Мобильные генетические элементы Bordetella pertussis и их роль в регуляции генов вирулентности возбудителя коклюша. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, доктор биологических наук Каратаев, Геннадий Иванович

• Каратаев, Геннадий Иванович
• доктор биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор биологических наук Каратаев, Геннадий Иванович

Использованные сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Факторы патогенности бактерий рода Bordetella,. их молекулярная структура и регуляция экспрессии генов вирулентности.

1.1.1. Адгезины бактерий рода Bordetella.

1.1.1.1 .Филаментозный гемагглютинин.

1.1.1.2.Фимбрии или агглютиногены.

1.1.1.3. Пертактин.

1.1.1.4. Белок устойчивости к сыворотке BrkA.

1.1.1.5 .Трахеальный колонизирующий фактор.

1.1.2. Токсины бактерий рода Bordetella.

1.1.2.1. Коклюшный токсин.

1.1.2.2. Аденилатциклазный токсин.

1.1.2.3. Термолабильный токсин (ТЛТ).

1.1.2.4. Трахеальный цитотоксин.

1.1.2.5. Липополисахаридный эндотоксин B.pertussis.

1.1.3. Третий тип системы секреции бактерий рода Bordetella.

1. 2. Регуляция вирулентности бактерий рода Bordetella.

1.3. Персистенция возбудителя коклюша в эукариотических. клетках, как возможный механизм сохранения популяции бактерий в организме человека.

1.4. Повторяющиеся последовательности микроорганизмов. рода Bordetella.

1.5. Бактериофаги и плазмиды микроорганизмов рода Bordetella.

1.6. Лабораторная диагностика микроорганизмов рода Bordetella. с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

1.7. Мобильные генетические элементы прокариот.

1.7.1. Структура и свойства мобильных генетических элементов.

1.7.2. Генетический контроль транспозиции МГЭ.

1.7.2.1. Регуляция экспрессии транспозазы.

1.7.2.2. Контроль транспозиции МГЭ факторами клетки хозяина.

1.7.3. Механизмы транспозиции МГЭ.

1.7.4.Систематика IS-элементов прокариот.

1.7.5. Ферменты транспозиции, кодируемые МГЭ прокариот.

1.8. Краткая характеристика фосфоенолпируватзависимой. фосфотрансферазной системы и двухкомпонентных сенсорных регуляторных систем бактерий.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Повторяющиеся последовательности и транспозоно-подобные. элементы B.pertussis

3.1.1. Клонирование повторяющейся последовательности. хромосомы B.pertussis 475.

3.1.1.1. RS индуцируемая нестабильность рекомбинантных плазмид. в клетках recA Е. coli НВ101.

3.1.1.2. RS B.pertussis 475 стимулирует гесА - независимую. рекомбинацию плазмиды с хромосомой E.coli НВ

3.1.2. Структурная организация участка хромосомы B.pertussis 475,. содержащего bvg - оперон. Клонирование Тп- подобного элемента B.pertussis 475.

3.1.3 Конструирование генетически маркированных RSBP и.

ТпВР элеменов B.pertussis.

3.1.4. Свойства RSBP и ТпВР элементов B.pertussis. Картирование открытой рамки считывания, ответственной за синтез транспозазы.

3.1.4-1. Транспозиция B.pertussis 475 и RSBP индуцируемая. коинтеграция между плазмидами и плазмидой и хромосомой в клетках Е. coli.

3.1.4.1.1. Транспозиция ТпВР в хромосому Е.coli KS721.

3.1.4.1.2. RSBP индуцированная интеграция плазмиды рККЗ. в хромосому E.coli.

3.1.4.2. Перемещение и интеграция RSBP и ТпВР В. pertussis в. клетках E.coli, мутантных по белку Нрг фосфоенолпируватзависимой фосфотрансферазной системы

3.1.4.2.1. Интеграция плазмиды рККЗ с хромосомой в клетках. дикого типа и мутантах PtsH Е. coli.

3.1.4.2.2. Исключение и внутримолекулярное перемещение. интегрированной плазмиды рККЗ в клетках дикого типа и мутантах PtsH Е. coli.

3.1.4.2.3. Нестабильность рекомбинантных плазмид, содержащих.

