Модели, методы и программы для развития медицинской информационной системы прогноза ретинопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Марчук, Юрий Владимирович

• Марчук, Юрий Владимирович
• кандидат физико-математических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Марчук, Юрий Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМАТИКИ ПРИМЕНЕНИЯ

МЕТОДОВ, МОДЕЛЕЙ И СРЕДСТВ ИНФОРМАЦИОННО-ПРОГРАММНОЙ ПОДДЕРЖКИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕТИНОПАТИИ (литературно-аналитический обзор с выходом на пакет прототипов)

1.1 Способы диагностики и прогнозирования ретинопатии недоношенных

1.2 Применение математических подходов и методов для

прогнозирования патологического процесса

1.3 Информационно-программные средства поддержки

прогнозирования РН

1.4 Пакет прототипов, его критика и предполагаемые решения

1.5 Результаты и выводы по главе 1

2 ДЕКОМПОЗИЦИЯ ЗАДАЧ И ПОЛУФОРМАЛИЗОВАННОЕ

МОДЕЛИРОВАНИЕ ОСНОВНЫХ ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Декомпозиция задач: первое рассмотрение и цикличность

2.2 Полу формализованные модели

2.2.1 Пакет концептуальных моделей МИС и МИС ПРН

2.2.2 Пакет системно-структурных моделей МИС ПРН

2.2.3 Пакет алгоритмических моделей функционирования МИС ПРН

2.4 Математическая постановка задач классификации и прогноза

2.5 Результаты и выводы по главе 2

3 МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ И МЕТОДЫ

КЛАССИФИКАЦИИ И ПРОГНОЗА

3.1 Моделирование процедуры исключения малоинформативных

признаков

3.2 Математические модели для решения исходных задач

3.2.1 Модель ранжирования факторов по дискриминантным возможностям

3.2.2 Модель дихотомического «грубого» прогноза «да/нет»

3.2.3 Модель прогноза легкой, средней и тяжелой форм патологии

3.2.4 Модель применения кластерного анализа для усиления межгрупповых различий

3.2.5 Модель «тонкого» прогноза (между 4 и 5) тяжелых степеней

3.2.6 Модель разрешения пограничных ситуаций в ответах

решающего правила

3.2.7 Оценка точности результатов классификации и прогноза

3.3 О матрице связи

3.4 Результаты и выводы по главе 3

4 РАЗРАБОТКА И РЕАЛИЗАЦИЯ МИС ПРН

4.1 Этапы и стадии создания МИС ПРН

4.2 Информационная модель БД

4.3. Структура программного продукта

4.4 Реализация программы «GimRN» и описание интерфейса

пользователя

4.5 Результаты и выводы по главе 4

5 ИСПЫТАНИЕ И ВНЕДРЕНИЕ МИС ПРН

5.1 Оценка динамики готовности прогноза

5.1.1 Эмпирические данные

5.1.2 Математическая модель W (t)

5.2.Примеры клинических испытаний

5.3 Материалы внедрений

5.4 Результаты и выводы по главе 5

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Библиографический список

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Список наиболее часто встречающихся сокращений и обозначений

БД - база данных, ГВ - гестационный возраст, ДА - дискриминантый анализ, КА - кластерный анализ, КЛДФ - канонические линейные дискрими-нантные функции, ЛКФ - линейные классифицирующие функции, МТ - масса тела, МИС ПРН - медицинская информационная система прогноза ретинопатии недоношенных, РН - ретинопатия недоношенных, РП - решающее правило, 8е - чувствительность, 8р -специфичность, К - расстояние от объекта до центроида класса; матрица связи, У - значение ЛКФ, X; — признак, Зххх- задача, I - интегральный показатель качества решения задачи I, - частный показатель качества решения задачи, а - вес, I - время прогноза, т - оперативность прогноза, В - погрешность оценок, - готовность прогноза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модели, методы и программы для развития медицинской информационной системы прогноза ретинопатии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Существующие медицинские информационные системы прогноза ретинопатии недоношенных новорожденных (МИС ПРН) - одного из тяжелых заболеваний, приводящих ребенка к быстро наступающей слепоте, обеспечивают лишь «грубый» неоперативный прогноз. А для эффективного лечения необходим своевременный прогноз с «тонким» разделением степеней тяжести. Это требует развития прототипа МИС ПРН в части моделей, методов и программного обеспечения.

Теоретическим основам математического моделирования в медицине и применению моделирования для решения актуальных практических задач, в т.ч. в области НИОКР медицинских интеллектуально-информационных систем, посвящены работы как зарубежных ученых (R. Bellman, Christine L. Tsien, N. Lavrac и др.), так и отечественных (С.А. Айвазян, A.A. Генкин, Е. В. Гублер, В. Дюк, М. Ю. Охтилев, Б. В. Соколов, JI. Б. Штейн, В. Эмануэль, Р. М. Юсупов и др.). Значительный вклад в развитие данной тематики внесён уральской школой (А.Н. Вараксин, C.JI. Гольдштейн, В. С. Казанцев, H.H. Красовский, В л. Д. Мазуров, В. Д. Мазуров, В.Н. Шершнев и др.).

Результаты применения математического моделирования в медико-биологических исследованиях и их информационно-программная поддержка свидетельствуют о существенном вкладе технических дисциплин в эффективность работы врачей, и особенно - исследователей с объектами высокой сложности.

Диссертация выполнена в рамках социального заказа от медицинских учреждений научно-практического типа на выполнение работ по моделированию и реализации систем информационно-программной поддержки медицинской деятельности в соответствии с программами министерства здравоохранения Свердловской области (тема №1150-пп «Развитие здравоохранения Свердловской области на 2007 - 2015 гг.» от 29.12.2006 г.), кафедры вы-

числительной техники УрФУ (тема № 3775 «Системная, информационная и компьютерная поддержка нечетких технологий»), грантами правительства Свердловской области (государственный контракт № 7-8/07 от 07.05 2007 г. «Разработка модели медико-социальной профилактики тяжелых нарушений зрительного анализатора у недоношенных детей»), ГБУЗ СО ДКБВЛ Научно-практического центра «Бонум» (договор № 694 от 13.12.2007 «Разработка пакета средств информационно-методической поддержки прогнозирования риска развития ретинопатии у недоношенных детей»).

Объект исследования - модели, методы и программы для развития МИСПРН.

Предмет исследования - развитие моделей, методов и программ МИС

ПРН.

Глобальная цель работы - развитая медицинская информационная система оперативного прогноза тяжелых степеней ретинопатии с выделением промежуточных.

Локальные цели:

- получение нового знания в виде пакета моделей,

- применение пакета моделей для компьютерного решения в виде комплекса программ и его практического использования.

Основные задачи работы

1. Анализ состояния проблематики развития МИС ПРН (литературно-аналитический обзор с выходом на пакет прототипов медицинской информационной системы прогноза и ее подсистем) и определение модернизируемых и дополнительно вводимых ее подсистем и блоков.

2. Создание пакета полу формализованных (концептуальных, системных, структурных, алгоритмических) и математических моделей, необходимых для проектирования нового качества МИС ПРН и последующего программирования.

3. Развитие алгоритмов и методов дискриминаитного анализа для «тонкого» разделения факторов с последующей идентификацией тяжелых (между 4 и 5) степеней патологии.

4. Разработка программного обеспечения для развитой МИС ПРН.

5. Инженерная реализация развитой МИС ПРН, ее испытание и внедрение.

Научная новизна

1. Дан анализ факторов, показавший, что

- исходный список факторов, используемых медицинскими специалистами для оценки риска возникновения РН, из порядка 100 наименований, может быть редуцирован методами статистики на порядок до списка информативных; при этом выявленные факторы разделены с помощью дискримин-татного анализа на 3 ранга: 4 сильно влияющих и по 3 средне- и слабо влияющих фактора;

- нецелесообразно использование лишь одного из факторов «масса» или «возраст», более информативна совместная массо-возрастная характеристика; применением математической комбинации кластерного анализа и двойной нормировки на плоскости состояний объекта впервые выделены три новых массо-возрастных группы;

- для дитохомического (да/нет) прогнозирования наличия или отсутствия РН достаточно учитывать сильно влияющие факторы; для легкой, средней и тяжелой - средне влияющие факторы, а для «тонкого» прогнозирования (между 1 и 2, а также между 4 и 5 степенями) - мало влияющие факторы.

2. Развиты алгоритмы:

- разрешения «пограничных» ситуаций (нахождение объекта в пересечении облаков классов) и получения однозначного ответа, отличающиеся математическими приемами использования операционных характеристик -чувствительности и специфичности, а именно - вычислением рейтинга и антирейтинга решающих правил;

- - применения адаптированного дискриминантного анализа, отличающегося использованием условных (массо-возрастных) классификаций, малоинформативных признаков и разрешенных «пограничных» ситуаций, что позволило перейти от выделения 3-х степеней тяжести к их более «тонкому» разделению на 5 основных, методом идентификации с помощью предложенных продукционных правил;

- математического описания динамики готовности прогноза для прото-типных и предлагаемого решений, отличающейся вводом в сигмоидное уравнение настраиваемых параметров времени реагирования и точности оценок.

