Модифицированная аутоликворохимиотерапия с иммуномодуляцией циклофероном в комплексном лечении первичных глиальных опухолей головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Романовский, Алексей Юрьевич

• Романовский, Алексей Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Романовский, Алексей Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА С ЭНДОЛЮМБАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ЦИСПЛАТИНА НА АУТОЛИКВОРЕ И ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ ЦИКЛОФЕРОНОМ.

ГЛАВА 4. НЕКОТОРЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ДИНАМИКЕ ИНТРАТЕКАЛЬНОЙ

ХИМИОТЕРАПИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модифицированная аутоликворохимиотерапия с иммуномодуляцией циклофероном в комплексном лечении первичных глиальных опухолей головного мозга»

Несмотря на совершенствование микрохирургической техники и широкий арсенал методов комбинированного лечения больных с гли альными опухолями головного мозга, результаты его остаются неудовлетворительными, а проблема поиска новых способов терапии при этой патологии по-прежнему актуальной. Статистический анализ показывает, что заболеваемость злокачественными глиомами составляет 5-8 случаев на 100 ООО населения. Несмотря на улучшение диагностики, летальность больных интракраниальными опухолями остается высокой, а результаты лечения малоудовлетворительными (Scheffer D, 2001).

До настоящего времени ведущая роль в терапии больных с глиальными опухолями принадлежит хирургическому методу, лечения. Медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 5-6 месяцев. Однако радикальное хирургическое лечение возможно лишь у незначительной части больных, как правило, молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием и наличием одного-двух, доступных для хирургического удаления опухолевых очагов.

В многочисленных исследованиях отечественных и зарубежных авторов подчеркивается важность комплексного подхода к проблеме лечения больных с глиальными опухолями головного мозга и необходимость включения в комбинированную терапию этих пациентов хирургического метода, лучевой, химиотерапии и иммунотерапии (Голанов A.B., 1999; Олюшин В.Е., Тигли-ев ГС, 2001; Острейко О.В., 2001). Полагают, что проведение в послеоперационном периоде лучевой терапии увеличивает медиану выживаемости до 36 недель и улучшает качество жизни больных. В опубликованных исследованиях лишь в немногих случаях приводятся данные о результатах выживаемости, особенно отдаленной.

Роль адъювантной химиотерапии до настоящего времени окончательно . 5 не определена, а результаты исследований противоречивы, однако возможность увеличения медианы выживаемости с 40 до 50 недель у некоторых больных, получавших адъювантную химиотерапию, показана (Chang SM, Knch JG, Robins Ш. et al., 2001). Ситуация кардинально изменяется при развитии рецидива опухоли. Возможности хирургического лечения, в том числе циторедуктивных операций, лазерной деструкции, криодеструкции опухоли и лучевой терапии, в этих клинических обстоятельствах еще более ограничены. Поэтому надежды врачей на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных прежде всего связаны с возможностями лекарственной терапии. Современная лекарственная терапия предусматривает использование регионарной и системной химиотерапии, биотерапии (интер-фероны, интерлейкины, вакцины), гормонотерапии и нового направления лекарственных воздействий - молекулярно-нацеленой и генной терапии.

Все составляющие современного комплексного лечения онкологических заболеваний оказываются факторами, индуцирующими иммуносу-прессию по клеточному типу, что является опасным, так как опухоль, в свою очередь, также использует механизмы супрессии для уменьшения ответной реакции организма на ее наличие. В этих условиях резко возрастает риск развития вторичных инфекций, реактивации существующих очагов воспаления. Для вторичного иммунодефицита, возникающего при злокачественных глиомах, характерно, главным образом, снижение количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты/макрофаги, LAK-клетки, а также другие клетки, значимые для обеспечения эффективной противоопухолевой защиты (Старченко А.А. 2001; Свадовский А.И. и соавт., 1996, 1999; Козлов В.К. и соавт., 2002).

Большие надежды в решении проблемы увеличения продолжительности жизни больных ОГМ в настоящее время возлагаются на иммунотерапевти-ческие методы. Положительной чертой иммунотерапевтических подходов является сочетание их с другими традиционными методиками и, более того, способность компенсировать иммунодефнцнтные состояния, вызываемые последними (Малашхия Ю.А., Геладзе М.Г, 1988; Поляк А.И., Зинкевич И.В., 1990; Балязин В.А. и соавт;, 1997; Хаитов P.M. и соавт., 1999). Преимуществом иммунотерапии является физиологичность ее воздействия, так как по теории «иммунологического контроля» атипичные клетки образуются в норме и закономерно уничтожаются при нормальном функционировании иммунной системы (Петров Р.В. с соавт., 1982, Пол У., 1989; Ройт А., 1991). Иммунная система, тесно связанная с нервной и эндокринной системами, представляет собой естественный барьер на пути возникновения новообразований, тогда как активация специфического и неспецифического иммунного ответа является потенциально эффективным способом противоопухолевой защиты (Мартиросян В.В., 1969; Лисяный Н.И., 1986; Тиглиев ГС, 1986; Абрамов В.В. с соавт., 2001).

