Моделирование процессов синтеза и регуляции структурно-изомерной основы биомедицинских сополимеров ряда «ДИВЭМА» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат наук Больщиков Борис Дмитриевич

• Больщиков Борис Дмитриевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Больщиков Борис Дмитриевич

2. Обзор литературы

2.1. Требования к синтетическим полимерам для дизайна биомедицинских наноматериалов

2.1.1. Полидисперсность и степень полимеризации в биомедицинских полимерах

2.1.2. Влияние изомерного состава звеньев полимерной цепи на биомедицинские свойства некоторых препаратов

2.2. Структурная изомерия биомедицинского полимера ДИВЭМА

2.3. Теории количественного описания состава линейных (со)полимеров

2.3.1. Базовые терминальные модели кинетики сополимеризации

2.3.1.1. Стандартная терминальная модель Майо-Льюиса (МЛ)

2.3.1.2. Модель реагирующего комплекса (МРК) между мономерами

2.3.1.3. Модель диссоциирующего комплекса (МДК) между мономерами

2.3.1.4. Модель комплекса с терминальным радикалом (РК) растущей цепи

2.3.1.5. Модель сополимеризации с учётом эффекта "bootstrap" (БС)

2.3.2. Теория влияния предконцевого звена на процесс сополимеризации

2.3.3. Теории сополимеризации, учитывающие деполимеризацию

2.4. Подходы к моделированию процесса радикальной сополимеризации

2.4.1 Моделирование макро-масштабной системы

2.4.1.1. Детерминистические методы

2.4.1.2. Стохастические и вероятностные методы

2.4.1.3. Подходы к моделированию макро-неоднородностей в системе

2.4.2. Моделирование на микро-масштабах системы: наблюдаемая константа скорости реакции

2.4.2.1. Характеристические параметры диффузии в случае полимеров

2.4.2.2. Наблюдаемая кинетика и учёт диффузионного вклада

2.4.2.3. Моделирование коэффициентов диффузии методами молекулярной динамики

2.4.2.4. Метод Монте-Карло в микро-уровневом моделировании полимеризации

2.4.2.5. Молекулярная динамика и реакционное силовое поле в микро-уровневом моделировании полимеризации

2.4.3. Подходы к моделированию радикальной полимеризации на молекулярном уровне

2.4.3.1. Квантово-механическое моделирование радикальных реакций

2.4.3.2. Учёт растворителя в квантово-механических расчётах

3. Результаты и их обсуждение

3.1. Стратегия исследования

3.2. Разработка методики моделирования на молекулярном уровне

3.2.1. Выбор квантово-механических методов

3.2.2. Апробация методов на модельных системах

3.2.2.1. Модельные радикальные реакции малых молекул

3.2.2.2. Анализ различных методов расчёта на точность соответствия экспериментальным данным

3.3. Апробация методологии на системе сополимеризации ДИВЭМА

3.3.1. Влияние масштаба системы

3.3.1. Влияние эффекта растворителя в неявном виде

3.3.2. Влияние температуры на ключевые этапы процесса

3.3.3. Сопоставление первичных данных о механизме с экспериментальными свидетельствами

76

3.3.3.1. Система сополимеризации ДИВЭМА: известные маршруты и шаги механизма

3.3.3.2. Реакции «предциклизационного» роста цепи

3.3.3.3. Реакции циклоизомеризации

3.3.3.4. Реакции пост-циклизационного роста цепи

3.3.3.5. Сопоставление результатов с известными экспериментальными данными

3.4. Детальное исследование механистических факторов регуляции структурной и стерео-изомерии ДИВЭМА

3.4.1. Рассматриваемые модели, факторы и эффекты

3.4.2. Факторы структурной регуляции на этапах «предциклизационного» роста цепи

3.4.3. Анализ факторов структурной регуляции циклоизомеризации

3.4.3.1. 5-экзо-/6-эндо- изомерия циклизации в системах ДИВЭМА и малых молекул

3.4.3.2. Стерео-изомерия циклизации

3.4.4. Эффекты предконцевых звеньев и факторы структурной регуляции на этапах пост-циклизационного роста

3.4.4.1. Структурная изомерия присоединения МАН к циклическим радикалам на n

3.4.4.2. Факторы структурной регуляции присоединения ДВЭ на шаге [n+1]

3.4.5. Эффекты предконцевых звеньев на этапе циклоизомеризации

3.4.5.1. Построение молекулярных моделей для квантово-химического исследования

3.4.5.2. Влияние эффекта предконцевого звена на термодинамику 5-экзо-/6-эндо- циклизации

3.4.5.3. Влияние эффекта предконцевого звена на стерео-специфичность и кинетику 5-экзо-/6-эндо- циклизации

3.4.5.4. Потенциальные механистические факторы влияния явного предконцевого эффекта на кинетику 5-экзо-/6-эндо- циклизации

3.5. Вывод теоретических основ регуляции изомерного состава продуктов радикальной (со)полимеризации

3.5.1. Случай сополимеризации с различной ориентацией звена

3.5.1.1. Концентрация мономеров как фактор изомерной регуляции состава чередующегося сополимера

3.5.1.2. Комплексообразование с радикалом растущей цепи как фактор изомерной регуляции состава чередующего сополимера

3.5.1.3. Комплексообразование радикала растущей цепи c мономером, как фактор изомерной регуляции состава чередующегося сополимера

3.5.2. Регуляция стадии изомеризации в кинетической схеме

3.5.2.1. Изомеризация продуктов присоединения

4

3.5.2.2. Влияние комплексообразование на изомеризацию продуктов присоединения

3.5.2.3. Наличие этапа внутримолекулярной изомеризации: эффект концентраций мономеров

3.5.2.4. Наличие этапа внутримолекулярной изомеризации: эффект комплексообразования с радикалами

3.5.2.5. Наличие этапа внутримолекулярной изомеризации с взаимным превращением продуктов: эффекты комплексообразования и концентрации мономеров

3.5.3. Влияние природы мономеров на достижение условий регуляции

3.5.4. Теория регуляции структурной изомерии сополимеров: практические выводы

3.6. Моделирование процесса сополимеризации на микро- и макро-уровне: кинетическое исследование

3.6.1. Точность квантово-химических методов в рамках микрокинетического исследования

3.6.1.1. Точность выбранных квантово-химических методов для описания кинетики радикального присоединения в газовой фазе

3.6.1.2. Точность квантово-химических методов и вычислительных подходов для описания кинетики роста цепи на примере полимеризации метилакрилата

3.6.2. Моделирование диффузионных эффектов

3.6.3. Модели для микрокинетического исследования сополимеризации ДИВЭМА

3.6.3.1. Влияние вычислительных методов на расчётные значения констант скорости ключевых стадий процесса полимеризации ДИВЭМА

3.6.4. Микрокинетическое моделирование сополимеризации ДИВЭМА

3.6.4.1. Первичное исследование моделей I и II без учёта растворителя

3.6.4.2. Учёт эффектов растворителя в неявном виде на примере моделей I и III

3.6.4.2. Сопоставление результатов первичного микрокинетического моделирования с экспериментальными данными по ДИВЭМА

3.6.5. Условия термодинамического и кинетического контроля в системе ДИВЭМА

3.6.5.1. Эффект концентраций мономеров и температуры

3.6.5.2. Эффект ш5ш-шб-изомеризации продуктов циклоизомеризации

3.6.5.3. Эффекты комплексообразования радикала растущей цепи с мономером

3.6.5.3. Эффекты комплексообразования радикала растущей цепи с растворителем

3.7. Сравнения данных по моделированию регуляции циклоизомерной структуры ДИВЭМА с экспериментом

3.7.1. Синтез ДИВЭМА в различных растворителях и ЯМР-анализ полимерных продуктов

3.8. Регуляция процессов сополимеризации систем, схожих с ДИВЭМА

3.9. Моделирование влияния циклоизомерной структуры производных ДИВЭМА на их биофункциональные свойства

4. Методы исследования

4.1. Аспекты подходов моделирования, построенных на квантово-химических методах

4.2. Методические аспекты микро-кинетического исследования

4.3. Методология моделирования взаимодействий производных ДИВЭМА с биологическими мишенями

4.4. Методические аспекты экспериментальной части

5. Основные результаты и выводы

Список сокращений и обозначений

6. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование процессов синтеза и регуляции структурно-изомерной основы биомедицинских сополимеров ряда «ДИВЭМА»»

1. Введение

Актуальность темы и степень её разработанности. Разработка высокомолекулярных соединений (ВМС) биомедицинской функциональности (БФ) - бурно развивающаяся область исследований на стыке химии полимеров, нанотехнологий и фармацевтики, достижения которой могут ответить на актуальные вызовы современной медицины. Соразмерность полимерной основы биологическим мишеням и объектам и возможность одновременно связывать мишень по нескольким целевым группам - лишь некоторые из преимуществ БФ ВМС над препаратами на основе низкомолекулярных соединений (НМС). Подходы к дизайну и разработке лекарственных средств на основе НМС уже стали хрестоматийными и базируются на вычислительно-теоретическом соотнесении структуры и биологической активности (О8АЯ) потенциальных НМС. Аналогичный метод для ВМС затруднён двумя фундаментальными проблемами в выборе молекулярных моделей: 1. неопределённость длины цепи и широкое молекулярно-массовое распределение (ММР) полимера, 2. значимая стерео- и структурная иррегулярность звеньев цепи полимера. Эта проблематика не только затрудняет направленный QSAR-дизайн ВМС БФ, но и определяет клиническую эффективность и безопасность потенциальных фармпрепаратов. Иллюстративным примером могут служить перспективные ВМС БФ на основе водорастворимых производных сополимера дивинилового эфира (ДВЭ) и малеинового ангидрида (МАН) - «ДИВЭМА» (см. Рис. 1). Они обладают высокой эффективностью в иммуномодуляции, противоопухолевой и противовирусной терапии и БФ в многих других областях, но их практическое внедрение затруднено такими сложностями, как широкое ММР и неоднозначность изомерии остова. Первая проблема для ДИВЭМА, как и для других ВМС БФ, была недавно решена через применение псевдоживой полимеризации с обратимой передачей цепи. Вопрос изомерии цепи и её регуляции оставался дискуссионным. Требовались новые методические подходы к его системному решению, в первую очередь - моделирование процессов синтеза сополимера. Корректное теоретическое описание химических реакций формирования изомерии звеньев полимера возможно в рамках методов квантовой механики (ОМ). Стандартные подходы повышения точности QM-расчётов мало применимы к масштабу полимерных объектов ввиду высоких временных затрат, что делает развитие практичных методик QM-исследования радикальной (со)полимеризации (РСП) чрезвычайно актуальной задачей химии ВМС.

Моделирование процессов синтеза и регуляции ДИВЭМА может выявить структурные детали полимерной основы и построить молекулярные модели для исследования взаимодействий с терапевтическими мишенями и дальнейшей QSAR оптимизацией биологически активных производных. С другой стороны, подходы к моделированию и регуляции

процессов РСП могут дать практические решения фундаментальных проблем на пути к получению высокоэффективных фармпрепаратов на основе ВМС БФ и синтетических полимеров с новыми свойствами.

Реакция ini - инициация. Полимерная цепь может развиваться в следующих реакциях: 2, 3, 5.5D и 5.6D - побочное гомо-присоединение; 3, 5, 5.5A и 5.6A - реакции кросс-присоединения, 5.5 и 5.6 - циклоизомеризация (5-экзо и 6-эндо соответственно). Последовательные под-шаги РСП : n.00, n.25, n.50 и n.75 (где n степень полимеризации). Рисунок 1. Схема свободно-радикальной сополимеризации дивинилового эфира и малеинового ангидрида, и БФ производных ДИВЭМА

Цели работы заключалась в выработке подходов к теоретическому исследованию

процессов радикальной полимеризации (РП) и их моделированию с изучением ключевых

факторов и условий, определяющих изомерный состав и структуру цепи, включая сложные случаи многовариантных реакционных систем, таких как радикальная сополимеризация ДИВЭМА. Для достижения цели исследования решались следующие задачи:

1. Подбор и верификация масштабируемых методов многоуровневого моделирования для одновременно точного (близость к экспериментальным данным) и экономного (используемое процессорное время) описания кинетических и термодинамических параметров реакций системы РСП ДИВЭМА.

2. Теоретическое изучение механизма циклосополимеризации ДИВЭМА с выявлением факторов, определяющих цикло-, стерео- и структурную изомерию продуктов.