RSBP и ТпВР B.pertussis, в бактериях E.coli. Бактерии ptsH

E.coli -предпочтительный хозяин для клонирования повторяющихся последовательностей B.pertussis.

3.1.4.3. Картирование открытой рамки считывания,. ответственной за синтез транспозазы.

3.1.4.3.1 Коинтеграция плазмид рМи, рМи5 и рМиб. с хромосомой E.coli.

3.1.4.3.2. Коинтеграция плазмид рККЗ, рМи, рМи5 и рМиб плазмидой рОХ38 в Pts+ RecA" и Pts- RecA" бактериях E.coli.

3.1.4.4. Особенности разрешения межплазмидных RSBP. индуцируемых коинтегратов в бактериях E.coli.

3.1.4.4.1. Структура межплазмидных RSBP индуцируемых. коинтегратов, в клетках E.coli.

3.1.4.4.2. Структура продуктов разрешения межплазмидных.

RSBP индуцируемых коинтегратов в клетках E.coli.

3.1.5. Функциональная активность транспозазы IS- элемента.

В.pertussis в бактериях E.coli.

3.1.5.1 Клонирование и экспрессия ORF1 в составе рекомбинантной плазмиды pET320RFl в клетках Е.coli BL21(DE3).

3.1.5.2. Выживаемость бактерий рекомбинантных штаммов.

E.coli BL21/pET320RFl в условиях индукции IPTG.

3.1.5.3. Транспозиция «дефектного» RSBP в клетках Е.coli-. продуцентах транспозазы RSBP В.pertussis

3.1.6 Очистка транспозазы из бактерий E.coli BL21/ рЕТ32 ORF1.

3.1.7. Неопределенность границ повторяющейся. последовательности Bordetella pertussis.

3.1.7.1. Приграничные последовательности RSBP. в плазмиде рМК2.

3.1.7.2. Приграничные последовательности RSBP. в плазмиде pNKl.

3.1.7.3. Особенности последовательности участка интеграции рККЗ в ген metY хромосомы E.coli.

3.2. IS- индуцируемая изменчивость Bordetella pertussis.

3.2.1. Разработка метода идентификации транспозиции RSBP. в клетках В.pertussis.

3.2.2. Перемещение RSBP в оперон bvgASB.pertussis зависит. от присутствия MgS04 в среде культивирования бактерий возбудителя коклюша.

3.2.3. Выделение IS- индуцируемых фазовых вариантов B.pertussis.

3.2.4. Оперон bvgAS влияет на транспозицию RSBP. в Pts мутантах E.coli.

3.2.5. Биологическое значение событий инсерционой инактивации. оперона bvg AS в бактериях Bordetella pertussis. Новый подход к регистрации изменчивости возбудителя коклюша in vitro и in vivo.

3.3. Выделение и характеристика бактериофагов микроорганизмов рода Bordetella.

3.3.1. Выделение и характеристика бактериофагов В.pertussis и.

В. bronchiseptica.

3.3.2. Выделение и характеристика бактериофагов из бактерий.

В. parapertussis, резистентных к бактериофагу 134 В.pertussis.

3.4. Конструирование тест-систем для идентификации возбудителя. коклюша и его фазовых вариантов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мобильные генетические элементы Bordetella pertussis и их роль в регуляции генов вирулентности возбудителя коклюша.»

Коклюш - респираторное заболевание людей, вызываемое грам-отрицательными бактериями Bordetella pertussis. Бактерии B.pertussis передаются от человека к человеку воздушно-капельным путем. Профилактика коклюша входит в национальный календарь плановых прививок и обеспечивается программами массовой вакцинации детей. Несмотря на это, циркуляция возбудителя коклюша в популяции не уменьшается. Ежегодно в мире регистрируется до 48,5 миллионов заболеваний коклюшем, из них до 300 ООО случаев заканчиваются летальным исходом (Crowcroft N.S. et al. 2003). Чаще, и в более тяжелой форме, коклюшем болеют дети первого года жизни, но в последнее время отмечается рост числа лабораторно подтвержденных случаев коклюша у подростков и взрослых (Cherry JD, Heininger U, 2004). Эпидемиологические исследования показали, что последние являются основным резервуаром инфекции для заражения наиболее восприимчивых к заболеванию новорожденных (Mattoo S,Cherry JD, 2005). Отмечены случаи бессимптомного носительства B.pertussis (Heininger UW et al., 2004). Активно изучаются механизмы носительства и пер-систенции возбудителя в организме человека. Установлена связь между переживанием бактерий Bordetella внутри эукариотической клетки и экспрессией некоторых факторов вирулентности возбудителя (Bassinet L, 2000).