Среди апробированных иммунотерапевтических методик, цитокиновая иммунотерапия, в первую очередь с использованием интерлейкина-2 (IL - 2) показала низкую эффективность, так как введение адекватных доз интерлей-кина сопряжено с осложнениями, в первую очередь с отеком мозга. Также выявлена невысокая эффективность при клиническом исследовании LAK -терапии. Существенным недостатком длительного системного применения рекомбинантных интерферонов (ИФН) является формирование антиинтерфе-роновых антител, появление которых, естественно, сводит на нет трудоемкую и дорогостоящую терапию, а также отек мозга и гриппоподобный синдром.

Вместе с тем изначально существовал альтернативный путь, это использование индукторов интерферона, то есть активная стимуляция в организме образования собственного эндогенного интерферона. Это высокомолекулярные природные и синтетические полимеры (ларифан, ридостин, полудан) и клинически наиболее перспективные низкомолекулярные препараты - циклоферон и амиксин, которые характеризуются следующими особенностями:

-в отличие от наиболее широко используемых в настоящее время рекомбинантных ИФН, они не обладают иммуногенностыо;

-синтез ИФН при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты, наблюдаемые при применении ИФН (гриппоподобный синдром 41%, анорексия, тошнота, рвота, диарея 15%, снижение либидо, психоз, суицидальные идеи 15%, лейкопения, тромбоцитопения, анемия 8%, нарушения функции щитовидной железы 4% (В. Г. Радченко и соавт.2001г.).

-даже однократное введение индукторов приводит к длительной продукции ИФН в терапевтических дозах, тогда как при достижении подобных концентраций при использовании экзогенных ИФН требуется многократное введение значительных доз ИФН, так как срок полужизни этих препаратов очень невелик и измеряется минутами. Это значительно удорожает интерфероноте-рапию, особенно при многомесячном использовании препаратов (онкологические заболевания, вирусные гепатиты и др.);

-индукторы интерферона вызывают образование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Это обстоятельство позволяет рассматривать эти препараты как биорегуляторы цитокиновой сети.

Одной из клинически перспективных групп низкомолекулярных ин-терфероногенов являются производные акридонуксусной кислоты (АУК), характерным представителем которой является циклоферон. Эта группа соединений отличается оптимальным спектром фармакологических свойств для индуктора интерферона, а именно: высокую биологическую активность с низкой токсичностью, отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриоток-сического действия на организм человека. Наконец, существенным достоинством акридонуксусной кислоты является отсутствие метаболического расщепления в печени и кумулирования в организме.

Способностью к индукции интерферона под действием циклоферона обладают исключительно иммунокомпетентные клетки: моноциты, макрофаги, B-лимфоциты, и купферовские клетки печени, в головном мозге - клетки астроглии (Gallo Р. et al., 1994). Учитывая, что фармакологические эффекты циклоферона выходят за рамки, которые можно объяснить только индукцией интерферона, очевидно, что противовирусное, противоопухолевое и анти-пролиферативное действие циклоферона может быть связано не только с эффектами индуцируемого интерферона, но с дозозависимым специфическим ингибированием ключевого внутриклеточного фермента цикло-АМФ-фосфодиэстеразы. Ингибирование фосфодиэстеразы приводит к снижению содержания в клетке универсального месенжера цикло-АМФ и, соответственно, повышает чувствительность лимфоцитов к антигенному и митогенно-му воздействию. Циклоферон, как низкомолекулярный индуктор интерферона, способен преодолевать гемато-энцефалический барьер и вызывать образование интерферона в ликворе.

Под воздействием иммунотерапии усиливается проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), в результате субпопуляции лимфоцитов CD8, CD 16, CD25 способны проникать через ГЭБ и лизировать опухолевые клетки ( Старченко A.A. 2001). У циклоферона также выявлена способность вызывать сенсибилизацию опухоли к химиопрепаратам.

В связи с тем, что головной мозг является забарьерным органом, в химиотерапии внутричерепных злокачественных опухолей, как ни при одной другой локализации новообразований имеют значение пути и методы введения лечебного препарата (Кобяков Г.Л., 1998; Главацкий А.Я., 2002; Корот-кевич Е.А., 2002). Прежде всего, они определяются существованием гемато-энцефалического барьера как защитно-приспособительного механизма, изолирующего мозг от многих токсических продуктов, нередко циркулирующих в кровеносном русле. Поэтому многие лечебные препараты не могут оказывать терапевтического воздействия на опухоль из-за их неспособности преодолеть этот барьер. Как следствие возникает необходимость вводить лечебные препараты в обход гематоэнцефалического барьера, чтобы обеспечить поступление определенных веществ в ткани мозга и ликвор.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте для решения проблемы лечения опухолей различных локализаций разработаны новые методы введения специфических лекарственных препаратов. С 1982 г. академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются и широко внедряются в лечение злокачественных опухолей различных локализаций оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на введении химиопрепаратов на естественных средах организма (аутогемо-, аутоплазмо-, аутолимфохимиотерапия и др.) (Ю.С. Сидоренко и соавт.,1982). В 2004 г. разработан и применен в клинике при лечении первичных и вторичных опухолей головного мозга новый метод: адъю-вантная фракционная эндолюмбальная аутоликворохимиотерапия (AJIXT), показано низкое иммуносупрессивное действие и индукция неспецифических адаптационных реакций типа «активации» и «тренировки» при введении химиопрепаратов на аутоликворе (Григоров C.B., 2004).

Цель и задачи исследования

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных с первичными глиальными опухолями головного мозга с помощью нового метода противоопухолевой терапии - аутоликворохимиоиммунотерапии с использованием индуктора интерферона - циклоферона.

