Модели и метод метрологического анализа сложного информационно-измерительного комплекса для аналитических измерений в гематологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.11.16, кандидат наук Наумов, Вадим Юрьевич

• Наумов, Вадим Юрьевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Наумов, Вадим Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4 ГЛАВА 1. АНАЛИЗ ПРЕДМЕТНОЙ ОБЛАСТИ И ПОСТАНОВКА

ЗАДАЧИ

1.1 Нормативное обеспечение качества лабораторно диагностических исследований

1.2 Современные направления гармонизации данных лабораторных исследований

1.3 Средства анализа погрешностей медицинских исследований

1.4 Классификация погрешностей гематологических исследований

1.5 Постановка задачи исследований 40 Основные результаты и выводы по главе I 42 ГЛАВА 2. СИНТЕЗ КАТЕГОРНОЙ МОДЕЛИ

ИНФОРМАЦИОННЫХ ПОТОКОВ БИОИНСТРУМЕНТАЛЬНОЙ 43 ИИС

2.1. Базисные пространства БИИС

2.2. Диаграмма информационных потоков инструментальной части

ИИС

2.3 Пространство состояний кроветворных органов

2.4 Пространство внешних воздействий

2.5 Пространство состояний внутренней среды организма

2.6 Пространство законов

2.7 Влияние гемопоэзиндуцирующего микроокружения на гемопоэз 70 Основные результаты и выводы по главе II 80 ГЛАВА 3. ВЫДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРНО-АНАЛИТИЧЕСКОГО УРАВНЕНИЯ АДАПТАЦИОННЫХ КОНТУРОВ 81 ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

3.1. Категорное представление пространства уровней управления

3.2. Категорное представление базисных множеств внутренней 88 среды организма

3.3. Категорное представление базисных множеств внешних воздействий и множества форменных элементов крови

3.4. Структурно - аналитическая категория гемопоэтической

системы

3.5. Структурно-аналитические уравнения адаптивных контуров 99 Основные результаты и выводы по главе III 113 ГЛАВА 4. МЕТРОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БИИС

4.1 Математическая модель измерительной ситуации

4.2 Измерительное уравнение информационно-измерительной

системы

4.3 Характеристика полной погрешности

4.4 Пример анализа вклада биологической части БИИС в полную погрешность

4.5 Пример анализа вклада фрагмента инструментальной части БИИС

в полную погрешность

Основные результаты и выводы по главе IV

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5.1 Интерпретация результатов гематологических измерений

5.2. Пример анализа гемограмм

Основные результаты и выводы по главе V

Заключение

Перечень сокращений и условных обозначений

Список использованной литературы 163 Приложение I Пример оценки качества клинико-диагностических

исследований

Приложение II. Метрологический анализ АЦП

Приложение III. Влияние цитокинов на кроветворение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модели и метод метрологического анализа сложного информационно-измерительного комплекса для аналитических измерений в гематологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Метрологическое обеспечение лабораторных исследований представляет собой одну из важнейших проблем, ее решение актуально, так как может обеспечить высокую точность и воспроизводимость результатов анализа, а, следовательно, и повысить достоверность диагностических заключений, формируемых на основании этих результатов.

Полнота и точность знаний о процессах формирования погрешностей в информационно-измерительных системах для аналитических исследований связана не только с самой системой, измеряющей определенные показатели, но и с процессом измерения в целом. При этом процесс измерения включает в себя преаналитический, аналитический и постаналитический этапы работы, так как на любом из них возможны ошибки, связанные с подготовкой больного к исследованию, забором пробы, ее подготовкой к исследованию, хранением образцов и т. д. В конечном счете, возможны неточности при выписке и регистрации готовых анализов, а также в их трактовке.

Поэтому, при анализе полной погрешности измерения и ее характеристик, необходимо учитывать в измерительном уравнении не только собственно само измерение, но и остальные факторы, влияющие на конечный результат. Таким образом, полная погрешность может быть получена при совокупном анализе предметной части исследованибя, метода исследования, аппаратной части и метода анализа результата.

Во многих прикладных задачах медицины на современном этапе требуется изучение организма человека как сложного многоуровневого и многосвязного динамического объекта. Построение аналитической модели при оценке функционального состояния человека без использования системного подхода, в принципе невозможно, поскольку многоуровневые обратные связи имеют сложное аналитическое представление. Во многих работах по физиологии организм рассматривается как сложная динамическая система, взаимодействующая с внешней средой, поэтому необходимо изучение связи элементов внешней среды, биологического объекта и

измерительной системы в рамках единого системного похода. Исследование и построение измерительных систем в рамках такого направления является актуальным при изучении сложных биологических систем, поскольку устанавливает однозначную связь объекта и инструмента измерения, обеспечивает необходимую точность и достоверность при анализе и принятии решения.

В данной работе определен класс биоинструментальных информационно-измерительных систем (БИИС), использующихся при аналитических измерениях, отличающийся тем, что может быть использован в гематологических исследованиях, причем в этих системах первичным преобразователем входного воздействия является исследуемый биологический объект, что позволяет конкретизировать исследование свойств биообъекта.

В первой главе данной работы проведен анализ существующих подходов к повышению качества медицинской помощи, рассмотрены подходы метрологического обеспечения клинико-диагностических измерений на примере гематологических исследований. В итоге были сформулированы цели диссертационной работы.

Объектом исследования являются адаптационные процессы в кроветворной функциональной системе организма под влиянием внешних воздействий.

Предмет исследования - метод, модели и алгоритмы метрологического анализа результатов измерения множества форменных элементов периферической крови при адаптационных процессах.

Цель работы - разработка математических моделей, метода и алгоритмов, обеспечивающих метрологический анализ проводимых гематологических клинико-диагностических исследований, за счет использования современных информационных технологий и математического аппарата, основывающегося на теории последовательного метрологического анализа, общей теории функциональных систем и

математическом аппарате категорий и функторов, для метрологического анализа результатов работы сложной информационно-измерительной системы для аналитических измерений в гематологии.

Для достижения указанной цели в работе решены следующие задачи:

1. Проведен анализ существующих подходов к метрологическому анализу гематологических измерений и построена формальная модель объекта измерения.

2. Синтезирована функциональная модель гемопоэтической системы и представлена структура информационных потоков.

3. Разработана модель структуры биоинструментальной информационно-измерительной системы (БИИС) и выделены структурно-аналитические категории адаптационных процессов гемопоэтической системы организма.

4. Разработана методика оценки качества проводимых исследований на базе математического аппарата категорий и функторов и проведены эксперименты, подтверждающие адекватность БИИС.

Методы исследования. Для решения поставленных задач были использованы методы теории функциональных систем в биологии и медицине, методы системного анализа, структурные методы проектирования систем, теории множеств, методы теории категорий и функторов, методы последовательного метрологического анализа, методы модульного и объектно-ориентированного программирования.

В диссертации получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной и выносимые на защиту:

- метод синтеза структуры информационных потоков гемопоэтической системы в рамках теории категорий и функторов, отличающийся тем, что физиологические объекты представлены объектами категорий, а взаимосвязи отображениями - морфизмами и функторами, что позволяет формализовать адаптационные процессы гемопоэтической системы и адекватно интерпретировать показатели математической обработки биологического

сигнала;

- структурная модель гемопоэтической функциональной системы организма, основанная на математическом аппарате категорий и функторов, отличающаяся тем, что позволяет ввести структуру биопреобразователя для дальнейшего метрологического анализа, чтобы исследовать и оценивать адаптационные процессы в кроветворной системе организма человека количественно и качественно;

модель биоинструментальной информационно-измерительной системы, использующейся при аналитических измерениях, отличающаяся тем, что может быть использована в гематологических исследованиях, причем в этой системе первичным преобразователем входного воздействия является исследуемый биологический объект, что позволяет конкретизировать исследование свойств биообъекта;

- метод расчета полной погрешности результата подсчета количества форменных элементов периферической крови, основанный на категорно-функторной модели функции адаптации кроветворной системы организма, отличающийся тем, что кроме инструментальной части информационно-измерительной системы анализируется еще и биологическая;

- алгоритм оценки достоверности результатов гематологических измерений, на базе которого написан программный комплекс, позволяющий автоматизировать учет погрешностей при анализе результата подсчета количества форменных элементов периферической крови, отличающийся тем, что учитываются погрешности, вносимые как инструментальной так и биологической частью информационно-измерительной системы.

Достоверность исследования обусловлена соответствием разработанных моделей законам нормальной физиологии, корректностью математических выводов, строгой аналитической аргументацией полученных теоретических положений и результатами экспериментальных данных, коррелирующими с экспериментальными и литературными данными.

Практическая значимость и результаты внедрения работы.

Разработанные метод, модели и алгоритмы и соответствующее программное обеспечение составили основу для построения системы принятия решений врача-гематолога, предназначенной для уточнения результатов анализа периферической крови, экспериментальные испытания которой показали целесообразность ее использования в медицинской практике. Применение разработанной модели БИИС и программного комплекса позволяет повысить качество профилактических и реабилитационных мероприятий, а также планировать эксперименты, направленные на анализ адаптационных процессов гематологической системы организма человека.

Основные теоретические и практические результаты работы включены в учебный план подготовки студентов по направлению «Биотехнические системы и технологии», Волгоградского государственного медицинского университета, кафедры «Биотехнические системы и технологии», и используются в учебном процессе Волгоградского государственного технического университета при подготовке специалистов направления 221700 «Стандартизация и метрология» (дисциплина «Метрология») и в клинической практике.

Экономическая и социальная значимость результатов диссертационного исследования состоит в улучшении качества медицинской помощи населению, при проведении анализов периферической крови.

