Модуляция стрессорной вазоконстрикции при сочетании активации μ и δ-опиатных рецепторов агонистами с различной степенью стабильности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Шабалина, Ирина Алексеевна

• Шабалина, Ирина Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шабалина, Ирина Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений и условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы регуляции тонуса сосудов

1.2. Опиоидергическая система организма. Участие агонистов ¡а- и 5-опиатных рецепторов в регуляции сердечно-сосудистой системы

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. ОПИОИДЕРГИЧЕСКАЯ МОДУЛЯЦИЯ

СТРЕССОБУСЛОВЛЕННОЙ ВАЗОКОНСТРИКЦИИ В УСЛОВИЯХ АКТИВАЦИИ ЦЕНТРАЛЬНЫХ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

3.1. Изменения тонуса сосудов в условиях острого стресса (контрольная серия)

3.2. Стрессобусловленные изменения показателей периферического тонуса сосудов в условиях активации опиатных рецепторов даларгином

3.3. Стрессобусловленные изменения показателей периферического тонуса сосудов в условиях активации опиатных рецепторов этиламидом даларгина (аналог 1)

3.4. Стрессобусловленные изменения показателей периферического тонуса сосудов в условиях активации опиатных рецепторов ГчГ-метилированным этиламидом даларгина (аналог 2)

3.5. Стрессобусловленные изменения показателей периферического тонуса сосудов в условиях активации опиатных рецепторов 1Ч-метилированным даларгином (аналог 3)

ГЛАВА IV. РОЛЬ ВАЗОАКТИВНЫХ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В МОДУЛИРУЮЩЕМ ЭФФЕКТЕ АКТИВАЦИИ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

4.1. Участие оксида азота и эндотелина-1 в стрессобусловленном изменении тонуса сосудов

4.2. Участие оксида азота и эндотелина-1 в модулирующем эффекте активации центральных и периферических опиатных

рецепторов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АМФ - аденозинмонофосфат

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТП - ангиотензин II

АТФ - аденозинтрифосфат

ГГАКС - гипоталамогипофизарноадренокортикальная система

ГМ - гладкие мышцы

ГМК - клетки гладких мышц

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иРНК - информационная рибонуклеиновая кислота

ИПС - индекс периферического сопротивления

ИТФ - инозитол-1,4,5-трифосфат

ИФА - иммуноферментный анализ

ИЭ - индекс эластичности

ОП - опиоидные пептиды

ОР - опиоидные рецепторы

ОС - опиоидная система

САД - среднее артериальное давление

СПР - саркоплазматический ретикулум

ССС - сердечно-сосудистая система

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанизинмонофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭПФ - эндотелинпревращающий фермент

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭТ-1 -эндотелин-2

ЭТ-3 - эндотелин-3

Ы^А - МО-нитро-Ь-аргинин

N0 - оксид азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модуляция стрессорной вазоконстрикции при сочетании активации μ и δ-опиатных рецепторов агонистами с различной степенью стабильности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время показано, что опиоидергнческая система играет важную роль в модуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, в том числе в условиях стрессорных воздействий. При изучении влияния опиоидной системы на различные вегетативные функции используют синтетические аналоги эндогенных опиоидных пептидов. Даларгин - первый отечественный препарат, аналог эндогенного лей-энкефалина, неселективный агонист ¡1- и ô-опиатных рецепторов (ОР) [57]. Экспериментальные и клинические исследования демонстрируют высокую кардиоваскулярную активность данного препарата [5, 14, 19, 52, 56, 60, 63, 155]. Вместе с тем, значимые количества даларгина не удаётся зафиксировать радиоимунным методом уже через 2 -3 минуты после его введения в кровь, что обусловлено не только рецепторным захватом, но и ферментативным гидролизом пептида [42, 150]. Определённые замены в структуре молекул пептидов позволяют создавать аналоги, более защищённые от действия пептидаз. С целью защиты молекулы даларгина от деградации ферментами был создан ряд стабилизированных аналогов данного пептида [106]. Учитывая, что даларгин обладает высокой кардиоваскулярной активностью, снижает общее периферическое сопротивление и тонус сосудов [2, 56, 59], важно оценить влияние стабилизации молекулы на вазоактивный эффект пептида.

Даларгин считается препаратом периферического действия, реализующим свои эффекты через активацию периферических j_i- и ô-OP, поскольку его проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) затруднено [143]. Вместе с тем, даларгин всё же способен преодолевать ГЭБ при введении его в дозах от 500-1000 мкг/кг и выше [86], а значит активировать и центральные опиатные рецепторы. Кроме того, исследования демонстрируют, что активация периферических ОР носит дозозависимый характер [165, 215]. Поэтому необходимо оценить влияние

даларгина и его стабилизированных аналогов на тонус сосудистой стенки в дозах, способных активировать как периферические, так и центральные ОР.

Наличие ОР как в высших вегетативных центрах головного мозга, регулирующих состояние сердечно-сосудистой системы [177, 181, 185, 192, 193], так и на периферии центральной нервной системы (ЦНС) -симпатических окончаниях, иннервирующих артерии [190], свидетельствует о том, что опиоидная система играет важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем, ОР обнаружены и на эндотелии сосудов [167, 176], который синтезирует и выделяет ряд вазоактивных факторов, обеспечивающих сокращение или расслабление гладких мышц сосудистой стенки. Результаты исследования [212] демонстрируют наличие эндотелийзависимых механизмов расслабления сосудистой стенки на фоне активации ОР. Экспериментально показано, что активация периферических ОР даларгином сопровождалась увеличением содержания оксида азота и снижением уровня эндотелина-1 [56, 59]. Таким образом, гипотензивный эффект данного пептида может быть опосредован эндотелиальными механизмами. Исходя из этого, изучение эндотелиопротективного действия стабилизированных аналогов даларгина актуально как с теоретической, так и с практической точки зрения.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования было выявление механизмов участия неселективного агониста ц- и 5-опиатных рецепторов даларгина и его стабилизированных аналогов в модуляции стрессорной вазоконстрикции.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

1. Установить влияние неселективной активации периферических ¡а-и 8-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами на стрессобусловленные изменения сосудистого тонуса в дозах,

в которых пептиды активируют периферические опиатные рецепторы (10, 100 мкг/кг).

2. Выявить участие центральных опиатных рецепторов в модуляции стрессорной вазоконстрикции при сочетанной активации ц- и 5-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами в дозе, в которой они проникают через гематоэнцефалический барьер (1000 мкг/кг).

3. Выявить участие вазоактивных эндотелиальных факторов (эндотелина-1 и оксида азота) в регуляции периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса при сочетанной активации ¡а- и 5-опиатных рецепторов агонистами с различной степенью стабильности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Активация периферических ¡а- и 5-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами (доза 10 мкг/кг) оказывала разнонаправленный эффект на периферический тонус сосудов в условиях стресса: даларгин, аналог 2 и аналог 3 ограничивали стрессобусловленные изменения тонуса сосудов, в то время как аналог 1 усиливал стрессорную вазоконстрикцию. Введение даларгина и его аналогов в дозе 100 мкг/кг сопровождалось ограничением стрессобусловленного роста сосудистого тонуса, при этом наиболее выраженный эффект в этой дозе оказывали даларгин и аналог 3.

2. Введение даларгина и его аналогов в дозе 1000 мкг/кг, в которой пептиды способны активировать центральные опиатные рецепторы, приводило к усилению стрессобусловленной вазоконстрикции.

3. Антиконстрикторный эффект даларгина в условиях острого стресса связан с увеличением уровня стабильных метаболитов оксида азота. Усиление стрессорной вазоконстрикции на фоне активации ц- и 5-опиатных рецепторов даларгином и его аналогами сопровождалось увеличением уровня эндотелина - 1 и снижением содержания стабильных метаболитов оксида азота, в то время как на фоне введения аналогов даларгина подобных изменений не наблюдалось.

Научная новизна исследования. Впервые выявлено дозозависимое действие даларгина и его аналогов на тонус сосудистой стенки в условиях острого стресса. При этом установлено, что введение даларгина и его аналогов в дозах 10 и 100 мкг/кг, сопровождалось снижением стрессобусловленного тонуса сосудов, за исключением этиламида даларгина (аналог 1), который в дозе 10 мкг/кг не оказывал протективного эффекта на стрессобусловленную вазоконстрикцию. Введение даларгина и его аналогов в дозе 1000 мкг/кг, наоборот, сопровождалось провокационным эффектом на стрессобусловленные изменения тонуса периферических сосудов.

Установлено участие оксида азота в антиконстриктороном эффекте активации ¡л- и 8-ОР аналогом 1 и аналогом 3 даларгина в условиях острого стресса.

Показано, что усиление стрессорной вазоконстрикции в условиях введения высокой дозы даларгина (1000 мкг/кг) сопровождалось увеличением концентрации эндотелина - 1 и снижением содержания стабильных метаболитов оксида азота.

Научно-практическая значимость исследования. Результаты исследования вносят определённый вклад в развитие теоретических представлений о механизмах опиоидергической модуляции тонуса сосудистой стенки, а так же служат предпосылкой для дальнейшего изучения и разработки новых средств, модулирующих состояние сердца и сосудов. Полученные экспериментальные данные позволяют предложить для дальнейшего изучения в качестве потенциальных средств коррекции стрессобусловленной вазоконстрикции даларгин и его ГЧ-метилированный аналог.

Материалы диссертационного исследования используются в преподавании курса физиологии в программе обучения студентов Института естественных наук и биомедицины на кафедре физиологии человека и животных (акт внедрения от 3.11.2011) Северного

(Арктического) федерального университета, на кафедрах нормальной физиологии и патологической физиологии Коми филиала Кировской государственной медицинской академии (акт внедрения от 1.12.2011).