Одной из характерных особенностей возбудителя коклюша является высокая степень изменчивости его фенотипических признаков. Бактерии с разной вирулентностью, формой колоний и способностью к гемолизу эритроцитов были выделены на разных стадиях заболевания, при экспериментальном заражении лабораторных животных и при культивировании in vitro (обзор Wardlaw А, Parton R, 1988). Такие бактерии были названы фазовыми вариантами (Lacey В. 1960), а их переход из одной фазы в другую — фазовым переходом. Фазовые пе

3 6 реходы in vitro осуществляются с частотами 10 " -10" на клетку, в зависимости от штамма бактерий (Preston et al., 1982). Более поздние исследования показали, что авирулентные фазовые варианты (IV фаза) in vitro могут появляться в результате мутации в опероне bvgAS, ответственном за регуляцию вирулентности микроорганизмов рода Bordetella ( Weiss et al., 1983). Некоторых из таких мутантов были охарактеризованы (Stibitz S et al., 1989, Monack D.M. et al., 1989, Mc Gillivray D.M. al., 1989). Однако механизм их формирования остается неизвестным.

Обратимое изменение фазового состояния бактерий Bordetella, происходящее в результате изменения условий их культивирования, принято называть фазовой модуляцией. Такие изменения регистрируются in vitro при культивировании бактерий при 28 °С в присутствии MgS04 или никотиновой кислоты. (Lacey, В. W. 1960)

На протяжении последних 20-30 лет проведены многочисленные моле-кулярно-генетические исследования структуры и регуляции экспрессии генов вирулентности. Установлено, что большинство из них регулируется на уровне транскрипции, управляемой двухкомпонентной сенсорной системой BvgAS Bordetella (например, Cotter P.A., MillerJ.F., 2001 Cummings С.A. et al., 2006).

Регуляция экспрессии генов вирулентности Bordetella изучена главным образом в экспериментах in vitro. Только в одной работе предпринята попытка анализа транскрипции ^^ЛЗ-зависимых генов суа, fha, рт и ptx в процессе размножения бактерий в легких мышей после их аэрозольного заражении вирулентным штаммом B.pertussis (Wendy L, Stibitz S, 2005). Отсутствие адекватной модели затрудняет изучение роли отдельных факторов вирулентности и фазовых переходов в формировании и развитии инфекционного процесса в экспериментах на животных. Остается открытым вопрос о механизме формирования носительства (персистенции) возбудителя коклюша в организме человека (Mattoo S, Cherry JD, 2005, Cummings CA et al., 2006).

Установлена структурная организация и последовательности хромосом B.pertussis, В.parapertussis и B.bronchiseptica, что позволило идентифицировать повторяющиеся IS-подобные элементы и геномы профагов в хромосомах микроорганизмов рода Bordetella (McLafferty MA et.al.,1989, McPheat WL et.al.,

1989, Parkhill JM et al., 2003). Использование современных методов молекулярного анализа (пульс-электрофореза и IS-типирования и гибридизации) выявило значительные отличия структуры хромосом бактерий B.pertussis, выделенных в разные периоды времени и в различных географических регионах (Магу М et al., 2006). Изменения структуры хромосомы обнаружены и после пассажа бактерий B.pertussis на питательных средах in vitro (Brinig MM et al., 2006). Авторы полагают, что перестройки являются следствием рекомбинаций, индуцированных IS-подобными элементами B.pertussis. События гомологичной и «незаконной рекомбинации», индуцированные IS-элементами, обеспечили редуктивную эволюцию геномов микроорганизмов рода Bordetella (Cummings СА et al., 2004, Mary M et al., 2006). Высказываются предположения о формировании некоторых фазовых вариантов B.pertussis в результате перемещения (исключения) IS-элементов в оперон bvgAS B.pertussis (Stibitz S et al., 1989, Monack DM et al., 1989, McGillivray DM al., 1989). Однако экспериментальных подтверждений этого предположения получено не было.

