Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки полости рта при введении цитостатиков. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат медицинских наук Леонтьева, Ирина Валерьевна

• Леонтьева, Ирина Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Леонтьева, Ирина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Краткая морфофункциональная характеристика слизистой оболочки полости рта.

1.2. Мукозит полости рта как осложнение цитостатической химиотерапии.

1.3.Морфофункциональная характеристика эпителия слизистой оболочки полости рта при действии цитостатиков.

1.4. Морфофункциональная характеристика собственной пластинки слизистой оболочки полости рта и подслизистой основы при введении цитостатиков.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки полости рта при введении цитостатиков.»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Цитостатическая терапия, широко применяемая для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и в трансплантологии [58, 66], сопряжена с развитием осложнений, связанных с повреждающим действием цитостатиков на различные ткани и органы, в частности, на слизистые оболочки [18, 39, 48, 56]. Из последних наиболее часто поражается слизистая оболочка полости рта (СОПР), в которой развивается особый воспалительный процесс — мукозит, нередко сопровождающийся выраженными клиническими проявлениями (эритемой, болезненностью, отечностью, кровоточивостью, сухостью во рту, атрофией, потерей вкусовых ощущений и нарушением питания) и тяжелыми повреждениями тканей вплоть до обширных изъязвлений и возникновения диссеминированных инвазивных инфекционных поражений. Распространению микроорганизмов, способствуют сопутствующие цитостатической терапии лейкопения и иммуносупрессия [4, 20, 29, 44, 85, 86, 106, 114, 130, 133]. Среди цитостатических препаратов наиболее выраженное стоматотоксическое действие оказывают алкилирующие агенты, алкалоиды, антиметаболиты и противоопухолевые антибиотики [54].

Хотя вопросам клинической диагностики, лечения и профилактики мукозита полости рта посвящена обширная литература, тканевые и клеточные механизмы повреждения и регенерации СОПР остаются недостаточно изученными. Имеющиеся представления основаны на результатах разрозненных патоморфологических исследований клинического материала и единичных экспериментальных исследований [64, 72, 91, 95, 111, 126, 141]. Отсутствуют сравнительные сведения о характере и динамике изменений в покровном и железистом эпителиях, собственной пластинке слизистой оболочки и подслизистой основе, особенностях повреждения и регенерации тканей СОПР с учетом их топографии. Также нет единого мнения об обратимости наблюдаемых изменений после отмены цитостатиков. Между тем, такие сведения необходимы для поиска оптимальных путей профилактики осложнений химиотерапии, защиты СОПР от воздействия повреждающих факторов и лечения возникающих поражений. Эти данные могут представлять и теоретический интерес для биологии тканей, поскольку позволяют оценить развитие процессов повреждения и регенерации структурных компонентов СОПР в уникальных условиях введения цитостатиков, вызывающих цитотоксический эффект, подавляющих пролиферативную активность тканей, индуцирующих лейкопению, угнетение реакций клеточного и гуморального иммунитета, обусловливающих усиленную микробную колонизацию.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: На экспериментальных моделях провести комплексное изучение структурно-функциональных изменений тканей СОПР при воздействии цитостатиков и оценить их топографические особенности и обратимость.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. С использованием гистологических, морфометрических, гистохимических и иммуногистохимических методов провести морфофункциональную оценку состояния СОПР при кратковременном введении высоких доз цитостатика алкилирующего ряда циклофосфана (ЦФ);

2. Изучить морфофункциональные изменения СОПР в различные сроки после отмены ЦФ, кратковременно вводимого в высоких дозах;

3. Дать морфофункциональную оценку состояния СОПР в динамике длительного введения умеренных доз ЦФ;

4. Провести сравнительный морфофункциональный анализ особенностей повреждения и регенерации покровного и железистого эпителиев, соединительнотканного компонента и сосудов СОПР с учетом топографических особенностей и режима введения ЦФ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые анализ морфофункциональных изменений слизистой оболочки полости рта проведен на моделях, дающих возможность одновременной комплексной оценки состояния покровного и железистого эпителиев, собственной пластинки слизистой оболочки, подслизистой основы и сосудов. Впервые на экспериментальных моделях проведено комплексное гистологическое, морфометрическое, гистохимическое и иммуногистохимическое исследование состояния СОПР при введении цитостатика алкилирующего ряда ЦФ. Получены новые данные о динамике изменений покровного и железистого эпителиев в условиях экспериментальной цитостатической терапии, а также об особенностях повреждения и регенерации покровного эпителия в различных топографических зонах. Впервые проведен анализ структурных и гистохимических изменений малых слюнных желез различных типов при воздействии цитостатика. Получены новые сведения об особенностях тканевых и клеточных механизмов повреждения и регенерации СОПР в зависимости от дозы и длительности введения цитостатика. Впервые прослежена динамика сочетанных изменений эпителия, соединительной ткани собственной пластинки и подслизистой основы СОПР, а также сосудистого компонента под воздействием цитостатика. Получены новые сведения о дифференциальной чувствительности и устойчивости морфофункциональных показателей состояния СОПР в условиях острого и хронического введения цитостатика. Впервые оценена степень обратимости изменений СОПР в различные сроки после отмены цитостатика.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Научное значение проведенного исследования состоит в расширении и дополнении имеющихся теоретических представлений о влиянии цитостатиков на морфофункциональное состояние СОПР. Полученные данные уточняют природу и характер ведущих клеточных и тканевых механизмов развития осложнений цитостатической терапии, связанных с нарушением целостности эпителиального тканевого барьера

СОПР, его регенерации, метаболизма, деятельности железистого эпителия, подавлением специфических и неспецифических тканевых и клеточных защитных реакций, нарушением васкуляризации и взаимодействия различных клеток слизистой оболочки.

