014. - Vol. 4. - №38. - P. 502-509.

53. Chae Y. K. Biomarkers for PD-1/PD-L1 Blockade Therapy in Non-Small-cell Lung Cancer: Is PD-L1 Expression a Good Marker for Patient Selection? / Y. K. Chae, A. Pan, A. A. Davis [et al.] // Clin Lung Cancer. - 2016. - Vol. 5. - №17. - P. 350-361.

54. Chen L. Co-inhibitory molecules of the B7-CD28 family in the control of T-cell immunity / L. Chen // Nat Rev Immunol. - 2004. - Vol. 5. №4. - P. 336-347.

55. Chen N. Upregulation of PD-L1 by EGFR Activation Mediates the Immune Escape in EGFR-Driven NSCLC: Implication for Optional Immune Targeted Therapy for NSCLC Patients with EGFR Mutation / N. Chen, W. Fang, J. Zhan [et al.] // J Thorac Oncol. - 2015. - Vol. 6. - №10. - P. 910-923.

56. Cheng D. Video-assisted thoracic surgery in lung cancer resection: a meta-analysis and systematic review of controlled trials / D. Cheng, R. J. Downey, K. Kernstine [et al.] // Innovations (Phila). - 2007. - Vol. 6. - №2. - P. 261-292.

57. Cheung A. H. EGFR mutation exists in squamous cell lung carcinoma / A. H. Cheung, J. H. Tong, L. Y. Chung [et al.] // Pathology. -2020. - Vol. 3. - №52. - P. 323328.

58. Cooper W. A. PD-L1 expression is a favorable prognostic factor in early stage non-small cell carcinoma / W. A. Cooper, T. Tran, R. E. Vilain [et al.] // Lung Cancer. - 2015.

- Vol. 2. - №89. - P. 181-188.

59. Detterbeck F. C. The stage classification of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines / F. C. Detterbeck, P. E. Postmus, L. T. Tanoue // Chest.

- 2013. - №143(5 Suppl). - P. e191S-e210S.

60. Dong H. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion / H. Dong, S. E. Strome, D. R. Salomao [et al.] // Nat Med. - 2002. - Vol. 8. - №8. - P. 793-800.

61. Downey R. J. Video-Assisted Thoracic Surgery for Lung Cancer Resection: A Consensus Statement of the International Society of Minimally Invasive Cardiothoracic Surgery (ISMICS) 2007 / R. J. Downey, D. Cheng, K. Kernstine [et al.] // Innovations (Phila). - 2007. - Vol. 6. - №2. - P. 293-302.

62. Fallet V. Prospective screening for ALK: clinical features and outcome according to ALK status / V. Fallet , J. Cadranel, H. Doubre [et al.] // Eur J Cancer. - 2014. Vol.7. -№50. - P. 1239-1246.

63. Fehrenbacher L. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2

randomised controlled trial / L. Fehrenbacher, A. Spira, M. Ballinger [et al.] // Lancet. -2016. - Vol. 10030. - №387. - P. 1837-1846.

64. Gallant J. N. Established, emerging and elusive molecular targets in the treatment of lung cancer / J. N. Gallant, C. M. Lovly // J Pathol. - 2018. - Vol. 5. - №244. - P. 565577.

65. Garon E. B. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer / E. B. Garon, N. A. Rizvi, R. Hui [et al.] // N Engl J Med. - 2015. -Vol. 21. - №372. - P. 20182028.

66. Gettinger S. N. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer / S. N. Gettinger, L. Horn, L. Gandhi [et al.] // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 18. - №33. - P. 2004-2012.

67. Giroux-Leprieur E. Spotlight on crizotinib in the first-line treatment of ALKpositive advanced non-small-cell lung cancer: patients selection and perspectives / E. Giroux-Leprieur, V. Fallet, J. Cadranel [et al.] // Lung Cancer (Auckl). - 2016. - №7. -P. 83-90.

68. Gonfloni S. P63 in health and cancer / S. Gonfloni, V. Caputo, V. Iannizzotto // Int J Dev Biol. - 2015. - Vol. 1-3. - №59. - P. 87-93.