3. Вывод общих теоретических основ регуляции изомерного состава продуктов Р(С)П.

4. Количественная оценка изомерного состава звеньев цепи ДИВЭМА и теоретическое исследование возможных условий регуляции изомерии полимера при помощи микрокинетического исследования сополимеризации с их последующей экспериментальной верификацией.

Научная новизна. Разработаны подходы экономного вычислительного моделирования процессов Р(С)П на молекулярном, микро- и макро- масштабах системы, согласующиеся с эмпирическими данными. Эти методологии значительно менее затратны, чем традиционные подходы точного моделирования полимеризации, основанные на использовании «высокоуровневых» QM-методов, пока что доступных только на суперкомпьютерах.

Установлены факторы регуляции стерео-, структурного- и цикло- изомерного состава ДИВЭМА на моделях разного масштаба. В рамках исследования учтены структурные- и стерео-конфигурации продуктов, обычно игнорируемые при QM-моделировании полимеризации, но оказавшиеся чрезвычайно важными для получения корректных теоретических результатов. Впервые проведено моделирование исследования влияния изомерии остова ДИВЭМА на взаимодействие его производных с биологической мишенью вируса иммунодефицита человека.

Впервые представлены общие теоретические основы регуляции изомерии звеньев (со)полимера в ходе свободно-радикальной полимеризации, допускающей термодинамические и кинетические изомерные полимерные продукты. Впервые смоделированы и подтверждены экспериментально условия регуляции циклоизомерии звеньев ДИВЭМА в процессе синтеза.

Теоретическая и практическая значимость результатов. Предложенные теоретические подходы и разработанные методики экономного моделирования процессов Р(С)П пригодны к широкому использованию для описания различных радикальных реакционных

систем, не только ДИВЭМА. В частности, методология применима на этапах QSAR-дизайна многих ВМС БФ и их основ, получаемых методами РП.

Найденные механистические факторы регуляции 5-экзо-/6-эндо-циклоизомерии в РП ДИВЭМА позволяют прояснить дискуссионные вопросы в экспериментальных данных о составе сополимера. Эти детали структурной изомерии остова необходимы в построении моделей ВМС БФ на основе ДИВЭМА, моделировании механизмов их взаимодействий с биологическими мишенями и оптимизации соответствующих препаратов.

Теоретически обоснованные и апробированные в эксперименте подходы к регуляции процессов сополимеризации открывают пути решения проблемы иррегулярности звеньев других полимерных основ ВМС БФ, помимо ДИВЭМА. Найденная возможность получения термодинамически выгодных продуктов полимеризации перспективна в разработке изомерно-однородных ВМС БФ и полимеров с новыми свойствами.

Методология исследования построена на поэтапном теоретическом изучении молекулярных объектов и реакционных систем различного масштаба с применением современных воспроизводимых расчётных методов QM, молекулярной механики (ММ) и динамики (МБ) и кинетического исследования. Расчёты проводились на вычислительных мощностях лабораторий химии полиэлектролитов и медико-биологических полимеров ИНХС им. А.В. Топчиева, кафедры химии нефти и органического катализа химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, а также кластерах суперкомпьютерного комплекса НИВЦ МГУ им. М.В. Ломоносова.

Объектами исследования являлись:

1. Методы QM, MM и MD в рамках разработки методологии описания физико-химических процессов РСП ДИВЭМА.

2. Химические реакции РСП ДИВЭМА и аналогичных процессов.

3. Структура и свойства модельных молекулекулярных объектов различных масштабов в рамках физико-химических процессов, схожих с РСП ДИВЭМА.

4. Теории химической кинетики и регуляции молекулярного состава (со)полимера в рамках разработки теоретических подходов к контролю состава полимера.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль на ключевых этапах исследования: выбор направлений, постановка задач, анализ литературы, моделирование, обработка полученных данных, обсуждение и публикация результатов. Он непосредственно участвовал в планировании и проведении тестовых экспериментов для верификации собственных теоретических прогнозов. Моделирование БФ олигомеров проводилось при

активном участии автора. Диссертант самостоятельно представлял результаты на Российских и международных конференциях.

Положения, выносимые на защиту:

• Подходы и методология экономного вычислительного моделирования процессов радикальной сополимеризации на молекулярном, микро- и макро- масштабах системы.

• Детальный механизм процесса радикальной сополимеризации ДИВЭМА

• Общие теоретические основы регуляции изомерного состава полимера, получаемого в ходе процессов (со)полимеризации, допускающей продукты термодинамического и кинетического контроля

• Оценка и первичная экспериментальная апробация реализуемости теоретически прогнозируемых подходов, факторов и условий регуляции изомерии цепи, наиболее перспективных для внедрения в практику радикальной (со)полимеризации Апробация результатов. Основные результаты диссертационной работы были

представлены и обсуждены на следующих российских и международных конференциях: Научные конференции ИНХС РАН (Москва, 2014, 2018), European Polymer Congress (Пиза, Италия, 2013), Всероссийская Каргинская конференция «Полимеры» (Москва, 2014), European Symposium on Quantitative Structure - Activity Relationship (Ст. Петербург, 2014), International Conference on Antiviral Research (Рим, Италия, 2015), MedChem 2015 (Новосибирск, Россия), International Conference "Trends in Influenza Research" (Ст. Петербург, 2017), EUPOC 2018 Biomimetic polymers by rational design, imprinting and conjugation (Комо, Италия, 2018), International Conference on Computation for Science and Technology (Анталия, Турция, 2018), Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2019).

Степень достоверности результатов проведённых исследований подтверждается использованием воспроизводимых современных теоретических и расчётных методов, воспроизводимостью экспериментальных данных в пределах, установленных погрешностью измерений, а также публикацией результатов диссертационной работы в 3-х научных статьях в рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах и 15 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 3-х глав (обзор литературы, результаты и их обсуждение, методы исследования), основных выводов и результатов, списка сокращений и обозначений, списка цитируемой литературы (347 наименований). Работа изложена на 219 страницах и включает 53 рисунка и 22 таблицы.

2. Обзор литературы

2.1. Требования к синтетическим полимерам для дизайна биомедицинских наноматериалов

Наномедицина - бурно растущая междисциплинарная область науки и технологии на стыке нанотехнологий, химии, биологии и медицины, которая, вероятно, станет одним из ключевых факторов развития мирового здравоохранения и качества жизни в 21 веке [1]. Исследования нано-лекарств, хотя и находятся в стадии становления, уже привнесли в клиническую практику более 130 инновационных и высокоэффективных препаратов [2], большинство из которых основаны на биомедицинских полимерах. Синтетические и натуральные полимеры стали неотъемлемой частью фармацевтических и медицинских исследований и разработок.

К наиболее обширным областям развития инновационных синтетических биомедицинских полимеров можно отнести «умный» транспорт, доставку и релиз биологически активных веществ, тканевую инженерию и манипуляцию клетками, молекулярное узнавание и диагностику, - где именно управляемый синтез позволяет добиться нужных свойств фармакологически инертной полимерной основы ВМС БФ [3]. Другая чрезвычайно быстро прогрессирующая область развития биомедицинских полимеров - синтетические полимеры, обладающие явной фармакологической активностью [4-5], задаваемой или управляемой условиями синтеза полимера. В Таблице 1 проанализированы1 и систематизированы требования к некоторым наиболее часто встречающиеся полимерам-платформам в составе огромного количества существующих биомедицинских полимеров по группам функциональности:

Таблица 1. Требования к синтетическим полимерным основам биомедицинских ВМС полимеров различной функциональности____

Биомедицинская направленность Полимерные объекты Основные платформенные полимерыа Основные требования к платформенному полимеру [х]6

Специфическое распознавание и диагностика Молекулярно-отпечатанные, полимеры специфичные к мишени Сополимеры конъюнктов МАК с ЭГДМ и др. • Управляемое взаимодействие мономеров с темплатом [3]

1 Анализ основан на рассмотрении ключевых слов в случайной выборке из 50 англоязычных обзоров и книг из более 1000 высоко-цитируемых (50 и выше) публикаций за период 1990-2019 через google.scholar на тему синтетических биомедицинских полимеров, откуда выбраны наиболее часто упоминаемые полимеры или группы полимеров по выбранным функциональным категориям, и проведён анализ публикаций на тему требований к полимерной основе

12

л а

<и

а «

ч о а о

и

о и и

<и

а а о

-е §

а л н о о

и «

« ъ

а

и

о

<и

и

§

§ л

а &

-е

Градиентное Матрицы из (со)полимеры на основе • Управляемая [3;

высвобождение биоразлагаемых и ПМК, ПГК, ПЕГ, и др. биоразлагаемость и 6]

биоактивных и биосовместимых полиортоэфиры, биосовместимость

лекарственных полимеров полиангидриды, • Полидиспрсность

веществ поли(ангидрид-имиды). • Функциональная

Тканевая Эко-полимерные матрицы полиаминокислоты, модификация

инженерия и для роста тканей органов ПФ (редко)

манипуляция Электро-чувствительные ДИВЭМА, • Контролируемая [3],

клеток полимеры ПНИПАМ и его аналоги и конформационная [6-

Умная доставка Полимерные гидрогели сополимеры. подвижность 17]

и управляемый для умной доставки ДМАПМАМ, • Изомерная

релиз лекарственных средств и ПАК, ПМАК, ПАМ, ПВП, однородность

биологически- инкапсу лирующие ПЭГ, • Возможность

активных полимерные мицеллы, Полимеры ПЭГ-АМ, модификации и

веществ (в т.ч. pH-, температурно-, ПЭО и ППО кросс-сшивки

электро-, магнито- и Сополимеры ПВС • Контроль

фоточувствительные) и др. соотношение и со-ориентации звеньев в цепи сополимера

Полимеры, ПВП, ПВС, ПЭГ, • Однородность [3;

стабилизирующие нано- ДИВЭМА изомерии звеньев 18-

кристаллы лекарственных • Контроль степени 22]

веществ полимеризации

Полимеры, образующие ДИВЭМА, • Однородность

комплексы с активным ПЭГ, ПЭО/ППО изомерии звеньев [16;

веществом ПАСК, ПГК • Контроль полидисперсности 2324]

Полимеры таргетируемой ДИВЭМА • Функциональная [17;

доставки ковалентно- ПЭГ, ПЭО/ППО модификация 25-

связанные с активным ПНИПАМ, 29]

веществом

Лекарственные Биоцидные и ДИВЭМА, • Управление [4;

Полимеры цитотоксиченые полимеры ПМАК, ПНБ изомерией звеньев 24-

ПЭГ, ППО/ПЭО, • Мимикрия 31]

Полиаминокислоты, • Контроль

дППИ, полидисперсности

ПЭМ

Ингибиторы Вирусов ДИВЭМА • Функциональная [4,

дППИ Модификация 32-

дендримеры поли- 36]

аминокислот

сополимеры ПС-МАН

Полимерные секвестранты ДИВЭМА [4;

и лиганды патогенов ПЭГ, 37]

ПАЛАМ

Другая фарм- Полимеры ДИВЭМА, [4;

активность промотирующие Сополимеры эфиров МАК 38-

гемостазис, Сополимеры аминокислот, 39]

противовосполительного ПМК

действия,

иммуномодулирующие и

др.

а обозначения: АМ - акриламид; ДМАПМАМ - М,М'-диметиламинопропилметакриламид; дППИ - дендримеры полипропиленимин; МАК - метакриловая кислота; НИПАМ - М-изоприилакриламид; ПАК - полиакрилловая кислота; ПАЛАМ - полиаллиламин; ПАМ - полиакриламид; ПАСК - поли(аспарагиновая кислота); ПАЭМ -полиаминоэтилметакрилат; ПВП - поливинилпирролидон; ПВС - поли(виниловый спирт); ПГК - поли(гликолевая кислота); ПГК - поли(гликолевая кислота); ПМАК - полиметакриламид; ПМК - поли(яблочная кислота); ПНБ -полинонборнены; ПНИМПАМ - иоли(N-изоириилакриламид); ППО - полипропиеленоксид; ПС - полистирол; ПФ - полифосфвзены; ПЭГ - полиэтиленгликоль; ПЭГ-АМ - акридамид, модифицированный ПЭГ-содержащими группами (циклическими или линейными ПЭГ); ПЭО - полиэтеленоксид; ЭГДМ - этиленгликольдиметакрилат. б литературный источник;

Несмотря на различную направленность, синтетические фармакологически инертные и активные полимеры определяются двумя схожими группами факторов для баланса стандартизируемой терапевтической эффективности и клинической безопасности [40]:

1. Требования к статистическим свойствам полимерных цепей

• управление полидисперсностью полимера

• управление степенью полимеризации

2. Требования к молекулярному составу цепи полимера

• управление изомерным составом звена полимера

• возможность введения функциональных групп

• биоразлагаемость и биосовместимость (для некоторых целевых групп биомедицинских полимеров)

• нетоксичность продуктов метаболизма

2.1.1. Полидисперсность и степень полимеризации в биомедицинских полимерах

Полидисперсность и степень полимеризации определяют нетоксичность и биодоступность полимера, узкое молекулярно-массовое распределение становится все более предпочтительным в терапевтической практике [23], в том числе для медицинской стандартизации фармакологически-активных веществ. В случаях умной доставки препаратов гидрогелями и нано- и микро-капсулами ММР матричного полимера будет определять профиль релиза лекарственного вещества [41-42], и в некоторых случаях повышение полидисперсности позволяет осуществить замедленное выделение препарата.