Практическое значение исследования состоит в получении данных о динамике морфофункциональных изменений отдельных структурных компонентов СОПР и их дифференциальной чувствительности к действию цитостатика, которые необходимы для правильной оценки клинических проявлений осложнений цитостатической терапии, проведения их эффективного лечения и профилактики.

Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедр гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической анатомии, терапевтической стоматологии ГОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова Росздрава.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Введение цитостатика алкилирующего ряда циклофосфана вызывает обратимые изменения в покровном и железистом эпителиях, которые по характеру и направленности сходны при кратковременном введении высоких доз и длительном введении умеренных доз препарата. При обеих схемах введения цитостатика в покровном эпителии нарушаются процессы пролиферации, дифференцировки, ороговения и десквамации. В железистом эпителии отмечены структурные изменения, сочетающиеся с угнетением метаболизма и синтетической активности его клеток. Указанные изменения менее выражены при длительном введении умеренных доз циклофосфана, что обусловлено меньшим повреждающим действием препарата на ткани и более активными процессами адаптации на тканевом и клеточном уровнях.

2. Изменения в соединительной ткани собственной пластинки и подслизистой основы в условиях острого и хронического введения циклофосфана также протекают однотипно и проявляются развитием отека, снижением числа фибробластов, гранулоцитов, агранулоцитов, макрофагов и тучных клеток. При длительном введении препарата эти изменения менее выражены, но имеют более устойчивый характер.

3. Сопоставление показателей, характеризующих состояние покровного эпителия и соединительной ткани собственной пластинки и подслизистой основы, показало, что процессы повреждения и регенерации протекают в этих компонентах сочетанно в одни и те же сроки и имеют примерно одинаковую общую выраженность, независимо от схемы введения циклофосфана.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 7-й Всероссийской научной конференции (Бабухинские чтения), г. Орел, 2009; 6-м Всероссийском съезде анатомов, гистологов, эмбриологов, г. Саратов, 2009; 8-й Всероссийской конференции по патологии клетки, Москва, 2010; 10-м конгрессе Международной ассоциации морфологов, г. Ярославль, 2010; Научной конференции учёных-морфологов г. Санкт-Петербурга, посвященной 200-летию со дня рождения проф. Н.И. Пирогова, СПб, 2010.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 12 научных работ, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК: 3 статьи и 3 материалов конференций в журнале «Морфология», 1 статья - в журнале «Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова».

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Леонтьева, Ирина Валерьевна

выводы

1. По данным гистологического, морфометрического, гистохимического и иммуногистохимического анализа, в слизистой оболочке языка при введении цитостатика циклофосфана происходят сочетанные морфофункциональные изменения покровного и железистого эпителия, собственной пластинки и подслизистой основы, приводящие к нарушению целостности барьерных систем и угнетению специфических и неспецифических тканевых и клеточных защитных механизмов. Характер и выраженность этих изменений зависят от дозы, режима введения цитостатика и обладают рядом особенностей в различных топографических зонах.

2. При кратковременном (1—5 сут) введении высоких доз циклофосфана (400 мг/кг массы тела) в покровном эпителии слизистой оболочки языка нарушаются процессы пролиферации, дифференцировки, кератинизации и десквамации: наблюдается утолщение эпителиального пласта за счет гиперкератоза и разрыхления рогового слоя, истончение шиповатого слоя, снижение митотической активности клеток базального слоя и содержания ВгсШ^-клеток. Нарушения метаболических и синтетических процессов проявляются угнетением активности СДГ, снижением содержания белков в цитоплазме эпителиоцитов.

3. Кратковременное введение высоких доз циклофосфана приводит к уменьшению объема концевых отделов малых слюнных желез и образующих их железистых клеток. Гистохимические изменения проявляются снижением активности СДГ в эпителиоцитах желез, уменьшением концентрации белков в сероцитах (белковых концевых отделов и белковых полулуний смешанных отделов), гликопротеинов и гликозаминогликанов в мукоцитах (слизистых и смешанных концевых отделов). Описанные изменения более выражены (развиваются раньше и проявляются сильнее) в сероцитах, чем в мукоцитах.

4. При кратковременном введении высоких доз циклофосфана выявляются выраженный отек и утолщение собственной пластинки слизистой оболочки и подслизистой основы языка, уменьшение относительного объема сосудов и плотности расположения фибробластов, агранулоцитов, гранулоцитов, макрофагов и тучных клеток с увеличением доли дегранулирующих клеток, расположенных вблизи базальной мембраны эпителия.

5. После отмены циклофосфана в течение 15-20 сут большая часть морфофункциональных характеристик покровного эпителия (толщина пласта, митотическая активность эпителиоцитов, концентрация белков в различных слоях, активность СДГ) возвращаются к контрольным значениям при одновременной нормализации состояния железистого эпителия. Восстановление структуры и функциональной активности мукоцитов происходит в более ранние сроки, чем сероцитов.

