Моделирование формирования фибринового сгустка и исследование влияния потока крови на этот процесс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Шибеко, Алексей Михайлович

• Шибеко, Алексей Михайлович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шибеко, Алексей Михайлович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Гемостаз. Общие сведения.

1.2. Плазменное свертывание крови.

1.2.1. Структура химических реакций.

1.2.2. Факторы свертывания.

1.2.3. Полимеризация фибрина и образование сгустка.

1.2.4. Каскад свертывания. Внешний и внутренний пути активации.

1.2.5. Ускорение работы каскада: мембранно-зависимые реакции и петли положительной обратной связи.

1.2.6. Ингибиторы свертывания.

1.2.7. Тромбоциты в плазменном свертывании.

1.3. Методы исследования системы свертывания крови.

1.3.1. Экспериментальные модели исследования гемостаза. Введение.

1.3.2. Экспериментальные исследования гемостаза в потоке.

1.3.3. Математическое моделирование свертывания крови. Введение.

1.3.4. Феноменологические модели свертывания крови.

1.3.5. Количественные модели свертывания крови.

1.3.6. Моделирование свертывания в потоке.

1.3.7. Моделирование полимеризации фибрина.

1.4. Постановка задачи.

Глава 2. Методы.

2.1. Математическое моделирование полимеризации фибрина.

2.1.1.Построение модели.

2.1.2. Интерпретация данных светорассеяния.

2.1.3. Методы численного решения уравнений.

2.2. Материалы и методы эксперимента по полимеризации фибрина.

2.2.1. Материалы.

2.2.2. Обработка эксперимента.

2.3. Математическая модель свертывания плазмы крови в условиях потока.

2.3.1. Методы численного решения уравнений Навье-Стокса.

2.3.2. Методы численного решения уравнений типа реакция-диффузия-конвекция

2.3.3. Постановка модельного эксперимента.

2.3.5. Образование фибринового сгустка.

2.3.6. Описание программы, использованной для расчетов.

2.3.7. Описание влияния потока на систему свертывания.

2.3.8. Оценка погрешности результатов расчетов.

Глава 3. Результаты.

3.1. Результаты моделирования полимеризации фибрина.

3.1.1. Исследование поведения двухкомпонентной системы (фибриноген, тромбин).

3.1.2. Пороговое поведение системы полимеризации фибрина.

3.2. Результаты моделирования роста сгустка в потоке.

3.2.1.Эффект потока на формирование фибринового сгустка.

3.2.2. Зависимость влияния потока на свертывание от параметров фибринового сгустка.

3.2.3. Зависимость влияния потока на свертывание от размера активатора.

3.2.4. Чувствительность к потоку реакции активации фактора VII фактором Ха.

3.2.5. Регуляция потоком производства внешней теназы.

3.2.6. Возможные экспериментальные проверки результатов, полученных при моделировании.

Глава 4 Обсуждение результатов.

4.1. Результаты моделирования полимеризации фибрина.

4.2. Результаты моделирования свертывания плазмы крови в потоке.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование формирования фибринового сгустка и исследование влияния потока крови на этот процесс»

Основная функция свертывания крови — остановка кровотечения при нарушении целостности сосудистого русла, вызываемого как внешним повреждением, так и различными внутренними микротравмами, постоянно возникающими в организме. Система свертывания крови представляет собой сложную сеть биохимических реакций, однако большая ее часть является регуляторной, управляющей для главной реакции свертывания — образования фибрина и его полимеризации. Именно эта реакция превращает кровь в гель, закрывающий место повреждения и останавливающий кровопотерю. Смысл существования всей остальной системы свертывания в том, чтобы этот переход был осуществлен при строго определенных условиях и строго определенным образом: при наличии сильного активирующего сигнала, в месте повреждения, не распространяясь за его пределы, образуя плотный сгусток, быстро закрывая повреждение. При этом не нужно забывать, что система свертывания функционирует в довольно сложных условиях: вязкая кровь течет по сосуду, в котором на стенке имеется область, активирующая свертывание. В зоне, граничащей с ней, происходят начальные реакции свертывания, активируются ферменты, которые с диффузией и переносом потоком проникают в соседние области. Появляется сгусток, практически непроницаемый для потока, который меняет профиль его скоростей. Как будет вести себя система свертывания в таких условиях? Какие факторы будут управлять образованием сгустка? Что будет решать — произойдет остановка кровотечения или нет? Данная работа - попытка ответить на эти вопросы, основанная на компьютерном моделировании, подкрепленном in vitro экспериментами. В силу большой сложности и многоступенчатости системы свертывания, эта работа ограничена исследованиями фазы начального появления сгустка.