Управление полидисперсностью полимера является относительно решённой синтетической задачей, в особенности для случаев использования радикальной полимеризации (РП). Подходы контролирунемой РП (КРП), в частности нитроксил-опосредованной радикальной полимеризации (NMP) [43-44], радикальной полимеризации с переносом атома (ATRP) [45- 46] и полимеризация с обратимой передачей цепи (RAFT) [43; 47-48] - стали уже рутинными для синтеза большинства биомедицинских полимеров [49; 50], включая фармакологически-активные полимеры [51]. КРП-методы помимо возможности точного контроля полидисперсности и средней молекулярной массы полимера, также открыли синтетические пути управления концевыми группами цепи и создания новых многофункциональных медицинских блок-сополимеров [49]. Более того недавние теоретические исследования процессов КРП, в частности, RAFT уже позволяют «программировать» синтез полимера для получения требуемой полидисперсности, мезо- и макро- свойств полимерного продукта [52].

2.1.2. Влияние изомерного состава звеньев полимерной цепи на биомедицинские

свойства некоторых препаратов

Другая группа требований относится к молекулярному составу цепи полимера, которая включает в себя однородность изомерии звеньев, их взаимную ориентацию и соотношению мономеров в случае сополимера. Так для «умных» гидрогелей фактор стерео- и структурной иррегулярности может существенно влиять на управляемость релизом активного вещества [5355], например, расширяя или сдвигая диапазон температур, pH и градиент коллапса полимерной матрицы для термо- и pH- чувствительных гидрогелей. Стандартным примером является критическое влияние тактичности и однородности изомерного состава ПНИПАМ, одного из наиболее распространённых платформенных фармакологически инертных биомедицинских полимеров, на профиль фазовых диаграмм системы полимер-вода [56], и, как следствие, критических температур коллапса некоторых гидрогелей на его основе.

В отдельных случаях изомерия звеньев, как и соотношение типов звеньев в сополимере, могут также ключевым образом определять биоразлагаемость и биосовместимость [57-58] и, таким образом, использование биомедицинских полимеров в умной доставке лекарственных средств или в тканевой инженерии.

В случае фармакологически активных полимеров и коньюгатов полимеров с фармакологически активным веществом, молекулярный состав полимерной цепи непосредственно определяет клиническую эффективность. Наличие требуемых функциональных групп в мономере влияет на его встраивание в остов полимера, а также со-ориентацию с соседними звеньями, задавая плотность лигандов («ligand density» [23]) в полимерном препарате - одним из главных критериев его функциональной эффективности. Если выбран способ введения групп-лигандов через модификации уже полученного полимера [59], то стерео- и структурная изомерия звеньев и сопутствующие эффекты соседа будут также в значимой степени регулировать модифицируемость платформенного полимера [60]

Структурная и стерео- изомерия, со-ориентация звеньев в самой цепи также является ключевым фактором в управлении гибкости полимерной цепи, важнейшего свойства фармакологически-активных полимеров для связывания терапевтической мишени [35]. Мимикрия биологических или патогенных объектов для управления иммунным ответом или биосовместимостью фармацевтического полимера также достигается в основном через изомерию звена полимера [34;61].

***

Таким образом, существует два унифицированных требования к синтетическим платформенным биомедицинским полимерам различной функциональности: от умной доставки активных веществ до непосредственной фармакологической активности. Первое - возможность контроля полидисперсности и степени полимеризации - успешно решённая задача в области полимерной наномедицины. Второе требование, относящееся к возможности управления изомерным стерео- и структурным составом звеньев платформенного (со)полимера, определяет терапевтическую эффективность биомедицинских препаратов. Оно специфично для каждого конкретного полимера, не имеет систематического подхода к решению и, зачастую, сопровождается пластом многолетней экспериментальной исследовательской работы по условиям синтеза и достижения требуемого состава полимера. История оптимизации условий синтеза и исследование влияния изомерии цепи на термочувствительность ПНИПАМ, основу многих «умных» гидрогелей, насчитывает уже больше 50 лет [62]. Иллюстративным и гораздо менее изученным примером такой проблематики может являться сополимер ДИВЭМА, который

используется не только как платформа практически во всех группах биомедицинских полимеров, включая гидрогели (Таблицы 1), но и является фармакологически-активной основой клинических препаратов терапевтической практики, где регуляция изомерии звена особенно критична. Подходы к теоретическому решению проблематики изомерии ДИВЭМА, могут быть использованы в изучении других биомедицинских полимеров, ускоряя развитие области синтетических ВМС БФ.

2.2. Структурная изомерия биомедицинского полимера ДИВЭМА

Первые результаты экспериментов Г.Б. Батлера по свободно-радикальной циклосополимеризации малеинового ангидрида (МАН) и дивинилового эфира (ДВЭ) и анализа полимерных продуктов относятся к 1958-1960 годам [63-64]. Несмотря на по сей день малую изученность факторов, определяющих изомерный состав полимерного остова [34], ДИВЭМА за уже более чем полвека зарекомендовал себя как перспективная и рабочая платформа для биомедицинских полимеров различной функциональности и используется в ряде коммерческих фармпрепаратов (т.н. DIVEMA, Pyran Copolymer, Pyran, MVE-2, NSC-46015, etc.) [13; 16; 27; 39; 52; 65-79]. Аналогично другим биомедицинским полимерам, как было показано в предыдущей главе, развитию препаратов на основе ДИВЭМА в терапевтической практике препятствуют две ключевых проблемы - управление молекулярно-массовым распределением и управление составом и структурной однородностью цепи полимера. В отличие от первой проблемы, которая была подробна изучена и недавно разрешена через применение псевдоживой полимеризации с обратимой передачей цепи [80], вторая - является центром многочисленных исследований уже более чем 50 лет.

Вопрос о структурной, а в особенности циклоизомерной, неоднородности ДИВЭМА был первоначально поднят Д.С. Бреслоу [81]. Он предположил возможность отличной циклоизомерной структуры от "тетрогидропирановой" 6m- (см. Рис. 2), изначально постулированной Г.Б. Батлером из допущения, что 5-ти членные (тетрогидрофуновые) кольца m5m будут доминировать в остове полимера, основываясь на индукционном эффекте заместителей и стабильности радикалов, а также изучении теломеризации аллил-димеров. Эта точка зрения была поддержана Р.Д. Самуэлсом [82], который пришёл к такому же заключению, изучая световое рассеяние растворов, эксклюзионную гелевую хроматографию, вязкостные характеристики метиловых эфиров ДИВЭМА (Рис. 2, Х,У=ОСНэ).

ДИВЭМА

J Производные ДИВЭМА J

Рисунок 2. Производные сополимера ДИВЭМА, получаемые в ходе: гидролиза (X, Y = OH), аминолиза (X = OH, Y = NHR), частичной (X = OH, Y = OR) и полной (X,Y = OR) этерификации.

Последующие три декады циклоизомерия ДИВЭМА была вопросом научной дискуссии, где интерпретация результатов спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасной спектроскопии и других анализов давали доводы, как в пользу т5т, так и 6т-структур в остове производных ДИВЭМА (Табл. 2).

Таблица 2. Литературные данные по условиям синтеза и анализу циклоизомерии ДИВЭМАа

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Больщиков Борис Дмитриевич, 2021 год

к и -

полностью аналогичны и и, поэтому, не повторяются в этом разделе. Заметим лишь,

что наличие как взаимной изомеризации продуктов, так и комплексообразования с радикалами, могут существенно снижать диапазон рабочих концентраций мономеров, при которых вероятно «переключение» изомерии остова получаемого сополимера.

3.5.3. Влияние природы мономеров на достижение условий регуляции

Порядок значений концентраций мономеров, при которых может происходить регуляция и «переключение» продуктов, по меньшей мере, определяются соотношениями (209)-(210) и (211)-(212) для случаев роста цепи и этапа изомеризации соответственно:

+ к ^

к,

С-нму-нг ~ кн = г-/+ (209)

С-яму-яг* ~ к + кн КяС5 ~ г-/+КяС5 (210)

С

г

к

С

г к1к + к1к „ к1к _ пллл (-~1*к1~1) ~ "Г—ТТ— = т— — г—/+ (211)

ю 1 К2к + КН К2к

квк

~ ъ^*5^=Г—/+К*с5 (212)

Отношение константы скорости деполимеризации к константе последующего роста цепи т-/+ определяется электронодонорными и стерическими особенностями в паре мономеров. Использование концентраций мономеров порядка величины т-/+ (или г-/+К5С5 в случае использования агентов комплексообразования) может позволить выявить наличие термодинамических примесей в полимерном продукте, присутствие которых должно увеличиваться с дальнейшим уменьшением концентрации.

Заметим, что для систем с большим различием в электронодонорных свойствах мономеров, вероятно, будет наблюдаться большие значения к2к или к2 (в записи по Майо-Льюису «к21»), и менее эмпирически достижимый диапазон концентраций. С другой стороны, сходство электронодонорных свойств в паре мономеров будет приводить к переходу от чередующихся полимерных продуктов к статистическим ввиду сближения значений к2к и кн

(входящих в параметр г1 — ^ терминальной модели Майо-Льюиса).

к12

В отдельных случаях может наблюдаться образование комплекса между макрорадикалом и одним из мономеров, в котором требуется преодоление барьера для осуществления последующего роста (см. 3.5.1.3.). В таких ситуациях порядок концентраций мономеров для выявления термодинамических продуктов будет определяться константой равновесия для комплекса с кинетическим продуктом кмк / кмк (213). В случае специфической заторможенной координации мономера относительно радикального центра повышать барьер последующей реакции роста цепи из комплекса и снижать константу к2Ш [21=2 или 2г] (в записи по Майо-Льюису «к21»). Заметим, что этот случай должен быть специфичен для пары мономеров, так как образование комплексов мономеров с макрорадикалами, может также снижать барьер реакции последующего роста (см. 2.3.1.), нивелируя потенциальную регуляцию.

г кМк „г

С~кМ1/~кг*--Г-К5кС5 (213)

и кмк

Случай взаимного превращения продуктов (взаимной изомеризации, к¿) присоединения или этапа изомеризации описывается в (184)-(185). Верхняя граница концентраций «переключения» здесь определяется параметром : в соответствии с (214) для обычного случая и для систем с комплексообразованием (215).

' 1/+

(215)

Значения для г^/+ скорее всего не коррелируют с г-/+, и гипотетически будут тем выше, чем больше разница в энергиях между кинетическим и термодинамическим продуктом12. Разница между термодинамическими потенциалами для кинетического и термодинамического продукта вероятно будет больше для систем со значимо более высокой скоростью образования кинетического продукта, а значит и наибольшей разницей в электронодорных свойствах между мономерами пары. Это указывает на вероятную обратную корреляцию г^/+ и г-/+.

3.5.4. Теория регуляции структурной изомерии сополимеров: практические выводы

Теоретическое исследование гипотетических механизмов регуляции изомерии остова для случаев роста и изомеризации (чередующихся) сополимеров показывают два ключевых подхода к достижению условий термодинамического контроля на практике: снижение концентраций сомононмеров и использование соединений, образующих комплексы с макрорадикалами. Учитывая конкурентные реакции обрыва цепи, стоит отметить, что только снижение концентраций мономеров может оказаться недостаточным, что требует одновременное введение комплексообразующих веществ.

