Молекулярная диагностика наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям: варианты генов параоксоназы I и кассетного транспортера АВС А1 как факторы риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Родыгина, Татьяна Ивановна

• Родыгина, Татьяна Ивановна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Родыгина, Татьяна Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Патогенез атеросклероза. Роль липопротеинов.

1.1.1 Факторы риска развития атеросклероза.

1.1.2 Патоморфология атеросклероза.

1.1.3 Система транспорта липидов в плазме крови. Роль липопротеинов

1.1.4 Антиатерогенные функции липопротеинов высокой плотности

1.1.5 Роль перекисного окисления липидов в патогенезе атеросклероза

1.1.6 Антиокислительные свойства липопротеинов высокой плотности

1.2 Роль параоксоназы 1 в развитии атеросклероза.

1.2.1 Семейство параоксоназы.

1.2.2 Структура и свойства белка-фермента параоксоназы 1.

1.2.3 Субстраты параоксоназы 1.

1.2.4 Антиокислительные и другие антиатерогенные свойства параоксоназы 1.

1.2.5 Концентрация и активность параоксоназы 1.

1.2.6 Варианты гена PON1.

1.2.6.1 Варианты в кодирующей области гена PON1 и их влияние на активность параоксоназы 1.

1.2.6.2 Роль вариантов Q191R и L54Mгена PON1 в развитии атеросклероза.

1.2.7 Варианты в регуляторных областях гена PON1.

1.3 Обратный транспорт холестерина.

1.3.1 Этапы обратного транспорта холестерина.

1.3.2 Роль АВСА1 транспортера в первом этапе обратного транспорта холестерина.

1.3.3 Транспорт холестерина липопротеинами высокой плотности.

1.4 Роль АВСА1 в развитии атеросклероза.

1.4.1 Открытие гена АВСА1, дефектного при болезни острова Танжер .:.

1.4.2 Структура и функции белка АВСА1 транспортера.

1.4.3 Регуляция экспрессии гена АВСА1.

1.4.4 Исследования, доказывающие роль АВСА1 транспортера в развитии атеросклероза.

1.4.5 Варианты теяаАВСА!.

1.4.5.1 Варианты |з регуляторных областях гена АВСА1.

1.4.5.2 Варианты в кодирующей области гена АВСА1.

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика обследуемых групп.

2.2 Измерение концентрации липидов в плазме крови.

2.3 Выделение геномной ДНК из лейкоцитов периферической крови человека.

2.4 Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ.

2.4.1 Идентификация варианта (-108)С<Тгена PON1.

2.4.2 Идентификация варианта Q191R гена PON1.

2.4.3 Идентификация варианта L54Mгена PON1.

2.4.4 Идентификация варианта 319ins<G гена АВСА1.

2.4.5 Идентификация варианта (~17)C<G гена АВСА1.

2.4.6 Идентификация варианта R219K гена АБСА 1.

2.5 Статистическая обработка результатов.

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Анализ вклада вариантов генов PON1 (Q191R, L54M, (-108)С<Т) и АВСА1 (R219K, 319ins<G, (-17)C<G) в развитие атеросклероза.

3.1.1 Анализ вклада вариантов гена PON1 (Q191R, L54M, (~108)С<Т) в развитие атеросклероза.

3.1.2 Анализ вклада вариантов гена АВСА1 (.R219K, 319ins<G,

-17)C<G) в развитие атеросклероза.

3.1.3 Анализ корреляции вариантов генов PON1 (Q191R, L54M,

-108)С<Т и АВСА1 (R219K, (-17)C<G, 319ins<G) с концентрацией липидов в плазме крови в группе пациентов с атеросклерозом, подтвержденным методом ангиографии.

3.1.4 Анализ корреляции вариантов генов PON1 (Q191R, L54M, (~108)С<Т) и АВСА1 СR219K, 319ins<G, (-17)C<G ) с тяжестью атеросклеротических повреждений сосудов в группе пациентов с атеросклерозом, подтвержденным методом ангиографии.

3.1.5 Анализ корреляции между длительностью атеросклероза и степенью атеросклеротических повреждений сосудов.

3.2 Анализ вклада вариантов генов PON1 (Q191R, L54M, (-108)С<Т) и АВСА1 (.R219K, 319ins<G, (-17)C<G) в развитие инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет.

3.2.1 Анализ вклада вариантов гена PON1 {Q191R, L54M, (-108)С<Т) в развитие инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет.

3.2.2 Анализ вклада вариантов гена АВСА1 (R219K, Ins<G319, (~17)C<G) в развитие инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет.

3.2.3 Анализ корреляции вариантов генов PON1 (Q191R, L54M,

-108)С<Т) и АВСА1 (R219K, 319ins<G, (~17)C<G) с концентрацией липидов в плазме крови в группе мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет.

3.3 Анализ вклада вариантов генов PON1 (QJ9JR, L54M, (-108)С<Т) и АВСА1 (R219K, (~17)C<G, 319ins<G) в развитие ишемического инсульта

3.3.1 Анализ вклада вариантов гена PON1 (Q191R, L54M, С(-108)Т) в развитие ишемического инсульта.

3.3.2 Анализ вклада вариантов гена АВСА1 (R219K, 319ins<G,

-17)C<G) в развитие ишемического инсульта.

3.4 Анализ вклада вариантов генов PON1 {Q191R, L54M, (~108)С<Т) и АВСА1 {R219K, 319ins<G, (-17)C<G) в риск развития атеросклероза и ишемического инсульта до 45 лет.

3.5 Многофакторный анализ относительного риска развития атеросклероза в широком возрастном диапазоне (от 32 до 69 лет) и до 45 лет и инфаркта миокарда до 45 лет у мужчин.