На текущий момент имеется ряд работ, посвященных математическому моделированию свертывания крови в потоке. В них показано, что поток ухудшает образование сгустка: при сильном потоке свертывание может не начаться. Однако, использованные в части работ феноменологические и редуцированные модели свертывания не позволяют сделать заключений о том, какие механизмы в системе свертывания крови обеспечивают ее чувствительность к потоку. В других работах используются детальные, но не верифицированные модели свертывания, и не проводится исследования функций различных реакций системы свертывания крови.

В данной работе был применен новый подход в использовании математического моделирования для исследования сложных биохимических систем. За основу была взята детальная модель свертывания плазмы крови[1], разработанная в лаборатории физической биохимии системы крови ГТГЦ РАМН. Данная модель описывала реакционно-диффузную систему, в которой свертывание активировалось по внешнему пути. Эта модель давала количественное согласие с множеством in vitro экспериментов. Она была модифицирована, чтобы описывать образование сгустка в условиях потока. После этого исправленная модель использовалась как инструмент исследования системы свертывания.

Использование математической модели позволяло проводить такие численные эксперименты, которые в принципе невозможно провести in vitro, как, например, отключение переноса потоком отдельных факторов свертывания, или изменение скорости протекания определенных реакций, в которых участвует фермент. Такой подход позволял выяснять роль отдельных реакций в формировании нужного ответа системы, находить механизмы, регулирующие проведение свертывания в различных условиях.

Цель работы: изучить механизмы, определяющие влияние потока плазмы крови на начальные этапы образования фибринового сгустка.

Задачи исследования:

1. Основываясь на детальной реакционно-диффузионной модели свертывания крови, разработать двумерную модель свертывания, учитывающую поток, изменяемый образующимся сгустком.

2. Детально разобрать процесс формирования сгустка (полимеризации фибрина); построить его in vitro модель и провести ее экспериментальную верификацию; выяснить, в каких режимах может протекать полимеризация фибрина.

3. Используя данные о режимах полимеризации фибрина, исследовать первоначальное образование сгустка в условиях потока, выяснить механизмы, отвечающие за регуляцию данного процесса.

4. Предложить схему проведения in vitro экспериментов для верификации гипотезы о механизме, определяющем чувствительность плазменной системы свертывания крови к скорости потока плазмы крови.

Научная новизна. В первой части работы построена новая математическая модель полимеризации фибрина, в которой учтены двухступенчатая активация фибриногена; образование комплексов фибрина с фибриногеном и частично активированным фибрином; формирование протофибрилл и их латеральная агрегация с образованием оптически плотных фибрилл. Для верификации модели была проведена серия in vitro экспериментов. С помощью модели предсказано существование порога в образовании сгустка, выраженного в том, что ненулевые количества активированного фибрина в присутствии фибриногена не образуют сгустка. Был предложен механизм, отвечающий за подобное поведение системы полимеризации фибрина: обратимое формирование комплексов фибриногена и полуактивированного фибрина с олигомерами фибрина задерживает рост последних и не позволяет им образовывать сгусток в течение времени расчета. Во второй части работы разработана оригинальная двумерная детальная модель свертывания в потоке, учитывающая, что образующийся сгусток является непроницаемым для потока и тем самым меняет его форму. С помощью этой модели было исследовано влияние потока на свертывание плазмы крови; было продемонстрировано, что поток может увеличивать время инициации свертывания, причем зависимость времени инициации свертывания от сдвиговой скорости потока имеет нелинейный характер, что подтверждается экспериментальными данными. Было выяснено, что ингибирующее действие потока связано с уносом активного фактора Ха и тромбина, и предложена гипотеза, что это может быть связано с ослаблением и полным выключением петли положительной обратной связи активации внешней теназы фактором Ха (вызванным уменьшением концентрации фактора Ха из-за его сноса потоком). Предложен ряд экспериментов по проверке этой гипотезы.