69. Herbst R. S. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial / R. S. Herbst, P. Baas, D. W. Kim [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 10027. - №387. - P. 1540-1550.

70. Huynh T. G. Programmed Cell Death Ligand 1 Expression in Resected Lung Adenocarcinomas: Association with Immune Microenvironment / T. G. Huynh, V. Morales-Oyarvide, M. J. Campo [et al.] // J Thorac Oncol. - 2016. - Vol. 11. - №11. - P. 1869-1878.

71. Ishida Y. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death / Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara K. [et al.] // EMBO J. - 1992. - Vol. 11. - №11. - P. 3887-3895.

72. Jemal A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M. M. Center [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2011. - Vol. 2. - №61. - P. 69-90.

73. Jemal A. Higher Lung Cancer Incidence in Young Women Than Young Men in the United States / A. Jemal, K. D. Miller, J. Ma [et al.] // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 21. - №378. - P. 1999-2009.

74. Joshi A. EGFR mutation in squamous cell carcinoma of the lung: does it carry the same connotation as in adenocarcinomas? / A. Joshi, S. Zanwar, V. Noronha [et al.] // Onco Targets Ther. - 2017. - №10. - P. 1859-1863.

75. Kaira K. Pulmonary pleomorphic carcinoma: a clinicopathological study including EGFR mutation analysis / K. Kaira, Y. Horie, E. [et al.] // J Thorac Oncol. - 2010. - Vol. 4. - №5. - P. 460-465.

76. Kalemkerian G. P. Molecular Testing Guideline for the Selection of Patients With Lung Cancer for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the Study of Lung Cancer/Association for Molecular Pathology Clinical Practice Guideline Update / G. P. Kalemkerian, N. Narula, E. B. Kennedy [et al.] // J Clin Oncol. - 2018.- Vol. 9. - №36. - P. 911-919.

77. Kargi A. The diagnostic value of TTF-1, CK 5/6, and p63 immunostaining in classification of lung carcinomas / A. Kargi, D. Gurel, B. Tuna // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2007. - Vol. 4. - №15. - P. 415-420.

78. Ko E. Association of RASSF1A and p63 with poor recurrence-free survival in node-negative stage I-II non-small cell lung cancer / E. Ko, B. B. Lee, Y. Kim [et al.] // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 5. - №19. - P. 1204-1212.

79. Koh J. A comprehensive immunohistochemistry algorithm for the histological subtyping of small biopsies obtained from non-small cell lung cancers / J. Koh, H. Go, M. Y. Kim [et al.] // Histopathology. - 2014.- Vol. 6. - №65. - P. 868-878.

80. Langer C. J. The evolving role of histology in the management of advanced non-small-cell lung cancer / C. J. Langer, B. Besse, A. Gualberto [et al.] // J Clin Oncol. -2010. - Vol. 36. - №28. - P. 5311-5320.

81. Le Chevalier T. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: first analysis of a randomized trial in 353 patients / T. Le Chevalier, R. Arriagada, E. Quoix [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 1991. - Vol. 6. - №83. - P. 417-423.

82. Levy M. Histologic Grade Is Predictive of Incidence of Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Metastatic Lung Adenocarcinoma / M. Levy, L. Lyon, E. Barbero [et al.] // Med Sci (Basel). - 2017.- Vol. 4. - №5. - P. 34.

83. Lin C. Y. Prognostic implication of EGFR gene mutations and histological classification in patients with resected stage I lung adenocarcinoma / C. Y. Lin, Y. M. Wu, M. H. Hsieh [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 10. - №12.- P. e0186567.

84. Lindeman N. I. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology / N. I. Lindeman, P. T. Cagle, D. L. Aisner [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2018. - Vol. 3. - №142. - P. 321-346.

85. Lo Iacono M. p63 and p73 isoform expression in non-small cell lung cancer and corresponding morphological normal lung tissue / M. Lo Iacono, V. Monica, S. Saviozzi [et al.] // J Thorac Oncol. - 2011. - Vol. 3. - №6. - P. 473-481.