3.5.1 Многофакторный анализ относительного риска развития атеросклероза в широком возрастном диапазоне (от 32 до 69 лет).

3.5.2 Многофакторный анализ относительного риска развития атеросклероза в возрасте до 45 лет.

3.5.3 Многофакторный анализ относительного риска развития инфаркта миокарда до 45 лет у мужчин.

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярная диагностика наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям: варианты генов параоксоназы I и кассетного транспортера АВС А1 как факторы риска»

Заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные атеросклерозом, занимают первое место среди причин, приводящих к смерти, во многих странах мира, в том числе в России. По данным Министерства здравоохранения России, смертность от заболеваний, вызванных атеросклерозом, составляет более 50% от всех причин, приводящих к смерти. Поэтому разработка программ ранней диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний - одна из важнейших задач здравоохранения. В зависимости от локализации артерий, пораженных атеросклерозом, может развиваться ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ), нарушение кровообращения головного мозга, в том числе ишемический инсульт (ИИ), облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей (Алмазов В.А. и др., 1997). Одним из основных методов, используемых для дифференциальной диагностики атеросклероза, является рентгеновская ангиография. На сегодняшний день это единственный объективный метод оценки состояния артерий (Данилов Н.М. и др., 2006). Проблема, однако, заключается в том, что ангиография сосудов проводится, как правило, при клинически выраженных признаках атеросклероза, является инвазивным методом диагностики с высоким процентом осложнений и рядом противопоказаний (Данилов Н.М. и др., 2006; Чернявский A.M. и др., 2006) и не может заменить методы ранней диагностики, необходимой для профилактики заболевания.

Ключевое место в современной концепции патогенеза атеросклероза занимает понятие «фактор риска», обозначающее любое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует причинно-следственная связь (Фогель Ф., Матульский А., 1989). Установлен целый ряд традиционных факторов риска атеросклероза, к которым относятся: возраст, мужской пол, курение, нарушения липидного обмена, артериальная гипертензия, диабет (Липовецкий Б.М., 2000; Wierzbicki A.S. et al, 2003). Однако подход, основанный на анализе общеизвестных факторов риска, не всегда позволяет точно рассчитать относительный риск развития атеросклероза и выявить ранние стадии этого заболевания у конкретного пациента. Вместе с тем современные исследования показывают, что наряду с традиционными факторами риска существенную роль играет наследственная предрасположенность к развитию атеросклероза, позволяющая проводить раннюю диагностику и профилактику заболевания. В этой связи, особый интерес уделяется явлению аллельного полиморфизма, которое присуще большинству генов человека и может лежать в основе генетических и биохимических методов, составляющих основу как эпидемиологических исследований, так и конкретной лабораторной диагностики. Современная стандартизированная шкала риска развития сердечно-сосудистых заболеваний не учитывает наследственные факторы и популяционно-зависимый характер факторов риска. Необходимость выявления вариантов генов, которые могут вносить вклад в развитие атеросклероза, ИМ и ИИ и использоваться в клинических лабораториях Санкт-Петербурга для молекулярной диагностики наследственной предрасположенности к этим заболеваниям, послужила основанием для проведения настоящего исследования.

Исходя из механизмов этиопатогенеза, лежащих в основе развития атеросклероза, ИМ и ИИ, для настоящего исследования были выбраны детерминанты, определяющие процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и обратного транспорта холестерина (ОТХ) (Климов А.Н. и др., 2001; Escola-Gil J.C. et al, 2006; Mackness M.I. et al., 2004). ПОЛ является инициирующим этапом атерогенеза (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999). Одним из сновных белков, регулирующих степень ПОЛ, является параоксоназа 1 (PON1), антиокислительная функция которой имеет существенное значение в обмене ЛП (Himbergen Т.М., et al, 2006).

Пониженная каталитическая активность PON1, обусловленная как генетическими факторами, так и токсическими воздействиями среды, может приводить к усиленному ПОЛ и ускоренному развитию атеросклероза (Himbergen Т.М. et al, 2006; Mackness M.I. et al., 2004). Ключевым белком ОТХ является аденозин-трифосфат связывающий кассетный транспортер класса Al (АВСА1), регулирующий перенос холестерина (ХС) из периферических клеток на частицы антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Нарушения функционирования белка АВСА1 или изменение экспрессии гена АВСА1 приводят к ускоренному темпу атерогенеза и раннему развитию атеросклероза (Oram J.F., Heinecke J.W., 2005).

Основываясь на этих данных, было сделано предположение, что варианты генов АВСА1 и PON1 могут вносить вклад в развитие атеросклероза, ИМ и ИИ. Эта гипотеза послужила предпосылкой для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Изучение вклада вариантов генов АВСА1 и PON1 в развитие атеросклероза и его осложнений - инфаркта миокарда и ишемического инсульта у жителей Санкт-Петербурга.

Задачи исследования

1 Определить частоту вариантов генов PON1 (Q191R, L54M, (~108)С<Т и АВСА1 (R219K, 319ins<G, (~17)C<G) в группах: пациентов с атеросклерозом, подтвержденным ангиографическим методом; мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет; пациентов, перенесших ишемический инсульт; в контрольных группах.

2 Оценить вклад вышеперечисленных вариантов генов PON1 и АВСА1 в риск развития атеросклероза, в том числе до 45 лет, инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до 45 лет; и ишемического инсульта, в том числе до 45 лет, у жителей Санкт-Петербурга.

3 Провести корреляционный анализ вышеперечисленных вариантов генов PON1 и АВСА1 со степенью тяжести атеросклероза, подтвержденного ангиографическим методом.

4 Провести многофакторный анализ относительного риска развития атеросклероза, в том числе до 45 лет, инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет, с учетом следующих факторов: курение, концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности и общего холестерина в плазме крови, варианты генов PON1 и АВСА1.