Задачи исследования:

1. Разработать новую методику комплексного лечения первичных глиаль-ных опухолей головного мозга - аутоликворохимиоиммунотерапию -путем сочетания известного метода аутоликворохимиотерапии и применения индуктора эндогенного интерферона - циклоферона.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения первичных глиальных опухолей головного мозга при аутоликворохимиоиммунотерапии по сравнению с аутоликворохимиотера-пией.

3. Оценить частоту и степень токсических проявлений при применении аутоликворохимиоиммунотерапии в сравнении с аутоликворохимио-терапией.

4. Изучить иммунологические показатели у больных в исследуемых группах.

5. Оценить биоадаптивные возможности нового метода лечения на основании исследования неспецифических адаптационных реакций и некоторых биохимических показателей в крови и ликворе больных.

Научная новизна работы. В диссертационной работе впервые:

• Разработан новый метод лечения первичных глиальных опухолей головного мозга с применением индукторов эндогенного интерферона и ау-тосред организма в комплексе лечебных воздействий.

• Показаны отсутствие иммуносупрессивного действия и индукция неспецифических адаптационных реакций типа «активации» и «тренировки».

Практическая значимость:

Данная методика лечения технически проста и легко воспроизводима в специализированных отделениях, при которой уменьшается выраженность общемозгового синдрома и отсутствует очаговая неврологическая симптоматика; она ускоряет социальную реабилитацию (обслуживание себя и работа по дому) и улучшает качество жизни. Данная методика является экономически малозатратной

Основные положения, выносимые на защиту

Применение индукторов эндогенного интерферона в сочетании с адью-вантной эндолюмбальной аутоликворохимиотерапией в комплексном лечении первичных глиальных опухолей головного мозга способствует уменьшению проявлений нейротоксичности цитостатиков. Аутоликворохимиоимму-нотерапия улучшает ближайшие результаты лечения

Заключение диссертации по теме «Онкология», Романовский, Алексей Юрьевич

выводы

1. Разработанная новая методика многокурсовой адъювантной аутоликворохимиоиммунотерапии уменьшает количество больных с прогрессированием заболевания с 13,3 до 2,9% (р<0,05), соответственно увеличивает долю ремиссии по сравнению с аутоликворохимиотерапией с 83,3 до 94,1% (р=0,05).

2. Применение аутоликворохимиоиммунотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга позволяет повысить показатель 2-летней общей выживаемости по сравнению с контролем (93,7 против 68,1%, р=0,01), увеличить 2-летнюю безрецидивную выживаемость в 1,5 раза (с 84,2 до 57,1% соответственно, р=0,02).

3. Применение аутоликворохимиоиммунотерапии уменьшает симптомы неврологической токсичности по сравнению с контролем (головокружение - на 8,8%, головные боли - на 7,4%, ухудшение настроения на - 11,7%, бессонница - на 9,5%) (р<0,05) в ближайшие сроки наблюдения (через 6 месяцев), способствует благоприятной динамике общесоматического статуса (10,7 против 2,1% соответственно) и показателя Карновского (6,0 против 1,8% соответственно) (р<0,05).

4. Модификация метода аутоликворохимиотерапии с применением циклоферона способствует увеличению биоадаптивного потенциала адъювантной интратекальной аутобиотерапии (быстрому развитию и закреплению реакции «спокойной активации»), несущественному снижению содержания кальция в ликворе (маркера раздражения ЦНС) по сравнению с только аутоликворохимиотерапией (0,6 против 22,6% в контроле, р<0,05), что свидетельствует о меньшем раздражающем действии новой методики на ткань головного мозга.

5. Метод аутоликворохимиоиммунотерапии обладает иммуномодулирующим действием по сравнению с аутоликворохимиотерапией, способствует выраженной нормализации показателей МК-звена клеточного иммунитета (СО 16+, БГЛ) (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложенный метод аутоликворохимиоиммунотерапии улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения и качество жизни больных первичными глиальными опухолями головного мозга после циторе-дуктивной операции, обладает иммуномодулирующим действием, нормализует состояние процессов биологической адаптации, что позволяет рекомендовать использовать этот метод в адъювантном лечении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Романовский, Алексей Юрьевич, 0 год

1. Абрамова H.A. Модифицированная аутогемохимиотерапия с применением рихлокаина в неоадъювантном лечении рака молочной железы. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2002. — 23 С.

2. Адикаева Ж.А., Белопасов В.В. Некоторые аспекты эпидемиологии новообразований головного мозга // Материалы Российского конгресса «Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий». Ступино, 1999. С. 4.

3. Айрапетов К.Г. Новые подходы в диагностике, профилактике и лечении метастатического поражения головного мозга у онкологических больных. // Автореф. дисс. док. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2006

4. Айрапетов К.Г. Традиционная и модифицированная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных неходжкинскими лимфомами. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2002. 29 С.

5. Аксикс И.А., Свержицкис Р., Валейнис Э. и соавт. Результаты применения системы нейронавигации в интракраниальной нейрохирургии. // Вопросы нейрохирургии. 2003. №2. С. 14.

6. Альникин А.Б. Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2001. — 21 С.

7. Аляутдин Р.Н., Кройтер Й., Бегли Д., Харкевич Д.А. Опосредуемый липопротеинами транспорт наночастиц, содержащих лекарственные вещества, через гематоэнцефалический барьер. // Молекулярная медицина. -2003.-№1,-С. 41-44.