6. В собственной пластинке слизистой оболочки языка к концу восстановительного периода частично сохраняются явления отёка. Плотность расположения фибробластов постепенно возвращается к норме, а количество гранулоцитов, агранулоцитов, макрофагов и тучных клеток, повышается в середине восстановительного периода (по-видимому, в результате компенсаторной реакции), нормализуясь к его концу (за исключением содержания гранулоцитов). В отдельных участках группы макрофагов внедряются в эпителий.

7. При длительном (до 70 сут) введении умеренных доз циклофосфана (40 мг/кг массы тела) в покровном эпителии слизистой оболочки языка отмечаются нарушения процессов пролиферации, дифференцировки, кератинизации и десквамации эпителиоцитов, выраженные в меньшей степени, чем при введении высоких доз препарата. В железистом эпителии изменения синтетической активности имеют ту же направленность, но меньшую выраженность, чем при введении высоких доз циклофосфана.

8. Длительное введение умеренных доз циклофосфана обусловливает отек соединительной ткани и утолщение собственной пластинки, расширение кровеносных сосудов. Наблюдается стойкое уменьшение количества гранулоцитов, агранулоцитов, фибробластов, тучных клеток, среди которых преобладают клетки с сильной и умеренной дегрануляцией, расположенные вблизи базальной мембраны эпителия.

9. Особенности наблюдаемых изменений в различных топографических зонах при обеих схемах введения циклофосфана проявляются преобладанием нарушений процессов ороговения и десквамации эпителия на дорсальной поверхности языка и пролиферативной активность эпителиоцитов — на вентральной. Изменения в соединительной ткани собственной пластинки и подслизистой основы имеют сходный характер и выраженность на обеих поверхностях языка. Сопоставление показателей метаболической и синтетической активности эпителиоцитов покровного и железистого эпителиев в обеих экспериментальных группах показывает, что повреждения последнего развиваются раньше, имеют большую выраженность и устойчивость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексный подход к изучению покровного и железистого эпителия, а также собственной пластинки и подслизистой основы языка, включающий общую характеристику структурной организации и архитектоники тканей, анализ процессов пролиферации, дифференцировки, десквамации, метаболической и синтетической активности эпителиоцитов, численности, распределения и функциональной активности различных популяций клеток соединительной ткани с учетом их топографии и компонентов сосудистого русла, позволяет дать объективную оценку тканевым и клеточным механизмам повреждения и регенерации слизистой оболочки полости рта в динамике введения цитостатиков и после их отмены.

2. Охарактеризованные экспериментальные модели воспроизводят основные явления, описанные при введении цитостатиков в клинических условиях, поэтому полученные при их исследовании данные могут быть использованы в качестве основы для анализа механизмов развития и течения мукозита полости рта у человека.

3. Описанные экспериментальные модели могут быть рекомендованы для комплексного анализа влияния различных факторов (тип цитостатического препарата, дозировка, режим, путь и длительность его введения, возраст и пол пациентов, особенности микробного фактора и др.) на течение мукозита полости рта при цитостатической терапии.

4. Полученные в проведенной работе данные о морфофункциональных изменениях слизистой оболочки полости рта при введении цитостатиков с учетом топографии ее конкретных участков, дозы, длительности и режима введения препарата, могут быть использованы для уточнения интерпретации клинических данных, повышения эффективности морфологической диагностики, оптимизации способов лечения и профилактики мукозита полости рта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Леонтьева, Ирина Валерьевна, 2011 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. — М.: Медицина, 1990.

2. Агеенко А.И., Гордиенко С.П., Саканделидзе О.Г. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей. Кишинёв, 1982.

3. Агроскин JI.C., Папаян Г.В. Цитофотометрия. Л.: Наука, 1977.

4. Акопян О.Г. Влияние высокодозной химиотерапии на слизистую оболочку полости рта у больных гемобластозами: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1997.

5. Бобров А.П., Ткаченко Т.Б. Изменения слизистой оболочки полости рта у онкологических больных на фоне проводимой химиотерапии (обзор литературы) // Стоматология. — 2006. № 6. - С. 70-73.

6. Боровский Е.В., Леонтьев В.К. Биология полости рта. М.: Медицина, 1991.

7. Быков В.Л. Динамика инвазивного роста Candida albicans в тканях хозяина // Вестн. дерматол. венерол. 1990. - №4 - С. 25-28.

8. Быков В.Л. Патогенез и морфогенез кандидоза при иммунодепрессии // Арх. патол. 1990. - Т. 52., №11.- С. 67-70.

9. Быков В.Л. Тканевые и клеточные защитные механизмы слизистой оболочки полости рта // Морфология. 1996. — вып. 6. - С. 14-24.

10. Быков В.Л. Дендритные антигенпредставляющие клетки слизистой оболочки полости рта в норме и при патологических состояниях // Арх. пат. — 1997. -№2.~ С. 71-75.

11. Быков В.Л. Функциональная морфология эпителиального барьера слизистой оболочки полости рта // Стоматология. — 1997. №2. — С. 15-20.

12. Быков В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток // Морфология. 1999. - Т. 115, вып. 2. - С. 64-72.

13. Быков В.Л. Иммунекомпетентные клетки десны человека в норме и при воспалительных заболеваниях пародонта // Арх. пат. 2005. - Т. 67, №2. -С. 51-55.