Научная новизна полученных результатов

1 Впервые дана оценка частоты вариантов генов PON1 (Q191R, L54M, (~108)С<Т и АБСА1 ((-17)C<G, 319ins<G, R219K) у жителей Санкт-Петербурга, а также среди пациентов с атеросклерозом, подтвержденным ангиографическим методом, мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, пациентов, перенесших ишемический инсульт, живущих в Санкт-Петербурге.

2 Впервые показано, что генотип RR191 по гену PON1 является фактором риска развития атеросклероза, инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до 45 лет, ишемического инсульта среди жителей Санкт-Петербурга. Впервые показано, что генотип RR191 по гену PON1 является фактором риска развития атеросклероза и ишемического инсульта в возрасте до 45 лет.

3 Впервые показано, что генотип СС(-108) по гену PON1 снижает риск развития инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет, живущих в Санкт-Петербурге.

4 Впервые показано, что носительство аллеля G319 гена АВСА1 понижает относительный риск развития атеросклероза и ассоциировано с уменьшением средней степени артериального стеноза у жителей Санкт-Петербурга.

5 Впервые показано, что среди таких факторов, как: курение, концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности и общего холестерина в плазме крови, генотип RR191 по гену PON1 является третьим по значимости фактором, повышающим риск развития атеросклероза в широком возрастном диапазоне (от 32 до 69 лет) и инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет и вторым по значимости фактором, повышающим риск развития атеросклероза до 45 лет среди жителей Санкт-Петербурга.

Практическое значение работы

Показана целесообразность типирования в лабораториях и клиниках Санкт-Петербурга варианта Q191R гена PON1 для выявления лиц, являющихся носителями генотипа RR191, повышающего относительный риск развития атеросклероза и его осложнений - инфаркта миокарда, ишемического инсульта. Выявление носителей генотипа RR191, в первую очередь среди курильщиков до 45 лет, диктуется необходимостью учитывать вариант Q191R гена PON1 при подсчете индивидуального риска развития атеросклероза, инфаркта миокарда, с целью профилактики этих заболеваний у жителей Санкт-Петербурга. Вариант Q191R гена PON1, наряду с такими широко известными лабораторными показателями, как концентрация общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности в плазме крови, может учитываться при формировании групп риска развития сердечно-сосудистых заболеваний среди жителей Санкт-Петербурга.

Для профилактики инфаркта миокарда у мужчин в молодом возрасте (до 45 лет) рекомендуется раннее выявление лиц мужского пола, являющихся носителями аллеля (~108)Т тепо. PON1. В группах пациентов с атеросклерозом необходимо типирование варианта 319ins<G гена АВСА1 для оценки прогноза и возможной дополнительной терапевтической коррекции заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Частота генотипа RR191 по гену PON1 выше в группах пациентов с атеросклерозом, подтвержденным ангиографическим методом, в группе мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте (до 45 лет), и в группе пациентов, перенесших ишемический инсульт, чем в контрольных группах. По сравнению с носителями генотипов QR191 и QQ191 риск развития атеросклероза, инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до 45 лет и ишемического инсульта у носителей генотипа RR191 по гену PON1 повышен. Генотип RR191 по гену PON1 является фактором риска развития атеросклероза и ишемического инсульта до 45 лет.

2 Частота аллеля G319 гена АВСА1 ниже в группе пациентов с атеросклерозом по сравнению с контрольной группой. Носительство аллеля G319 гена АВСА1 понижает относительный риск развития атеросклероза и ассоциировано с уменьшением средней степени артериального стеноза.

3 Частота генотипа СС(-108) по гену PON1 ниже в группе мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, по сравнению с контрольной группой. Носительство генотипа СС(-108) по гену PON1 уменьшает риск развития инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет.

4 Среди таких факторов, как: курение, концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности и общего холестерина в плазме крови, генотип RR191 по гену PON1 является третьим по значимости фактором, повышающим риск развития атеросклероза в широком возрастном диапазоне (от 32 до 69 лет) и инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет и вторым по значимости фактором, повышающим риск развития атеросклероза до 45 лет среди жителей Санкт-Петербурга.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», Москва, 2003г; на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики», Москва, 2003г; на ежегодном конгрессе Медицинских генетиков, Уфа, 2005; на международном конгрессе «Гипертензия - от Короткова до наших дней», Санкт-Петербург, 2005; на Всероссийском конгрессе кардиологов, Москва, 2005; на Всероссийском конгрессе кардиологов, Москва, 2006; на конференции политехнического симпозиума «Молодые ученые -промышленности Северо-Западного региона», Санкт-Петербург, 2006; на Европейской конференции по генетике человека, Ницца, 2007.

По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 2 статьи.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, иллюстрирована 24 рисунками и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 148 научных источника (16 -на русском языке и 132 - на иностранном).

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Родыгина, Татьяна Ивановна

ВЫВОДЫ

1 В контрольных группах лиц, живущих в Санкт-Петербурге, определены частоты вариантов генов PON1: Q191R (OQ - 62.1%, QR - 34.6%, RR -3.3%), L54M (.LL - 44.1% , LM - 44.9%, ММ - 11.0%), (~108)С<Т {СС -29.5%, СТ-46.2%, ТГ-27.9%) и АВСА1: R219K (RR - 50.2%, Ж- 43.3%, КК - 6.5%); 319ins<G {GG - 25.4%, NG - 74.6%), (-17)C<G {СС - 51.9%, CG-43.8%, GG-4.4%).

