Молекулярная и биологическая характеристика лиганда рецептора NOD1, выделенного из Neisseria meningitidis тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат биологических наук Тухватулин, Амир Ильдарович

• Тухватулин, Амир Ильдарович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тухватулин, Амир Ильдарович

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика То11-подобных рецепторов.

1.1.1. Классификация, структура и функции То11-подобных рецепторов.

1.1.2. Сигнальные пути, ассоциированные с То11-подобными рецепторами.

1.1.3. Участие То11-подобных рецепторов в формировании реакций врожденного и приобретенного иммунитета.

1.2. Общая характеристика NOD-подобных рецепторов.

1.2.1. Общая характеристика NOD-подобных рецепторов.

1.2.2. Сигналирование NOD-подобных рецепторов.

1.2.3. Лиганды и биологические эффекты NOD рецепторов.

1.3. Участие NOD- и То11-подобных рецепторов в формировании полноценного иммунного ответа.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.1.1. Бактериальные штаммы.

2.1.2. Клеточные линии.

2.1.3. Плазмидные векторы.

2.1.4. Лиганды паттерн-распознающих рецепторов (NODl,TLR2,4,5).

2.1.5. Лабораторные животные.

2.1.6. Ферменты и другие реактивы.

2.1.7. Лабораторное оборудование.

2.2. Методы.

2.2.1. Подготовка компетентных клеток Escherichia coli штамма DH5a.

2.2.2. Выделение и очистка плазмидной ДНК.

2.2.3. Фракционирование фрагментов ДНК методом электрофореза в агарозном геле.

2.2.4. Условия культивирования Neisseria meningitidis для препаративного выделения лиганда NOD1 рецептора.

2.2.5. Определение интенсивности биолюминесценции в эукариотических клетках.

2.2.6. Определение интенсивности биолюминесценции в образцах гомогенатов органов трансгенных мышей линии BALB/c.

2.2.7. Измерение интенсивности биолюминисценции в организме трансгенных мышей BALB/c в режиме реального времени.

2.2.8. Измерение концентрации цитокинов в сыворотке периферической крови и гомогенате кишечника.

2.2.9. Постановка полимеразной цепной реакции.

2.2.10. Измерение активности Р-галактозидазы в культуре эукариотических клеток.

2.2.11. Измерение активности щелочной фосфатазы SEAP в культуре эукариотических клеток.

2.2.12. Определение количества живых клеток по окраске метиленовым голубым.

2.2.13. Определение количества живых клеток по реакции с субстратом МТТ.

2.2.14. Получение лентивируса методом котрансфекции.

2.2.15. Выделение тотальной РНК из культуры клеток.

2.2.16. Реакция обратной транскрипции.

2.2.17. Трансформация клеток Е. coli.

2.2.18. Иммуноблотинг.

2.2.19. Получение модифицированных линий клеток.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Анализ способности различных грамотрицательных бактерий активировать транскрипционный фактор NF-kB в результате взаимодействия с NOD 1 рецептором.

3.2. Анализ способности менингококков различных серогрупп активировать транскрипционный фактор NF-kB в результате взаимодействия с NOD1 рецептором.

3.3. Выделение и очистка молекулы, способной активировать транскрипционный фактор NF-kB при взаимодействии с NOD1 рецептором.

3.4. Идентификация первичной структуры фрагмента менингококка серогруппы В, являющегося лигандом NOD1 рецептора.

3.5. Сравнительный анализ NF-kB-активирующей способности лиганда NOD1 рецептора выделенного из N. meningitidis с другими молекулами различной структуры в условиях in vitro.

3.6. Сравнительный анализ NF-kB-активирующей способности лигандов NOD1 и TLR рецепторов в условиях in vitro.

3.7. Определение влияния совместной стимуляции NOD1 и TLR рецепторов на уровень активации NF-kB в условиях in vitro.

3.8. Изучение NF-kB-активирующей способности NOD1 рецептора в-условиях in vivo.

3.9. Определение влияния совместной стимуляции NOD1 и TLR5 рецепторов на уровень активации NF-kB в условиях in vivo.

3.10. Определение влияния эффекта усиления активации NF-kB при последовательной стимуляции NOD1 и TLR5 рецепторов на уровень секреции* цитокинов и хемокинов в сыворотке периферической крови и гомогенате тонкого и толстого кишечника.

3.11. Определение влияния эффекта усиления активации NF-kB при совместной стимуляции NOD1 и TLR5 на формирование протективного иммунитета к летальным дозам Salmonella enterica typhimurium в условиях in vivo.

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота дцРНК - двухцепочечная РНК

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон кДа - килодальтон

КОЕ - колониеобразующая единица оцРНК - одноцепочечная РНК оч. - (реактив) бой чоты

РНК — рибонуклеиновая кислота

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа х.ч. — (реактив) химически чистый

AD - acidic transactivating domain

ASC - Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD AP-1— активаторный белок

BHI — культуральная среда, содержащая экстракт сердца и мозга крупного рогатого скота

BIR - домен белка ингибитора апоптоза бакуловируса

CARD - домен, рекрутирующий и активирующий каспазу

CD — кластер дифференцировки c-IAPl - белок, ингибитор апоптоза

CLR- лектиновый рецептор С-типа

CMV - цитомегаловирус

Сох-2 - циклооксигеназа

DAP - диаминопимелиновая кислота

DD - домен смерти

GAPDH - глицеральдегидфосфатдегидрогеназа GlcNAc - N-ацетилглюкозамин

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

HMGB1 - High-mobility group protein B

HSP70 - белок теплового шока с молекулярной массой 70кДа

IAP — ингибитор апоптоза

IFN - интерферон

IgG - иммуноглобулин

IkB - ингибитор ядерного фактора «каппа-би» IKK - IkB киназа

IL-1R - рецептор к интерлейкину iNOS - индуцируемая NO-синтаза

IRAK - киназа, ассоциированная с рецептором ИЛ

IRF - интерферон регулирующий фактор

JNK — с-Jim N-концевая киназа

LRR — повторы богатые лейцином

Lys — лизин

MAL - Му088-подобный адаптерный белок

MAP - митоген активируемая киназа

МСР-1 - моноцитарный хемоатрактантный белок

MD2 - лимфоцитарный антиген 96,

MDP - мурамилдипептид

МНС - главный комплекс гистосовместимости MIP-1 - макрофагальный воспалительный белок 1 МКК = МЕК - киназы MAP киназ MurNAc - N-ацетилмурамовая кислота