Постоянно поддерживается интерес к бактериофагам бактерий рода Bordetella, их роли в обеспечении вирулентности и изучению лизогенности патогенных для человека и животных микроорганизмов. Этот интерес обусловлен известной ролью бактериофагов в формировании вирулентных форм патогенных бактерий и их участием в адаптации бактерий к среде обитания. До сих пор связь бактериофагов Bordetella с вирулентностью возбудителей не установлена. Однако показано, что некоторые бактериофаги B.bronchiseptica обладают повышенным тропизмом к бактериям, находящимся в различных фазовых состояниях (Liu М. et.all 2002, 2004). Трансдуцирующие бактериофаги всегда были важным инструментом генетического анализа бактерий. По этой причине поиск и изучение новых бактериофагов, особенно способных осуществлять генетическую трансдукцию хромосомных маркеров недостаточно охарактеризованных бактерий рода Bordetella, остается актуальной задачей.

Научная новизна

- клонированы повторяющаяся последовательность и транспозоно-подобная структура хромосомы B.pertussis, сконструированы их генетически маркированные варианты. Показано, что изолированные нами RS и Тп— подобная последовательности являются мобильными генетическими элементами, сходными с МГЭ других бактерий. МГЭ B.pertussis способны к RecA- независимым перемещениям, индуцируют образование дупликаций, делеций, инверсий прилегающего генетического материала и формирование коинтегратов в бактериях E.coli. Установлена зависимость RS- индуцируемых событий рекомбинации от фенотипа бактерии-хозяина. Сконструирован штамм E.coli, продуцирующий функционально-активную транспозазу RSBP B.pertussis;

- идентифицированы события спонтанного перемещения RS- элементов в cctagg сайт оперона bvgAS вирулентных бактерий B.pertussis и выделены ин-серционные Bvg" мутанты B.pertussis. Установлено, что частота перемещения RS-элементов зависит от функционирования оперона bvgAS и условий культивирования бактерий B.pertussis. Перемещение RS-элементов не регистрируется в бактериях, содержащих мутацию в опероне bvgAS. Показано, что бактерии B.pertussis могут переходить в авирулентное состояние в результате интеграции RS-элементов в оперон bvgAS, регулирующий экспрессию генов вирулентности бактерий;

- выделены и охарактеризованы новые бактериофаги из бактерий международного штамма B.pertussis Tohama I (фТ) и конвертанта В.parapertussis 17903 (фК), установлена лизогенность бактерий и структура геномов описанных ранее бактериофагов B.pertussis и B.bronchiseptica. Показано, что геномы всех изученных бактериофагов Bordetella, за исключением бактериофага фК, идентичны. Геном бактериофага фК отличается от генома фТ и всех охарактеризованных бактериофагов Bordetella. Бактерий B.pertussis и B.bronchiseptica являются полилизогенами. Геном профага фК находится в хромосоме клетки-хозяина, тогда как геном фТ присутствует, скорее всего, в состоянии плазмиды и утрачивается в процессе культивирования большей частью бактериальной популяции. По меньшей мере, один из выделенных бактериофагов В.pertussis, родственный фТ, способен лизогенизировать бактерии B.parapertussis, интегрируя фрагмент генома в хромосому, и вызывая изменение свойств возбудителя паракоклюша. Свойства охарактеризованных бактериофагов позволяют отнести их к классу мобильных генетических элементов.

Актуальность проблемы.

Актуальность проведенных исследований определяется необходимостью расширения знаний об эпидемиологически значимом возбудителе инфекционного заболевания человека. Идентификация мобильных генетических элементов B.pertussis (IS-элементов, Tn-подобных структур, бактериофагов), определение факторов, влияющих на частоту перемещения МГЭ в клетках B.pertussis, изучение роли МГЭ в регуляции вирулентности возбудителя коклюша, позволит понять механизмы изменчивости и адаптации бактерий возбудителя к среде обитания.