2 Установлено, что у пациентов всех исследованных групп: в группе пациентов с атеросклерозом, подтвержденным методом ангиографии, в группе мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, и в группе больных, перенесших ишемический инсульт, повышена частота генотипа RR191 по гену PON1 по сравнению с контрольными группами (11.8%, 10.7% и 9.0%, соответственно; р=0.001, р=0.01, р=0.02, соответственно). Носительство генотипа RR191 по гену РОЮ повышает риск развития атеросклероза в 3.6 раз, инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет - в 2.8 раз, ишемического инсульта - в 2.6 раза (95%С1: 1.88-6.78; 95%С1: 1.26-5.38; 95%С1: 1.26-5.38, соответственно). Риск развития атеросклероза и ишемического инсульта в возрасте до 45 лет при носительстве генотипа RR191 по гену РОЮ повышен в 8.6 и 4.2 раза соответственно (95%С1: 1.71-10.46; 95%С1: 4.46-16.66, соответственно).

3 Установлено, что частота аллеля G319 гена АВСА1 в группе пациентов с атеросклерозом ниже по сравнению с контрольной группой (15.1% и 25.4% соответственно; р=0.03). Носительство аллеля G319 гена АВСА1 понижает относительный риск развития атеросклероза (OR = 0.55, df=l, (95%CI: 0.86-0.35) и ассоциировано с меньшей степенью артериального стеноза (средняя степень стеноза при отсутствии и наличии аллеля G319 3.47±0.98 и 2.75±0.68 балла, соответственно; р=0.017).

4 Установлено повышение частоты генотипа СС(-108) по гену PON1 в контрольной группе по сравнению с группой мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет (30.6% и 20.0% соответственно; р=0.02). Относительный риск развития инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет понижен у носителей генотипа СС(-108) по гену PON1 (OR (СС vs СТ+ТТ) = 0.57 , df=l, (95%С1: 0.36-0.17)).

5 Установлено, что среди таких факторов, как курение, концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности и общего холестерина в плазме крови, генотип RR191 по гену PON1 является третьим по значимости фактором, повышающим риск развития атеросклероза в широком возрастном диапазоне (от 32 до 69 лет) (р<0.03; OR = 5.57 (95%CI: 1.28-13.50)) и инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет (р = 0.002; OR = 5.15 (95%С1:1.80-13.1)) и вторым по значимости фактором, повышающим риск развития атеросклероза до 45 лет (р <0.001; OR = 5.56 (95%С1:1.73-11.49)) среди жителей Санкт-Петербурга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для профилактики атеросклероза, инфаркта миокарда и ишемического инсульта рекомендуется типирование варианта Q191R гена PON1, в первую очередь среди курильщиков до 45 лет, для выявления носителей генотипа RR191, повышающего риск развития этих заболеваний.

2 При профилактике инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет рекомендуется типирование варианта (~108)С<Т гена PON1 для выявления лиц мужского пола, являющихся носителями аллеля (~108)Т, повышающего риск развития инфаркта миокарда.

3 У пациентов с атеросклерозом рекомендуется типирование варианта 319ins<G гена АВСА1 для оценки прогноза и возможной дополнительной терапевтической коррекции заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Родыгина, Татьяна Ивановна, 2007 год

1. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

2. Алмазов В.А., Атыков О.Ю., Беленков Ю.Н. и др. Болезни органовкровообращения. Руководство по внутренним болезням. Под ред. Чазова Е.И. М.: Медицина. 1997, стр. 230-233, 693-694

3. Аничков Н.Н. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза). Русский врач 1915; 14(8): 184-186; 14(9): 207-211

4. Арутюнов Г.П. Принципы первичной профилактики коронарной болезни сердца. РМЖ 2002; 10(17): 758-762

5. Данилов Н.М., Матчин Ю.Г., Горгадзе Т.Т. и др. Рентгеновская коронарная ангиография: показания к применению. Справочник поликлинического врача 2006; 4(8)

6. Климов А.Н., Кожевникова К.А., Кузьмин А.А., Кузнецов А.С., Белова Е.В. О способности липопротеинов высокой плотности удалять продукты перекисного окисления фосфолипидов из эритроцитарных мембран. Биохимия 2001; 66: 371-377

7. Климов А.Н., Кожемякин П.А., Плесков В.М. и др. Антиоксидантный эффект липоротеидов высокой плотности при перекисном окислении липопротеидов низкой плотности. Бюл. экспер. биол. 1987; 5: 550-552

8. Культурная инициатива 2002. стр. 251 Ю.Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер. 1999. стр. 432

9. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. СПб.: Наука. 2000. стр. 119

10. Маниатис Т. и др. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. М.:Мир. 1984. стр. 480

11. Рагино Ю. И., Малютина С. К., Каштанова Е. В., и др. Окисленные липопротеины низкой плотности и их ассоциации с некоторыми факторами риска атеросклероза в популяции мужчин Новосибирска. Кардиология 2005; 10: 39-44

12. Фогель Ф., Матульский А. Генетика человека, М. 1989. стр. 1271б.Чернявский А.М, Караськов A.M., Мироненко С.П., Ковляков В.А. Хирургическое лечение мультифокального атеросклероза. Бюллетень СО РАМН 2006; 2: 120-125

13. Aiello R.J., Brees D., Bourassa P.A. et al. Increased atherosclerosis in hyperlipidemic mice with inactivation of ABCA1 in macrophages. Arterioscler Thromb Vase Biol 2002; 22: 630-637

14. Aldridge W.N. Serum esterases. An enzyme hydrolyzing diethyl nitrophenyl phosphate and its identity with A-esterase of mammalian sera. Biochem 1953; 53: 117-124

15. Aldridge W.N. Serum esterases. Two types of esterase (A and B) hydrolyzing nitrophenyl acetate, propionate and butirate, and a method for their determination. Biochem 1953; 53: 110-117

16. Andricovics H., Pongracz E., Kalina E. et al. Deacreased frequencies of ABCA1 polymorphisms R219K and V771M in Hungarian patients with cerebrovascular and cardiovascular diseases. Cerebrovasc Dis 2006; 21(4): 254-259