Поиск агентов для комплексообразования в РСП стоит осуществлять в соответствии с параметрами системы: для достижения контроля при относительно больших концентрациях мономеров константа Кз в идеале должна иметь порядок значения соотношения константы скорости последующего роста и константы скорости деполимеризации кинетического продукта

Известны слабые п- и о-комплексы с радикалами, например комплексы галоген-радикалов с

пиридином, бензолом и дисульфидом углерода обладают константами равновесия в диапазоне 102-105М-1 [284-291]. Поиск реакций связывания с более высокими значениями Кб хотя и сложен, но может быть предпринят при переходе от комплексообразования к областям обратимых химических реакций, например - использование RAFT-подобных агентов, неспособных к

12 Разница в энергиях между термодинамическим и кинетическим продуктами это модуль энтальпии изомеризации ЛН1. Для реакций радикального присоединения наблюдается положительная корреляция между энтальпией и барьером: для наименьших (отрицательных) энтальпий наблюдаются наименьшие (положительные) барьеры активации (см. 3.2.2.2.). Так, для изомеризации может проявляться аналогичная закономерность ДН^ ~ Е\ ( ~ - 1пк1 ~ - 1пг1/+).

переносу цепи (например, тионам), или коньюгатов комплексов ё/Я-металлов с радикалами. Известно, что реакции взаимодействия серосодержащих соединений (типа >С=8) с радикалами обладают более высокими константами равновесия до значений 106-108 [292-293]. Отметим, что в таком образующемся интермедиате необходимая реакция Р-расщепления может быть запрещена. Гипотеза требует теоретической и экспериментальной проверки.

Если доступные «комлексоны» радикалов обладают недостаточной константой связывания, оставшейся тактикой достижения условий термодинамического режима является минимизация концентрации мономеров См1 и/или избыточное присутствие лиганда С8. Максимальное значение Сб осуществимо через комплексообразующий растворитель. Это делает реализацию радикальной (со)полимеризации в растворителях, способных к образованию п- и о- комплексов (н.п. пиридин, толуол, сероуглерод), потенциальным инструментом в синтезе термодинамически-предпочтительных продуктов.

Другим важным эмпирическим выводом является возможность дизайна регулируемой сополимеризации. Так, через введение различных электронодонорных или стерических заместителей в структуру мономеров можно строить процессы с «переключающимся» изомерным составом полимера при определённых концентрациях мономеров, или, наоборот, имеющие единственно возможную изомерную конфигурацию продукта.

3.6. Моделирование процесса сополимеризации на микро- и макро-уровне: кинетическое исследование

Выявленные особенности механизма циклосополимеризации ДИВЭМА допускают наличие «термодинамического» и «кинетического» продуктов РСП. В свете выведенных выше теоретических основ регуляции изомерии продуктов РСП, эта деталь позволяет предположить возможность варьирования изомерии звеньев ДИВЭМА с помощью изменения макромасштабных факторов процесса (например, снижение концентраций мономеров, использование растворителей, образующих комплексы с радикальными интермедиатами). Как было показано в теоретической части 3.5.3, начальные концентрации потенциального эффекта регуляции определяются спецификой системы, и могут лежать, в том числе, в эмпирически недостижимом диапазоне. Детерминистическое и стохастическое кинетическое моделирование (именуемое как «микро-кинетическое» для сложных систем) является мощным инструментом исследования систем полимеризации на макро-уровне (2.4.1.1-2.4.1.2) и изучения влияния макрофакторов на молекулярную структуру полимера. Подход использует данные о кинетике

элементарных реакций кинетической схемы в сочетании с параметрами диффузионных процессов в системе, и может быть применён на широком диапазоне условий.

В настоящей работе микрокинетическое исследование было применено для дальнейшего изучения механизма сополимеризации ДИВЭМА и моделирования поведения реакционной системы, как в обычных условиях, так и не описанных ранее в литературе. Первый набор задач заключался в исследовании влияния диффузионных эффектов (3.6.2) и некоторых предконцевых взаимодействий на состав ДИВЭМА в стандартных экспериментальных условиях (3.6.3-3.6.4.), второй - в изучении теоретически-предложенных стратегий (3.5) через микрокинетическое моделирование (глава 3.6.5). Для решения этих задач требовалась дополнительная апробация рассмотренных вычислительных методов для вычисления констант скорости, которая рассматривается далее (3.6.1).

3.6.1. Точность квантово-химических методов в рамках микрокинетического исследования

Напомним, что методы ББТ М06-2Х/6-3П+0(а)//Б3ЬУР/6-310(ё) и Б3ЬУР/6-3Ш(а)// Б3ЬУР/6-3Ю(ё) были выбраны для анализа энергетических барьеров в соответствии с экспериментальными данными. Цели микрокинетического исследования отличаются от анализа механизма и требуют другого качества данных. Важным фактором, существенно влияющим на результаты микрокинетического моделирования, является не только хорошая корреляция с широким набором экспериментальных данных для параметров ППЭ при 0 К, но и точность в оценке функционала Гиббса, который определяет именно абсолютные значения констант скорости реакции (216).

квТ Д&

к(Т) = -^-(с0)1-пе-Т?г, (216)

где, Я - универсальная газовая постоянная, Т - температура, кв - постоянная Больцмана, к -постоянная Планка, с0 - стандартная концентрация, п - молекулярность реакции, ДС* - энергия Гиббса активации реакции.

Известны случаи, когда некоторые многодетерминантные квантово-химические методы или композитные функционалы ББТ, хоть и обладают высокой корреляцией с экспериментальными данными, могут систематически переоценивать кинетические данные для углерод-центрированных радикальных реакций [218]. В то же время методы более низкого уровня теории могут лучше соответствовать экспериментальным кинетическим данным. Например, Х. Фишер и Л. Радом ссылались на «удивительную точность ББТ Б3ЬУР/6-3Ш(ё)»

для моделирования барьеров и энтальпий реакций присоединения радикалов к двойной С=С связи [218], что также было воспроизведено в данной работе (3.2.2.2.).

В рамках первичной оценки методов мы столкнулись со значительным различием между результатами ББТ М06-2Х/6-311+0(ё) и Б3ЬУР/6-3Ш(ё) (без учёта растворителя) по константам скорости для двух ключевых стадий полимеризации ДИВЭМА, которые существенно влияют на расчётную изомерию полимера [127]:

1. Порядок констант скорости дециклизации на п.50 для Б3ЬУР/6-3Ю(ё) составляют 10°"2 для ш5ш (к™*™0) и 10-3" -4, для т6-циклов (к™^50), тогда как для М06-2Х/6-311+0(ё) значительно ниже: 10-1"-4 и 10-6 для ш5ш и ш6 соответственно;

2. Константы скорости присоединения МАН к циклическим радикалам на этапе п.75 оценённые в рамках М06-2Х/6-311+0(ё), выше на 1-2 порядка, чем для Б3ЬУР/6-3Ш(ё) (для которых порядки абсолютных значений находятся в диапазоне 10" , а

Хотя литературных данных о кинетике радикальной дециклизации для оксоциклогексенильных систем не так много, найденные данные по циклоизомеризации и раскрытию циклов в различных радикальных системах [294-298] указывают на то, что раскрытие цикла может иметь константы скорости в диапазоне 10-1"3, что ближе к Б3ЬУР/6-3Ю(ё) оценкам. Кроме того, порядки оценённых скоростей присоединения радикалов Б3ЬУР лучше согласуются с экспериментальными данными для аналогичных систем, в которых реагирующий радикал и алкен отличаются нуклеофильными свойствами [218].

Некоторые потенциальные причины расхождений между результатами по двум ББТ методам и экспериментальными данными могут относиться к ошибкам при учёте изменения поступательной и вращательной энтропии (для бимолекулярных реакций); ошибкам в рамках приближения гармонического осциллятора (ГО) для низкочастотных колебательных уровней и жёсткого ротатора (ЖР); пренебрежению эффекта растворителя (как в неявном так и в явном виде); пренебрежению энтропийными эффектами, связанными с сольватацией (например, кавитационные эффекты); особенностям калибровки и оптимизация самих функционалов ББТ.

Учитывая тот факт, что качество результатов микрокинетического исследования неотъемлемо связано с именно абсолютной точностью расчётных величин функционала Гиббса, было проведено исследование точности методов расчёта на модельных реакциях ряда малых молекул в газовой фазе, а также для реакции роста цепи в модельной полимеризации метилакрилата в конденсированной фазе.

3.6.1.1. Точность выбранных квантово-химических методов для описания кинетики радикального присоединения в газовой фазе

Как и в случае апробации методов для расчёта барьеров и энтальпий реакций при 0 K (см.

3.2.2.2.) был рассмотрен ряд модельных систем с доступными экспериментальными данными по кинетике присоединения в газовой фазе: реакции типа ^ + CH2=CXY, где X и Y заместители из ряда Н, Me, Et, OMe, OAc, С1, SiHз, CO2Me, CN, CHO, а R• - метильный и этильный радикалы. Экспериментальные литературные данные были получены различными методами, в том числе ЭПР, нестационарная абсорбционная спектроскопия, и в рамках анализа и экстраполяции кинетических данных по термическому распаду ряда алканов и их производных [195;218;299-300].

Результаты сравнения литературных экспериментальных кинетических данных и расчётных значений для методов DFT M06-2X и B3LYP/6-31G(d) приведены на Рис. 34 и Рис. 35.

40

30

10

ЕАгг> теор. кДж/моль

ВЗ 1_УР/б-316 (с!)//ВЗ 1_УР/6-31С(с1} М0б-2Х/б-311+6^)//В31_УР/б-31С^)

МОб^Х/б-З^в^^рУ/ВЗЬУР/б-З^^)

М0б-2Х/6-311+6(с1)//М0б-2Х/6-311+6(с1)

M06-2X/6-31+G(2df,p}//M06-2X/6-311+G(d)

/

/

/у'/

/у-/

А Л ' / '

А А /

• у У'

У ^ *

X *у = 0.8929х

/

/

^ = 0.9914

у = 0.8365Х К1 = 0.9741

у = 0.9573х ^ = 0.9878

у = 0.9091Х ^ = 0.9884

у = 0.9845Х К* = 0.9952

Еагг> эксп.

кДж/моль

10 15 20 25 30 35 40

Экспериментальные данные из [218; 195; 299- 300]; Я2 - коэффициент корреляции с экспериментальными данными, у = А • х - уравнение для линии тренда; метод 1// метод 2 - первый метод относится к расчёту гессианов, второй к расчёту геометрий молекулярных участников.

Рисунок 34. Сравнение экспериментальных данных по энергии активации Аррениуса (Еагг) для реакций радикального присоединения метил- и этил- радикалов к набору алкенов типа CH2=CXY со значениями, рассчитанными различными DFT-методологиями.

Расчётные данные для энергий активации по Аррениусу, аналогично барьерам активации

при 0 К, согласуются с экспериментальными значениями для всех рассмотренных методов

(коэффициент линейной корреляции 97% и выше). Стоит отметить, что наибольшая корреляция с экспериментальными данными наблюдается для В3ЬУР/6-3Ш(ё)//В3ЬУР/6-3Ш(ё). В тоже время методы с расчётом гессиана с помощью ББТ функционала М06-2Х на основе геометрий молекул, полученных в рамках М06-2Х/6-311 +0(ё), также показывает высокую корреляцию и абсолютную сходимость с эмпирическими данными.

Сопоставление экспериментальных и расчётных данных по абсолютным константам скорости (Рис. 35) показывает, с одной стороны, меньшую корреляцию в сравнении с энергиями активации по Аррениусу, с другой стороны, приемлемо высокий уровень корреляции 94-98%. Тем не менее, все рассматриваемые методы систематически недооценивают абсолютные константы скорости радикального присоединения в газовой фазе с диапазоном ошибки 5-30%.

Экспериментальные данные из [218; 195; 299- 300]; Я2 - коэффициент корреляции с экспериментальными данными, у = А • х - уравнение для линии тренда; метод 1// метод 2 - первый метод относится к расчёту гессианов, второй к расчёту геометрий молекулярных участников.

Рисунок 35. Сравнение экспериментальных данных по абсолютным константам скорости при 298.15 К (1§А+) для реакций радикального присоединения метил- и этил- радикалов к набору алкенов типа СШ=СХУ со значениями, рассчитанными различными ББТ-методологиями.

Наибольшую точность демонстрируют методологии с расчётом гессианов на В3ЬУР/6-

3Ю(ё) геометриях: 4.7% для В3ЬУР/6-310(ё)//В3ЬУР/6-310(ё) и 9.3% для М06-2Х/6-

311+0(ё)//В3ЬУР/6-3Ш(ё). Другим методом с одновременно высокой корреляцией (97%) и

приемлемым значением абсолютной ошибки (16.1%) вычисления константы скорости в газовой фазе является M06-2X/6-311+G(d)//M06-2X/6-311+G(d).