Диссертационное исследование выполнено в ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск) Министерства здравоохранения и социального развития РФ» при поддержке гранта РФФИ и администрации Архангельской области «Опиоидергическая модуляция стрессорной вазоконстрикции при сочетанной активации ¡1- и 5-опиатных рецепторов агонистами с различной степенью стабильности», проект № 08-04-98817 (2008 - 2010 гг).

Апробация результатов исследования. Основные результаты исследования были представлены и обсуждены на XVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных Ломоносов-2010 (г. Москва, 2010), XXI Съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (г. Калуга, 2010), IV Международной школе молодых учёных по молекулярной генетике «Геномика и биология клетки» (г. Звенигород, 2010), IV Архангельской международной междисциплинарной конференции молодых учёных и студентов (г. Архангельск, 2010), Седьмом международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (г. Судак, 2011).

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, раздела, посвящённого материалам и методам исследования, глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения и выводов. Работа содержит 11 таблиц и 23 рисунка, библиографический указатель содержит 216 наименований.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Шабалина, Ирина Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Неселективная активация периферических |1- и 8-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами чаще всего сопровождалась снижением стрессобусловленного периферического тонуса сосудов. Выявленный протективный эффект пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию был дозозависимым с максимальным эффектом в дозе 100 мкг/кг.

2. Активация периферических опиатных рецепторов пептидами в дозе 10 мкг/кг сопровождалась неодинаковым действием пептидов на показатели периферического тонуса сосудов. Даларгин и ^метилированный этиламид даларгина (аналог-2) ограничивали стрессобусловленный рост тонуса сосудов, начиная с 15-й минуты стрессирования, в то время как 14-метилированный даларгин (аналог 3) снижал стрессобу словленные изменения тонуса сосудов уже с 5-й мин. эксперимента, а этиламид даларгина (аналог 1), наоборот усиливал стрессобусловленную вазоконстрикцию.

3.При активации периферических опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами в дозе 100 мкг/кг наблюдался выраженный антиконстрикторный эффект пептидов на стрессобусловленный периферический тонус сосудов. Аналог 1 оказывал кратковременный протективный эффект, а наиболее выраженный протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстикцию проявляли даларгин и аналог 3.

4.Активация центральных опиатных рецепторов на фоне введения даларгина и его стабилизированных аналогов в дозе, в которой они проникают через гематоэнцефалический барьер (1000 мкг/кг), приводила к увеличению стрессобусловленного периферического тонуса сосудов.

5. Протективный эффект на стрессобусловленный тонус сосудов даларгина, аналога 1 и аналога 3 сопровождался увеличением уровня стабильных метаболитов оксида азота (нитратов и нитритов), что позволяет связать их протективиый эффект с изменением уровня N0, в то время как протективный эффект аналога 2 обусловлен механизмами, не связанными с вазоактивными эндотелиальными факторами. В механизмах протективного действия пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию не выявлено участие эндотелина-1.

6.Усиление констрикторного эффекта даларгина в дозе 1000 мкг/кг сопровождалось ростом уровня эндотелина -1 и снижением содержания N0, в то время как действие аналогов даларгина в данной дозе не сопровождалось подобными изменениями эндотелиальных факторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что воздействие различных факторов на организм может сопровождаться активацией стресс-системы, которая направлена на выработку адаптивной реакции на данные воздействия. Стрессобусловленное повышение системного артериального давления, сопровождающееся ростом общего периферического сопротивления сосудов, увеличение частоты сердечных сокращений и сократительной функции сердечной мышцы -важные интегральные показатели стрессорной реакции. В результате перехода стресс-реакции из звена адаптации организма в звено патогенеза при сильных и продолжительных стресс-реакциях указанные изменения сердечно-сосудистой системы могут стать чрезмерно интенсивными и длительными. Вместе с тем, стресс-лимитирующие системы способны ограничивать активность и чрезмерную стресс-реакцию на центральном и периферическом уровне регуляции. Одной из важнейших стресслимитирующих систем является опиоидергическая система организма, представленная эндогенными опиоидными пептидами и ферментами их инактивации, а так же опиатными рецепторами, расположенными во многих органах и тканях [198, 114, 116, 135, 139]. Обнаружение опиатных рецепторов в высших вегетативных центрах, регулирующих функциональное состояние сердечно-сосудистой системы [174, 178, 182, 189, 190], на эфферентных окончаниях в сердечной мышце, артериях и венах [164, 187], а так же на сарколемме кардиомиоцитов, на эндотелии артерий и вен [164, 173, 205, 206] позволяет сделать вывод о важной роли опиоидергической системы в модуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, в том числе в условиях стрессорных воздействий.

К настоящему времени показано, что агонисты опиатных рецепторов обладают высокой кардиоваскулярной активностью [62, 65]. При изучении влияния активации опиатных рецепторов на различные вегетативные функции, в том числе на деятельность сердечно-сосудистой системы, используют синтетические аналоги эндогенных опиоидных пептидов. Даларгин - первый отечественный препарат, аналог эндогенного лей-энкефалина, неселективный агонист ¡а- и 5-опиатных рецепторов [57]. В ходе экспериментальных исследований выявлен протективный эффект данного препарата на развитие ишемических и реперфузионных аритмий [5, 60, 63]. Активация опиатных рецепторов даларгином сопровождалась модуляцией артериального давления и тонуса сосудистой стенки [2]. В экспериментах показано, что даларгин оказывал протективный эффект на уровень артериального давления и периферический сосудистый тонус в условиях иммобилизационного и операционного стресса у животных [56, 19, 152]. Клинические исследования демонстрируют снижение периферического сосудистого сопротивления после курсового введения и однократной инфузии препарата [2, 14, 52]. Вероятно, такое действие данного опиоидного пептида опосредовано эндотелиальными механизмами, прежде всего активаций ГЧО-синтазы и образованием оксида азота, наиболее значимого эндотелиального вазодилататора [2, 56, 169].

Таким образом, данные факты позволяют рассматривать опиоидные пептиды, в том числе даларгин, в качестве потенциальных фармакологических агентов, модулирующих состояние сердца и сосудов [14, 65]. Вместе с тем, значимые количества даларгина не удаётся зафиксировать радиоимунным методом уже через 2-3 минуты после его введения в кровь, что обусловлено не только рецепторным захватом, но и ферментативным гидролизом пептида. Наименее стабильными фрагментами в крови являются даларгин и пентапептид, характеризующиеся резким снижением концентрации в первую минуту после введения [42, 148]. Определённые замены в структуре молекул пептидов позволяют создавать аналоги, более защищённые от действия пептид аз. С целью защиты молекулы даларгина от деградации ферментами был создан ряд стабилизированных аналогов данного пептида [104]. Учитывая, что даларгин обладает высокой кардиоваскулярной активностью, снижает общее периферическое сопротивление и тонус сосудов [2], важно оценить влияние стабилизации молекулы на вазоактивный эффект пептида.

Вместе с тем, опиоидные пептиды обладают дозозависимыми эффектами на регулируемые ими функции. Поскольку даларгин - препарат, первоначально рекомендованный для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, то противоязвенное действие даларгина было хорошо изучено в широком диапазоне доз - от 1 мкг/кг до 1000 мкг/кг. Показано, что изменение дозы препарата от 1 до 10 мкг/кг приводит к нарастанию противоязвенного действия, дальнейшее увеличение дозы даларгина ведёт к «ускользанию» защитного действия препарата [11, 141]. Даларгин считается препаратом периферического действия, реализующим свои эффекты через активацию периферических ц- и 5-опиатных рецепторов, поскольку его проникновение через ГЭБ затруднено [141].

Экспериментальные и клинические исследования влияния препарата на показатели гемодинамики показали, что активация периферических опиатных рецепторов даларгином в дозе 100 мкг/кг сопровождалась снижением АД [52, 125, 152], стрессобусловленного тонуса сосудов [56]. При введении пептида в более низких концентрациях гипотензивный эффект сохранялся [2], но в некоторых случаях был менее выраженным, чем при введении пептида в концентрации 100 мкг/кг [125]. Таким образом, при использовании опиоидов важно учитывать дозозависимое действие пептидов. Поэтому необходимо изучение дозозависимых эффектов даларгина и его структурных аналогов на тонус сосудов в условиях стресса.

Вместе с тем, данный пептид всё же способен преодолевать ГЭБ при введении его в дозах от 500-1000 мкг/кг и выше [86], что позволяет изучать влияние активации не только периферических, но и центральных ц- и 5-опиатных рецепторов на показатели сердечно-сосудистой системы. Анализ экспериментальных данных выявил, что активация центральных р.- и 5-ОР у бодрствующих животных сопровождалась стойкой гипертензией [65]. Однако в рассмотренных случаях активация центральных рецепторов проводилась путём непосредственного введения лигандов в желудочки и структуры головного мозга.

Принимая во внимание вышеизложенное, в настоящей работе изучали механизмы влияния неселективного агониста ц- и 6-опиатных рецепторов даларгина и его стабилизированных аналогов в разных дозах на модуляцию стрессорной вазоконстрикции.

Для определения влияния опиоидных пептидов на тонус ГМ сосудов была выбрана модель иммобилизации животных в камере без жёсткой фиксации, поскольку показано, что такое воздействие сопровождается увеличением активности стресс-реализующих систем и проявляется в прессорных эффектах на сердечно-сосудистую систему [131]. Контрольная серия экспериментов (иммобилизация на фоне введения раствора Рингера) в данном исследовании показала, что иммобилизация животных в течение часа приводила к активации ГГАКС, что выражалось в увеличении уровня кортикостерона в этой группе животных по сравнению с интактными особями на 129,9% (р=0,002). Острый стресс, вызванный иммобилизацией животных в прозрачных камерах, сопровождался констрикторными реакциями со стороны сосудов, что выражалось в изменении показателей тонуса сосудов: ИПС увеличивался на 82,8% (р=0,001), а ИЭ снижался на 48,7% (р=0,001) по сравнению с 5-й мин. стрессирования (рис.19).