3. Развиты структура и алгоритмы функционирования МИС ПРН, для

чего:

- создан (методом критериальных взвешенных оценок аналогов с последующей процедурой отбора) трехранговый пакет научных и корпоративных прототипов, позволивший выявить недостатки системы, ее подсистем и блоков и сгенерировать гипотезы о парирующих эти недостатки новых технических решениях;

- предложен пакет полуформализованных моделей (концептуальных, системных, структурных, алгоритмических) основных объектов исследования, отличающийся строгим синтаксисом и интерпретируемой семантикой, связанной с настройкой на особенности пациента, патологии и деятельности медицинских специалистов;

- получен (из вербальных описаний опыта врачей методами контент-анализа) пакет иерархических кортежных моделей формализованного отражения логики решения основной задачи через вспомогательные и частные.

4. Новые технические решения по теме диссертации защищены:

- патентами на изобретения № 2007144799/14(049084) от 03.12.2007 и № 2011108890/14(012810) от 09.03.2011;

- свидетельствами об официальной регистрации программ для ЭВМ «Система поддержки прогнозирования степени риска развития ретинопатии

недоношенных «ОипКГС»: №2008610460 от 24.01.2008 и № 2009615071 от 16.09.2009.

Практическая значимость работы

Развитая МИС ПРН может применяться в медицинских учреждениях соответствующего профиля. Она прошла испытания и передана в ОДКБ №1 и в НПЦ «Бонум» г. Екатеринбург (имеются акты внедрения).

Модели, методы и программы используются в учебном процессе по направлению «Информационные системы и технологии в медицине» на кафедре вычислительной техники ФГАОУ ВПО УрФУ, а также - на кафедре педиатрии ФПК и ПП ГОУ ВПО УрГМА Росздрава, г. Екатеринбург (имеются акты внедрения).

Методы исследования

В ходе решения задач исследования использовали методы системотехники и системологии, математического моделирования, многомерного анализа данных, теории распознавания образов, статистического анализа, экспертных оценок, опроса и обработки экспертных данных, вычислительного эксперимента, объектно-ориентированного программирования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Созданный пакет научных и корпоративных прототипов МИС ПРН, обладающих структурно - функциональной и параметрической неполнотой, может быть надежной основой для сравнения с требованиями к задаче и необходимого развития ее структуры и алгоритмов функционирования в части модификации четырех прототипных подсистем (выявления специфики и объединения данных, прогноза профильными специалистами, оценки прогноза, прогноза профильными специалистами при поддержке медицинской инженерии) и введения новой - прогноза «тонких» степеней, а также их блоков.

2. Кортежно-иерархически представленная логика решения нечеткой по исходной постановке задачи развития МИС ПРН, а также полуформализованные (концептуальные, системные, структурные, алгоритмические и пр.) и математические (интеграции разнородных данных, редукции списка факто-

ров, оперативного (к 14 дням после рождения) прогнозирования «тонких» степеней тяжести заболевания и др.) модели обеспечивают подтверждение прогноза в 93% случаев против (35-88%) «да/нет» и «легкого/среднего/тяжелого» неоперативного (к 70-80 дню) прогнозирования в прототипах, а также оценку динамики готовности прогнозов.

3. Численные методы дискриминантного анализа, адаптированные и развитые под специфику задач за счет сочетания условных (массо-возрастных) классификаций, учета малоинформативных признаков и разрешения «пограничных» ситуаций в составе способов прогноза, защищенных патентами на изобретения, могут быть основой для корректной обработки данных при компьютерной реализации.

4. Разработанное программное обеспечение МИС ПРН, на которые получены свидетельства о регистрации, может быть успешно внедрено в медицинскую практику и учебный процесс.

Личный вклад автора. Разработка программного обеспечения по сбору и структуризации данных; алгоритма интеграции разрозненной информации и соответствующего программного обеспечения; формализованной карты учета, статистическая обработки данных по выявлению информационно ценных признаков, разработаны математические модели для прогноза степени риска развития РН до 14 дней жизни, с возможностью выделения «тонких» (между 4 и 5) тяжелых степеней в составе МИС ПРН, а также организация и участие в испытаниях и внедрении.

Реализация и апробация работы. Результаты диссертационного исследования докладывались и обсуждались на Международной научной конференции «Информационно - математические технологии в экономике, технике и образовании» (Екатеринбург, 2007, 2008, 2009), 1-ом международном научно-практическом симпозиуме «Современные наукоемкие технологии: теория, эксперимент и практические результаты» (Хургада, Египет, 2007), 1У-й Международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-

Петербург, 2007), II общероссийской научной конференции с международным участием «Инновационные медицинские технологии» (Москва, 2010), П-ой Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы детской офтальмологии и ретинопатии недоношенных» (Екатеринбург, 2007), VI съезде РАСПМ и Ш-ем Конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, 2008), заседаниях ученого совета НПЦ «Бонум» (2007, 2008, 2010), научных семинарах кафедры вычислительной техники УрФУ (2010-2012г.г.).

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 26 публикациях, из них 4 - в журналах из списка ВАК, 7 единиц интеллектуальной собственности.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, списка литературы из 121 наименований и содержит 123 стр. основного машинописного текста, 35 рисунков и 17 таблиц.

Настоящая работа посвящена моделям, методам и программам для развития медицинской информационной системы прогноза ретинопатии недоношенных новорожденных.

1 АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМАТИКИ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДОВ, МОДЕЛЕЙ И СРЕДСТВ ИНФОРМАЦИОННО-ПРОГРАММНОЙ ПОДДЕРЖКИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕТИНОПАТИИ (литературно-аналитический обзор с выходом на пакет прототипов)

В составе главы 1 представлены 4 раздела.

1.1 Способы диагностики и прогнозирования ретинопатии недоношенных

Перед врачом на первом этапе всегда стоят две задачи: диагностика, в т.ч. дифференциальная, и прогнозирование. Задача диагностики - правильно определить заболевание и правильно назначить лечение; задача дифференциальной диагностики - правильно выявить нозологическую форму заболевания; задача прогнозирования - дать прогноз исхода лечения, чтобы предупредить осложнения [43]. Следует подчеркнуть, что в настоящее время диагностика многих заболеваний осуществляется дорогостоящими методами, требующими больших затрат времени и средств, но нередко обладающими тем не менее недостаточной информативностью. При этом зачастую врачу надо быстро принимать решения, не дожидаясь результатов анализов, опираясь лишь на данные клинических показателей и свой личный опыт. Такого рода заболевания относят к слабо диагностируемым. Поэтому актуальны задачи систематизации данных, создания банка клинических показателей и способов решения задач диагностики, дифференциальной диагностики и прогнозирования слабо диагностируемых заболеваний с помощью математических методов. При этом для принятия решений используют самые разнообразные данные: анамнез, клинический осмотр (создаются экспертные системы диагностики, ограничивающиеся только этим набором) [1], результаты лабораторных тестов и сложных функциональных методов и т.п.

По современным представлениям РН - мультифакторное заболевание, частота возникновения и тяжесть проявления которого обусловлены большим количеством (более чем 100) факторов риска [2]. Она представляет собой поражение сетчатки глаза, причем для тяжелых степеней приводящее к полной слепоте. Особенность течения заключается в том, что имеется скры-

тый период, патология начинает проявляться явно только после 1 месяца от рождения, а окончательно формируется к 3 - 4 месяцам жизни. Возможность реализации этого заболевания зависит от ряда неблагоприятных факторов. Поэтому ведение недоношенных детей неонатологами, реаниматологами, офтальмологами на всех этапах, начиная с периода новорожденности и в последующие месяцы, требует строжайшего соблюдения всех требуемых технологий своевременной диагностики и лечения, а также научно-инженерной поддержки. Приведенные моменты могут указывать на стохастическую природу [112] развития патологии и должны учитываться при построении математических моделей поведения развития. В основе диагностики положено разделение на пять стадий по классификации, принятой в 1984 году Международным комитетом по РН [3]. Диагностика РН на ранних стадиях сложна и точность ее зависит от квалификации врача.

В ходе проведенного литературно - аналитического обзора выявлены релевантные медицинские способы и алгоритмы ранней диагностики и прогнозирования риска развития РН. Ниже приведены некоторые из них.

Для выявления причин и, соответственно, возможностей снижения заболеваний в США и Европе проводили исследования, основанные, в большинстве случаев, на изолированном анализе того или иного признака, относящегося к факторам риска развития РН [4]. В нашей же стране авторы использовали данные, полученные на экспериментальных моделях [2].

Метод прогнозирования [5] относится к офтальмологическим маркерам и не применим на доклиническом этапе заболевания. Недостатки способа - малый набор исследуемых признаков и отсутствие меры субъективной уверенности в развитии той или иной степени ретинопатии. Кроме того для осуществления способа необходимы специализированные инструментальные средства. В госпитале им. Джексона (штат Флорида, США) рассчитывали риск прогрессирования РН до пороговой стадии с помощью программы RM-ROP program, куда вводили данные демографического характера и офтальмологического обследования [6]. Для расчета риска прогрессирования

РН до пороговой стадии с помощью компьютерной программы 11М-1ШР2 были изучены данные 615 детей при естественном течении (без лечения). На основании анализа сформировано 10 категорий риска. На глазах с высоким уровнем риска (0,15-1,0) в 36% случаев развивался неблагоприятный исход, тогда как на глазах с низким риском (менее 0,15) лишь в 5% случаев. В работе, посвященной факторам риска, прогнозированию, диагностике и профилактике РН [2] выделены критерии перинатального прогнозирования по Вальду с дифференциацией следующих групп признаков: социально-биологические, здоровье, акушерско-гинекологический анамнез, осложнения беременности и родов. На основе предложенной формулы рассчитан диагностический риск. В способе [7] диагностики тяжелых стадий недостатком являются определение риска развития только для инвалидизирующих стадий заболевания и отсутствие системы вычисления риска, что затрудняет применение способа на практике.