MyD88 - белок 88 первичного ответа миелоидной дифференциации

NAIP - Baculoviral IAP repeat-containing protein

NEMO - эссенциальный модулятор NF-kB

NF-kB - ядерный фактор «каппа-би»

NLR - NOD-подобный рецептор

NOD - белок содержащий олигомеризующийся домен, связывающий нуклеотиды

OD - оптическая плотность

ONPG - О-нитрофенил-Ь-Б-галактопиранозид

PAMP - патоген-ассоциированный молекулярный паттерн

PGN - пептидогликан

PRR - паттерн-распознающий рецептор

PYD - N-terminal pyrin domain р38 - митоген-активируемая киназа с молекулярной массой 38кДа RHIM -RIP homotypic interaction motif

RICK - серин/треониновая киназа, взаимодействующая с рецептором

RIG — белковый продукт гена, индуцибельного ретиноевой кислотой

RIP- киназа, взаимодействующая с рецептором

RLR - RIG-подобный рецептор

ROS - активные формы кислорода

SDS - натрия додецилсульфат

SOD - супероксиддисмутаза

SP-A - сурфактантный белок А

SP-B- сурфактантный белок В

ТАВ1 — ТАК1-связывающий белок

ТАК - transforming growth factor-b-activated protein kinase

TIR -домен гомологичный Toll/интерлейкин 1 рецепторам

TLR - То11-подобный рецептор

TNFa - фактор некроза опухоли альфа

TRADD - белок, ассоциированный с «доменом смерти» рецептора ФНОа TRAF - фактор, ассоциированный с рецептором к фактору некроза опухоли TIRAP - toll-interleukin 1 receptor (TIR) domain containing adaptor protein

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярная и биологическая характеристика лиганда рецептора NOD1, выделенного из Neisseria meningitidis»

Изучение принципов распознавания патогенов клетками макроорганизма, а также молекулярных механизмов активации последующих иммунных реакций, остается актуальной задачей до настоящего времени.

Важным событием позволившим сделать значительный шаг в понимании механизмов первичного распознавания иммунной системой патогенов стало открытие около 20 лет назад первых представителей паттерн-распознающих рецепторов врожденного иммунитета (pattern-recognition receptors (PRRs)): Toll (у насекомых), и То11-подобных (у хордовых) рецепторов [115, 135]. Было установлено, что эти рецепторы, в отличие от Т- и В-клеточных рецепторов адаптивного иммунитета, узнают не уникальные эпитопы антигенов (в том числе и высоковариабельные), а определенные высококонсервативные молекулярные паттерны (pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)), находящиеся в составе патогенных организмов [135].

К настоящему моменту, идентифицировано пять семейств паттерн-распознающих рецепторов: мембраносвязанные То11-подобные рецепторы (Toll-like receptors (TLR)) и лектиновые рецепторы С-типа (C-type lectin receptors (CLR)), цитозольные RIG-подобные (RIG-like receptors (RLR)) и NOD-подобные (NOD-like receptors (NLR)), а также секретирующиеся во внеклеточную среду пентраксины и коллектины, относимые к суперсемейству лектиновых рецепторов С-типа, и фикколины [3,9].

Представители данных семейств рецепторов экспрессируются широким спектром клеток, включая как иммунокомпетентные, так и неиммунокомпетентные клетки эпителиального и мезенхимального происхождения. При этом большинство PRR способно распознавать целый спектр РАМР, имеющих различную химическую структуру и происхождение [214].

Таким образом, используя ограниченный набор эмбрионально-кодируемых PRR клетки макроорганизма способны распознавать присутствие различных патогенов (бактерий, грибов, вирусов, простейших, гельминтов).

Связывание собственных лигандов с паттерн-распознающими рецепторами приводит к запуску внутриклеточных сигнальных каскадов, приводящих, в конечном итоге, к активации ряда транскрипционных факторов (АР-1, NF-kB, IRF 3,5,7 и др.), регулирующих развитие тех или иных защитных реакций иммунной системы.

Среди них NF-kB является основным провоспалительным транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию ряда молекул, которые могут принимать участие в развитии реакций как врожденного, так и приобретенного иммунитета: секреция провоспалительных цитокинов и хемокинов, синтез антимикробных пептидов, активация фагоцитоза макрофагами, созревание дендритных клеток и др. [19].

Одними из PRR, активация которых приводит к индукции NF-kB являются представители наиболее изученного семейства мембраносвязанных То11-подобных рецепторов. Действительно, на сегодняшний день получено множество данных, доказывающих участие данных рецепторов в целом спектре иммунных реакций: усилении фагоцитоза, секреции антибактериальных пептидов, активации макрофагов, активации, и созревании дендритных клеток, процессинге и презентации антигена дендритными клетками, активации зрелых Т-клеток, повышении экспрессии костимуляторных молекул CD80 и CD86 (необходимых для активации наивных С04+-Т-клеток), пролиферации и созревания В-клеток во время инфекции, прямой активации В клеток памяти и последующей продукции антител, в том числе IgG и многих других [155].

Ключевая роль То11-подобных рецепторов в формировании полноценного антимикробного иммунитета была показана в различных экспериментах с г■ использованием мышей с нокаутными генами данных рецепторов. Было показано, что отсутствие TLR2,4,11 драматически сказывается на выживаемости мышей при инфекции их различными патогенными

10 микроорганизмами: Mycobacterium tuberculosis [166], Staphylococcus aureus [193] Trypanosoma cruzi [104] и др.

Способность лигандов То11-подобных рецепторов запускать различные реакции иммунной системы позволяет использовать данные молекулы в качестве средств немедленной защиты против патогенов, молекулярных адьювантов и др. [89,205].

По сравнению с То11-подобными рецепторами способность NOD рецепторов активировать NF-kB изучена в значительно меньшей степени.

Лигандами NOD рецепторов являются различные молекулы, представляющие собой фрагменты пептидогликана грамположительных и грамотрицательных бактерий. Было показано, что минимальным фрагментом пептидогликана достаточным для активации NOD1-рецептора, является дипептид D-Glu-mDAP (iE-DAP), присутствующий в составе клеточной стенки большинства грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella flexneri, Salmonella enterica typhimurium и др. [31]. Однако вклад других аминокислот и моносахаридов, входящих в состав пептидогликана бактерий различных видов в NF-kB-активирующую способность лигандов NOD1-рецептора на сегодняшний день мало изучен. Также практически отсутствуют данные, описывающие значение NOD рецепторовв< формировании защитных иммунных реакций и протективного иммунитета в условиях in vivo [103].