Для выявления влияния активации центральных и периферических опиатных рецепторов на модуляцию стрессорной вазоконстрикции было проведено несколько экспериментальных серий с введением даларгина и его стабилизированных аналогов в дозах, в которых пептиды не проникают (10, 100 мкг/кг) и проникают (1000 мкг/кг) через ГЭБ [67, 86]. Для выявления эндотелиальных механизмов активации ¡л- и 5-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами было проведено определение вазоактивных факторов (стабильных метаболитов N0 и ЭТ-1) в плазме крови интактных особей, стрессированных животных, которым вводили раствор Рингера, и в группах животных, получавших даларгин и его аналоги в разных дозах.

Активация периферических опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами в дозе 10 мкг/кг вызывала разнонаправленные эффекты на тонус сосудов в условиях стресса. А

140

120 о 100

80

О 60 с £ 40

20 0

5 15 30 45 60 Время иммобилизации, мин.

-♦—стресс -»-даларгин аналог 1 —аналог 2 -»-аналог 3

140 120 100 с* * 80

I 60

К 40 20 0

5 15 30 45 60 Время иммобилизации, мин.

-♦—стресс -»-даларгин -*— аналог 1 -^аналог 2 аналог 3

Рис. 19. Изменение ИПС (А) и ИЭ (Б) на фоне введения даларгина и стабилизированных аналогов в дозе 10 мкг/кг в условиях острого стресса.

Протективный эффект на стрессорную вазоконстрикцию в данной дозе оказывал даларгин, 1М-метилированный этиламид даларгина (аналог 2) и IV-метилированный аналог даларгина (аналог 3) (рис.19). Вместе с тем, протективный эффект даларгина и аналога 2 наблюдался с 15-й мин. стрессирования и сохранялся к концу эксперимента: ИПС к 60-й мин. ниже на 13,5% (р=0,003) и 7,7% (р=0,001) по сравнению со стресс-контролем на фоне введения даларгина и его аналога соответственно. ИЭ к концу стрессирования остался выше на 51,9% (р=0,001) и 26,6% (р=0,001) на фоне введения даларгина и его аналога 2 в сравнении с контрольными значениями показателя (рис.19 А, Б). Ведение аналога 3 в данной дозе уже с 5-й мин сопровождалось снижением ИПС на 17,8% (р=0,005), а к 60-й мин. разница с контролем составила 11,2% (р<0,001). ИЭ к концу эксперимента был выше контрольного на 19,8% (р=0,029). Ведение аналога 1 в дозе 10 мкг/кг, наоборот, приводило к росту ИПС и снижению ИЭ уже с 5-й мин. стрессирования (рис.19).

Введение всех изучаемых пептидов в дозе 100 мкг/кг способствовало ограничению стрессобусловленных изменений сосудистого тонуса. Вместе с тем протективный эффект этиламида даларгина (аналог 1) был наиболее выражен до 45-й мин эксперимента, а к 60-й мин. такой эффект аналога исчезал (рис.20). Кроме того, с 30-й мин. иммобилизации были выявлены отличия между аналогом 1 и даларгином, действие аналога было менее выраженным на этом этапе. Остальные пептиды способствовали ограничению стрессобусловленного роста показателей тонуса сосудов на протяжении всего срока иммобилизации. Однако, при сравнении действия аналога 2 и даларгина в данной дозе на показатели тонуса сосудов (ИПС) в условиях острого стресса было выявлено, что протективный эффект даларгина был более выраженным по сравнению с его аналогом 2. Даларгин и аналог 3 оказывали сходный эффект на показатели тонуса сосудов в условиях иммобилизации (рис.20). А

140

120 о 100

80

О 60

С £ 40

20 0 стресс -даларгин ■аналог 1 ■аналог 2 ■аналог 3

5 15 30 45 60 Время иммобилизации, мин.

140

120

И" 100 о Й 80 о С) 60

40

20 0

•стресс -даларгин ■аналог 1 -аналог 2 ■аналог 3

5 15 30 45 60 Время иммобилизации, мин.

Рис. 20. Изменение ИПС (А) и ИЭ (Б) на фоне введения даларгина и стабилизированных аналогов в дозе 100 мкг/кг в условиях острого стресса

Анализ изменений эндотелиальных факторов в контрольных и экспериментальных сериях на фоне введения пептидов в дозах, в которых пептиды активируют только периферические рецепторы, показал, что ограничение стрессобусловленной вазоконстрикции на фоне активации ¡а- и 6-опиатных рецепторов связано с вазоактивными эндотелиальными механизмами, главным образом с изменением уровня N0, что подтверждает мнение других авторов о механизмах гипотензивного действия активации ОР

2, 56]. Изменение содержания стабильных метаболитов N0, которое отражает продукцию N0 в организме, было наиболее выраженным при введении даларгина и аналога 3 в дозе 100 мкг/кг (рис. 21). К концу стрессирования уровень N0 на фоне введения даларгина увеличился на 73,7% (р=0,003) по сравнению с фоновым значением и на 100,0% (р=0,002) по сравнению со стрессовым значением данного показателя, а на фоне введения аналога 3 вырос на 75,3% (р<0,001) и на 101,2% (р<0,001) относительно фонового и стрессового уровня соответственно. Рост уровня N0, оцениваемый по его метаболитам - нитритам и нитратам, на фоне введения аналога 1 был несколько менее выражен и изменился на 43,4% (р=0,027) и на 65,1% (р=0,006) по сравнению с фоновым и стрессовым уровнем показателя. Значимых изменений уровня ЭТ-1 в данных условиях не выявлено (рис. 21). Протективный эффект аналога 2 обусловлен другими механизмами, не связанными с 1ЧО-синтазной активностью. Возможно 14-метилированный этиламид даларгина орграничивает стрессобусловленные изменения сосудистого тонуса, модулируя активность симпато-адреналовой системы [65].

Протективный эффект активации ¡и- и 5-ОР даларгином и его 1М-метилированным аналогом (аналог 3) в дозе 10 мкг/кг был связан с активацией синтеза N0, что подтверждается ростом концентрации метаболитов N0 на 53% (р<0,001) и 76,0% (р<0,001) по отношению к фоновым и контрольным значениям соответственно при введении аналога (рис. 21). В данных условиях введение этиламида даларгина (аналог 1) сопровождалось вазоконстрикторными реакциями и не приводило к изменению содержания вазоактивных эндотелиальных факторов. Ограничение изменений стрессобусловленных показателей тонуса сосудов на фоне введения 1М-метилированного этиламида даларгина (аналог 2) в дозе 10 мкг/кг, так же как и в более высокой - 100 мкг/кг, не было связано с эндотелиальными факторами, поскольку содержание N0 и ЭТ-1 в данных условиях оставалось на уровне фоновых значений (рис. 21). А

87 Б

N0, мкмоль/л

35 30

25 20 15 10 5 О 1 2 л

N0, мкмоль/л 40 35 30 25 20 15 10 5 О

1 2

4 5 6

Экспериментальная серия

Экспериментальная серия

Рис. 21. Изменение уровня N0 (мкмоль/л) в условиях острого стресса на фоне введения даларгина и аналогов в дозе 10 мкг/кг (А), 100 мкг/кг (Б)

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению со стрессом: ** - р<0,01,*** - р<0,001

Условные обозначения: 1 - фон, 2 - стресс, 3 - даларгин, 4 - аналог 1, 5 - аналог 2, 6 - аналог 3

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что протективный эффект на стрессобусловленные изменения тонуса сосудов в условиях активации периферических р- и 5-ОР даларгином, аналогом 1 и аналогом 3 связан с изменением продукции N0. В то время как ограничение стрессобусловленых изменений периферического сосудистого тонуса на фоне введения аналога 2 опосредуется другими механизмами, не связанными с изменением активности эндотелиальных вазоактивных систем.

Анализ показателей тонуса сосудов и изменений содержания эндотелиальных факторов, главным образом N0, на фоне активации ОР периферическими дозами пептидов (10 и 100 мкг/кг) свидетельствует о дозозависимом действии даларгина и его аналогов, что подтверждает данные других авторов о дозозависимом эффекте пептидов на регулируемые ими функции [42]. Действие даларгина и его аналогов носит «триггерный» характер [1], и активация периферических ОР запускает механизмы, способствующие ограничению стрессобусловленных изменений тонуса сосудов. Пептиды, введенные в достаточном количестве (в оптимальной дозе), обеспечивают надёжный запуск механизмов, регулирующих тонус сосудистой стенки, а превышение такой дозы ведёт к уменьшению протективного эффекта. Различия в степени выраженности протективного эффекта изучаемых пептидов на показатели стрессобусловленного тонуса сосудов, вероятно, связаны с эффектом модификации, поскольку выявлено, что модификация молекулы даларгина может сопровождаться изменением опиоидной активности и рецепторной селективности аналогов [104].

Введение пептидов в наиболее высокой дозе (1000 мкг/кг) сопровождалось провокационным эффектом на тонус сосудов в условиях стресса (рис. 22). Учитывая способность даларгина преодолевать ГЭБ в данной дозе, полученные результаты согласуются с экспериментальным данным других авторов, согласно которым активация центральных ¡а- и 8-ОР у бодрствующих животных является стойкая гипертензия. Такую реакцию связывают с повышением активности симпатического отдела автономной нервной системы в ответ на стимуляцию центральных ц- и 5-ОР [65].