8. Ю.Афанасьев Б.В. Применение адоптивной иммунотерапии у больных злокачественными заболеваниями. // Медицинская иммунология. 2000. — Т.2.-№2.-С. 209-210.

9. П.Балязин В.А., Поляк А.И., Румбешт В.Н. и соавт. Комплекс жирорастворимых витаминов коротиноидов в комбинированном лечении больных с глиальными опухолями головного мозга // III съезд нейрохирургов России. СПб, 2002. С. 81.

10. Барон М.А. Майорова М.А. Функциональная стереоморфология мозговых оболочек. Атлас. М., 1982.

11. И.Барышников А.Ю. Генотерапия рака. // Сборник тезисов I Российско-американской конференции «Биотехнология и онкология». Санкт-Петербург, 2005 г. С. 46.

12. Бордюшков Ю.Н. Нерешенные вопросы эндолимфатической и эндоликворной терапии опухолей. // Способы и механизмы повышения противоопухолевой защиты в онкологии. Москва, 1993. С. 8-15.

13. Бордюшков Ю.Н. Новые аспекты эндолимфатической химиотерапии. // Новое в решении проблем онкологии. Москва, 1990. С. 122-132.

14. Бордюшков Ю.Н. Пути повышения эффективности нетрадиционных методов лечения. // Пути повышения выживаемости в онкологии. Москва, 1995. С. 3-8.

15. Бордюшков Ю.Н., Максимов Г.К. Об участии лимфоцитов в механизме противоопухолевого влияния аутогемохимиотерапии. // Отечественная онкология основные пути развития. Ростов-на-Дону, 2001. — С. 500-503.

16. Бордюшков Ю.Н., Трепитаки Л.К., Николаева Н.В. Состояние костномозгового кроветворения в условиях аутогемохимиотерапии. // Отечественная онкология основные пути развития. Ростов-на-Дону, 2001. -С. 506-509.

17. Верховцева А.И., Гормонотерапия генерализованного рака молочной железы введением гидрокортизона в субаоахноидальное пространство: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1983. 20 с.

18. Вильчевская Е.В. Токсическое действие средних доз метрексата при лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом // Онкология. 2002. Т.4.ЖЗ. С. 12-15.

19. Владимирова Л.Ю., Серикова С.Ю. Применение рекомбинантных интерферонов в лечении лейкопений. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск 25-28 мая 2004 г. Часть I. - С. 400.

20. Гайдар Б.В. и др. // Практическая нейрохирургия. СПб., 2002. С.647.

21. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Шихлярова А.И. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Екатеринбург, 2002. — Часть 1. 196 С.

22. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Шихлярова А.И. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Екатеринбург, 2003. — Часть 2. 336 С.

23. Гвоздев П.Б., Сакович В.П. Стереотаксическое удаления образований головного мозга глубинной локализации. // Материалы Российской конференции «Комбинированное лечение опухолей головного мозга». Екатеринбург, 17-19 мая 2004 г. С. 38.

24. Главацкий А.Я., Хмельницкий Г.С., Каминский A.A. и др. Использование резервуара OMMAYA в нейроонкологии. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск 25-28 мая 2004 г. — Часть И. С. 256.

25. Главацкий А.Я., Хмельницкий Г.С., Лысенко С.Н. Интерстициальная химиотерапия злокачественных глиом головного мозга посредством резервуара OMMAYA // III съезд нейрохирургов России. СПб, 2002. С. 87.

26. Голанов A.B. Глиобластомы больших полушарий головного мозга: результаты комбинированного лечения и факторы, влияющие на прогноз: Дис. . д-ра мед. наук, М., 1999.

27. Голанов A.B., Коршунов А.Г. Результаты комбинированного лечения глиобластом больших полушарий головного мозга // III съезд нейрохирургов России. СПб, 2002. С. 88-89.

28. Горбунова В.А. Новый алкилирующий препарат темодал. // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. Москва, 1998. -С. 7-8.

29. Горбунова В.А. Химиотерапия рака: доказательная медицина и новые лекарства в онкологии. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск 25-28 мая 2004 г. Часть I. - С. 51-55.

30. Горло Е.И. Структурно-функциональное состояние мембран клеток крови и лимфы у онкологических больных при различных химиотерапевтических воздействиях. // Автореф. дисс. канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 2000. 23 С.

31. Григоров C.B. Аутоликворохимиотерапия в комплексном лечении опухолей головного мозга. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004. 25 С.

32. ДеВита В.Т., Хеллман С., Розенберг С.А. Биологические методы лечения онкологических заболеваний. Москва, 2002. 918 С.

33. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Современные возможности профилактической иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования. // Современная онкология. 2000. - Т.2. -№4. - С. 116-121.

34. Дубовская Н.Г. Классификации болезней нервной системы.// М., Триада-Х, 2002. с 139-140.

35. Заридзе Д.Г. Молекулярная эпидемиология и профилактики рака. // Сборник тезисов I Российско-американской конференции «Биотехнология и онкология». Санкт-Петербург, 2005 г. С. 12-13.

36. Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактики рака. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск 25-28 мая 2004 г. Часть I. - С. 31-36.

