Молекулярно-биологическая диагностика и мониторинг минимальной остаточной болезни в лечении острых лейкозов у детей первого года жизни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Цаур, Григорий Анатольевич

• Цаур, Григорий Анатольевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Цаур, Григорий Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Злокачественные новообразования у детей первого года жизни

1.2. Пренатальное происхождение острых лейкозов у детей первого года жизни

1.3. Эпидемиология острых лейкозов у детей первого года жизни

1.4. Острый лимфобластный лейкоз у детей первого года жизни

1.4.1. Клинико-лабораторные показатели

1.4.2. Цитогенетические исследования

1.4.3. Иммунофенотипическая характеристика

1.4.4. Результаты терапии

1.5. Острый миелоидный лейкоз у детей первого года жизни

1.5.1. Клинико-лабораторные показатели

1.5.2. Цитогенетические исследования

1.5.3. Иммунофенотипическая характеристика

1.5.4. Результаты терапии

1.6. Структура и функции гена МЬЬ

1.7. Перестройки гена МЬЬ

1.7.1. Механизм действия химерных генов с участием МЬЬ

1.7.2. Спектр перестроек 1Ц23!МЬЬ

1.7.3. Прогностическое значение перестроек 1 Хо^З/МЬЬ

1.7.4. Методы выявления перестроек 1 \с{1Ъ1МЬЬ

1.8. Прогностическое значение ответа опухолевых клеток на интенсивную химиотерапию. Определение минимальной остаточной болезни при остром лимфобластном лейкозе у детей первого года жизни

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Методы обследования пациентов

2.2.1. Иммунофенотипирование

2.2.2. Цитогенетическое исследование

2.2.3. Флуоресцентная гибридизация in situ

2.2.4. Обратно-транскриптазная ПЦР

2.2.5. Секвенирование

2.2.6. Длинная инвертированная ПНР

2.2.7. Определение минимальной остаточной болезни в кДНК методом ПЦР в режиме реального времени

2.2.8. Определение минимальной остаточной болезни путем выявления химерных генов с участием MLL в геномной ДНК методом ПЦР в режиме реального времени

2.3. Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

3.1. Цитогенетическая характеристика острого лимфобластного лейкоза

3.2. Перестройки 1 lq23IMLL при остром лимфобластном лейкозе

3.3. Цитогенетическая характеристика острого миелоидного лейкоза

3.4 Выявление транслокации t(7;12)(q36;pl2)

3.5. Перестройки 1 \q23/MLL при остром миелоидном лейкозе

3.6. Цитогенетическая характеристика других вариантов острого лейкоза

3.7. Перестройки 1 lq23/MLL при других вариантах острого лейкоза

3.8. Использование метода флуоресцентной гибридизации in situ для выявления перестроек гена MLL

3.9. Структура химерных генов с участием MLL и ее взаимосвязь с клинико-лабораторными характеристиками острых лейкозов

Глава 4. ДИАГНОСТИКА РЕДКИХ ПЕРЕСТРОЕК Ilq23/MLL ПРИ ОСТРЫХ

ЛЕЙКОЗАХ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

4.1. Транслокация t(l I;19)(q23;pl3) /MLL-MYOIF

4.2. Транслокации t(2;l I)(p21;q23) и t(X;l I)(q24;q23) / MLL-SEPT6

4.3. Транслокация t(l I;17)(q23;q25) / MLL-SEPT9

4.4. Частичный тандемный повтор в гене MLL {MLL-PTD)

4.5. Транслокация t(2;l I)(ql2;q23) /MLL-AFF3

4.6. Транслокация t(l;l I)(p32;q23) / MLL-EPS15

4.7. Транслокация t(10;l I)(pl2;q23)!MLL-MLLT10

4.8. Транслокация t( 1 ; 11 )(q21 ;q23) / MLL-MLLT11

Глава 5. ИММУНОФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

5.1. Иммунофенотипическая характеристика острого лимфобластного лейкоза

5.2. Иммунофенотипическая характеристика острого миелоидного лейкоза

5.3. Возможность использования экспрессии NG2 в качестве маркера для мониторинга минимальной остаточной болезни

Глава 6. ДИАГНОСТИКА МИНИМАЛЬНОЙ ОСТАТОЧНОЙ БОЛЕЗНИ

6.1. Определение минимальной остаточной болезни методом ПЦР в режиме реального времени у пациентов с наличием химерных гена и транскрипта MLL-EPS15

6.2. Сравнительный анализ результатов диагностики минимальной остаточной болезни методами проточной цитометрии и обратно-транскриптазной ПЦР у детей первого года жизни с острым лимфобластным лейкозом и перестройками 1 \qT5IMLL

6.3. Прогностическое значение минимальной остаточной болезни в костном мозге, выявленной методами обратно-транскриптазной ПЦР и ПЦР в режиме реального времени, при остром лимфобластном лейкозе у детей первого года жизни, получающих лечение по протоколу MLL-Baby

6.4. Прогностическое значение минимальной остаточной болезни в периферической крови, выявленной методом ПЦР в режиме реального времени, при остром лимфобластном лейкозе у детей первого года жизни,

получающих лечение по протоколу МЬЬ-ВаЬу

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-биологическая диагностика и мониторинг минимальной остаточной болезни в лечении острых лейкозов у детей первого года жизни»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Среди всех онкологических заболеваний у детей первого года жизни острые лейкозы (OJT) по частоте встречаемости находятся на втором месте: заболеваемость в разных странах мира колеблется в пределах 30,0-32,0 на 1 млн. детского населения соответствующего возраста [10,191,255]. Острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) у детей первого года жизни составляет от 2,5 до 5% всех случаев ОЛЛ у детей [41,190,348,373]. На долю острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей первого года жизни приходится 7-13% от общего числа случаев ОМЛ у детей [48,162,277,383,387,454].

В настоящее время в Российской Федерации (РФ) достигнуты значительные успехи в лечении ОЛЛ и ОМЛ у детей старше 1 года, неуклонно повышается бессобытийная (БСВ) и общая выживаемость (OB) пациентов, снижается частота развития рецидивов [4,6,13,15]. В то же время результаты терапии ОЛЛ у детей первого года жизни остаются неудовлетворительными: БСВ редко превышает 45%, а основной причиной неудачи терапии являются рецидивы [14,33,58,224,237,238,335,348,396,445,455]. На сегодняшний день наиболее эффективным способом прогнозировать развитие рецидивов считается определение минимальной остаточной болезни (МОБ). Для этой цели применяются такие высокочувствительные методы клинической лабораторной диагностики как многоцветная проточная цитометрия и различные варианты полимеразной цепной реакции (ПЦР). Однако биологические особенности ОЛ у детей первого года жизни требуют создания специальных методов выявления МОБ с последующим сравнительным анализом полученных результатов между собой и оценкой вероятности развития рецидивов.

Актуальность создания системы мониторинга МОБ у детей этой возрастной группы обусловлена еще и тем, что в РФ Л.Г. Фечиной разработан оригинальный отечественный протокол MLL-Baby для терапии ОЛЛ у детей первого года жизни

[108], который предусматривает многократное определение МОБ. Это, в свою очередь, обуславливает необходимость установления роли наличия и величины МОБ в различные точки наблюдения для прогнозирования исходов терапии.

Определение МОБ невозможно без всесторонней оценки инициальных характеристик лейкозных клеток, включая наличие и тип перестройки гена MLL {myeloid-lymphoid leukemia, mixed-lineage leukemia), расположенного в хромосомном районе llq23 [99,214,448], других молекулярно-генетических и цитогенетических характеристик OJI, а также иммунофенотипа опухолевых бластов с использованием стандартного цитогенетического исследования, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), ПЦР, проточной цитометрии. Более того, считается, что целый ряд объективных факторов затрудняют диагностику OJI у детей первого года жизни: криптические варианты транслокаций, большое разнообразие перестроек llq23/MZX, существование различных типов химерных транскриптов с участием гена MLL, нестабильность иммунофенотипа опухолевых бластов, однако изучению этих аспектов посвящены лишь единичные работы [231,320,344,378].

Показано, что клинические особенности OJI и чувствительность к терапии зависят не только от наличия перестройки гена MLL, но и от его гена-партнера [325,336], которых на сегодняшний день известно 79 [433]. Наиболее частыми партнерами MLL являются гены AF4, MLLT1 MLLT3, MLLT10, MLLT4, ELL, на долю которых суммарно приходится около 85% всех случаев MLL-позитивных ОЛ, как у детей, так и у взрослых [289,320,433]. В то же время, за счет оставшихся 15% и достигается большое разнообразие химерных генов с участием MLL, и именно их биологические особенности и клинические характеристики OJI, ассоциированных с редкими перестройками гена MLL, являются наименее изученными. Традиционно считается, что наиболее неблагоприятной при ОЛЛ является транслокация t(4; 1 \ )/MLL-AF4, в то время как прогноз для пациентов с t( 11; 19)/MLL-MLLTI и t(9;ll)iMLL-MLLT3 несколько лучше [336]. С другой стороны, в рамках проспективного исследования Interfant-99 пациенты с любой из вышеперечисленных транслокаций имели сходную величину бессобытийной

выживаемости [33]. Наиболее неблагоприятными транслокациями при OMJ1 являются t(10;l l)(pl2',q23)/MLL-MLLT10 и t(6;l l)(q27;q23)/MZX-MLL7V [325].

Ранее изучение ОД у детей первого года жизни часто сводилось к исследованию характеристик пациентов, имеющих перестройки 1 Iq23/MLL, и не уделялось должного внимания группе пациентов без данных перестроек. Вместе с тем, помимо перестроек llq23IMLL в исследуемой возрастной группе могут выявляться и другие цитогенетические и молекулярно-генетические аберрации, среди которых особый интерес представляет транслокация t(7;12)(q36;pl3) [216], которая специфична для OMJI у детей первого года жизни, ассоциирована с неблагоприятным прогнозом заболевания и во многих случаях является криптической.

Таким образом, оценка МОБ, базирующаяся на основе анализа инициальных цитогенетических, молекулярно-генетических и

иммунофенотипических свойств опухолевых бластов при OJI у детей первого года жизни является актуальным вопросом детской гематологии/онкологии.

Степень разработанности темы исследования

Комплексная характеристика ОД у детей первого года жизни с использованием данных цитогенетики, молекулярной генетики, FISH, иммунофенотипирования как при наличии перестроек llq23IMLL, так и при их отсутствии встречается крайне редко [231], а в нашей стране ранее не проводилась. Нерешенными остаются вопросы о частоте встречаемости и спектре перестроек \ \q23/MLL, их взаимосвязи с возрастом, структуре химерных генов с участием MLL, характеристике иммунофенотипа опухолевых бластов при OJIJI и OMJI. Выявление МОБ с применением химерных транскриптов в данной возрастной группе ранее не проводилось. Не выполнялась оценка сопоставимости результатов мониторинга МОБ методами проточной цитометрии и обратно-транскриптазной ПЦР. Роль МОБ в оценке прогноза при лечении по российскому мультицентровому протоколу MLL-Baby неизвестна.

Цель исследования

Разработать и внедрить в практику систему определения минимальной остаточной болезни для мониторинга лечения острых лейкозов у детей первого года жизни на основе инициальных молекулярно-генетических и иммунологических характеристик бластных клеток.

Задачи исследования

1. Изучить кариотип опухолевых бластов, а также спектр и частоту перестроек 1 \q23ZMLL при ОЛ у детей первого года жизни.

2. Найти взаимосвязь между возрастом и выявлением перестроек 1 \q23IMLL при ОЛЛ и ОМЛ у детей первого года жизни.

3. Установить взаимосвязь между структурой химерных генов с участием МЫ, и клинико-лабораторными характеристиками ОЛ у детей первого года жизни.

4. Разработать методический подход для выявления транслокации 1(7;12)(Ч36;р13).

5. Дать характеристику иммунофенотипу опухолевых бластов при ОЛЛ и ОМЛ у детей первого года жизни в зависимости от наличия перестроек 1Ц23 !МЫ.

6. Оценить возможность использования антигена N62 для мониторинга МОБ при ОЛЛ из В-линейных предшественников.

7. Провести сравнительный анализ двух методов определения МОБ при ОЛЛ у детей первого года жизни - проточной цитометрии и обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции с детекцией химерных транскриптов с участием МЬЬ.

8. Оценить связь МОБ в костном мозге с бессобытийной выживаемостью и развитием рецидивов при терапии ОЛЛ у детей первого года жизни по протоколу МЬЬ-ВаЬу.

9. Оценить роль использования периферической крови для определения МОБ у детей первого года жизни с ОЛЛ, получающих лечение по протоколу М1Х-ВаЬу.

Научная новизна исследования

Впервые в РФ в группе пациентов первого года жизни с ОЛ определены частота и спектр перестроек 11ц23/А/£Х при ОЛЛ и ОМЛ, а также описаны различные механизмы формирования химерных генов с участием МЫ, включая реципрокные транслокации (73,6%), транс-сплайсинг (15,3%) и инсерции (11,1%).

Были выявлены закономерности в локализации точек разрыва в ДНК гена МЫ, в зависимости от типа ОЛ у детей первого года жизни. При ОЛЛ наиболее частой зоной разрыва в ДНК гена МЫ является 11 -й интрон, а при ОМЛ — 9-й интрон.