С 2004 по 2007 г.г. в Швеции предложен алгоритм, позволяющий рано и на 100% выявлять недоношенных новорожденных, у которых впоследствии разовьётся заболевание и потребуется лечение, а также правильно выделять случаи, когда лечение не потребуется. С введением простой послеродовой оценки дорогостоящие стрессовые для ребёнка экспертизы глазного дна могут быть заметно уменьшены. Кроме того, ранняя идентификация детей с высоким риском может привести к инициированию вмешательств и возможному предотвращению угрожающего течения РН. К сожалению, в нашей стране не внедрено такое исследование инсулиноподобного фактора роста в крови в неонатологической практике. Данный способ находится на апробации, результаты исследования были опубликованы в 2009 г., в нем не были задействованы другие страны [8]. Известен также метод прогнозирования, разработанный в ГУЗ СО ДКБВЛ НПЦ «Бонум» [4]. Подмножество анализируемых признаков для данного метода приведены в Приложение 1. На основе корреляционного анализа выделены коэффициенты различных факторов риска РН, по которым рассчитывается значение дискриминантной функции, позволяю-

щей определить исход заболевания и тяжелую стадию. Эффективность метода - до 88%. При этом используют как признаки неонатального периода, так и данные осмотра офтальмологом. Вычисляемый прогноз по исходам можно вносить в базу данных пациентов, которая функционирует в Областном центре ретинопатии недоношенных.

В результате обзора и редуцирования первоначального списка источников отобраны аналоги для прогнозирования РН: 1. Сайдашева Э.И., Уфимский НИИ глазных болезней, «Пренатальные критерии прогноза развития ретинопатии недоношенных»; 2. Кафарская К.О., ГОУ ВПО РГМУ РОСЗДРАВА, Москва «Неонатальные аспекты риска развития ретинопатии недоношенных»; 3. Аронскинд Е.В., Шершнев В.Н., УГМА, УрФУ «Способ диагностики ретинопатии недоношенных IV, V стадий»; 4. Отделение реанимации и интенсивной терапии новорождённых больницы при университете г. Гётен-бурга (Швеция), «Алгоритм прогнозирования ретинопатии недоношенных на основе прибавок веса и уровня инсулиноподобного фактора роста»; 5. Мазуров Вл. Д., Казанцев B.C., Кулакова М.В. ГУЗ СО ДКБВЛ НПЦ «Бонум» «Методика прогнозирования исходов РН»; 6.RM-ROP program (госпиталь Джексона, штат Флорида, США).

Для выбора медицинского прототипа мы использовали следующие критерии: 1- полнота данных; 2 - наличие временного разделения признаков; 3 -необходимость дополнительных методов исследования; 4 - возможность прогнозирования по стадиям заболевания; 5 - удобность формулы инженерно-математического прогнозирования; 6 - информационная поддержка (степень автоматизации); 7 - точность метода.

Каждому критерию присваивали числовое значение в десятичном размере от 0 до 1. В результате получены оценки, представленные в табл. 1:

Таблица 1

Сравнение аналогов__

№ Наименование аналога Оценки по критерию: Итого

1 2 3 4 5 6 7

1 Отделение РИИНТ, г. Гётен-бурга (Швеция) 0 0,2 0,5 0 0,8 0 0,4 1,9

2 ГОУ ВПО РГМУ РОСЗДРА-ВА, Москва 0,7 0,5 1 0,5 0 0 0,5 3,2

3 УрГМА, г. Екатеринбург 0,2 0,4 1 0,5 0,5 0 0,8 3,4

4 Уфимский НИИ глазных болезней, г. Уфа 0,7 0,5 1 0,5 0,2 0 0,8 3,7

5 ГБУЗ СО ДКБВЛ НПЦ «Бо-нум», г. Екатеринбург 1 0,8 0,5 0,7 0,5 0,4 0,8 4,7

6 RM-ROP program (штат Флорида, США) 0,4 0,7 0,4 0,3 0,3 0,7 0,8 4,1

Таким образом, нами был отобран метод на основе пакета прикладных программ «КВАЗАР» Мазурова В.Д., Казанцева B.C. (математики) и Кулаковой М.В. (врач), позволяющий определить исход при уже имеющейся легкие стадии РН на основе изменений глазного дна с выявлением тенденций благоприятного прогноза (регресс) или же развития заболевания до тяжелых стадий.

1.2 Применение математических подходов и методов для прогнозирования патологического процесса

Исходили из того, что прогноз - конкретное предсказание, суждение о состоянии какого-либо явления в будущем на основе специально, часто научного, исследования ситуации, представленной совокупностью признаков [9-11]. По этим признакам надо выполнить классификацию, а затем выделенные классы идентифицировать с вариантом прогноза. При этом возникают дополнительные работы, связанные с регрессиями, факторным анализом, многомерным шкалированием и т.д. Для обеих этих задач (классификация и идентификация с прогнозом) требуются соответствующие модели.

Наличие большого количества плохо формализованной медицинской информации не позволяет, как правило, синтезировать математические модели традиционными в математике средствами, т.к. затруднено точное описание изучаемых процессов. Многомерный анализ, напротив, располагает об-

ширным инструментальным аппаратом, позволяющим решать задачи подобного рода, однако, решение практических задач сопряжено с трудностями адаптации конкретного метода многомерного анализа к специфики проблемы.

Общая задача классификации, в ее традиционной постановке, имеет две важные подзадачи: дискриминантный и кластерный анализы [12]. В первом случае ставится задача обучения системы классификации: имеется некоторый набор объектов (обучающая выборка), заданных значениями своих измеряемых характеристик. Для каждого объекта априорно, на основании суждений экспертов, задан его класс. Необходимо, опираясь на эти данные, построить решающее правило, т. е. правило отнесения произвольного объекта с известными значениями измеряемых параметров к тому или иному классу. Во втором случае - при кластерном анализе - ставится задача самообучения. Она отличается тем, что для объектов обучающей выборки значения их принадлежности к классам заранее не известны. При этом методы распознавания образов опираются на гипотезу о компактности, т. е. предположение о том, что объекты одного и того же класса имеют близкие, в некотором смысле, характеристики, а объекты разных классов существенно различаются с точки зрения значений своих параметров.

Если считать, что значения параметров объектов определяют точки в многомерном пространстве измеряемых характеристик объектов, то решающая функция задает некоторую поверхность в этом пространстве - границу между классами [110]. Задача обучения - обобщить локальные свойства отдельных объектов обучающей выборки на целые классы, к которым они принадлежат. С геометрической точки зрения это означает, что необходимо расположить решающую функцию в пространстве параметров объектов так, чтобы она: правильно классифицировала все объекты обучающей выборки; была как можно ближе к истинной границе между классами.

Дискриминантный анализ (ДА) [12] является разделом многомерного статистического анализа, который позволяет изучать различия между двумя

и более группами объектов по нескольким переменным одновременно. Дискриминантный анализ - общий термин, относящийся к нескольким тесно связанным статистическим процедурам. Эти процедуры можно разделить на методы интерпретации межгрупповых различий - дискриминации и методы классификации наблюдений по группам. При интерпретации нужно ответить на вопрос: возможно ли, используя данный набор переменных, отличить одну группу от другой, насколько хорошо эти переменные помогают провести дискриминацию, и какие из них наиболее информативны. Методы классификации связаны с получением одной или нескольких функций, обеспечивающих возможность отнесения данного объекта к одной из групп.

Задачи дискриминантного анализа можно разделить на три типа. Задачи первого типа часто встречаются в медицинской практике. Допустим, что мы располагаем информацией о некотором числе индивидуумов, болезнь каждого из которых относится к одному из двух или более диагнозов. На основе этой информации нужно найти функцию, позволяющую поставить в соответствие новым индивидуумам характерные для них диагнозы. Построение такой функции и составляет задачу дискриминации.

Второй тип задачи относится к ситуации, когда признаки принадлежности объекта к той или иной группе потеряны, и их нужно восстановить. Примером может служить определение пола давно умершего человека по его останкам, найденным при археологических раскопках.

Задачи третьего типа связаны с предсказанием будущих событий на основании имеющихся данных. Такие задачи возникают при прогнозе отдаленных результатов лечения, например, прогноз выживаемости оперированных больных.

Суть дискриминантного анализа состоит в том, что в пространстве состояний строится ряд линий, каждая из которых пересекает центр области, соответствующий определенному функциональному состоянию. Решающее правило состоит, таким образом, из набора уравнений, число которых равно числу распознаваемых состояний. Чем ближе к центру соответствующей области функциональное состояние обследуемого пациента, тем меньше величина получаемого в результате вычисления числового показателя.

Классический дискриминантный анализ позволяет решать задачи дискретного типа, т.е. относить исследуемый объект к конкретному классу объектов. Если же мы имеем дело с непрерывным рядом, постепенно переходящих друг в друга функциональных состояний, то важное значение приобретают не столько диагностика определенного класса состояний, сколько оценка степени близости конкретного состояния к тому или иному классу. В ча-

стности, это важно для оценки уровня здоровья лиц, находящихся в зонах перехода из одной группы в другую. Подобная задача хорошо решается при проведении дискриминантного анализа с вычислением, так называемых канонических переменных.