Реализация научно-технических результатов. Результаты работы использованы в госбюджетной научно-исследовательской работе в соответствие с темами: № 31-53/429-04 «Разработка методов синтеза сложных измерительных систем на базе нейронных сетей»; № 31-53/145-09; № 31-53/435-12 «Проектирование сложных измерительных комплексов», выполняемых на кафедре «Вычислительная техника»федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования волгоградского государственного технического университета министерства образования и науки РФ

(ВолгГТУ), по плану Минобрнауки РФ. Отдельные теоретические и практические результаты использовались в учебном процессе ВолгГТУ при проведении практических работ по дисциплинам «Технические методы диагностических исследований и лечебных воздействий», «Организация работы сложных измерительных комплексов и систем» и «Метрология». Результаты работы включены в учебный план подготовки студентов по направлению «Биотехнические системы и технологии», Волгоградского государственного медицинского университета, кафедры «Биотехнические системы и технологии».

Апробация работы. Материалы работы докладывались на научных семинарах кафедры «Вычислительная техника» ВолгГТУ (Волгоград 20052012); ежегодных внутривузовских конференциях ВолгГТУ (Волгоград 20052012); международных конференциях «Информационные технологии в образовании, технике и медицине» (Волгоград 2006, 2009); 7-й международной науч.-техн. конф. «Измерение, контроль, информатизация (ИКИ-2006)» (Барнаул 2006); II и III Всероссийских конференциях с международным участием «Новые информационные технологии в медицине» (Волгоград 2007, 2008); Ежегодной всероссийской научной школе-семинаре «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине» (Саратов 2008); XII межвузовской конференции студентов и молодых ученых г. Волгограда и Волгоградской области (Волгоград 2007);ХУ международной научно-технической конференции студентов и аспирантов «Радиоэлектроника, электротехника и энергетика» (Москва 2009), по результатам выступления был получен диплом 2 степени; 15-м Российском симпозиуме с международным участием «Миллиметровые волны в медицине и биологии» (Москва 2009); IV научной конференциии «Системный анализ в медицине (САМ)» (Благовещенск 2010); VI международной научно-технической конференции «Актуальные вопросы теоретической и прикладной биофизики, физики и химии. БФФХ-2010» (Севастополь 2010); X Международной научно-технической конференции

«Распознавание - 2012», (Курск 2012); 1-й МНГЖ «Инновационные информационные технологии» (Прага, Чехия 2012), 2-й МНПК «Инновационные информационные технологии» (Прага, Чехия 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 14 статей в журналах, 7 - в журналах, рекомендованных ВАК, 9 статей в сборниках конференций, в том числе 5 в зарубежных сборниках.

Личный вклад автора. Основные научные результаты и рекомендации, содержащиеся в диссертационной работе и публикациях, получены автором самостоятельно и под руководством научного руководителя д.т.н., профессора Мухи Ю.П.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов и заключения. Общий объем работы составляет 178 страниц, включая 5 рисунков, 7 таблиц, 16 страниц библиографии, содержащей 158 наименований и 16 страниц приложений.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ ПРЕДМЕТНОЙ ОБЛАСТИ И ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

В настоящее время лабораторная диагностика представляет собой самостоятельное направление медицинской науки, которая может претендовать на объективность, если лабораторные исследования проведены метрологически корректно.

Лабораторная диагностика (греч. сНа§по51:1ко8 способный распознавать) — совокупность физико-химических, биохимических и биологических методов диагностики, исследующих отклонения в составе и изменения свойств тканей и биологических жидкостей больного, а также выявляющих возбудителей болезней.

Клиническая лабораторная диагностика (КЛД)- неотъемлемый раздел медицины, обеспечивающий адекватный уровень диагностического и лечебного процесса [47]. Управление качеством клинических лабораторных исследований является важным звеном качества медицинской помощи, поэтому Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации сформирована единая система управления качеством [34].

Совершенствование системы обеспечения качества связано с изучением и развитием её структурных, процессуальных, результативных компонентов и средств контроля, включающих стандарты, экспертные оценки, статистические показатели и результаты социологических опросов [52]. Создание системы управления качеством клинических лабораторных исследований с учетом всех ее компонентов и разнообразных методов оценки является актуальным вопросом современной лабораторной медицины [27].

Медицина XXI века ориентирована на безопасность пациента. Четко определенные цели и критерии качества выполнения процедур преаналити-ческого, аналитического и постаналитического этапов лабораторного тестирования необходимы для гарантии максимальной безопасности пациента в системе здравоохранения. Как на преаналитическом, так и на постаналитическом этапах лабораторных исследований одним из ключевых моментов в

обеспечении качества является оптимизация взаимоотношений между лабораторией и клиникой, гарантирующая клиницисту уверенность в достоверности получаемой лабораторной информации [98]. Управление качеством аналитического этапа складывается из процедур внутрилабораторного контроля качества (ВКК) и внешней оценки качества (ВОК), которые дополняют, но не заменяют друг друга [39, 40]. Разработка и внедрение новых графических инструментов и компьютерных технологий для мониторинга качества работы лабораторий является важным аспектом развития аналитического процесса лабораторного анализа [151].

Международные стандарты [136, 137], в настоящее время принятые в Российской Федерации, наряду с регулярным проведением схем межлабораторного сравнения предусматривают дополнительное использование других механизмов оценки приемлемости процедур на региональном уровне для решения вопросов межлабораторной сопоставимости среди ограниченного количества участников, допускающие обмен пулированными (разделенными) пробами пациентов с другими лабораториями. Разработка новых методов по улучшению сопоставимости результатов лабораторных исследований, выполненных в различных учреждениях здравоохранения, является актуальным вопросом современной лабораторной медицины, особенно в масштабе технического переоснащения лабораторий, выполнения стандартов медицинской помощи и совершенствования профессионального образования лабораторных специалистов, проводимых в рамках Национального проекта «Здоровье» [81].

1.1 Нормативное обеспечение качества лабораторно диагностических исследований

Одним из важных направлений в совершенствовании управления качеством медицинской помощи населению Российской Федерации является разработка системы мер по повышению надежности результатов клинических лабораторных исследований, неотъемлемую составную частью которых

представляет контроль качества лабораторных исследований (КЛИ).

Контроль КЛИ - функция управления качеством, путем установления норм точности, обеспечения качества с помощью экспертизы методов исследования, лабораторного оборудования и расходных материалов, допускаемых к применению в клинико-диагностических лабораториях (КДЛ) медицинских организаций и установления правил получения, хранения и транспортировки образцов биоматериалов от пациента в КДЛ.

За рубежом вопросам нормативного правового обеспечения управления КЛИ уделяется значительное влияние. Так, в США [131,132] с внедрением положений программы CLIA 67 (Clinical Laboratory Improvement Amendment - Мероприятия по усовершенствованию клинических лабораторных исследований) определены требования к работе отдельных лабораторий, a CLIA 88, в свою очередь, определили требования к работе всех лабораторий страны, а также сформулировали меры по закрытию лабораторий в случае их непригодности.

В России основными нормативными правовыми документами, регламентирующими контроль КЛИ, являются концепция развития службы КЛД Российской Федерации на 2003-2010 гг. [29], направленная на повышение качества КЛД, рациональное и эффективное использование ресурсов, внедрение новой техники и технологий, повышение требований к специалистам службы и развитие новых форм хозяйствования и ряд приказов [90-95] Минздрава России.

Основными характеристиками КЛИ являются: своевременность и адекватность спектра тестов, точность их выполнения и адекватность их последующего использования в лечебно-диагностическом процессе [118]. Качество выполнения лабораторных исследований определяется тем, насколько полученные результаты удовлетворяют аналитическим требованиям точности, которые устанавливаются федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере здравоохранения.

Осуществление системы мер по управлению КЛИ - включает три управленческие функции [91]: планирование, обеспечение и контроль качества исследований

Планирование качества КЛИ подразумевает реализацию задач, связанных с определением норм точности, выполняющих функцию отраслевых стандартов аналитической точности КЛИ. Нормы точности должны быть реально выполнимыми с учетом особенностей материально-технического, кадрового обеспечения лаборатории при минимальных затратах рабочего времени и лабораторных материалов, на основе научно-обоснованных медицинских требований.

Обеспечение КЛИ состоит в осуществлении мер, создающих необходимые условия для получения лабораторной информации, адекватно отражающей состояние внутренней среды у пациентов, которые осуществляются на трех уровнях: на уровне системы здравоохранения России, отдельного учреждения здравоохранения и отдельной клинико-диагностической лаборатории.

Обеспечение КЛИ на уровне системы здравоохранения России предполагает проведение экспертизы качества приборов, реагентов, стандартных образцов (калибровочных и контрольных материалов), лабораторного оборудования и другого оснащения, предназначенного для использования в КДЛ страны. После проведения в наиболее квалифицированных учреждениях технических и медицинских испытаний образцов технического, химического и биологического оснащения лабораторий выдаются разрешительные заключения на использование в КДЛ учреждений здравоохранения России серийно выпускаемой российскими предприятиями или поставляемой из-за рубежа продукции.

Обеспечение КЛИ на уровне отдельного учреждения здравоохранения состоит в разработке и осуществлении персоналом клинических подразделений мер, предупреждающих отрицательное влияние на качество результатов лабораторных исследований факторов:

- преаналитического этапа (диагностических и лечебных процедур, создающих помехи правильному отражению в результатах исследований состояния внутренней среды обследуемых пациентов, нарушения правил взятия, маркировки, первичной обработки, условий хранения и транспортировки в лабораторию образцов биоматериалов, взятых у пациентов);

- постаналитического этапа (неадекватной интерпретации результатов исследования).

Обеспечение КЛИ на уровне КДЛ заключается в разработке и осуществлении мер, предупреждающих отрицательное влияние факторов:

- преаналитического этапа (нарушение правил маркировки, хранения, первичной обработки);

- аналитического этапа (нарушение правил проведения аналитической процедуры, ошибок калибровки метода и настройки измерительного прибора, приобретение и использование реагентов и других расходных материалов, не допущенных к использованию);

- постаналитического этапа (оценка правдоподобия и достоверности полученных результатов исследований, их предварительная интерпретация) этапов, способных помешать получению достоверного результата лабораторного исследования.