Впервые в нашей стране были описаны различные типы химерных транскриптов в зависимости от зоны слияния в МЫ и генах-партнерах. У пациентов с ОЛЛ выявлено 9 транскриптных вариантов химерного гена МЫ-АР4, 5 транскриптных вариантов МЫ-МЫТЗ, 3 — МЫ-МЫТ1, 2 — МЫ-ЕР815. Среди различных транскриптов МЫ-АЕ4 наиболее часто был обнаружен вариант со слиянием 11-го экзона гена МЫ и 4-го экзона АЕ4 (е11е4) - в 8 случаях из 26 (30,8%). Среди 5 транскриптных вариантов химерного гена МЫ-МЫТЗ преобладал е11е6. Из 14 пациентов с наличием химерного гена МЫ-МЫТ1 1 имели вариант с местами слияния в 11-м экзоне гена МЫ и 2-м экзоне МЫТ1, 6 — вариант е10е2 и двое — е9е2. При ОМЛ оценка структуры химерных транскриптов выявила по 4 транскриптных варианта МЫ-МЫТЗ и МЫ-МЫТ10 и 1 — МЫ-МЫТ11. У пациентов с МЫ-МЫТЗ преобладал вариант е11е6, также обнаруженный в 4 из 7 случаев. Среди пациентов с наличием МЫ-МЫТ10 было выявлено по 2 случая химерных транскриптов е8е15, е9е9, е9е10 и 1 случай е9е4. Среди генов-партнеров МЫ наиболее разнообразна была локализация зон слияния в генах АР4 (при ОЛЛ) и МЫТ 10 (при ОМЛ).

Впервые определена частота встречаемости перестроек гена MLL с одновременной делецией 3 '-конца гена MLL при OJT у детей первого года жизни, которая составляет 7,6%.

Охарактеризован иммунофенотип опухолевых бластов у детей первого года жизни с ОЛЛ и ОМЛ, который ассоциирован с наличием перестроек 1 lq23/MLL.

Впервые установлена негативная прогностическая роль сохранения МОБ в костном мозге при ОЛЛ у детей первого года жизни, получающих терапию по протоколу MLL-Baby.

Теоретическая и практическая значимость

Разработан алгоритм диагностики и определения МОБ, позволяющий выявлять любую перестройку llq23/MLL, а также проводить оценку МОБ при острых лейкозах у детей первого года жизни.

Показано, что длительное сохранение МОБ в костном мозге при ОЛЛ у детей первого года жизни, получающих терапию по протоколу MLL-Baby, связано с высокой вероятностью развития рецидива.

Детально охарактеризованы частые и редкие перестройки 1 lq23IMLL. При ОЛЛ установлена взаимосвязь возраста пациентов с выявлением перестроек llq23 IMLL.

Разработана комбинация праймеров и флуоресцентных зондов для выявления химерных транскриптов MLL-EPS15, MLL-MLLT10, MLL-MLLT11, MLL-MYOIF методом ПЦР в режиме реального времени.

Показана возможность выявления транслокации t(7;12)(q36;pl3) методом FISH с использованием трехцветного флуоресцентного зонда.

Описаны аберрации иммунофенотипа, выявление которых дает возможность предположить наличие перестроек llq23IMLL и требует их верификации с использованием всех доступных молекулярно-генетических методов.

Использование предложенного алгоритма мониторинга МОБ при ОЛ у

детей первого года жизни на основании инициальных характеристик опухолевых бластов дает возможность надежно выявлять перестройки 1 lq23IMLL, в том числе редкие, ранее неописанные, что позволяет развивать знания о биологии опухолевого процесса и, тем самым, совершенствовать терапию.

Эффективность разработанного диагностического метода у детей первого года жизни позволяет считать перспективным его использование для улучшения результатов лечения ОД у пациентов различных возрастных групп.

Методология и методы исследования

В работе проанализированы данные 254 пациентов в возрасте от 1 до 365 дней с установленным диагнозом OJI в период с 08.06.1999 по 24.03.2013.

Для проведения исследования применялись различные методы клинической лабораторной диагностики. Для первичной диагностики использовались цитогенетический анализ, иммунофенотипирование, флуоресцентная гибридизация in situ, различные варианты ПЦР, секвенирование нуклеотидных последовательностей. Определение МОБ выполняли методами обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, а также многоцветной проточной цитометрией. Для статистической обработки рассчитывали адекватные поставленным задачам непараметрические критерии, исходя из характера сравниваемых величин и количества пациентов в группах.

Положения, выносимые на защиту

1. С целью поиска маркеров для последующего мониторинга МОБ необходимо использование комплекса методов клинической лабораторной диагностики, включая проточную цитометрию, стандартное цитогенетическое исследование, флуоресцентную гибридизацию in situ и различные варианты полимеразной цепной реакции.

2. Предложенный комплексный подход к определению МОБ показал высокую качественную сопоставимость между результатами проточной цитометрии и обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции.

3. Использование данных определения МОБ позволило прогнозировать результаты лечения детей первого года жизни с ОЛЛ по протоколу МЬЬ-ВаЬу.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов основана на достаточном количестве выполненных исследований с использованием современных методов клинической лабораторной диагностики, применении коммерчески доступных калибраторов и контрольных материалов, участии в международных системах контроля качества, а также на использовании адекватных сформулированным задачам методов статистической обработки данных с применением специального программного обеспечения.

Материалы работы были представлены на У-1Х Российских симпозиумах «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний» (Москва, 2007, 2009, 2011, 2013, 2015), Совещании мультицентровой группы «Москва-Берлин» по изучению острых лейкозов у детей (Москва, 2007), X Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Минск, 2007), 4м съезде Детских онкологов России (Москва, 2008), I Всероссийском конгрессе «Генетика опухолей кроветворной системы» (Ростов-на-Дону, 2010), Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2010), Национальных днях Лабораторной медицины России (Москва, 2011), Научной конференции «Актуальные вопросы онкогенетики» (Москва, 2011), XV и XVII Российских онкологических конгрессах, (Москва, 2011, 2013), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2011), I и II Конгрессах

гематологов России (Москва, 2012, 2014), Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярно-генетические и иммуногенетические методы диагностики в практике врача гематолога» (Санкт-Петербург, 2013), IV Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (Москва,2014), 12-19м конгрессах Европейской гематологической ассоциации (Вена, 2007; Берлин, 2008; Копенгаген, 2009; Барселона, 2010; Лондон, 2011; Амстердам, 2012; Стокгольм, 2013; Милан, 2014), 49-56й ежегодных конференциях Американского общества гематологов (Атланта, 2007; Сан-Франциско, 2008; Новый Орлеан, 2009; Орландо, 2010; Сан Диего, 2011; Атланта, 2012; Новый Орлеан, 2013, Сан-Франциско, 2014), 39-42м и 44-46м конгрессах Международного общества детской онкологии (Мумбай, 2007, Берлин, 2008, Сан-Паулу, 2009, Бостон, 2010, Лондон, 2012, Гонконг 2013, Торонто, 2014).

По теме диссертации опубликовано 17 статей, в том числе 15 — в изданиях, рекомендованных в перечне Высшей Аттестационной Комиссии Министерства образования и науки РФ, а также 1 статья в зарубежном журнале.

Личный вклад автора

Личный вклад состоит в детальном планировании научной работы, тщательном анализе научной литературы, посвященной проблеме ОЛ у детей первого года жизни. Автор принимал непосредственное участие подборе, отработке условий проведения молекулярно-генетических исследований методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Автором были сформированы базы данных по каждому из направлений диссертационной работы, проведены статистическая обработка полученных данных, обобщение и интерпретация полученных результатов, сформулированы научно обоснованные выводы, а также положения, выносимые на защиту, и практические рекомендации, написаны текст диссертации и автореферата, основные публикации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа, включая цели, задачи, научную новизну, предмет исследования, а также полученные результаты, соответствует паспорту специальности 14.01.21 - «Гематология и переливание крови», в том числе, указанных в п.1 «Изучение кроветворения и состава крови в эксперименте и у человека ... с использованием морфологических, гистохимических, иммунологических, генетических, молекулярно-биологических, культуральных и других методов исследований», в п. 3 «Этиопатогенетические механизмы становления и развития наследственных и приобретенных болезней системы крови с использованием морфологических, биохимических, иммунологических, генетических, молекулярно-биологических и других, в том числе экспериментальных, методов исследований»; п.4 «Диагностика и клиника наследственных и приобретенных болезней системы крови, а также патологических состояний, возникающих в экстремальных условиях, с привлечением широкого спектра лабораторных, клинических и инструментальных исследований, с использованием методов статистического анализа и обобщения клинических данных».

Глава 1. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Злокачественные новообразования у детей первого года жизни

По данным американской Программы по наблюдению, эпидемиологии и отдаленным результатам онкологической заболеваемости и смертности {Surveillance, Epidemiology and End Results - SEER) онкологические заболевания у детей первого года жизни составляют около 10% всех злокачественных новообразований среди детей в возрасте младше 15 лет, а заболеваемость находится на уровне 233 случая на 1 млн., в том числе 232 случая на 1 млн. мальчиков и 234 случая на 1 млн. девочек (Рисунок 1) [191].

280

I с. s

260-

| 240

га

5 5

â 200

220-

— Мальчики

Девочки •*> Оба пола

180160

о

0 S

1 140

ф

I

го

СО

о; о;

х g

8-к го

X ?

о X Ш

120 -10080 -I 60 40 20 0

~Г 4

Т

5 6 7 8 9 10 11

Возраст на момент диагностики, годы

14 15

Рисунок 1. Ежегодная средняя заболеваемость злокачественными новообразованиями детей обоих полов в возрасте от 0 до 15 лет в США, рассчитанная SEER за период 1976-1984 и 1986-1994 годы. Дается по J. Gurney et al. [191].

Дети первого года жизни — это единственная возрастная группа среди

детей, в которой девочки болеют с той же частотой, что и мальчики. Показана неоднородность количества диагностируемых злокачественных новообразований на протяжении первого года жизни. Начиная со второго полугодия, наблюдается относительное увеличение заболеваемости лейкозами, на долю которых на 7-м месяце жизни приходится более 13% от всех случаев лейкозов у детей младше 1 года, и только 6% случаев нейробластомы (Рисунок 2).

Возраст на момент диагностики, месяцы

Рисунок 2. Процентное распределение выявления злокачественных новообразований по месяцам в течение первого года. Приведены данные SEER за период 1976-1984 и 1986-1994 годы. Дается по J. Gurney et al. [191].

Среди всех онкологических заболеваний у детей первого года жизни лейкозы находятся на втором месте после нейробластомы [10,191,255]. Группа лейкозов объединяет в себе несколько нозологий, наиболее частыми из которых являются OJTJI и OMJI.

1.2. Пренатальное происхождение острых лейкозов у детей первого года жизни

Острые лейкозы (OJI) — группа злокачественных заболеваний

кроветворной ткани, характеризующихся поражением костного мозга незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением ими нормальных элементов и инфильтрацией различных органов и тканей [11]. В ряде случаев ОЛ у детей первого года жизни могут развиваться уже in utero [241,349]. Наиболее типичными ультразвуковыми признаками врожденного лейкоза являются обнаруживаемые во время беременности водянка, многоводие и/или гепатоспленомегалия плода [241], несколько реже применяются такие показатели как повышение индекса пульсации в пупочной артерии с сопутствующим снижением индекса пульсации средней мозговой артерии, локальные выпоты в полость плевры, перикард, брюшинную полость [349]. В то же время необходимо отметить, что сходные ультразвуковые признаки (водянка плода неимунной природы и гепатоспленомегалия) могут являться признаками внутриутробной инфекции [395]. Наиболее ранней датой, для которой имеется морфологическое подтверждение диагноза ОЛ, является 30 неделя гестации [349].

H.Isaacs приводит описание 145 случаев перинатально диагностированных ОЛ, которые были выявлены либо внутриутробно, либо в неонатальном периоде [241]. Им было показано, что более половины случаев (81, 56%) приходилось на ОМЛ, а в 9 случаях (6%) был выявлен острый бифенотипический лейкоз. Соотношение мальчиков и девочек в описываемой группе составляло 1:1. Характерными клиническими признаками данной группы пациентов являлись гепатоспленомегалия, частое поражение центральной нервной системы (нейролейкоз), лейкемиды, высокий инициальный лейкоцитоз. 58% пациентов с ОМЛ имели острый миеломонобластный и острый монобластный лейкозы (М4 и М5 варианты по FAB классификации), а 18% — острый мегакариобластный лейкоз (ОМЛ М7). Частота мертворождений у пациентов с ОЛ без синдрома Дауна составила 3% (5 из 145 случаев), что несколько ниже, чем у 69 пациентов с синдромом Дауна (включая транзиторный миелопролиферативный синдром), где частота мертворождений была 7% (5 из 69 случаев).

Еще одним доказательством пренатального происхождения ОЛ является сходство ОЛ, возникших у монозиготных близнецов в течение первого года

жизни. Это подтверждается наличием одинаковыми клональными перестройками в бластных клетках, выявленными при стандартном цитогенетическом исследовании, а также аналогичными молекулярно-генетическими характеристиками химерных генов: идентичные точки разрыва в ДНК химерных генов, идентичные индивидуальные перестройки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов (/£ и ТСК) [227,256]. Считается, что возможной причиной возникновения идентичных ОЛ у монозиготных близнецов является наличие сосудистых анастомозов внутри монохорионической плаценты [412], благодаря чему опухоль, возникнув во внутриутробном периоде у одного плода, может диссеменировать во второй [87,468]. Однако описан также случай возникновения ОЛ и у дихорионических близнецов на первом году жизни, но, следует подчеркнуть, что в этом случае, при наличии идентичной транслокации 1;(11;19)(я23;р13.3) с вовлечением в обоих случаях гена МЬЬ, авторы описали различающиеся перестройки гена [98]. Также в пользу пренатального происхождения ОЛ свидетельствует выявление идентичной нуклеотидной последовательности химерного гена МЬЬ-АЕ4 в опухолевых бластах пациента и сухих пятнах его же пуповинной крови, взятых за несколько лет до клинического дебюта ОЛ [63].