Научно-практическое значение. Полученные результаты, свидетельствующие о наличии порога при полимеризации фибрина, могут иметь значение для клинических и биохимических исследований, связанных со свертыванием крови, его патологиями и методами их лечения. Построенная модель полимеризации фибрина может стать частью большой модели свертывания, учитывающей не только плазменное свертывание, но и тромбоцитарное. Разработанная модель свертывания плазмы крови в потоке может быть использована для анализа механизмов действия препаратов, влияющих на свертывание, в условиях, приближенных к физиологическим. Открытый с ее помощью эффект влияния потока на протекание некоторых реакций свертывания может быть важен при разработке новых лекарственных средств, стратегий их использования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Построена детальная т тНо модель полимеризации фибрина, проведена ее экспериментальная верификация.

2. С помощью разработанной модели полимеризации фибрина предсказано пороговое поведение образования фибринового сгустка.

3. Разработана детальная двумерная модель свертывания плазмы крови в потоке, учитывающая влияние образующегося сгустка на форму течения.

4. Показано, что эффект ингибирования свертывания потоком вызывается вымыванием активного фактора Ха и связанным с этим ослаблением и полным выключением петли положительной обратной связи активации внешней теназы — комплекса, инициирующего свертывание.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Шибеко, Алексей Михайлович

Выводы.

1. Разработана оригинальная детальная in vitro модель полимеризации фибрина, описывающая все основные этапы этого процесса, и проведена ее экспериментальная верификация.

2. С помощью модели было обнаружено пороговое поведение системы полимеризации фибрина: образование фибринового сгустка в присутствии фибриногена не происходит при низких концентрациях фибрина.

3. Показано, что формирование комплексов фибриногена с олигомерами фибрина ведет к задержке появления сгустка, а при малых количествах фибрина — к тому, что сгусток не образуется.

4. Разработана детальная модель свертывания плазмы крови в потоке, учитывающая изменения скоростей тока жидкости (плазмы крови), вызываемые растущим сгустком. С ее помощью продемонстрировано, что поток может регулировать временной интервал запуска свертывания крови, осуществляя отток фактора Ха и тем самым влияя на дополнительную активацию внешней теназы — комплекса, активирующего свертывание.

5. Предложена схема проведения in vitro экспериментов для верификации гипотезы о механизме, определяющем чувствительность плазменной системы свертывания крови к скорости потока плазмы крови.

Благодарности

Я бы хотел выразить искреннюю благодарность коллегам, чья помощь и поддержка сделали возможным выполнение этой работы. Я хочу поблагодарить сотрудников лаборатории физической биохимии системы крови и ЦТП ФХФ РАН: Анну Баландину, Андрея Александровича Бутылина, Кирилла Жуденкова, Бориса Ефимовича Мовшева, Сергея Карамзина, Михаила Александровича Пантелеева, Леонида Парунова, Елену Ивановну Синауридзе, Алексея Токарева.

За помощь в реализации алгоритмов решения уравнений я хочу поблагодарить Эммануила Эльевича Шноля.

Особая благодарность моему научному руководителю, Фазоилу Иноятовичу Атауллаханову, за его помощь и поддержку, а также за создание замечательной атмосферы для работы в его лаборатории.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шибеко, Алексей Михайлович, 2009 год

1. Colman RW. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2006.

2. Schenone M, Furie ВС, Furie B. The blood coagulation cascade. Curr Opin Hematol 2004; 11: 272-277.

3. Шмидт P, Тевс Г. Физиология человека (том 2). Москва: Мир, 1996.

4. Falati S, Gross Р, Merrill-Skoloff G, Furie ВС, Furie В. Real-time in vivo imaging of platelets, tissue factor and fibrin during arterial thrombus formation in the mouse. Nat Med 2002; 8: 1175-1181.

5. Beltrami E, Jesty J. The role of membrane patch size and flow in regulating a proteolytic feedback threshold on a membrane: possible application in blood coagulation. Math Biosci 2001; 172: 1-13.

6. Lowe GD. Virchow's triad revisited: abnormal flow. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 455-457.

7. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Saltzman EW. Hemostasis and Thrombosis:Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincott Company, 1994.

8. Butenas S, Mann KG. Blood coagulation. Biochemistry (Mosc) 2002; 67: 3-12.

9. Балуда ВП, Балуда MB, Деянов ИИ, Тлепшуков ИЛ. Физиология системы гемостаза. Москва: 1995.