Несмотря на некоторые различия для рассматриваемых методологий в результатах расчёта кинетики реакций в газовой фазе, стоит отметить приемлемый общий уровень точности DFT, и в очередной раз «неожиданно» высокую эффективность низко-затратного подхода B3LYP/6-31G(d)//B3LYP/6-31G(d).

С одной стороны, присутствие некоторых выбросов в зависимости (Рис. 35) говорит о возможности специфических случаев радикального присоединения, где использование рассматриваемых методов расчёта кинетики будет приводить к более высоким абсолютным ошибкам. С другой стороны, найденные отличия в первичных результатах по рассчитанной кинетике полимеризации ДИВЭМА могут относиться, к пренебрежению эффектов конденсированной фазы и макромолекулекулярной эффектов.

3.6.1.2. Точность квантово-химических методов и вычислительных подходов для описания кинетики роста цепи на примере полимеризации метилакрилата

Рассмотрим пример полимеризации метилакрилата в массе. Для данной системы существует значительное количество эмпирических данных, полученных различными методами (см. Табл. 10): от обработки данных по конверсии до импульсной лазерной полимерзации (PLP, pulse laser polymerization), позволяющее напрямую определять кинетику роста цепи.

Таблица 10. Экспериментальные данные для константы скорости и энергии активации Аррениуса роста полимерной цепи метилакрилата.а____

Особенности эксперимента и его интерпретации Ea lgkp [X]6

T, K Анализ данных среда

298 PLP-SEC в массе 17.7 4.1 [301]

298 PLP-SEC в массе 18.5 4.2 [302]

298 TAS в массе - 4.3 [303]

298 кинетические данные бензол, 0.7-5.4 М - 3.9-4.5в [304]

298 PLP-SEC в массе - 4.5 [305]

298 кинетические данные Н20, эмульсия - 3.9 [306]

298 кинетические данные в массе 29.8 2.9 [307]

a PLP-SEC - импульсная лазерная полимеризация в сочетании с эксклюзионной хроматографией (PLP, pulse laser polymerization; SEC, size-exclusion chromatography); TAS - нестационарная абсорбционная спектроскопия (transient absorption spectroscopy). б литературный источник

в данные приведены к температуре 298.15 K с использованием данных из [301]

Для расчёта кинетических параметров роста цепи полиметилакрилата при 298.15 K была

проведена процедура поиска наиболее низких по энергии конформеров для системы

присоединения митилакрилата к димерному радикалу в соответствии с разделом 3.4.4. Далее

133

проводили оптимизацию геометрий молекулярных участников в рамках выбранной методологии, с дальнейшим вычислением гессиана системы и расчётом термодинамических функционалов в рамках статистической термодинамики. В рамках исследования рассматривали две модели учёта растворителя в неявном виде - IEFPCM (Integral Equation Formalism PCM, континуальная модель с интегральным формализмом непрерывной оболочки растворителя -диэлектрика) и CPCM (conductor-like polarizable continuum mode, проводниковая поляризуемая континуальная модель) [308]. Значения £ выбраны для изучения эффекта поляризуемости среды (2 и 30), а также 7.0, в соответствие данными о диэлектрической проницаемости самого метилакрилата [309]. Учёт вкладов низколежащих энергетических уровней проводили тремя методами: гармонический осциллятор - жёсткий ротатор (ГО-ЖР), или de facto пренебрежение неточностью модели ГО-ЖР для оценки низких колебательных уровней; метод Д. Трулара [310] в котором статистические суммы рассчитываются в соответствии с ГО-ЖР и частоты ниже 100 см-1 принимаются равными 100см-1; метод C. Гримми, использующий приближения ЖР для частот ниже 100 см-1 и ГО - для остальных, с использованием построенной функции сброса в соответствии с [311; 312].

Модель идеального газа и невзаимодействующих реагентов

Первым подходом к нахождению константы скорости и энергии активации по Аррениусу являлось использование модели идеального газа (IGM) и невзаимодействующих реагентов, наиболее распространённой в моделировании кинетики полимеризации. Модель (Рис. 36) предполагает отдельный расчёт термодинамических функций для реагентов и переходного состояния в газовой фазе, иными словами, за точку отсчёта принимается состояние системы, в котором реагенты не пред-ориентированы и не взаимодействуют

Рисунок 36. Модель расчёта кинетики бимолекулярной реакции роста цепи полиметилакрилата, в которой за начальную конфигурацию системы приняты невзаимодействующие реагенты: метил акрилат и димерный радикал метилакрилата.

Данный подход оценивает изменение поступательной энтропии в бимолекулярной реакции, аналогично газовой фазе. Дополнительный учёт изменения энтропии при переходе от 1атм к 1M производится в соответствии с уравнением (212): с0 = 0.0409 M для 298.15K. Учёт поляризуемости среды по методам PCM в рамках модели приводит к методике «IGM-PCM».

Результаты расчёта константы скорости роста цепи kp и энергии активации по Аррениусу в рамках модели IGM и с использованием различных квантово-химических методов представлены в Табл. 11. Наиболее близкое к экспериментальным значениям барьера активации по Аррениусу наблюдается для B3LYP/6-31G(d) - точность в пределах 3 кДж/моль, однако абсолютная константа скорости реакции занижена по отношению к эмпирическим данным на 3 порядка. При этом вклад низколежащих мод в константу скорости соответствует ещё одному порядку расхождения с экспериментом. С другой стороны, для M06-2X/6-311+G(d)//M06-2X/6-311+G(d) абсолютное значение константы скорости находится в лучшем согласии с экспериментом - различие в пределах 0.3 порядка без учёта ангармоничности низких энергетических мод. Однако, точность расчёта энергии активации Аррениуса значительно ниже, и расхождение с данными по PLP-SEC достигает 10-11кДж/моль. Расчёты гессианов по M06-2X/6-311+G(d) без учёта поляризуемости среды хоть и дают значения kp близкие к эксперименту, однако приводят к неприемлемой точности в энергиях активации.

Таблица 11. Значения энергий активации Аррениуса и констант скорости роста цепи полиметилакрилата, рассчитанные различными квантово-химическими методологиями в рамках модели IGM._

Методология Ea, кДж/ моль lgkp (298.15 K) гс различным учётом вклада колебательных мод ниже 100см-1

Гессиан a геом.6 PCM £ B ГО-ЖР Гримме Трулар

B B - - 20.3 1.8 0.9 0.6

M1 B - - 3.5 4.0 3.4 3.3

M2 B - - 8.8 3.1 2.5 2.4

M1 M1 - - 1.6 3.9 3.4 3.2

ROMP2 B - - 9.0 4.2 3.8 3.5

B B IEFPCM 2 22.9 1.5 0.5 0.2

B B IEFPCM 30 24.7 1.1 0.1 -0.2

B B CPCM 30 24.8 1.2 0.2 -0.1

M1 B IEFPCM 2 7.1 3.4 2.7 2.7

M1 B IEFPCM 30 9.8 3.1 2.4 2.3

M1 B CPCM 30 9.7 3.1 2.4 2.3

M1 M1 IEFPCM 2 5.2 3.4 2.9 2.7

M1 M1 IEFPCM 30 7.4 4.1 3.1 2.6

M1 M1 CPCM 30 7.5 4.0 3.0 2.6

B B IEFPCM 7 20.6 1.1 0.1 -0.1

B B CPCM 7 20.5 1.2 0.2 0.0

M1 M1 IEFPCM 7 7.0 3.8 2.9 2.6

M1 M1 CPCM 7 6.9 3.8 3.0 2.6

a Метод расчёта энергетических уровней и гессиана, которые далее используются в вычислении термодинамических потенциалов. B - B3LYP/6-31G(d); M1 - M06-2X/6-311+G(d); M2 - M06-2X/6-31+G(2df,p); ROMP2 - ROMP2/6-311+G(3df,2p); масштабирование мод колебаний произведено согласно [234; 236; 238-241];

б Метод, используемый в оптимизации геометрий реакционных участников кинетической схемы (B - B3LYP/6-31G(d); M1 - M06-2X/6-311+G(d));

в £ - диэлектрическая постоянная среды в методе неявного учёта растворителя в континуальной модели; «-» -означает отсутствие учёта эффекта растворителя в неявном виде.

гГО-ЖР - гармонический осциллятор - жёсткий ротатор; метод С. Гримме [311-312]; метод Д. Трулара [310].

Приближение, в котором за начальное состояние системы принимается невзаимодействующие реагенты и используется модель IGM (или IGM/PCM если учитывается эффект поляризуемости среды) является в некоторой степени хрестоматийным для расчётов кинетики полимеризации [313]. Однако, существенная переоценка потери поступательной энтропии для бимолекулярной реакции в рамках IGM может вносить значимый вклад в общую ошибку и завышать энергию Гиббса активации, занижая значение константы скорости (212). Это может частично объяснять относительно высокую точность DFT методов (в частности B3LYP) для вычисления констант скорости бимолекулярных радикальных реакций в газовой фазе и высокий уровень ошибки в оценке константы скорости для реакции роста в конденсированной фазе в рамках IGM.

Метод свободного объёма и решетчатая модель растворителя (FS-LM13)

В конденсированной фазе объем, доступный для поступательного движения, будет ограничен молекулами растворителя. Одним из самых простых способов учёта поступательной энтропии в конденсированной фазе является метод свободного объёма (Vfree) и решетчатая модель растворителя, в которой доступный объем для поступательного движения вычисляется из плотности растворителя и ван-дер-ваальсового радиуса молекул среды, см. 4.1. [314]. Приведённый объем используется в вычислении поступательной энтропии согласно уравнениям Сакура-Тетрода [315-316].

Результаты расчётов кинетики роста цепи полиметилакрилата по методу свободного объёма в сочетании с квантово-химическими методами приведены в Табл. 12 и 13. Данные в Табл. 12 соответствуют расчётам для двух растворителей, отличающихся по свободному объёму. Как и предполагалось, порядок константы скорости возрастает при переходе от IGM к FS-LM ввиду снижения вклада -TAS* (AS*>0) в энергию Гиббса активации бимолекулярной реакции, и чем меньше свободный объем растворителя, тем выше константа скорости радикального присоединения.

13 FS-LM - free-space and lattice model, метод свободного объёма и решётчатой модели растворителя [314].

136

Таблица 12. Сравнение расчётных значений констант скорости роста цепи полиметилметакрилата на основе данных о свободном объёме двух модельных растворителей ДМФА и толуола в рамках решетчатой модели конденсированной среды (FS-LM) и различных QC-методологий._

Методология lgkp (298.15 K) гс различным учётом вклада мод ниже 100см-1

Свободный объём толуола (Vfree = 1.34 мл/л) Свободный объём ДМФА (Vfree = 30.37 мл/л)

Гессиан a геом.® PCM £ B ГО-ЖР Гримме Трулар ГО-ЖР Гримме Трулар

B B - - 4.7 3.8 3.5 3.4 2.4 2.2

M1 B - - 6.9 6.2 6.2 5.5 4.9 4.8

M2 B - - 6.0 5.4 5.3 4.6 4.0 3.9

M1 M1 - - 6.8 6.3 6.1 5.5 4.9 4.7

ROMP2 B - - 6.7 6.5 6.4 5.4 5.0 4.9

B B IEFPCM 2 4.3 3.3 3.1 3.0 2.0 1.7

B B IEFPCM 30 4.0 3.0 2.7 2.6 1.6 1.4

B B CPCM 30 4.1 3.0 2.8 2.8 1.7 1.4

M1 B IEFPCM 2 6.3 5.6 5.5 4.9 4.3 4.2

M1 B IEFPCM 30 6.0 5.2 5.1 4.6 3.9 3.8

M1 B CPCM 30 6.0 5.3 5.2 4.7 3.9 3.8

M1 M1 IEFPCM 2 6.3 5.7 5.5 4.9 4.4 4.2

M1 M1 IEFPCM 30 7.0 5.9 5.5 5.6 4.6 4.1

M1 M1 CPCM 30 6.9 5.9 5.5 5.5 4.5 4.1

B B IEFPCM 7 4.0 3.0 2.8 2.6 1.7 1.4

B B CPCM 7 4.1 3.1 2.8 2.8 1.7 1.5

M1 M1 IEFPCM 7 6.6 5.8 5.4 5.3 4.4 4.1

M1 M1 CPCM 7 6.7 5.8 5.5 5.4 4.5 4.1

a Метод расчёта энергетических уровней и гессиана, которые далее используются в вычислении термодинамических потенциалов. B - B3LYP/6-31G(d); M1 - M06-2X/6-311+G(d); M2 - M06-2X/6-31+G(2df,p); ROMP2 - ROMP2/6-311+G(3df,2p); масштабирование мод колебаний произведено согласно [234; 236-241];

б Метод, используемый в оптимизации геометрий реакционных участников кинетической схемы (B - B3LYP/6-31G(d); M1 - M06-2X/6-311+G(d));

в £ - диэлектрическая постоянная среды в методе неявного учёта растворителя в континуальной модели; «-» -означает отсутствие учёта эффекта растворителя в неявном виде.