Характерной чертой ОЛ, который развивается в течение первого года жизни у монозиготных близнецов, является близкая к 100% вероятность развития ОЛ у второго близнеца из пары, в то время как у более старших детей эта величина составляет примерно 10% [256]. В литературе приводятся лишь единичные описания об отсутствии развития ОЛ в паре монозиготных близнецов, у одного из которых поставлен диагноз ОЛ. Возможным объяснением этого феномена авторы посчитали тяжелую вирус-индуцированную нейтропению, которая привела к самопроизвольной редукции клона, несущего химерный ген МЬЬ-МЬЬТ1 [135]. В то же время последний случай является еще одним подтверждением теории двух последовательных генетических событий (двух «ударов»), предложенной А. Кнудсоном для объяснения механизмов возникновения злокачественных новообразований [249].

1.3. Эпидемиология острых лейкозов у детей первого года жизни

По данным Автоматизированной информационной системы онкологических заболеваний у детей (Automated Childhood Cancer Information System-ACCIS) заболеваемость OJIJI и OMJI у детей первого года жизни, проживающих в европейских странах, за период с 1988 по 1997 составила 30,3 на 1 млн. населения [255]. Несколько более высокие показатели приводит Программа по наблюдению, эпидемиологии и отдаленным результатам онкологической заболеваемости и смертности: заболеваемость ОЛЛ и ОМЛ в США у детей младше 1 года по их данным составила 32,0 на 1 млн. населения [191]. В то же время заболеваемость ОЛЛ и ОМЛ у детей первого года жизни в Республике Беларусь, очень близка к европейской: 30,0 на 1 млн. населения [10].

Несмотря на имеющиеся цифровые различия в уровнях заболеваемости ОЛЛ и ОМЛ среди девочек и мальчиков первого года жизни между странами и континентами везде показано преобладание среди заболевших девочек [10,191,255]. Так, при ОЛЛ соотношение девочек и мальчиков колебалось от 1,04 в европейских странах [255] до 1,40 в США [191]. При ОМЛ получен несколько меньший разброс данных: соотношение девочек и мальчиков по консолидированным европейским данным 1,13 [255], по американским — 1,26 [191].

К сожалению, аналогичных данных для Российской Федерации найти не удалось, в силу того, что пациенты этой возрастной группы объединяются со старшими детьми, и представляются в категории 0-4 года [5]. Используя данные Всероссийской переписи населения 2010 года, согласно которой число детей первого года жизни составляло 1 641 644 человек [3], и грубые показатели заболеваемости, приводимые европейской системой Автоматизированной информационной системой злокачественных новообразований у детей [255], можно предположить, что ежегодно в РФ должно регистрироваться 27-28 случаев ОЛЛ и 20-21 случай ОМЛ у детей исследуемой возрастной группы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цаур, Григорий Анатольевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Анализ хромосомных транслокаций с участием гена MLL методом гибридизации с олигонуклеотидными микрочипами / О.Н. Митяева [и др.] // Мол. Биол.—2004.—Том 38, N 3.—С.449-456.

2 Возрастные особенности цитогенетических изменений при острых миелоидных лейкозах / Е.В. Флейшман [и др.] // Онкогематология.— 2007.—№4,—С.12-16.

3 Всероссийская перепись населения 2010. Том 2. Возрастно-половой состав и состояние в браке [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010/croc/perepis_itogi 1612.htm (дата обращения 02.02.2014)

4 Долгосрочные результаты комбинированного лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков с использованием генно-направленной терапии / Е.В. Самочатова [и др.] // Терапевтический архив.—2007.—Т.79, № 7.—С.26-30.

5 Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. 2012. — 260с.

6 Карачунский А.И. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: критическое использование мирового опыта в России / А.И. Карачунский А.И., Ю.В. Румянцева, А.Г. Румянцев // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии.—2011.—Т. 10, №2.—С. 15-31.

7 Организация работы лабораторий, использующих методы амплификации нуклеиновых кислот при работе с материалом, содержащим микроорганизмы I - IV групп патогенности / Методические указания МУ 1.3.2569-09.—М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав

потребителей и благополучия человека, 2009.—28с.

8 Особенности мониторинга минимальной остаточной болезни при Билинейных острых лимфобластных лейкозах методом проточной цитометрии у детей первого года жизни. / A.M. Попов [и др.]// Детская Онкология.—2008.—№2.—С.32-35.

9 Прогностическое значение минимальной остаточной болезни для безрецидивной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом на протоколе ОЛЛ-МБ-2002 (однофакторный и многофакторный анализ) / H.H. Савва [и др.] // Онкогематология.—2009.—№2.—С. 17-21.

10 Савва H.H. Злокачественные новообразования у детей Республики Беларусь: Заболеваемость, выживаемость, смертность и паллиативная помощь / H.H. Савва, A.A. Зборовская, О.В. Алейникова. — Минск: ГУ РНМБ, 2008.—184с.

11 Савченко В. Г. Острые лейкозы // В.Г. Савченко, E.H. Паровичникова. В кн.: Клиническая онкогематология: Руководство для врачей // М.А. Волкова (ред.). М.: Медицина; 2001.— С.156—208.

12 Сложные аномалии кариотипа при остром миелоидном лейкозе детей / Е.В. Флейшман [и др.]// Вестник РАМН—2008.—№5—С.З-7.

13 Шнейдер М.М. Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: автореф. дис. ... доктора мед. наук: 14.00.09, 14.00.29 / Шнейдер Мария Марковна. — М, 2008. —57с.

14 Шориков Е. В. Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09, 14.00.29 / Шориков Егор Валерьевич.—М, 2005.—34с.

15 Эффективность протокола ALL-MB-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом / Ю.В. Румянцева [и др.] // Терапевтический архив.—2010.—Т.82, № 7.—С.11-19.

16 llq23IMLL rearrangement confers a poor prognosis in infants with acute lymphoblastic leukemia / C.-H. Pui [et al.] // J Clin Oncol.—1994.—Vol.12, N 5.—P.909-915.

17 5q- and t(2;ll) in a patient with M2 acute non-lymphocytic leukemia. Case report /N. Testoni [et al.] //Haematologica.—1989.—Vol.74, N 6.—P.595-599.

18 A 2p; 11 q chromosome translocation in dysmyelopoietic preleukemia / M. Feder [et al.] // Cancer Genet Cytogenet.— 1985.—Vol.15, N 1-2.—P. 143-150.

19 A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission: a report from the Children's Cancer Group / W. Woods [et al.] //Blood.—2001.—Vol.97, N 1.—P.56-62.

20 A DNA probe combination for improved detection of MLL/llq23 breakpoints by double-color interphase-FISH in acute leukemias / A. von Bergh [et al.] // Genes Chromosomes and Cancer.— 2000.—Vol.28, N 1.—P. 14-22.

21 A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes / A. Su [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.—2004.— Vol.101, N 16.— P.6062-6067.

22 A higher-order complex containing AF4 and ENL family proteins with P-TEFb facilitates oncogenic and physiologic MLL-dependent transcription / A. Yokoyama [et al.] // Cancer Cell.—2010.—Vol.17, N 2.—P.198-212.

23 A highly specific and sensitive fluorescence in situ hybridization assay for the detection of t(4;ll)(q21;q23) and concurrent submicroscopic deletions in acute leukaemias / M. Konig [et al.] // British Journal of Haematology.—2002.—Vol 116, N 4.—P.758-764.

24 A novel class of zinc finger/leucine zipper genes identified from the molecular cloning of the t(10;ll) translocation in acute leukemia / T. Chaplin [et al.] // Blood.—1995.—Vol.85, N 6.—P. 1435-1441.

25 A novel gene, AF-lp, fused to HRX in t(l;l I)(p32;q23), is not related to AF-4, AF-9 nor ENL / O. Bernard [et al.] // Oncogene.— 1994.—Vol.9, N 4. — P.1039-1045.

26 A novel gene, AFlq, fused to MLL in t(l;l 1) (q21;q23), is specifically expressed in leukemic and immature hematopoietic cells / W. Tse [et al.] // Blood.—

1995.—Vol.85, N 3.—P.650-656.

27 A population-based study of 272 children with acute myeloid leukaemia treated on two consecutive protocols with different intensity: best outcome in girls, infants, and children with Down's syndrome / S. Lie [et al.] // Br. J. Haematol.—

1996.—Vol.94, N 1.—P.82-88.

28 A prospective study of residual-disease monitoring of the ALL1/AF4 transcript in patients with t(4;ll) acute lymphoblastic leukemia / G. Cimino [et al.] // Blood.—2000,—Vol.95, N 1.—P.96-101.

29 A role for the MLL fusion partner ENL in transcriptional elongation and chromatin modification / D. Mueller [et al.] // Blood.—2007.—Vol.110, N13.— P.4445-4454.

30 A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study / M. Den Boer [et al.] // Lancet Oncol.—2009.—Vol.10, N 2.—P.125-134.

31 A superior outcome of infant acute myeloid leukemia with intensive chemotherapy: results of the Japan Infant Leukemia Study Group / H. Kawasaki [etal.]//Blood.—2001.—Vol.98, N 13.—P.3589-3594.

32 A systematic review of studies on psychosocial late effects of childhood cancer: structures of society and methodological pitfalls may challenge the conclusions / L. Lund [et al.] // Pediatr Blood Cancer.—2011 .—Vol.56, N 4.—P.532-543.

33 A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial / R. Pieters [et al.] // Lancet.—2007.—Vol. 370.—P.240-250.

34 A variant-type MLL/SEPT9 fusion transcript in adult de novo acute monocytic leukemia (M5b) with t(l I;17)(q23;q25) / T. Kurosu [et al.] // Int. J Hematol.— 2008.—Vol.88, N 2.—P.192-196.

35 Abnormalities of chromosome band llq23 and the MLL gene in pediatric myelomonocytic and monoblastic leukemias. Identification of the t(9;ll) as an indicator of long survival / J. Martinez-Climent [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol.—1995.—Vol.17, N 4—P.277-283.

36 Abrogation of MLL-AFI0 and CALM-AFlO-mediated transformation through genetic inactivation or pharmacological inhibition of the H3K79 methyltransferase Dotll / L. Chen [et al.] // Leukemia.—2013.—Vol.27, N 4.— P.813-822.

37 Abschaetzung der Tumorzellmasse bei der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter: Prognostische Bedeutung und praktische Anwendung / H.-J. Langermann [et al.] // Klin Padiatr.—1982.—Vol.194.—P.209-213.

38 Acquired idiopathic sideroblastic anemia: a new chromosomal abnormality / P. Schulman [et al.] // Cancer Genet Cytogenet.—1983.—Vol.9, N 4.—P.341-345.

39 Acute leukemias of different lineages have similar MLL gene fusions encoding related chimeric proteins resulting from chromosomal translocation / J. Corral [et al.] // Proc Natl Acad Sei USA.—1993.—Vol.90, N 18.—P.8538-8542.

40 Acute lymphoblastic leukaemia in infancy: experience in MRC UKALL trials. Report from the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia / J. Chessells [et al.] // Leukemia.—1994.—Vol.8, N 8.—P. 12751279.

41 Acute lymphoblastic leukemia in infants less than one year of age: a cumulative experience of the Children's Cancer Study Group / G. Reaman [et al.] // J Clin Oncol.—1985.—Vol.3, N 11.—P.1513-1521.

42 Acute lymphoblastic leukemia: treatment results in three BFM studies (19701981) / H. Riehm [et al.] // In: S. Murphy, J. Gilbert (eds). Leukemia Research: Advances in Cell Biology and Treatment. Amsterdam: Elsevier Science Publishing, 1983.—P.251-263.

43 Acute lymphoblastic leukemias with deletion of llq23 or a novel inversion (11)(pl3q23) lack MLL gene rearrangements and have favorable clinical features

/ S. Raimondi [et al.] 11 Blood.—1995.—Vol.86, N 5.—P. 1881-1886.

44 Acute megakaryoblastic leukemia in children and adolescents, excluding Down's syndrome: improved outcome with intensified induction treatment / D. Reinhardt [et al.] // Leukemia.—2005.—Vol.19, N 8.—P. 1495-1496.

45 Acute mixed-lineage leukemia t(4;l I)(q21;q23) generates an MLL-AF4 fusion product / P. Domer [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.—1993.—Vol.90, N 16.— P.7884-7888.

46 Acute monocytic leukemia in children: response to VP-16-213 as a single agent / A. Nishikawa [et al.] // Cancer.—1987.—Vol.60, N 9.—P.2146-2149.

47 Acute myeloid leukemia with a complex aberrant karyotype is a distinct biological entity characterized by genomic imbalances and a specific gene expression profile / C. Schoch [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—2005.— Vol.43, N3.—P.227-238.

48 Acute nonlymphoblastic leukemia in infants: clinical presentation and outcome / C.-H. Pui [et al.] // J Clin Oncol.—1988.—Vol.6, N 6.—P1008-1013.

49 AF17q25, a putative septin family gene, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(ll;17)(q23;q25) / T. Taki [et al.] // Cancer Res.— 1999.— Vol.59, N 17.—P.4261-4265.

50 AFF4, a component of the ELL/P-TEFb elongation complex and a shared subunit of MLL chimeras, can link transcription elongation to leukemia / C. Lin [et al.] // Mol Cell.—2010.—Vol.37, N 3.—P.429-437.