14. Быков В.Л. Гистология и эмбриология органов полости рта. СПб: Сотис, 2008.

15. Быков В.Л., Пахомова E.H. Морфогенез кандидоза слизистых оболочек при выведении иммунодепрессантов // Арх. патол. 1990. - Т. 52, №1.- С. 28-31.

16. Введение в количественную гистохимию ферментов. Под ред. Т.Б. Журавлевой. Д.: Медицина, 1978.

17. Виноградов В.В., Воробьёва Н.Ф. Тучные клетки (генез, структура, функции). Новосибирск: Наука, 1973.

18. Волкова М.А., Перилов A.A., Османов Д.Ш. и др. Грибковые осложнения при острых лейкозах (собственные наблюдения и обзор литературы) // Тер.архив. 1988. - Т.60, № 8. - С. 103 - 109.

19. Гемонов В.В., Лаврова Э.Н., Фалин Л.И. Развитие и строение органов ротовой полости и зубов. М.: ГОУВУНМЦ МЗ РФ, 2002.

20. Иванова О.В. Прогнозирование, профилактика и лечение осложнений в полости рта у больных, получающих цитостатики и лучевую терапию: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Астрахань, 2001.

21. Исеева Е.А., Быков В. Л. Морфофункциональные изменения пищевода при воздействии цитостатика // Морфология. 2006. - Т. 130, № 6. -С. 62-67.

22. Исеева Е.А., Быков В.Л., Степанова Е.О. Динамика популяции тучных клеток в слизистой оболочке пищевода под действием циклофосфана // Морфология. 2008- Т. 133, вып.2 - С. 53-54.

23. Красноженов Е.П. Морфофункциональное состояние тканевых базофилов при цитостатической болезни // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1994. -№ 1. -С.12-13.

24. Лойда 3., Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов: Пер. с англ. -М.: Мир, 1982. *

25. Пахомова E.H., Быков В.Л., Караев Э.О. Кандидоносительство и развитие инвазивного кандидоза органов пищеварительного тракта при экспериментальной иммунодепрессии // Журн. микробиол- 1990. №6.1. С. 7-10.

26. Пахомова E.H., Быков В.Л. Взаимодействие макрофагов с Candida albicans при иммунодепрессии // Журн. микробиол. — 1994. №1. - С. 14-16.

27. Пахомова Е.Н., Полякова М.И., Быков B.JL, Караев З.О. Влияние цитостатиков и кортикостероидов на фагоцитарную и фунгицидную активность нейтрофильных гранулоцитов // Журн. микробиол. 1991. - №2. -С. 66-68.

28. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова: Под ред. Э.Э. Звартау. Спб.: Изд-во СпбГМУ, 2003.

29. Рыбаков А.И., Банченко Г.В. Заболевания слизистой оболочки рта. — М.: Медицина, 1978.

30. Рыбаков В. Р. Клеточно-популяционные взаимоотношения в механизмах суточного ритма пролиферативной активности в эпителии языка мышей, содержавшихся при постоянном освещении // Бюл. экспер. биол. мед. -1984. Т.97, № 3. - С. 340-342.

31. Фалин Л.И. Гистология и эмбриология полости рта и зубов. М.: Гос. изд-во мед. лит., 1963.

32. Юкина Г.Ю., Неворотин А.И., Быков В.Л. Ультраструктурные и метаболические характеристики тироцитов при действии циклофосфана // Морфология. 2004. - Т.125, №1. - С. 66-71.

33. Adrian R.M., Hood A.F., Skarin А.Т. Mucocutaneous reactions to antineoplastic agents // CA Cancer J. Clin. 1980. - Vol. 30. - P. 143-157.

34. Ailor S.K., Miles S.C. Dermatologic toxicity (Chapter 15). In: The Chemotherapy Source Book. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins., 2008. - P. 136-147.

35. Albertsson M., Hakansson C.H., Palmegren M. Changes in the esophageal epithelium in rabbits treated by cis-dichlorodiammineplatinum as studied by electron microscopy // Scanning Microsc. 1990. - Vol. 4, № 1. - P. 143-149.

36. Allam J.P., Stojanovski G., Friedrichs N. et al. Distribution of Langerhans cells and mast cells within the human oral mucosa: new application sites of allergens in sublingual immunotherapy? // Allergy. 2008. - Vol. 63, № 6. - P. 720-727.

37. Baker D.G. The radiobiological basis for tissue reactions in the oral cavity following therapeutic x-irradiation. A review // Arch. Otolaryngol. — 1982. Vol. 108.-P. 21-24.

38. Balsari A., Rumio C., Morelli D. et al. Topical administration of a doxorubicin-specific monoclonal antibody prevents drug-induced mouth apoptosis in mice //Brit. J. Cancer. 2001. - Vol. 85, №12. - P. 1964-1967.

39. Bensadoun R.J., Shubert M.M., Lalla R.V., Keefe D. Amifostine in the management of radiation-induced and chemo- induced mucositis // Support. Care Cancer. 2006. -Vol. 14, № 6. - P. 566-572.

40. Bergmann O.J. Oral infections and septicemia in immunocompromised patients with hematologic malignancies // J. Clin. Microbiol. 1988. - Vol. 26. -P. 2105-2109.

41. Bernhardson B.M., Tishelman C., Rutqvist L.E. Chemosensory changes experienced by patients undergoing cancer chemotherapy: a qualitative interview study // J. Pain Symptom Manag. 2007. - Vol. 34, № 4. - P. 403-412.