10. Doolittle RF. The molecular biology of fibrin. In: Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Majerus PW, Varmus H (editors). The molecular basis of blood diseases. Philadelphia: W.B. Saunders, 1994; 701-723.

11. Cohen C, Weisel JW, Phillips GN, Jr., Stauffacher CV, Fillers JP, Daub E. The structure of fibrinogen and fibrin: I. Electron microscopy and X-ray crystallography of fibrinogen. Ann N YAcad Sci 1983; 408: 194-213.

12. Weisel JW, Stauffacher CV, Bullitt E, Cohen C. A model for fibrinogen: domains and sequence. Science 1985; 230: 1388-1391.

13. Blomback B, Hessel B, Hogg D, Therkildsen L. A two-step fibrinogen—fibrin transition in blood coagulation. Nature 1978; 275: 501-505.

14. Higgins DL, Lewis SD, Shafer JA. Steady state kinetic parameters for the thrombin-catalyzed conversion of human fibrinogen to fibrin. J Biol Chem 1983; 258: 92769282.

15. Di SE, Nagaswami C, Weisel JW, Di CE. CI- regulates the structure of the fibrin clot. Biophys J1998; 75: 1973-1979.

16. Wolberg AS. Thrombin generation and fibrin clot structure. Blood Rev 2007; 21: 131142.

17. Freyssinet JM, Torbet J, Hudry-Clergeon G, Maret G. Fibrinogen and fibrin structure and fibrin formation measured by using magnetic orientation. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 1616-1620.

18. Smith GF. Fibrinogen-fibrin conversion. The mechanism of fibrin-polymer formation in solution. Biochem J1980; 185: 1-11.

19. Chtcheglova LA, Vogel M, Gruber HJ, Dietler G, Haeberli A. Kinetics of the interaction of desAABB-fibrin monomer with immobilized fibrinogen. Biopolymers 2006; 83: 69-82.

20. Lawson JH, Kalafatis M, Stram S, Mann KG. A model for the tissue factor pathway to thrombin. I. An empirical study. J Biol Chem 1994; 269: 23357-23366.

21. Sorensen, E. N. Computational simulation of platelet transport, activation, and deposition. 2002. University of Pittsburgh.

22. Ref Type: Thesis/Dissertation

23. Colman RW, Schmaier AH. Contact system: a vascular biology modulator with anticoagulant, profibrinolytic, antiadhesive, and proinflammatory attributes. Blood 1997; 90: 3819-3843.

24. Rosing J, Tans G, Govers-Riemslag JW, Zwaal RF, Hemker HC. The role of phospholipids and factor Va in the prothrombinase complex. J Biol Chem 1980; 255: 274-283.

25. Heemskerk JW, Bevers EM, Lindhout T. Platelet activation and blood coagulation. Thromb Haemosl 2002; 88: 186-193.

26. Bajaj SP, Harmony JA, Martinez-Carrion M, Castellino FJ. Human plasma lipoproteins as accelerators of prothrombin activation. J Biol Chem 1976; 251: 5233-5236.

27. Gailani D, Ho D, Sun MF, Cheng Q, Walsh PN. Model for a factor IX activation complex on blood platelets: dimeric conformation of factor XIa is essential. Blood 2001; 97: 3117-3122.

28. Gailani D, Broze GJ, Jr. Factor XI activation in a revised model of blood coagulation. Science 1991; 253: 909-912.

29. Butenas S, Mann KG. Kinetics of human factor VII activation. Biochemistry 1996; 35: 1904-1910.

30. Rao LV, Rapaport SI, Bajaj SP. Activation of human factor VII in the initiation of tissue factor-dependent coagulation. Blood 1986; 68: 685-691.

31. Rao LV, Rapaport SI. Activation of factor VII bound to tissue factor: a key early step in the tissue factor pathway of blood coagulation. Proc Natl Acad Sci U SA 1988; 85: 66876691.

32. Rao LV, Williams T, Rapaport SI. Studies of the activation of factor VII bound to tissue factor. Blood 1996; 87: 3738-3748.

33. Семенов BB, Ханин MA. Нелинейные эффекты в кинетике свертывания крови. Биофизика 1990; 35: 139-141.