17. Anticainen M., Murtomaki S., Syvanne M. et al. The Gln-Argl91 polymorphism of the human paraoxonase gene is not associated with the risk of coronary arteiy diseases in Finns. J Clin Invest 1996; 98(4): 883885

18. Attie A.D., Kastelein J.P., Hayden M.R. Pivotal role of ABCA1 in reverse cholesterol transport influencing HDL levels and susceptibility to atherosclerosis. Journal of Lipid Research 2001; 42: 1717-1726

19. Aviram M., Rosenblat M. Paraoxonases 1, 2, and 3, oxidative stress, and macrophage foam cell formation during atherosclerosis development. Free Radic Biol Med 2004; 37: 1304-1316

20. Aviram M., Rosenblat M. Paraoxonases and cardiovascular disease: pharmacological and nutritional influences. Curr Opin Lipidol 2005; 16(4): 393-399

21. Aviram M., Rosenblat M., Bisgaier C.L. et al. Paraoxonase inhibits high density lipoprotein oxidation and preserves its functions. A possible peroxidative role for paraoxonase. J Clin Invest 1998; 101: 1581-1590

22. Aviram M., Rosenblat M., Gaitini D., et al. Pomegranate juice consumption for 3 years by patients with carotid arteiy stenosis reduces common carotid intima-media thickness, blood pressure and LDL oxidation. Clin Nutr 2004; 23: 423-433

23. Aydin M., Gencer M., Cetinkaya Y. et al. PONl 55/192 polymorphism, oxidative stress, type, prognosis and severity of stroke. IUBMB Life 2006; 58(3): 165-172

24. Ayub A., Mackness M.I., Arrol S. et al. Serum paraoxonase after myocardial infarction. Arterioscler Throbm Vase Biol 1999; 19: 330-335

25. Baum L., Ng H.K., Woo K.S. et al. Paraoxonase 1 gene Q192R polymorphism affects stroke and myocardial infarction risk. Clin Biochem 2006; 39(3): 191-195

26. Benton J.L., Ding J., Tsai M.Y. et al. Associations between two common polymorphisms in ABCA1 gene and subclinical atherosclerosis: MultiEthnic Study of Atherosclerosis. Atherosclerosis; in press

27. Blatter Garin M.C., James R.W., Dussoix P. et al. Paraoxonase polymorphism Met-Leu54 is associated with modified serum concentrations of the enzyme. J Clin Invest 1997; 99: 62-66

28. Bodzioch M., Orso E., Klucken J. et al. The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nat Genet 1999; 22(4): 347-351

29. Brophy V.H., Hastings M.D., Clendenning J.B. et al. Polymorphisms in the human paraoxonase (PONl) promoter. Pharmacogenetics 2001; 11: 77-84

30. Brousseau M.E., Bodzioch M., Schaefer E.J. et al. Common variants in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 in men with low HDL cholesterol levels and coronary heart disease. Atherosclerosis 2001; 154: 607-611

31. Brunham L.R., Singaraja R.R., Terry D.P. et al. Accurate prediction of the functional significance of single nucleotide polymorphisms and mutations in the ABCA1 gene. PloS Genetics 2005; 1(6): 739-747

32. Вгук В., Moyal-Segal L.B., Podoly E. et al. Inherited and acquired interactions between ACHE and PONl polymorphisms modulate plasmaacetylcholinesterase and paraoxonase activities. J of Neurochemistry 2005; 92: 1216-1227

33. Bub A., Barth S.W., Watzl В., et al. Paraoxonase 1 Q192R (PONl-192) polymorphism is associated with reduced lipid peroxidation in healthy young men on a low-carotenoid diet supplemented with tomato juice. Br J Nutr 2005; 93(3): 291-297

34. Campo S., Sardo M.A, Trimarchi G. et al. Association between serum paraoxonase (PONl) gene promoter T(-107)C polymorphism, PONl activity and HDL levels in healthy Sicilian octogenarians. Exp Gerontol 2004; 39: 1089-1094

35. Carlson C.S., Heagerty Patrik J. et al. TaqSNP analyses of the PONl gene cluster: effects on PONl activity, LDL oxidative susceptibility and vascular disease. J of Lipid Res 2006; 47: 1014-1024

36. Catano H.C., Cueva J.L., Cardenans A.M. et al. Distribution of paraoxonase 1 gene polymorphisms and enzyme activity in a Peruvian population. Environ Mol Mutagen 2006; 47(9): 699-706

37. Cenarro A., Artieda M., Castillo S. et al. A common variant in the ABCA1 gene is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. J Med Genet 2003; 40: 163-168

38. Chi D.S., Ling W.H., Ma J. et al. Relationship between paraoxonase 1 55M/L, paraoxonase 2 148 Ala/Gly genetic polymorphisms and coronary artery disease. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2006; 23(3): 289-293

39. Claudel Т., Leibowitz M.D., Fievet С. et al. Reduction of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice by activation of the retinoid X receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98(5): 2610-2615

40. Clee S.M., Kastelein J.J., van Dam M.J. et al. Age and residual cholesterol efflux affect cholesterol levels and coronary artery disease in ABCA1 heterozygotes. Clin Invest 2000; 106(10): 1263-1270

41. Costa L.G., Cole T.B., Jarvik G.P., Furlong C.E. Functional genomic of the paraoxonase (PON1) polymorphisms: effects on pesticide sensitivity, cardiovascular disease, and drug metabolism. Annu Rev Med 2003; 54: 371-392

42. Draganov D.I., La Du B.N. Pharmacogenetics of paraoxonases: a breif review. Naunyn-Schiedeberg's Arch Pharmacol 2004; 369: 78-88