Используемые в настоящее время бактериологические методы лабораторной диагностики коклюша недостаточно чувствительны, а серологические методы недостаточно специфичны. Идентификация ДНК B.pertussis с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Xuan Qin et al., 2007) не нашла широкого применения в отечественной практике здравоохранения (И.Н. Лыт-кина и др., 2004). Необходимость совершенствования лабораторной диагностики возбудителя коклюша, в том числе, методов анализа фазовых вариантов бактерий B.pertussis in vitro и in vivo, определяет актуальность прикладного раздела исследования. Тест-системы для обнаружения ДНК возбудителя коклюша в клиническом материале с помощью ПЦР и методы выявления бактерий B.pertussis, содержащих инсерцию IS-элемента в генах вирулентности, будут использованы для изучения носительства возбудителя коклюша, диагностики атипичных форм заболевания, определения структуры и механизмов формирования резервуаров инфекции.

Цель исследования Выявление генетических основ и молекулярных механизмов изменчивости B.pertussis и роли мобильных генетических элементов (МГЭ) в регуляции экспрессии генов вирулентности возбудителя коклюша.

Задачи исследования:

1. Выделение и характеристика повторяющейся последовательности (RS) и Тп -подобных элементов хромосомы B.pertussis.

2. Разработка экспериментального метода для регистрации событий перемещения RS-элементов в специфические сайты хромосомы B.pertussis. Определение факторов, влияющих на перемещение RS-элементов в оперон bvgAS, регулирующий вирулентность B.pertussis.

3. Выделение мутантов B.pertussis, содержащих инсерцию RS -элемента в опе-роне bvgAS.

4. Выделение и характеристика новых бактериофагов и лизогенности микроорганизмов рода Bordetella.

5. Конструирование тест-систем для идентификации и характеристики ДНК бактерий B.pertussis в биологическом материале от носителей и больных коклюшем детей и взрослых с помощью полимеразной цепной реакции.

Практическая значимость

Показана целесообразность использования разработанных в процессе выполнения работы тест-системы и метода выявления ДНК бактерий B.perussis, находящихся в различных фазовых состояниях, для диагностики заболевания, выявления носителей возбудителя коклюша, определения роли фазовых состояний в патогенезе и персистенции возбудителя.

Использование разработанных тест-систем для лабораторной диагностики коклюша показало их высокую эффективность в сравнении с бактериологическими методами и позволило выявить возбудитель коклюша примерно у 7% «практически здоровых» детей и более чем у 30% больных детей с диагнозом острое респираторное заболевание. Полученные нами и другими авторами результаты указывают на то, что стертая и атипичная формы коклюша является причиной значительного числа заболеваний с симптомами длительного кашля. Длительно кашляющие дети и взрослые, бессимптомные носители бактерий B.perussis, наряду с больными типичной формой коклюша, являются источником инфекции.

Разработанный экспериментальный подход позволяет идентифицировать бактерии, содержащие инсерцию RS-элементов в оперон bvgAS, регулирующий транскрипцию генов вирулентность возбудителя коклюша. Идентификация ин-серционных Bvg" мутантов и мутантов по другим генам вирулентности B.perussis на разных стадиях заболевания или в организме носителей позволит определить роль RS-индуцированного мутагенеза при формировании персисти-рующих форм бактерий рода Bordetella. Исключение RS-элемента из структуры мутантного гена приводит к восстановлению вирулентного фенотипа, что может вызывать развитие инфекционного процесса в организме хозяина. Определение относительного числа инсерционных мутантов B.perussis у носителей и больных на разных стадиях заболевания может оказаться важным критерием для оценки эпидемиологической значимости носительства Bvg" мутантов и разработки новых подходов к профилактике коклюша.

Подготовлена фармакопейная статья и инструкция по применению «Тест-системы для экспресс-индикации возбудителя коклюша методом поли-меразной цепной реакции», одобренные Советом по внедрению научных достижений в практику ГУ НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН 7 февраля 2008 г., протокол №3.

Структура работы.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Каратаев, Геннадий Иванович

выводы

1. Хромосома B.pertussis содержит большое число повторяющихся нук-леотидных последовательностей (RS-элементов), имеющих различную ориентацию и образующих транспозоно-подобные структуры. Клонированы RS -элемент (RSBP) и Tn-подобная структура (TnBP) хромосомы B.pertussis 475; сконструированы их генетически маркированные варианты.

2. RSBP и TnBP B.pertussis обладают основными свойствами мобильных генетических элементов: перемещаются между плазмидой и хромосомой, индуцируют RecA независимое формирование коинтегратов между плазмидами и между плазмидой и хромосомой бактерий E.coli; индуцируют перестройки прилегающего генетического материала генома хозяина, что позволяет отнести их к классу инсерционных последовательностей (IS-элементов) и транспозонов.