51 Altered Hox expression and segmental identity in Mil-mutant mice / B. Yu [et al.] // Nature.—1995.—Vol.378.—P.505-508.

52 AML with llq23I MLL abnormalities as defined by the WHO classification: incidence, partner chromosomes, FAB subtype, age distribution, and prognostic impact in an unselected series of 1897 cytogenetically analyzed AML cases / C. Schoch [et al.] // Blood.—2003.—Vol.102, N 7.—P.2395-2402.

53 Amplified, lost, and fused genes in llq23-25 amplicon in acute myeloid leukemia, an array-CGH study / A. Tyybakinoja [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—2006.—Vol.45, N 3.—P.257-264.

54 An ins(X; 11)(q24;q23) fuses the MLL and the Septin 6/KIAA0128 gene in an infant with AML-M2 / A. Borkhardt [et al.] // Gene Chromosomes Cancer.— 2001.—Vol.32, N 1.-P.82-88.

55 An MLL-SEPT9 fusion and t(l I;17)(q23;q25) associated with de novo myelodysplasia syndrome / L. Kreuziger [et al.] // Leuk Res.—2007.—Vol.31, N8.—P. 1145-1148.

56 Analysis of minimal residual disease by Ig/TCR gene rearrangements: guidelines for interpretation of real-time quantitative PCR data / V. van der Velden [et al.] // Leukemia.—2007.—Vol.21, N 4.—P.604-611.

57 Analysis of MLL-derived transcripts in infant acute monocytic leukemia with a complex translocation (I;ll;4)(q21;q23;pl6) / C. So [et al.] // Cancer Genet Cytogenet.—2000.—Vol.117, N 1.—P.24-27.

58 Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group / J. Hilden [et al.] // Blood.—2006.—Vol.108, N 2.—P.441-451.

59 Analysis of the role of hematopoietic stem-cell transplantation in infants with acute lymphoblastic leukemia in first remission and MLL gene rearrangements: a report from the Children's Oncology Group / Z. Dreyer [et al.] I IJ Clin Oncol.— 2011.—Vol.29, N 2.—P.214-222.

60 Armstrong S. Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia / S. Armstrong, A. Look // J Clin Oncol.—2005.—Vol.23, N 26.—P.6306-6315.

61 Autosomal monosomies among 24262 consecutive cytogenetic studies: prevalence, chromosomal distribution and clinicopathologic correlates of sole abnormalities / S. Raza [et al.] // Am J Hematol.—2011.—Vol.86, N 4.—P.353-356.

62 Ayton P. Transformation of myeloid progenitors by MLL oncoproteins is dependent on Hoxa7 and Hoxa9 / P. Ayton, M. Cleary // Genes and Development.—2003.—Vol.17, N 18.—P.2298-2307.

63 Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots / K. Gale [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.— 1997.—Vol.94, N 25.—P.13950-13954.

64 Biased distribution of chromosomal breakpoints involving the MLL gene in infants versus children and adults with t(4;ll) ALL / M. Reichel [et al.] // Oncogene.—2001.—Vol.20, N 23.—P.2900-2907.

65 Bimodal distribution of genomic MLL breakpoints in infant acute lymphoblastic leukemia treatment / R. Jung [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol.24, N 4—P.903-907.

66 Biological stability of RNA isolated from RNAlater-treated brain tumor and neuroblastoma xenografts / M. Grotzer [et al.] // Med Pediatr Oncol.—2000.— Vol.34, N 6.—P.438-442.

67 Biology and outcome of childhood acute megakaryoblastic leukemia: a single institution's experience / U. Athale [et al.] // Blood—2001 —Vol.97, N 12.— P.3727-3732.

68 Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update / C.-H. Pui [et al.] // J Clin Oncol.—2011.—Vol.29, N 5.—P.551-565

69 Biological and therapeutic aspects of infant leukemia / A. Biondi [et al.] // Blood.—2000. —Vol.96, N 1.—P.24-33.

70 Bitoun E. The mixed-lineage leukemia fusion partner AF4 stimulates RNA polymerase II transcriptional elongation and mediates coordinated chromatin remodeling / E. Bitoun, P. Oliver, K. Davies // Hum Mol Genet.—2007.— Vol.16, N1.—P. 192-206.

71 Blockade of miR-150 maturation by MLL-fusion/MYC/LIN-28 is required for MLL-associated leukemia / X. Jiang [et al.] // Cancer Cell.—2012.—Vol.22, N 4.—P.524-535.

72 Bone marrow karyotypes of children with non-lymphocytic leukemia / A. Hagemeijer [et al.] // Pediatr. Res.—1979.—Vol.13, N 11.—P. 1247-1254.

73 Bone marrow transplantation for children less than 2 years of age with acute myelogenous leukemia or myelodysplasia syndromes / A. Woolfrey [et al.] // Blood.—1998.—Vol.92, N 10.—P.3546-3556.

74 Campana D. Minimal residual disease studies in acute leukaemia / D. Campana // Am. J. Clin. Pathol.—2004.—Vol.122, Suppl.—P.S47-S57.

75 CBX8, a polycomb group protein, is essential for MLL-AF9-induced leukemogenesis / J. Tan [et al.] // Cancer Cell.—2011.—Vol.20, N 5—P.563-575.

76 Cell of origin determines clinically relevant subtypes of MLL-rearranged AML / A. Krivtsov [et al.] // Leukemia.—2013.—Vol.27, N 4.—P.852-860.

77 Challenges and pitfalls in the mapping of the natural history of t(12;21)-positive childhood ALL / K. Schmiegelow [et al.] // Blood.—2011—Vol.117, N 1.— P.370-371.

78 Chapelle A. de la. Translocation (2;11)(p21;q23) in acute non-lymphocytic leukaemia: a non-random association / A. de la Chapelle, S. Knuutila, E. Elonen // Scand J Haematol.— 1986.—Vol.45, Suppl.—P.91-97.

79 Characterization of fusion partner genes in 114 patients with de novo acute myeloid leukemia and MLL rearrangement / L. Shih [et al.] // Leukemia.— 2006.—Vol. 20, N 2.—P.218-223.

80 Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86 / A. Reiter [et al.] //Blood.—1994.—Vol. 84, N 9.—P.3122-3133.

81 Childhood acute lymphoblastic leukemia with chromosomal breakpoints at 1 lq23 / S. Raimondi [et al.] // Blood.—1989.—Vol.73, N 6.—P. 1627-1634.

82 Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(l I;19)(q23;pl3.3) translocation / J. Rubnitz [et al.] // J Clin Oncol.—1999.— Vol.17, N 1.—P. 191-196.

83 Childhood acute lymphoblastic leukemia: 12 years of experience, using a BerlinFrankfurt-Munster approach, in a Greek center / M. Ampatzidou [et al.] // Leuk Lymphoma.—2015.—Vol.56, N 1.—P.251-255.

84 Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821 / S. Raimondi [et al.] // Blood.—1999.— Vol.94, N 11.—P.3707-3716.

85 Chromosome abnormalities and MLL rearrangements in acute myeloid leukemia of infants /N. Satake [et al.] //Leukemia.—1999.—Vol.13, N 7.—P. 1013-1017.

86 Chromosome translocations and covert leukaemic clones are generated during normal fetal development / H. Mori [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.—2002.— Vol.99. N 12.—P.8242-8247.

87 Clarkson B. Possible explanation of the high concordance for acute leukaemia in monozygotic twins / B. Clarkson, E. Boyse // Lancet.—1971.—Vol.1.—P.699-701.

88 Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling / E. Yeoh [et al.] // Cancer Cell.—2002—Vol.1, N2.—P.133-143.

89 Clinical and biologic features predict a poor prognosis in acute lymphoid leukemias in infants: a Pediatric Oncology Group Study // W. Crist [et al.] // Blood. —1986. —Vol.67, N 1.—P.135-140.

90 Clinical features, cytogenetics and outcome in acute lymphoblastic and myeloid leukaemia of infancy: report from the MRC Childhood Leukaemia working party / J. Chessells [et al.] // Leukemia.—2002.—Vol.16, N 5.—P.776-784.

91 Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with llq23 rearrangements / C.-H. Pui [et al.] // Leukemia.—2003.—Vol.17, N 4.—P.700-706.

92 Clinical outcome and monitoring of minimal residual disease in patients with acute lymphoblastic leukemia expressing the MLL/ENL fusion gene / L. Elia [et

al.] 11 Am J Hematol.—2011.—Vol.86, N 12.—P.993-997.

93 Clinical screening of gene rearrangements in childhood leukemia by using a multiplex polymerase chain reaction-microarray approach / T. Nasedkina [et al.] // Clin Cancer Res.—2003.— Vol.9, N 15.—P.5620-5629.

94 Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia / P. Stow [et al.] // Blood.—2010.—Vol.115, N 23.—P.4657-^1563.

95 Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study / M. Borowitz [et al.] // Blood.—2008.— Vol.111,N 12.—P.5477-5485.

96 Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer-Childhood Leukemia Cooperative Group / H. Cavé [et al.] // N Engl J Med.—1998.—Vol.339, N 9.—P.591-598.

97 Clinical significance of MLL-AF4 fusion transcript expression in the absence of a cytogenetically detectable t(4;l I)(q21;q23) chromosomal translocation / F. Uckun [et al.] // Blood.—1998.—Vol.92, N 3.—P. 810-821.

98 Clonal, nonconstitutional rearrangements of the MLL gene in infant twins with acute lymphoblastic leukemia: in utero chromosome rearrangement of 1 lq23 / H. Gill Super [et al.] // Blood.—1994.—Vol.83, N 3—P.641-644.

99 Cloning of ALL-1, the locus involved in leukemias with the t(4;l I)(q21;q23), t(9;l I)(p22;q23), and t(l I;19)(q23;pl3) chromosome translocations / G. Cimino [et al.] // Cancer Res.—1991.—Vol.51, N 24.—P.6712-6714.

100 Coexistence of alternative MLL-SEPT9 fusion transcripts in an acute myeloid leukemia with t(l I;17)(q23;q25) / J. Santos [et al.] // Cancer Genetics and Cytogenetics.—2010.—Vol.197, N 1.—P.60-64.

101 Comparative analysis of MLL partial tandem duplication and FLT3 internal tandem duplication mutations in 956 adult patients with acute myeloid leukemia / C. Steudel [et al.] // Gene Chromosome Cancer.—2003.—Vol.37, N 3.—P.237-251.

102 Comparison of childhood myelodysplastic syndrome, AML FAB M6 or M7, CCG 2891: report from the Children's Oncology Group / D. Barnard [et al.] // Pediatr Blood Cancer.—2007.—Vol.49, N 1.—P. 17-22.

103 Comparison of diagnostic and relapse flow cytometry phenotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia: implications for residual disease detection: a report from the Children's Oncology Group / M. Borowitz [et al.] // Cytometry Part B.—2005.—V0I.68B, N 1.—P. 18-24.

104 Comparison of the immunophenotype of patients with B lineage acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and relapse / Y. Liu [et al.] // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi.—2006.—Vol.27, N 5.—P.335-338.

105 Computational analysis of flow cytometry antigen expression profiles in childhood acute lymphoblastic leukemia: an MLL/AF4 identification / L. de Zen [et al.] //Leukemia.—2003,—Vol.17, N 8.—P. 1557-1565.

106 Concept and interim result of the ALL-BFM 90 therapy study in treatment of acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents: the significance of initial therapy response in blood and bone marrow / M. Schrappe [et al.] // Klin Padiatr.—1994.—Vol.206, N 4.—P.208-221.

107 Congenital leukemia: the Dutch experience and review of the literature / D. Bresters [et al.] // Br J Haematol.—2002.—Vol.117, N 3.—P.513-524.

108 Contribution of all-trans retinoic acid to improved early relapse-free outcome in infant acute lymphoblastic leukemia comparing to the chemotherapy alone / L. Fechina [et al.] // Blood.—2007.—Vol.110, N 11.—P.832A.—Abstract 2828.

109 Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): long-term results of trials 82,85,89,92 and 97 / G. Escherich [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol.24, N 2.—P.298-308.

110 Corticosteroid-dependent reduction of leukocyte count in blood as a prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in childhood (therapy study ALL-BFM •83) / H. Riehm [et al.] // Klin. Padiatr.—1987.—Vol.199, N 3.—P.151-160.

111 Covert preleukemia driven by MLL gene fusion / J. Zuna [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—2009.—Vol.48, N 1.—P.98-107.

112 Cox D. Regression models and life-tables / D. Cox // Journal of the Royal Statistical Society. Series B.—1972.—Vol.34.—P. 187-220.

113 Cryptic ins(4;l I)(q21;q23q23) detected by fluorescence in situ hybridization: a variant of t(4;l I)(q21;q23) in an infant with a precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia report of a second case / C. Tirado [et al.] // Cancer Genetics and Cytogenetics.—2007.—Vol.174, N 2.—P. 166-169.

114 Cytogenetic abnormalities and monosomal karyotypes in children and adolescents with acute myeloid leukemia: correlations with clinical characteristics and outcome / K. Manola [et al.] // Cancer Genet.—2013.— Vol.206, N 3.—P.63-72.

115 Cytogenetic and FISH studies of a single center consecutive series of 152 childhood acute lymphoblastic leukemias / P. Andreasson [et al.] // Eur. J. Haematol.—2000.—Vol.65, N 1.—P.40-51.

116 Cytogenetic and molecular heterogeneity of 7q36/12pl3 rearrangements in childhood AML / H. Simmons [et al.] // Leukemia.—2002.—Vol.16, N 12.— P.2408-2416.