Еще меньше данных получено при изучении совместного функционирования То11-подобных и NOD рецепторов в распознавании целого патогенного« микроорганизма и определение вклада того или иного типа паттерн-распознающего рецептора в формировании полноценного протективного иммунитета организма.

Изучение совместного функционирования мембраносвязанных Tollподобных и цитозольных NOD рецепторов позволит не только идентифицировать фундаментальные механизмы функционирования данных рецепторов, необходимые для формирования полноценного протективного

11 иммунитета, но и предоставит возможность создания на основе композиций лигандов паттерн-распознающих рецепторов целого спектра иммунобиологических препаратов: эффективных средств немедленной защиты от инфекции; молекулярных адъювантов, в составе вакцин нового поколения и многих др. [7].

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы являлось изучение NF-kB-активирующей способности NOD рецептора 1, а* также его роли в индукции иммунных реакций, включая участие в формировании антибактериального иммунитета совместно с ТоН-подобными рецепторами.

В процессе выполнения работы предстояло решить следующие.задачи.

1. Провести сравнительный анализ различных видов бактерий с целью выявления наиболее эффективного продуцента лиганда NOD 1 рецептора.

2. Разработать технологию очистки лиганда NOD1 рецептора из наиболее эффективного бактериального штамма-продуцента.

3. Идентифицировать первичную структуру лиганда NOD1 рецептора выделенного из бактериального штамма-продуцента.

4. Провести сравнительный анализ NF-kB-активирующей способности лиганда NOD1 рецептора, выделенного из бактериального- штамма-продуцента, с другими лигандами NOD1 рецептора с различной*, структурой в условиях in vitro.

5. Определить влияние совместной стимуляции NOD1 и То11-подобных рецепторов на уровень активности, транскрипционного фактора NF-kB в условиях in vitro и in vivo.

6. Определить влияние совместной стимуляции NOD1 рецептора и Toll-подобного рецептора 5 на уровень секреции цитокинов в условиях in vivo.

7. Определить влияние совместной активации NOD1 и То11-подобного рецептора 5 на формирование антибактериального иммунитета в условиях in vivo.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате проведенной работы впервые из Neisseria meningitidis серогруппы В была выделена молекула-лиганд NOD1 рецептора и идентифицирована ее первичная структура. Полученные данные имеют существенное значение для понимания механизма1 распознавания' врожденной иммунной системой организма хозяина внутриклеточное локализованных бактерий. Впервые был проведен сравнительный анализ NF-kB-активирующей способности лиганда NOD1 рецептора, выделенного из Neisseria meningitidis серогруппы В, с другими лигандами NOD1 рецептора с различной структурой в условиях in vitro, а также впервые были определены характеристики (интенсивность, кинетика) NOD 1-опосредованной активации NF-kB в условиях in vivo.

Впервые были определены различия в способности лигандов NOD1 и Toll-подобных рецепторов активировать NF-kB в условиях in vitro и in vivo.

Впервые* было показано, что последовательная стимуляция NOD1 и TLR5 рецепторов приводит к эффекту повышения (потенцирования) активации NF-kB по сравнению с изолированной стимуляцией данных паттерн-распознающих рецепторов в условиях in vitro и in vivo. Была показана зависимость данного эффекта от последовательности стимуляции указанных паттерн-распознающих рецепторов. В условиях in vivo впервые было показано, что последовательная стимуляция NOD1 и TLR5 рецепторов приводит также к повышению (потенцированию) уровней секреции цитокинов в периферической крови и тканях тонкого кишечника.

Впервые показано, что по сравнению с изолированной стимуляцией NOD1 и TLR5 рецепторов, последовательная стимуляция данных рецепторов увеличивает на 50% выживаемость животных при инфекции летальными дозами Salmonella enterica Typhimurium.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Работа представляет не только научный интерес, заключающийся в более глубоком понимании механизма распознавания патогенов врожденной иммунной системой организма хозяина и последующем формировании иммунных реакций, но и в перспективе может иметь практическое применение. Полученные данные, показывающие эффект усиления реакций иммунного ответа организма при введении сочетаний лигандов паттерн-распознающих рецепторов, принадлежащих к различным семействам, могут быть использованы при создании многокомпонентных молекулярных адъювантов. Данные адъюванты могут применяться в составе более эффективных вакцин нового поколения совместно с протективными антигенами, обладающими низкой иммуногенностью (например, капсульным полисахаридом Neisseria meningitidis серогруппы В) [7].

Результаты, полученные в данной работе, также могут быть использованы в применении комбинаций лигандов паттерн-распознающих рецепторов в качестве средств немедленной защиты от патогенных микроорганизмов.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Тухватулин, Амир Ильдарович

выводы

1. Показано, что среди проанализированных видов бактерий наиболее эффективным продуцентом лиганда NOD Г рецептора является штамм Neisseria meningitidis 591 (B:NT:P1.1,2).

2. Разработана технология очистки лиганда NOD1 рецептора; выделенного из наиболее эффективного бактериального;штамма-продуцента N. meningitidisС

3. Идентифицирована: первичная: структура лиганда' NOD1 рецептора' выделенного из N. meningitidis, являющаяся фрагментом; пептидогликана бактерии: №ацетилтО-глюкозамин-№ацетилмурамил- L-Alä-D.-Glü-MrDap (GM-TriDAP). : .

4. Показано, что лиганд NOD1 рецептора - GM-Tri-DAP, выделенный из N. meningitidisобладает: сравнимой NF-kB-активирующей способностью с синтетическими? лигандами, имеющими в своей структуре трипептид L-Ala-D-Glu-L-mDAP. • '

5. Впервые показано, что последовательная стимуляция; NOD Ь и TLR5 рецепторов; приводит к: эффекту потенциирования (повышения? до 4 раз) уровня^активации транскрипционного фактора NF-kB в условиях in vitro и in vivo по сравнению с изолированной стимуляцией данных рецепторов.

6. Впервые показано, что последовательная стимуляция NOD1 и TLR5 рецепторов приводит к эффекту потенциирования (повышения до 8 раз) уровней секреции ИЛ-5, 6, 13, 21 в условиях in vivo (в> периферической крови и тканях тонкого кишечника животных).