42. Bessler H., Straussberg R., Alexandrova S. et al. Effects of oral chemotherapy on the mitochondrial size of mouse intestinal cells // Cancer Chemother. Pharmacol. 1996. - Vol. 38, № 1. - P. 35-38.

43. Blijlevens N.M.A., Donnelly J.P., De Pauw B.E. Mucosal barrier injury: biology, pathology, clinical counterparts and consequences of intensive treatment for haematological malignancy: an overview // Bone Marrow Transplant. 2000. -№25.-P. 1269-1278.

44. Blijlevens N.M.A., van't Land B., Donnelly J.P. et al. Measuring mucosal damage induced by cytotoxic therapy // Support. Care Cancer. -2004. Vol. 12, №4.-P. 227-233.

45. Blomgren J, Jansson S, Rodjer S, Birkhed D. Secretion rate from minor salivary glands in patients with malignant haematological diseases receiving chemotherapy—a pilot study // Swed. Dent. J. 2002. - Vol. 26, № 2. - P. 75 - 80.

46. Bronson R.E., Treat J.A., Bertolami C.N. Fibroblastic subpopulations in uninjured and wounded rabbit oral mucosa // J. Dent. Res. 1989. - Vol. 68, № 1. -P. 51-58.

47. Bultzingslowen I., Carlsson G., Gustavsson B., Jontell M. Effects of 5-fluorouracil on mitogen-induced costimulatory capacity of accessory cells from rat oral mucosa and dental pulp // J. Oral Pathol. Med. 2001. - Vol. 30, № 6. - P. 362-367.

48. Bültzingslöwen I., Jonteil M. Macrophages, dendritic cells and T lymphocytes in rat buccal mucosa and dental pulp following 5-fluorouracil treatment // Eur. J. Oral Sei. 1999. - Vol. 107, № 3. - P. 194-201.

49. Bültzingslöwen I., Jonteil M., Hurst P. et al. 5-Fluorouracil induces autophagic degeneration in rat oral keratinocytes // Oral Oncol. 2001. - Vol. 37, №6. - P. 537-544.

50. Bulut S., Alaaddinoglu E.E., Bilezikci B., et al. Immunohistochemical analysis of lymphocyte subpopulations in cyclosporin A-induced gingival overgrowth // J. Periodontol. 2002. - Vol.73, № 8. - P. 892-899.

51. Bykov V.L. Velocity of Candida albicans invasion into host tissues // Mycoses.-1991.-Vol. 34.-P. 293-296.

52. Cameron I.L. Cell proliferation, migranion and specialization in the epithelium of the mouse tongue // J. Exper. Zool. 1966. - Vol.163. - P. 271-284.

53. Canady J.W., Johnson G.K., Squier C.A. Measurement of blood flow in the skin and oral mucosa of the rhesus monkey (Macaca mulatta using laser doppler flowmetry // Comp. Biochem. Physiol. (Part A: Physiology). — 1993. — Vol. 106, № l.-p. 61-63.

54. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. 5th ed., Eds. Chabner B.A., Longo D.L. Philadelphia-Baltimore-New York et al.: Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2010.

55. Chen T., Kunnavatana S.S., Kosh R.S. Effects of mitomycin-C on normal dermal fibroblasts // Laryngoscope. 2006. - Vol. 116, № 4. - P. 514-517.

56. Chen T., Perng R.P., Yang K.Y., et al. Phase II study of tamoxifen, isofamide, epirubicin and cisplatin combination chemotherapy in patients with non-small cell lund cancer failing previous chemotherapy // Lung Cancer. 2000. -Vol. 29, №2.-P. 139-146.

57. Chiang C.P., Wu H.Y., Liu B.Y. et al. Quantitative analysis of immunocompetent cells in oral submucous fibrosis in Taiwan // Oral Oncol. -2002. Vol. 38, № 1. -P. 56-63.

58. Colvin O.M. Alkylating agents. In: Encyclopedia of Cancer, 2nd ed. -Acad. Press, 2003. P. 35 - 42.

59. Cutright D.E., Bauer H. Cell renewal in the oral mucosa and skin of the rat. 1. Turnover time // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1967. - Vol. 23. - P. 249-257.

60. Dorr W., Hirler E., Honig M. Response of mouse tongue epithelium to single doses of bleomycin and radiation // Radiother. Oncol. 1993. - Vol. 27. — P. 36^15.

61. Dorr W., Honig M. Response of mouse oral mucosa to repeated doses of bleomycin // Eur. J. Cancer. B. Oral Oncol. 1994. - Vol. ЗОВ, №5. - P. 312-318.

62. Dorr W., Kummermehr J. Proliferation kinetics of mouse tongue epithelium under normal conditions and following single dose irradiation // Virchows Arch. B. 1991. - Vol. 60. - P. 287-294.

63. Eisen H.J., Kobashigava J., Keogh A. et al. Three-year results of a randomized, double-blind, controlled trial of mycophenolate mofetil versus azahioprine in cardiac transplant recipients // J. Heart Lung Transplant. 2005. -Vol. 24, №5.-P. 517-525.

64. Elting L.S., Cooksley C., Chambers M. et al. The burdens of cancer therapy. Clinical and economic outcomes of chemotherapy-induced mucositis // Cancer.-2003.-Vol. 98, №7.-P. 1531-1539.