37. Златник Е.Ю., Голотина Л.Ю., Старжецкая М.В. и др. Иммунологические аспекты обычных и модифицированных методов химиотерапии на аутологичных жидких тканях. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск 25-28 мая 2004 г. Часть I. - С. 406407.

38. Зозуля Ю.А., Гридина Н.Я. Молекулярная генетика глиом и перспективы молекулярной нейрохирургии. // Вопросы нейрохирургии. 1998 -№4-С. 45-50.

39. Зозуля Ю.П., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Роль перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в патогенезе опухолей головного мозга // Журнал Акад. мед. наук Украши. 2002. - Т.8. - №1. - С. 26-40.

40. Зозуля Ю.Я., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.,2000.

41. Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий A.C. и др. Проблемы диагностики и хирургии метастатических опухолей мозга. // Вестник московского онкологического общества. — 2004 — №1 — С. 3-4.

42. Кобяков Г.Л. Химиотерапия в лечении злокачественных внутримозговых опухолей // Современная онкология. 2002. Т.4. № 1. С. 16-22.

43. Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Личиницер М.Р., Лошаков В.А. и др. Перспективы химиотерапии в нейроонкологии. // Материалы III съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург, 4-8 июня 2002 г.- С. 112.

44. Козель А.И., Исмагилова С.Т., Гиниатуллин Р.У. и др. Новые пути в лечении глиальных опухолей головного мозга. // Материалы Российской конференции «Комбинированное лечение опухолей головного мозга». Екатеринбург, 17-19 мая 2004 г. С. 54.

45. Козлов A.B. Нехирургические методы в комплексе лечения менингеом // Вопросы нейрохирургии. 2001. №2. С. 29.

46. Козлов В.А. Биология менингеом: современное состояние проблемы // Вопросы нейрохирургии. 2001. №1. С. 32-38.

47. Козлов В.К., Молчанов O.E., Жаринов F.M. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных. //В сб. «Успехи клинической иммунологии и аллергологии». Москва, 2002. — Том III. С. 263-279.

48. Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей) // Современная онкология. 2002. Т.4. №3. С.144.149.

49. Константинова М.М., Кобяков Г.Л. Современные подходы к лечению больных со злокачественными глиомами // Onkonews. 2002. №1. С. 5-7.

50. Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию (учебное пособие). Санкт-Петербург, 2003. 47 С.

51. Короткевич Е.А., Смеянович А.Ф., Шанько Ю.Г. и др. Локальная химиотерапия цисплатином в лечении супратенториальных глиальных опухолей // III съезд нейрохирургов России. СПб, 2002. С. 116.

52. Корытова Л.И. Результаты использования мюстофорана у больных с множественным метастатическим поражением головного мозга. // Onconews. 2005. - №6. - С. 7-8.

53. Кривошапкин А.Л., Современные классификации глиом мозга. Воспроизводимость результатов и ограничения.// М., 2003. С. 3-7.

54. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B., Макаров C.B., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология (руководство). Москва, 2003. 437 С.

55. Кушлинский Н.Е., Бритвин Т. А., Казанцева И. А. и др. Интерлейкин-6 в сыворотке крови больных с опухолями надпочечников. // Бюлл. экспер. биологии и медицины. — 2004. Т. 137. - №3. — С. 309-311.

56. Левченко Н.В. Полихимиотерапия на аутокрови в консервативном лечении местно-распространенного рака легкого. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2002. 25 С.

57. Лещинский В.Г., Бенцион Д.Л., Фиалко Н.В. и др. Брахитерапия в лечении первичных и метастатических опухолей головного мозга // III съезд нейрохирургов России. СПб., 2002. С. 121-122.

58. Лисяный Н.И., Маркова О.В., Гнедкова И.А. и др. Глиомы и иммунная ситема организма // III съезд нейрохирургов России. СПб., 2002. С. 122.

59. Лисяный Н.И., Розуменко В.Д., Гнедкова И.А., Скитяк С.А. Коррекция иммунных нарушений индукторами интерферона прикомбинированном лечении глиом 3-4 степени анаплазии // III съезд нейрохирургов России. СПб., 2002. С. 123.

60. Любивая М.А. Продолженный рост и рецидивы супратенториальных опухолей головного мозга (клиника, диагностика, хирургическое лечение, исходы): Дис. . канд. мед. наук. Л., 1993.

61. Макаров А.Ю. Клиническая ликворология. Л., 1984.

62. Максимов Г.К. Опыт радикального и консервативного лечения рака толстой кишки. Ростов-на-Дону, 2001. 413 С.

63. Малашхия Ю.Я, Надареишвили З.Г., Малашхия Н.Ю., Малашхия В.Ю. Мозг как орган иммунитета // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. №9. С. 62-65.

64. Марченко C.B. Комплексное лечение злокачественных глиом полушарий большого мозга: Дис. . канд. мед. наук. М., 1997.

65. Непомнящая Е.М. Сравнительная характеристика патоморфоза опухолей под воздействием неоадъювантной химиотерапии на естественных средах в различных модификациях. // Автореф. дисс. доктора мед. наук. Ростов-на-Дону, 2002. 42 С.

66. Педаченко Г.А., Дунаевский А.Е., Педаченко Е.Г. Хирургическое лечение при продолженном росте злокачественных глиом головного мозга // Нейрохирургия. Киев, 1981. Вып. 14. С. 23-26.