Каноническая дискриминантная функция (КДФ) является линейной комбинацией дискриминантных переменных и мерой связи (степени зависимости) между группами и дискриминантной функцией. Каноническая переменная L характеризует целый комплекс переменных (физиологических показателей) и, по существу, может рассматриваться как некоторое конкретное состояние в пространстве состояний. Каждый из классифицируемых объектов находится в определенной точке этого пространства и его положение может быть точно вычислено. Расстояние между классами объектов в пространстве состояний является мерой сходства и различия классифицируемых объектов и классов. Такого рода представление физиологической сущности канонических переменных обеспечивает понимание того, что переход из одного состояния в другое является не дискретным, а непрерывным процессом.

Характеристики, дискриминации.

Статистика F- удаления (F - remove) - также является частной F- статистикой с числом степеней свободы (g - 1) и (п - р - g + 1). Она оценивает значимость ухудшения различия после удаления переменной из списка уже отобранных переменных. Статистика F- удаления используется для ранжирования дискриминантных возможностей отобранных переменных.

Статистика (X) Уилкса (Wilks' Lambda) - мера различий между классами по нескольким дискриминантным переменным. Величины X, близкие к нулю, свидетельствуют о высокой степени различия между классами. Максимальное значение X, равное 1, характеризует отсутствие различий между классами.

Толерантность (tolerance) - тест по проверке отобранных для анализа переменных. Если проверяемая переменная является линейной комбинацией (или приблизительно равна линейной комбинации) одной или нескольких отобранных переменных, то ее толерантность равна нулю (или близка к нулю). Такую переменную нежелательно использовать в расчетах, потому что она не дает никакой новой информации, но создает вычислительные проблемы. Толерантность еще не отобранной переменной равна единице минус

квадрат множественной корреляции между этой переменной и всеми уже отобранными переменными.

Кластерный анализ (КА) [13] - это способ группировки многомерных объектов, основанный на представлении результатов отдельных наблюдений точками подходящего геометрического пространства с последующим выделением групп как «сгустков» этих точек (кластеров, таксонов). «Кластер» (cluster) в английском языке означает «сгусток», «гроздь винограда», «скопление звезд» и т.д. Большое достоинство кластерного анализа в том, что он позволяет производить разбиение объектов не по одному параметру, а по целому набору. Кроме того, кластерный анализ в отличие от большинства ма-тематико-статистических методов не накладывает никаких ограничений на вид рассматриваемых объектов и позволяет рассматривать множество исходных данных практически произвольной природы.

Данный метод исследования получил развитие в последние годы в связи с возможностью компьютерной обработки больших баз данных. Он предполагает выделение компактных, удаленных друг от друга групп объектов, отыскивает «естественное» разбиение совокупности на области скопления объектов. Он используется, когда исходные данные представлены в виде матриц близости или расстояний между объектами либо в виде точек в многомерном пространстве. Наиболее распространены данные второго вида, для которых кластерный анализ ориентирован на выделение некоторых геометрически удаленных групп, внутри которых объекты близки. Выбор расстояния между объектами является узловым моментом исследования, от него во многом зависит окончательный вариант разбиения объектов на классы при данном алгоритме разбиения.

Существует большое количество алгоритмов кластерного анализа, их можно разделить по способу построения кластеров на 2 типа: эталонные и не эталонные. В процедурах эталонного типа на множестве объектов задается несколько исходных зон, с которых начинает работу алгоритм. Эталоны могут представлять собой первоначальное разбиение на классы, центр тяжести класса и др. После задания эталонов алгоритм производит классификацию, иногда меняя определенным способом эталоны. К алгоритмам кластеризации, работающим по иному принципу, относятся иерархические алгоритмы кластерного анализа, процедура разрезания и др.

Задача кластерного анализа формулируется так. Пусть множество 1={1] Д2,-- - Дп} обозначает п объектов. Результат измерения i-й характеристики Ij объекта обозначают символом Ху, а вектор Xj=[xy] отвечает каждому ряду измерений (для j-го объекта). Таким образом, для множества I объектов исследователь располагает множеством векторов измерений Х={Хь Х2,...,ХП}, которые описывают множество I. Множество X может быть представлено как п точек в р-мерном евклидовом пространстве Ер. Пусть m - целое число, меньшее чем п. Задача кластерного анализа заключается в том, чтобы на основании данных, содержащихся во множестве X, разбить множество объектов I на ш кластеров (подмножеств) л1,л2,..., 7im так, чтобы каждый объект Ij принадлежал одному и только одному подмножеству разбиения и чтобы объекты, принадлежащие разным кластерам, были разнородными (несходными).

Решением задачи кластерного анализа является разбиение, удовлетворяющее некоторому условию оптимальности. Этот критерий может представлять собой некоторый функционал, выражающий уровни желательности различных разбиений и группировок. Этот функционал часто называют целевой функцией. Задачей кластерного анализа является задача оптимизации, т.е. нахождение минимума целевой функции при некотором заданном наборе ограничений. Примером целевой функции может служить, в частности, сумма квадратов внутригрупповых отклонений по всем кластерам.

Регрессионное моделирование (РМ) [13]

В обзоре [14] дан пример современной технологии применения регрессионных моделей для построения прогностических критериев. Основной задачей авторов было исследование влияния возраста на выживаемость у больных злокачественными лимфомами.

Известно, что возраст является одним из важнейших независимых признаков, связанных с плохим прогнозом у пациентов с злокачественной лимфомой. В тоже время, количество пожилых людей, страдающих этой патологией, постоянно увеличивается. Поэтому, выделение среди этих больных группы с хорошим прогнозом, для проведения более агрессивной терапии очень важно. В данном исследовании была предпринята попытка разработать модель для предсказания исхода у пожилых пациентов до предпринятого лечения. Для этого в предварительном исследовании, 443 пациента с HXJ1 старше 65 лет были проспективно рандомизированы и пролечены по схемам Т-СОР (Т, pirarubicin), CHOP или Т-СОЕР (E;VP16) в сроки между 1990 и 1992 гг и 425 больных старше 70 были проспективно рандомизированы и пролечены по схемам Т-СОР с высокой стандартной или низкой дозой (между 1993-97 гг) в мультицентрическом исследовании. Все 861 имели возраст между 65-92 с медианой 75. Эффективность полной ремиссии была 48,2%. Прогностическими факторами для полной ремиссии были, (по убыванию важности) физическое состояние больного (performance status PS), клиническая стадия, ЛДГ, и уровень альбумина (Р<0.01). Прогностическими факторами для общей выживаемости были (over all suvival), PS (0 или 1 если больше), стадия (I или II против III или IV), ЛДГ (нормальное или повышенное), альбумин (до или более 3,5), гистологическая классификация (низкая, промежуточная (intermediate), высокая) и тип (В или Т) (Вилкоксон Р<0.01). Произвели анализ по модели Кокса. Четыре параметры были идентифицированы как прогностиче-

ские для выживаемости: РБ, клиническая стадия, ЛДГ, альбумин. Никакие другие не имели независимой прогностической значимости, включая экстранодальное вовлечение (р=0.147). Каждому из этих показателей присваивалось значение 1 и общее количество баллов считалось. Пациенты были разбиты на три группы риска: низкий риск (сумма 0-1), промежуточный 2, 3 или 4 - высокий риск. Безрецидивная общая выживаемость для этих трех групп составляли соответственно: 59.2%, 45.7% или 37.6%, и 43%, 22% или 18%.

Пример, приведенный выше, описывает классический путь поиска прогностических факторов с использованием стандартных средств статистики, принятых для регрессии параметров, имеющих сложную временную зависимость от большого количества признаков. Полученная регрессионная модель имеет сложное математическое описание и далее, для более наглядного описания, выбираются диапазоны параметров, формируются группы, определяются значения искомых параметров (выживаемость в данном случае) имеющие значения внутри диапазонов. В данном примере - это три группы, но приведенные значения выживаемости, как безрецидивной, так и общей для промежуточной и высокой групп риска имеют очень близкие значения, которые, скорее всего, лежат внутри ошибки определения, а полученные отличия в 22 и 18 могут считаться не значимыми. Таким образом, предлагаемое разделение на группы риска можно считать не целесообразным и ограничиться, в данном случае только двумя. Это, скорее всего, позволит еще боле сократить количество признаков и максимально упростить предлагаемый прогностический показатель. С другой стороны, такое упрощение, может сказаться на ошибке.

Факторный анализ (ФА) и многомерное шкалирование (МШ) [46]

Рассматривая применение методов многомерного анализа в медицине [40] необходимо отметить ряд принципиальных ограничений. Т.к. основные принципы в методах прогноза основаны на линеаризации, то для них свойственна чувствительность к объему выборки (количеству исследуемых объектов, которое зависит уже не только от дисперсии анализируемого признака, как это было при сравнении средних). Линейные методы аппроксимации (регрессии, прогноза) требуют, чтобы на каждый анализируемый признак (переменную) в группе было около 10 объектов (в случае клинических исследований - пациентов). Т.е., если исследуется 10 показателей, например 10

22

биохимических показателей крови, то в группе должно быть 100 пациентов [14]. Это ограничение является принципиальным не только для методов линейной регрессии (и других методов линеаризации), но и таких методов, как дискриминантный и факторный анализ. Хотя в ряде работ говорится, что кластерный анализ менее чувствителен к размерности выборки, при его использовании также надо учитывать это ограничение [14].

Внедрение в медицину современных молекулярных технологий также сталкивается с проблемой размерности. Например, одно из важных применений метода анализа профиля экспрессии генов с использованием микрочипов - создание новых подходов в классификации опухолей. Возможность измерять большое количество генов приводит к тому, что количество переменных (генов) значительно превосходит количество образцов. Т.е. наступает условие, когда стандартные статистические методы классификации не работают или имеют существенные ограничения. Т.е. возникает необходимость разработки новых методов для анализа таких данных при решении задач классификации и предсказания.