65. Enoch S., Peake M.A., Wall I. et al. 'Young' oral fibroblasts are geno/phenotypically distinct // J. Dent. Res. 2010. - Vol. 89, № 12. - P. 14071413.

66. Figdor C.G. Molecular characterization of dendritic cells operating at the interface of innate of acquired immunity // Pathol. Biol. 2003. - Vol.51. - P. 6163.

67. Garfunkel AA, Tager N, Chausu S et al. Oral complications in bone marrow transplantation patients: recent advances // Isr J. Med. Sci. 1994. — Vol. 30.-P. 120-124.

68. Gibson R.J., Cummins A.G., Bowen J.M. et al. Apoptosis occurs early in the basal layer of the oral mucosa following cancer chemotherapy // Asia-Pac. J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 2. - P. 39-49.

69. Graham G.J., Ramenghi U., O'Connor M.P. et al. Studies of oral neutrophil levels in patients receiving G-CSF after autologous marrow transplantation // Br. J. Haematol. 1992. - Vol. 82. - P. 589-595.

70. Guggenheimer J., Verbin R.S., Appel B.N., Schmutz J. Clinicopathologic effects of cancer chemotherapeutic agents on human buccal mucosa // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1977. -Vol. 44, №1. - P. 58-63.

71. Guillot B., Bessis D., Dereure O. Mucocutaneous side effects of antineoplastic chemotherapy // Expert Opin. Drug Saf. 2004. - Vol. 3, № 6. - P. 579-587.

72. Hand A.R., Pathmanathan D., Field R.B. Morphological features of the minor salivary glands // Arch. Oral Biol. 1999. - Vol. 44, Suppl. 1. - P. S3-S10.

73. Hill M.W. Influence of age on the morphology and transit time of murine stratified squamous epithelia // Arch. Oral Biol. 1988. - Vol.33, № 4. - P. 221229.

74. Hill M.W., Berg J.H., Mackenzie I.C. Quantitative evaluation of regional differences between epithelia in the adult mouse // Arch. Oral Biol. 1981. - Vol. 26, № 12.-P. 1063-1067.

75. Igarashi T., Shimmura S., Yoshida S. et al. Isolation of oral epithelial progenitors using collagen IV // Oral Dis. 2008. - Vol. 14. - P. 413^118.

76. Jensen SB, Mouridsen HT, Reibel J, et al. Adjuvant chemotherapy in breast cancer patients induces temporary salivary gland hypofunction // Oral Oncol. -2008. Vol. 44, № 2. - P. 162-73.

77. Jensen S.B., Pedersen A.M., Reibel J., Nauntofte B. Xerostomia and hypofunction of the salivary glands in cancer therapy // Support Care Cancer. -2003. Vol.11, № 4. - P. 207-225.

78. Jotwani R., Cutler C.W. Multiple dendritic cell (DC) subpopulations in human gingiva and association of mature dendritic cells with CD4+T-cells in situ // J. Dent. Res. 2003. - Vol.82. - P. 736-741.

79. Kamil N., Kamil S, Ahmed S.P. et al. Toxic effects of multiple anticancer drugs on skin // Pak. J. Pharm. Sci. 2010. - Vol. 23, №1. - P. 7-14.

80. Klein-Szanto A.J., Schroeder H.E. Architecture and density of the connective tissue papillae of the human oral mucosa // J. Anat. 1977. — Vol. 123, Pt. l.-P. 93-109.

81. Lalla R.V., Peterson D.E., Brennan M.T., Schubert M.M. Oral Toxicity. In: The Chemotherapy Source Book. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2008. - P. 115-135.

82. Lalla R.V., Sonis S.T., Peterson DE. Management of oral mucositis in patients who have cancer // Dent. Clin. North Am. 2008. - Vol. 52, №1. - P. 6177.

83. Lebendiger M., Lehner T. Characterization of mononuclear cells in the human oral mucosa // Arch Oral Biol. 1981. - Vol. 26, № 12. - P. 1041-1049.

84. Leitao R.F.C., Ribeiro R.A., Bellaguarda E.A.L. et al. Role of nitric oxide on pathogenesis of 5-fluorouracil induced experimental oral mucositis in hamster // Cancer Chemother. Pharmacol. 2007. - Vol. 59. - P. 603-612.

85. Lieschke G.J., Ramenghi U., O'Connor M.P. et al. Studies of oral neutrophil levels in patients receiving G-CSF after autologous marrow transplantation // Br. J. Haematol. 1992. - Vol. 82. - P. 589-595.

86. Lockhart P.B., Sonis S.T. Relationship of oral complications to peripheral blood leukocyte and platelet counts in patients receiving cancer chemotherapy // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1979. - Vol. 48, № 1. - P. 21-28.

87. Lockhart P.B, Sonis S.T. Alterations in the oral mucosa caused by chemotherapeutic agents. A histologic study // J. Dermatol. Surg. Oncol. 1981. -Vol. 7, № 12.-P. 1019-1025.

88. Logan R.M. The role of pro-inflammatory cytokines in cancer treatment-induced alimentary tract mucositis: pathobiology, animal models and cytotoxic drugs: PhD Thesis, The University of Adelaide, Australia. 2008.