Анализ содержания эндотелиальных факторов показал, что введение даларгина в данной дозе на фоне острого стресса сопровождалось изменением соотношения вазоактивных эндотелиальных факторов: уровень N0 (по содержанию стабильных метаболитов) оказался ниже фонового и стрессового значений на 24,0% (р=0,003) и на 12,8 % (р=0,02) соответственно, а концентрация ЭТ-1, наоборот, выше фонового на 18,4% (р=0,036) и несколько выше стрессового уровня (на 7,3%) (рис. 22). Таким образом, определённый вклад в вазоконстрикторный эффект высокой дозы даларгина (1000 мкг/кг) мог принадлежать изменению баланса между вазоконстрикторными и вазодилитаторными факторами эндотелия. Неожиданным оказалось увеличение N0 на фоне введения ЬГ-метилированного даларгина (аналог 3) в данной дозе (рис. 23). Известно, что стимуляция рецепторов высокими дозами агонистов, может приводить к снижению афинности или плотности рецепторов, что и могло явиться возможной причиной снижения уровня N0 в ответ на введение даларгина. Стабилизированный аналог, скорость деградации которого могла быть ниже, чем у даларгина, смог взаимодействовать с рецепторами после восстановления их плотности или афинности. Следствием такого взаимодействия вероятно и явился рост уровня N0 (на 61,6%, р=0,003; 86%, р<0,001 в сравнении с фоном и стрессом соответственно) к концу иммобилизации. А

160 140 120 о ЮО 80 О

С 60 40 20 0

5мин 15мин ЗОмин 45мин бОмин

120 100

5 80 Й 60 о к

40 20 0

5 15 30 45 60

Время иммобилизации, мин. -стресс —»-даларгин аналог 1

-аналог 2

-^аналог

Рис. 22. Изменение ИПС (А) и ИЭ (Б) на фоне введения даларгина и стабилизированных аналогов в дозе 1000 мкг/кг в условиях острого стресса А

N0, 35

30

25

20

15

10 5 О мкмоль/л

2 3 4 5 6 Экспериментальная серия

ЭТ-1, фмоль/мл 30

25

20

15

10 5 0

2 3 4 5 6 Экспериментальная серия

Рис. 23. Изменение уровня N0 (А) и ЭТ-1 (Б) в условиях острого стресса на фоне введения даларгина и аналогов в дозе 1000 мкг/кг

Условные обозначения: 1 - фон; 2 - стресс; 3 - даларгин; 4 - аналог1; 5 - аналог2; 6 - аналог 3

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с фоном, + - со стрессом: *+ - р<0,05, **++ - р<0,01, ***+++ - р<0,001

Заметных изменений содержания вазоактивных эндотелиальных факторов при введении остальных пептидов (аналог 1 и аналог 2) не зарегистрировано, хотя на фоне введения этиламида даларгина (аналог 1) отмечалась тенденция к увеличению содержания ЭТ-1 на 15,7% и 6,6% по отношению к фоновому и стрессовому уровню (рис. 23).

В целом проведённые исследования показали, что активация периферических р- и 8-ОР ограничивала стрессобусловленные изменения показателей тонуса сосудов, в то время как введение высоких доз пептидов, способных преодолевать ГЭБ и активировать центральные рецепторы, сопровождалось ростом стрессобусловленного тонуса сосудов. В действии даларгина и его аналогов был выявлен дозозависимый эффект на стрессобусловленный тонус сосудов. В механизмах протективного эффекта активации периферических ОР на стрессобусловленную вазоконстрикцию выявлено участие N0. Вместе с тем, не исключены и другие механизмы, способствующие восстановлению тонуса сосудистой стенки в условиях острого стресса при введении опиоидных пептидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шабалина, Ирина Алексеевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова В. А. Даларгин - фармакологические и клинические аспекты / В. А. Александрова, С. В. Рычкова // Педиатрия. - 1993. - № 3. -С.101-104.

2. Антиангинальный и антиатерогенный эффект D-Ala2, Leu5, Arg6-энкефалина (даларгина) / Л.Н. Маслов [и др.] // Клин, фармакология и терапия. - 2003. - № 12(4). - С. 80-83.

3. Баклаваджян О. Г. Исследование некоторых физиологических механизмов нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса / О. Г. Баклаваджян, М. С. Ахвердян, А. Г. Дарбинян // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. - 1991. - Т. 77, № 9. _ с. 34-41.

4. Бебякова Н. А. Методика оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы мелких лабораторных животных с помощью диагностического компьютерного комплекса «Диастом-01» / Н. А. Бебякова, С. Д. Михайлова, А. В. Хромова // Пат. физиология и эксперим. терапия. -

2002.-№2.-С. 25.

5. Бебякова Н. А. Нейрогенные механизмы опиоидергической модуляции сердечного ритма при острой ишемии миокарда : автореф. дис. ... д-ра биол. наук / Н. А. Бебякова. - М., 1997. - 27 с.

6. Белкина Л. М. Влияние стресса на вариабельность параметров системной гемодинамики у крыс разных генетических линий / Л. М. Белкина, О. С. Тарасова, Т. Н. Кирилина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -

2003. - Т. 136, № 9. - С. 269-272.

7. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая [и др.] // Кардиология. - 2000. - № 6. - С. 78-85.

8. Ванин А. Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы -две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А. Ф. Ванин // Биохимия. - 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 924-928.

9. Вариабельность параметров гемодинамики и устойчивость к стрессорным повреждениям у крыс разных линий / Л. М. Белкина [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2006. - Т. 92, № 2. - С. 221-231.

10. Виноградов В. А. Даларгин - наиболее активный синтетический аналог эндогенных опиоидных пептидов для лечения язвенной болезни (итоги пятилетнего поиска) / В. А. Виноградов, В. М. Полонский // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. - 1989. - № 2. - С. 62-63.

11. Виноградов В. А. Даларгин - первый аналог энкефалинов, применяемый в гастроэнтерологии / В. А. Виноградов, В. М. Полонский // Терапевт, арх. - 1989. - Т. ХЬ, № 8. - С. 147-153.

12. Влияние N0- и н гибиторо в на гипотензию, вызванную гиповолемическим шоком / С. Я. Проскуряков [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - Т. 150, № 7. - С. 23-27.

13. Влияние ]Ч-пропионил-8-изопропил-изотиомочевины на продукцию биогенного оксида азота (N0) гемодинамические параметры животных при эндотоксическом шоке / М. В. Филимонова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. - 2011. - № 9. - С. 35-39.

14. Влияние агониста опиатных периферических рецепторов даларгина на толерантность к физической нагрузке пациентов с атеросклерозом коронарных и периферических артерий / Л. Н. Маслов [и др.]. // Физиология человека. - 2002. - № 5. - С. 81-87.

15. Влияние адаптации к физической нагрузке на эндотелий опосредованные реакции изолированных сосудов и продукцию N0 у крыс / Е.Б. Манухина [и др.] // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1996. - № 7. -С. 54-60.

16. Влияние блокатора синтеза эндотелина-1 на развитие реноваскулярной гипертензии у крыс (модель «одна почка, один зажим») / М. Е. Платовская [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. - 2011. - № 4. - С. 23-27.

17. Влияние возраста и пола на показатели артериального давления, развитие почечной гипертензии и содержание оксида азота в крови у белых

крыс / Т. Г. Анищенко [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. -Т. 149, № 1.-С.4-6.

18. Влияние даларгина на выраженность послеоперационного болевого синдрома и региональную гемодинамику при операциях на стопе и голеностопном суставе / Д. С. Яснев [и др.] // Вестн. травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. - 2006. - № 3. - С. 70-75.

19. Влияние даларгина на гемодинамику наркотизированных крыс при стволовой ваготомии / С. Г. Донич [и др.]. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1991. - № 4. - С. 662-623.

20. Влияние ингибитора ангиотнзинпревращающего фермента квадроприла на динамические характеристики сосудистого тонуса в условиях блокады синтеза N0 у нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс / Д.Л. Сонин [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 3. - С. 284-287.

21. Влияние периферического введения пептидных лигандов б-опиоидных рецепторов на уровень тревожности и двигательную активность крыс / С. К. Судаков [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2011. - № 6. -С. 604-606.

22. Влияние электромагнитного излучения тетрагерцового диапазона на частотах оксида азота на концентрацию нитритов в плазме крови белых крыс, находящихся в состоянии иммобилизационного стресса / В. Ф. Кирчук [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - № 2. - С. 132-134.

23. Внутриклеточные сигнальные системы в эпителий- и эндотелийзависимых процессах расслабления гладких мышц / Л. В. Капилевич [и др.] // Успехи физиол. наук. - 2001. - Т. 32, № 2. - С. 88-98.

24. Гаврилова С. А. Влияние дозы и способа введения эндотелина-1 на среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений / С. А Гаврилова, А. А. Гусева, Н. А. Медведева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 124, №11.-С. 491-494.

25. Гамалея А. А. Географический бескровный метод регистрации артериального давления у мелких лабораторных животных /А. А. Гамалея, А. X. Коган // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 1977. - № 6. - С. 75-78.

26. Гейн С. В. Эндогенные опиоидные пептиды в регуляции функций клеток врождённого иммунитета. Обзор /C.B. Гейн, Т. А. Баева // Биохимия. -2011.-Т. 76, №3.-С. 379-390.

27. Гомазков О. А. Молекулярные и физиологические аспекты молекулярной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О. А. Гомазков // Успехи физиол. наук. - 2000. - Т. 31, № 4. - С. 48-62.