Проблемы такого рода называются проблемами размерности и могут

быть решены с помощью специальных методов. К таким методам можно отнести методы факторного анализа, многомерного шкалирования, генетического алгоритма - одного из алгоритмов, использующихся в методе искусственных нейронных сетей.

Основной принцип ФА и МШ (метод главных компонент) - снижение размерности выборки (количество переменных задается исследователем и может быть сокращено до 2) на основании создания линейной комбинации всех анализируемых переменных. При этом ставится задача максимально сохранить информацию, входящую во весь набор данных, для чего вводится характеристика - уровень объясненной дисперсии. Полученные факторы включают информацию, содержащуюся в исходных переменных, при этом количество переменных снижается (например, до 2). Обычно целью факторного анализа является попытка качественно описать большую совокупность имеющихся параметров. Как бы «суммировать» информацию и получить факторы, имеющие некий биологический смысл. Интересной особенностью факторного анализа является его «непредвзятость» с точки зрения анализа объектов, т.к. фактически основной анализ производится над корреляционной матрицей, не включающей информацию о каждом объекте. Это важно,

если необходимо использовать собственные значения признаков для дальнейшего анализа методами классификации. Использование таких подходов и помогает решать современные задачи, имеющие проблемы большого признакового пространства (например, в молекулярной биологии).

Нейронные сети (НС) [ 106]

Искусственные нейронные сети отличаются от других методов математического анализа тем, что при поиске решения не следуют строго фиксированному набору математических методов, а повторяют дедуктивные методы поиска решения, свойственные работе эксперта. Более того, нейронные сети могут включать практически неограниченное число факторов для построения прогноза, и эти факторы можно добавлять в модель, если экспериментатор решит, что новые факторы будут полезны для улучшения результата. Метод может также оценить степень прогностической значимости и взаимодействие новых факторов с уже имеющимся набором. Это отличает его от традиционных статистических методов [47].

Следует заметить, что авторы не рекомендуют совсем отказаться от статистических методов, однако считают, что метод нейронных сетей хороший дополнительный метод для более аккуратного построения прогноза как эффекта лечения, так и продолжительности жизни.

В обзоре [14] также сравнивали информативность стандартных методов статистики и метода нейронных сетей для решения задач прогноза на группе больных раком легкого. Авторы показали, что стандартные методы проигрывают в эффективности.

В работе авторы разбирают важную проблему ограничения методов линейной регрессии, встающих при решении сложных задач прогнозирования. Они подчеркивают, что линейная комбинация очень часто не может описать сложные временные зависимости, особенно если анализируемые переменные содержат большую ошибку.

Большое количество работ по нейронным сетям [14] подчеркивают их преимущество в решении проблемы уменьшения размерности входных дан-

ных. В качестве таких методов могут быть предложены компоненты нейронных сетей как анализ чувствительности сети Кохонена. Важным механизмом формирования и выбора информативных параметров, разработанных в последнее время, является генетических алгоритм. Следует подчеркнуть, что большинство авторов считает, что особую важность для выбора информативных прогностических факторов для построения модели, особенно на первых, разведочных этапах играет мнение эксперта. Однако бывают случаи, когда его знания неполны по объективным причинам, а также варианты, когда построение экспертной системы может быть очень сложным и дорогостоящим. Другим важным моментом нейронных сетей является тот факт, что достигнутое решение, пусть и очень эффективное, остается для исследователя черным ящиком мало применимым для областей, требующих объяснения полученного решения.

Ситуационный анализ (СА) и представление знаний (ПЗ)

За основу взяты продукционные системы Е. Поста и А. Ньюэлла [37], а также - методы ситуационного управления (СУ) Д.А. Поспелова [15]. СУ -частный случай использования логико-лингвистических (семиотических) моделей в управлении на основе модели знаний, перестраиваемой при идентификации текущей ситуации. При этом используются продукционные правила, которые похожи на импликации «если - то»:

Рх А Р2 Л Ръ Л ... Л Рп - В,

где Р; (1=1 ..п) - условия, как конъюнкция, В - заключение, действие.

При этом правила представлены фактами (а^:

Р = ах П а2 п аг п... п ап => ак,

т.е. если факты ^пересекаются, то получается новый факт (ак).

Правило продукции - это всегда пара: антецедент (условная часть) -консеквент (заключение, действие). В общем случае [37] продукционную модель можно представить в следующем виде:

Р =<А, и, Ы, Н, 0>,

где Р - тело продукции, А- сфера приложения продукции, U - условие, при котором продукция активизируется; N - ядро продукции; Н - постусловие продукционного правила, Q - комментарий.

В соответствии с этим в представлении знаний реализуется цепочка:

if ...then ... else, где 1 - кондикатор (оператор проверки условий), 2 - актор-

"Т" 2

оператор действия.

Т.о. продукционные правила - удобное средство для представления знаний, в т.ч. о действиях врача при постановке диагноза и прогнозировании развития патологии.

В итоге рассмотренные методы ДА, КА, РМ, ФА, МШ, НС, СА, ПЗ и СУ дают математическую основу для построения моделей искомого прогноза.

На практике «типичные случаи», не вызывают особых затруднений у врача, однако, при появлении «нетипичных пациентов» необходим дополнительный инструментарий поддержки неквалифицированного специалиста, основанный на математическом аппарате. Для выбора математического аппарата поддержки специалиста при определении стратегии реабилитации пациентов на основе плохо формализованных медицинских данных проведён обзор математических методов анализа медицинской информации, допускающих «мягкие» постановки задач. Рядом авторов даётся математическая постановка различных медицинских задач, а также приводится математический аппарат, необходимый для их решения. Обсуждаются численные алгоритмы, применяемые для решения систем линейных алгебраических и обыкновенных дифференциальных уравнений. Рассматриваются задачи теории управления, возникающие в проблеме побочных эффектов, и их решение методами вариационного исчисления, применение аппарата динамического программирования для учета реальных клинических ограничений [16-19]. Авторами работы [20] предлагается подход к рассмотрению объектов живого мира с точки зрения общей теории систем.

В работах [21- 23] акцент делается на тот факт, что в большинстве случаев задачи медицинской диагностики, прогнозирования и планировании лечения являются плохо формализованными. По этой причине к таким задачам не удаётся применить строгий аппарат экстремальных задач оптимизации, однако авторами не исключается возможность представления оптимизации как распознавания. Это даёт более реалистичный инструмент аналитической обработки медицинской информации. Приводится возможность применения выше приведенных методов для решения задачи выбора оптимального, с некоторой точки зрения, управления [24, 25]. Под управлениями можно понимать реализацию комплекса реабилитационных мероприятий, назначаемых в зависимости от результатов диагностики пациента по исходным клиническим признакам и результатам дополнительных инструментальных методов исследования пациента.

1.3 Информационно-программные средства поддержки

прогнозирования РН

Компьютерная информационно-аналитическая поддержка в медицинской диагностике активно разрабатывалась и внедрялась с первых шагов создания электронно-вычислительной техники. Например, одна из первых экспертных систем МУСГМ была создана для поддержки и принятия решений врачом при диагностике и назначении лечения больным с инфекционными заболеваниями. Сегодня деятельность медицинских учреждений трудно представить без информационно-аналитических компьютерных систем. Однако наиболее распространены информационные системы, которые обеспечивают регистрационно-статистическую (на основе элементарного статистического анализа эмпирических данных), а не аналитическую деятельность врача-специалиста [26-29,58].

Выделяют 2 группы средств поддержки прогнозирования: без учета специфики предметной области и специализированные средства, которые учитывают предметную область.

Обзор и анализ по первой группе средств довольно полно описан в [30], где данные программы сопоставлены по 12 аспектам построения прогноза. Основываясь на анализе полученных данных о ПО, оценках экспертов и опыта работы нами был выбран и использован программный продукт STATISTICA 6.1 (RUS). По второй группе средств нами проведен подробный литературно-аналитический обзор с отбором следующих аналогов.

OphthalBase [31] - система управления офтальмологической клиникой, помимо детализированной амбулаторной карты и заполненных справочников офтальмологических диагнозов и операций, поддерживает возможность занесения и хранения данных лабораторных исследований. Содержит следующие подсистемы: амбулаторная карта, аппаратные исследования, учет материалов, картотека пациентов, составление расписания и запись на прием, планирование лечения.

В [32] предложена система E-hospital Офтальмология в составе: подсистема расчета оптической силы ИОЛ и данных тонографии. Для облегчения и ускорения ввода данных предусмотрены «всплывающие» подсказки и шаблоны для наиболее часто встречаемых состояний.

В [33] приведена система Офис-Менеджер Офтальмология, позволяющая контролировать работу всех подразделений, оптимизировать работу персонала, планировать загруженность врачебных кабинетов, создавать расписание, контролировать финансовых потоков. Система обеспечивает хранение и обработку информации, поиск и сортировку, генерацию отчетов в определенном виде (без возможности изменения) и экспорт данных в MS Office. Офис-менеджер включает рабочие места администраторов, врачей, кассиров, бухгалтеров, директоров, менеджеров, оптометристов и регистраторов.

В [34] описана медицинская информационная система Spectator 2. Основные функции системы: ведение электронных историй болезни пациентов ОЦРН (г. Екатеринбург); ведение дополнительных учетных карт для больных ретинопатией (карты консервативного и хирургического лечения); поиск, отбор и сортировка необходимой информации; ведение справочников для автоматиза-

ции заполнения форм; формирование требований к входным данным и создание механизмов, контролирующих их соблюдение; разграничение прав доступа пользователей; осуществление взаимодействия пользователей с системой через графический пользовательский интерфейс.