Контроль качества КЛИ состоит в разработке и осуществлении на уровне системы здравоохранения России, на уровне субъектов Российской Федерации и на уровне КДЛ системы контрольных мер для обнаружения и отслеживания погрешностей, которые могут проявиться в процессе выполнения КЛИ проб биоматериалов пациентов и исказить клинико-лабораторную информацию о состоянии внутренней среды обследуемых пациентов учреждений здравоохранения.

В настоящее время контроль КЛИ существует в двух взаимосвязанных формах: внутрилабораторном контроле качества (ВКК) и внешней оценке качества (ВОК).

Целью ВОК исследований является оценка степени сопоставимости ре-

зультатов исследований, выполняемых в различных учреждениях здравоохранения, и соответствия их установленным нормам аналитической точности. На федеральном и субъектовом уровнях межлабораторный контроль КЛИ осуществляется через Федеральную систему внешней оценки качества (ФСВОК) на основе обработки результатов проведенных КДЛ исследований образцов контрольных материалов, рассылаемых Центром ВКК клинических лабораторных исследований и его региональными отделениями. Участие в мероприятиях ФСВОК является обязательным для лабораторий учреждений здравоохранения всех форм собственности и учитывается при их лицензировании. Наряду с этим допускается участие лабораторий в других программах внешней оценки качества (международных, коммерческих и региональных), в частности, для показателей, отсутствующих в ФСВОК.

Основными задачами ФСВОК являются:

- проведение работ по ВКК по максимально возможному количеству программ для охвата всех разделов деятельности КДЛ;

- помощь клиническим лабораториям в объективной оценке КЛИ;

- разработка рекомендаций по повышению качества, информирование лабораторий, главных специалистов по КЛД и органов управления здравоохранением о сравнительном качестве наборов реактивов, калибраторов и оборудования, применяемых в отечественной практике, а также о новых средствах и методах исследования.

В настоящее время в литературе [52, 99, 101 и т.д.] все чаще отмечается недостаточный уровень преемственности и метрологической корректности лабораторных исследований. Улучшение создавшейся ситуации специалисты в сфере организации и проведения лабораторных исследований видят в создании независимой лаборатории на базе ФСВОК.

Международные и национальные стандарты развитых стран, регламентирующие деятельность КДЛ, содержат в качестве одного из основных требование ВКК проводимых в лабораториях исследований.

Обязательность ведения самоконтроля КЛИ в лаборатории связана с

необходимостью получения надежной и объективной информации о пациентах и региональных референтных интервалах (нормах), поскольку эта информация используется врачом для постановки и подтверждения диагноза, контроля за эффективностью лечения и при массовых обследованиях. Данные лабораторного контроля КЛИ позволяют оценивать точность результатов исследований, помогают решать вопросы об уровне оснащения и необходимости переоснащения лаборатории приборами, реагентами, измерительными методиками, а также о необходимости повышения квалификации персонала КДЛ.

Целью ВКК является оценка соответствия результатов исследований установленным критериям их приемлемости при максимальной вероятности обнаружения недопустимой погрешности и минимальной вероятности ложного отбрасывания результатов выполненных лабораторией аналитических серий. ВКК обязателен в отношении всех видов исследований, выполняемых в лаборатории и осуществляется сотрудниками каждой КДЛ с целью поддержания стабильности аналитической системы и регламентируется нормативными документами медицинской организации.

С целью нормативного обеспечения повседневных процедур ВКК, направленных на выявление недопустимых случайных и систематических погрешностей на аналитическом этапе КЛД, выполняемых количественными методами, Минздравом России [91] принят отраслевой стандарт [85], положения которого используются при планировании и осуществлении рассматриваемого вида контроля КЛИ. Он устанавливает средства, способы и порядок проведения ВКК количественных методов КЛД, предусматривающие использование контрольных материалов и направленные на выявление недопустимых случайных и систематических погрешностей на аналитическом этапе лабораторного исследования.

Заключение диссертации по теме «Информационно-измерительные и управляющие системы (по отраслям)», Наумов, Вадим Юрьевич

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основные научные и прикладные результаты диссертационной работы заключаются в следующем.

1. Создана модель гемопоэтической функциональной системы организма, представленная совокупностью пространств и базисных множеств, компоненты которых детально рассматриваются с выделением основных соотношений, связывающих компоненты базисных множеств, которая позволяет синтезировать БИИС для гематологических исследований, ввести структуру биопреобразователя для дальнейшего метрологического анализа. В качестве адекватного математического аппарата для структурного описания состава рассмотренных пространств и базисных множеств использована теория категорий и функторов.

2. Связи между категориями представления внешних воздействий, уровней управления, внутренней среды организма и состоянием периферической крови определены функторными отображениями, при этом одно из отображений было детально рассмотрено, с декомпозицией до составляющих его биохимических управляющих воздействий, что позволяет включить их в уравнение измерительной процедуры для последующего анализа и проведения экспериментальных исследований.

3. Навязанная структура управления гемопоэтической функциональной системой, выстроенная в строгом соответствии с нормальной физиологией и биокибернетическим подходом Анохина-Судакова, позволила выделить адаптивные контуры управления, записать структурно-аналитические уравнения и придать им физиологический смысл.Структурно-аналитическая запись уравнений адаптации в рамках математического аппарата категорий и функторов позволила учесть и формализовать все возникающие в процессе адаптации связи, включая глубокие обратные.

4. На основании категорно-функторной модели функции адаптации

кроветворной системы организма представлена методика расчета полной

погрешности биологического и инструментального преобразователя БИИС,

160

на основе функционала, позволяющего определять характеристики погрешности на основе структуры полной погрешности преобразований информационного потока. Результат метрологического анализа может быть использован для подтверждения достоверности проведенных клинико-диагностических исследований.

5. С использованием методов модульного и объектно-ориентированного программирования на языке высокого уровня создан программный комплекс, позволяющий автоматизировать учет погрешности измерений при анализе результата гематологических измерений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Наумов, Вадим Юрьевич, 2013 год

Список литературы

1. Авдеюк, O.A. Структурно-аналитический подход к проектированию системного интерфейса сложных медицинских комплексов на базе нейронных сетей / О. А. Авдеюк, И. Ю. Королева // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2004. - № 4. - С. 42 -50.

2. Авдеюк, O.A. Влияние внешних факторов на измерительную ситуацию в гематологических исследованиях / О. А. Авдеюк, В. Ю. Наумов, JI. Г. Акулов // Изв. ВолгГТУ. Серия «Электроника, измерительная техника, радиотехника и связь». Вып. 6 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2012. -№ 6. - С. 64-68.

3. Баевский, P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии / Р. М. Баевский. - 1979. - 298 с.

4. Букур, И. Введение в теорию категорий и функторов. / Ион Букур, Аристид Деляну. - М.: Мир, 1972, 259 с.

5. Вардосанидзе, С. JI. Управление качеством медицинской помощи / C.JI. Вардосанидзе, А. И. Вялков [и др.] // Главврач . — 2007 . — N10 . — С. 23-39 .

6. Верховодова, О.В. Контроль качества лабораторной диагностики в учреждениях здравоохранения // "Вопросы экспертизы и качества медицинской помощи", N 6, июнь 2007 г.

7. Волович, Г.И. Схемотехника аналоговых и аналого-цифровых электронных устройств. / Г. И. Волович. - М.: Додэка-ХХ1, 2005, 528 с.

8. Волькенштейн, М.В. Общая биофизика / М.В. Волькенштейн. - М.: Наука, 1978.-592 с.

9. Всемирная организация здравоохранения. Программа оценки улучшения качества лечения в больницах [Электронный ресурс]. www.euro.who.int/document/e89742.pdf

10. Гематология: новейший справочник / Под общ. ред. K.M. Абдулкадырова. - М.: Эксмо; СПб.: Сова, 2004. - 928 с.

11. Голдблатт, Р. Топосы. Категорный анализ логики / Р. Голдблатт. -М.:Мир, 1983.-487 с.

12. Джонстон, П.Т. Теория топосов / П. Т. Джонстон. - М.: Наука, 1986. - 440 с.

13. Гольденберг, JI.M. Цифровая обработка сигналов / JI. М. Гольденберг, Б. Н. Матюшкин, М. Н. Поляк. - М.: Радио и связь, 1990. - 256 с.

14. ГОСТ Р ИСО 5725-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений.

15. ГОСТ Р ИСО/МЭК 17025-2000. Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий.

16. Долгов, В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий (пособие для врачей) / В. В. Долгов, С. А. Луговская, В. Т. Морозова, М. Е. Почтарь. - М.: Губернская медицина, 2001. -88 с.

17. Дыгай, A.M. Теория регуляции кроветворения / А. М. Дыгай, В. В, Жданов. - М.: РАМН, 2012.- 140 с.

18. Дюк, В.А. Информационные технологии в биомедицинских исследованиях / В. А. Дюк, В. Л. Эмануэль. - Спб: Питер, 2003. - 432с.

19. Ершов, Ю. Л. Математическая логика / Ю.Л. Ершов, Е. А. Палютин; учебное пособие. — 3-е, стереотип, изд.. — СПб.: Лань, 2004. — 336 с.

20. Заикин, Е.В. ФСВОК: Алгоритм обработки и интерпретация результатов внешней оценки качества биохимических исследований крови и мочи // Лабораторная медицина. - 2010. - "Актуальные проблемы современной лабораторной диагностики". - С. 54-61.

21. Заикин, Е.В. Динамика качества биохимических исследований сыворотки крови в лабораториях России по данным ФСВОК за 10 лет (19952004 гг.) / Е.В. Заикин, В.Н, Малахов, И.Н. Каринова // Справочник заведующего КДЛ. - 2006. - № 8. - С. 7-13.