28. Гомазков О. А. Эндотелии в кардиологии : молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. -2001.-№2.-С. 50-58.

29. Графов М. А. Физиологические концентрации эндотелина-1 вызывают только расширение коронарных сосудов у наркотизированных крыс / М. А. Графов, Н. А. Медведева, О. С. Медведев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1995. - № 7. - С. 16-19.

30. Гржибовский А. М. Анализ количественных данных для двух независимых групп / А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2008. - № 2. -С. 54-61.

31. Гржибовский А. М. Анализ трёх и более независимых групп количественных данных / А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2008. -№ 3. - С. 50-58.

32. Грибкова И. В. NO активирует выходящий Са2+ -активируемый К+ -ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP-зависимый механизм / И. В. Грибкова, Р. Шуберт, В. Н. Серебряков // Кардиология. -2002.-№8. -С. 34-37.

33. Грибкова И. В. Исследования действия NO на кальций-активируемый калиевый канал гладкомышечных клеток артерии крысы / И. В. Грибкова, Р. Шуберт, В. Н. Серебряков // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2002. - Т. 88, № 9. - С. 1199-1205.

34. Громов Л. А. Локализация оииатных рецепторов на внутренней поверхности клеточной мембраны / Л. А. Громов, С. В. Криворотов // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. - 1991. - Т. 76, № 3. - С. 126-129.

35. Гуревич К. Г. Оксид азота : биосинтез, механизмы действия, функции / К. Г. Гуревич, Н. Л. Шимановский // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. -2000.-№4.-С. 16-21.

36. Даларгин в реабилитации и общемедицинской практике / Н. А. Мещерякова [и др.] // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2007. -№ 1. - С. 34-38.

37. Депонирование оксида азота как фактор адаптационной защиты / Б. В. Смирин [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2004. - № 4. -С.447-454.

38. Дмитриев А. Д. Биосинтез нейропептидов / А. Д. Дмитриев // Итоги науки и техники. Серия фармакология. Химиотерапевтические средства. Т. 13. Опиоидные пептиды и их рецепторы. - 1982. - С. 7—49.

39. Дмитриева Н. В. Электрофизиологические и информационные аспекты развития стресса / Н. В. Дмитриева, О. С. Глазачев // Успехи физиол. наук. -2005. - Т. 36, № 4. - С. 57-74.

40. Дроздова Г. А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Г. А. Дроздова // Эксперим. терапия и пат. физиология. - 2000. - № 2. -С. 26-30.

41. Животова Е. Ю. Влияние даларгина на процессы синтеза ДНК в слизистой оболочке желудка белых крыс / Е. Ю. Животова, М. Ю. Флейшман, О. А. Лебедько // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2007. - Т. 144, № 9. - С. 288-290.

42. Заболотских И. Б. Дозозависимые эффекты даларгина в анестезиологии и интенсивной терапии / И. Б. Заболоцких, С. В. Чуприн, А. И. Курзанов // Вестн. интенсив, терапии. - 2002. - № 4. - С. 50-52.

43. Затейщикова А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса : методы исследования и клиническое значение / А. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. - 1998. - № 9. - С. 68.

44. Значение опиоидных рецепторов в регуляции толерантности сердца к патогенному действию длительной ишемии / реперфузии in vivo / JI. Н. Маслов [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2009. - Т. 95, № 6. - С. 563-572.

45. Изменение NO-ергической активности нейронов мозгового вещества надпочечников при экспериментальной гипертензии и её фармакологической коррекции / Е. В. Елисеева [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2010. - Т. 30, № 5. -С. 52-56.

46. Изменение концентрации кортикостерона - маркёра стресс-реакции под влиянием тетрагерцового излучения на частотах оксида азота 150, 176150, 664 Гц / В. Ф. Кирчук [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2008. - Т. 94, № 11. - С. 1285-1290.

47. Изменения гемодинамики у пациентов с колоректальным раком во время радикальных операций на фоне применения постоянной инфузии даларгина / Н. Л. Сокурец [и др.] // Дальневост. мед. журн. - 2009. - № 2. -С. 31-33.

48. Изучение деградации даларгина и его аналогов в мембранах щёточной каймы энтероцитов крысы методом Н-ЯМР спектроскопии / Н.Ф. Сепетов [и др.] // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. - 1986. - Т. IX, № 2. - С. 86-89.

49. Иммуноферментный анализ в клинико-диагностических лабораториях / В. В. Долгов [и др.]. - М. - Тверь : Триада, 2007. - 320 с.

50. Исследование механизмов NO-зависимого расслабления гладких мышц аорты крысы с помощью нитросоединений / И. В. Ковалёв [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2001. - Т. 64, № 3. - С. 33-36.

51. Исследование эффектов эндотелина на реактивность артерий лёгкого и почки у крыс путём хронической блокады эндотелин-превращающего

фермента / С. И. Софронова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. -2011.-№4.-С. 29-34.

2 5 6

52. Кардиоваскулярные эффекты D-Ala , Leu , Arg -энкефалина (даларгин) связаны с активацией периферических опиоидных р-рецепторов / JL Н. Маслов [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. - 2008. - Т. 71, № 2. -С. 21-28.

53. Карпюк Б. В. Лабораторный мониторинг состояния нитроксидергической вазорелаксации при субарахноидальном кровоизлиянии / Б. В. Карпюк, Ю. С. Черняк, М. Г. Шубич // Клин. лаб. диагностика. - 2000. - № 5. - С. 16-18.

54. Катехоламины надпочечников крыс Август и Вистар при остром эмоциональном стрессе / С. С. Перцов [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, № 6. - С. 645-648.

55. Квенанский Р. Катехоламины плазмы крови у крыс линий Август и Вистар / Р. Квенанский, Т. И. Белова, 3. Опршалова // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. - 1981. - Т. LXVII, № 4. - С. 516-523.

56. Командресова Т. М. Роль оксида азота в опиоидергической модуляции стрессобусловленной вазоконстрикции : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Т. М. Командресова. - Архангельск, 2006. - 18 с.

57. Коробов Н. В. Даларгин - опиоподобный пептид периферического действия / Н. В. Коробов // Фармакология и токсикология. - 1988. - № 4. -С. 35-38.

58. Крупина Н. А. Пептидергические механизмы регуляции эмоционально-мотивационного поведения / Н. А. Крупина, Н. Н. Хлебникова // Успехи физиол. наук. - 2010. - Т. 41, № 2. - С. 3-26.

59. Курицын С. Н. Участие эндотелина-1 в протективном эффекте опиоидных пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию : автореф. дис. ... канд. биол. наук / С. Н. Курицын. - Архангельск, 2007. - 19 с.

60. Ласукова Т. В. Влияние даларгина и дез-тир-даларгина на функциональное состояние интактного сердца и миокарда, подвергнутого

воздействию ишемии-реперфузии / Т. В. Ласукова, Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов // Эксперим. и клин, фармакология. - 2004. - Т. 67, № 4. - С. 21-25.

61. Ласукова Т. В. Влияние опиоидных пептидов на функцию коры надпочечников в норме и при стрессе : автореф. дис. ... канд. биол. наук. -Томск, 1991.-24 с.

62. Ласукова Т. В. Внутриклеточные механизмы опиоидергической регуляции функций миокарда в условиях нормоксии и постишемической реперфузии / Т. В. Ласукова, Л. Н. Маслов, А. С. Горбунов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2009. - Т. 95, № 4. - С. 376-386.

63. Лишманов Ю. Б. Актвация опиоидных рецепторов изменяет устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, Г. Дж. Горосс // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 2007. - № 1. - С. 21-25.

64. Лишманов Ю. Б. Взаимодействие ¡1-опиоидных рецепторов с ионными каналами и в-белками / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, Н. В. Соленкова // Эксперим. и клин, фармакология. - 2006. - Т. 69, № 2. - С. 62-74.

65. Лишманов Ю. Б. Опиатергическая регуляция состояния центральной гемодинамики / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 2003. - № 1. - С. 2-11.

66. Лишманов Ю. Б. Опиоидные рецепторы и резистентность сердца к аритмогенным воздействиям / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2004. - Т. 138, № 8. - С. 124-131.

67. Лишманов Ю. Б. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для лигандов опиоидных рецепторов / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, К. Райе // Эксперим. и клин, фармакол. - 2002. - Т. 65, № 4. - С. 71-77.

68. Логинова Н. К. Реовазография и ультразвуковая допплерография сосудов пальца кисти / Н. К. Логинова, И. Е. Гусева // Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 76-78.

69. Логинова Н. К. Функциональная диагностика в стоматологии / Н. К. Логинова. - М. : Партнёр, 1994. - 88 с.

70. Малышев И. Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль оксида азота в регуляции основных систем организма / И. Ю. Малышев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - № 1. - С. 49-55.

71. Манухина Е. Б. Влияние теплового шока на эндотелийопосредованные реакции изолированной аорты крысы / Е. Б. Манухина, 3. 3. Азаматов, И. Ю. Малышев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1996. - Т. 122, № 8. -С. 148-151.

72. Манухина Е. Б. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе / Е. Б. Манухина, Б. В. Смирин, И. Ю. Малышев // Известия РАН. Сер. Биология. - 2002. - № 5. - С. 585-596.

73. Манухина Е. Б. Стресс-лимитирующая система оксида азота / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев // Рос. физиол. журн. - 2000. - № 10. -С. 1283-1292.

74. Манухина Е. Б. Увеличение продукции оксида азота в органах крысы при тепловом шоке / Е. Б. Манухина [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1996. - № 5. - С. 520-523.

75. Марков X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 62-69.