В [2] приведена база данных Областной детской клинической больницы № 1, г. Екатеринбург, позволяющая вводить и хранить информацию об анамнезе, лечении, инструментальных, клинических и лабораторных методах исследования ребенка, его родителях. В БД хранится информация о 150 признаках, относящихся к факторам риска развития ретинопатии недоношенных.

Таким образом, выявлено 6 аналогов: 1 - МИС E-hospital Офтальмология. 2 - OphthalBase, 3 - Офис-Менеджер Офтальмология, 4 - аналитическая платформа Deductor 5 на основе таких методик анализа, как OLAP, Knowledge Discovery, Databases и Data Mining, 5 - база данных Областного детского центра ретинопатии недоношенных (БД ОДЦРН), 6 - база данных областной детской клинической больницы №1 (БД ОДКБ).

Для их оценки нами был сформирован перечень критериев :1 - наличие подсистемы учета недоношенных детей с ретинопатией; 2 - наличие подсистемы, позволяющей принимать прогностические решения по совокупности входных данных; 3 - возможность графической визуализации результатов применения математического аппарата при оценке развития РН; 4 - возможность развития математической модели по мере увеличения прецедентов; 5 - возможность принимать прогностические решения по неполным входным данным (нет данных о значениях признаков; 6 - контроль над вводом информации, дружественный интерфейс пользователя и простота использования. Результаты оценки аналогов ИПС по выбранным критериям приведены в табл. 2.

Таблица 2

Сравнительная характеристика аналогов ИПС_

Номер критерия Оценки аналогов:

1 2 3 4 5 6

1 0,5 0,5 0,5 0 0 0,5

2 0 0 0 0,3 0,5 0,5

3 0 0 0 0,5 1 0

4 0 0 0 0,5 0 0,5

5 0 0 0 0,5 0,5 0

6 1 1 1 0,5 0,5 1

Суммарная оценка 1,5 1,5 1,5 2,3 2,5 2,5

Видно, что максимальную оценку имеют продукты БД ОДЦРН и БД ОДКБ.

1.4 Пакет прототипов, его критика и предполагаемые решения

Научные аналоги распределены нами по трём основным направлениям. Первое - МИС ПРН, для которой определен прототип нулевого ранга. Второе - пять подсистем МИС ПРН, как прототипы первого ранга. Третье - 21 блок пяти подсистем, как прототипы второго ранга. В соответствии с системным методом прототипирования [35] эти компилятивные прототипы (табл. 3) были взяты за основу для конструктивной критики и генерирования гипотез решений по ее парированию.

Таблица 3

Структура пакета научных прототипов_

Ранг прототипа Название прототипа Ссылка Критика прототипа

0 Медицинская информационная система прогноза РН [4,6,40] Системно-структурная неполнота

1 Подсистемы: 2- объединения данных [41,6] Функционально-параметрическая неполнота

3- прогноза 1 да/нет (профильными специалистами) [42,43]

4 - оценки прогноза [28,12,40]

5 - прогноза 2 легкая/средняя/тяжелая (профильными специалистами с поддержкой от медицинской инженерии) [7,4,45]

7 - прогноза 3 для «тонких» степеней [46] Неадаптирован-ность

На уровне прототипа нулевого ранга в качестве решения предложено

развитие МИС в части модернизации отдельных подсистем прототипа и вве-

дения новой подсистемы - «тонкого» прогноза. Для подсистем развиты методы, модели, алгоритмы и ПО. В рамках корпоративного прототипа следует также модернизировать существующую БД для учета специфики ранней диагностики и прогнозирования РН, применить методы многомерного анализа данных с возможностью автоматической корректировкой полученных моделей, развить графическую визуализацию результатов и т.д.

Результаты обзора показали, что задача разработки автоматизированной системы поддержки деятельности врача неонатолога и офтальмолога при прогнозировании ретинопатии остаётся не полностью решённой и потому актуальной.

1.5 Результаты и выводы по главе 1

- Дан обзор способов диагностики и прогнозирования РН; математических методов и подходов, ориентированных на медицину, а также информационно-программных средств поддержки деятельности врача с выходом на аналоги.

- Представлен пакет научных прототипов медицинской информационной системы прогноза ретинопатии недоношенных, дана их критика и приведены предполагаемые решения.

- Сделан вывод о достаточности этих предпосылок для продолжения диссертационного исследования.

2 ДЕКОМПОЗИЦИЯ ЗАДАЧ И ПОЛУФОРМАЛИЗОВАННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ОСНОВНЫХ ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Марчук, Юрий Владимирович

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поставлена и решена системная задача развития МИС ПРН, с формированием пакета прототипов МИС ПРН и ее составляющих, на базе которого выполнено развитие системы. Разработаны и реализованы алгоритмы сбора, объединения и унификации информации, первично регистрируемой в разрозненных источниках данных. Исходный список факторов редуцирован на порядок. Получены: набор информативных и значимых переменных для оценки риска развития РН; массо-возрастные классификации, используемые в качестве независимой переменной в основном правиле прогноза; блок линейных дискриминантных функций и вариант применения дискриминантно-го анализа с пакетом продукционных правил для выявления степени риска развития РН, превосходящий по качеству прототип и реализованный в виде программного средства. Предложены:

- пакет полуформализованных моделей (концептуальных, системно-структурных, алгоритмических, критериальных), описывающих морфогенез и функционирование МИС ПРН, послужившей основой для перехода к математическому моделированию;

- пакет математических моделей (статистического и эвристического ранжирования факторов; классификационной и канонической дискриминации, продукций, рейтингов/антирейтингов решающих правил на основе чувствительности/специфичности и расстояний от объекта до центроидов исследуемых групп для всего комплекса задач прогноза), позволивших выполнить процедуры классификации данных и на этой основе идентифицировать варианты прогноза,

- модель динамики готовности прогноза, отличающейся введением двух подгоночных параметров,

- численные методы: суперпозиция кластерного анализа, давшего наиболее значимый объединенный признак т^у, с дискриминантным анализом, давшим классификации с требуемым качеством,

- комплексы программ: «Система поддержки прогнозирования степени риска развития ретинопатии недоношенных «С1тКЫ» в составе модулей: графической интерпретации результатов прогноза, идентификации и разрешения пограничных ситуаций, хранения и обработки результатов прогноза.

Есть патенты на изобретения, а также свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ.

Сделан вывод о том, что предложенные модели, методы и разработанные средства информационно-компьютерной поддержки деятельности вра-чей-неонатологов обеспечили развитие МИС ПРН и достаточны для достоверного прогнозирования основных и промежуточных степеней патологии, что существенно улучшает прототипные решения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Марчук, Юрий Владимирович, 2012 год

Библиографический список

1. Rozenbojm J., Palladino E., Azevedo A.C. An expert clinical diagnosis system

for the support of the primary consultation // Salud. Publica Мех.- 1993.- V.35, N.3.- P.321-325.

2. Сайдашева Э.И., Сомов E.E., Фомина H.B. Избранные лекции по неона-тальной офтальмологии. - СПб.: Нестор-История, 2006.- С. 127-187.

3. Committee for the classification of retinopathy of prematurity [Text]: an international classification of retinopathy of prematurity // Arch. Ophthalmol. — 1987. -Vol. 105,№7.-P. 906-912.

4. Кулакова M.B. Транспупиллярная диодлазеркоагуляция васкулярных зон сетчатки в лечении прогрессирующей ретинопатии недоношенных с различными вариантами течения [Текст]: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / М.В.Кулакова. - Екатеринбург. - 2006. - 194с.

5. Патент - RU 230 39 42 С1 МПК А61В 3/12 (2006.01). Способ прогнозиро- ' вания течения ранних стадий ретинопатии недоношенных/ А.В. Терещенко, Ю.А. Белый, И.Г. Трифаненкова, М.С. Терещенкова; Федеральное государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. академика С.Н. Федорова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. - N2006102602/14; Заяв. 31.01.2006; опубл. 08.10.2007.

6. Onofrey С.В. The outcome of retinopathy of prematurity: screening for retinopathy of prematurity using an outcome predictive program [Text] / C.B.Onofrey, W.J.Feuer, J.T.Flynn // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108, №1. - P.27-34.

7. Патент - RU 2 358 656 CI МПК A61B 10/00 (2006.01). Способ диагностики ретинопатии недоношенных IV-V стадий/ Е.В. Аронскинд, В.Н. Шершнев; Уральская государственная медицинская академия. - N2007148117/14; Заяв. 26.12.2007; опубл. 20.06.2009.

8. Ann Hellstrom et al. Early weight gain predicts retinopathy in preterm infants: new, simple, efficient approach to screening // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123(4). -P. 638 - 645.

9. Ивахненко А.Г., Мюллер Й. А. «Самоорганизация прогнозирующих моделей» - Режим доступа: [электронный ресурс] www.gmdh.net/articles/ Шео-гу/zmMul.htm

10. Цокова Т.Н., Козлов Л.Б. Разработка математической модели прогнозирования заболеваемости клещевым энцефалитом. - Режим доступа: [электронный ресурс] www.rae.ru/use/

11. Константиновская Л.В. Методы и приемы прогнозирования. - Режим доступа: [электронный ресурс] www.astronom2000.info/ прогнозирование/гшрр/

12. Дж.-О. Ким, Ч.У. Мьюллер, У.Р. Клекка/ Факторный, дискриминантный и кластерный анализ / под ред. И.С. Еникова. - М: Финансы и статистика, 1989. -215 с.

13. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. - М.: Статистика, 1971. - 391 с.

14. Боженко В.К., Сотников В.М. Использование многопараметрических методов анализа информации в онкологии. - Режим доступа: [электронный ресурс] http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v6/papers/bozhen_v6.htm

15. Поспелов Д.А. Ситуационное управление: Теория и практика. - М: Наука. -Гл. ред. физ.- мат. лит., 1986. - 288 с.

16. Фомин С. С., Беркинблит М. Б. Математические проблемы в биологии. -М.: Наука, 1973.- 199 с.

17. Штейн Л. Б. Опыт прогнозирования в медицине с помощью ЭВМ. - Л: ЛГУ им. А. А. Жданова, 1987. -146 с.

18. Казанцев В. С. Математические методы и новые информационные технологии в решении медицинских задач: лекции. - Екатеринбург: НПЦ Уралмед-соцэкономпроблем, 2002. - 79 с.

19. Мазуров В. Д. О плохо формализуемых задачах анализа сложных систем // Математическое моделирование процессов в медицинских и биологических системах. - Свердловск: УНЦ АН СССР, 1982. С. 3 - 7.

20. Мазуров В. Д. Обработка данных в некоторых медицинских задачах // Проблемы математического моделирования и информационно-аналитической под-

держки принятия решений. - Вып. 3. - Сб. материалов Международной научной конференции. - Екатеринбург: УГТУ-УПИ, 2007. - С.41-45.

21. Смит Дж. Математические идеи в биологии. -М.: Мир, 1970. - 179 с.

22. Гридин В.Н. Построение интеллектуальных диагностических систем в медицинских приложениях // Информационные технологии. - №7. - 2007. - С. 5458.

23. Г. И. Назаренко, Г. С. Осипов. Основы теории медицинских технологических процессов. - М.: ФИЗМАТЛИТ, 2005.-142 с.

24. Горелик А. Л. Методы распознавания. - М.: Высшая школа, 2004. - 261 с.

25. Охтилев М. Ю. Интеллектуальные технологии мониторинга и управления структурной динамикой сложных технических объектов. - М.: Наука, 2006. -410 с.

26. Генкин А. А. Новая информационная технология анализа медицинских данных (программный комплекс ОМИС). - СПб.: Политехника, 1999. - 250 с.

27. Беллман Р. Математические методы в медицине. - М.: Мир, 1987. - 200 с.

28. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. - Л.: Медицина, 1990. - 176 с.

29. Матус П. П., Рычагов Г. П. Математическое моделирование в биологии и медицине. - Минск: Беларуская навука, 1997. 207 с.

30. Обзор статистических пакетов [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.ase.rU/http://www.nickart.spb.ru/clause/text_07.php

31. Медицинская информационная система OphthalBase [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.ase.ru/

32. Медицинская информационная система e-Hospital Офтальмология [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.e-hospital.ru/

33. Медицинская информационная система Офис-менеджер офтальмология [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.wilmark.ru

34. Порхачев С.К., Клевакина А.М., Ткаченко Т.Я. Реализация медицинской информационной системы поддержки деятельности офтальмолога // Научные труды X отчетной конференции молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ: сборник статей. - Екатеринбург, 2006. - С. 87-89.

35. Гольдштейн C.JI., Печеркин С.С. Системный метод прототипирования // Вестник российской академии естественных наук. № 1. - 2010. - С. 45-49.

36. Гаврилова Т.А., Горохова В.А., Болотникова Е.С. Оценка когнитивной эр-гономичности онтологии на основе анализа графа. // Искусственный интеллект и принятие решений. - №3. - 2009. - С. 33-41.

37. Гаврилова Т.А., Хорошевский В.Ф. Базы знаний интеллектуальных систем. Учебник. - СПб.: Питер, 2001.-384 с.

38. Дюк В., Эмануэль В. Информационные технологии в медико-биологических исследованиях. - СПб.: Питер, 2003. - 528 с.

39. Гольдштейн C.JT. Системная интеграция бизнеса, интеллекта, компьютера. - Екатеринбург: ИД «ПироговЪ», 2006. - 392 с.

40. Мазуров В.Д. Математические методы распознавания образов. - Екатеринбург: изд-во Урал, ун-та, 2010.- 101с.

41. Гимадеев Ш.М. Интеграция источников медицинской информации: цели и методология. [Электронный ресурс] - Режим доступа: www. emm.infomed.su/articles/

42. Приказ МЗ РФ N 457 от 28.12.2000г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей».

43. Вараксин А.Н., Панов В.Г., Казмер Ю.И. Статистические модели с коррелированными предикторами в экологии и медицине. - Екатеринбург: издательство Уральского университета, 2011. - 141с.

44. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. - М.: информационно-издательский дом "Филинь", 1997. - 608 с.

45. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. - СПб: Военно-медицинская академия, 2002.- 267 с.

46. Клекка У.Р. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ // Пер. с англ. А. М. Хотинского, С. Б. Королёва, под ред. И. С. Енюкова. - М.: Финансы и статистика, 1989. - 215 с.

47. Загоруйко Н.Г. Прикладные методы анализа данных и знаний. - Новосибирск: изд-во Ин-та математики, 1999. - 266 с.

48. Вълев В. Задачи распознавания с большими массивами обучающей информации - метод выбора существенных подзадач // Сб. докладов юбилейной научной сессии. - Шумен, 1982. - С. 195-204.

49. Янковская А.Е., Муратова Е.А., Берестнева О.Г. Извлечение знаний с применением алгоритма адаптивного кодирования разнотипной информации // Искусственный интеллект (Донецк). - 2002. - №2. - С.315-322.

50. Муратова Е.А., Берестнева О.Г., Янковская А.Е. Эффективный алгоритм адаптивного кодирования разнотипной информации // Искусственный интеллект в XXI веке. Труды межд. конгресса. Том 1. — М.: Физматлит, 2001. - С. 155-156.

51. Айвазян С.А., Мхитарян.В.С. Прикладная статистика и основы эконометрики.- М.: Юнити. 1998.-1022 с.

52. Ту Дж., Гонсалес Р. Принципы распознавания образов.- М.: Мир, 1978. -411 с.

53. Лбов Г.С. Методы обработки разнотипных экспериментальных данных. -Новосибирск: Наука, 1981. - 158 с.

54. Кельмансон И.А. Принципы доказательной педиатрии. - СПб.: Фолиант, 2004. - 240 с.

55. Терехов А. А., Туньон В. Современные модели качества программного обеспечения. - BYTE / Россия, 1999 г., №12.

56. Липаев В.В. Стандартизация характеристик и оценивания качества программных средств. // Приложение к журналу «Информационные технологии», 2001, № 4.

57. Munson С. Software Engineering Measurement. Auerbach Publications. Publication Date: 2003. - P. 324.

58. Ablow C.M., Kaylor D.J. Inconsistent homogenous linear inequalities //Bull, of American Math. Soc. 1965, V.71, №5. P. 724. (противоречивость информации)

59. Гольдштейн С.Л., Марчук Ю.В. Применение многомерного анализа и разработка информационно-интеллектуальной системы к диагностике рети-

нопатии // Информационно - математические технологии в экономике, технике и образовании. Вып.4: Прикладные аспекты моделирования и разработки систем информационно-аналитической поддержки принятия решений: сборник материалов 2-й Международной научной конференции. Екатеринбург: УГТУ-УПИ, 2008.- С. 162-169.

60. Попов Э. В. Экспертные системы: решение неформализованных задач в диалоге с ЭВМ. - М.: Наука, 1987. - 280 с.

61. 1С-АНАЛИТ: Медицинское учреждение. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.analit.ru.

62. Кудрин А. Н., Пономарёва Г. Т. Применение математики в экспериментальной и клинической медицине. - М.: Медицина, 1967. 356 с.

63. ЭВЕРЕСТ - программный комплекс для комплексной автоматизации лечебно-профилактических учреждений. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.ait.ru.

64. Гольдштейн C.JL, Марчук Ю.В., Кожевников М.А., Погосян И.А. Применение метода дискриминантного анализа для диагностики степени выраженности структурных нарушений кранио-вертебральной области у детей // Тезисы докладов второй международной конференции «Информационно - математические технологии в экономике, технике и образовании». - Екатеринбург: ГОУ ВПО УГТУ - УПИ, 2007. - С.219-221.

65. Ханин М. А., Дорфман Н. Л. Экстремальные принципы в биологии и физиологии. - М.: Наука, 1978. - 256 с.

66. Лапко А. В. Статистические методы моделирования и принятия решений в развивающихся медико-биологических системах. - Новосибирск, 1991. -223 с.

67. Лапко A.B., Лапко В.А., Ченцов C.B. Непараметрические модели распознавания образов в условиях малых выборок // Автометрия. - 1999. - № 6. - С. 105-113.

68. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. - М.: Мир, 1970. 326 с.

69. Мазуров В.Д., Хачай М.Ю. Комитетные конструкции // Известия УрГУ. Математика и механика. - 1999. - № 14. -С. 77 - 108.

70. Мазуров В.Д., Казанцев B.C., Белецкий Н.Г. Пакет Квазар прикладных программ распознавания образов (версия 2): Информ. материалы по математ. обеспечению. - АН СССР. УНЦИММ. Свердловск: Б.и., 1979. - 121 с.

71. Черняков М.В. Основы компьютерных систем. - М.: Наука, 2004. - 444 с.