67. Поддубная И.В. Новый век — новые возможности химиотерапии: темодал в лечении злокачественных опухолей. // Современная онкология. — 2002. -Т.4. №1. - С. 12-16.

68. Пронин И.Н. KT и МРТ диагностика супратенториальныхастроцитом: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. С. 295.

69. Пронин И.Н., Корниенко В.Н., Голанов A.B. и соавт. Послеоперационная оценка радикальности удаления глиобластом больших полушарий головного мозга.// М., Вопросы нейрохирургии, №4, 2003.С. 1727.

70. Радулеску Г.Г. Возможности химиотерапии в лечении злокачественных глиом // Материалы III съезда нейрохирургов России. Симп.: Темодал новый противоопухолевый препарат для лечения злокачественных глиом. СПб., 2002. С. 4-6.

71. Рачков Б.М., Васильева Т.Г. Группоспецифичные изогемагглютинины ликвора // Вопросы нейрохирургии. 1982. №4. С. 26.

72. Рестифо Н.П., Вандерлих Д.Р. Биологические характеристики клеточных иммунных реакций. // Биологические методы лечения онкологических заболеваний. Москва, 2002. С. 3-40.

73. Ромоданов А.П., Соснов Ю.Д., Ромоданов С.А. Пути и методы лечения злокачественных глиальных опухолей больших полушарий головного мозга // Вопросы нейрохирургии. 1985. №3. С. 3-6.

74. Савченко Ю.А. Оптимизация диагностики, комбинированного лечения и реабилитации при глиомах головного мозга: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1995.

75. Сафонова И.А., Круль Л.В., Абрамян Л.В. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди населения Ростовской области. // Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии. Ростов н/Д, 2002. С. 41.

76. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. Москва, 2006. С. 57-65.

77. Сергостьянц Г.З. Новые возможности аутогемотрансфузий в онкопульмонологии. // Автореф. дисс. доктора мед. наук. Ростов-на-Дону, 2005. -51 С.

78. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов-на-Дону, 2002. -304 С.

79. Сидоренко Ю.С. Аутомиело- и аутоликворохимиотерапия новообразований ЦНС и других злокачественных опухолей. Ростов-на-Дону, 2004.-350 С.

80. Сидоренко Ю.С. Лимфохимиотерапия. Ростов-на-Дону, 2003. —320 С.

81. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в клинике. Ростов-на-Дону, 1998. 288 С.

82. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г. Аутогемохимиотерапия — альтернативный путь в направлении патогенетической терапии в онкологии. // Вопросы онкологии. №1. - 2005. - С. 15-17.

83. Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н. Нетрадиционные методы химиотерапии и механизм действия. // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. Москва, 3-6 декабря 1996. Том. 2. - С. 581.

84. Сидоренко Ю.С., Гуськова Н.К., Бордюшков Ю.Н., Солдаткина Н.В., Кирсанова Л.Д. Особенности кроветворения у экспериментальных животных при различных методах химиотерапии. // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. Москва, 2000. С. 378-383.

85. Сидоренко Ю.С., Златник Е.Ю., Закора Г.И., Альникин А.Б., Чилингарьянц С.Г. Дозозависимое действие платидиама на иммунобиологические свойства лимфоцитов. // Отечественная онкология — основные пути развития. Ростов-на-Дону, 2001. — С. 474-484

86. Сидоренко Ю.С., Кацман М.В. Способ лечения рака. // Описание изобретения к авторскому свидетельству № 940379000231А от 15.05.1980 г.

87. Сидоренко Ю.С., Нормантович В.А. Пути повышения эффективности противоопухолевой химиотерапии. // Новое в решении проблем онкологии. Москва, 1990. С. 49-65.

88. Сидоренко Ю.С., Шихлярова А.И. Структурные особенности ликвора при аутоликворхимиотерапии опухолей головного мозга. // III Всероссийская научно-практич конф. «Функциональная морфология жидкостей». Москва, 15-16 июня 2004 г. С.84-86.

89. Сидоренко Ю.С., Шихлярова А.И., Максимов Г.К. Особенности структуропостроения фаций ликвора при аутоликворхимиотерапии опухолей головного мозга // Вестник ЮНЦ РАН. 2004. - Пилотный выпуск. - С. 5261.

90. Снежко И.В. Аутогемохимиотерапия в лечении хронического лимфолейкоза. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2003. 24 С.

91. Соснов Ю.Д. Комбинированное лечение злокачественных глиальных опухолей больших полушарий головного мозга (хирургическое вмешательство и химиотерапия): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Киев, 1981. С. 31. '

92. Старченко A.A. Клиническая нейроиммунулогия хирургических заболеваний головного мозга (Ч.1). СПб., 2001. С. 325.

93. Ступак В.В., Центнер М.И., Никонов С.Д. и др. Локорегиональная иммунотерапия в комплексном лечении глиальных опухолей головного мозга // III съезд нейрохирургов России. СПб, 2002. С. 156.

94. Тиглиев Г.С., Олюшин В.Е., Кондратьев А.Н. Внутричерепные менингеомы. СПб., 2001.

95. Трапезников H.H., Аксель Е.М., Абдрахманов Ж.Н. Статистика злокачественных новообразований и состояние онкологической помощи в государствах СНГ // II съезд онкологов стран СНГ. Киев, 2000. С. 5-10:

96. Улитин А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди населения крупного города и пути совершенствования организации медицинской помощи больным с данной патологией (на модели Санкт-Петербурга): Автореф. дис. . канд. мед. наук СПб., 1997.