3. Частота формирования RSBP-индуцируемых коинтегратов зависит от генотипа бактерий E.coli, прежде всего, от активности генов фосфоенолпиру-ватзависимой фосфотрансферазной системы. Нарушение функционирования ФТС E.coli, снижает частоты формирования RSBP-индуцируемых коинтегратов и внутрихромосомного перемещения интегрированной структуры.

4. Определена открытая рамка считывания (ORF1), в составе RSBP, кодирующая транспозазу (белок р36). Сконструирован штамм E.coli, продуцирующий функционально активную транспозазу, основная масса которой находится в нерастворимой фракции бактерий штамма-продуцента.

5. Установлено, что перемещение RSBP в специфический сайт оперона bvgAS B.pertussis, регулирующего вирулентность возбудителя коклюша, зависит от функционирования оперона bvgAS: в бактериях B.pertussis, содержащих мутантный оперон bvgAS, перемещения RSBP не регистрируются; способность к перемещению восстанавливается при транс-комплементации мутантного оперона bvgAS. Формирование RSBP- индуцируемых коинтегратов восстанавливается в Pts" мутантах E.coli, содержащих оперон bvgAS в транс-положении.

6. Выделены спонтанные авирулентные Bvg" инсерционные мутанты B.pertussis, сформированные в результате перемещения RSBP в оперон bvgAS. Показано, что популяции бактерий всех изученных Bvg+ штаммов B.pertussis гетерогенны и содержат инсерционные Bvg" мутанты с частотой 10"4 — 10"2. Относительное число Bvg" бактерий в популяции зависит от штамма и условий культивирования. Частота перемещения RSBP увеличивается в присутствии MgS04.

7. Получены доказательства участия IS-элементов B.pertussis в регуляции вирулентности возбудителя коклюша в результате обратимой инактивации оперона bvgAS. Инактивация регулятора транскрипции генов вирулентности наступает в следствие перемещения IS — элементов в специфический сайт последовательности bvgAS. Способность RSBP индуцировать точное исключение интегрированных структур, зависимость частоты перемещения RSBP от функционирования оперона bvgAS и условий культивирования бактерий B.pertussi, указывают на возможную роль перемещений IS-элементов в адаптации возбудителя коклюша к организму хозяина.

8. Сформулирована гипотеза, устанавливающая связь между образованием фазовых состояний и переживающих (персистирующих) форм возбудителя коклюша, с инактивацией генов вирулентности B.pertussis в результате инсерции IS-элементов. Исключение IS из сайта интеграции восстанавливает вирулентность и может привести к развитию заболевания.

9. Штаммы бактерий B.pertussis и B.bronchiseptica — полилизогенны. Последовательности, гомологичные ДНК бактериофага фК, обнаружены в хромосомах всех изученных штаммов бактерий B.pertussis и B.bronchiseptica. Геном профага, гомологичного фТ, локализован вне хромосомы и утрачивается в процессе культивирования большей частью популяции изученных штаммов бактерий рода Bordetella.

10. Различная локализация геномов одного из профагов в хромосомах разных видов и штаммов бактерий рода Bordetella, и способность второго исследованного бактериофага интегрировать часть генома в хромосому В.parapertussis, вызывая изменение свойств возбудителя паракоклюша, позволяют отнести выделенные бактериофаги к классу мобильных генетических элементов.

11. Разработаны тест-системы для регистрации событий перемещения RSBP в оперон bvgAS Bordetella и тест-системы для выявления ДНК возбудителя коклюша, с помощью которых показано, что до 30% детей с диагнозом ОРВИ и до 7% практически здоровых детей инфицированы возбудителем коклюша.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хромосома патогенной для человека бактерии B.pertussis представляет собой мозаичную структуру, насыщенную повторяющимися элементами, содержащую геномы профагов и изменяющуюся в результате перестроек, инициированных многочисленными рекомбинационными событиями. В литературе активно обсуждаются механизмы изменчивости возбудителя коклюша и возможная роль повторяющихся последовательностей и бактериофагов в регуляции его вирулентности.