43. Draganov D.I., Teiber J.F., Speelman A. et al. Human paraoxonases (PON1, PON2, PON3) are lactonases with overlapping and distinct substrate specificities. J Lipid Res 2005; 46: 1239-1247

44. Durrington P.N., Mackness В., Mackness M.I. Paraoxonase and Atherosclerosis. Stroke 2002; 33: 1459-1464

45. Escola-Gil J.C., Cample-Berdiel L., Palomer X. et al. Antiatherogenic role of high-density lipoproteins: insights from genetically engineered-mice. Frontiers in Bioscience 2006; 11: 1328-1348

46. Evans D., Beil F.U. The association of R219K polymorphism in the ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA1) gene with coronary heart disease and hyperlipidaemia. Mol Med 2003; 81(4): 264-270

47. Ferre N., Tous M., Paul A., et al. Paraoxonase Gln-Arg(192) and Leu-Met(55) gene polymorphisms and enzyme activity in a population with a low rate of coronary heart disease. Clin Biochem 2002; 35(3): 197-203

48. Fortunato G., Rubba P., Panico S. et al. Paraoxonase gene polymorphism, PON1 (55), is an independent risk factor for increased carotid intima-media thikness in middle-aged women. Atherosclerosis 2003; 167(1): 141-148

49. Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B.G., Jensen G.B., Tybjaerg-Hansen A. Genetic variation in ABC transporter Al contributes to HDL cholesterol in the general population. J Clin Invest 2004; 114(9): 1244-1247

50. Jarvik G.P., Tsai N.T., McKinstry L.A. et al. Vitamin С and E Intake Is Associated With Increased Paraoxonase Activity. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2002; 22: 1329-1333

51. Gordon D.J., Probstfield J.L., Garrison R.J. et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989; 79(1): 8-15

52. Graner M., James R.W., Kahri J. et al. Association of paraoxonase 1 activity and concentration with angiographic severity and extent of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47(12): 2429-2435

53. Haghpassand M., Bourassa P.A., Francone O.L., Aiello R.J. Monocyte/macrophage expression of ABCA1 has minimal contribution to plasma HDL levels. J Clin Invest 2001; 108: 1315-1320

54. Harel M., Aharoni A., Gaidukov L. et al. Structura and evolution of the serum paraoxonase family of detoxifying and anti-atherosclerotic enzymes. Nat Struc Mol Biol 2004; 11: 412-419

55. Himbergen T.M., Tits L.J.H., Roest M., Stalenhoef A.F.N. The story of PON1: how an organophosphate-hydrolysing enzyme is becoming a player in cardiovascular medicine. Netherlands J of Medicine 2006; 64(2): 34-38

56. Hofer S.E., Bennetts В., Chan A.K. et al. Association between PON 1 polymorphisms, PON activity and diabetes complications. J Diabetes Complications 2006; 20(5): 322-328

57. Hovingh G.K., de Groot E., van der Steeg W. et al. Inherited disorders of HDL metabolism and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2005; 16(2): 139-145

58. Jakubovski H. Calcium-dependent human serum homocystein thiolactone hydrolase. A protective mechanism against protein N-homocysteinylation. J Biol Chem 2000; 275: 3957-3962

59. Jakubovski H. Anti-N-homocystainilated protein antibodies and cardiovascular disease. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 1011-1014

60. Jarvik G.P., Hatsukami T.S., Carlson C. et al. Paraoxonase activity, but not haplotype utilizing the linkage disequilibrium structure, predicts vascular disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003; 23: 1465-1471

61. Jensen M.K., Pai J.K., Mukamal K.J. et al. Common genetic variation in ATP-binding cassette transporter Al, plasma lipids, and risk of coronary heart disease. Atherosclerosis 2007; in press

62. Kakko S., Kelloniemi J. ATPbinding cassette transporter Al locus is not a major determinant of HDL-C levels in a population at high risk for coronary heart disease. Atherosclerosis 2003; 166: 285-290

63. Khersonslcy О., Tawfik D.S. Structure-reactivity studies of serum paraoxonase PONl suggest that its native activity is lactonase. Biochemistry 2005; 44: 6371-6382

64. Ко Y-L., Ко Y-S., Wang S-M. et al. The Gln-Arg 191 polymorphism of the human paraoxonase gene is not associated with the risk of coronary artery disease among Chinese in Taiwan. Atherosclerosis 1998; 141: 259-264

65. Kotur-Stevuljevic J., Spasic S., Stefanovic A. et al. Paraoxonase 1 (PONl) activity, but not PONl (Q192R) phenotype is a predictor of coronary artery disease in a middle aged Serbian population. Clin Chem Lab Med 2006; 44(10): 1206-1213

66. Kunitake S.T., Jarvis M.R., Hamilton R.L., Kane J.P. Binding of transition metals by apolipoprotein A-l-containing plasma lipoproteins: Inhibition of oxidation of low density lipoproteins. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 6993-6997

67. Lahiri D.K., Bye S., Nurnberger J.I., Hodes M.E., Crisp M. A nonorganic and non-enzymatic extraction method gives higher yeilds of genomic DNA from whole-blood samples then do nine other methods tested. J Biochem Biophys Methods 1992; 25: 193-205

68. Leviev I., James R.W. Promoter polymorphisms of human paraoxonase PONl gene and serum paraoxonase activities and concentrations. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2000; 20: 516-521

69. Leviev I., Poirier O., Nicaud V. et al. High expressor paraoxonase PONl gene promoter polymorphisms are associated with reduced risk of vascular disease in younger coronary patients. Atherosclerosis 2002; 161:463-467

70. Leviev I., Righetti A., James R.W. Paraoxonase promoter polymorphism T(-107)C and relative paraoxonase deficiency as determinants of risk of coronary artery disease. J Mol Med 2001; 79: 457-463