86. Massion P. P. Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis / P. P. Massion, P.M. Taflan, S. M. Jamshedur [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol. 21. - №63. - P. 7113-7121.

87. Miskovic J. Co-expression of TTF-1 and neuroendocrine markers in the human fetal lung and pulmonary neuroendocrine tumors / J. Miskovic, Z. Brekalo, K. Vukojevic [et al.] // Acta Histochem. - 2015. - Vol. 4-5. - №117. - P. 451-459.

88. Miyauchi E. Distinct Characteristics of Small Cell Lung Cancer Correlate With Central or Peripheral Origin: Subtyping Based on Location and Expression of Transcription Factor TTF-1 / E. Miyauchi, N. Motoi, H. Ono [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2015. - Vol. 51. - №94. - P. e2324.

89. Morris J. A. Calculating confidence intervals for relative risks (odds ratios) and standardised ratios and rates / J. A. Morris, M. J. Gardner // Br Med J (Clin Res Ed). -1988. - Vol. 6632. - №296. - P. 1313-1316.

90. Mountzios G. Histopathologic and genetic alterations as predictors of response to treatment and survival in lung cancer: a review of published data/ G. Mountzios, M. A. Dimopoulos, J. C. Soria [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2010. - Vol. 2. - №75. -P. 94-109.

91. Nagashio R. Significant high expression of cytokeratins 7, 8, 18, 19 in pulmonary large cell neuroendocrine carcinomas, compared to small cell lung carcinomas / R. Nagashio, Y. Sato, T. Matsumoto [et al.] // Pathol Int. - 2010. - Vol. 2. №60. - P. 71-77.

92. Narahashi T. Cytoplasmic localization of p63 is associated with poor patient survival in lung adenocarcinoma / T. Narahashi, T. Niki, T. Wang [et al.] // Histopathology. - 2006. - Vol. 4. - №49. - P. 349-357.

93. Nicholson A. G. Refining the diagnosis and EGFR status of non-small cell lung carcinoma in biopsy and cytologic material, using a panel of mucin staining, TTF-1, cytokeratin 5/6, and P63, and EGFR mutation analysis / A. G. Nicholson, D. Gonzalez, P. Shah [et al.] // J Thorac Oncol. - 2010. - Vol. 4. - №5. - P. 436-441.

94. Nobre A. R. p40: a p63 isoform useful for lung cancer diagnosis - a review of the physiological and pathological role of p63 / A. R. Nobre, A. Albergaria, F. Schmitt // Acta Cytol. - 2013.- Vol. 1. - №57. - P. 1-8.

95. Nonaka D. A Study of DeltaNp63 expression in lung non-small cell carcinomas / D. A. Nonaka // Am J Surg Pathol. - 2012. - Vol. 6. - №36. - P. 895-899.

96. Novello S. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / S. Novello, F. Barlesi, R. Califano [et al.] // Ann Oncol. - 2016. - №27. - Suppl 5. - P. v1-v27.

97. Ota K. Induction of PD-L1 Expression by the EML4-ALK Oncoprotein and Downstream Signaling Pathways in Non-Small Cell Lung Cancer / K. Ota, K. Azuma, A. Kawahara [et al.] // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol. 17. - №21.- P. 4014-4021.

98. Pan Y. Unique distribution of programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in East Asian non-small cell lung cancer / Y. Pan, D. Zheng, Y. Li [et al.] // J Thorac Dis. -2017. - Vol. 8. - №9. - P. 2579-2586.

99. Pan Z. K. Clinicopathological and prognostic significance of programmed cell death ligand1 (PD-L1) expression in patients with non-small cell lung cancer: a metaanalysis / Z. K. Pan, F. Ye, X. Wu [et al.] // J Thorac Dis. - 2015. - Vol. 3. - №7. - P. 462470.

100. Papaxoinis G. Clinical and Pathologic Characteristics of Pulmonary Carcinoid Tumors in Central and Peripheral Locations / G. Papaxoinis, A. Lamarca, A. M. Quinn [et al.] // Endocr Pathol. - 2018. - Vol. 3. - №29. - P. 259-268.