76. Марков X. М. О биорегуляторной системе Ь-аргинин - окись азота / X. М. Марков // Пат. физиол. и эксперим. терапия. - 1996. - № 1. - С. 34-39.

77. Марков X. М. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца / X. М. Марков // Вести. РАМН. - 2009. - № 2. - С. 40-46.

78. Марков X. М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота : клеточные и молекулярные механизмы / X. М. Марков // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 2006. - № 3. - С. 2-7.

79. Маслов Л. Н. Активация 5-опиоидных рецепторов предупреждает появление необратимых повреждений кардиомиоцитов и усугубляет сократительную дисфункцию миокарда при ишемии-реперфузии /

JT. Н. Маслов [и др.] // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 2006. - № 4. -С. 13-17.

80. Маслов Л. Н. Антиаритмическая активность агонистов периферических ц-опиатных рецепторов / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, Ю.Б . Лишманов // Эксперим. и клин, фармакология. - 1999. - Т. 62, № 3. - С. 28-31.

81. Маслов Л. Н. Опиоидные рецепторы. Состояние, проблемы, перспективы / Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, Г. Н. Смагин // Эксперим. и клин, фармакология. - 2002. - Т. 65, № 2. - С. 70-75.

82. Маслова М. Н. Молекулярные механизмы стресса / М. Н. Маслова // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2005. - № 11. - С. 1320-1321.

83. Медведев М. А. Роль опиоидных рецепторов печени в регуляции желчеотделения / М. А. Медведев, И. В. Рудин, А. Ф. Гараева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2006. - Т. 142, № 11. - С. 494-496.

84. Медведев О. С. Гемодинамические корреляты иммобилизационного стресса у крыс / О. С. Медведев, А. Н. Мурашев, Ф. Е. Меерцук // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. - 1986. - Т. LXXII, № 3. - С. 363-367.

85. Мелькумянц А. М. Роль механочувствительности эндотелия в ослаблении констрикторных реакций сосудистого русла / А. М. Мелькумянц, С. А. Балашов, С. П. Картамышев // Рос. физиол. журн. им И. М. Сеченова. -2004. - Т. 90, № 6. - С. 693-704.

86. Место приложения (центральное или периферическое) противоязвенного действия синтетического аналога эндогенных опиоидов даларгина в экспериментальной модели дуоденальных язв у крыс / В. М. Полонский [и др.]. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1987. - № 4. - С. 433-434.

87. Метельская В. А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова // Клин, лаб. диагностика. -2005. -№6.-С. 15-18.

88. Механизм адаптации сосудистой системы к хроническому изменению уровня оксида азота в организме / М. А. Власова [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2006. - Т. 142, № 12. - С. 626-630.

89. Механизмы регуляции оксидом азота электрической и сократительной активности гладких мышц / И. В. Ковалёв [и др.] // Успехи физиол. наук, -2004. - Т. 35, № 3. - С. 20-36.

90. Мирошниченко И. И. Основы фармакокинетики / И. И. Мирошниченко. - М.: Гоэтар-Мед, 2002. - 192 с.

91. Михайлова С. Д. О роли блуждающих нервов в антиаритмическом эффекте DAGO при острой ишемии миокарда / С. Д. Михайлова, Г. И. Сторожаков, Н. А. Бебякова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1997. - Т. 124, № 10. - С. 377-379.

92. Морман Д. Физиология сердечно-сосудистой системы / Д. Морман, Л. Хеллер. - СПб. : Питер, 2000. - 256 с.

93. Морфофункциональные проявления кардиопротекторного эффекта стимуляции р-опиатных рецепторов в условиях стресса / Л. Н. Маслов [и др.] // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 2001. - № 2. - С. 8-12.

94. Некоторые механизмы участия опиоидных пептидов в регуляции углеводного обмена / Г. К. Золоев [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1992. - № 3. - С. 257-259.

95. Нестеров А. В. Фурье-анализ вариаций биоимпенданса пальца человека / А. В. Нестеров, И. Ю. Гаврилов, Л. Я. Селектор // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - Т. 150, № 7. - С. 31-37.

96. Никитин Ю. П. Артериальная жёсткость : показатели, методы определения и методологические трудности / Ю. П. Никитин, И. В. Лапицкая // Кардиология. - 2005. - № 11. - С. 113-119.

97. Никольский В. П. Определяющая роль эндотелия в стабилизации потерь давления при измерениях кровотока в малых артериях / В. П. Никольский, А. В. Рогоза, В. М. Хаютин // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. - 1991. - Т. 77, № 9. - С. 21-31.

98. Овсянников В. И. Механизмы реализации патогенного потенциала стресса / В. И Овсянников // Мед. акад. журн. - 2010. - № 4. - С. 21-29.

99. Оксид азота и микроциркуляторное звено системы гемостаза (обзор литературы) / В. Ф. Кирчук [и др.] // Успехи физиол. наук. - 2008. - Т. 38, №4.-С. 83-91.

100. Осадчий JI. И. Зависимость орто- и антиортостатических реакций гемодинамики от исходного (управляемого) тонуса артериальных сосудов у крыс / JI. И. Осадчий, Т. В. Балуева, И. В. Сергеев // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1995. - Т. 81, № 9. _ с. 111-125.

101. Осадчий JI. И. Участие оксида азота в формировании реакций системной гемодинамики на стимуляцию р2-адренорецепторов / JI. И. Осадчий, Т. В. Балуева, И. В. Сергеев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2006. - Т. 142, № 8. - С. 128-131.

102. Осадчий J1. И. Участие эндотелийзависимого механизма в формировании реакций системной гемодинамики на увеличение объёма крови / JI. И. Осадчий, Т. В. Балуева, И. В. Сергеев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2003 - Т. 136, № 11. - С. 487-489.

103. Особенности регуляции гладких мышц сосудистой стенки лёгочной артерии кролика / JI. В. Капилевич [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2002. - Т. 88, № 4. - С. 485^195.

104. Пекелис Б. JI. Синтез и биологические свойства даларгина и его структурных аналогов : дис. ... канд. хим. Наук / Б. Л. Пекелис. - М., 1981. -24 с.

105. Периферическое введение лоперамида и метилналоксона подавляет тревожность у крыс / С. К. Судаков [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 3. - С. 244-246.

106. Плохинский H.A. Биометричекий анализ в биологии / H.A. Плохинский. - М.: МГУ, 1982.-157.

107. Повышение чувствительности гладкой мышцы сосудов к констрикторным влияниям после денервации и при снижении давления

крови / О. С. Тарасова [и др.]. // Биофизика. - 2006. - Т. 51, вып. 5. - С. 912— 917.

108. Погосова Г. В. Признание значимости психоэмоционального стресса в качестве сердечно-сосудистого фактора риска первого порядка / Г. В. Погосова // Кардиология. - 2007. - № 2. - С. 65-72.

109. Половые особенности кардиоваскулярной стресс-реактивности у здоровых и гипертензивных крыс / Т. Г. Анищенко [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 2. - С. 136-139.

110. Прохончуков А. А. Функциональная диагностика в стоматологической практике / А. А. Прохончуков, Н. К. Логинова, Н. А. Жижина. - М. : Медицина, 1980. - 272 с.

111. Пшенникова М. Г. Врождённая эффективность стресс-лимитирующих систем, как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям / М. Г Пшенникова // Успехи физиол. наук. - 2003. - Т. 34, № 3, С. 55-67.

112. Пшенникова М. Г. Депонирование оксида азота у крыс разных генетических линий и его роль в антистрессорном эффекте адаптации к гипоксии / М. Г. Пшенникова, Б. В. Смирин, О. Н. Бондаренко // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2000. - Т. 86, № 2. - С. 174-181.

113. Пшенникова М. Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс / М. Г. Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 1987. -№ 3. - С. 85-89.

114. Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в паталогии / М. Г. Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия. -2000.-№2.-С. 24-31.

115. Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии (продолжение) / М. Г. Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 2001. - № 1. - С. 26-31.

116. Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия. -2000.-№3.-С. 20-26.

117. Различия в стимуляции синтеза N0 при тепловом шоке у крыс генетически различных популяций / В. Д. Микоян [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1996. - № 6. - С. 634-637.

118. Редько Н. Г. Динамика психовегетативных параметров в зависимости от свойств темперамента при обучении саморегуляции пациентов с артериальной гипотонией / Н. Г. Редько // Бюл. СО РАМН. - 2010. - Т. 30, № 6. - С. 52-56.

119. Роль оксида азота в механизмах формирования рефлекторных вазомоторных реакции / А. А. Мойбенко [и др.] // Успехи физиол. наук. -2005.-№4.-С. 3-12.

120. Роль эндогенных опиоидных пептидов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации / Ю. Б. Лишманов [и др.] // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1996. - Т. 82, № 5-6. - С. 48-52.

121. Руда М. М. Циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток и дисфункция сосудистого эндотелия / М. М. Руда [и др.] // Рос. физиол. журн. им И. М. Сеченова. - 2009. - Т. 95, № 6. - С. 545-562.

122. Рудин И. В. Опиоидные пептиды модулируют секрецию основных детерминант желчетока / И. В. Рудин, М. А. Медведев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, № 5. - С. 498-500.

123. Рыбникова Е. А. Тест для выявления нарушений саморегуляции гипофизарно-адренокортикальной системы / Е. А. Рыбникова,

B. И. Миронова, С. Г. Пивина // Журн. высш. нервн. деятельности. - 2010. -Т. 60, № 4. - С. 500-506.

124. Сагач В. Ф. Гипертензивные реакции при воздействии эндотелина на структуры вентролатерального отдела продолговатого мозга / В. Ф. Сагач, Л. Н. Шаповал // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1993. - Т. 79, № 8. -

C. 111-115.

125. Самаренко М. Б. Первый опыт клинического применения отечественного синтетического пептида даларгина у больных ишемической

болезнью сердца / М. Б. Самаренко, Ю. А. Карпов // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. - 1983.-№2. -С. 96-98.