7. Впервые показано, что последовательная стимуляция NÖD1- и TLR5, рецепторов на 50% увеличивает выживаемость,; животных при инфекции летальными? дозами; Salmonella enterica Typhimurium по сравнению с изолированной стимуляцией'данных рецепторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тухватулин, Амир Ильдарович, 2011 год

1. Дьяченко А.Г. Демьянова А.А., Балута И.М., Кучма И.Ю., Леизин В.В., Волянский А.Ю. Факторы вирулентности сальмонелл патогенез сальезной инфекции // Микробиология и биотехнология — 2010. 4-С. 26-43

2. Ивашкин В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2008. - 4, С.4-13

3. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., ЕЬ1конова А.С., Распознающие рецепторы врожденного иммунитета (NLR, RLR и CLR)// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2011.-N 1.-С.93-100

4. Костюкова Н.Н. Молекулярно-биологические механизмы менингококкового бактерионосительства// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2000.-N 4п.-С. 17-22

5. Лабинская А.С., Костюкова Н.Н., Иванова С.М., Руководство по медицинской микробиологии. БИНОМ 2010. 1152с.

6. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета.// Иммунология — 2005. — 26(6) — С. 368-376.

7. Петров Р.В.Хаитов P.M. Иммуногены и вакцины нового поколения М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 608 с. :

8. Стыскин Е.Л. Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография Москва.1986— 114 с.

9. Тухватулин А.И., Логунов Д.Ю., Щербинин Д.Н., Шмаров М.М., Народицкий Б.С., Гудков А.В., Гинцбург А.Л.ТоН-подобные рецепторы и их адаптерные молекулы.//Биохимия 2010. - 75(9) - С.1098-114.

10. Abbott D:W., Wilkins A., Asara J.M., Cantley L.C. The Crohn's disease protein, NOD2, requires RIP2 in order to induce ubiquitinylation of a novel site on NEMO.//Curr. Biol. 2004. - 14(24) - C.2227-27.

11. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signalling.//Nat. Rev. Immunol. 2004. - 4(7) - C.499-511.

12. Akira S., Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family .//Immunol. Lett. -2003. 85(2) - C.85-95.

13. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., and Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3.//Nature 2001. - 413(6857) - C.732-8.

14. Amer A.O., Swanson M.S. Autophagy is an immediate macrophage response to Legionella pneumophila.//Cell Microbiol. 2005. - 7(6) - C.765-78.

15. Andersen-Nissen E., Smith K.D., Strobe K.L., Barrett S.L., Cookson B.T., Logan S.M., and Aderem A. Evasion of Toll-iike receptor 5 by flagellated bacteria.//Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2005. - 102(26) - C.9247-52.

16. Aravind L., Dixit V.M., and Koonin E.V. Apoptotic molecular machinery: vastly increased complexity in vertebrates revealed by genome comparisons.//Science 2001. - 291(5507) - C.1279-84.

17. Baeuerle P.A., Henkel T. Function and activation of NF-kappa B in the immune system.//Annu. Rev. Immunol. 1994 - 12 - C.141-79.

18. Barton G.M., Medzhitov R. Toll-like receptor signaling pathways.//Science — 2003. 300(5625) - C.1534-5.

19. Bergsbaken T, Cookson BT. Macrophage activation redirects Yersinia-infected host cell death from apoptosis to caspase-l-dependent pyroptosis.//PLoS Pathog.- 2007 3:el61

20. Boyden E.D., Dietrich W.F. Nalplb controls mouse macrophage susceptibility to anthrax lethal toxin.//Nat. Genet. 2006 - 38(2) - C.240-4.

21. Bruey J.M., Bruey-Sedano N., Newman R., Chandler S., Stehlik C., Reed J.C. PAN1/NALP2/PYPAF2, an inducible inflammatory mediator that regulates NFkB and caspase-1 activation in macrophages.//!; Biol. Chem. 2004 - 279(50) —1. C.51897-907.

22. Carlsen H., Moskaug J.O., Fromm S.H., Blomhoff R. In vivo imaging of NF-kappa B activity .//J. Immunol. 2002. -168(3) - C.1441-6.

23. Carmody R.J., Chen Y.H. Nuclear factor-kappaB: activation and regulation during toll-like receptor signaling.//Cell. Mol. Immunol. 2007. - 4(1) - C.31-41.

24. Chen G., Shaw M.I I., Kim Y.G., Nunez G.NOD-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease.//Annu. Rev. Pathol. — 2009. 4 - C.365-98.

25. Chen Z.J.Ubiquitin signalling in the NF-kappaB pathway.//Nat. Cell Biol. — 2005 -7(8)-C.758-65.

26. Chow J.C., Young D.W., Golenbock D.T., Christ W.J., and Gusovsky F. Tolllike receptor-4 mediates lipopolysaccharide-induced signal transduction.//J; Biol. Chem. 1999 274(16) - C.l 0689-92.

27. Compton T., Kurt-Jones E.A., Boehme K.W., Belko J'.,.Eatz E., Golenbock

28. D.T., and Finberg R.W. Human cytomegalovirus activates inflammatory cytokine responses via CD 14 and Toll-like receptor 2.// J: Virol. 2003: 77(8) -C.4588-96.

29. Dostert C., Petrilli V., Van Bruggen R., Steele C., Mossman B.T., Tschopp J. Innate immune activation through Nalp3 inflammasome; sensing of asbestos and silica.//Science 2008. - 320(5876) - C.674-7.

30. Dziarski^ R., and Gupta, D. Staphylococcus aureus peptidoglycan is a toll-like receptor 2 activator: a reevaluation.//Infect. Immun. — 2005. 73(8) - C.5213-6.

31. Faustin B, Lartigue L, Bruey JM, Luciano F, Sergienko E, Bailly-Maitre B, Volkmann N, Hanein D, Rouiller I, Reed JG. Reconstituted NALP1 inflammasome reveals two-step mechanism of caspase-1 activation.//Mol. Cell — 2007. 25(5) - C.713-24.

32. Figucircdo M.D., Vandenplas M.L., Hurley D.J.,. Moore J.N. Neisseria meningitidis capsular polysaccharides induce inflammatory responses via TLR2 and TLR4-MD-2.//Vet Immunol Immunopathol. 2009. - 127(1-2) - C.l 25-34.

33. Fink S.L., Bergsbaken T., Cookson B.T. Anthrax lethal toxin and Salmonella elicit the common cell death pathway of caspase-l-dependent pyroptosis via distinct mechanisms.//Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2008. - 105(11) - C.4312-7.