гГО-ЖР - гармонический осциллятор - жёсткий ротатор; метод С. Гримме [311-312]; метод Д. Трулара [310].

Расчёт для полимеризации метилакрилата в массе учитывает свободный объём жидкого метилакрилата (Vfree = 1.54 мл/л) и диэлектрическую проницаемость среды £ = 7.03. Сравнение результатов вычислений по двум моделям IGM-PCM и FS-LM (PCM), учитывающих начальное состояние системы как реагенты удалённые на бесконечное расстояние друг от друга, представлено в Табл. 13. Отметим, что использование модели FS-LM в сочетании с B3LYP без поправок на низкочастотные колебания даёт оценку константе скорости и одновременно энергии активации по Аррениусу, наиболее близкую к экспериментальным значениям для полимеризации метилакрилата. В то же время переход от IGM к FS-LM для функционала M06-2X значимо увеличивает расхождение с эмпирическими данными. Проведённые расчёты в

рамках рассмотренных моделей и сопоставление с экспериментом даёт представление о различиях в эффективности вычислительных методик, а также о необходимости учёта дополнительных факторов в расчётах рассматриваемыми ОБТ функционалами.

Таблица 13. Значения констант скорости и энергий активации для реакций роста цепи метилакрилата в массе, рассчитанные различными ОБТ методологиями по двум моделям учёта

Методология Модель учёта поступательного вклада в энтропию активации реакции Ea, кДж/ моль lgkp (298.15 K) гс различным учётом вклада мод ниже 100см-1

Гессиан a геом^ PCM15 ГО-ЖР Гримме Трулар

B B CPCM IGM 20.5 1.2 0.2 0.0

B B IEFPCM IGM 20.6 1.1 0.1 -0.1

B B CPCM FS-LM 20.5 4.1 3.0 2.8

B B IEFPCM FS-LM 20.6 3.9 3.0 2.7

M1 M1 CPCM IGM 6.9 3.8 3.0 2.6

M1 M1 IEFPCM IGM 7.0 3.8 2.9 2.6

M1 M1 CPCM FS-LM 6.9 6.7 5.8 5.4

M1 M1 IEFPCM FS-LM 7.0 6.6 5.7 5.4

а Метод расчёта энергетических уровней и гессиана, которые далее используются в вычислении термодинамических потенциалов. B - В3ЬУР/6-3Ш(ф; M1 - М06-2Х6-311+в(ф; масштабирование мод колебаний произведено согласно [234; 236; 238-241];

б Метод, используемый в оптимизации геометрий реакционных участников кинетической схемы ф - В3ЬУР/6-3Ш(ф; M1 - М06-2Х/6-311+в(ф);

в £ = 7.03- диэлектрическая постоянная среды метилакрилата.

гГО-ЖР - гармонический осциллятор - жёсткий ротатор; метод С. Гримме [311-312]; метод Д. Трулара [310].

Модель пред-ориентированных реагентов в конденсированной фазе

Учитывая эмпирический и оценочный характер данных о свободном объёме конденсированной фазы (Vfree), нами была предпринята попытка полной ab-initio оценки кинетических параметров полимеризации метилакрилата в массе. Пожалуй, одной из главных трудностей в такой оценке является учёт энтропийного вклада в энергию Гиббса активации, вызванного особенностями конденсированной фазы (например, кавитационный эффект, поступательная энтропия, реорганизация структуры растворителя и т.д.).

Полимеризация в массе подразумевает близость расположения макрорадикала растущей цепи и молекулы метилакрилата, ввиду сформированной структуры конденсированной фазы. Способ вычислений, не требующий эмпирических данных о свободном объёме конденсированной фазы, может быть основан на допущении о пред-реакционном расположении метилакрилата в сольватационной оболочке макрорадикала. Это допущение для полимеризации в массе позволяет перейти от рассмотрения бимолекулярной реакции (217) роста цепи к процессу (218) реорганизации сольватационной оболочки (первого порядка):

~RM\ +Mt ^ ~RM1M*1 (217)

~RMl -Mx \s ~RM1M*1 \s (218)

Образование стартовой конфигурации окружения, вероятно, является быстрым процессом реорганизации, скорость которого для высокореакционных участников может быть оценена в 108 - 1011 с-1 [317]. Таким образом кинетика самого процесса будет определяться непосредственно радикальной реакцией. Для анализа взаимосвязи кр и кр запишем кинетические уравнения для двух реакций:

r _ dC~RMlM{ с с (219)

ГР _ ¿Ц _ Кр СМ1 (219)

М-ящм^ _ (220)

ГР _ _ КР C~RM\ ■M1 \s v '

Принимая скорости процессов и концентрации радикальных участников независимыми от выбора модели ...Mi \ _ ; гр _ Гр), можно получить выражение взаимосвязи между

кр и ksp:

kt,

К_-Т~ (221)

Для реакции в массе Сщ является постоянной: для метилакрилата [318] Сщ = 11.03 M при 298.15K. Таким образом, задача теоретического поиска наблюдаемой константы скорости полимеризации метилакрилата в массе может сводиться к поиску константы скорости кр без использования приближения свободного объёма.

Данная задача может быть решена методом квантовой химии через поиск начальной координации макрорадикала и молекулы метилакрилата ~RM\ —M1 \s в массе. Одним из подходов к решению - является оптимизация исходного состояния после проведения высокозатратной процедуры IRC (или IRCmax) [319-320] в рамках континуальных моделей. Полученная конфигурация может быть использована в качестве начального состояния системы в расчёте AG* (см. Рис. 37).

Рисунок 37. Модель расчёта кинетики реакции роста цепи полиметилакрилата, в которой за начальную конфигурацию системы принят пред-реакционный аддукт метилакрилата и димерного радикала.

Использование континуальных моделей хоть и учитывает поляризационный эффект среды метилакрилата на геометрию пред-реакционного аддукта, однако не позволяет рассмотреть явную структуру конденсированной фазы. Строение среды может оказывать гораздо более значимое влияние на конфигурацию начального состояния за счёт «клеточного» эффекта растворителя или водородных связей [321]. Оптимальным решением данной проблематики может стать учёт среды в рамках метода ОМОМ. Он делает возможным рассмотрение реакции на требуемом уровне теории и учёт эффектов конденсированной среды в явном виде в приближении молекулярной механики. Для изучения данного подхода была рассмотрена система из 219 молекул метилакрилата и димерный радикал: сферическая капля диаметром 4нм, содержащая реагенты и молекулы среды (Рис. 38).

Рисунок 38. Модель расчёта кинетики реакции роста цепи полиметилакрилата в капле по методу ONIOM, в которой за состояния системы принимаются конфигурации всех участников (реагенты и молекулы среды). Расчёт ведётся на двух уровнях теории: выбранные DFT методы используются для под-системы метилакрилата и радикального димера и MM/UFF для всей системы.

Для достижений динамического «равновесия» NVT ансамбль системы моделировался в рамках MD 25 пикосекунд при 298.15 К с силовым полем UFF [322] с фиксированной геометрией соге-системы. Фиксированная конфигурация будущей соге-подсистемы соответствовала геометрии переходного состояния реакции присоединения молекулы метилакрилата и димерного радикала, полученной в рамках рассматриваемой DFT методологии. Далее система изучалась в рамках методики ONIOM (DFT:UFF), совмещающей рассматриваемый DFT метод для соге-подсистемы и MM/UFF для всей системы, с использованием сканирования поверхности ППЭ, процедур IRC и оптимизаций начального, конечного и переходных состояний системы.

Результаты расчёта константы скорости роста цепи метилакрилата по обоим подходам (по неявной модели и методу ONIOM) представлены в Табл. 14.

Таблица 14. Значения констант скорости для реакции роста цепи метилакрилата в массе, рассчитанные различными DFT методологиями в рамках модели пред-ориентированных реагентов.__

Методология lgkp (298.15 K), г с различным учётом вклада мод ниже 100см-1

Гессиан a геом.6 учёт эффекта среды £ B ГО-ЖР Гримме Трулар

B B CPCM 7 3.6 5.1 5.9

B B IEFPCM 7 3.5 5.0 5.9

M1 M1 CPCM 7 5.6 6.2 6.6

M1 M1 IEFPCM 7 3.7 5.2 6.1

B B ONIOM (DFT:UFF)1' д - 4.5 3.6 3.6

B B ONIOM (DFT:UFF)2' д - 3.8 3.3 3.2

M1 M1 ONIOM (DFT:UFF)1' д - 4.5 3.8 3.7

M1 M1 ONIOM (DFT:UFF)2' д - 4.9 4.2 4.1

a DFT-метод расчёта энергетических уровней и гессиана, которые далее используются в вычислении термодинамических потенциалов. B - B3LYP/6-31G(d); M1 - M06-2X/6-311+G(d); масштабирование мод колебаний произведено согласно [234; 236; 238-241];

б Метод DFT, используемый в оптимизации геометрий реакционных участников кинетической схемы (B - B3LYP/6-31G(d); M1 - M06-2X/6-311+G(d));

в £ = 7.03- диэлектрическая постоянная среды метилакрилата.

г модель учёта низких энергетических уровней: ГО-ЖР - гармонический осциллятор - жёсткий ротатор; метод С. Гримме [311-312]; метод Д. Трулара [310];

д (DFT:UFF)1 - индекс 1 или 2 отвечает за номер старта в рамках MD-симуляции с фиксированной геометрией реакционного центра в рамках каждого DFT метода

Отметим, что такой подход также даёт возможность получения приемлемых результатов для lgkp полимеризация метилакрилата, близких к экспериментальным значениям наблюдаемой кинетики (lgkp,exp = 3.9 - 4.5).

Одним из недостатков такого подхода к поиску константы скорости является увеличение вклада низких колебательных уровней в общую ошибку, как для комплекса-аддукта, так и молекул среды. Для ONIOM улучшение методологии может быть достигнуто через введение средней подсистемы (med-layer) и учёт молекул растворителя методом более высокого уровня теории, например, PM6, а также рассмотрение эффектов поляризуемости среды через методы PCM.

Другим важным аспектом методики, является практическая трудность в нахождении полного барьера активации реакции. В отличии от константы кр, позволяющей оценить наблюдаемую скорость роста цепи по лимитирующей стадии, энергия активации реакции первого порядка (218) не соответствует наблюдаемому барьеру реакции роста цепи (217). Барьер реакции из пред-реакционной конфигурации не является общим (см. Рис. 39) и, в теории, должен быть усреднён для всех молекул среды. Результатом такого усреднения, по-видимому, будет являться барьер активации, близкий по значению энергии активации в рамках модели

невзаимодействующих реагентов, где начальное состояние системы соответствует «разнесённым» на бесконечность реагентам. Возможен также случай некоторого дифузионного контроля, в котором наблюдаемая энергия активации будет соответствовать среднему барьеру перемещения метилакрилата через конденсированную фазу или процессу реорганизации ближнего окружения макрорадикала в сторону пред-реакционной конфигурации ~ЯМ\ ■■■ М1 |5.

ДЕар - наблюдаемый барьер активации, усреднённый по конфигурациям среды; ДЕаЛ/г - усреднённый барьер активации диффузии и реорганизации окружения макрорадикала; ДЕар/ - барьер активации в реакции первого порядка (217).

Рисунок 39. Вид сечения ППЭ для модели с пред-реакционной конфигурацией.

Стоит отметить, что на момент написания данной работы метод пред-ориентированных реагентов для анализа кинетики полимеризации в массе не был представлен в обозреваемой

литературе и требует дальнейшего изучения на большем наборе модельных систем.