22. Заикин, E.B. Динамика показателей качества биохимических исследований крови в клинико-диагностических лабораториях, участвующих в Федеральной системе внешней оценки качества клинических лабораторных исследований (ФСВОК) / Е.В. Заикин, В.Н, Малахов, И.Н. Каринова // Менеджмент качества в сфере здравоохранения и социального развития. -2009. -№ 5. - С. 81-88.

23. Заикин, Е.В. Лабораторное обеспечение учреждений первичного звена медицинской помощи по данным Федеральной системы внешней оценки качества / Е.В. Заикин, О.М, Исаева, И.Н. Каринова, И.Л. Хайдукова, В.Н. Малахов //Клин.лаб.диагн.-2007.-№3 С.3-9.

24. И 102-06. Система аккредитации лабораторий. Правила по аккредитации.

25. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / B.C. Камышников; в 2 т. - Минск: Беларусь, 2000. - 495 с.

26. Каринова, И.Н. Калибраторы, используемые в лабораториях Российской Федерации при анализе биохимических показателей крови (по данным ФСВОК) / Е.В. Заикин, В.Н, Малахов, И.Н. Каринова // Клин. лаб. диагн. - 2008. - № 9. - С. 48.

27. Кишкун, A.A. Справочник заведующего клинико-диагностической лабораторией / A.A. Кишкун, 2008. - 704 стр.

28. Клиническая биохимия под ред. В.А. Ткачука // М.: ГЭОТАР-Медиа. -2006.-512 с.

29. Концепция развития службы клинической лабораторной диагностики Российской Федерации на 2003-2010 гг. (2003).

30. Кореневский, H.A. Приборы и технические средства функциональной диагностики: учеб. пособие в 2ч. 4.1 / H.A. Кореневский, Е.П. Попечителев, С.А. Филист. - Курск: КГТУ, 2004. - 230 с.

31. Кореневский, H.A. Приборы и технические средства функциональной диагностики: учеб. пособие в 2ч. 4.2 / H.A. Кореневский, Е.П. Попечителев, С.А. Филист. - Курск: КГТУ, 2004. - 252 с.

32. Кореневский, H.A. Приборы и технические средства для терапии: учеб. пособие в 2ч. 4.1 / H.A. Кореневский, Е.П. Попечителев, С.А. Филист. -Курск: КГТУ, 2004. - 252 с.

33. Кореневский, H.A. Синтез систем обработки биомедицинской информации / H.A. Кореневский, Е.П. Попечителев, С.А. Филист. - Курск: Курский гос. техн. ун-т, 2007. - 273 с.

34. Корсунский, A.A. Вопросы лицензирования в сфере здравоохранения и социального развития: современные аспекты /A.A. Корсунский // Медицинское право. - М.: Юрист, 2005, № 1. - С. 15-18.

35. Кучеренко, В. 3. К оценке качества медицинской помощи в новых условиях хозяйствования / В.З. Кучеренко, И.С. Мыльникова // Здравоохранение Российской Федерации. - 1991. - № 3. - с. 58.

36. Лисицын, Ю.П. Общественное здоровье и здравоохранение / Ю.П. Лисицын; учебник для ВУЗов. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 520 с.

37. Луговская, С.А. Лабораторная гематология / С.А. Луговская, В.Т. Морозова, М.Е. Почтарь, В.В. Долгов. -М.: ЮНИМЕД-пресс, 2002. - 178 с.

38. Маклейн, С. Категории для работающего математика / С. Маклейн; перевод с англ. под ред. В. А. Артамонова. - М.: ФИЗМАТ ЛИТ, 2004. - 352 с.

39. Малахов, В.Н. Показатели качества гематологических исследований в здравоохранении РФ по данным Федеральной системы внешней оценки качества / В.Н. Малахов [и др.] // Клин. лаб. диагн. - 2007. - № 3. - С. 20, 3637.

40. Малахов, В.Н. Клиническая и лабораторная диагностика при анализах крови / В.Н. Малахов, Н.Н.Поповкин, Е.Н.Гаранина и др. // Клиническая и лабораторная диагностика. - 1995. - №6. - С. 116-119.

41. Математическая Энциклопедия / Гл. ред. И.М. Виноградов. - М.: Сов. Энциклопедия, 1979. - Т.2: Д-Коо. - 1104 с.

42. Медик В.А. Анализ медико-социальной ситуации в регионе (по материалам социологического исследования) / В.А. Медик, A.M. Осипов // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и история медицины.-2004. - №4. - С.14-18.

43. Медицинская лабораторная диагностика. // Под ред. Карпищенко А.И. - СПб.: "Интермедика", 1997. - 304 с.

44. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) Справочник под ред.проф. Карпищенко А.И. - СПб.: Интермедика, 2001. - 44 с.

45. Медицинские лабораторные технологии Том 1 Справочник под ред. проф. Карпищенко А.И. - СПб.: Интермедика, 2002г., - 408 с.

46. Медицинские лабораторные технологии Том. 2 Справочник под ред. проф. Карпищенко А.И. - СПб.: Интермедика, 2002г., - 600 с

47. Меньшиков, В.В. Менеджмент в лабораторной клинико-диагностической службе / В.В. Меньшиков, JI.M. Пименова и др. - М., 2002,208 с.

48. Месарович, М. Общая теория систем: математические основы / М. Месарович, Я. Такахара. - М.: Мир, 1978. - 311с.

49. Методические рекомендации Минздравсоцразвития России от 21.03.2007 г. N 2050-РХ. Гематологические анализаторы, интерпретация анализа крови.

50. Методы и средства обработки информации при оценке функционального состояния организма человека / Под ред. проф. J1.T. Сушковой. - Владимир: Собор, 2006. - 144 с.

51. МИ 2335-2003. Внутренний контроль качества результатов количественного химического анализа.

52. Миняев, В. А. Методические указания к практическим занятиям по социальной гигиене и организации здравоохранения. — Л., 1991. — 110 с.

53. Муха, Ю. П. Алгебраическая теория синтеза сложных систем: монография / Ю.П. Муха, О.А. Авдеюк, И.Ю. Королева. - Волгоград: Изд-во ВолгГТУ, 2003.-320с.

54. Муха, Ю.П. Алгебраический подход к проектированию измерительных систем / Ю.П. Муха, О.А. Авдеюк //Компьютерные технологии в науке, проектировании и производстве: тезисы доклада на 2 всероссийской НТК. - Нижний Новгород, 2000. - Ч. 10. - С. 3.

55. Муха, Ю.П. Категорный синтез структуры управления информационными потоками при передаче измерительной информации в телемедицинских измерительных системах / Ю.П. Муха // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2004. - № 4. - С. 23-29.

56. Муха, Ю.П. Метрологические аспекты медицинских измерений / Ю.П. Муха // 14 Российский симпозиум с международным участием «Миллиметровые волны в медицине и биологии»: Сб. трудов. - М: ЗАО «МТА-КВЧ», 2007. - С. 258-259.

57. Муха, Ю.П. Связь метрологического анализа с теорией категорий и фуькторов / Ю.П. Муха // Вестник Северо-Заподного отделения Метрологической академии Спб. - 2006. - Выпуск 17. - С. 47-61.

58. Муха, Ю.П. Структурный синтез системной функции ИС/НС для сложной измерительной ситуации на медицинском объекте / Ю.П. Муха // Биомедицинские технологии и радиотехника. - 2006. - №4. - с. 26-32.

59. Муха, Ю.П. Категорная модель информационных потоков биоинструментальной ИИС / Ю.П. Муха, В.Ю. Наумов // Информационные технологии в образовании, технике и медицине : матер, междунар. конф., 2124 сент. 2009 / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2009. - С. 125.

60. Муха, Ю.П. Принцип системной организации эксперимента для исследования динамики функциональных систем в биологии и медицине / Ю.П. Муха, Л.Г. Акулов, В.Ю. Наумов // Миллиметровые волны в медицине и биологии : сб. тр. 15 Рос. симпозиума с междунар. участием, Москва, 25-27

мая 2009 г. / ЗАО Медико-техническая ассоциация "КВЧ" [и др.]. - М., 2009. -С. 82-85.

61. Муха, Ю.П. Категорная модель информационных потоков в биоинструментальной ИИС при гематологических измерениях / Ю.П. Муха, В.Ю. Наумов // Оптико-электронные приборы и устройства в системах распознавания образов, обработки изображений и символьной информации. Распознавание - 2010 : сб. матер. IX междунар. конф., 18-20 мая 2010 г. / ГОУ ВПО "Курский гос. техн. ун-т" [и др.]. - Курск, 2010. - С. 288-290.

62. Муха, Ю.П. Принцип системной организации эксперимента для исследования динамики функциональных систем в биологии и медицине / Ю.П. Муха, Л.Г. Акулов, В.Ю. Наумов // Биомедицинская радиоэлектроника. -2010.-№ 6.-С. 43-52.

63. Муха, Ю.П. Синтез диаграммы информационных потоков в биоинструментальной ИИС при гематологических измерениях / Ю.П. Муха, В.Ю. Наумов // Актуальные вопросы теоретической и прикладной биофизики, физики и химии. БФФХ-2010 : матер. VI междунар. науч.-техн. конф., г. Севастополь, 26-30 апр. 2010 г. В 2 т. Т. 2. Биофизика и биофизическая медицина / Севастоп. нац. техн. ун-т [и др.].- Севастополь, 2010.-С. 238-239.

64. Муха, Ю.П. Синтез категорной модели информационных потоков биоинструментальной ИИС при гематологических измерениях / Ю.П. Муха, В.Ю. Наумов // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2010. - № 6. - С. 38-42.

65. Муха, Ю.П. Синтез категорной модели информационных потоков биоинструментальной ИИС при гематологических измерениях [Электронный ресурс] / Ю.П. Муха, В.Ю. Наумов // Учёные заметки ТОГУ : электрон, науч. издание. - 2010. - Т. 1, № 1. - С. 109-112.