101. Patel N. Comparison of gefitinib as first- and second-line therapy for advanced lung adenocarcinoma patients with positive exon 21 or 19 del epidermal growth factor receptor mutation / N. Patel, P. Wu, H. Zhang // Cancer Manag Res. - 2017. - №9. - P. 243-248.

102. Pelosi G. p63 immunoreactivity in lung cancer: yet another player in the development of squamous cell carcinomas? / G. Pelosi, F. Pasini, C. Olsen Stenholm [et al.] // J Pathol. - 2002. - Vol. 1. - №198. - P. 100-109.

103. Pelosi G. Immunhistochemistry by means of widely agreed-upon markers (cytokeratins 5/6 and 7, p63, thyroid transcription factor-1, and vimentin) on small biopsies of non-small cell lung cancer effectively parallels the corresponding profiling and eventual diagnoses on surgical specimens / G. Pelosi, G. Rossi, F. Bianchi [et al.] // J Thorac Oncol. - 2011. - Vol.6. - №6. - P. 1039-1049.

104. Pirker R. Consensus for EGFR mutation testing in non-small cell lung cancer: results from a European workshop / R. Pirker, F. J. Herth, K. M. Kerr [et al.] // J Thorac Oncol. - 2010. - Vol. 10. - №5. - P. 1706-1713.

105. Ramnath N. Treatment of stage III non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines / N. Ramnath, T. J. Dilling, L. J. Harris [et al.] // Chest. - 2013. - №143. - Suppl. 5. - P. e314S-e340S.

106. Riley J. L. PD-1 signaling in primary T cells / J. L. Riley// Immunol Rev. - 2009.

- Vol. 1. - №229. - P. 114-125.

107. Rossi G. Detection of ROS1 rearrangement in non-small cell lung cancer: current and future perspectives / G. Rossi, G. Jocolle, A. Conti [et al.] // Lung Cancer (Auckl).-2017. - №8. - P. 45-55.

108. Russell P. A. Does lung adenocarcinoma subtype predict patient survival?: A clinicopathologic study based on the new International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification / P. A. Russell, Z. Wainer, G. M. Wright, M. Daniels [et al.] // J Thorac Oncol. - 2011. - Vol. 6. - №9. - P. 1496-1504.

109. Scagliotti G. V. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer / G. V. Scagliotti, P. Parikh, J. von Pawel [et al.] // J Clin Oncol.- 2008.- Vol. 21.

- №26. - P. 3543-3551.

110. Sehgal K. Targeting ROS1 rearrangements in non-small cell lung cancer with crizotinib and other kinase inhibitors / K. Sehgal, R. Patell, D. Rangachari [et al.] // Transl Cancer Res. - 2018. - №7. - Suppl. 7. - P. S779-S786.

111. Shaw A. T. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK / A. T. Shaw, B. Y. Yeap, M. Mino-Kenudson [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 26. - №27. - P. 4247-4253.

112. Siegelin M. D. Epidermal growth factor receptor mutations in lung adenocarcinoma / M. D. Siegelin, A. C. Borczuk // Lab Invest. - 2014. - Vol. 2. - №94. -P. 129-137.

113. Sinna E. A. Role of thyroid transcription factor-1 and P63 immunocytochemistry in cytologic typing of non-small cell lung carcinomas / E. A. Sinna, N. Ezzat, G. M. Sherif // J Egypt Natl Canc Inst. - 2013. - Vol. 4. - №25. - P. 209-218.

114. Soda M. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer / M. Soda, Y. L. Choi, M. Enomoto [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 7153.

- №448. - P. 561-566.

115. Solomon B. Current status of targeted therapy for anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer / B. Solomon, K. D. Wilner, A. T. Shaw // Clin Pharmacol Ther. - 2014. - Vol. 1. - №95. - P. 15-23.

116. Sznol M. Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer / M. Sznol, L. Chen // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 5. - №19.-P. 1021-1034.