89. Logan R.M., Gibson R.J., Bowen J.M. et al. Characterisation of mucosal changes in the alimentary tract following administration of irinotecan: implicationsfor the pathobiology of mucositis // Cancer Chemother. Pharmacol. 2008. — Vol. 62.-P. 33-41.

90. Logan R.M., Gibson R.J., Sonis S.T., Keefe D.M.K. Nuclear factor-kappaB (NFkB and cyclooxygenase-2 (COX-2 expression in the oral mucosa following cancer chemotherapy // Oral Oncol. 2007. - Vol. 43. - P. 395-401.

91. Logan R.M., Stringer A.M., Bowen J.M. et al. The role of proinflammatory cytokines in cancer treatment-induced alimentary tract mucositis: pathobiology, animal models and cytotoxic drugs // Cancer Treat. Rev. 2007. -Vol. 33, №5.-P. 448-460.

92. Logan R., Stringer A., Bowen J.M et al. Is the pathobiology of chemotherapy-induced alimentary tract mucositis influenced by the type of mucotoxic drug administered? // Cancer Chemother. Pharmacol. 2009. - Vol. 63. -P. 239-251.

93. Loe H., Karring T., Hara K. The site of mitotic activity in rat and human oral epithelium // Scand. J. Dent. Res. 1972. - Vol. 80. - P. 111-119.

94. Lundqvist C., Baranov S., Teglung S. et al. Cytokine profile and ultrastructure of intraepithelium gamma delta T cells in chronically inflamed human gingiva suggest a cytotoxic effector function // J. Immunol. — 1994. — Vol. 153.-P. 2302-2312.

95. Mackal C.L. T-cell immunodeficiency following cytotoxic antineoplastic therapy: a review // The Oncologist 1999. Vol. 4. - P. 370-378.

96. Mackintosh JA. The antimicrobial properties of melanocytes, melanosomes and melanin and the evolution of black skin // J. Theor. Biol. 2001. -Vol. 211, №2.-P. 101-113.

97. Maier H., Weidauer H., Zoller J., et al. Effect of chronic alcohol consumption on the morphology of the oral mucosa // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1994.-Vol. 18, №2.-P. 387-391.

98. Majeed S.K. Mast cell distribution in mice // Arzneimittelforschung. — 1994. Vol. 44, № 10. - P. 1170-1173.

99. Manakova S., Puttonen K.A., Raasmaja A. et al. Ara-C induces apoptosis in monkey fibroblast cells // Toxicol. In Vitro. 2003. - Vol. 17. - P. 367-673.

100. Morelli J.G., Norris D.A. Influence of inflammatory mediators and cytokines on human melanocyte function // J. Invest. Dermatol. — 1993. Vol. 100, 2 Suppl. - P. 191S-195S.

101. Morvan F.O., Baroukh B., Ledoux D. et al. An engineered biopolymer prevents mucositis induced by 5-fluorouracil in hamsters // Am. J. Pathol. — 2004. -Vol. 164.-P. 739-774.

102. Naidu M.U.R., Ramana G.V., Rani P.U. et al. Chemotherapy-induced and/or radiation therapy-induced oral mucositis — complicating the treatment of cancer // Neoplasia 2004. - Vol. 6. - P. 423-^-31.

103. Nurmenniemi P.K., Pernu H.E., Knuuttila M.L. Mast cell subpopulations in gingival overgrowth induced by immunosuppressive and nifedipine medication // J. Periodontol. 2004. - Vol. 75, № 7. - P. 933-938.

104. O'Brien S.N., Blijlevens N.M.A., Mahfouz T.H., Anaissie E.J. Infections in patients with hematological cancer: recent developments. In: Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2003. - P. 438^172.

105. O'Morchoe P.J., Lee D.C., Kozak C.A. Esophageal cytology in patients receiving cytotoxic drug therapy // Acta Cytol. 1983. - Vol. 27, № 6. - P. 630634.

106. Paris F., Fuks Z., Kang A. et al. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice // Science. —2001— Vol. 293, №5528.-P. 293-297.

107. Peterson D.E. Pretreatment strategies for infection prevention in chemotherapy patients // NCI Monogr. -1990. № 9. - P. 61-71.

108. Peterson D.E., Cariello A. Mucosal damage: a major risk factor for severe complications after cytotoxic therapy // Semin. Oncol. 2004- Vol.31 (Suppl. 8). -P. 35^14.

109. Peterson D.E., Schubert M.M. Oral toxicity. In: The Chemotherapy Source Book. Ed. Perry M.C., 3rd edit. Philadelphia, Lippincott, Williams and Wilkins. 2001. -P. 406-424.

110. Pico J-L., Avila-Garavito A., Naccache P. Mucositis: its occurrence, consequences and treatment in oncology settings // Oncologist. — 1998. Vol. 3. -P. 446-451.

111. Puxeddu A, Piliponsky M, Bachelet I, Levi-Schaffer F. Mast cells in allergy and beyond // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003- Vol. 35, № 12. - P. 1601-1607.

112. Rao S.P., PotnisA.V., SobrinhoT.C. et al. Pigmentation of the tongue after treatment with adriamycin // Cancer Treat Rep. 1976. - Vol. 60. - P. 14021404.

113. Schenk P. Melanocyten, Langerhanssche und Merkelsche Zellen in oralen Epithelien // Acta Otolaryngol. 1975. - Bd. 80, № 3-4. -S. 301-311.