71. Li H.L., Liu D.P., Liang C.C. Paraoxonase gene polymorphisms, oxidative stress, and diseases. J Mol Med 2003; 81: 766-779

72. Li Y., Zhang S.Z., Ma Y.X. et al. Relationship between the R219K polymorphisms of ATP-binding cassette transporter-1 gene and coronary heart disease. Yi Chuan 2005; 27(4): 549-552

73. Liu L., Guo Z.G., Wang Q.G. et al. Significance of -191G/C polymorphisms in the promoter region of ATP-binding cassette transporter gene in coronary artery disease. Di Yi Jun Yi Da Xue Bao 2005; 25(6): 660-666

74. Mackness M.I., Arrol S., Durrington P.N. Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low density lipoprotein. FEBS Lett 1991; 286: 152-154

75. Mackness M.I., Arrol S., Mackness В., Durrington P.N. Alloenzymes of paraoxonase and effectiveness of high-density lipoproteins in protecting low-density lipoprotein against lipid peroxidation. Lancet 1997; 349: 851-852

76. Mackness В., Davies G.K., Turkie W. et al. Paraoxonase status in coronary heart disease: are activity and concentration more important than genotype? Arterioscler Thromb Vase Biol 2001; 21: 1451-1457

77. Mackness M.I., Durrington P.N., Mackness B. The role of paraoxonase 1 activity in cardiovascular disease: potential for therapeutic intervention. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4(4): 211-217

78. Mackness В., Durrington P.N., Mackness M.I. The paraoxonase gene family and coronary heart Disease. Curr Opin Lipidol 2002; 13: 357-362

79. Mackness M.I., Hallam S.D., Peard T. et al. The separation of sheep and human serum A-esterase activity into the lipoprotein fraction by ultracentrifugation. Comp Biochem Physiol В 1985; 82: 675-677

80. Mackness M., Mackness B. Paraoxonase 1 and atherosclerosis: is the gene or the protein more important? Free Rad Biol 2004; 37: 1317-1323

81. Manresa J.M., Zamora A., Tomas M. et al. Relationship of classical and non-classical risk factors with genetic variants releavant to coronary heart disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006; 13(5): 738-744

82. Mantaring M., Rhyne J., Ho Hong S., Miller M. Genotypic variation in ATP-binding cassette transporter-1 as contributors to the high and low HDL-C phenotype. Transl Res 2007; 149(4): 205-210

83. Martineli N., Girelli D., Olivieri O. et al. Interaction between metabolic syndrome and PON1 polymorphisms as a determinant of the risk of coronary artery disease. Clin Exp Med 2005; 5(1): 20-30

84. Mazur A. An enzyme in animal tissues capable of hydrolyzing the phosphorus-fluorine bond of alkyl fluorophosphates. J Biol Chem 1946; 164:271-289

85. Miller G.J., Miller N.E. Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart-disease. Lancet 1975; 1(7897): 1619

86. Miller M., Rhyne J., Hamlette S. et al. Genetics of HDL regulation in humans. Curr Opin Lipidol 2003; 14(3): 273-279

87. Miller M., Rhyne J., Hong S.H. et al. Do mutations causing low HDL-C promote increased carotid intima-media thickness? Clin Chim Acta 2007; 377(1-2): 273-275

88. Mochizuki H., Scherrer S.W., Xi T. et al. Human PON2 gene at q21.3: cloning, multiply mRNA forms, and missense polymorphisms in the coding sequence. Gene 1998; 213: 149-157

89. Nofer J.R., von Eskardstein A., Assmann G. High density lipoproteins and arteriosclerosis. Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001; 21(1): 13-27

90. Oda M.N., Bielicki J.K., et al. Paraoxonase 1 overexpression in mice and its effect on high-density lipoproteins. Biochem Biophys Res Commun 2002; 290: 921-927

91. Oin Q., Li Y.L., Zhao F.M. et al. Association of paraoxonase polymorphisms and serum homocysteine thiolactone complex with coronary heart disease. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2006; 34(9): 803-807

92. Olivera S.A., MansurA.P., Ribeiro C.C. et al. PON1 M/L55 mutation protects high-risk patients against coronary artery disease. Int J Cardiol 2004; 94(1): 73-77

93. Ombers D., Pannitteri G., Mantali A. et al. The Gln-Arg 192 polymorphism of human paraoxonase gene is not associated with coronary artery disease in Italian patients. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1998; 18: 1611-1616

94. Oram J.F., Heinecke J.W. ATP-binding cassette transporter Al: a cell cholesterol exporter that protects against cardiovascular disease. Physiol. Rev. 2005; 85: 1343-1372

95. Osaki F., Ikeda Y., Suehiro T. et al. Roles of Spl and protein kinase С in regulation of human serum paraoxonase 1 (PON1) gene transcription in HepG2 cells. Atherosclerosis 2004; 176: 279-287

96. Pasdar A., Ross-Adams H., Cumming A. et al. Paraoxonase gene polymorphisms and haplotype analysis in a stroke population. BMC Med Genet 2006; 7: 27-28

97. Pfohl M., Koch M., Enderle M.D. et al. Paraoxonase 192 Gln/Arg gene polymorphism, coronary artery disease, myocardial infarction in type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48: 623-627

98. Porchay I., Pean F., Bellili N. et al. ABCA1 single nucleotide polymorphism on high density lipoprotein cholesterol and overweit: the DESIR study. Obesity 2006; 14(11): 1874-1879

99. Primo-Parmo S.L., Sorenson R.C., Teiber J., La Du B.N. The human serum paraoxonase/arylesterase gene (PON1) is one member of a multigene family. Genomics 1996; 33: 498-507

100. Probst M.C., Thumann H., Aslanidis C., et al. Screening for functional sequence variations and mutations in ABCA1. Atherosclerosis 2004; 175(2): 269-279