34. Ellis V, Scully М, MacGregor I, Kakkar V. Inhibition of human factor Xa by various plasma protease inhibitors. Biochim Biophys Acta 1982; 701: 24-31.

35. Ellis V, Scully MF, Kakkar VV. Inhibition of prothrombinase complex by plasma proteinase inhibitors. Biochemistry 1984; 23: 5882-5887.

36. Bajaj MS, Birktoft JJ, Steer SA, Bajaj SP. Structure and biology of tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemost 2001; 86: 959-972.

37. Walker FJ, Fay PJ. Regulation of blood coagulation by the protein С system. FASEBJ1992; 6: 2561-2567.

38. Dahlback B, Stenflo J. The protein С anticoagulant system. In: Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Majerus PW, Varmus H (editors). The molecular basis of blood diseases. Philadelphia: W.B. Saunders, 1994; 599-627.

39. Tracy PB, Nesheim ME, Mann KG. Coordinate binding of factor Va and factor Xa to the unstimulated platelet. J Biol Chem 1981; 256: 743-751.

40. Hemker HC, Beguin S. Phenotyping the clotting system. Thromb Haemost 2000; 84: 747-751.

41. Weiss HJ, Turitto VT, Baumgartner HR. Role of shear rate and platelets in promoting fibrin formation on rabbit subendothelium. Studies utilizing patients with quantitative and qualitative platelet defects. J Clin Invest 1986; 78: 1072-1082.

42. Tonda R, Galan AM, Mazzara R, White JG, Ordinas A, Escolar G. Platelet membrane fragments enhance the procoagulant effect of recombinant factor Vila in studies with circulating human blood under conditions of experimental thrombocytopenia.

43. Semin Hematol 2004; 41: 157-162.

44. Shen F, Kastrup CJ, Liu Y, Ismagilov RF. Threshold response of initiation of blood coagulation by tissue factor in patterned microfluidic capillaries is controlled by shear rate. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28: 2035-2041.

45. Katoh S, Matsubara I, Sada E. Effect of shear rate on activation rate of factor X. Ann BiomedEng 1978; 6: 60-67.

46. Andree HA, Contino PB, Repke D, Gentry R, Nemerson Y. Transport rate limited catalysis onmacroscopic surfaces: the activation of factor X in a continuous flow enzyme reactor. Biochemistry 1994; 33: 4368-4374.

47. Hathcock JJ, Rusinova E, Gentry RD, Andree H, Nemerson Y. Phospholipid regulates the activation of factor X by tissue factor/factor Vila (TF/VTIa) via substrate and product interactions. Biochemistry 2005; 44: 8187-8197.

48. Hathcock J, Rusinova E, Vaananen H, Nemerson Y. Lipid-bound factor Xa regulates tissue factor activity. Biochemistry 2007; 46: 6134-6140.

49. Levine SN. Enzyme Amplifier Kinetics. Science 1966; 152: 651-653.

50. MACFARLANE RG. AN ENZYME CASCADE IN THE BLOOD CLOTTING MECHANISM, AND ITS FUNCTION AS A BIOCHEMICAL AMPLIFIER: Nature 1964; 202: 498-499.

51. DAVIE EW, RATNOFF OD. WATERFALL SEQUENCE FOR INTRINSIC BLOOD CLOTTING. Science 1964; 145: 1310-1312.

52. Khanin MA, Semenov W. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. J TheorBiol 1989; 136: 127-134.

53. Образцов ИФ, Ханин MB, Горбатюк ИА. Математическая модель кинетики активации факторов VII и X системььгемокоагуляции. Дот Акад Наук 1992; 326: 558-561.

54. Образцов ИФ, Попов АФ, Ханин MB. Кинетика активации внутреннего пути гемокоагуляции: пороговый эффект. Докл Акад Наук 1996; 349: 560-562.

55. Образцов ИФ, Попов АФ, Ханин MB. Пороговые эффекты в кинетике активации контактной системы гемокоагуляции. Докл Акад Наук 1999; 367: 130-132.

56. Jesty J, Beltrami E, Willems G. Mathematical analysis of a proteolytic positive-feedback loop: dependence of lag time and enzyme yields on the initial conditions and kinetic parameters. Biochemistry 1993; 32: 6266-6274.

57. Beltrami E, Jesty J. Mathematical analysis of activation thresholds in enzyme-catalyzed positive feedbacks: application to the feedbacks of blood coagulation.

58. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 8744-8748.

59. Hirayama H, Yoshii K, Ojima H, Kawai N, Gotoh S, Fukuyama Y. Linear systems analysis of blood clotting system. IEICE Trans Fundamentals 1995; E78-A: 14191431.

60. Jones КС, Mann KG. A model for the tissue factor pathway to thrombin. II. A mathematical simulation. J Biol Chem 1994; 269: 23367-23373.

61. Hockin MF, Jones КС, Everse SJ, Mann KG. A model for the stoichiometric regulation of blood coagulation. J Biol Chem 2002; 277: 18322-18333.

62. Bungay SD, Gentry PA, Gentry RD. A mathematical model of lipid-mediated thrombin generation. Math Med Biol 2003; 20: 105-129.

63. Khanin MA, Leytin VL, Popov AP. A mathematical model of the kinetics of platelets and plasma hemostasis system interaction. Thromb Res 1991; 64: 659666.

64. Kuharsky AL, Fogelson AL. Surface-mediated control of blood coagulation: the role of binding site densities and platelet deposition. BiophysJ2001; 80: 10501074.

65. Xu CQ, Zeng YJ, Gregersen H. Dynamic model of the role of platelets in the blood coagulation system. Med Eng Phys 2002; 24: 587-593.

66. Атауллаханов ФИ, Гурия ГТ, Сафрошкина АИ. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. II. Феноменологическая модель. Биофизика 1994; 39: 97-106.

67. Атауллаханов ФИ, Молчанова ДА, Похилко АВ. Симуляционная модель свертывания крови. Биофизика 1995; 40: 434-442.

68. Zarnitsina VI, Pokhilko AV, Ataullakhanov FI. A mathematical model for the spatiotemporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. II. Results. Thromb Res 1996; 84: 333-344.

69. Zarnitsina VI, Pokhilko AV, Ataullakhanov FI. A mathematical model for the spatiotemporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. I. The model description. Thromb Res 1996; 84: 225-236.

70. Zarnitsina VI, Ataullakhanov FI, Lobanov AI, Morozova OL. Dynamics of spatially nonuniform patterning in the model of blood coagulation. Chaos 2001; 11: 57-70.

71. Lobanova ES, Ataullakhanov FI. Unstable trigger waves induce various intricate dynamic regimes in a reaction-diffusion system of blood clotting. Phys Rev Lett 2003; 91: 138301.

72. Ataullakhanov FI, Zarnitsina VI, Kondratovich AYu, Lobanova ES, Sarbash VI. A new class of stopping self-sustained waves: a factor determining the spatial dynamics of blood coagulation. Uspekhi Fizicheskikh Nauk 2002; 45: 619-636.

73. Lobanova ES, Ataullakhanov FI. Running pulses of complex shape in a reaction-diffusion model. Phys Rev Lett 2004; 93: 098303.

74. Похилко AB, Атауллаханов ФИ. Пространственная динамика свертывания крови. Математическая модель. Биол мембраны 2002; 19: 221-234.i

75. Xu Z, Chen N, Kamocka MM, Rosen ED, Alber M. A multiscale model of thrombus development. JR Soc Interface 2008; 5: 705-722.

76. Anand M, Rajagopal К, Rajagopal KR. A Model Incorporating some of the Mechanical and Biochemical Factors Underlying Clot Formation and Dissolution in Flowing Blood. Computational and Mathematical Methods in Medicine 2003; 5: 183218.

77. Fogelson AL, Tania N. Coagulation under flow: the influence of flow-mediated transport on the initiation and inhibition of coagulation. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34: 91-108.

78. Ermakova EA, Panteleev MA, Shnol EE. Blood coagulation and propagation of autowaves in flow. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34: 135-142.

79. Anand M, Rajagopal KR. A shear-thinning viscoelastic model for describing the flow of blood. International Journal of Cardiovascular Medicine and Science 2004; 4: 59-68.

80. Лобанов АИ, Старожилова TK, Гурия ГТ. Численное исследование процессов структурообразования при свертывании крови. Математическое моделирование 1997;9: 83-95.

81. Чуличков АЛ, Николаев АВ, Лобанов АИ, Гурия ГТ. Пороговая активация свертывания крови и рост тромба в условиях кровотока. Математическое моделирование 2000; 12: 75-96.