***

Подводя итоги раздела о точности выбранных квантово-химических методик в применении к микрокинетическим исследованиям, отметим, что оба DFT функционала хоть и демонстрируют приемлемую точность для описания параметров ППЭ и кинетики радикальных реакций в газовой фазе, однако для конденсированной фазы требуется учёт дополнительных факторов. Метод расчёта кинетики по DFT B3LYP/6-31G(d) может занижать константу скорости роста цепи, делая необходимым учёт свободного объёма растворителя в энтропии активации. В то же время DFT M06-2X/6-311+G(d) может, наоборот, завышать значения констант в рамках FS-LM модели, и некоторая сходимость расчётов по ней с эмпирическими данными о кинетике наблюдалась только с поправками для приближения ГО-ЖР. Ввиду выявленных особенностей эффективности DFT методов дальнейшее микрокинетическое исследование для ДИВЭМА будет включать в себя различные вариации методик расчёта констант скоростей, в том числе учёт

описанных энтропийных эффектов, а также поправок на отклонение от приближения ГО-ЖР для низкоэнергетических уровней молекулярных систем.

Помимо поиска точных значений констант скорости химических превращений (kchem), важным аспектом микрокинетического исследования, является моделирование кинетики диффузионных процессов и нахождение констант скорости диффузии (Ы). Данная проблематика для ДИВЭМА рассмотрена в разделе 3.6.2.

3.6.2. Моделирование диффузионных эффектов

Ключевыми этапами кинетической схемы, где могут иметь место диффузионные эффекты, являются, в основном, бимолекулярные реакции под-шагов п.00, п.25 и п.75. Для этих этапов были исследованы процессы диффузии мономеров к растущей цепи согласно принципам из 2.4.2.2.-2.4.2.3 и методикам из 4.2, использующих в основе методологию MD CHARMM.

Присоединение ДВЭ на п.00 имеет собственную скорость ниже, чем скорость диффузии, что приводит к незначительной разнице между величинами карр,+ и к+. Как было показано в разделе 3.4., реакции присоединения на этапе п.25, разделяющие процесс на два направления в зависимости от стерео-конфигурации переходного состояния (рассмотренные примеры - RR и RS), обладают довольно низкими, но все же различными барьерами активации в рамках некоторых методик расчёта. Эта разница может приводить к выводам о некоем уровне стереоспецифичности в отношении RS-диастереомерных продуктов (или их SR-аналогов), и диффузионные затруднения, хоть и ограничивают, но не нивелируют данную предпочтительность значимым образом в рамках некоторых методик расчёта к+. На под-этапе п.75, который имеет значительно более быстрое присоединение МАН к 6-членному циклу в сравнении с 5-членным, разница для различных циклов сохраняется с учётом наблюдаемых скоростей, несмотря на некоторые диффузионные ограничения для m6-цикличных прекурсоров. Эти, лишь некоторые, примеры (Рис. 40), которые подчёркивают важность моделирования эффектов среды для сложных радикальных систем, поэтому в микрокинетическом исследовании были рассмотрены только наблюдаемые константы скорости карр,+ (2.4.2.2.).

¿to

- ^

^ %

•у. •»•

Sl

v*'

«Р

8.26 • 108

2.35 • 109

kdiff, PH -DVE

Kdiff, PH-MAN

Концевое звено растущей цепи

/ п.00 п.25 RR п.25 RS п.75 m5mRSRS п.75 m6_RSSR

к 2.41-104 1.50109 9.64-109 4.59-106 7.82108

If Ларр,+ 2.41-104 9.17-108 1.89-109 4.58106 5.87-10®

kdiff, ph-dve and kdiff, ph-man - константы скорости взаимной диффузии концевого звена растущей цепи и мономеров ДВЭ и МАН (приведённые в качестве примера результаты получены в рамках методологии MD CHARMM для ячейки растворителя ацетона). Указанные значения непосредственных констант скорости (k+) рассчитаны в рамках методики M06-2X/6-311+G(d)// M06-2X/6-311+G(d) IEFPCM (£ = 2.00), 298.15 К.

Рисунок 40. Моделирование диффузионных эффектов для реакций радикального присоединения на различных этапах сополимеризации ДИВЭМА

3.6.3. Модели для микрокинетического исследования сополимеризации ДИВЭМА

Микрокинетическое моделирование в данной работе было направлено на получение данных о возможном макро-составе сополимера ДИВЭМА, а также тестирование условий достижения термодинамического и кинетического контроля изомерии остова. Принимая допущение в рамках низких конверсий о малой зависимости констант скорости от длины полимера и пренебрегая клеточными эффектами в расчётах диффузионных ограничений. Константы скорости обрыва цепи оценивали через константу скорости взаимной диффузии концевых фрагментов двух макрорадикалов (n.00 = 5.00) kdff, ph-ph, в соответствии с [52; 168] методом MD CHARMM в ячейке растворителя. Параметры процесса инициации (явная кинетика, эффективность и концентрации) были оценены на основе данных [243, 253]. Непосредственные константы скорости радикальных реакций были рассчитаны на основе результатов квантово-химического исследования согласно (216) с применением подходов статистической термодинамики.

В исследовании были рассмотрены три ключевые модели. Первая (Рис. 41, 1-I) - модель без учёта предконцевого звена, в которой используются результаты квантово-химических

расчётов из разделов 3.4.1.-3.4.4. в применении к кинетической схеме из 36 уникальных радикальных реакций. Построенная система дифференциальных уравнений для кинетической схемы решалась численно, реализуя детерминистический подход в микрокинетическом моделировании (2.4.1.1.). Вторая модель (Рис. 41, 1-11) учитывает взаимодействия предконцевых звеньев и содержит 360 уникальных радикальных реакций для дополнительного набора типовых молекулярных объектов, рассмотренных в разделе 3.4.5. Ввиду значительного количества элементарных реакций и молекулярных объектов, система дифференциальных уравнений для модели II решалась численно с помощью стохастического метода ГСА (2.4.1.2.). Третья модель (Рис. 41, 1-Ш) учитывала ключевые ротамеры на шаге п.50, получающиеся при вращении предконцевого фрагмента МАН и концевой группы -СН=СШ (Рис. 41-2). Данная система также описывалась при помощи ГСА в рамках микрокинетического исследования.

1. Система I включает 23 типовые структуры коневых фрагментов растущих цепей и 36 элементарных реакций превращений. Размер Модели II учитывает дополнительно 36 концевых димерных конфигураций (Рис. 29) и 324 элементарных реакций. Размер Модели III учитывает только типовые концевые структуры вида ADARs/;RR на шаге п.50, включая все стабильные ротамеры (24 конфигурации циклических продуктов) и 96 элементарных реакций; XI, - обозначения концевого и предконцевого циклического фрагмента, согласно Рис. 29, А, D, - фрагменты молекул МАН и ДВЭ в остове или сами мономеры. 2. Пример построение молекулярных объектов в рамках модели III.

Рисунок 41. Схема реакций и молекулярных участников построенная для микрокиенетического исследования моделей I, II и III.

3.6.3.1. Влияние вычислительных методов на расчётные значения констант скорости ключевых стадий процесса полимеризации ДИВЭМА

В табл. 15 представлены значения констант скоростей реакций на шагах п.50 и п.75 пути

RS (на примере модели I), полученные при помощи различных DFT методов в рамках

приближений ЮМ и ЮМ-РСМ. Заметим, расчёт гессианов по двум DFT методам приводит к

различию в значениях констант скоростей в 1-3 порядка: для Б3ЬУР констатнты скорости роста

цепи ниже, а для дециклизации, наоборот, выше. Эти различия в расчётных значениях константы

роста цепи также наблюдались в исследовании модельных систем. Отношение константы

146

скорости циклоизомеризации в сторону ш5ш-продукта к сумме констант скоростей по всем возможным путям циклизации на п.50-Я£ /£&+.п.50) может давать оценку доли ш5ш продукта в смеси циклоизомеров маршрута для высоких значений концентраций мономеров. Доля ш5ш на пути для Б3ЬУР находится в диапазоне 80-95% в рамках условий кинетического режима. В то же время М06-2Х данные характеризуется более низкой долей ш5ш. Учёт растворителя в неявном виде, повышение диэлектрической проницаемости среды, и отход от приближения ЖР-ГО и приводит к дальнейшему снижению доли ш5ш вплоть до 30-50% на ЯБ маршруте и в рамках М06-2Х. Это говорит о том, что разница в рассчитанных в рамках М06-2Х значениях констант скорости для конкурентных реакций циклизации мала: для некоторых из таких методик она составляет 0.02-0.2 порядка, что соответствует порядку различий в 0.1-1 кДж в энергии Гиббса активации. Отметим, если такое малое различие имеет место быть на практике, то его теоретическое описание будет находиться за гранью точности методологий ББТ и предложенного микрокинетического исследования.

Таблица 15. Расчётные значения констант скорости (/£#) реакций некоторых этапов полимеризации ДИВЭМА в рамках рассматриваемых вычислительных методологий и подхода ЮМ/РСМ.

Методология ш5ш К8Я8, под-шаг: ш6 К88Я, под-шаг: 1,т5т К-,п.50 л+,п.75 1,т5т К+,п.50 X к+,п.50

Н а г.6 £ в V г <100 см-1 п.50 п.75 п.50 п.75

1дк+ скет с^ет 1дк+ скет ^д^+сИет

В X В - ГО 6.77 2.04 3.81 5.45 -2.73 6.80 1.68Е-02 95%

В X В - Г 7.02 2.05 2.65 5.89 -2.57 5.90 2.54Е-01 93%

В X В - Т 6.95 2.10 2.37 5.89 -2.42 5.78 5.32Е-01 92%

В X В 2 ГО 7.20 2.63 3.81 5.83 -2.20 6.98 6.65Е-02 96%

В X В 2 Г 7.37 2.54 2.60 6.28 -2.02 6.02 8.59Е-01 92%

В X В 2 Т 7.20 2.48 2.31 6.29 -1.86 5.89 1.48Е+00 89%

В X В 30 ГО 7.06 2.64 4.01 6.12 -1.47 6.95 4.28Е-02 90%

В X В 30 Г 7.37 2.67 2.72 6.62 -1.36 5.82 8.79Е-01 85%

В X В 30 Т 7.31 2.70 2.38 6.64 -1.28 5.56 2.12Е+00 82%

м X В 2 ГО 6.88 -0.72 6.30 7.02 -4.27 8.44 9.51Е-08 42%

м X В 2 Г 6.98 -0.76 5.51 7.21 -4.24 7.84 5.46Е-07 37%

м X В 2 Т 6.91 -0.75 5.49 7.16 -4.21 7.90 5.74Е-07 36%

м X В 30 ГО 7.00 -0.72 5.73 7.33 -3.66 6.91 3.61Е-07 32%

м X В 30 Г 7.13 -0.72 4.96 7.54 -3.64 6.34 2.08Е-06 28%

м X В 30 Т 7.07 -0.74 4.95 7.50 -3.62 6.46 2.04Е-06 27%

м X м - ГО 6.52 -1.21 6.59 6.61 -4.85 8.68 1.59Е-08 45%

м X м - Г 6.64 -1.20 5.87 6.79 -4.83 8.11 8.49Е-08 41%

м X м - Т 6.58 -1.18 5.89 6.73 -4.81 8.18 8.53Е-08 41%

м X м 2 ГО 6.70 -0.31 6.66 6.54 -4.31 8.89 1.07Е-07 59%

м X м 2 Г 6.91 -0.43 5.74 6.94 -4.21 8.29 6.72Е-07 48%

м X м 2 Т 6.82 -0.45 5.60 6.93 -4.10 8.35 8.97Е-07 44%

м м 2 ГО 6.70 -0.31 6.67 6.54 -4.31 8.89 1.05Е-07 59%

M M 2 Г 6.91 -0.43 5.74 6.94 -4.21 8.29 6.69Е-07 48%

M M 2 Т 6.82 -0.45 5.59 6.93 -4.10 8.35 8.98Е-07 44%

M X M 30 ГО 6.90 -0.15 6.03 6.92 -3.83 9.80 6.48Е-07 49%

M X M 30 Г 7.10 -0.36 5.16 7.35 -3.71 8.32 3.00Е-06 36%

M X M 30 Т 6.99 -0.48 5.07 7.37 -3.60 7.87 2.82Е-06 29%

M M 30 ГО 6.92 -0.14 6.04 6.92 -3.83 9.79 6.70Е-07 50%

M M 30 Г 7.11 -0.35 5.16 7.35 -3.71 8.32 3.06Е-06 36%

M M 30 Т 6.99 -0.47 5.07 7.37 -3.60 7.87 2.85Е-06 29%

а ББТ метод расчёта энергетических уровней и гессиана, которые далее используются в вычислении термодинамических потенциалов. B - В3ЬУР/6-3Ш(ф; M - М06-2Х/6-311+в(ф; масштабирование мод колебаний произведено согласно [234; 236; 238-241]; б Метод ББТ, используемый в оптимизации геометрий реакционных участников кинетической схемы (Б - В3ЬУР/6-3Ш(ф; M - М06-2Х/6-311+в(ф); в £ диэлектрическая постоянная среды в рамках ГЕБРСМ; г модель учёта низких энергетических уровней: ГО - ГО-ЖР, гармонический осциллятор - жёсткий ротатор; метод С. Гримме [311-312]; метод Д. Трулара [310];

С другой стороны, различия в порядке скоростей разных этапов роста цепи будут сказываться в условиях достижения термодинамического контроля и их проявления на практике (см. 3.5). Отношение константы скорости дециклизации к константе скорости последующего роста цепи к^о/к™^ (М) для наименее устойчивого продукта может давать оценку значений концентраций мономеров, при котором возможно увеличение термодинамически-предпочтительного изомера m6 (см. 3.5). Так для В3ЬУР ЮМ методик концентрация «переключения» будет находиться в диапазоне 10-1-10-2 М, а для М06-2Х - в экспериментально неверифицируемом диапазоне 10-5-10-8М.