101. Ranade K., Kirchgessner T.G., Iakoubova O.A. et al. Evaluation of the paraoxonases as candidate genes for stroke: Glnl92Arg polymorphism in the paraoxonase 1 gene is associated with increased risk of stroke. Stroke 2005; 36(11): 2346-2350

102. Rozenberg O., Rosenblat M., Coleman R. et al. Paraoxonase deficiency is associated with increased macrophage oxidative stress: studies in PONl-knokout mice. Free Rad Biol Med 2003; 34: 774-784

103. Ruiz J., Blanche H., James R.W. et al. Gln-Argl92 polymorphism of paraoxonase and coronary heart disease in type 2 diabetes. Lancet 1995; 346: 869-872

104. Rust S., Rosier M., Funke H. et al. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nat Genet 1999; 22(4): 352-355

105. Saeed M., Perwaiz Iqbal M., Yousuf F. et al. Interactions and associations of paraoxonase gene cluster polymorphisms with myocardial infarction in a Pakistan population. Clin Genet 2007; 71(3): 238-244

106. Saleheen D., Khanum S., Haider S.R. et al. A novel haplotype in ACA1 gene effects plasma HDL-C concentration. Int J Cardiol 2007; 115(1): 7-13

107. Sanghera D.K., Saha N., Kamboh M.I. The codon 55 polymorphism in the paraoxonase 1 gene is not associated with the risk of coronary heart disease in Asian Indians and Chinese. Atherosclerosis 1998; 136(2): 217-223

108. Sen-Banerjee S., Siles X., Campos H. Tobacco smoking modifies association between Gin Arg polymorphism of human paraoxonase gene and risk of myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20(9): 2120-2126

109. Serfaty-Lacrosniere C., Civeira F., Lanzberg A. et al. Homozygous Tangier disease and cardiovascular disease. Atherosclerosis 1994; 107: 85-98

110. Serrato M., Marian A.J. A variant of human paraoxonase/arylesterase (HUMPONA) gene is a risk factor for coronary artery disease. Clin invest 1995; 96: 3005-3008

111. Shih D.M., Gu L., Xia Y.R. et al. Mice lacking serum paraoxonase are susceptible to organophosphate toxicity and atherosclerosis. Nature 1998; 394(6690): 284-287

112. Shioji К., Nishioka J., Naraba H. et al. A promoter variant of the ATP-binding cassette transporter Al alters the HDL cholesterol level in the general Japanese population. J Human Genet 2004; 49(3): 141-147

113. Singaraja R., Brunham L., Visscher H. et al. Efflux and Atherosclerosis: The Clinical and Biochemical Impact of Variations in the ABCA1 Gene. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2003; 23: 1322-1332

114. Suehiro Т., Nakamura Т., Inoue M. et al. A polymorphism upstream from the human paraoxonase (PONl) gene and its association with PONl expression. Atherosclerosis 2000; 150: 295-298

115. Sun P., Во X.P., Guo D.P. et al. Study of the association of ABCA1 common variants with the risk of coronary atherosclerotic heart disease. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2005; 33(7): 627-630

116. Takagi S., Iwai N., Miyazaki S. et al. Relationship between ABCA1 genetic variation and HDL cholesterol level in subjects with ischemic heart diseases in Japanese. Thromb Haemost 2002; 88: 369-370

117. Tan J.H., Low P.S., Tan Y.S. et al. ABCA1 polymorphisms and their association with coronary artery disease and plasma lipids in males from three ethnic populations in Singapore. Hum Genet 2003; 113(2): 106-119

118. Tomas M., Latorre G., Senti M., Marrugat J. The antioxidant function of high density lipoproteins: a new paradigm in atherosclerosis. Rev Esp Cardiol 2004; 57(6): 557-569

119. Topcuoglu A., Uzun H., Aydin S. et al. The effect of hormone replacement therapy on oxidized low density lipoprotein levels and paraoxonase activity in postmenopausal women. Tohoku J Exp Med 2005; 205: 79-86

120. Tregouet D.A., Ricard S., Nicaud V. et al. In-deph haplotype analysis of ABCA1 gene polymorphisms in relation to plasma apoAl levels and myocardial infarction. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2004; 24(4): 775-778

121. Tward A., Xia Y.R., Wang X.P. et al. Decreased atherosclerotic lesion formation in human serum paraoxonase transgenic mice. Circulation 2002; 106: 484-490

122. Wang O.G., Guo Z.G., Lai W.Y. et al. Detection of single nucleotide polymorphism of all coding region in ABCA1 gene in patients with coronary heart disease. Nan Fang Yi Ke Da Xue Bao 2006; 26(1): 42-45

123. Watson A.D., Berliner J.А., Наша S.Y. et al. Protective effect of high density lipoprotein associated paraoxonase: inhibition of the biological activity of minimally oxidized low-density lipoprotein. J Clin Invest 1995; 96: 2882-2891

124. Watzinger N., Schmidt H., Schumarker M. et al. Human paraoxonase 1 gene polymorphism and the risk of coronary heart disease: a community based study. Cardiology 2002; 98(3): 116-122

125. Wheeler J.G., Keavney B.D., Watkins H. et al. Four paraoxonase gene polymorphisms in 11212 cases of coronary heart disease and 12786 controls: meta-analysis of 43 studies. Lancet 2004; 363(9410): 689-695

126. Wierzbicki A.S., Twomey P.J., Reynolds T.M. Screening for cardiovascular disease. Eur Heart J 2003; 24(21): 1903-1911

127. Zwarts K.Y., Clee S.M., Zwinderman A.H. et al. ABCA1 regulatory variants influence coronary artery disease independent of effects on plasma lipid levels. Clin Genet 2002; 61(2): 115-125