114. Schiott C.R. and Loe H. The origin and variation in number of leukocytes in the human saliva // J. Periodontal Res. 1970. - Vol. 5. - P. 36-41.

115. Schroeder H.E. Differentiation of human oral stratified epithelium-Basel: Karger, 1981.

116. Schubert M.M., Epstein J.B., Peterson D.E. Oral complications of cancer therapy. In: Pharmacology and Therapeutics for Dentistry. 4th ed. St. Louis: Mosby-Year Book Inc., 1998. - P. 644-655.

117. Sonis S.T. Oral complications of cancer therapy. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology.- Philadelphia: Lippincott, 1989. P. 2144-2152.

118. Sonis S.T. Oral complications. In: Cancer Medicine. Baltimore, Lippincott. -1997. P. 3255-3264.

119. Sonis S.T. Mucositis as a biological process—a new hypothesis for the development of chemotherapy induced stomatotoxicity // Oral Oncol. 1998- Vol. 34.-P. 39-43.

120. Sonis S.T. The biologic role for nuclear factor-kappaB in disease and its potential involvement in mucosal injury associated with anti-neoplastic therapy // Crit. Rev. Oral Biol. Med. 2002. - Vol. 13, № 5. - P. 380-389.

121. Sonis S.T. New thoughts on the initiation of mucositis // Oral Dis. — 2010. -Vol. 16, №7. -P. 597-600.

122. Sonis S.T., Elting L.S., Keefe D. et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury. Pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients // Cancer. 2004. - Vol. 100, № 9. - P. 1995-2025.

123. Sonis S.T., Peterson R.L., Edwards L.J. et al. Defining mechanisms of action of interleukin-11 on the progression of radiation-induced oral mucositis in hamsters // Oral Oncol. 2000. - Vol. 36, № 4. - P. 373-381.

124. Sonis S.T., Tracey C., Shklar G. et al. An animal model for mucositis induced by cancer chemotherapy // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1990. — Vol. 69.-P. 437-443.

125. Squier C.A. Oral complications of cancer therapies. Mucosal alterations // NCI Monogr. 1990. - № 9 - P. 169-172.

126. Squier C.A., Hill M.W. Oral Mucosa. In: Oral Histology: Development, Structure and Function. 4th ed. St. Louis: Mosby-Year Book Inc., 1994. - P. 389—431.

127. Squier C.A., Nanny D. Measurement of blood flow in the oral mucosa and skin of the rhesus monkey using radiolabeled microspheres // Arch. Oral Biol. -1985-Vol. 30, №4.-P. 313-318.

128. Stefanelli C., Tantini B., Fattori M. et al. Caspase activation in etoposide-treated fibroblasts is correlated to ERK phosphorylation and both events are blocked by polyamine depletion // FEBS Lett. 2002. - Vol. 527. - P. 223-228.

129. Susser W.S., Whitaker-Worth D.L., Grant-Kels J.M. Mucocutaneous reactions to chemotherapy // J. Am. Acad. Dermatol. 1999. - Vol. 40, № 3. - P. 367-398.

130. Tardeu C., Co wen D., Thirion X., Franquin JC. Quantitative scale of oral mucositis associated with autologous bone marrow transplantation // Eur. J. Cancer B. Oral. Oncol. 1996. - Vol.32B, № 6. - P. 381-387.

131. Thompson P.J., McGurk M., Potten C.S. et al. Tritiated thymidine and bromodeoxyuridine double-labelling studies on growth factors and oral epithelial proliferation in the mouse // Arch. Oral Biol. 1999. - Vol. 44, № 9. - P. 721734.

132. Vera-Llonch M., Oster G., Ford C.M., Lu J., Sonis S. Oral mucositis and outcomes of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies // Support Care Cancer. 2007. - Vol. 15, №5. - P. 491-496.

133. Verdi C.J. Cancer therapy and oral mucositis // Drug Saf. 1993. - Vol. 9.-P. 185-195.

134. Wahlin Y.B.and Matsson L. Oral mucosal lesions in patients with acute leukemia and related disorders during cytotoxic therapy // Scand. J. Dent. Res. — 1988. Vol. 96, №2. - P. 128-136.

135. Walker D.M. Oral mucosal immunology: an overview // Ann. Acad. Med. (Singapore). 2004. - Vol. 33 (Suppl.). - P. 27S-30S.

136. Walsh L.J. Mast cells and oral inflammation // Crit. Rev. Oral Biol. Med. 2003. - Vol.14, №3.-P. 188-198.

137. Weisman S.J., Scoopo F.J., Johnson G.M. et al. Septicemia in pediatric oncology patients: the significance of viridans streptococcal infections // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8, № 3. - P. 453^59.

138. Wright D.G., Meierovics A.I., Foxley J.M. Assessing the delivery of neutrophils to tissues in neutropenia // Blood. 1986. - Vol. 67. - P. 1023-1030.

139. Wymenga A.N., van der Graaf W.T., Hofstra L.S. et al. Phase I study of transforming growth factor-beta 3 mouthwashes for prevention of chemotherapy induced mucositis // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5. - P. 1363-1368.

140. Wymenga A.N., van der Graaf W.T., Spijkervet F.L. et al. A new in vitro assay of quantitation of chemotherapy induced mucositis // Br. J. Cancer. 1997. -Vol. 8.-P. 1062-1066.