66. Муха, Ю.П., Бугров А.В. Биоинструментальные адаптивные системы в медицине // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2009. - № 4. - С. 25-34.

67. Муха, Ю.П. Объектно-ориентированное моделирование при синтезе сложных систем / Ю.П. Муха, Л.Г. Акулов, И.А. Тарасова // Известия Юго-Западного гос. ун-та. Серия "Управление, вычислительная техника, информатика. Медицинское приборостроение". - 2012. - № 1. - С. 7-15.

68. Назаренко, Г.И. Практический опыт применения технологических карт для повышения эффективности использования возможностей лаборатории / Г.И. Назаренко [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - N 2. - 2004. - С. 47-53.

69. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, A.A. Кишкун. - М.: Медицина. - 2000. - 267 с.

70. Наумов, В.Ю. Метрологический анализ информационно -измерительной системы / В.Ю. Наумов // Вопросы физической метрологии: вестник Поволжского отделения Метрологической академии России: науч.-техн. сб. / Поволж. отд. MAP. - Волгоград, 2006. - Вып.8. - С. 16-22.

71. Наумов, В.Ю. Метрологический анализ сложного измерительного комплекса на примере ЯМР-томографа / В.Ю. Наумов // Измерение, контроль, информатизация (ИКИ-2006): матер. 7-й Междунар. науч.-техн. конф., г.Барнаул, 1-2 июня 2006 г. / Алтайский гос. техн. ун-т им. И.И.Ползунова и др. - Барнаул, 2006. - С. 155-157.

72. Наумов, В.Ю. Классификация погрешностей гематологических исследований / В.Ю. Наумов, Ю.П. Муха // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2007. - №5. - С. 37-44.

73. Наумов, В.Ю. Метрологический анализ гематологических исследований / В.Ю. Наумов, Ю.П. Муха // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области. - 2007. -№3. - С. 56-57.

74. Наумов, В.Ю. Методика метрологического анализа в гематологических исследований / В.Ю. Наумов, Ю.П. Муха // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2008. - № 3. - С. 51-52.

75. Наумов, В.Ю. Погрешности аналитического этапа гематологических исследований / В.Ю. Наумов // Известия ВолгГТУ. Серия "Электроника, измерительная техника, радиотехника и связь": межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2008. - Вып. 2, № 4. - С. 62-66.

76. Наумов, В.Ю. Погрешности гематологических исследований / В.Ю. Наумов // Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине -2008: матер, ежегод. всерос. науч. шк.-семинара, 3-5 июля 2008 г. / Саратовский гос. ун-т им. Н.Г. Чернышевского. - Саратов, 2008. - С. 168-170.

77. Наумов, В.Ю. Метрологический анализ гематологических исследований / В.Ю. Наумов, Ю.П. Муха // Радиоэлектроника, электротехника и энергетика: тез. докл. междунар. н.-т. конф. студ. и аспир., 26-27 февр. 2008 г. / Московский энергетический ин-т (техн. ун-т) [и др.]. -М., 2009.- Т. 1.-С. 237-238.

78. Наумов, В.Ю. Биоинструментальная измерительная система в гематологических исследованиях / В.Ю. Наумов, Ю.П. Муха // Миллиметровые волны в биологии и медицине. - 2010. - № 4. - С. 27-32.

79. Наумов, В.Ю. Метрологические аспекты клинико-диагностических исследований / В.Ю. Наумов, Ю.П. Муха // Инновационные информационные технологии : матер, первой междунар. науч.-практ. конф. , г. Прага, 23-27 апр. 2012 г. / Моск. гос. ин-т электроники и математики (МИЭМ) [и др.]. - М., 2012. - С. 219-221.

80. Наумов, В.Ю. Метрологический анализ в гематологических исследованиях / В.Ю. Наумов, Ю.П. Муха // Оптико-электронные приборы и устройства в системах распознавания образов, обработки изображений и символьной информации. Распознавание - 2012 : сб. матер. X междунар. науч.-техн. конф., Курск, 15-17 мая 2012 г. / Центр информ. технологий и проектирования РАН, ФГБОУ ВПО "Юзо-Западный гос. ун-т". - Курск, 2012. - С. 304-306.

81. Национальный проект "Здоровье" [Электронный ресурс] http://www.roszdravnadzor.ru/gos_programs/health

82. Обеспечение качества лабораторных исследований. Преаналитический этап. // Под ред. Меньшикова B.B. - М.: "Лабинформ", 1999,320 с.

83. Опалев, A.A. Основы медицинской метрологии / A.A. Опалев, В.Л. Эмануэль. - СПб.: СПбГМУ, 1999. - 96 с.

84. ОСТ 91500.13.0001-2003. Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов.

85. Лисицин, Ю. П. К вопросу о критериях качества медицинской помощи / Ю.П. Лисицын, К.А. Отдельнова // Советское здравоохранение. 1990.-№ 11.-с. 3-6.

86. Попечителев, Е.П. Надежность и эргономика биотехнических систем / Под ред. Е.П. Попечителева. - Спб: Техномедиа, 2007. - 264 с.

87. Попечителев, Е.П. Синтез систем обработки биомедицинской информации / H.A. Кореневский, Е.П. Попечителев, С.А. Филист. - Курск: Курский гос. техн. ун-т, 2007. - 273 с.

88. Преаналитический этап лабораторного анализа (пособие под ред. Долгова В.В.) - Губернская медицина, - 1999г., 68 с.

89. Приказ Департамента здравоохранения Администрации города Волгограда от 25 июля 2007 г. N 370 "О совершенствовании системы контроля качества медицинской помощи населению Волгограда"

90. Приказ Минздрава России от 07.02.2000 N 45 "О системе мер по повышению качества клинических лабораторных исследований в учреждениях здравоохранения Российской Федерации".

91. Приказ Минздрава России от 19.02.1996 N 60 "О мерах по дальнейшему совершенствованию Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований".

92. Приказ Минздрава России от 03.05.1995 N 117 "Об участии клинико-диагностических лабораторий лечебно - профилактических

172

учреждений России в Федеральной системе внешней оценки качества клинических лабораторных исследований".

93. Приказ Минздрава России от 26.05.2003 N 220 "Об утверждении отраслевого стандарта "Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов".

94. Приказ Минздрава России от 25.12.1997 N 380 "О состоянии и мерах по совершенствованию лабораторного обеспечения диагностики и лечения пациентов в учреждениях здравоохранения Российской Федерации".

95. Прищепа, М.И. Внутрилабораторный контроль качества: цели, характеристики, автоматизация // Клиническая лабораторная диагностика. -N6, 1997. - С. 42-46.

96. Рангайян, Р. М. Анализ биомедицинских сигналов. Практический подход / P.M. Рангайян; пер. с англ. под ред. А.П. Немирко. - М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. - 440 с.

97. Сапрыгин, Д. Б. Современная диагностика и оценка острого коронарного синдрома. Значение определения тропонинов / Д. Б. Сапрыгин // Леч. врач. - 2005. - № 4. - С. 54-56.

98. Системы контроля качества для медицинских лабораторий: рекомендации для внедрения и мониторинга серия ВОЗ №14, ISBN 92-9021203-9 (перевод Хоровской Л.А., Бондаренко И.Б., Бондаренко И.Г. под ред. проф. Эмануэля В.Л. и Калнера А.) 2000. -88с.

99. Судаков, К.В. Нормальная физиология: Курс физиологии функциональных систем / К.В. Судаков и др.; под ред. К.В. Судакова. - М.: Медицинское информационное агентство, 1999. - 718с.

100. Судаков, К.В. Общая теория функциональных систем / К.В. Судаков. - М.: Медкнига, 1984. - 224 с.

101. Тельнова, Е.А. Результаты исследования состояния аналитического лабораторного оборудования в ЛПУ в 2009 г / Е.А. Тельнова, C.B. Бондарев,

В.Н. Малахов, Е.В. Заикин // Вестник Росздравнадзора. - 2010. - № 5. - С. 3845.

102. Турчин, В.Ф. Теория метасистемных переходов [Электронный ресурс] http://pespmcl .vub.ac.be/MSTT.html

103. Физиология человека: В 3-х томах. Т.1. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Твеса. - М.: Мир, 1996. - 323 с.

104. Физиология человека: В 3-х томах. Т.2. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Твеса. - М.: Мир, 1996. - 313 с.

105. Физиология человека: В 3-х томах. Т.З. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Твеса. - М.: Мир, 1996. - 198 с.

106. Физиология человека и животных. Практикум: учебное пособие / Под ред. акад. Турина В.Н. - Минск: Электронная книга БГУ, 2003. - 122с.

107. Хмелевский, Ю.В. Основные биохимические константы человека в норме и при патологии / Ю.В. Хмелевский, O.K. Усатенко. - К.: Здоров'я, 1987,- 160с.

108. Хоровская, И.В. Научное обоснование региональной системы управления качеством клинических лабораторных исследований. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург 2007

109. Цаленко, М.С. Категории / М.С. Цаленко, Е.Г. Шульгейфер. М.: Наука, 1969.-59 с.

110. Цаленко, М.С. / М.С. Цаленко, Е.Г. Шульгейфер. Основы теории категорий. М.: наука, 1974. - 256 с.

111. Цветков, Э.И. Алгоритмические основы измерений / Э. И. Цветков. - СПб.: Энергоатомиздат, 1992. - 253 с.

112. Цветков, Э. И. Основы математической метрологии. Том 2. Метрологический синтез 1 / Э. И. Цветков. - СПб.: ЛЭТИ, 2009. - 96 с.

113. Цветков, Э. И. Основы математической метрологии. Том 2. Метрологическая верификация измерительных процедур и средств / Э. И. Цветков. - СПб.: ЛЭТИ, 2011. - 110 с.