34. Fink. S.L., Cookson B.T. Pyroptosis and host cell death responses during Salmonella infection.//Cell Microbiol. 2007. - 9(11) - C.2562-7

35. Fitzgerald K.A., McWhirter S.M., Faia K.L., Rowe DlC., Latz E., Golenbock D.T., Coyle A.J., Liao S.M. and Maniatis T. IKKepsilon and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway .//Nat. Immunol. — 2003. 4(5) -C.491-6:

36. Franchi L., Kanneganti T.D., Dubyafc Gr;R:, Nunez G. Differential? requirement of P2X7 receptor and intracellular K+ for caspase-1 activation induced by intracellular and extracellular bacteria.//J. Biol. Chem., 2007. - 282(26) -C.18810-8

37. Frasnelli M.E., Tarussion D., Chobaz-Peclat V., Busso N., and So A. TLR2 modulates inflammation in zymosan-induced arthritis in mice.//Arthritis Res. Ther. 2005. - 7(2) - C.370-9.

38. Gazzinelli R.T., and Denkers E.Y.Protozoan encounters with Toll-like receptor signalling pathways: implications for host parasitism.//Nat. Rev. Immunol., — 2006. 6(12) - C.895-906

39. Gewirtz A.T., Navas T.A., Lyons S., Godowski P.J., Madara J.L. Cutting edge: bacterial flagellin activates basolaterally expressed TER5 to induce epithelial proinflammatory gene expression.//!. Immunol. 2001. - 167(4) - C.1882-5.

40. Girard R., Pedron T., Uematsu S., Balloy V., Chignard M., Akira S., and Chaby R. Lipopolysaccharides from Legionella and Rhizobium stimulate mouse bone marrow granulocytesvia Toll-like receptor 2.//J'. Cell Sci. 2003. - 116(Pt 2) - C.293-302.

41. Girardin S.E., Tournebize R., Mavris M., Page A.L., Li X., Stark G.R., Bertin J., DiStefano P.S., Yaniv M., Sansonetti P.J., Philpott D.J. CARD4/Nodl mediates NF-kB and JNK activation by invasive Shigella flexneri.//EMBO Rep. -2001.-2(8)-C.736-42.

42. Hasegawa M., Fujimoto Y., Lucas P.C., Nakano H., Fukase K., Nünez G., Inohara N.A critical role of RICK/RIP2 polyubiquitination in Nod-induced NF-kB activation.//EMBO J. 2008. 27(2) - C.373-83.

43. Hayashi F., Smith K.D., Ozinsky A., Hawn T.R., Yi E.C., Goodlett D.R., Eng J.K., Akira S., Underhill D.M. and Aderem A. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5.//Nature 2001. -410(6832) - C.1099-103.

44. Hayden M.S., Ghosh S. Signaling to NF-KB.//Genes Dev. 2004. - 18(18) -C.2206-225.

45. Hedl M., Li J., Cho J.H., Abraham C. Chronic stimulation of Nod2 mediates tolerance to bacterial products.//Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2007. - 104(49) -C.19440-5

46. Heil F., Hemmi H., Hochrein H., Ampenberger F., Kirschning C., Akira S., Lipford G., Wagner H., and Bauer S. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8.//Science 2004. 303(5663) -C.1536-9

47. Hemmi H., Kaisho T., Takeuchi O., Sato S., Sanjo H., Hoshino K., Horiuchi T., Tomizawa H., Takeda K. and Akira S. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway .//Nat. Immunol. 2002 - 3(2) - C. 196-20

48. Herskovits A.A., Auerbuch V., Portnoy D.A. Bacterial ligands generated in a phagosome are targets of the cytosolic innate immune system. //PLoS Pathog -2007. 3(3):e51.

49. Hirschfeld M., Kirschning C.J., Schwandner R., Wesche H., Weis J.H., Wooten R.M., and Weis J.J. Cutting edge: inflammatory signaling by Borrelia burgdorferi lipoproteins is mediated by toll-like receptor 2.//J. Immunol. 1999. -163(5) - C.2382-6

50. Hisamatsu T., Suzuki M., Reinecker H.C., Nadeau W.J., McCoraiick B.A., Podolsky D.K. CARD15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells.//Gastroenterology. 2003. - 124(4) - C.993-1000.

51. Inohara N, Koseki T, del Peso L, Hu Y, Yee G, Chen S, Carrio R, Merino J, . Liu D, Ni J, Nunez G. Nodl, an Apaf-l-like activator of caspase-9 and nuclearfactor-KB.//J. Biol. Chem. 1999. - 274(21) -C.14560-7. :

52. Inohara N., Koseki T., Lin J, del Peso L., Lucas P.G., Chen F.F., Ogura Y., Nunez G. An induced proximity model for NF-kB activation in the Nodi/RICK and RIP signaling pathways.//J. Biol. Chem. 2000. - 275(36) - C.27823-31.

53. Iwasaki A., Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. //Science. 2010. - 327(5963) - C.291-295.

54. Johnson G.B., Brunn G.J., Kodaira Y., and Piatt J.L. Rieceptor-mediated . monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparan sulfate by Toll. like receptor 4.//J/Immunol., 2002; -168(10)- C.5233-9

55. Jurk M., Heil F., Vollmer J;, Schetter G., Krieg A.M., Wagner H., Lipford G., and Bauer S. Human TLR7 or TLR8 independently confer responsiveness to the antiviral compound R-848.//Nat. Immunol., 2002. - 3(6) - C.499.

56. Kaisho T., Akira S.Toll-like receptors as adjuvant receptors.//Biochim Biophys Acta.-2002.-1589(1)-C.l-13.

57. Kanneganti T.D., Ozoren N., Body-Malapel ML, Amer A., Park J.H., Franchi L., Whitfield J., Barchet W., Colonna M., Vandenabeele P., Bertin J., Coyle A.,

58. Grant E.P., Akira S., Nunez G. Bacterial RNA and small antiviral compounds activate caspase-1 through cryopyrin/Nalp3. //Nature 2006. - 440(7081) -C.233-6

59. Kawai T., Adachi O., Ogawa T., Takeda K., Akira S. Unresponsiveness of MyD88-deficient mice to endotoxin.//Immunity. 1999. - 11(1) - C.115-22.

60. Kawai T., Akira S. TLR signaling.//Cell Death Differ. 2006. - 13(5) - C.816-25.

61. Kawasaki K., Akashi S., Shimazu R., YoshidaT., Miyake K., and Nishijima M. Mouse toll-like receptor 4.MD-2 complex mediates lipopolysaccharide-mimetic signal transduction by Taxol.//J. Biol. Chem., 2000; - 275(4) - C.2261-4.

62. Kim J.G., tee S.J., Kagnoff M.F. Nodi is an essential' signal transducer in intestinal epithelial cells infected with bacteria that avoid'recognition by toll-like receptors .//Infect. Immun. 2004. - 72(3) - C.1487-95.