97. Хансон К.П., Моисеенко В.М. Биотерапия злокачественных новообразований. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск 25-28 мая 2004 г. Часть I. - С. 46-50.

98. Шеффер Д. (Scheffer D.). Краткое руководство по диагностике истадированию рака в развитых и развивающихся странах. СПб., 2001.

99. Ярилин A.A. Основы иммунологии. Москва, 1999. 640 С.

100. Bartsch R, Weitmann HD, Pennwieser W, Wenzel C, Muschitz S,147

101. Baldass M, Hassler M, Marosi C, Dieckmann K. Retrospective analysis of reirradiation in malignant glioma: a single-center experience. // Wien Klin Wochenschr. 2005Dec; 117(23-24):821-6. Austria.

102. Benouaich-Amiel A., Simon J.M., Delattre J.Y. Concomitant radiotherapy with chemotherapy in patients with glioblastoma. // Bull Cancer. 2005Dec; 92(12): 1065-72. France.

103. Berger M.S., Keles G.E. Evolution of management strategies for cerebral gliomas: the effects of science and technology. // Clin Neurosurg. 2005; 52():292-6. United States.

104. Boiardi A, Eoli M, Salmaggi A, Lamperti E, Botturi A, Broggi G, Bartolomei M, Silvani A. New approach in delivering chemotherapy: locoregional treatment for recurrent glioblastoma (rGBM). // J Exp Clin Cancer Res. 2003Dec; 22(4 Suppl): 123-7. Italy.

105. Broder H, Anderson A, Odesa SK, Kremen TJ, Liau LM. Recombinant adenovirus-transduced dendritic cell immunization in a murine model of central nervous system tumor. // Neurosurg Focus. 2000; 9(6):e6. United States.

106. Calderoni A, Aebi S. Combination chemotherapy with high-dose methotrexate and cytarabine with or without brain irradiation for primary central nervous system lymphomas // J. Neurooncol. 2002. Sep;59(3):227-30.

107. Chang SD, Adler JR. Current treatment of patients with multiple brain metastases. // Neurosurg Focus. 2000; 9(2):e5. United States.

108. Demir C, Gultekin SH, Yener B. Learning the topological properties of brain tumors // IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform. 2005 Jul-Sep; 2(3):262-70. United States.

109. Dhodapkar K.M., Banerjee D., Steinman R.M. Harnessing the immune system against human glioma. // Ann N Y Acad Sei. 2005Dec; 1062(): 1321. United States.

110. Fietz T, Thiel E, Baldus C, Blau IW, Stoltenburg G, Knauf WU. Successful treatment of extracranially metastasized pineal gland germinoma with high-dose methotrexate // Ann Oncol. 2002. Oct; 13(10): 1681-5.

111. Floeth FW, Stummer W. The value of metabolic imaging in diagnosis and resection of cerebral gliomas. // Nat Clin Pract Neurol. 2005Dec; l(2):62-3. England.

112. Glick R.P., Lichtor T, Cohen E.P. Cytokine immunogene therapy. // Neurosurg Focus. 2000; 9(6):e2. United States.

113. Gumerlock M.K., Neuwelt E.A., Madsen R., Watts C. Osmotic blood-brain barrier disruption and chemotherapy in the treatment of high grade malignant glioma: patient series and literature rewiew // J. of Neuro-Oncology. 12:33-46, 1992.

114. Howe F.A., Connelly J.P., Robinson S.P., Springett R, Griffiths J.R. The effects of tumour blood flow and oxygenation modifiers on subcutaneous tumours as determined by NIRS. // Adv Exp Med Biol. 2005; 566():75-81. United States.

115. Kaba S.E., Kyritsis A.P., Hess K., Yung W.K. et al. TPDC-FuHu chemotherapy for the treatment of recurrent metastatic brain tumors. // J Clin Oncol. — 1997.- 15(3).-P. 1063-70.

116. Kayama T., Mouri W., Sakurada K., Sato S. Treatment for low grade glioma focusing on grade II glioma. // No To Shinkei. 2005Dec; 57(12): 1035-42. Japan.

117. King G.D., Curtin J.F., Candolfi M., Kroeger K., Lowenstein P.R., Castro M.G. Gene therapy and targeted toxins for glioma. // Curr Gene Ther. 2005Dec; 5(6):535-57. Netherlands.

118. Kondziolka D, Lunsford LD, Flickinger JC, Niranjan A. Emerging indications in stereotactic radiosurgery. // Clin Neurosurg. 2005; 52():229-33. United States.

119. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, Flickinger JC. Decision making for patients with multiple brain metastases: radiosurgery, radiotherapy, or resection? // Neurosurg Focus. 2000; 9(2):e4. United States.

120. Kortmann R.D. Evidence based medicine in therapy of brain tumors. // Krankenpfl J. 2005; 43(7-10):231. Germany.

121. Krzyszkowski T, Czepko R, Betlej M. Prognostic value of epileptic seizures in patients with cerebral gliomas. // Ann Acad Med Stetin. 2004; 50(1):35-40. Poland.

122. Kwinta P, Kwiatkowski S, Tomasik T, Grudzie E.A, Korab-Chrzanowska E, Adamek D, Pietrzyk J.J. Congenital brain tumor in neonate—case report and review of literature. // Przegl Lek. 2005; 62(11):1302-7. Poland.