114. Щепин, В.О. Структурно-функциональные преобразования системы лечебно-профилактической помощи населению Российской Федерации в последнее десятилетие // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины 2003. - № 1. — С. 34-38.

115. Щепин О. П. Методологические основы и механизмы обеспечения качества медицинской помощи / О.П. Щепин, В.И. Стародубов, A.JL Линдебрант, Г.И. Галанова. М.: Медицина, - 2002. - 176 с.

116. Эктов, В.Н. Опыт организации телемедицинских консультаций на базе Воронежской областной клинической больницы №1 / Сизова И.А., Эктов В.Н., Мезенцев Е.В., Смирнова С.Т., Шеменёв М.А. // Главврач, 2005.-N 6.-С.30-33

117. Эмануэль, В.Л. Клинический анализ крови. Гемограмма и коагулограмма / В.Л. Эмануэль, Н.Д. Лаевская, Т.В. Вавилова. - СПб.: СПбГМУ, 1996.-68 с.

118. Эмануэль, В.Л. Доклад "Обеспечение качества лабораторной диагностики в учреждениях здравоохранения первичного звена при реализации национального проекта "Здоровье" на II Всероссийской научно-практической конференции и выставке "Медицина и качество-2006" (Москва 30 ноября - 1 декабря 2006).

119. Эммануэль, В.Л. «Лучше никакой анализ, чем неправильный!». Е-print: http://www.farosplus.ru/index.htm7/mtmi/mt_4_6/best_analiz.htm

120. Baez, J. Higher dimensional algebra and topological quantum field theory / J. Baez, J. Dolan // J. Meth. Phys. 1995. - 36. - P. 60-105.

121. Burgess, Simon, Gossage, Denise, and Propper, Carol (2003): "Explaining Dierences in Hospital Performance: Does the Answer Lie in the Labor Market," CEPR DP 4118.

122. F. William Lawvere, Stephen H. Schanuel. Conceptual Mathematics. A first introduction to categories.

123. Adamek J. Herrlich H. Stecker G.E. Abstract and Concrete Categories -The Joy of Cats. 2004. - 254 p.

124. Asperti A., Longo G. Categories, types, and structures. Introduction to category theory for computer scientists. 1991. - 306 p.

125. Barr M., Grillet P.A., van Osdol D.H. Exact categories and categories of sheaves. 1971.-239 p.

126. Barr M., Wells C. Toposes, Triples and Theories. 2000. - 342 p.

127. Beck J.M. Triples, algebras and cohomology. - 2003. - 59p.

128. Bergen J. A Concrete Approach to Abstract Algebra: From the Integers to the Insolvability of the Quintic. 2010. - 720 p.

129. Bernstein J., Lunts V. Equivariant sheaves and functors. 1994. - 139 p.

130. Bogopolski O. Introduction to Group Theory. 2008. - 189 p.

131. Caenepeel S., Militaru G., Zhu S. Frobenius and Separable Functors for Generalized Module Categories and Nonlinear Equations. 2002. - 343 p.

132. Clinical Laboratory Improvement Amendment 1967. E-print: http://wwwn.cdc.gov/clia/regs/toc.aspx

133. Clinical Laboratory Improvement Amendment 1988. E-print: http://wwwn.cdc.gov/clia/regs/toc.aspx

134. Danellis C.W. (editor) Group Theory: Classes, Representation and Connections, and Applications. 2010. - 331 p.

135. Dominich S. The Modern Algebra of Information Retrieval. 2010. - 330

P-

136. Freyd P. Abelian categories. Introduction to theory of functors. 1964. -

87 p.

137. Hovey M. Model categories. 1999. - 213 p.

138. IWA 1:2005. Системы менеджмента качества. Рекомендации по улучшению процессов в органах здравоохранения

139. ISO 10004:2012. Quality management ~ Customer satisfaction — Guidelines for monitoring and measuring

140. Kallner A., Khorovskaya L., Pettersson T. A method to estimate the uncertainty of measurements in a conglomerate of instruments/laboratories // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2005. - Vol. 65. - P. 551-558.

141.Kallner A., Pettersson T., Groth T. // A simplified approach for harmonization and quality assessment of medical laboratory measurements // Clin. Chem. and Lab. Med.-2001.-Vol. 39, Suppl. S1-S448.-P. 257.

142. Keogh J. Nursing Laboratory and Diagnostic Tests Demystified. 2009. -629 p.

143. Kock A. Synthetic Differential Geometry. 1981. - 311 p.

144. Longo L. D. Harrison's hematology and oncology. 2010. - 786p.

145. Lawvere F.W. Topoi (collected papers). 1966. - 130 p.

146. MacLane S., Moerdijk L. Sheaves in Geometry and Logic. 1992. - 627

P-

147. Pareigis B. Categories and functors. 1970. - 268 p.

148. Pierce B.C. Basic category theory for computer scientists. 1991. - 100 p.

149. Roman S. Fundamentals of Group Theory. An Advanced Approach. 2012.-385 p.

150. Rose J.S. A Course on Group Theory. 2012. - 320 p.

151. Schneppenheim R. Current aspects of diagnosis and treatment. 2008. -

88 p.

152. Simmons H., An Introduction to Category Theory. 2011. - 236 p.

153. Spiegel H.E. (ed.). Advances in Clinical Chemistry. V.39. 2011. - 379 p.

154. The Importance of Quality in Clinical Laboratories. A letter intended for authorities in areas with insufficient quality assurance activities. Committee on Analytical Quality, part of the IFCC Education and Management Division. // EQAnews- 1995. - Vol. 6. - No. 1. - P. 11-14.

155. Westgard J.O. Basic Method Validation, 3rd ed. Madison WLWestgard QC, 2008, 320 pp.

156. Westgard J.O., Westgard S.A. The quality of laboratory testing today: Anassessment of sigma-metrics for analytical quality using performance data from proficiency testing survey sand the CLIA criteria for acceptable performance. Am J ClinPathol 2006; 125:343-354.

157. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen 5th edition. -2010.-271 p.

158. Wright E.G. Microenvironmental and genetic factors in haemopoietic radiation responses // Int. J. Radiat. Biol. 2007. 83. (11-12). 813-818.

Приложение I Пример оценки качества клинико-диагностических исследований

Особенности межлабораторных сличений среди ЦСМ заключаются в том, что они проводятся с использованием одной методики поверки, в регламентированных условиях, средства поверки используются одинакового уровня точности, измерения выполняются специалистами высокой квалификации, организатором сличений устанавливается одинаковое для всех участников количество результатов измерений. Поэтому естественно предположить, что между лабораториями существуют лишь небольшие различия во внутрилабораторных расхождениях, то есть дисперсии рядов измерений близки друг другу.

Для проверки этого предположения в ГОСТ Р ИСО 17025-2000 [8] предложено проводить количественную оценку с использованием статистики Кохрена. Оценка заключается в определении соотношения максимальной дисперсии к сумме дисперсий всех участников межлабораторных сличений и сравнением полученного результата с критическими значениями. Если наибольшее значение стандартного отклонения классифицируется как выброс, то оно должно быть исключено, а проверка может быть повторена. В этой связи в измененной Рекомендации после вычисления средних арифметических значений у, и оценок внутрилабораторных стандартных отклонений 5, результатов измерений предусмотрено определение статистики Кохрена (С).

После оценки выбросов по критерию Кохрена рассчитывается общее

среднее значение совокупности результатов измерений у.

Здесь необходимо подчеркнуть, что в отечественной метрологии точность и погрешность результатов измерений определяются их сравнением с истинным или действительным (условно истинным) значением измеряемой величины, воспроизводимой эталоном. Точность определена [8] как степень близости результатов измерений к принятому опорному значению, которое

служит в качестве согласованного для сравнения.

В условиях отсутствия эталонов, необходимых для определения погрешности результатов измерений, в международной практике за действительное значение часто принимают общее среднее значение заданной совокупности результатов измерений. Эта ситуация и отражена в термине «принятое опорное значение» ^ и используется в отечественной практике. Поскольку в межлабораторных сличениях среди ЦСМ без участия метрологических институтов могут отсутствовать необходимые эталоны, а используемые средства поверки имеют одинаковый уровень точности, то вполне оправдано принимать в качестве опорного значения общее среднее значение совокупности результатов измерений у .

После вычисления общего среднего значения определяется оценка стандартного отклонения средних арифметических 5 и проводится анализ на наличие выбросов совокупности средних значений результатов измерений, используя критерий Граббса (С,, и О,).

В соответствии с [8] при выявлении выброса в ряду средних значений результаты измерений лаборатории, у которой он выявлен, необходимо исключить.

Однако, учитывая, что проводимые ранее сличения практически не выявляли грубых погрешностей результатов измерений от общего среднего, Рекомендацией не предусматривается исключение результатов измерений при выявлении выбросов по статистике Кохрена и критерию Граббса. Проверка на выбросы приводится лишь для проведения самоанализа.

На следующем этапе обработки результатов межлабораторных сличений рассчитываются оценки дисперсий: повторяемости $ 2 ,

межлабораторной ^ и воспроизводимости я 2 , а также оценивается

соответствие результатов измерении каждого участника критерию приемлемости прецизионнности и критерию приемлемости значения

систематической погрешности

у,-у

. В качестве примера приведены итоги 180

межлабораторных сличений в 2006 г. с участием 11 ЦСМ. Результаты измерений и их обработки представлены в форме таблиц 1 и 2.