63. Kim- Y.G., Park J.H., Shaw M.H., Franchi L., Inohara N:, Nunez G. The cytosolic sensors-Nodi and Nod2 are critical for bacterial recognition and host defense after exposure to Toll-like receptor ligands.//Immunity. 2008 - 28(2) -C.246-57

64. Kirschning C.J., Wesche H., Ayres T.M., and. Rothe M. Human toll-like receptor 2 confers responsiveness to bacterial lipopolysaccharide.//J. Exp. Med.,- 1998. 188(11) - C.2101-7.

65. Kobayashi K., Hernandez L.D., Galan J.E., Janeway Jr. C.A., Medzhitov R. and Flavell R.A. IRAK-M is a negative regulator of Toll-like receptor signaling.//Cell 2002. -110(2) - C.191-203.

66. Kobayashi K.S, Chamaillard M1., Ogura Y., Henegariu O., Inohara N., Nunez G., Flavell R.A. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract.//Science. 2005 - 307(5710) - C.731-4.

67. Koga R., Hamano S., Kuwata H. h ,n,p. TLR-dependent induction of IFN-beta mediates host defense against Trypanosoma cruzi.//J. Immunol. 2006 - 177(10)- C.7059-7066.

68. Kufer T.A., Kremmer E., Adam A.C., Philpott D.J., Sansonetti P.J. The pattern^ecognition molecule Nodi is localized at the plasma membrane at sites of bacterial interaction.//Cell Microbiol. 2008. - 10(2) - C.477-86

69. Latz E., Schoenemeyer A., Visintin A., Fitzgerald K.A., Monks-B.G., Rnetter C.F., Lien E., Nilsen N.J., Espevik T., and Golenbock D.T. TLR9 signals after translocating from the ER to CpG DNA in the lysosome.//Nat. Immunol., — 2004. 5(2) - C,190-8

70. Leadbetter E.A., Rifkin I.R., Hohlbaum A.M., Beaudette B.C., Shlomchik M.J., and Marshak-Rothstein A. Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors.//Nature, 2002 - 416(6881) -C.603-7.

71. Leber J.H., Crimmins G.T., Raghavan S., Meyer-Morse N.P., Cox J.S., Portnoy D.A. Distinct TLR- and NLR-mediated transcriptional responses to an intracellular pathogen.//PLoS Pathog. 2008. - 4(l):e6.

72. Lee J.Y., Sohn K.H., Rhee S.H., and Hwang D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4.//J. Biol. Chem., 2001. - 276(20) - C. 16683-9.

73. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults .//Cell. — 1996. 86(6) - C.973-83.

74. Locovei S., Wang J., Dahl G. Activation of pannexin 1 channels by ATP through P2Y receptors and by cytoplasmic calcium.//FEBS Lett. 2006. - 580(1) - C.239-44

75. Lopez,.M., Sly, L.MÍV Luü, Y., Young, D;, Cooper, H., and Reiner, N.E. The 19-kDa Mycobacterium tuberculosis protein induces macrophage apoptosis through Toll-like receptor-2. //J. Immunol.,-2003. 170(5) - C.2409-16.

76. Mariathasan S., Weiss D.S., Dixit V.M., Monack D.M. Innate immunity against Francisella tularensis is dependent on the ASC/caspase-1 axis.//J. Exp. Med. 2005: - 203(8) - C.1043-9. .

77. Mariathasan- S;, Weiss D':S;,. Newton: K., McBride J., O'Rourke K., Roose-Girma M., Lee W.P., Weinrauch Y., Monack. D.M., Dixit V.M. Cryopyrin activates the inflammasome in: response to toxins and ATP.//Nature 2006: -440(7081) - C.228-32 ' : / Í ,

78. Martinon F., Agostini L., Meylan E., Tschopp. J. Identification: of bacterial muramyl dipeptide as activator of the NALP3/cryopyrin inflammasome.//Curr. Biol-- 2004;-14(21)- C.1929-34.

79. Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of pro-IL-p.//Mol. Cell. 2002. -10(2) - C.417-26.

80. Martinon F., Petrilli V., Mayor A., Tardivel A., Tschopp J; Gout-associated, uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome.//Nature — 2006. -440(7081)- C.237-41

81. Massari P;, Henneke P., Ho Y., Latz E., Golenbock D.T., and Wetzler L.M. Cutting edge: Immune stimulation by neisserial porins is toll-like receptor 2 and MyD88 dependent.//!; Immunol., 2002. -168(4) - C.1533-7.

82. Mazzoni A., and Segal D.M. Controlling the Toll road to dendritic cell polarization.//J. Leukoc. Biol., 2004. - 75(5) - C.721-30.

83. McDonald C, Chen FF, Ollendorff V, Ogura Y, Märchetto S, Lecine P, Borg JP^. Nunez G. A role for Erbin in the regulation of Nod2-dependent NF-kB signaling.//J. Biol. Chem. 2005. - 280(48) - C.40301-9

84. McDonald C., Inöhara N., Nunez G. Peptidoglycan signaling in innate immunity and inflammatory disease.//J. Biol. Chem. 2005. - 280(21) -C.20277-80

85. Medzhitov R., Janeway C. Jr. Innate immunity.//N Engl J Med. 2000. -343(5) - C.338-44. ■.';" . '

86. Medzhitov R., Prcston-IIurlburt P., Janeway C.A. Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity .//Nature. — 1997. 388(6640) - C.394-7. '

87. Medzhitov R^Toll-like receptors and innate immunity .//Nat. Rev. Immunol. 2001. 1(2) - C.l 35-45. . ; ; ,

88. Meylan E., Burns K., Hofmann K., Blancheteau V., Martinon F., Kelliher M. and Tschopp J. RIP1 is an essential mediator of Toll-like, receptor 3-induced NF-kappaB activation.//Nat. Immunol.— 2004 5(5):503-7 ,

89. Miao E.A., Ernst R.K., Dors M., Mao D.P., Äderem A. Pseudomonas-aeruginosa activates caspase 1 through Ipaf.//Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2008. - 105 - C.2562-67 -V"V;'

90. Molofsky A.B., Byrne B.G., Whitfield N.N., Madigan C.A., Fuse E.T., Tateda K., Swanson M.S. Cytösolic recognition of flagellin by mouse macrophages restricts Legionella pneumophila infection .//J; Exp. Med. 2006: - 204(4) -C.1093-104.

91. Mösmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more. //Immunol. Today. 1996. - 17(3) - C.138-46.

92. Netea M.G., van der Graaf C., van der Meer J.W., and Kullberg B.J. Recognition of fungal pathogens by Toll-like receptors .//Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2004. - 23(9) - C.672-6

93. Nigro G., Fazio L.L.,. Martino M.C., Rossi G., Tattoli I., Liparoti V., De Castro C., Molinaro A., Philpott DJ., Bernardini M.L. Muramylpeptide shedding modulates cell sensing of Shigella flexneri. //Cell Microbiol. 2008. - 10(3) -C.682-95.