126. Синтез и гемодинамические эффекты нового ингибитора эндотелинпревращающего фермента / В.Ф. Позднеев [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1998. - Т. 126, № И. - С. 526-529.

127. Солодков А. П. Адаптация к коротким стрессорным воздействиям предупреждает постстрессорное нарушение функциональной активности кальцийактивируемых калиевых каналов коронарных сосудов / А. П. Солодков, С. С. Майорова, С. С. Лазурко // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - № 4. - С. 372-378.

128. Сонин Д. Л. Вклад оксида азота в механизмы поток-зависимой вазодилатации у нормо- и гипертензивных крыс / Д. Л. Сонин, М. М. Галагудза, А. В. Сыренский // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -

2011.-№ 8.-С. 814-823.

129. Сосудистые и кардиальные эффекты стресса у белых крыс разного пола и возраста / Т. Г. Анищенко [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -

2012.-№ 1.-С. 13-16.

130. Сосудистый тонус и регулярные физические нагрузки / А. Д. Викулов [и др.] // Физиология человека. - 2009. - Т. 35, № 5. - С. 127-133.

131. Судаков К. В. Гемодинамика при эмоциональных реакциях и эмоциональном стрессе / К. В. Судаков, Е. А. Юматов, Л. С. Ульянинский // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. - 1988. - Т. LXXIV, № 11. -С.1535-1545.

132. Судаков К. В. Генетические и индивидуальные различия сердечнососудистых нарушений у крыс при экспериментальном эмоциональном стрессе / К. В. Судаков, В. А. Душкин, Е. А. Юматов // Вестн. АМН СССР. -1981. -№ 12.-С. 32-39.

133. Судаков К. В. Индивидуальность эмоционального стресса / К. В. Судаков // Журн. неврологии и психиатрии. - 2005. - № 2. - С. 4-12.

134. Судаков К. В. Стресс : постулаты, анализ с позиций общей теории функциональных систем / К. В. Судаков // Пат. физиология и эксперим. терапия - 1992. - № 4. - С. 86-93.

135. Судаков К. В. Эволюция концепции стресса / К. В. Судаков // Вестн. РАМН. - 2008. - № 11. - С. 59-66.

136. Судаков С. К. Гипотеза реципроктного взаимодействия центрального и периферического звена эндогенной опиоидной системы / С. К. Судаков, М. О. Тригуб // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2008. - Т. 146, № 12. -С. 604-607.

137. Судаков С. К. Изменения уровня (3-эндорфина в поясной коре мозга крыс при периферическом введении лоперамида и метилналоксона в покое и во время эмоционального стресса / С. К. Судаков, С. В. Сотников, Н. Ю. Чекмарёва // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 2.-С. 124-126.

138. Суточная продукция N0 у больных артериальной гипертонией II стадии / Н. П. Лямина [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2001. - № 6. - С. 34-37.

139. Тейлор Б. С. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени - регуляция и функции / Б. С. Тейлор, Л. X. Аларсон, Т. Б. Биллиар // Биохимия. - 1998. -Т. 63, № 7. - С. 905-923.

140. Тиреоидактивирующий эффект дегидроэпиандростерон-сульфата с участием ¡i-опиоидных рецепторов при холодовом воздействии / Т. А. Орбут, [и др.] // Рос. физиол. журн. им И. М. Сеченова. - 2008. - Т. 94, № 12. -С.1420-1425.

141. Титов М. И. Даларгин - пептидный препарат с цитопротективным действием / М. И. Титов, В. А. Виноградов, Ж. Д. Беспалова // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. - 1985. - Т. VIII, № 2. - С. 72-76.

142. Ткаченко Б. И. Изменения системной гемодинамики при электростимуляции вентральных отделов продолговатого мозга / Б. И. Ткаченко, А. Ю. Юров, А. В. Самойленко // Бюл. эксперим. биологии и медицины - 1996. - № 6. - С. 613-618.

143. Трансформация физиологических гастропртективных эффектов глюкокортикоидных гормонов в патологические ульцерогенные последствия / Л. П. Филаретова [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2010. -Т. 96, №8.-С. 806-816.

144. Ульянинский Л. С. Изменения гемодинамики при иммобилизационном стрессе / Л. С. Ульянинский, О. С. Медведев, А. М. Бунятян // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1985. - № 9. - С. 282-284.

145. Унгуряну Т. Н. Краткие рекомендации по описанию, статистическому анализу и представлению данных в научных публикациях / Т. Н. Унгуряну, А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2011. - № 5. - С. 55-60.

146. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда / А. Ф. Ванин [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1993. - № 8. - С. 142-144.

147. Устойчивость миокарда к ишемическим и реперфузионным повреждениям при хроническом введении агонистов и антагонистов опиоидных рецептров / Ю. Б. Лишманов [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины - 2008. - Т. 145, № 6. - С. 642-644.

148. Фармакокоинетика даларгина / Е. И. Каленикова [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1988. - Вып. 1. - С. 75-83.

149. Федотчев А. И. Стресс, его последствия для человека и современные нелекарственные подходы к их устранению / А. И. Федотчев // Успехи физиол. наук. - 2009. - Т. 40, № 1. - С. 77-91.

150. Филаретов А. А. Закономерности функционирования гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы / А. А. Филаретов // Успехи физиол. наук. - 1993. - Т. 24, № 2. - С. 70-83.

151. Фрейдлин И. С. Иммунофизиология эндотелиальных клеток / И. С. Фрейндлин // Физиология человека. - 2006. - Т. 32, № 3. - С. 124-135.

152. Хромова А. В. Опиоидергическая модуляция артериального давления в условиях острого стресса : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. В. Хромова. -Архангельск, 2002. - 18 с.

153. Хроническое применение ингибитора эндотелин-превращающего фермента снижает степень развития гипоксической формы лёгочной гипертензии у крыс / А. И. Симонова [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2008. - Т. 94, № 7. - С. 777-785.

154. Центральная и периферическая мю-опиоидная система в механизмах эмоционального стресса / С. К. Судаков [и др.] // Вестн. РАМН. - 2011. -№ 3. - С. 3-6.

155. Шебеко В. И. Ингибирование NO-синтазы вызывает устойчивую прессорную реакцию в условиях 10-минутной внутривенной инфузии ангиотензина-2 наркотизированным крысам / В. И. Шебеко, Ю. Я. Родионов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1993. - № 11. - С. 479^1-80.

156. Шестакова М. В. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система : эволюция представлений от открытия ренина до наших дней. Перспективы её терапевтической блокады / М. В. Шестакова // Терапевт, арх. - 2011. - № 4. -С. 71-77.

157. Эндотелиальные биомаркёры - потенциальные индикаторы клинического течения артериальной гипертонии у пациентов молодого возраста / С. В. Лямина [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2010. - № 3. -С. 261-265.

158. Юматов Е. А. Сравнительный анализ устойчивости функций сердечнососудистой системы у крыс разных линий при иммобилизации / Е. А. Юматов, Ю. Г. Скоцеляс // Журн. высш. нервн. деятельности. - 1979. -Т. 29, № 2. - С. 345-352.

159. Яковлев В. М. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий / В. М. Яковлев, А. В. Ягода. - Ставрополь, 2008. - 208 с.

160. Ярушкина Н. И. Механизмы анальгетического эффекта кортикотропин-рилизинг фактора у бодрствующих крыс / Н. И. Ярушкина, Т. Р. Багаева // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2010. - Т. 96, № 2. - С. 128-137.

161. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa [et al.] // Nature. - 1988. - N 2. - P. 411-415.

162. Activation of peripheral opioid p-receptors in blood vessel may lower blood pressure in spontaneously hypertensive rats / Z. C. Chen [et al.] // Pharmacology. -2011. - Vol. 87, N 5-6. - P. 257-264.

163. Altered endothelin-dependent regulation of blood pressure and vascular tone in stress-sensitive August rats / M. P. Davydova [et al.] // J. of Cardiovasc. Pharmacology. - 2000. - Vol. 36, N 5. - S. 124-127.

164. Antagonism of LPS and IFN-gamma induction of iNOS in human saphenous vein endothelium by morphine and anandamide by nitric oxide inhibition of adenylate cyclase / G. B. Stefano [et al.] // J. cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 31, N6.-P. 813-820.

165. Antinociception and cardiovascular responses produced by intravenous morphine: the role of vagal afferents / A. Randich [et al.] // Brain Res. - 1991. -Vol. 543, N2.-P. 256-270.

166. Bank N. Mechanism of vasoconstriction induced by chronic inhibition of nitric oxide in rats / N. Bank, H. S. Aynedjian, G. A. Khan // Hypertension. -1994. - Vol. 24, N 3. - P. 322-328.

167. Barnes K. Endothelin-converting enzyme: ultrastructural localization and its recycling from the cell surface / K. Barnes, C. Brown, A. J. Turner // Hypertension. -1998.-Vol. 31, N1.-P. 3-9.

168. Cardiovascular effects of nitric oxide in the brain stem nuclei of rats / C. Tseng [et al.] // Hypertension. - 1996. - Vol. 27, N 1. - P. 36-42

169. Champion H. C. D-[Ala2]endomorphin 2 and endomorphin 2 have nitric oxide-depended vasodilator activity in rats / H. C. Champion, P. J. Kadowitz // Am. J. physiol. - 1998. - Vol. 274, N 5. - P. H1690.