Таблица П1.1 Результаты измерений

Номер Результаты измерений величины, в С

результата Номер лаборатории

измерений 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И

1 40,05 40,02 40,08 40,04 40,06 40,04 40,10 40,06 40,02 40,04 40,04

2 40,06 40,02 40,08 40,04 40,06 40,03 40,04 40,06 40,02 40,04 40,04

3 40,05 40,04 40,08 40,04 40,04 40,04 40,01 40,02 40,02 40,06 40,02

4 40,07 40,04 40,08 40,04 40,06 40,04 40,03 40,06 40,04 40,04 40,02

5 40,06 40,02 40,08 40,02 40,02 40,03 40,16 40,06 40,00 40,04 40,04

6 40,05 40,02 40,08 40,04 40,06 40,04 40,05 40,02 40,04 40,06 40,04

7 40,06 40,04 40,09 40,02 40,06 40,04 40,05 40,06 40,02 40,04 40,02

Как видно из таблицы П1.1, в основном результаты измерений всех участников отличаются лишь во втором знаке после запятой, в сотых долях. Только два результата у седьмого ЦСМ имеют и десятые доли. Общее среднее значение совокупности всех результатов измерений составило 40,046 °С.

Был проведен эксперимент по анализу результатов обработки на наличие выбросов и исключению результатов измерений, которые стали их причиной.

Анализ внутрилабораторных расхождений с применением критерия Кохрена показал, что седьмой ЦСМ имеет наивысшее стандартное отклонение, которое классифицируется как статвыброс и был исключён. Дальнейшая проверка с использованием критерия Кохрена показала, что наивысшее значение стандартного отклонения имеет восьмой ЦСМ. Оно классифицировано как квазивыброс. При этом общее среднее значение

совокупности результатов измерений десяти ЦСМ уменьшилось на 0,002 °С.

При последующей обработке квазивыбросами классифицированы стандартные отклонения пятого и затем девятого ЦСМ, а общие средние значения уменьшились на 0,001°С. Только обработка дисперсий оставшихся семи ЦСМ, без четырёх исключённых, привела к отсутствию квази- и статвыбросов, а общее среднее увеличилось и приблизилось к первоначальному значению и составило 40,045 °С.

Таблица П1.2

Анализ внутрилабораторных расхождений

Условные обозначения характеристик Результаты обработки

Номер лаборатории

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

У, 40.057 40,029 40,081 40,034 40,051 40,037 40.063 40.049 40.023 40.046 40.031

0,007559 0,010690 0,003780 0,009759 0,015736 0,004880 0,050897 0.019518 0.013801 0,009759 0.010690

0,000057 0,000114 0,000014 0,000095 0,000248 0,000024 0.002590 0.000381 0.000190 0.000095 0.000114

5 0,054453

II ¡Ч 40,046

Критерий Кохрена 1% 5%

0,3057 0,2589

С 0,6602

По критерию Кохрена результаты измерений лаборатории 7 являются СТАТВЬ 1БРОСОМ

Критерий Граббса 1% 5%

2,564 2,355

0,658

С, 0,417

0,000357

4 0,000246

4 0,000602

Критерий приемлемости прецизионности 2,099

0,160 0,320 0,040 0,267 0,694 0,067 7,262 1,068 0,534 0,267 0,320

Лаборатория 7 превысила критерий приемлемости прецизионности

Критерий приемлемости систематической погрешности 0,034

у,-у 0,011 0,017 0,035 0,012 0,0065 0,009 0,017 0,003 0,023 0,000 0,015

Л аборатория 3 превысила критерий приемлемости систематической погрешности

Проверка ряда средних арифметических значений не выявила выбросов по критерию Граббса.

Всё это является подтверждением того, что к исключению результатов измерений, в которых с применением критериев Кохрена и Граббса выявлены выбросы, следует относиться с большой осторожностью.

Как видно из таблицы П1.2, анализ соответствия результатов измерений участников сличений критериям правильности и прецизионности показал, что в лаборатории № 3 превышен критерий приемлемости систематической погрешности, а в лаборатории № 7 - критерий приемлемости прецизионности.

Кроме выводов о соответствии показателей правильности и прецизионности критериям приемлемости, полученные результаты позволяют оценить наибольшую погрешность измерений, выполняемых при поверке термометра у каждого участника межлабораторных сличений. В таблице П1.3 приведена суммарная средняя квадратическая погрешность результатов измерений участников при доверительной вероятности Р = 95 %.

Таблица П1.3

Суммарная средняя квадратическая погрешность результата измерений

№ лаборатории 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Результат 0,02 0,04 0,05 0,03 0,04 0,02 0,13 0,05 0,05 0.02 0.03

Из таблицы П1.3 следует, что при доверительной вероятности 95 % наибольшую погрешность измерений температуры в отметке 40 °С имеет лаборатория № 7. Погрешность измерений в указанной отметке составила ± 0,13 °С, всего лишь в 1,5 раза меньше основной погрешности поверяемого термометра. Напомним, что основная погрешность поверяемого термометра равна ±0,2 °С.

Приложение II. Метрологический анализ АЦП

Аналитико-алгоритмическая форма записи уравнения (4.40) имеет вид

">((["Д')1:.) (АЯ) ' (П2.1)

\ Чи I Чу

»J={p[uJ(t)llu)qi/ (П2.2)

Здесь [и; д - результат дискретизации с использованием импульсной

переходной характеристики дискретизатора h(t,t!) и равномерного квантования при идеальном интервале квантования Ак"и, qu,q2,gb -

параметры округления результатов считывания, внесения значения идеального интервала квантования в память и конечного результата. Р(.) -преобразование кодов в вид удобный для дальнейшего использования.

В дальнейшем исследуется полная погрешность, соответствующая процедуре (4.41). Это объясняется тем, что она отличается от погрешности результата аналого-цифрового преобразования вида (4.42) только некоторыми компонентами, порожденными округлением промежуточных результатов. Все остальные компоненты сопоставляемых погрешностей описываются одинаково. При анализе погрешностей полагается, что результаты представляются в позиционном двоичном коде, а вспомогательные преобразования кодов дополнительных погрешностей не вносят.

Уравнение (4.40) представляет аналого-цифровое преобразование как последовательность четырех элементарных измерительных операций -дискретизации, квантования, считывания (переноса) и масштабирования. Кроме того, следует учитывать внесение в память ЭВМ значения идеального интервала квантования (А/и) и сдвиг результата во времени на интервал Ata) (время, затрачиваемое на выполнение преобразований, следующих за дискретизацией). Таким образом, объектом метрологического анализа выступает процедура вида

(П2.3)

где !(*) =

О при / < О

1 при ( > О

Структурная схема измерительной цепи, реализующей процедуру (П2.3), имеет вид, изображенный на рис. 4.1 (Д, К - блок дискретизации и квантования, П - процессор).

Рисунок П2.1 - Структурная схема измерительной цепи АЦП Процессор обеспечивает считывание сформированной квантователем кодовой комбинации и умножение считанной кодовой комбинации на (&'ки

(масштабирование). Следует иметь в виду, что (П2.3) соответствует динамическому диапазону [0,£/тах] и, соответственно, Л!'ки = £/тах /2Ч (д -разрядность квантователя). В случае, когда и е [¿У1ШП, £Утах ]

(П2.4)

Для полной погрешности результата аналого-цифрового преобразования, учитывая, что истинное значение

+(П2.5)

Имеем

Чз,

Д01м + Д02и + Д 03м + &сди

и =

(П2.6)

где

погрешность, гипотетической;

обусловленная

отличием

(П2.7) дискретизации от

^ = ({k(')t,»)(A>)) - Jjm ((k(<)t:>>)

погрешность, обусловленная конечностью интервала квантования;

(П2.8)

(П2.9)

погрешность из-за округления при считывании результата квантования;

(П2.10)

погрешность из-за округления значения идеального интервала квантования;

(МС) (дЧ,) -((Mis.) (д>

\ ^ I q2j \ ^ij

Яг

(П2.11)

погрешность из-за округления конечного результата (последние три составляющие полной погрешности обусловлены конечностью числа разрядов процессора);

+Л^Ж>)(Л>))-+ Л'Д>>>)' (П2.12)

процессорная динамическая погрешность, обусловленная конечностью быстродействия квантователя и процессора.

В операторной форме уравнение квантования имеет такой вид

+ ) = Як RдuJ (0, (П2.13)

Момент формирования результата квантования - + а1г)/ + д/ (Л/А/ -

время, затрачиваемое на квантование в у'-ом измерительном эксперименте). При последовательном выполнении дискретизации и квантования а1к]

составляет часть интервала Atcк¡.

При равномерном квантовании

Яки+А +Д/д)/Д>Клди7(0, (П2.14)

и результат квантования — целое число (целая часть отношения квантуемой величины к идеальному интервалу квантования). Если ввести нумерацию

квантов в порядке возрастания от нижней границы динамического диапазона к верхней (/' = 1,...,29), q - разрядность квантователя), то

1), (П2.15) что соответствует выполнению неравенства

(/-l)A> < RkuJ (tj +Atd)< iA"ku, (П2.16) при этом погрешность результата квантования равна

А\и] ={i-\)A\u-uJ{tJ + и А\и] е[д>;,0]. (П2.17)

Если входное воздействие распределено равномерно в пределах динамического диапазона, т.е. ) = 1 /(i/max -Umm), то

w(AX)=I1/(c/n,ax-итт) = Ш\и), (П2.18)

i=i

Итак, для основных характеристик получаем

А" *

м[Аки)]= 0, D"2[Aku]]=(П2.19)

2л/3 AkUj

Как известно [20], [21], округление может выполняться по разным правилам. Различают округление на основе усечения, округление на основе добавления и комбинированное округление.

В процедуре аналого-цифрового преобразования, опирающегося на масштабирование, выполняемое на программной основе (4.40), кроме основных преобразований — дискретизации, квантования и масштабирования, выполняется еще и вспомогательная операция считывание или перенос сформированной квантователем кодовой комбинации в регистр процессора. Это первая операция, выполняемая на программной основе (программным измерительным модулем). Считывание представляется следующим образом

к (С=(о=(к (')!;> )г/|о > (П2.20)

В силу конечного быстродействия процессора на выполнение операции считывания затрачивается определенное время, учет которого необходим при

исследовании вносимых этим преобразованием погрешностей.