117. Tacha D. An immunohistochemical analysis of a newly developed, mouse monoclonal p40 (BC28) antibody in lung, bladder, skin, breast, prostate, and head and neck cancers / D.Tacha, R. Bremer, T. Haas [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2014. -Vol. 10. - №138. - P. 1358-1364.

118. Tang H. PD-L1 on host cells is essential for PD-L1 blockade-mediated tumor regression / H. Tang, Y Liang, R. A. Anders [et al.] // J Clin Invest. - 2018. - Vol. 2. -№128. - P. 580-588.

119. Tanoue L. T. New TNM classification for non-small-cell lung cancer / L. T. Tanoue, F. C. Detterbeck // Expert Rev Anticancer Ther. - 2009. - Vol. 4. - №9. - P. 413423.

120. Terry J. Optimal immunohistochemical markers for distinguishing lung adenocarcinomas from squamous cell carcinomas in small tumor samples / J. Terry, S. Leung, J. Laskin [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2010. - Vol. 12. - №34. - P. 1805-1811.

121. Torre L. A. Global cancer statistics, 2012 / L. A. Torre, F. Bray, R. L. Siegel [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2015.- Vol.2. - №65. - P. 87-108.

122. Travis W. D. Introduction to The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus, and Heart / W. D. Travis, E. Brambilla, A. P. Burke [et al.] // J Thorac Oncol. - 2015. - Vol. 9. - №10. - P. 1240-1242.

123. Travis W. D. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification / W. D. Travis, E. Brambilla, M. Noguchi [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2013. - Vol. 5. - №137. - P. 668-684.

124. Travis W. D. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary

classification of lung adenocarcinoma / W. D. Travis, E. Brambilla, M. Noguchi [et al.] // J Thorac Oncol. - 2011. - Vol. 2. - №6. - P. 244-285.

125. Turner B. M. Napsin A, a new marker for lung adenocarcinoma, is complementary and more sensitive and specific than thyroid transcription factor 1 in the differential diagnosis of primary pulmonary carcinoma: evaluation of 1674 cases by tissue microarray / B. M. Turner, P. T. Cagle, I. M. Sainz [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2012. - Vol. 2.

- №136. - P. 163-171.

126. Vincenten J. P. Is the current diagnostic algorithm reliable for selecting cases for EGFR- and KRAS-mutation analysis in lung cancer? / J. P. Vincenten, E. F. Smit, K. Grunberg [et al.] // Lung Cancer. - 2015. - Vol. 1. - №89. - P. 19-26.

127. Wang B. Y. P63 in pulmonary epithelium, pulmonary squamous neoplasms, and other pulmonary tumors / B. Y. Wang, J. Gil, D. Kaufman [et al.] // Hum Pathol. - 2002.

- Vol. 9. - №33. - P. 921-926.

128. Warth A. Large-scale comparative analyses of immunomarkers for diagnostic subtyping of non-small-cell lung cancer biopsies / A. Warth, T. Muley, E. Herpel [et al.] // Histopathology. - 2012. - Vol. 6. - №61. - P. 1017-1025.

129. Whithaus K. Evaluation of napsin A, cytokeratin 5/6, p63, and thyroid transcription factor 1 in adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma of the lung / K. Whithaus, J. Fukuoka, T. J. Prihoda [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2012. - Vol. 2. - №13. - P. 155162.

130. Wong M. C. S. Incidence and mortality of lung cancer: global trends and association with socioeconomic status / M. C. S. Wong, X. Q. Lao, K. F. Ho [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 1. - №7. - P. 14300.

131. Yang J. C. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6 / J. C. Yang, L. V. Sequist, S. L. Geater [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 7. - №16. - P. 830-838.