72. Айвазян С. А. Прикладная статистика: Классификация и снижение размерности. - М.: Финансы и статистика, 1989. - 607 с.

73 .Каримов Р.Н. Основы дискриминантного анализа. - Учебно-методическое пособие. - Саратов: СГТУ, 2002. - 108 с.

74. Интеллектуальный анализ данных в медицине. [Электронный ресурс] -Режим доступа: http://www.magix.fri.uni-lj.si/blaz/papers/encyclopedia2000.pdf.

75. Event Discovery in Medical Time-Series Data. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.groups.csail.mit.edu/medg/projects/maita /documents /tsien/D200403 .pdf.

76. From Data to Actionable Knowledge: Applying Data Mining to the Problem of Intrusion Detection. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.stottlerhenke.com/papers/icai_data_mining_intrusion_detection.pdf.

77. Rencher Alvin С. Methods of multivariate analysis. - copyright John Wiley & Sons, inc. - 2002. - 732 p.

78. Дюк В. А. Конструирование психодиагностических тестов: традиционные математические модели и алгоритмы [Электронный ресурс] - Режим доступа: /http ://www.psyfactor. org/lib/dyuk 1 .htm

79. Местецкий JI. M. Математические методы распознавания образов. - М: МГУ, 2004. - 85 с.

80. Макарчук Т.А. Применение дискриминантного анализа для оценки качества математической подготовки студентов-социологов. - Благовещенск: Амурский государственный университет - №2(10) -2005. - С. 177 - 185.

81. Куренков Н.И. Ананьев С.Н. Энтропийный подход к решению задач классификации многомерных данных. // Информационные технологии. 2006. № 8. С. 50-55.

82. Судаков P.C., Яцко А.И. Элементы прикладной теории геометрического программирования. - М.: Знание, 2004. - 126.

83. Миркин Б.Г. Анализ качественных признаков. - М.: Статистика, 1980. -319 с.

84. Дидэ Э. Методы анализа данных / под ред Айвазяна С.А. и Бухштабера В.М. - М.: Финансы и статистика, 1985. - 357с.

85. Сакоян С.А. Об оптимальных разбиениях на градации в задачах классификации //Прикладная статистика - М.: Наука, 1983. - с. 179-188.

86. Rui Xu, D., Wunsch II. Survey of clustering algorithms// IEEE Transactions on Neural Networks, -2005.-v.16, № 3.- p. 645.

87. Onofrey C.B. The outcome of retinopathy of prematurity: screening for retinopathy of prematurity using an outcome predictive program / C.B.Onofrey, W.J.Feuer, J.T.Flynn // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108, №1. - P.27-34.

88. Гольдштейн C.JI., Марчук Ю.В. Повышение качества прогноза риска развития ретинопатии на основе построения условных классификаций пациентов на подмножествах переменных // Информационно-математические технологии в экономике, технике и образовании. Вып.5: Прикладные аспекты информационно-аналитического моделирования и обработки информации: сб. материалов 3-й международной научной конференции. - Екатеринбург: УГТУ-УПИ, 2009. -С.72-78.

89. Система поддержки прогнозирования степени риска развития ретинопатии недоношенных «GimRN 2» / Ю. В. Марчук, М.А.Кожевников, О.П.Ковтун, С.И.Блохина; - Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2009615071 от 16.09.2009.

90. Margaret Sullivan Рере, Mary Lou Thompson Combining diagnostic test results to increase accuracy / Biostatistics. - №1 (2). - 2000. - P. 123-140.

91. G. Paone, G. De Angelis. Ameglio Discriminant analysis on small cell lung cancer and non-small cell lung cancer by means of NSE and CYFRA-21.1. - Eur Respir J, 1995, p. 235

92. Pratul Kumar Saraswatil, Sanjeev V. Sabnis Comparison of CART and Discriminant Analysis of Morphometric Data in Foraminiferal Taxonomy// Anuario do Instituto de Geociencias. -Vol. 29 - 1. - 2006. - P. 153-162

93. Новиков Ф.А. Дискретная математика для программистов: Учебник для вузов. - СПб.: Питер, 2009. - 384 с.

94. Vaswani М., Rao ravindra V. biochemical measures in the diagnosis of alcohol dependence using discriminant analysis // Indian J Med Sci, Vol. 59. - №. 10. - October 2005.-P. 423-430

95. Способ прогнозирования развития мультифакторной патологии детей, рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. / Плаксина А.Н., Ковтун О.П., Блохина С.И., Кузнецов Н.Н., Марчук Ю.В. Патент на изобретение № 2011108890/14(012810) от 09.03.2011

96. Hsinchun С., Sherrilynne S. Knowledge management, data mining, and text mining in medical informatics / medical informatics. - 2007. - P. 213-220

97. Jiandong Fang Shiaofen Fang Jeffrey Huang Mihran Tuceryan Digital Geometry Image Analysis for Medical Diagnosis // Department of Computer and Information Science Indiana University Purdue University Indianapolis. - 2009. - P 723- 743

98. Banu DM 1, Songul Albayrak Visualization and analysis of classifiers performance in multi-class medical data // Expert Systems with Applications 34. - 2008 - P. 628-634

99. Xinying Zhang, Chad L. Myers, S. Y. Kung Cross-weighted fisher discriminant analysis for visualization of dna microarray data // Princeton University. - 2009. -159-179

100. J. M. Bernardo, M. J. Bayarri, J. O. Berger, A. P. Dawid, D. Heckerman, A. F. M. Smith, M. West bayesian statistics 7 // Proceedings of the Seventh Valencia International Meeting clarendon press. - 2003. - P. 369-389

101. Mounir MESBAH Latent Regression Models for Measurement in Health // Session Title: Multivariate Statistics Affiliation: LSTA, University Pierre et Marie Curie, Paris, France. 2009. - P. 589-590

102. George Avery, Jason Lee, Stan Falk, Assessment of Cultural Variation in Medical Laboratories Arkansas Laboratory // Medicine Surveillance Network Survey 6: November, 2001. - P. 236-250

103. Bayden R Wood, Keith R Bambery, Corey J Evans, Michael A Quinn3 and Don McNaughton A three-dimensional multivariate image processing technique for the

analysis of FTIR spectroscopic images of multiple tissue sections // MC Medical Imaging 2006. - P. 369-387

104. Pekka Sillanaukee, Ulf Olsson Improved Diagnostic Classification of Alcohol Abusers by Combining Carbohydrate-deficient Transferrin and y-Glutamyltransferase // Clinical Chemistry. - 2001 P. 681-685

105. Aparecida D. P. Souza Helio S. Bayesian binary regression model: an application to in-hospital death after ami prediction // Migon Pesquisa Operacional, v.24, n.2, Maio a Agosto de 2004. - P.253-267

106. Перегудов Ф.И., Тарасенко Ф.П. Введение в системный анализ. М.: Высшая школа, 1989. - 320 с.

107. Орлов А.И. Экспертные оценки. Учебное пособие. -М.: 2002. - 31 с.

108. Numerical analysis applied to the taxonomy of the genus valantia 1. (rubiaceae) by mario aiello, salvatore brullo & vincenzo piccione Istituto di Botánica, Universitá di Catania, Via A. Longo, 19. 95125 Catania, Italia, anales jardín botánico de madrid, 37(2) 1981.-P. 577-586

109. Evaluating Detection and Diagnostic Decision Support Systems for Bioterrorism Response Dena M. Bravata, Vandana Sundaram, Kathryn M. McDonald, Wendy M. Smith, Herbert Szeto, Mark D. Schleinitz, and Douglas K. Owens Emerging Infectious Diseases www.cdc.gov/eid Vol. 10, No. 1, January 2004

110. Журавлев Ю.И. Рязанов B.B., Сенько O.B. Распознавание. Математические методы. Программная система. Практические применения. - М: Фазис, 2005. -159 с.

111. Decision Support Systems Marek J. Druzdzel and Roger R. Flynn Decision Systems Laboratory School of Information Sciences and Intelligent Systems Program University of Pittsburgh Pittsburgh, PA 15260 Encyclopedia of Library and Information Science, Second Edition, Allen Kent (ed.), New York: Marcel Dekker, Inc., 2002.

112. Мороз А.И. Курс теории систем. - М: ВШ, 2001. - 304 с.

113. Кофман А. Введение в теорию нечетких множеств. М.: Радио и связь, 1982. -432 с.

114. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

115. Толчеев В.О. Анализ точностных характеристик модифицированного метода ближайшего соседа // Информационные технологии. № 4. - 2006. - С. 5257.

116. Гридин В.Н. Построение интеллектуальных диагностических систем в медицинских приложениях // Информационные технологии. № 7. - 2003. - С. 54-58.

117. Математико-статистические методы в клинической практике / Под ред. В.И. Кувакина. - СПб.: Б.и., 1993. - 199 с.

118. Бабич Т.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. // Украинский медичний часопис. № 2 (40). -2004. С. 138-143

119. Горемыкина Е.В., Ковтун О.П., Казанцев B.C. Применение метода распознавания образов для прогнозирования оперативного вмешательства у рожениц с функционально узким тазом. // Вестник уральской медицинской академической науки. № 3, 2006. С. 139-142

120. Ушаков И.Б., Богомолов A.B., Кукушкин Ю.А. технология автоматизированной синдромной диагностики заболеваний на основе трехзначной логики. // Информационные технологии. № 7. - 2003. - С. 34-44.

121. Dorigo V., Di Саго G., Gambardella L. Ant Algorithm for Discrete Oprimization // Artificial Life. 1999. Vol 5 № 3. P. 137-172