117 Cytogenetic features of infants less than 12 months of age at diagnosis of acute lymphoblastic leukemia: impact of the 1 lq23 breakpoint on outcome: a report of the Childrens Cancer Group / N. Heerema [et al.] // Blood.—1994.—Vol.83, N 8.—P.2274-2284.

118 Cytogenetic heterogeneity in t( 11; 19) acute leukemia: clinical, hematological and cytogenetic analyses of 48 patients updated published cases and 16 new observations/ J.-L. Huret [et al.] //Leukemia—1993—Vol.7, N2.—P. 152-160.

119 Cytogenetic profile of childhood and adult megakaryoblastic leukemia (M7): a study of the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique (GFCH) / N. Dastugue [et al.] //Blood—2002.—Vol.100,N2—P.618-626.

120 Cytogenetic studies of infant acute lymphoblastic leukemia: poor prognosis of infants with t(4;l 1) - a report of the Children's Cancer Group / N. Heerema [et al.] // Leukemia.—1999.—Vol.13, N 5.—P.679-686.

121 Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12 / C. Harrison [et al.] // J. Clin. Oncol.—2010.—Vol.28, N 16—P.2674-2681.

122 de Boer J. In focus: MLL-rearranged leukemia / J. de Boer, V. Walf-Vorderwülbecke, O. Williams // Leukemia.—2013.—Vol.27, N 6.—P. 12241228.

123 De novo acute myeloid leukemia associated with t(ll;17)(q23;q25) and MLL-SEPT9 rearrangement in an elderly patient: a case study and review of the literature / S. Lee [et al.] // Acta Haematol.—2011.—Vol.126, N 4.—P.195-198.

124 Del(5q) in acute lymphoblastic leukemia with biphenotypic and early progenitor phenotype / C. Theodossiou [et al.] // Cancer Genetics and Cytogenetics.— 1992.—Vol.63, N 2.—P.89-94.

125 Deregulated expression of EVI1 defines a poor prognostic subset of MLL-rearranged acute myeloid leukemias: a study of the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group and the Dutch-Belgian-Swiss HOVON/SAKK Cooperative Group / S. Groschel [et al.] //J Clin Oncol.—2013.—Vol.31, N 1.— P.95-103.

126 Detection of acute leukemia cells with mixed lineage leukemia (MLL) gene rearrangements by flow cytometry using monoclonal antibody 7.1/ C. Wuchter [et al.] // Leukemia.—2000.—Vol.14, N 7.—P. 1232-1238.

127 Detection of cryptic MLL insertions using a commercial dual-color fluorescence in situ hybridization probe / M. Dyson [et al.] // Cancer Genetics and Cytogenetics—2003.—Vol.147, N 1.—P.81-83.

128 Detection of gene rearrangements in targeted clinical next-generation sequencing / H. Abel [et al.] // J Mol Diagn.—2014.—Vol.16, N 4.—P.405-417.

129 Detection of major BCR-ABL gene expression at a very low level in blood cells of some healthy individuals / C. Biernaux [et al.] // Blood.—1995.—Vol.86, N 8.—P.3118-3122.

130 Detection of minimal residual disease in hematologic malignancies by real-time quantitative PCR: principles, approaches, and laboratory aspects / V. van der Velden [et al.] // Leukemia.—2003.—Vol.17, N 6.—P.1013-1034.

131 Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture / B. Bürger [et al.] // J. Clin. Oncol.—2003.—Vol.21, N 2.—P.184-188.

132 Diagnostic tool for the identification of MLL rearrangements including unknown partner genes / C. Meyer [et al.] // Proc Natl Acad Sei USA.—2005.—Vol.102, N. 2.—P.449-454.

133 Differential mRNA expression of Ara-C-metabolizing enzymes explains Ara-C sensitivity in MLL gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia / R. Stam [et al.] // Blood.—2003.—Vol.101, N 4.—P. 1270-1276.

134 Dimerization of MLL fusion proteins immortalizes hematopoietic cells / M. Martin [et al.] // Cancer Cell.— 2003.—Vol.4, N 3.—P. 197-207.

135 Discordance of A/ZZ-rearranged (MLL-R) infant acute lymphoblastic leukemia in monozygotic twins with spontaneous clearance of preleukemic clone in unaffected twin / M. Chuk [et al.] // Blood.—2009.—Vol.113, N 26.—P.6691-6694.

136 Distinctive IGH gene segment usage and minimal residual disease detection in infant acute lymphoblastic leukaemias / A. Li [et al.] // Br J Haematol.—2005.— Vol.131, N 2.—P.185-192.

137 DNA copy-number abnormalities do not occur in infant ALL with t(4;l 1)/MLL-AF4/M. Bardini [etal.]//Leukemia.—2010.—Vol.24, N 1.—P. 169-176.

138 Does ATRA confirm to play a role in the better relapse free survival of infants with acute lymphoblastic leukemia? // L. Fechina [et al.] // Blood.—2011.— Vol.118, N 21.—Abstract 1515.

139 DOT1L, the H3K79 methyltransferase, is required for MLL-AF9-mediated leukemogenesis / A. Nguyen [et al.] // Blood.—2011.—Vol.117, N 25.— P.6912-6922.

140 DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells / D. Steger [et al.] // Mol Cell Biol.— 2008.—Vol.28, N 8.—P.2825-2839.

141 Ectopic expression of the HLXB9 gene is associated with an altered nuclear position in t(7;12) leukemias / E. Ballabio [et al.] // Leukemia.—2009.—Vol.23, N6.—P. 1179-1182.

142 Elevated AFlq expression is a poor prognostic marker for adult acute myeloid leukemia patients with normal cytogenetics / C. Strunk [et al.] // Am J Hematol.—2009.—Vol.84, N 5.—P.308-309.

143 Elevated expression of the AFlq gene, an MLL fusion partner, is an independent adverse prognostic factor in pediatric acute myeloid leukemia / W. Tse [et al.] // Blood.—2004.—Vol.104, N 10.—P.3058-3063.

144 Emergence of two unrelated clones in acute myeloid leukemia with MLL-SEPT9 fusion transcript / H. Saito [et al.] // Cancer Genetics and Cytogenetics.— 2010.—Vol.201, N 2.—P.l 11-115.

145 Ensemble genome browser 75: Homo sapiens - Summary - Gene: CEP 164 [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Summary? g=ENSG00000110274; r=l 1:117185273-117283984 (дата обращения 21.12.2013).

146 Ensemble genome browser 75: Homo sapiens - Summary - Gene: EPS 15 [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Summary?g=ENSG00000085832; r=l:51819935-51985000 (дата обращения 12.12.2013).

147 Ensemble genome browser 75: Homo sapiens - Summary - Gene: MLLT11 [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Splice?g=ENSG00000213190;r=l

: 151030234-151040970;t=ENST00000368921 (дата обращения 21.12.2013).

148 Ensemble genome browser 75: Homo sapiens - Summary - Gene: SEPT6 [Электронный ресурс] // Режим доступа: http.7/www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Summary?g=ENSG00000125354; r=X:l 18749687-118827333 (дата обращения 14.12.2013).

149 Epidermal growth factor pathway substrate 15, Epsl5 / A. Salcini [et al.] // International Journal of Biochemistry and Cell Biology.—1999.—Vol.31, N 8.— P.805-809.

150 Estey E. Acute myeloid leukemia: 2013 update on risk-stratification and management / E. Estey // Am J Hematol—2013.—Vol.88, N 4—P.318-327.

151 ETV6-RUNX1 -positive childhood acute lymphoblastic leukemia: improved outcome with contemporary therapy / D. Bhojwani [et al.] // Leukemia.— 2012.—Vol.26, N 2.—P.265-270.

152 Evaluation of candidate control genes for diagnosis and residual disease detection in leukemic patients using 'real-time' quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR)-a Europe Against Cancer Program / E. Beillard [et al.] // Leukemia.—2003.—Vol.17. N 12.—P. 2474-2486.

153 Evaluation of minimal residual disease (MRD) by quantification of TEL-AML1 transcripts is a powerful prognostic tool in children with t(12;21) positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) / J.-M. Cayuela [et al.] // Blood.—2004.— Vol.104, N 11.—Abstract 322.

154 Evi-1 is a transcriptional target of mixed-lineage leukemia oncoproteins in hematopoietic stem cells / S. Arai [et al.] // Blood.—2011.—Vol.117, N 23.— P.6304-6314.

155 EVI1 is critical for the pathogenesis of a subset of MLL-AF9-rearranged AMLs / E. Bindels [et al.] // Blood.—2012.—Vol.119, N 24.—P.5838-5849.

156 Exon/intron structure of ALL1 (MLL) gene involved in translocations to chromosomal region llq23 and acute leukemias / I. Nilson [et al.] // British Journal of Haematology.—1996.—Vol.94, N 4.— P.966-972.

157 Exon/intron structure of the human AF-4 gene, a member of the AF-4/LAF-4/FMR-2 gene family coding for a nuclear protein with structural alterations in acute leukaemia / I. Nilson I [et al.] // British Journal of Haematology.—1997.— Vol.98, N 1.—P.157-169.

158 Expression of cell-cell interacting genes distinguishes HLXB9/TEL from MLL-positive childhood acute myeloid leukemia / S. Wildenhain [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol. 24, N 9.—P. 1657-1660.

159 Expression of the human homologue of rat NG2 in adult acute lymphoblastic leukemia: close association with MLL rearrangements and a CD10-/CD24-/CD65s+/CD15+ B-cell immunophenotype / S. Schwartz [et al.] // Leukemia.— 2003.—Vol.17, N 8.—P. 1589-1595.

160 Expression pattern of the septin gene family in acute myeloid leukemias with and without MLL-SEPT fusion genes / J. Santos [et al.] // Leuk Res—2010.— Vol.34, N5.—P.651-621.

161 Favorable impact of the t(9;l 1) in childhood acute myeloid leukemia / J. Rubnitz [et al.] // J Clin Oncol.—2002.—Vol.20, N 9.—P.2302-2309.

162 Favorable outcome in infants with AML after intensive first- and second-line treatment: an AML-BFM study group report / U. Creutzig [et al.] // Leukemia.— 2012.—Vol.26, N 4.—P.654-661.

163 Felix C. Leukemia in infants / C. Felix, B. Lange // Oncologist.—1999.—Vol.4, N 3.—P.225-240.

164 Flow cytometry and IgH/TCR quantitative PCR for minimal residual disease quantitation in acute lymphoblastic leukemia: a French multicenter prospective study on behalf of the FRALLE, EORTC and GRAALL / R. Garand [et al.] // Leukemia.—2013.—Vol.27, N 2.—P.370-376.

165 Fluorescence in situ hybridization characterization of new translocations involving TEL (ETV6) in a wide spectrum of hematologic malignancies / I. Wlodarska [et al.] // Blood.—1998.—Vol.91, N 4.—P. 1399-1406.

166 Forestier E. The incidence peaks of the childhood acute leukemias reflect specific cytogenetic aberrations / E. Forestier, K. Schmiegelow // J Pediatr Hematol Oncol.—2006.—Vol.28 N 8,—P.486-495.

167 Frequency and clinical significance of the MLL gene rearrangements in infant acute leukemia / T. Taki [et al.] // Leukemia.—1996—Vol.10, N 8.—P.1303-1307.

168 Functional analysis of the two reciprocal fusion genes MLL-NEBL and NEBL-MLL reveal their oncogenic potential / M. Emerenciano [et al.] // Cancer Lett.— 2013.—Vol.332, N 1.-P.30-34.

169 Fusion genes in cord blood / M. Greaves [et al.] // Blood.—2011—Vol.117, N 1.—P.369-370.

170 Fusion of an AF4-related gene, LAF4, to MLL in childhood acute lymphoblastic leukemia with t(2;ll)(ql l;q23) / M. Hiwatari [et al.] // Oncogene.—2003.— Vol.22, N 18.—P.2851-2855.

171 Fusion of MLL and MSF in adult de novo acute myelomonocytic leukemia (M4) with t(lI;17)(q23;q25) / K. Yamamoto [et al.] // Int. J Hematol.—2002.— Vol.75, N 5.—P.503-507.

172 Gene expression profile analysis of an isogenic tumour metastasis model reveals a functional role for oncogene AF1Q in breast cancer metastasis / D. Li [et al.] // Eur J Cancer.—2006.—Vol.42, N 18.—P.3274-3286.

173 Gene expression profiling of pediatric acute myelogenous leukemia / M. Ross [et al.] // Blood.—2004.—Vol.104, N 12.—P.3679-3687.

174 Gene expression profiling-based dissection of MLL translocated and MLL germline acute lymphoblastic leukemia in infants / R. Stam [et al.] // Blood.— 2010.—Vol.115, N 14.—P.2835-2844.

175 Gene expression signatures in MLL-rearranged T-lineage and B-precursor acute leukemias: dominance of HOX dysregulation / A. Ferrando [et al.] // Blood.— 2003.—Vol.102, N 1.-P.262-268.

176 GeneCards - AF4/FMR2 Family, Member 3 (AFF3) gene [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=AFF3 (дата обращения 01.10.2013).

177 GeneCards - Centrosomal Protein 164kDa (CEP 164) gene [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CEP164 (дата обращения 02.12.2013).

178 GeneCards - Epidermal Growth Factor Receptor Pathway Substrate 15 (EPS 15) gene [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=EPS 15 (дата обращения 12.12.2013).

179 GeneCards - Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia (Trithorax Homolog, Drosophila); Translocated To, 11 (MLLT11) gene [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MLLTl 1 (дата обращения 01.12.2013).