132. Zhang H. Three generations of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors developed to revolutionize the therapy of lung cancer / H. Zhang // Drug Des Devel Ther. - 2016. - №10. - P. 3867-3872.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (обязательное). Патент на изобретение № 2706116 «Способ прогнозирования течения аденокарциномы легкого»

го -ч о о

Стр.: 2

russian federation

(19)

(0

(£> O h-CM

RU

(11)

2 706 11S(13) C1

(51) Int. CI. G01N33/53 (2006.01)

federal service for intellectual property

(12) ABSTRACT OF INVENTION

(52) CPC

G01N33/53 (2019.05)

(21)(22) Application: 2018146622, 26.12.2018 (72) Inventor(s):

(24) Effective date for property lights: 26.12.2018 Byakhova Mariya Mikhajlovna (RU), Gurevich Larisa Evseevna (RU), Titov Andrej Gennadevich (RU),

Registration date: Imyanitov Evgenij Naumovich (RU)

14.11.2019 (73) Proprietor(s):

Priority: Gosudarstvennoe byudzhetnoe uchrezhdenie

(22) Date of filing: 26.12.2018 zdravookhraneniya Moskovskoj oblasti

(45) Date of publication: 14.11.2019 Bull. № 32 "Moskovskij oblastnoj nauchno-issledovatelskij klinicheskij institut im. M.F. Vladimirskogo"

Mail address: (GBUZ MO MONIKI im. M.F. Vladimirskogo)

129110, Moskva, ul. Shchepkina, 61/2, MONIKI, (RU)

patentno-informatsionnoe otdelenie

(54) METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL COURSE OF PULMONARY ADENOCARCINOMA

(57) Abstract:

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to laboratory diagnostics, and enables prediction of running of adenocarcinoma of the lung. That is ensured by immunohistochemical examination of the diagnostic material to detect presence of p63 protein expression. Additionally, molecular-genetic examination of the diagnostic material is carried out, mutations in the EGFR gene are detected. If observing both factors, a moderate clinical course of the disease is predicted, and combined targeted and immunotherapy is recommended. If observing the absence of p63 protein

expression in the material and the presence of mutations in the EGFR gene, less severe pulmonary adenocarcinoma is predicted, and targeted therapy is recommended. If observing the absence of oniy mutations in the EGFR gene in the samples, the severe course of the disease is predicted, and chemotherapy is recommended according to the standard regimens.

EFFECT: invention enables detecting a degree of aggressiveness of the clinical course and correcting the patient's treatment.

1 cl, 4 ex

71 C

NJ

O OÎ

<n

O

RU 2 706116 Cl

Изобретение относится к медицине, а именно, к патологоанатомическим исследованиям и касается прогнозирования агрессивного течения у больных раком легкого.

Известен способ прогнозирования рецидивов и метастазов рака легкого с помощью 5 иммунологического анализа (Патент РФ №2243564, G01N 33/574, 2004). Сущность способа заключается в том, что с помощью реакции пассивной гемагглютинации исследуют уровень антител к антигенам опухоли легкого и при показателе 1/8 и выше констатируют наличие рецидива или метастаза и проводят противоопухолевую химиотерапию, а при уровне антител 1/4 противоопухолевую химиотерапию отменяют. ю Недостатком этого способа является то, сложность выполнения методики и необходимость приготовления индивидуальных диагностикумов с антителами нормальной ткани легкого и антигенами опухолевой ткани легкого.

Наиболее близким является способ прогнозирования течения аденокарциномы легкого, включающий иммуногистохимическое (ИГХ) исследование биопсионного is материала с выявлением наличия экспрессии белка рбЗ (Narahashi Т, Niki Т, Wang Т, Goto A, Matsubara D, Funata N, Fukayama M. Cytoplasmic localization of p63 is associated with poor patient survival in lung adenocarcinoma. II Histopathology. 2006 Oct;49(4):349-57. Doi: 10.1111/j. 1365-2559.2006.02507.x).

Недостатком этого способа использование экспрессии белка рбЗ в независимости го от мутационного статуса опухоли, а также без учета, проводимого этим пациентам лечения.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, обеспечение возможности дифференцировать степень агрессивности течения заболевания у пациентов для корректировки проводимого лечения, за счет анализа экспрессионной 25 активности белка рбЗ и наличия мутации в гене EGFR, которые являются более точными показателями для диагностики аденокарциномы легкого и прогнозирования ее течения.