123. Lesniak MS, Sampath P, DiMeco F, Viglione MP, Tyler BM, Pardoll DM, Brem H. Comparative analysis of paracrine immunotherapy in experimental brain tumors. // Neurosurg Focus. 2000; 9(6):e4. United States.

124. Levin Y.A., Giglio P., Puduvalli Y.K., Jochec J., Groves M.D., Yung W.K., Hess K. Combination chemotherapy with 13-cis-retinoic acid and celecoxib in the treatment of glioblastoma multiforme. // J Neurooncol. 2006May; 78(1):85-90. Netherlands.

125. Li G., Hu Y.S., Li X.G., Zhang Q.L., Wang D.H., Gong S.F. Expression and switching of TH1/TH2 type cytokines gene in human gliomas. // Chin Med Sci J. 2005Dec; 20(4):268-72. China.

126. Liu Y, Ng K, Lillehei KO. Time course analysis and modulating effects of established brain tumor on active-specific immunotherapy. // Neurosurg Focus. 2000; 9(6):e3. United States.

127. Lustig R.H., Post S.R., Srivannaboon K., Rose S.R., Danish R.K., Burghen G.A., Xiong X., Wu S. ,Merchant T.E. Risk factors for the development of obesity in children surviving brain tumors//. J Clin Endocrinol Metab. 2003Feb;88(2):611-6.

128. Maiuri F., Cappabianca P., Iaconetta G., Esposito F., Messina A. Simultaneous presentation of meningiomas with other intracranial tumours. // Br J Neurosurg. 2005Aug; 19(4):368-75. England.

129. Mamelak A.N. Locoregional therapies for glioma. // Oncology (Williston Park). 2005Dec; 19(14):1803-10; discussion 1810, 1816-7, 1821-2. United States.

130. Mason WP, Cairncross JG. Drug Insight: temozolomide as a treatment for malignant glioma—impact of a recent trial. // Nat Clin Pract Neurol. 2005Dec; l(2):88-95. England.

131. Mizuno M., Yoshida J. Gene therapy for glioma. // Nippon Rinsho. 2005Dec; 63 Suppl 12():562-5. Japan.

132. Nussbaum ES, Sebring LA, Neglia JP, Chu R, Mattsen ND, Erickson DL. Delayed cerebrovascular complications of intrathecal colloidal gold // Neurosurgery. 2001 Dec;49(6): 1308-11; discussion 1311-2.

133. Nutt C.L. Molecular genetics of oligodendrogliomas: a model forimproved clinical management in the field of neurooncology. // Neurosurg Focus. 2005Nov; 19(5):E2. United States.

134. Orlando L, Curigliano G., Colleoni M., Fazio N., Nole F., Martinelli G., Cinieri S., Graffeo R., Peruzzotti G., Goldhirsch A. Intrathecal chemotherapy in carcinomatous meningitis from breast cancer // Anticancer Res. 2002. Sep-Oct; 22(5): 3057-9.

135. Pineda B, Estrada-Parra S, Pedraza-Medina B, Rodriguez-Ropon A, Arrieta O. Interstitial transfer factor as adjuvant immunotherapy for experimental glioma. // J Exp Clin Cancer Res. 2005Dec; 24(4):575-83. Italy.

136. Riva D, Giorgi C, Nichelli F, Bulgheroni S, Massimino M, Cefalo G, Gandola L, Giannotta M, Bagnasco I, Saletti V, Pantaleoni C. Intrathecal methotrexate affects cognitive function in children withmedulloblastoma // Neurology. 2002 Jul 9;59(l):48-53.

137. Rutkauskiene G, Labanauskas L. Treatment of patients of high-risk group of medulloblastoma with the adjuvant lomustine, cisplatin, and vincristine chemotherapy. // Medicina (Kaunas). 2005; 41(12): 1026-34. Lithuania.

138. Salpietro M, Holland E.C. Modeling and preclinical trials for gliomas. // Clin Neurosurg. 2005; 52(): 104-11. United States.

139. Sega S., Horvat A., Popovic M. Anaplastic oligodendroglioma and gliomatosis type 2 in interferon-beta treated multiple sclerosis patients. Report of two cases. // Clin Neurol Neurosurg. 2006Mar; 108(3):259-65. Netherlands.

140. Shibui S. Treatment for malignant glioma. // No To Shinkei. 2005Dec; 57(12): 1027-33. Japan.

141. Shimizu K., Adachi K., Teramoto A. Growth hormone enhances natural killer cell activity against glioma. // J Nippon Med Sch. 2005Dec; 72(6):335-40. Japan.

142. Sloan AE, Dansey R, Zamorano L, Barger G, Hamm C, Diaz F,

143. World Health Organization: Tumours of the Nervous System, Pathology and Genetics Classification of Tumours // Kleihuers P., Cavenee W.K. editors. I ARC Press, Lyon 2000.

144. Wrensch M., Fisher J.L., Schwartzbaum J.A., Bondy M., Berger M., Aldape K.D. The molecular epidemiology of gliomas in adults. // Neurosurg Focus. 2005Nov; 19(5):E5. United States.

145. Zarkovic K., Juric G., Waeg G., Kolenc D., Zarkovic N. Immunohistochemical appearance of HNE-protein conjugates in human astrocytomas. // Biofactors. 2005; 24(l-4):33-40. Netherlands.