170. Ciriello J. Function of the ventrolateral medulla in the control of the circulation / J. Ciriello, M. M. Caverson, C. Polsa // Brain. Res. Rev. - 1986. -Vol. 11, N4.-P. 359-391.

171. Cloning and chromosomal localization of a human endothelin ETA receptor / C. Cyr [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - Vol. 181, N 1,-P. 184-190.

172. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / S. M. Gardiner [et. al.] // Hypertension. - 1990. - Vol. 15, N 5. - P. 486-492.

173. Delta2 opioid receptor subtype on human vascular endothelium uncouples morphine stimulated nitric oxide release / G. B. Stefano [et al.] // Int. J. cardiol. -1998. - Vol. 64, suppl. 1. - P. s.43-s.51.

174. Differential cardiovascular and respiratory responses to central administration of selective opioid agonists in conscious rabbits: correlation with receptor distribution / C. N. May [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1989. - Vol. 98, N3.-P. 903-913.

175. Duan Y. M. Changes in endothelin-1 gene expression in the gastric mucosa of rats under cold-restrain-stress / Y. M. Duan, Z. S. Li, X. B. Zhan // Chin. J. Dig. Dis. - 2004. - Vol. 5, N 1. - P. 28-34.

176. Effect of local intra-arterial NG monomethyl-L-arginin in patients with hypertension: the nitric oxide dilator mechanism appears abnormal / A. Calvar [et al.] // J. Hypertens. - 1992. - Vol. 10, N 9. - P. 1025-1031.

177. Effects of beta-FNA on sympathoadrenal, cardiovascular, and analgesic responses to DAMPGO at rest and during stress / A. A. Houdi [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1996. - Vol. 53, N 4. - P. 927-933.

178. Effects of mu-opioid receptor stimulation in the hypothalamic paraventricular nucleus on basal and stress-induced catecholamine secretion and cardiovascular responses / J. A. Kiritsy-Roy [et al.] // J. Pharmacol. Exp. ther. -1986. - Vol. 239, N 3. - P. 814-822.

179. Egleton R. D. Transport of the delta-opioid receptor agonist [D-penicillamine2,5] enkephalin across the blood-brain barrier involves transcytosisl / R. D. Egleton, T. P. Davis // J. Pharm. Sci. - 1999. - Vol. 88, N. 4. - P. 392-397.

180. Endothelium-derived reactive oxygen species and endothelin-1 attenuate NO-dependent pulmonary vasodilation following chronic hypoxia / L. Nikki Jernigan [et al.] // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Moll. Physiol. - 2004. - Vol. 287, N4.-P. L801-808.

181. Feletou M. Nitric oxide the gatekeeper of endothelial vasomotor control / M. Feletou, E. H. Tang, P. M. Vanhoutte // Front. Biosci. - 2008. - Vol. 1, N 13. -P. 4198^4-217.

182. Hassen A.H. mu-Opioid receptors in NTS elicit pressor responses via sympathetic pathways / A. H. Hassen, G. Feuerstein // Am. J. Physiol. - 1987. -Vol. 252, N 1, pt. 2. - P. H156-H162.

183. Hemodinamic response to endothelin-1 and endothelin antagonists microinjected in to the nucleus tractus solitarus in rats / S. M. Dai [et al.] // J. Cardivasc. Pharmacol. - 1997. - Vol. 30, N 4. - P. 475-480.

184. Heynes W. G. The endothelin family of peptides: local hormones with diverse roles in health and disease / W. G. Heynes, D. J. Webb // Clin. Sei. - 1993. -Vol. 84, N5.-P. 485-500.

185. Hirata Y. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells / Y. Hirata, T. Emorti, S. Egnchi // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91, N 4. - P. 1367-1373.

186. Hypertensive response following stimulation of opiate receptors in the caudal ventrolateral medulla / R. N. Willette [et al.] // Neuropharmacology. - 1984. -Vol. 23, N4.-P. 401-406.

187. Illes P. Brain peptides and catecholamines in cardiovascular regulation / P. Illes, R. Bettermann, D. Ramme. - New York, 1987. - Vol. 4. - P. 169-184.

188. Interactions between circulating peptides and the central nervous system in hemodynamic regulation / G. E. Sander [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1989. - Vol. 64, N 6. - P. 44C-50C.

189. International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors /B.N. Dhawan [et al.] // Pharmacol. Rev. - 1996. - Vol. 48, N 4. - P. 567-592.

190. Jaffe J. H. The pharmacological basis of therapeutics / J. H. Jaffe, W. R. Martin; eds. : A. G. Gilman, T. W. Rail, A. S. Nies. - 8-th ed. - New York, 1990. -521 p.

191. Keim M. Nitric oxide metabolism and breakdown / M. Keim // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1411. - P. 237-289.

192. Khimji A. K. Endothelin - biology and disease / A. K. Khimji, D. C. Rockey // Cell. Signal. - 2010. - Vol. 22, N 11. - P. 1615-1625.

193. Krukoff T. Central action of nitric oxide in regulation of autonomic function / T. Krukoff // Brain. Res. Rev. - 1999. - Vol. 30, N 1. - P. 52-65.

194. La M. Endothelin-1 and the regulation of vascular tone / M. La, J. Reid // Clin. exp. Pharmacol. Physiol. - 1995. - Vol. 22, N 5. - P. 315-323.

195. Long-term exposure of human blood vessels to HIV gpl20, morphine, and anandamide increases endothelial adhesion of monocytes: uncoupling of nitric oxide release / G. Stefano [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 31, N6.-P. 813-820.

196. Maslov L. N. The anti-arrhythmic effect of D-Ala 2, Leu 5, Arg 6-enkephalin and its possible mechanism / L. N. Maslov, Yu. B. Lishmanov // Int. J. Cardiol. - 1993. - Vol. 40, N 2. - P. 89-94.

197. Modanlou H. D. Biochemical and molecular endothelin responses to morphine sulfate infusion in conscious newborn piglets / H. D. Modanlou, K. Beharry // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 76, N 4. - P. 443^50.

198. Molecular cloning of a non-isopeptide-selective human endothelin receptor / Y. Ogawa [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1991. - Vol. 178, N 1. -P. 248-255.

199. Namiki A. Endothelin-1 and endothelin-3 - induced vasorelaxation via common generation of endothelin-derived nitric oxide / A. Namiki, Y. Hirata, M. Ishikawa // Life Sci. - 1992. - Vol. 50, N 10. - P. 677-682.

200. NG-Methyl-L-arginine, an inhibitor of L-arginin-derived nitric oxide synthesis, stimulates renal sympathetic nerve acvity in vivo - a role for nitric oxide in the central regulation of sympathetic ton / I. Sakuma [et. al.] // Circ. Res. -1992. - Vol. 70, N 3. - P. 607-611.

201. Nitric oxide synthase immunoreactive nerve fibers in dog cerebral and peripheral arteries / K. Yoshida [et al.] // Brain. Res. - 1993. - Vol. 629, N 1. -P. 67-72.

202. Quyyumi A. A., Vasodilation by hyperpolarization : beyond NO / A. A. Quyyumi, M. Ozkor // Hypertension. - 2006. - Vol. 48, N 6. - P. 10231025.

203. Role of endothelin-1 in clinical hypertension : 20 years on / N. Dhaun [at al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 52, N 3. - P. 452-459.

204. Sakurai T. Cloning of cDNA encoding a non-isopeptide-selective subtypes of the endothelin receptor / T. Sakurai [at al.] // Nature. - 1990. -Vol. 348, N 6303. -P. 732-735.

205. Stefano G. Antagonism of LPS and IFN-y induction of iNOS in human shapenous vein endothelium by morphine and anandamide by nitric oxideinhibition of adenylate cyclase / G. Stefano, H. Magazine, M. Salzet // J. cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 31, N 6. - P. 813-820.

206. Tai K. K kappa-Opioid receptor stimulation increases intracellular free calcium in isolated rat ventricular myocytes / K. K. Tai, C. F. Bian, T. M. Wong // Life Sci. - 1992. - Vol. 51, N 12. - P. 909-913.

207. TAN-67, a delta 1-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/o proteins and KATP channels / J. el-J. Schultz [et al.] // Am. J. Physiol. -1998. - Vol. 274, N 3, pt 2. - P. 909-914.

208. The human endotheline family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separated genes/ A. Inoue, M. Yanagisawa, S. Kimura et. all.//Proc. Natl. acad. Sci USA. - 1989. - vol. 86. - p. 2834-2867.

209. Thornhill J. A. Intravenous morphine infusion (IMF) to drug-naive, conscious rats evokes bradycardic, hypotensive effects, but pressor actions are elicited after IMF to rats previously given morphine / J. A. Thornhill, C. Townsed, L. Gregor // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1989. - Vol. 67, N 3. - P. 213-222.

210. Thurston C. L. Changes in nociception, arterial blood pressure and heart rate produced by intravenous morphine in the conscious rat / C. L. Thurston, A. Starnes, A. Randich // Brain Res. - 1993. - Vol. 612, N 1-2. - P. 70-77.

211. Umans J. G. Nitric oxide in the regulation of and arterial pressure / J. G. Umans, R. Levi // Ann. Rev. Physiol. - 1995. - Vol. 57. - P. 771-790.

212. Vasorelaxant responses to endomorphins, nociceptin, albuterol, and adrenomedullin in isolated rat aorta / S. Y. Hugghins [et al.] // Life Sci. - 2000. -Vol. 67, N4.-P. 471—476.

213. Yoshida K. Histological and functional studies on the nitroxidergic nerve innervating monkey cerebral, mesenteric and temporal arteries / K. Yoshida, T. Okamura, N. Toda // Jpn. J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 65, N 4. - P. 351-359.