180 GeneCards - Septin 6 (SEPT6) gene [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SEPT6 (дата обращения 02.12.2013).

181 GeneLoc: Display cytogenetic boundaries [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://genecards.weizmann.ac.il/geneloc-bin/display_bands.pl (дата обращения 15.12.2013).

182 Genes on chromosomes 4, 9, and 19 involved in llq23 abnormalities in acute leukemia share sequence homology and/or common motifs / T. Nakamura [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.—1993.—Vol.90, N 10.—P.4631-4635.

183 Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia / C. Mullighan [et al.] //Nature.—2007.—Vol.446.—P.758-764.

184 Genomic DNA of leukemic patients: target for clinical diagnosis of MLL rearrangements / C. Meyer [et al.] // Biotechnol J.—2006.—Vol.1, N 6.—P.656-

185 Genomic organization, complex splicing pattern and expression of a human septin gene on chromosome 17q25.3 / M. Mcllhatton [et al.] //Oncogene.— 2001.—Vol.20, N 41.—P.5930-5939.

186 Good correlation between RT-PCR analysis and relapse in Philadelphia (Phl)-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) / C. Preudhomme [et al.] // Leukemia.—1997.—Vol.11, N 2.—P.294-298.

187 Gould A. Functions of mammalian polycomb group and trithorax group related genes / A. Gould // Curr Opin Genet Dev.—1997.—Vol.7, N 4.—P.488^194.

188 Graft versus leukemia effect after haploidentical HSCT in a 7l/LL-negative infant AML with HLXB9/ETV6 rearrangement / J. Hauer [et al.] // Pediatr. Blood Cancer.—2008.—Vol.50, N 4.—P.921-923.

189 Granulocytic sarcoma in MLL-positive infant acute myelogenous leukemia: fluorescence in situ hybridization study of childhood acute myelogenous leukemia for detecting MLL rearrangement / K. Park [et al.] // Am J Pathol.— 2001.—Vol.159, N6.—P.2011-2016.

190 Greaves M. Infant leukemia biology, aetiology and treatment / M. Greaves // Leukemia. —1996. —Vol.10, N 2. —P.372-377.

191 Gurney J. Cancer among infants. / J. Gurney, M. Smith, J. Ross // Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995 / eds. L. Ries, M. Smith, J. Gurney, M. Linet, T. Tamra, J. Young, G. Bunin.—Bethesda, 1999.—P.149-156.

192 H3K79 methylation profiles define murine and human MLL-AF4 leukemias / A. Krivtsov [et al.] // Cancer Cell.—2008.—Vol.14, N 5.—P.355-368.

193 Haas O. Cytogenetic abnormalities associated with childhood acute myeloblasts leukemia / O. Haas, M. Kronberger, L. Mayerhofer // Recent Results Cancer Res 1993 .—Vol. 131 .—P. 103-112.

194 Hall P. The pathobiology of the septin gene family / P. Hall, S. Russell // J Pathol.—2004.—Vol.204, N 4.—P.489-505.

195 hDOTIL links histone methylation to leukemogenesis / Y. Okada [et al.] // Cell.—2005.—Vol.121, N2.—P. 167-178.

196 Hematologic malignancies with t(4;ll)(q21;q23) - a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. European llq23 Workshop participants / B. Johansson [et al.] // Leukemia.—1998.—Vol.12, N 5.—P.779-787.

197 Hematological malignancies with a deletion of llq23: cytogenetic and clinical aspects / J. Harbott [et al.] // Leukemia.—1998.—Vol.12, N 5.—P.823-827.

198 Hematological malignancies with t(9;l I)(p21-22;q23)-a laboratory and clinical study of 125 cases. European llq23 Workshop participants / G. Swansbury [et al.] // Leukemia.—1998.—Vol.12, N 5.—P.792-800.

199 Hemenway C. The polycomb protein MPc3 interacts with AF9, an MLL fusion partner in t(9;l I)(p22;q23) acute leukemias / C. Hemenway, A. de Erkenez, G. Gould // Oncogene.—2001.—Vol.20, N 29.—P.3798-3805.

200 Hess J. MLL: a histone methyltransferase disrupted in leukemia / J. Hess // Trends in Molecular Medicine.—2004.—Vol.10, N 10.—P.500-507.

201 Heterogeneity of breakpoints of llq23 rearrangements in hematologic malignancies identified with fluorescence in situ hybridization / H. Kobayashi [et al.] // Blood.—1993.—Vol.82, N 2—P.547-551.

202 Heterogeneity of the 7q36 breakpoints in the t(7; 12) involving ETV6 in infant leukemia / S. Tosi [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—2003.—Vol.38, N 2.—P. 191-200.

203 High incidence of t(7;12)(q36;pl3) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9 / A. von Bergh [et al.] // Genes Chromosomes Cancer — 2006—Vol.45,N 8.—P.731-739.

204 High survival rate in infant acute leukemia treated with early high-dose chemotherapy and stem-cell support. Groupo Español de Trasplante de Médula Osea en Niños / F. Marco [et al.] // J. Clin. Oncol.—2000.—Vol. 18, N 18.— P.3256-3261.

205 High-resolution genomic profiling of childhood ALL reveals novel recurrent genetic lesions affecting pathways involved in lymphocyte differentiation and cell cycle progression / R. Kuiper [et al.] // Leukemia.—2007.—Vol.21, N 6.— P.1258-1266.

206 Histone H3 lysine 79 methyl transferase Dotl is required for immortalization by MLL oncogenes / M. Chang [et al.] // Cancer Res.—2010.—Vol.70, N 24.— P. 10234-10242.

207 Hrusak O. Antigen expression patterns reflecting genotype of acute leukemias / O. Hrusak, A. Porwit-MacDonald // Leukemia.—2002.—Vol.16, N 7.—P. 12331258.

208 Hsieh J. Taspasel: a threonine aspartase required for cleavage of MLL and proper HOX gene expression / J. Hsieh, E. Cheng, S. Korsmeyer // Cell.— 2003.—Vol.115, N 3.—P.293-303.

209 HUGO gene nomenclature committee [Электронный ресурс] // Режим доступа: www.genenames.org (дата обращения 03.02.2014).

210 Human chromosomal bands nested structure high-definition map and molecular basis /М. Costantini [et al.] // Chromosoma.—2007.—Vol.116, N 1.—P.29-40.

211 Human homologue of the rat chondroitin sulfate proteoglycan, NG2, detected by monoclonal antibody 7.1, identifies childhood acute lymphoblastic leukemias with t(4;l I)(q21;q23) or t(l I;19)(q23;pl3) and MLL gene rearrangements / F. Behm [et al.] // Blood.—1996.—Vol.87, N 3.—P. 1134-1139.

212 Huret J.-L. t(l;ll)(p32;q23) / J.-L. Huret // Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol (September 2010), [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://AtlasGeneticsOncology.org/Anomalies/tOl 1 lp32q23ID1046.html (дата обращения 14.01.2014).

213 Hypermethylation of specific microRNA genes in MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia: major matters at a micro scale / D. Stumpel [et al.] // Leukemia.—2011.—Vol.25, N 3.—P.429-439.

214 Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in llq23 translocations associated with human leukemias / S. Ziemin-van der Poel [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.—1991.—Vol.88, N23.—P. 10735-10739.

215 Identification of low risk group in infants with acute lymphoblastic leukemia by flow cytometric minimal residual disease measurement at day 15 of Interfant-99 and Interfant-06 protocols treatment / A. Popov [et al.] // Blood.—2013.— Vol.122, N 21.—Abstract 1333.

216 Identification of new partner chromosomes involved in fusions with the ETV6 (TEL) gene in hematologic malignancies / S. Tosi [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—1998.—Vol.21, N 3.—P.223-229.

217 Identification of various MLL gene aberrations that lead to MLL gene mutation in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and infants with acute leukemia / A. Pais [et al.] // Leukemia Research.—2005.—Vol.29, N 5.—P.517-526.

218 IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol / P. Dorge [et al.] // Haematologica.—2013.— Vol.98, N 3.—P.428-432.

219 Immunobiological diversity in infant acute lymphoblastic leukemia is related to the occurrence and type of MLL gene rearrangement / M. Jansen [et al.] // Leukemia.—2007.—Vol.21, N 4.—P. 633-641.

220 Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10 / M.-C. Bene [et al.] // Leukemia.—2011.—Vol.25, N 4.—P.567-574.

221 Impairing MLL-fusion gene mediated transformation by dissecting critical interactions with the lens epithelium-derived growth factor (LEDGF/p75) / H. Mereau [et al.] // Leukemia.—2013.—Vol.27, N 6.—P. 1245-1253.

222 Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01 / L. Silverman [et al.] // Blood.— 2001.—Vol.97, N5.—P.1211-1218.

223 Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with mixed-lineage-leukemia (MZX)-rearranged acute lymphoblastic leukemia: results from the Interfant-99 Study / G. Mann [et al.] //Blood.—2010.—Vol.116, N 15.—P.2644-2650.

224 Improved survival for acute lymphoblastic leukaemia in infancy: the experience of EORTC-Childhood Leukaemia Cooperative Group / A. Ferster [et al.] // Br J Haematol.—1994.—Vol.86, N 2 — P.284-290.

225 Improved treatment results in childhood acute myelogenous leukemia: a report of the German cooperative study AML-BFM-78 / U. Creutzig [et al.] // Blood.— 1985.—Vol.65, N 2.—P.298-304.

226 Improvement of molecular monitoring of residual disease in leukemias by bedside RNA stabilization / M. Müller [et al.] // Leukemia.—2002.—Vol.16, N 12.—P.2395-2399.

227 In utero rearrangements in the trithorax-related oncogene in infant leukaemias / A. Ford [et al.] //Nature.—1993.—Vol.363.—P.358-360.

228 Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Associazione Italiana Ematologia Oncología Pediátrica and the Berlin-Frankfurt-Münster Study Group / A. Borkhardt [et al.] // Blood.—1997.— Vol. 90, N 2.—P.571-577.

229 Incidence and outcome of TCF3-PBX1-positive acute lymphoblastic leukemia in Austrian children / L. Kager [et al.] // Haematologica.—2007.—Vol.92, N11.— P.1561-1564.

230 Increased AFlq gene expression in high-risk myelodysplastic syndrome / W. Tse [et al.] // Br J Haematol.—2005.—Vol.128, N 2.—P.218-220.

231 Infant acute lymphoblastic leukemia - combined cytogenetic, immunophenotypical and molecular analysis of 77 cases / A. Borkhardt [et al.] // Leukemia.—2002.—Vol. 16, N 9.—P. 1685-1690.

232 Infant B-Cell precursor acute lymphoblastic leukemia: comparison of immunophenotypes at diagnosis and relapse / A. Popov [et al.] // Cytometry Part A.—Proceedings of the XXIX National Conference of the Italian Society of Cytometry GIC.—2011.—Vol.79 A, N 12.—P. 1052.

233 Infant leukemia in Japan: clinical and biological analysis of 48 cases / E. Ishii [et al.] // Med Pediatr Oncol.—1991.—Vol.19, N 1.—P.28-32.

234 Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone: results from the Japan Infant Leukemia Study Group / J. Nagayama [et al.] // Blood.—2006.—Vol.107, N 12.—P.4663-4665.

235 Infants with acute myeloid leukemia treated according to the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica 2002/01 protocol have an outcome comparable to that of older children / R. Masetti [et al.] // Haematologica.— 2014—Vol.99,N 8.—el27-el29.

236 Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukemia / M. Dawson [et al.] // Nature.—2011.—Vol.478.—P.529-533.

237 Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium / L. Silverman [et al.] // Cancer.— 1997.—Vol.80, N 12.—P.2285-2295.

238 Intensive alternating drug pairs after remission induction for treatment of infants with acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group pilot study / S. Lauer [et al.] //J Pediatr Hematol Oncol.—1998.—Vol.20, N 3.—P.229-233.

239 Interaction of AF4 wild-type and AF4-MLL fusion protein with SIAH proteins: indication for t(4;ll) pathobiology? / A. Bursen [et al.] // Oncogene.—2004.— Vol.23. N 37.—P.6237-6249.

240 Interaction of MLL amino terminal sequences with menin is required for transformation / C. Caslini [et al.] // Cancer Res.—2007.—Vol.67, N 15.— P.7275-7283.

241 Isaacs H. Jr. Fetal and neonatal leukemia / H. Isaacs Jr // J Pediatr Hematol

Oncol.—2003.—Vol.25, N 5.—P.348-361.

242 ISCN 1995: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (1995) / Ed. F. Mitelman.—Basel: Karger.—1995.—117p.

243 ISCN 2005: An International System For Human Cytogenetic Nomenclature (2005) / Eds: L. Shaffer, N. Tommerup— Basel: Karger.—2005.—130p.

244 ISCN 2009: An International System For Human Cytogenetic Nomenclature (2009) / Eds: L. Schaffer, M. Slovak, L. Campbell—Basel: Karger.—2009.— 138p.

245 ISCN 2013: An International System For Human Cytogenetic Nomenclature (2013) / Eds: L. Schaffer, J. McGovan-Jordan, M. Schmid—Basel: Karger.— 2013—140p.

246 Jansen M. Efficient and easy detection of MLL-AF4, MLL-AF9 and MLL-ENL fusion gene transcripts by multiplex real-time quantitative RT-PCR in TaqMan and LightCycler / M. Jansen, V. van der Velden, J. van Dongen // Leukemia.— 2005.—Vol.19, N 11.—P.2016-2016.

247 Kaplan E. Non-parametric estimation from incomplete observations / E. Kaplan, P. Meier//Journal of American Statistic Assoc.—1958.—Vol.53.—P.457-481.