94. Ogura Y., Inohara N., Benito A., Chen F.F., Yamaoka S., Nunez G. Nod2, a Nodl/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kappaB.//J Biol Chem. 2001. - 276(7) - C.4812-8.

95. Ohashi K., Burkart V., Flohe S., and Kolb H. Cutting edge: heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the toll-like receptor-4 complex.//J. Immunol., 2000. - 164(2) - C.558-61.

96. Okamoto T., Sanda T., Asamitsu K. NF-kappa B' signaling and • carcinogenesis.// Gurr Pharm Des, 2007. - 13(5) - C.447-462.

97. Opitz B., Förster S., Hocke A.C., Maass M., Schmeck B., Hippenstiel S., Suttorp N., Knill M. Nodl-mediated endothelial cell activation by Chlamydophila pneumoniae.//Circ. Res. 2005. - 96(3) - C.319-26

98. Oshiumi H., Matsumoto M., Funami K., Akazawa T. and Seya T. TICAM-1 an adaptor molecule that participates in Toll-like receptor 3-mediated interferonbeta induction. //Nat. Immunol 2003. - 4(2) - C.161-7

99. Palm N.W., Medzhitov R. Pattern recognition receptors and control of adaptive immunity .//Immunol Rev. 2009. - 227(1) - C.222-33.

100. Park J.H., Kim Y.G., Shaw M., Kanneganti T.D., Fujimoto Y., Fukase K., Inohara N., Nünez G. Nodl/RICK and TLR signaling regulate chemokine and antimicrobial innate immune responses in mesothelial cells.//J. Immunol. 2007. - 179 - C.514-21

101. Park J.H., Kim Y.G., McDonald C., Kanneganti T.D., Hasegawa M., Body-Malapel M., Inohara N., Nünez G. RICK/RIP2 mediates innate immune responses induced through Nodi and Nod2 but not TLRs. //J. Immunol. 2007. -178 - C.2380-86.

102. Park J.S., Svetkauskaite D., He Q., Kim J.Y., Strassheim D., Ishizaka A., and Abraham E. Involvement of toll-like receptors 2 and 4 in cellular activation by high mobility group box 1 protein.//J. Biol. Chem., 2004. - 279(9) - C.7370-7.

103. Pasare C., Medzhitov. R. Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity .//Microbes Infect. 2004. - 6(15) - C.1382-7.

104. Pauleau A.L., Murray PJL Role of nod2 in the response of macrophages to toll-like receptor agonists.//Mol. Cell Biol. 2003. - 23(21) - C.7531-9.

105. Pelegrin P., Surprenant A. Pannexin-1 mediates large pore formation and interleukin-lß release by the ATP-gated P2X7 receptor.//EMBO J. 2006. -25(21) - C. 5071-82

106. Pop C., Timmer J., Sperandio S., Salvesen G.S. The apoptosome activates caspase-9 by dimerization.//Mol. Cell 2006. 22(2) - C.269-75.

107. Rassa J.C., Meyers J.L., Zhang Y., Kudaravalli R., and Ross S.R. Murine retroviruses activate B cells via interaction with toll-like receptor 4.//Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2002. - 99(4) - C.2281-6.

108. Reiling N., Hölscher C., Fehrenbach A. Cutting edge: Toll-like receptor (TLR)2- and TLR4-mediated pathogen recognition in resistance to airborne infection with Mycobacterium tuberculosis.//! Immunol. 2002. - 169(7) -C.3480-3484.

109. Ren T., Zamboni D.S., Roy C.R., Dietrich W.F., Vance R.E. Flagellin-deficient Legionella mutants evade caspase-1- and Naip5-mediated macrophage immunity.//PLoS Pathog. 2006. - (3):el8

110. Rosenzweig H.L., Galster K.T., Planck S.R., Rosenbaum J.T. NODI expression in the eye and functional contribution to IL-lbeta-dependent ocular inflammation in mice.//Invest Ophthalmol Vis Sei. 2009. - 50(4) - C.1746-53.

111. Sansonetti P.J., Phalipon A., Arondel J., Thirumalai K., Banerjee S., Akira S., Takeda K., Zychlinsky A. Caspase-1 activation of IL-lß and IL-18 are essential for Shigella flexneri-induced inflammation.//Immunity 2000. - 12(5) - C.581-90.

112. Scheibner K.A., Lutz M.A., Boodoo S., Fenton M J., Powell J.D., and Horton M.R. Hyaluronan fragments act as an endogenous' danger signal by engaging TLR2.//J. Immunol. 2006. - 177(2) - C.1272-81.

113. Schnare M., Holt A.C, Takeda K., Akira S. and Medzhitov R. Recognition of CpG DNA is mediated by signaling pathways dependent on the adaptor protein MyD88. //Curr. Biol. 2000. -10(18) - C.1139-42.

114. Schütze S., Potthoff K., Machleidt T., Berkovic D., Wiegmann K., Krönke M. TNF activates NF-kappa B by phosphatidylcholine-specific phospholipase C-induced "acidic" sphingomyelin breakdown.//Cell. 1992. - 71(5) - C.765-76.

115. Sharma S., tenOever B.R., Grandvaux N., Zhou G.P., Lin R. and Hiscott J. Triggering the interferon antiviral response through an IKK-related pathway .//Science, 2003. - 300(5622) - C.1148-51

116. Shaulian E. and Karin M. AP-1 as a regulator of cell life and death. //Nat. Cell. Biol. 2002. - (5):E131-6.

117. Shimizu T., Kida Y., and Kuwano K. A dipalmitoylated lipoprotein from Mycoplasma pneumoniae activates NF-kappa B through TLR1, TLR2, and TLR6. //J. Immunol., 2005. -175(7) - C.4641-6.

118. Simberg D., Weisman S., Talmon Y., Barenholz Y. DOTAP (and other cationic lipids): chemistry,biophysics, and transfection. //Crit. Rev. Ther. Dm.«; Carrier Syst. 2004. - 21(4) - C.257-317.

119. Smiley S.T., King J.A., and Hancock, W.W. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4.//J. Immunol. —2001. -167(5) C.2887-94.

120. Soulas C., Baussant T., AubryJ.P., Delneste Y., Barillat N., Carón G., Renno T., Bonnefoy J.Y., and Jeannin P. Outer membrane protein A (OmpA) binds to and activates human macrophages.//!. Immunol., 2000. - 165(5) - C.2335-40.