Целью настоящего исследования было изучение генетических основ и молекулярных механизмов изменчивости возбудителя коклюша и регуляции генов его вирулентности.

Проведенные исследования показали, что многие копии повторяющихся последовательностей B.pertussis инвертированы друг к другу. Клонирована одна из копий повторяющихся последовательностей B.pertussis, названная RSBP, и Тп- подобная структура (TnBP), расположенная вблизи оперона bvgAS, ответственного за регуляцию транскрипции генов вирулентности бактерий рода Bordetella. Определена открытая рамка считывания, кодирующая транспозазу RSBP(ORFl). Сконструированы генетически маркированные, функционально активные варианты RSBP и TnBP. Установлено, что последовательности RSBP и TnBP способны к перемещению из плазиды в хромосому, формированию межплазмидных коинтегратов и коинтегратов между плазмидой и хромосомой E.coli. Частоты RSBP индуцируемых рекомбинационных событий не зависят от RecA, но зависят от фосфоенолпируватзависимой фосфотрансферазной системы (ФТС) E.coli. Мутации в генах общих компонентов ФТС (ptsHиptsl) значительно снижают частоты RSBP индуцируемых рекомбинационных событий в E.coli. Стабильность рекомбинантных плазмид, содержащих RSBP, и рекомби-нантов между этими плазмидами и хромосомой E.coli выше в RecBCsbcB" мутантах E.coli и еще выше в Pts" мутантах. Перечисленные рекомбинантные структуры не стабильны в бактериях дикого фенотипа и в RecA" мутантах E.coli. RSBP- индуцирует формирование делеций и дупликаций последовательностей рекомбинантных плазмид и хромосомы. Полученные результаты позволяют утверждать, что повторяющаяся последовательность хромосомы RSBP(IS481) и TnBP относятся к классу мобильных генетических элементов. Сконструированы бактерии E.coli, продуцирующие функционально активную транспозазу RSBP B.pertussis. Основная масса транспозазы, синтезируемая в бактериях штамма- продуцента E.coli BL21/pETORFl, находится в нерастворимой фракции. Установлено, что выживаемость клеток E.coli при культивировании в условиях суперпродукции транспозазы, снижается в 104 раз. Сохранение жизнеспособности клеток продуцентов транспозазы BL21/pET320RFl обеспечивается двумя процессами — потерей плазмиды, кодирующей транспозазу, или и) накоплением компенсаторных хромосомных мутаций, снижающих уровень ее продукции или активности. Получены результаты, указывающие на подавление репликации ColEl плазмид, в условиях суперпродукции транспозазы RSBP в бактерияхт E.coli.

Анализ нуклеотидной последовательности хромосомы B.pertussis и полученных нами экспериментальных результатов показали, что перемещение повторяющейся последовательности RSBP(IS481) в бактериях B.pertussis происходит в специфические участки, содержащие последовательность NC7MGN. Разработан метод регистрации событий перемещения RSBP в специфический NCZ/4GN сайт оперона bvgAS B.pertussis. С помощью разработанного метода установлено, что в процессе размножения клеток вирулентных бактерий B.pertussis in vitro с частотой 10"4-10 2 , наблюдается внутрихромосомные сайт-специфические перемещения IS элементов, сопровождающееся инактивацией оперона bvgAS возбудителя коклюша. Bvg" мутанты B.pertussis не способны поддерживать внутримолекулярное перемещение RSBP(IS481). Присутствие MgSC>4 в среде культивирования повышает частоту перемещения RSBP(IS481). Отсутствие модулирующих факторов в среде культивирования снижает частоту перемещения RSBP(IS481) по хромосоме бактерий B.pertussis. Предполагается, что регуляция bvg- зависимой транспозиции RSBP(IS481) осуществляется на уровне регуляции транскрипции транспозазы с помощью механизма, характерного для bipA гена B.pertussis.

Впервые выделены и охарактеризованы спонтанные Bvg" мутанты B.pertussis, содержащие инсерцию IS в опероне bvgAS возбудителя коклюша.