248 Keshava C. Transcriptional signatures of environmentally relevant exposures in normal human mammary epithelial cells: benzo[a]pyrene / C. Keshava, D. Whipkey, A. Weston //Cancer Lett.—2005.—Vol.221, N 2.—P.201-211.

249 Knudson A. Stem cell regulation, tissue ontogeny, and oncogenic events / A. Knudson // Semin Cancer Biol.—1992.—Vol.3, N 3.—P.99-106.

250 Krendel M. Myosins: tails (and heads) of functional diversity / M. Krendel, M. Mooseker // Physiology (Bethesda).—2005.—Vol.20.—P.239-251.

251 Lack of expression of the chondroitin sulphate proteoglycan neuron-glial antigen 2 on candidate stem cell population in pediatric acute myeloid leukemia/abn(l lq23) and lymphoblastic leukemia/t(4;l 1) / J. Neudenberger [et al.] // Br. J. Haematol.—2006.—Vol.133, N 3.—P.337-344.

252 LAF4, an AF4-related gene, is fused to MLL in infant acute lymphoblastic

leukemia / A. von Bergh [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—2002.— Vol.35, N 1.—P.92-96.

253 Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study / M. Schrappe [et al.] // Blood.—2011.—Vol.118, N 8.—P.2077-2084.

254 Lawrie C. MicroRNAs and haematology: small molecules, big function/ C. Lawrie // British Journal of Haemotology.—2007.—Vol.137, N 6—P.503-512.

255 Leukaemia incidence and survival in children and adolescents in Europe during 1978-1997. Report from the Automated Childhood Cancer Information System project / J. Coebergh [et al.] // European journal of cancer.—2006.—Vol.42, N 13.—P.2019-2036.

256 Leukemia in twins: lessons in natural history / M. Greaves [et al.] // Blood.— 2003.—Vol.102, N 7.—P.2321-2333.

257 Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET 1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression / A. Yokoyama [et al.] // Mol Cell Biol.—2004.—Vol.24, N 13.—P.5639-5649.

258 Leukemic transformation by the MLL-AF6 fusion oncogene requires the H3K79 methyltransferase Dot 11 / A. Deshpande [et al.] // Blood.—2013.—Vol.121, N 13.—P.2533-2541.

259 Lion T. Acute megakaryocyte leukemia with the t(l;22)(pl3;ql3) / T. Lion, O. Haas // Leuk Lymphoma.—1993.—Vol.11, N 1-2.—P. 15-20.

260 Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group - report of three consecutive trials / S. Lie [et al.] // Leukemia.—2005.—Vol.19, N 12.— P.2090-2100.

261 Long-term results of children with acute myeloid leukemia: a report of three consecutive Phase III trials by the Children's Cancer Group: CCG 251, CCG 213 and CCG 2891 / F. Smith [et al.] // Leukemia.—2005.—Vol.19, N 12.—P.2054-2062.

262 Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols

for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000) / L. Silverman [et al.] //Leukemia—2010.—Vol.24,N2—P.320-334.

263 Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004 / W. Kamps [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol.24, N 2.—P.309-319.

264 Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000 / A. Moricke [et al.] //Leukemia.—2010.—Vol.24,N2—P.265-284.

265 Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia / K. Schmiegelow [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol.24, N 2.—P.345-354.

266 Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia // C.-H. Pui [et al.] // Leukemia.— 2010.—Vol.24, N 2.—P.371-382.

267 Long-term results of Taiwan Pediatric Oncology Group studies 1997 and 2002 for childhood acute lymphoblastic leukemia / D.-C. Liang [et al.] // Leukemia.— 2010.—Vol.24, N 2.—P.397-405

268 Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: A Children's Oncology Group Report / P. Gaynon [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol.24, N 2.—P.285-297.

269 Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Studies 82, 87, 88, 91 and 95 for childhood acute lymphoblastic leukemia / V. Conter [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol.24, N 2.—P.255-264.

270 Long-term results of the Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group studies 811, 841, 874 and 911 on childhood acute lymphoblastic leukemia / M. [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol.24, N 2.—P.335-344.

271 Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984-2001: a report from the Children's Oncology

Group / W. Salzer [et al.] // Leukemia.—2010.—Vol.24, N 2.—P.355-370.

272 Long-term results of Tokyo Children's Cancer Study Group trials for childhood acute lymphoblastic leukemia, 1984-1999 / M. Tsuchida [et al.] // Leukemia.— 2010,—Vol.24, N 2.—P.383-396.

273 Low frequency of clonotypic Ig and T-cell receptor gene rearrangements in t(4;l 1) infant acute lymphoblastic leukaemia and its implication for the detection of minimal residual disease / M. Peham [et al.] // British Journal of Haematology.—2002.—Vol.117, N 2.—P.315-321.

274 Low frequency of MLL-partial tandem duplications in paediatric acute myeloid leukaemia using MLPA as a novel DNA screenings technique / B. Balgobind [et al.] // European Journal of Cancer.—2010.—Vol.46, N 10.—P. 1892-1899.

275 Ma C. LAF-4 encodes a lymphoid nuclear protein with transactivation potential that is homologous to AF-4, the gene fused to MLL in t(4;l 1) leukemias / C. Ma, L. Staudt // Blood.—1996.—Vol.87.—P.734-745.

276 Manola K. Cytogenetics of pediatric acute myeloid leukemia / K. Manola // European Journal of Haematology.—2009.—Vol.83, N 5.—P.391^105.

277 Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party / R. Stevens [et al.] // Br J Haematol.—1998.—Vol.101, N 1.—P.130-140.

278 Martinez-Climent J. Chromosomal rearrangements in childhood acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes / J. Martinez-Climent, J. Garcia-Conde // J. Pediatr. Hematol. Oncol.—1999.—Vol.21, N 2.—P.91-102.

279 Menin and MLL cooperatively regulate expression of cyclin-dependent kinase inhibitors / T. Milne [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.—2005.—Vol.102, N 3.—P.749-754.

280 Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial A1EOP-BFM ALL 2000 for childhood acute

lymphoblastic leukemia / Т. Flohr [et al.] // Leukemia.—2008.—Vol.22 N 4.— P.771 -782.

281 Minimal residual disease-guided treatment deintensification for children with acute lymphoblastic leukemia: results from the Malaysia-Singapore acute lymphoblastic leukemia 2003 study / A. Yeoh [et al.] // Journal of Clinical Oncology.—2012.—Vol.30, N 19.—P.23 84-2392.

282 miR-196b directly targets both HOXA9/MEIS1 oncogenes and FAS tumor suppressor in MLL-rearranged leukaemia / Z. Li [et al.] // Nature Communications.—2012.—Vol.2.—Article 688.

283 MiR-495 is a tumor-suppressor microRNA down-regulated in MLL-rearranged leukemia / X. Jiang [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.—2012.—Vol.109, N 47.—P. 19397-19402.

284 Misguided transcriptional elongation causes mixed lineage leukemia / D. Mueller [et al.] // PLoS Biol.—2009.—Vol.7, N 11.—el000249.

285 Mitelman F. Mitelman database of chromosome aberrations and gene fusions in cancer (2014) / F. Mitelman, B. Johansson, F. Mertens [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://cgap.nci.nih.gov/Chromosomes/Mitelman (дата обращения 14.01.2014).

286 Mixed Lineage Leukemia - rearranged childhood pro-B and CDlO-negative pre-B acute lymphoblastic leukemia constitute a distinct clinical entity / A. Attarbaschi, [et al.] // Clin. Cancer Res.—2006.—Vol.12, N 10.—P.2988-2994.

287 MLL gene rearrangement, cytogenetic llq23 abnormalities, and expression of the NG2 molecule in infant acute myeloid leukemia / J. Hilden [et al.] // Blood.—1997.—Vol.89, N 10.—P.3801-3805.

288 MLL gene rearrangements in infant leukemia vary with age at diagnosis and selected demographic factors: a Children's Oncology Group (COG) study / T. Sam [et al.] // Pediatr Blood Cancer.—2012.—Vol.58, N 6.—P.836-839.

289 MLL genomic breakpoint distribution within the breakpoint cluster region in de novo leukemia in children / C. Felix [et al.] // J. Pediatr. Hematol. Oncol.—

1998.—Vol.20, N 4.— P.299-308.

290 MLL is involved in a t(2;l I)(p21;q23) in a patient with acute myeloblasts leukemia / E. Fleischman [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—1999.— Vol.24, N2.—P. 151-155.

291 MLL partial tandem duplication induces aberrant Hox expression in vivo via specific epigenetic alterations / A. Dorrance [et al.] // J Clin Invest.—2006.— Vol. 116, N 10.—P.2707-2716.

292 MLL rearrangements in pediatric acute lymphoblastic and myeloblastic leukemias: MLL specific and lineage specific signatures / A. Zangrando [et al.] // BMC Med Genomics.—2009—Vol.2.—Article 36.

293 MLL translocations specify a distinct gene expression expression profile that distinguishes a unique leukemia / S. Armstrong [et al.] // Nature Genet.— 2002.—Vol.30, N 1.—P.41-47.

294 MLL translocations with concurrent 3' deletions: interpretation of FISH results / K. Barber [et al.] // Genes Chromosomes and Cancer.—2004.—Vol.41, N 3.— P.266-271.

295 MLL/SEPTIN6 chimeric transcript from inv ins(X;l I)(q24;q23ql3) in acute monocytic leukemia: report of a case and review of the literature / H Kim [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—2003.—Vol.38, N 1.—P.8-11.

296 MLL-AFlq fusion resulting from t(l;ll) in acute leukemia / M. Busson-Le Coniat [et al.] // Leukemia.—1999.—Vol.13, N 2.—P.302-306.

297 MLL-AF9-mediated immortalization of human hematopoietic cells along different lineages changes during ontogeny / S. Horton [et al.] // Leukemia.— 2013.—Vol.27, N 5.—P.l 116-26.

298 MLL-rearranged leukemia is dependent on aberrant H3K79 methylation by DOT1L/K. Bernt [et al.] // Cancer Cell.—2011.—Vol.20, N 1.—P.66-78.

299 MLL-SEPT6 fusion transcript with a novel sequence in an infant with acute myeloid leukemia / S. Kadkol [et al.] // Cancer Genetics and Cytogenetics.— 2006.—Vol.168, N 2.—P. 162-167.

300 MLL-SEPTIN6 fusion recurs in novel translocation of chromosomes 3, X, and 11 in infant acute myelomonocytic leukaemia and in t(X;ll) in infant acute myeloid leukaemia, and MLLgenomic breakpoint in complex MLL-SEPTIN6 rearrangement is a DNA topoisomerase II cleavage site / D. Slater [et al.] // Oncogene.— 2002.—Vol. 21, N 30.—P.4706 - 4714.

301 MNX1-ETV6 fusion gene in an megakaryoblastic leukemia and expression of the MNX1 gene in leukemia and normal В cell lines / T. Taketani [et al.] // Cancer Genet. Cytogenet.—2008.—Vol.186, N 2.—P. 115-119.

302 Modulation of cell adhesion and motility in the immune system by Myolf / S. Kim [et al.] // Science.—2006.—Vol.314.—P. 136-139.

303 Molecular analysis of MLL/AF4 recombination in infant acute lymphoblastic leukemia / A. Borkhardt [et al.]// Leukemia.—1994.—Vol.8, N 4.—P.549-553.

304 Molecular analysis of t(X;l I)(q24;q23) in an infant with AML-M4 / J. Fu [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—2003.—Vol.38, N 3.—P.253-259.

305 Molecular characterization of the MLL-SEPT6 fusion gene in acute myeloid leukemia: identification of novel fusion transcripts and cloning of genomic breakpoint junctions / N. Cerveira [et al.] // Haematologica.—2008.—Vol. 93.— P.1076-1078.

306 Molecular cytogenetic findings of acute leukemia included in the Brazilian Collaborative Study Group of Infant acute leukemia / M. Emerenciano [et al.] //Pediatr Blood Cancer.—2006.—Vol.47, N 5.—P.549-554.

307 Molecular dissection of t(l 1; 17) in acute myeloid leukemia reveals a variety of gene fusions with heterogeneous fusion transcripts and multiple splice variants / S. Strehl [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.— 2006.—Vol.45, N11.— P.1041-1049.

308 Molecular identification of a new splicing variant of the MLL-MLLT11 fusion transcript in an adult with acute myeloid leukemia and t(l;l I)(q21;q23) / S. Lee [et al.]// Acta Haematol—2012.—Vol.128, N 3—P.131-138.

309 Molecular rearrangements of the MLL gene are present in most cases of infant acute myeloid leukemia and are strongly correlated with monocytic or myelomonocytic phenotypes / P. Sorensen [et al.] / J Clin Invest.—1994.— Vol.93, N 1.-P.429-437.

310 Molecular rearrangements on chromosome llq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome / C.-S. Chen [et al.]// Blood.—1993.—Vol. 81, N 9.—P.2386-2393.

311 Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study / V. Conter [et al.]// Blood.— 2010.—Vol.115, N 16.—P.3206-3214.

312 Monitoring minimal residual disease by quantification of genomic chromosomal breakpoint sequences in acute leukemias with MLL aberrations / T. Burmeister [et al.] // Leukemia.—2006.—Vol.20, N 3.—P.451-457.

313 Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype / D. Breems [et al.] // J Clin Oncol.— 2008.—Vol.26, N 29.—P.4791-4797.

314 Multiplex reverse transcriptase-polymerase chain reaction screening in childhood acute myeloblast^ leukemia / S. Strehl [et al.] // Blood 2001.—Vol.97. N 3.— P.805-808.