121. Srinivasula S.M1, Poyet J.L., Razmara M., Datta PI, Zhang Z., Alnemri E.S. The PYRIN-CARD protein ASC is an activating adaptor for caspase-l.//J. Biol. Chem. 2002. - 277(24) - C.21219-22

122. Sugimoto M., Germain R.N., Chedid L., Benacerraf B. Enhancement of carrier-specific helper T cell function by the synthetic adjuvant, N-acetyl muramyl-l-alanyl-d-isoglutamine (MDP). //J. Immunol. 1978. - 120(3) -C.980-982

123. Sun L. and Chen ZJ. The novel functions of ubiquitination in signaling.//Cuirr Opin. Cell Biol. 2004. - 16(2) - C.119-26.

124. Takeda K. and Akira S. Toll-like receptors in innate immunity .//Int.Immunol. -2005.- 17(1)-C.l-14.

125. Takeuchi O., Akira S. Toll-like receptors; their physiological role and signal transduction system.// Int Immunopharmacol. 2001 Apr;l(4):625-35.

126. Takeuchi O., Hoshino K., Akira S. Cutting edge: TLR2-deficient and MyD88-deficient mice are highly susceptible to Staphylococcus aureus infection.//J Immunol. 2000. - 165(10) - C.5392-5396.

127. Tanamoto K.I., Kato H., Haishima Y., and Azumi S. Biological properties of lipid A isolated from Flavobacterium meningosepticum.//Clin. Diagn. Lab. Immun -2001. 8(3) - C.522-7.

128. Termeer C., Benedix F., Sleeman J., Fieber C., Voith U., Ahrens T., Miyake K., Freudenberg Mi, Galanos C., and Simon J'.C. Oligosaccharides of Hyaluronan activate dendritic cells via toll-like receptor 4.//J. Exp. Med. 2002. - 195(1) - C. 99-111.

129. Theofilopoulos A.N., Baccala R., Beutler B. and Kono D.H. Type I interferons (alpha/beta) in immunity and autoimmunity.//Annu. Rev. Immunol. — 2005. 23"- C.307-36.

130. Tsuji N.M., Tsutsui H., Seki E., Kuida K., Okamura H., Nakanishi K., Flavell R.A. Roles of caspase-1 in Listeria infection in mice.//Int. Immunol. — 2004. — 16- C.335-43

131. Uehara A., Takada H. Synergism between TLRs and NODI/2 in oral epithelial cells.//J Dent Res. 2008. - 87(7) - C.682-6.

132. Uematsu S., and Akira S. //Handb. Exp. Pharmacol., 2008. - (183) - C.l-20.

133. Vijay-Kumar M., Aitken J.D., Sanders C.J., Frias A., Sloane V.M., Xu J., Neish A.S., Rojas M., Gewirtz A.T.Flagellin treatment protects against chemicals, bacteria, viruses, and radiation. //J Immunol. 2008. - 180(12) -C.8280-5.

134. Voss E., Wehkamp J., Wehkamp K., Stange E.F., Schroder J.M., Harder J. NOD2/CARD15 mediates induction of the antimicrobial peptide human defensin-2.//J. Biol. Chem. 2006. - 281 - C.2005-11

135. Wang J.P., Kurt-Jones E.A., Shin 0:S., Mnachak M:D., Levin M.J., and Finberg R.W. Varicella-zoster virus activates inflammatory cytokines in human monocytes and macrophages via Toll-like receptor 2.//J. Virol. 2005. - 79(20) -C.l 2658-66.

136. Wang T., Lafuse W.P., and Zwilling B.S. Regulation of toll-like receptor 2 expression by macrophages following Mycobacterium avium infection.//J. Immunol., — 2000; -165(11) C 6308-13.

137. Warren S.E., Mao D.P., Rodriguez A.E., Miao E.A., Aderem A. Multiple Nod-like receptors activate caspase-1 during Listeria monocytogenes infection. //J. Immunol. 2008.- 180(11) - C.7558-64.

138. Wehkamp J., Harder J., Weichenthal M., Schwab Ml, Schaffeler E., Schlee MI, Herrlinger K.R., Stallmach A., Noack F., Fritz P., Schroder J.M., Bevins

139. C.L;, Fellermann K., Stange E.F. NOD2(CARD15) mutations in Crohn's disease ; are associated: with diminished mucosal (x-defensin expression.//Gut 2004.53(11)-.C.1658-64. , , .

140. Wells J.M., Rossi O., Meijerink M., van Baarlen P. Epithelial crosstalk at the microbiota-mucosal interface.//Proc Natl Acad Sci U S A. — 2011. 108 Suppl 1 - C.4607-14.213: Welter-Stahl L, Ojcius DM, Viala J, Girardin Sx Liu. W, Delarbre C, Philpott

141. D, Kelly KA, Darville T. Stimulation of the cytosolic receptor for peptidoglycan, Nodi, by infection; with Chlamydia trachomatis or Chlamydia muridarum.//Cell Microbiol. 2006. - 8(6) - C.1047-57.

142. West A.P., Koblansky A.A., Ghosh S. Recognition and signaling by toll-like rcceptors.//Annu Rev. Cell Dev. Biol. 2006. - 22 - C.409-37.

143. Wyllie D.H., Kiss-Toth E., Visintin A., Smith S.C., Boussouf S., Segal D.MV Duff G.W., and Dower S.K. Evidence for an accessory protein function for Tolllike receptor 1 in anti-bacterial responses.Ilh Immunol. 2000. - 165(12) -C.7125-32

144. Yamamoto Y., Klein T.W., Friedman H. Genetic control of macrophage susceptibility to infection? by Legionella pneumophila.//FEMS Microbiol: Immunol. 1992. - 4(3) - G.137-45. :

145. Yang Y., Jiang; Y., Yin» Q;, Liang H;, and She R. Ghicken intestine deifensins activated murine peripheral, blood mononuclear cells through the TLR4-NF-kappaB pathway. //Vet. Immunol; Immunopathol. 2010; -133(1) - C.59-65

146. Zhang Di, Zhang G., HaydemMiS., Greenblatt MIB^, Büssey G., FlavelliRLA., and Ghosh S. A toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria. Science 2004. - 303(5663) - C.1522-6.

147. Zughaier S.ML Neisseria meningitidis capsular polysaccharides induce inflammatory responses via TLR2 and TLR4-MD-2.//J. Leukoc. Biol. -2011.89(3) C.469-80.