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования течения аденокарциномы легкого, включающем иммуногистохимическое исследование диагностического материала с выявлением наличия экспрессии белка рбЗ, предложено зо дополнительно проводить молекулярно-генетическое исследование биопсионного материала или операционной ткани опухоли легкого. При этом дополнительно выявляют наличие мутаций в гене EGFR. При наличии обоих показателей - прогнозируют среднетяжелое течение заболевания, и рекомендуют проведение комбинированного лечения. При определении отсутствия в ткани опухоли экспрессии белка рбЗ и наличии 35 мутаций в гене EGFR, прогнозируют менее тяжелое течение аденокарциномы легкого и рекомендуют проведение таргетной терапии, а при отсутствии в пробах обоих показателей или отсутствии только мутаций в гене EGFR прогнозируют тяжелое течение заболевания и рекомендуют проводить химиотерапию по стандартным схемам.

Способ осуществляется следующим образом. 4о На операционном или биопсийном материале ставится диагноз после

гистологического исследования препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, а при необходимости - ИГХ. ИГХ исследование проводили согласно стандартным протоколам.

Материал фиксировали в 10% забуференном формалине, срезы толщиной 4-5 мкм 45 наносили на стекла с адгезивным покрытием, затем высушивали при 37°С в течение ночи и еще 1 час при 60°С. Дальше срезы подвергались депарафинации и восстановлению антигенности в зависимости от протокола, рекомендованного для каждого использованного антитела, далее реакция проводилась на операционном материале в

Стр.: 4

1Ш 2 706 116 С1

метастазы в кости. Была назначена дополнительно лучевая терапия. Через полгода пациентка умерла.

Пример 4

Пациент А. 1952 г.р. поступил в июле 2017 года в торакальное отделение МОНИКИ 5 с диагнозом: рак верхней доли правого легкого 'Г 1 N'0.410. В августе этого же года была проведена верхнедолевая лобэктомия справа.

При гистологическом исследование было выявлено отсутствие мутации ЕСИ1 и экспрессии белка рбЗ, прогноз - аденокарцинома легкого тяжелой формы.

2

Начато лечение химиотерапии по схеме ЕР: Цисплатин 80 мг/м в/в кап. в 1-ый день Ю 2

лечения + Этопозид 120 мг/м" в 1-3 дни лечения под адекватной водной нагрузкой.

Подобных 6 курсов, с интервалом 3 недели.

В мае 2018 года выявлены увеличенные лимфоузлы средостения. По данным биопсии - метастаз аденокарциномы легкого. Было добавлена лучевая терапия. В настоящий 1} момент пациент проходит лечение.

Заявленным способом было обследовано 129 больных аденокарциномой легкого. 37 пациентов составили первую группу и имели оба показателя - среднетяжелое течение заболевания. Безрецидивная выживаемость в этой группе составила 1,5 года. Во вторую группу вошло 38 пациентов, у которых имелась мутация и отсутствовала экспрессии пд белка. Безрецидивная выживаемость в этой группе составила 2 и более года. В третью группу вошло 54 пациента с диагнозом аденокарцинома легкого, у которых отсутствовала мутация в гене БОЖ и была или отсутствовала экспрессия белка рбЗ. Эта группа была наиболее неблагоприятна по течению, и средняя безрецидивная продолжительность жизни составила 1,1 года и менее. ,5 Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в возможности выявить степень агрессивности течения заболевания и скорректировать лечение, позволяющее увеличить срок жизни.

(57) Формула изобретения

Способ прогнозирования течения аденокарциномы легкого, включающий

30

иммуногистохимическое исследование диагностического материала с выявлением наличия экспрессии белка рбЗ, отличающийся тем, что дополнительно проводят молекулярно-генетическое исследование диагностического материала, выявляют наличие мутаций в гене БОРИ., при этом при наличии обоих показатели прогнозируется среднетяжелое течение заболевания и рекомендуют проведение сочетанной таргетной 35 и иммунотерапии, при определении отсутствия в материале экспрессии белка рбЗ и наличии мутаций в гене ЕОР11, прогнозируют менее тяжелое течение аденокарциномы легкого и рекомендуют проведение таргетной терапии, а при отсутствии в пробах обоих показателей или отсутствии только мутаций в гене ЕвРЯ прогнозируют тяжелое течение заболевания и рекомендуют проведение химиотерапии по стандартным схемам.