315 Multiplex reverse transcription-polymerase chain reaction for simultaneous screening of 29 translocations and chromosomal aberrations in acute leukemia / N. Pallisgaard [et al.] // Blood.—1998.—Vol.92, N 2.—P.574-588.

316 Musilova J. Chromosome study of 85 patients with myelodysplastic syndrome / J. Musilova, K. Michalova // Cancer Genetics and Cytogenetics.—1988.— Vol.33, N 1.—P.39-50.

317 Mutations of the TP53 gene in acute myeloid leukemia are strongly associated with a complex aberrant karyotype / C. Haferlach [et al.] // Leukemia.—2008.—

Vol.22, N 8.—P. 1539-1541.

318 Myeloid cell differentiation arrest by miR-125b-l in myelodysplasic syndrome and acute myeloid leukemia with the t(2;ll)(p21;q23) translocation / M. Bousquet [et al.] // Journal of Experimental Medicine.— 2002.—Vol.205, N 11.—P. 2499-2506.

319 New complex t(2;l I;17)(p21;q23;ql 1), a variant form of t(2;l 1), associated with del(5)(q23q32) in myelodysplastic syndrome-derived acute myeloblastic leukemia / K. Yamamoto [et al.] // Cancer Genetics and Cytogenetics.—2002.— Vol.137, N 2.—P.l 19-123.

320 New insights to the MLL recombinome of acute leukemias / C. Meyer [et al.] // Leukemia.—2009.—Vol.23, N 8.—P. 1490-1499.

321 New structural chromosomal rearrangements in congenital leukemia / S. Heim [et al.] //Leukemia.—1987.—Vol.1 N 1.—P.16-23.

322 NG2 expression in MLL rearranged acute myeloid leukaemia is restricted to monoblastic cases / L. Mauvieux [et al.] // Br. J. Haematol.—1999.—Vol.107, N 3.—P.674-676.

323 Nineteen cases of the t(l;22)(pl3;ql3) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(l;22) study group / J. Bernstein [et al.] // Leukemia.—2000.—Vol.14, N 14.— P.216-218.

324 No evidence for MLL/AF4 expression in normal cord blood samples / J. Trka [et al.] //Blood.—1999—Vol.93, N 3.—P.l 106-1107.

325 Novel prognostic subgroups in childhood 1 lq23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study / B. Balgobind [et al.] // Blood.—2009.—Vol.114, N 12.—P.2489-2496.

326 Nuclear punctate distribution of ALL-1 is conferred by distinct elements at the N terminus of the protein / T. Yano [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.—1997.— Vol.94, N 14.—P.7286-7291.

327 Nucleotide Blast: Search nucleotide databases using a nucleotide query [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?PROGRAM=blastn&BLAST_PROGRA MS=megaBlast&PAGE_TYPE=BlastSearch&SHOW_DEFAULTS=on&LINK_ LOC=blasthome (дата обращения 21.12.2010).

328 Obuchowski N. ROC analysis / N. Obuchowski // Am. J. Roentgenol.—2005.— Vol.184, N 2.—P.364-372.

329 Occurrence of an MLL/LAF4 fusion gene caused by the insertion ins(ll;2)(q23;qll.2qll.2) in an infant with acute lymphoblastic leukemia / J. Bruch [et al.] // Genes Chromosomes Cancer.—2003.—Vol.37, N 1.—P. 106109.

330 Odom L. Acute monoblastic leukemia in infancy and early childhood: successful treatment with an epipodophyllotoxin / L. Odom, E. Gordon // Blood.—1984.— Vol.64, N 4.—P.875-882.

331 Optimization of PCR-based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi-center setting / V. van der Velden [et al.] // Leukemia.—2007.—Vol.21, N 4.—P.706-713.

332 Osaka M. (MLL septin-like fusion), a fusion partner gene of MLL, in a therapy-related acute myeloid leukemia with a t(l I;17)(q23;q25) / M. Osaka, J. Rowley, N. Le-Zeleznik // Proc Natl Acad Sci USA.—1999.—Vol.96, N 11.—P.6428-6499.

333 Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study / I. Chen [et al.] //Blood.—2012.—Vol.119, N 15.—P.3512-3522.

334 Outcome of congenital acute lymphoblastic leukemia treated on the Interfant-99 protocol / M. van der Linden [et al.] // Blood.—2009.—Vol.l 14, N 18.—P.3764-3768

335 Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects: a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group / D. Tomizawa [et al.] // Leukemia.—2007.—Vol.22, N 11.— P.2258-2263.

336 Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 1 lq23 chromosomal region / C.-H. Pui [et al.] // Lancet.— 2002.—Vol.359.—P.1909-1915

337 Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia /J. Nachman [et al.] // Blood.—2007.—Vol.110, N 4.—P.l 112-1115.

338 Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia /M. Arico [et al.] //N Engl J Med.—2000—Vol.342, N 14.—P.998-1006.

339 Panhandle polymerase chain reaction amplifies MLL genomic translocation breakpoint involving unknown partner gene / C. Felix [et al.] // Blood.—1997.— Vol.90, N 12.—P.4679-4686.

340 Parachoniak C. Distinct Recruitment of Epsl5 via its coiled-coil domain is required for efficient down-regulation of the MET receptor tyrosine kinase / C. Parachoniak, M. Park // Journal of Biological Chemistry.—2009.—Vol.284, N 13.—P.8382-8394.

341 Patients with de novo acute myeloid leukemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients / C. Schoch [et al.] // Br. J. Haematol.—2001.—Vol.112, N 1.—P. 118126.

342 Pediatric Oncology Group (POG) studies of acute myeloid leukemia (AML): a review of four consecutive childhood AML trials conducted between 1981 and 2000 / Y. Ravindranath [et al.] // Leukemia.—2005.—Vol.19, N 12.—P.2101-2116.

343 Perdigao J. Monosomal karyotype (MK) in myeloid malignancies / J. Perdigao, M Gomes da Silva // Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol.—2011.—Vol.15, N 10.—P.890-891 [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://AtlasGeneticsOncology.org/Anomalies/MonoKaryoID 1574.html (дата обращения 07.03.2014)

344 Pieters R. Biology and treatment of infant leukemias / R. Pieters. in: Treatment of acute leukemias: new directions for clinical research // Ed C.-H. Pui. Totowa: Humana Press, 2003.—P.61-73.

345 Pieters R. Infant acute lymphoblastic leukemia: Lessons learned and future directions / R. Pieters // Curr Hematol Malig Rep.—2009.—Vol.4. N 3.—P. 167174.

346 Poor prognosis for P2RY8-CRLF2 fusion but not for CRLF2 over-expression in children with intermediate risk B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / C. Palmi [et al.] // Leukemia.—2012.—Vol.26, N 10.—P.2245-2253.

347 Population-based age-specific incidences of cytogenetic subgroups of acute myeloid leukemia / U. Bacher [et al.] // Haematologica.—2005.—Vol.90, N 11—P.1502-1510.

348 Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia / M. Dordelmann [et al.] // Blood. - 1999. — Vol.94, N4.-P. 1209-1217.

349 Prenatal findings in congenital leukemia: a case report / Y. Sato [et al.] // Fetal Diagn Ther.—2011.—Vol.29, N 4.—P.325-330.

350 Presence of the P2RY8-CRLF2 rearrangement is associated with a poor prognosis in non-high-risk precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in children treated according to the ALL-BFM 2000 protocol / G. Cario [et al.] // Blood.—2010.—Vol.115, N 26.—P.5393-5397.

351 Prevalence of t(12;21)[ETV6-RUNXl]-positive cells in healthy neonates / U. Lausten-Thomsen [etal.] //Blood—2011—Vol.117,N 1.-P.186-189.

352 Primary chromosomal rearrangements of leukemia are frequently accompanied by extensive submicroscopic deletions and may lead to altered prognosis / E. Kolomietz [et al.] //Blood.—2001.—Vol. 97, N 11.—P.3581-3588.

353 Prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21) / A. Moorman [et al.] // Blood.— 2007.—Vol.109, N 6.—P.2327-2330.

354 Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial / A. Moorman [et al.] // Lancet Oncol.—2010.— Vol.11, N 5.—P.429-438.

355 Prognostic factors in infants with acute myeloid leukemia / C.-H. Pui [et al.] // Leukemia.—2000.—Vol.14, N 4.—P.684-687.

356 Prognostic factors in the acute lymphoid and myeloid leukemias of infants / C.-H. Pui [et al.] //Leukemia.—1996,—Vol.10, N 6.—P.952-956.

357 Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95 / A. Moricke [et al.] // Klin Padiatr. —2005. —Vol.217, N 6. —P.310-320.

358 Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98 / C. von Neuhoff [et al.] // J. Clin. Oncol.—2010.—Vol.28, N16.—P.2682-2689.

359 Prognostic impact of t(l;19)/TCF3-PBXl in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of Berlin-Frankfurt-Munster-based protocols / M. Felice [et al.] // Leuk Lymphoma.—2011.—Vol.52, N 7.—P. 1215-1221.

360 Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukaemia / E. Coustan-Smith [et al.] // Blood.—2002.—Vol. 100, N 1.—P.52-58.

361 Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia / M. Dworzak [et

al.] // Blood.—2002.—Vol.99, N 6.—P. 1952-1958.

362 Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11 q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study / E. Coenen [et al.] // Blood.—2011, N 26.—Vol.117, N 26.—P.7102-7111.

363 Prognostic significance of blasts in the cerebrospinal fluid without pleiocytosis or a traumatic lumbar puncture in children with acute lymphoblastic leukemia: experience of the Dutch Childhood Oncology Group / D. te Loo [et al.] // J. Clin. Oncol.—2006.—Vol.24, N 15.—P.2332-2336.

364 Prognostic significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic leukemia treated within the Interfant-99 protocol / V. van der Velden [et al.] // Leukemia.—2009.—Vol.23, N6.—P. 1073-1079.

365 Prognostic value of immunophenotype in infant ALL - results of the INTERFANT'99 study / T. Szczepanski [et al.] // Blood.—2010.—Vol.116, N 22.—Abstract 2700.

366 Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in childhood / J. van Dongen [et al.] // Lancet.—1998.—Vol.352.—P. 1731-1738.

367 Prognostic value of minimal residual disease in relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia / C. Eckert [et al.] // Lancet.—2001.—Vol.358.— P. 1239-1241

368 Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group / P. Bader [et al.] // J Clin Oncol.—2009.— Vol.27, N3.—P.377-384.

369 Prognostic value of monosomal karyotype in comparison to complex aberrant karyotype in acute myeloid leukemia: a study on 824 cases with aberrant karyotype / C. Haferlach [et al.] // Blood.—2012.—Vol.119, N 9.—P.2122-2125.

370 Properties of SEPT9 isoforms and the requirement for GTP binding / C. Robertson [et al.] // J Pathol.—2004.—Vol.203, N 1.—P. 519-527.

371 Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group / J. Bennett [et al.] // Br. J. Haematol.—1976— Vol.33, N 4.—P.451-458.

372 Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) / M.-C. Bene [et al.] // Leukemia.—1995.—Vol.9, N 10.—P. 1783-1786.

373 Pui C.-H. Biology and treatment of infant leukemia / C.-H. Pui, J. Kane, W. Crist // Leukemia. —1995. —Vol.9, N 5.—P.762-769.

374 Pui C.-H. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment / C.-H. Pui // Hematology: Am. Soc. Hematol. Educ. Program.—2006.—P. 142-146.

375 Quantification of fusion transcript reveals a subgroup with distinct biological properties and predicts relapse in BCR/ABL-positive ALL: implications for residual disease monitoring / M. Zaliova [et al.] // Leukemia.—2009.—Vol.23, N 5.—P.944-951.

376 Rapid and sensitive detection of all types of MLL gene translocations with a single FISH probe set / M. van der Burg [et al.] // Leukemia.—1999.—Vol.13, N 12.—P.2107-2113.

377 Real-time quantification of TEL-AML1 fusion transcripts for MRD detection in relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Comparison with antigen receptor-based MRD quantification methods / T. Taube [et al.] // Leuk Res.— 2004.—Vol.28, N 7.—P.699-706.

378 Reaman G. Biology and treatment of infant leukemias / G. Reaman. in: Treatment of acute leukemias: new directions for clinical research // Ed C.-H. Pui. Totowa: Humana Press, 2003.—P.75-83.

379 Rearrangement of the MLL gene in acute lymphoblastic and acute myeloid leukemias with llq23 chromosomal translocations / M. Thirman [et al.] // New Engl J Med.—1993.—Vol.329, N 13.—P.909-914.

380 Recent advances in the treatment of infant acute myeloid leukemia / E. Ishii [et

al.] // Leuk Lymphoma.—2003.—Vol.44, N 5.—P.741-748.

381 Regulation of mir-196b by MLL and its overexpression by MLL fusions contributes to immortalization / R. Popovic [et al.] // Blood.—2009.—Vol.113, N 14.—P.3314-3322.

382 Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for treatment of infants / R. Pieters [et al.] // Leukemia.—1998.—Vol.12, N 9.—P. 1344-1348.

383 Relationships between age at diagnosis, clinical features, and outcome of therapy in children treated in the Medical Research Council AML 10 and 12 trials for acute myeloid leukemia / D. Webb [et al.] // Blood—2001—Vol.98, N 6 — P.1714-1720.

384 Requirement for Dot 11 in murine postnatal hematopoiesis and leukemogenesis by MLL translocation / S. Jo [et al.] // Blood.—2011.—Vol.117, N 18.—P.4759-4768.