82. Гузеватых АП, Лобанов АИ; Гурия ГТ. Активация внутрисосудистого тромбообразования вследствие развития стеноза. Математическое моделирование 2000; 12: 39-60.

83. Guy RD, Fogelson AL, Keener Л1. Fibrin gel formation in a shear flow. Math Med Biol 2007; 24: 111-130.

84. Naski MC, Shafer JA. A kinetic model for the alpha-thrombin-catalyzed conversion of plasma levels of fibrinogen to fibrin in the presence of antithrombin 1П. J Biol Chem 1991; 266: 13003-13010.

85. Weisel JW, Nagaswami C. Computer modeling of fibrin polymerization kinetics correlated with electron microscope and turbidity observations: clot structure and assembly are kinetically controlled. Biophys J1992; 63: 111-128.

86. Marx G. Simulating fibrin clotting time. Med Biol Eng Comput 2006; 44: 79-85.

87. Lewis SD, Shields PP, Shafer JA. Characterization of the kinetic pathway for liberation of fibrinopeptides during assembly of fibrin. J Biol Chem 1985; 260: 10192-10199.

88. Janmey PA, Erdile L, Bale MD, Ferry ID. Kinetics of fibrin oligomer formation observed by electron microscopy. Biochemistry 1983; 22: 4336-4340.

89. Hantgan RR, Hermans J. Assembly of fibrin. A light scattering study. J Biol Chem 1979; 254: 11272-11281.

90. Carr ME, Jr., Hermans J. Size and density of fibrin fibers from turbidity.

91. Macromolecules 1978; 11: 46-50.

92. Campbell RA, Overmyer KA, Bagnell CR, Wolberg AS. Cellular procoagulant activity dictates clot structure and stability as a function of distance from the cell surface.

93. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28: 2247-2254.

94. Бахвалов НС, Жидков НП, Кобельков ГМ. Численные методы. БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003.

95. Mihalyi Е. Physicochemical studies of bovine fibrinogen. IV. Ultraviolet absorption and its relation to the structure of the molecule. Biochemistry 1968; 7: 208-223.

96. Кобельков ГМ. О численных методах решения уравнений Навье-Стокса в переменных скорость-давление. In: Марчук ГИ (editor). Вычислительные процессы и системы. Москва: Наука, 1991.

97. Самарский АА, Николаев ЕС. Методы решения сеточных уравнений. Москва: Наука, 1978.

98. Самарский АА. Введение в численные методы. Москва: Наука, 1987.

99. Марчук ГИ. Методы вычислительной математики. Москва: Наука, 1980.

100. Кирьянов ДВ, Кирьянова ЕН. Вычислительная физика. Москва: Полибук Мультимедиа, 2006.

101. Diamond SL, Anand S. Inner clot diffusion and permeation during fibrinolysis. Biophys J 1993; 65: 2622-2643.

102. Бэтчелор Дж. Введение в динамику жидкости. Москва: Мир, 1973.

103. Валландер СВ. Лекции по гидроаэромеханике. Ленинград: Издательство Лениградского Университета, 1978.

104. Ovanesov MV, Krasotkina JV, Ul'yanova LI, Abushinova KV, Plyushch OP, Domogatskii SP, Vorob'ev AI, Ataullakhanov FI. Hemophilia A and В are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth. Biochim Biophys Acta 2002; 1572: 4557.

105. Reganon E, Vila V, Aznar J. Gelation of fibrinogen in plasma. A kinetic study by turbidity measurement. Haemostasis 1984; 14: 170-178.

106. Panteleev MA, Zarnitsina VI, Ataullakhanov FI. Tissue factor pathway inhibitor: a possible mechanism of action. EurJBiochem 2002; 269: 2016-2031.

107. Baumgartner HR. The role of blood flow in platelet adhesion, fibrin deposition, and formation of mural thrombi. Microvasc Res 1973; 5: 167-179.

108. Brogan GX, Jr. Bench to bedside: pathophysiology of acute coronary syndromes and implications for therapy. AcadEmerg Med 2002; 9: 1029-1044.

109. Runyon MK, Johnson-Kerner BL, Kastrup CJ, Van Ha TG, Ismagilov RF. Propagation of blood clotting in the complex biochemical network of hemostasis is described by a simple mechanism. J Am Chem Soc 2007; 129: 7014-7015.