188

Перенос кодовой комбинации может сопровождаться округлением, если разрядность процессора оказывается недостаточной для размещения всей считываемой кодовой комбинации.

Характер погрешностей округления существенно зависит от вида используемой арифметики - с фиксированной или с плавающей запятой. При использовании арифметики с фиксированной запятой сформированная квантователем кодовая комбинация уменьшается на одно и то же число разрядов - Ц]. Тогда (П2.20) приобретает следующий вид

(П2.21)

следовательно,

До,«; = ((к (')£> (А>>) - ((к (С }(А>>) = > (П2.22)

Причем

-(2'"-1)<и<2'"-1, (П2.23)

Приведенные соотношения показывают, что А01и* имеет дискретный

характер. Если входное воздействие имеет равномерное распределение вероятности в пределах динамического диапазона, то

р{п) =1/2"', (П2.24)

Основные характеристики погрешности из-за округления при считывании определяются следующими соотношениями

дшк«;]=|§(2« -О"2, шг.гз)

Составляющая из-за округления значения идеального интервала квантования

¿Оз",' = (к (')&„) = к ^ + А(* )+ + А<- Ы* + К /А> =

х , (П2.26)

= ",(',+К,/А>

где д„,=(д>) -(А>}

При использовании арифметики с фиксированной запятой вес младшего разряда считанной кодовой комбинации равен 2''1.

Из (П2.10) следует, что основные характеристики А02и* выражаются

следующим образом

1 02 л Д>2* 1 л Д>2<" , (П2.27)

[А„, Ав] = ^ е [АяА„, / А>241, ДЙД„, / А>2"' 1

Следующая составляющая полной погрешности Д03и* обусловлена

округлением конечного результата аналого-цифрового преобразования

(результата перемножения \к(')]д%/ и )• При использовании

арифметики с фиксированной запятой A03w]=0, т.к. в этом случае при

считывании округление производится таким образом, чтобы при выполнении последующих операций округление не требовалось.

Определяемая соотношением (П2.12) погрешность обусловлена конечностью быстродействия квантователя и процессора и изменением входного воздействия на интервале времени, затрачиваемом на квантование, считывание и масштабирование. Если входное воздействие постоянно (uj= const), Асди = 0. В общем случае

А Уj = и] (tj + At0)- Uj (tt + Д td + AtLd), (П2.28) где Atcd=Atk+Atn (Atk- время, затрачиваемое на квантование, Atn -время, затрачиваемое на считывание и масштабирование).

Для стационарного Uj(t) м\и^)\ = const,D[uj(t)\ = const. Следовательно, при этом

M[Acdu] ] = 0, DV1 [Асди]} = [2 D[Uj {t)]-2Bu (Atcd )]1/2,

Л01[Ая,Ав]= \м>{АсдиУ(Асди]) ' (Ш-2'

Приложение З.Влияние цитокинов на кроветворение

Рост различных КОЕ в культурах удается получить, добавляя стимулирующие его факторы. Отсюда факторы, стимулирующие образование гранулоцитарных колоний, получили название «колониестимулирующие факторы гранулоцитарные» — Г-КСФ, макрофагальные — М-КСФ, гранулоцитарно-макрофагальные — ГМ-КСФ, эозинофильные — КСФэоз (ИЛ-5), мегакариоцитарные — КСФмег (тромбопоэтин), стимулирующие развитие колоний из КОЕ-ГЭММ — мульти-КСФ или интерлейкин-3 (ИЛ-3).

ИЛ-3 и ГМ-КСФ стимулируют пролиферацию и дифференцировку не только КОЕ-ГЭММ, но и бипотентных КОЕ - КОЕ-ГМ, КОЕ-нейтро-фильно-эозинофильных и др. В связи с этим ИЛ-3 и ГМ-КСФ рассматриваются как неспецифические факторы, поддерживающие самообновление и пролиферацию КОЕ-ГЭММ и бипотентных КОЕ. Все КСФ гликопротеины относятся к полипептидным гормонам, которые регулируют гемопоэз. Источниками ИЛ-3 и КСФэоз (ИЛ-5) являются Т-лимфоциты и спленоциты, ГМ-КСФ - Т-лимфоциты, моноциты, эндотелиальные клетки и фибробласты, Г-КСФ, М-КСФ - моноциты и фибробласты, а эритропоэтина — перитубулярные и тубулярные клетки почек, купферовские клетки печени. Эти вещества получили общее название «гемопоэтические цитокины».

Тяжелые нарушения в системе крови могут возникать при повреждении участков генома, ответственных за синтез молекулярных регуляторов гемопоэза, за синтез их рецепторов на КОЕ. Так, например, причиной тяжелой наследственной гранулоцитопении (нейтропении детей), приводящей их к ранней гибели из-за легкой поражаемости микробными и вирусными инфекциями, является нарушенное воспроизводство Г-КСФ в организме больных. Гранулоцитопоэз и уровень нейтрофилов в крови быстро восстанавливается при введении Г-КСФ этим больным.

Точечная мутация надмембранного района рецепторов эритропоэтина

вызывает их резкую активизацию даже при малых количествах

191

эритропоэтина в крови, что приводит к усиленной пролиферации эритроидной ткани и развитию эритроцитоза. Продукцию КСФ усиливают различные стимулы: гипоксия — эритропоэтина; тромбоцитопения — тромбопоэтина; микробная инфекция — ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ; гельминтная инфекция — КСФэоз (ИЛ-5). Каждый из перечисленных стимулов одновременно вызывает продукцию неспецифических ростковых факторов ИЛ-3 и ГМ-КСФ. При этом ИЛ-3 и ГМ-КСФ стимулируют как пролиферацию КОЕ-ГЭММ и КОЕ-бипотентных, так и формирование на их мембране рецепторов к КСФ, действие которых направлено на унипотентные КОЕ. Поэтому высокие концентрации Г-КСФ, М-КСФ и т. д. стимулируют пролиферацию и дальнейшую дифференциацию унипотентных клеток-предшественниц гранулоцитарного, моноцитарного и других рядов.

На интенсивность продукции КСФ оказывает регулирующее влияние вегетативная нервная система, отнесенная в данной работе к организменному уровню управления Так, введение животным а- и р-адреноблокаторов значительно уменьшает уровень КСФ в крови. Стимуляторами гемопоэза являются Т-лимфоциты (Т-хелперы). Действие на организм возбуждающих гемопоэз факторов (кровопотеря, гипоксия и др. воздействия, выделенные в категорию О) вызывает миграцию лимфоцитов в костный мозг и активацию ими КОЕ. КСФ регулируют функции не только КОЕ, но и зрелых клеток крови. Так, ГМ-КСФ усиливает фагоцитарную активность, метаболизм, миграцию в ткани зрелых нейтрофилов и моноцитов-макрофагов. Г-КСФ стимулирует бактерицидную, фагоцитарную и цитотоксическую активность этих клеток. ИЛ-3 также усиливает цитотоксическую активность макрофагов, увеличивает эозинофильную фагоцитарную активность, а М-КСФ — бактерицидную и тумороцидную (разрушающую опухолевые клетки) функции моноцитов и макрофагов. Ответ клеточных линий кроветворной ткани на стимул внешней среды (2 реализуется через рецепцию не только гемопоэтических цитокинов, но и медиаторов нервных окончаний,

находящихся в костномозговой ткани. Так, в паренхиме костного мозга

1 у/

представлены симпатические и пуринергические нервные окончания[]. Первые из них секретируют адреналин, норадреналин, дофамин, вторые — нейрокинины — субстанцию Р и др. Рецепторы этих соединений представлены на КОЕ-ГЭММ, КОЕ-ГМ, КОЕ-Г, КОЕ-Эмег, КОЕ-Э. Нейрокинины, связываясь с рецепторами на КОЕ, могут как усиливать, так и тормозить эффект гемопоэтических цитокинов на кроветворные клетки-предшественницы.

Например, связывание субстанции Р с рецепторами клеток-предшественниц активирует взаимодействие различных гемопоэтических цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-6, КСФ-ГМ, ФСК и др.) с рецепторами этих цитокинов на указанных клетках-мишенях, вызывая сигнал трансдукции, направленный к геному клетки с последующей активацией пролиферации и дифференциации клеток. Напротив, нейрокинин А, секретируемый клетками стромы, связываясь с другими рецепторами этих же кроветворных клеток-предшественниц, взаимодействует с трансформирующим ростовым фактором (3, снижая пролиферативный эффект кроветворных клеток. Это свидетельствует, что регуляция гемопоэза осуществляется в интересах целого организма и приспособительные реакции кроветворной ткани обеспечиваются не только цитокинами но и передачей к ней нервными волокнами регулирующих сигналов Х4.

В регуляцию гемопоэза «включен» механизм ингибирования гуморальной обратной связью клеток-предшественниц продуктами, образуемыми клетками разных линий на последних этапах их созревания. Кислый изо-ферритин, продуцируемый зрелыми нейтрофилами, тормозит их новообразование из КОЕ-Г; образуемый а-гранулами тромбоцитов «трансформирующий рост фактор-Р» угнетает развитие КОЕ-мег; простагландины серии Е, а- и Р-интерфероны, продуцируемые макрофагами, тормозят пролиферацию КОЕ-мон; вещества ядер, вытолкнутых нормобластами, кейлоны, образуемые зрелыми эритроцитами, тормозят дифференциацию КОЕ-Э. К

цитокинам, тормозящим гемопоэз, относят опухольнекротизирующий фактор

193

(ОНФ). Его рецепторы представлены на мембране различных КОЕ. Активация рецепторов ОНФ, в частности fas-peцeптopa опухольнекротизирующего фактора, на КОЕ вызывает выраженное угнетение гемопоэза и «запускает» апоптоз-запрограммированную смерть клетки-предшественницы. Раз-опосредованный апоптоз стволовых кроветворных клеток лежит в основе ряда наследуемых форм недостаточности костного мозга.