RU 2 706 116 C1

автоматическом режиме с использованием Автостейнера Ventatna, а в диагностических биопсиях при малом объеме материала на серийных срезах ручным методом. Был использован маркер рбЗ или р40 (Ventatna).

Выявление мутаций в гене EGFR в ткани осуществлялась методом ПЦР в режиме 5 реального времени (Rotor-Gene Q (QIAGEN) с использование набора реагентов therascreen®EGFR RGQ PCR Kit ("Qiagen") по стандартной методике производителя. Предварительно из парафиновых блоков выделялось ДНК согласно инструкции набора реагентов для выделения ДНК.

Наличие экспрессии белка оценивали при помощи микроскопа на ИГХ стеклах. У ю этих же пациентов смотрели наличие мутации в гене EGFR. При различных сочетаниях этих маркеров пациенты разделялись на соответствующие группы, которым применялись различные схемы лечения рака легкого. Первую группу составляли пациенты, у которых наблюдалась наличие экспрессии белка рбЗ и имелась мутация EGFR. Они получали иммунотерапию в сочетании с таргетной терапией. Вторую группу составили пациенты 15 с отсутствием экспрессии белка рбЗ и наличием мутации EGFR. Это наиболее

благоприятная группа, пациенты в ней получали таргетную терапию. Третью группу составили пациенты, у которых отсутствовала мутация EGFR и экспрессировался или нет белок рбЗ. Это была наиболее не благоприятная группа и в ней применяли адъювантную химиотерапию по стандартным схемам. 20 Пример 1

Больная Б. 1940 г.р. поступила апреле 2017 г. в торакальное отделение МОНИКИ с клиническим диагнозом: Периферический рак средней доли правого легкого T2NOMO 2А ст. апреле 2017 г. произведена операция - торакотомия справа, расширенная средняя лобэктомия.

25 При гистологическом исследование были выявлены экспрессия рбЗ мутация EGFR, сделан прогноз о среднетяжелом течении аденокарциномы.

Больная получала таргетную (Тарцеба) и иммунотерапию (Ниволумаб). Однако в октябре 2018 был выявлен метастаз в головной мозг. Была изменена схема лечения, добавлена местная лучевая терапия. Пациентка жива до сих пор и проходит курс зо лечения.

Пример 2

Больная Т. 1963 г.р. поступила в августе 2016 года в торакальное отделение МОНИКИ с диагнозом: Рак нижней доли правого легкого, (TIbNOMO), 1В ст. В августе этого же года была проведена операция нижняя лобэктомия, 35 При гистологическом исследование была выявлена мутация в гене EGFR при

отсутствии экспрессии белка рбЗ, Прогноз: наиболее легкое течение аденокарциномы.

Была назначена таргетная (Тарцеба) терапия по стандартной схеме. Последнее исследование пациентка проводилось в сентябре 2018 года, данных за рецидив нет.

Пример 3

40 Больная X. 1962 г.р. поступила в апреле 2016 года в торакальное отделение МОНИКИ с диагнозом: Периферический рак в/доли левого легкого Т2НЗМ0, ШБст. В апреле 2016 года была проведена верхняя лобэктомия справа.

При гистологическом исследование была выявлена экспрессия рбЗ без выявления мутации EGFR. Прогноз: тяжелое течение аденокарциномы легкого.

45 Начато лечение химиотерапии по схеме ЕР: Цисплатин 80 мг/м2 в/в кап. в 1-ый день

лечения + Этопозид 120 мг/м2 в 1-3 дни лечения под адекватной водной нагрузкой. Подобных 6 курсов, с интервалом 3 недели.

В январе 2017 года появились боли в костях и диагностированы множественные