Учёт свободного объёма (см. Табл. 16) в вычислениях приводит к увеличению порядков констант скорости бимолекулярных реакций, аналогично выводам, сделанным на модельных системах.

Таблица 16. Расчётные значения констант скорости (^к) реакций некоторых этапов полимеризации ДИВЭМА в рамках рассматриваемых вычислительных методологий и теории

Методология т5т К8Я8, под-шаг: т6 К88Я, под-шаг: 1.т5т К-,п.50 ¡,т5т К+,п.75

п.50 п.75 п.50 п.75

H а г.6 £ в Уггее, мл/л V г <100 см-1 сНет 1 с Не т ^дк+скет

Bx Б 30 1.34 ГО-ЖР 2.64 6.88 -1.47 9.82 5.74Е-05

Bx Б 30 1.34 Г 2.67 5.59 -1.36 8.69 1.18Е-03

Bx Б 30 1.34 Т 2.70 5.25 -1.28 8.43 2.84Е-03

Bx Б 30 30.37 ГО-ЖР 2.64 5.53 -1.47 8.47 1.30Е-03

Bx Б 30 30.37 Г 2.67 4.24 -1.36 7.34 2.67Е-02

Bx Б 30 30.37 Т 2.70 3.90 -1.28 7.08 6.44Е-02

MX М 30 1.34 ГО-ЖР -0.15 8.91 -3.83 12.67 8.67Е-10

MX М 30 1.34 Г -0.36 8.03 -3.71 11.19 4.02Е-09

MX М 30 1.34 Т -0.48 7.95 -3.60 10.74 3.78Е-09

MX М 30 30.37 ГО-ЖР -0.15 7.55 -3.83 11.32 1.96Е-08

MX м 30 30.37 Г -0.36 6.68 -3.71 9.84 9.10Е-08

MX м 30 30.37 Т -0.48 6.59 -3.60 9.39 8.56Е-08

а ББТ метод расчёта энергетических уровней и гессиана, которые далее используются в вычислении термодинамических потенциалов. В - Б3ЬУР/6-3Ш(ф; м - М06-2Х/6-311+0(ф; масштабирование мод колебаний произведено согласно [234; 236-241]; б Метод ББТ, используемый в оптимизации геометрий реакционных участников кинетической схемы (В - Б3ЬУР/6-3Ш(ф; м - M06-2X/6-311+G(d)); в £ диэлектрическая постоянная среды в рамках ГЕБРСМ; г модель учёта низких энергетических уровней: ГО-ЖР - гармонический осциллятор -жёсткий ротатор; метод С. Гримме [311-312]; метод Д. Трулара [310];

Ввиду близости результатов некоторых вычислительных методик, а также для упрощения описания, далее будут рассматриваться лишь некоторые методики расчёта констант скорости

кскеш:

• Б3ЬУР/6-3т^)//Б3ЬУР/6-3Ш^) и М06-2Х/6-31^^)//Б3ЬУР/6-3Ш^) для подхода ЮМ и без учёта растворителя для моделей I и II в рамках первичной оценки

• Учёт неявных эффектов растворителя при помощи подходов Юм-РСм и Е8-Ьм-РСм совместно с ББТ методами Б3ЬУР/6-3т^)//Б3ЬУР/6-3Ш^) и М06-2Х/6-311+G(d)//M06-2X/6-311+G(d), где диэлектрические свойства среды будут описаны в рамках ГЕБРСМ.

3.6.4. Микрокинетическое моделирование сополимеризации ДИВЭМА

3.6.4.1. Первичное исследование моделей I и II без учёта растворителя

Модели были испытаны при стандартных для полимеризации ДИВЭМА условиях: концентрация мономеров 1М (2 МАН:1 ДВЭ) и 323.5 К (раздел 2.2.). Зависимость состава реакционной смеси по типам звеньев в макромолекулярных продуктах от относительной координаты времени (1/1е - процент времени до момента достижения равновесия в системе) показана на Рис. 42. К общим структурным особенностям полимера ДИВЭМА можно отнести преобладание стерео-конфигурации ЯЗ (или 8К) в циклах, которая составляет 72-83% (раздел

3.4.3.2.), и преобладающую транс-конфигурация промежуточного МАН-фрагмента, (раздел 3.4.4.2.) - 83-97%.

Доминирующей циклической структурой полимера в обычных условиях, по-видимому, является ш5ш, и её теоретическое содержание варьируется от 60% до 97%, в зависимости от модели и метода расчёта.

Ввиду предпочтительной конфигурации 2,3-ЯЗ для формирующихся гетероциклов, наблюдается ожидаемое доминирование продуктов Z4-Z6 над Z1-Z3 (КЯ), которые в высокой степени определяют расчётную циклическую структуру. Однако можно также предполагать, что, ввиду низкого значения барьеров присоединения МАН к макрорадикалу доминирование КБ-

продуктов в полимере могло бы исчезнуть, при рассмотрении большего набора данных14, влияя тем самым на конечный циклический состав. Тем не менее, даже если константы скорости для ЯЯ- и RS- присоединения на шаге п.25 установить равными вручную, общие выводы и доминирование 5-членных колец в остове остаются практически неизменными, а для модели с предконцевыми эффектами наблюдается даже небольшое увеличение ш5ш до 65% (по методу M06-2X/6-311+G(d)). В этих гипотетических случаях 5-членный КЯ-продукт Z2 оказывается в почти равной пропорции с продуктами Z4 и Z5 с ЯЗ конфигурациями.

Состав реакционной смеси представлен мгновенными мольными фракциями без учёта растворителя пъ соответственно, для индивидуальных типов звеньев, содержащих отдельно фрагменты Z1-Z6, или все звенья с 6-

14 с учётом большего числа конформеров макрорадикалов типа

150

членными циклами m6- или 5-членными циклами типа m5m, относительный расход мономеров (D - ДВЭ, или 1/2 МАН). Для простоты сравнения время приведено к значению te - момента достижения равновесия

Рисунок 42. Примеры зависимостей цикло-изомерного состава реакционной смеси полимеризации ДИВЭМА по типам основных структур остова сополимера от времени 1M (1ДВЭ:2МАН), 323.15K.

Модель (II) с межзвенным взаимодействием: инсайт в «bootstrap» (БС) эффект

Напомним, что эффект БС для РСП заключается во влиянии нерастворимости полимерных продуктов на изомерию остова сополимера и кинетику самого процесса (2.3.1.5.).

Учёт межзвенных взаимодействий и предконцевых эффектов на циклизацию (согласно 3.4.5) приводит к расчётному составу ДИВЭМА с доминированием m5m циклов до 86-96%: увеличение на 6% в случае использования данных B3LYP/6-31G(d) и на 38% в случае M06-2X/6-311+G(d). Эти значения являются грубой численной оценкой найденных стерических затруднений в сторону образования m5m-Z4 на маршруте RS для построенных RR-/RS-димерных концевых фрагментов. Более высокая полярность растворителя может подавлять влияние обнаруженных взаимодействий, и, следовательно, являться одним из факторов регуляции циклической структуры ДИВЭМА. Отметим, что численное рассмотрение увеличения доли m5m ввиду предложенных предконцевых эффектов может носить скорее индикативный характер. В модели II используются лишь конформеры с максимальным вкладом взаимодействий полярных групп разных звеньев. Реализация этих взаимодействий в относительно полярных растворителях скорее всего маловероятна ввиду их замещения на аналогичные взаимодействия полярных групп остова полимера с более подвижными и малыми молекулами растворителя. Отметим, что, если в растворителе образование упомянутых модельных межзвенных взаимодействий предпочтительно, то образующаяся с энергетическим выигрышем вторичная структура будет, вероятно, соответствовать малорастворимому продукту. Таким образом, модель II позволяет оценивать состав полимерного продукта в случае «bootstrap» эффекта (2.3.1.5.), вызванного нерастворимостью полимера.

3.6.4.2. Учёт эффектов растворителя в неявном виде на примере моделей I и III

Результаты вычислений общего стерео- и цикло-изомерного состава полимера ДИВЭМА

с использованием различных способов учёта неявных эффектов среды представлены в Табл. 17.

Отметим, что учёт неявного эффекта среды по методу PCM в рамках DFT B3LYP нивелирует

различие между скоростями конкурентных путей присоединения МАН к ДВЭ-радикалу на шаге

n.25, делая маршруты RS и RR равновероятными. С другой стороны, между аналогичными

значениями констант, рассчитанных по методам IGM-PCM (3.6.1.2.) и DFT M06-2X, наблюдается

различие, приводящее к сохранению стерео-специфичности циклоизомерных подуктов в сторону

151

ЯБ (или БЯ) конфигурации. При этом учёт свободного объёма растворителя в рамках ББ-ЬМ (3.6.1.2.) подхода в расчёте поступательной энтропии приводит к увеличению расчётных значений констант скорости роста цепи на этапе п.25 на 2-3 порядка, и при этом модельная система становится подверженной диффузионному контролю. Это делает наблюдаемые константы скорости к+,арр,п.25ш и к+,арр,н.25Ш практически равными, и модели на основе ББ-ЬМ и М06-2Х данных характеризуется равновероятным образованием Я8 и ЯК диастереомеров.

Таблица 17. Стерео- и цикло-изомерный состав полимера ДИВЭМА полученный в рамках микрокинетического исследования моделей I и III с использованием различных DFT-методов и подходов к учёту эффектов среды.a__

структурный мотив B3LYP/6-31G(d) //B3LYP/6-31G(d); IEFPCM, £ = 2.0 M06-2X/6-311+G(d)//M06-2X/6-311+G(d); IEFPCM, £ = 2.0

Детали модели ГО Г Т Детали модели ГО Г Т

RS, % по методу IGM-PCM - - 50% 50% 50% - 67% 64% 59%

RS, % по методу FS-LM, % - - 50% 50% 50% - 51% 51% 51%

Модель I

ш5ш на маршруте RS, % - - 96% 92% 89% - 59% 48% 44%

ш5ш на маршруте RR, % - - 97% 97% 97% - 94% 94% 94%

ш5ш, общий состав по методу ЮМ-РСМ, % - - 97% 95% 93% - 71% 65% 64%

ш5ш, общий состав по методу Е8-ЬМ, % - - 97% 95% 93% - 76% 71% 69%

Модель III

Ротамер,% Ротамер,%

ш5ш на маршруте RS, % -75о 84% 92% 89% 87% 36% 45% 39% 37%

85 о 13% 96% 94% 91% 58% 69% 61% 55%

164 о 3% 83% 73% 67% 6% 17% 17% 18%

ш5ш на маршруте RR, % -75 о 42% 98% 98% 98% 0% 93% 91% 89%

85 о 57% 98% 98% 98% 100% 89% 93% 95%

164 о 1% 99% 99% 99% 0% 97% 97% 97%

ш5ш, общий состав по методу ЮМ-РСМ, % - - 95% 94% 93% - 68% 65% 66%

ш5ш, общий состав по методу Е8-ЬМ, % - - 95% 94% 93% - 73% 71% 70%