Установлено, что в бактериях E.coli мутации по генам, кодирующим общие компоненты ФТС - белок Нрг и фермент I, снижают частоту RSBP(IS481) индуцируемой интеграции плазмид в хромосому. Влияние на интеграцию мутации по гену ptsH менее выражено, чем мутации ptsl. Бактерии E.coli, мутант-ные по генам ptsH и ptsl и содержащие оперон bvg AS в транс-положении, восстанавливают способность поддерживать IS- идуцируемую интеграцию плазмид в хромосому. Полученные результаты, указывают на то, что в бактериях E.coli и B.pertussis транспозиция RSBP регулируется на уровне транскрипции транспозазы. В бактериях B.pertussis регуляция осуществляется продуктами экспрессии генов оперона bvgAS, тогда как в клетках E.coli в регуляции транскрипции гена транспозазы принимают участие общие компоненты фосфоенол-пируват фосфотрансферной системы кишечной палочки. В бактериях E.coli для завершения транспозиции, помимо транспозазы, скорее всего, необходимы дополнительные белки.

Нарастание заболеваемости коклюшем на фоне применения вакцинных препаратов, особенно среди подростков и взрослого населения, характерно для многих регионов мира. Обследования длительно кашляющих подростков и взрослых, а также персонала детских лечебных заведений, студентов и школьников привели исследователей к заключению о существовании резервуара коклюшных бактерий, способных инфицировать детей, особенно первого года жизни. Такими резервуарами являться больные коклюшем, длительно кашляющие взрослые и дети и практически здоровые люди, не имеющие клинических признаков коклюша.

Изучение переживания микроорганизмов рода Bordetella в культурах клеток и организме животных привело некоторых исследователей к выводу, что переход бактерий в состояние персистенции может быть связан с частичной или полной потерей их вирулентности. Наши исследования показали, что одним из возможных механизмов перехода бактерий B.pertussis в авирулентное состояние является инактивация оперона bvgAS, ответственного за вирулентность возбудителя коклюша, в результате перемещения инсерционных последовательности хромосомы B.pertussis. Аналогичные события могут лежать в основе формирования IS - индуцированных инактиваций других генов вирулентности — коклюшного токсина, филаментозного гемаглютинина, генов ТТСС, последовательности которых, как правило, содержат NctagN сайты, предпочтительные для внедрения IS элементов. Исключение IS из оперона bvgAS или(и) других генов вирулентности приводит к восстановлению их структуры и может способствовать развитию инфекционного процесса. Исключение IS, так же как и его перемещение, индуцируется внешними условиями и может быть связано, например, с попаданием бактерий во внешнюю среду или в организм другого реципиента. Моделирование этих процессов in vitro, предполагающее изучение влияния различных факторов на частоту транспозиции IS-элементов в бактериях B.pertussis и E.coli, и анализ авирулентных и частично вирулентных бактерий, выделенных на разных стадиях заболевания, должны привести к пониманию процессов, ответственных за переход бактерий возбудителя коклюша в персистирующее состояние и обратно.

Разработаны и апробированы диагностические тест-системы для выявления бактерий B.pertussis в клиническом материале и их Bvg" фазовых вариантов, содержащих RSBP в опероне bvgAS. Показано, что до 30% детей с диагнозом ОРВИ и до 7% практически здоровых детей инфицированы возбудителем коклюша.

Тест-системы будут использованы для мониторинга потенциально опасных носителей инфекции и изучения структуры популяции возбудителя коклюша, формируемой на разных стадиях заболевания. С их помощью будут определены факторы, индуцирующих переход бактерий в авирулентное состояние и состояния со сниженной вирулентностью, сформированное в результате перемещения IS - элементов в гены вирулентности, и обратно, в вирулентное состояние, в результате исключения IS - элементов из структуры мутантных генов.

Выделены и охарактеризованы новые бактериофаги бактерий рода Bordetella. Все изученные штаммы бактерий B.pertussis и B.bronchiseptica индуцируют схожие по структуре и свойствам бактериофаги, размножающиеся на бактериях B.parapertussis. По крайней мере, один из выделенных бактериофагов B.pertussis способен лизогенизировать бактерий B.parapertussis, сообщая им ряд свойств возбудителя коклюша. В процессе конверсии бактерий B.parapertussis происходит интеграция части фагового генома в хромосому конвертанта, возможно, в результате IS-индуцированной рекомбинации части фагового генома и хромосомы B.parapertussis 17903. Бактерии штамма конвертанта B.parapertussis17903 продукцируют бактериофаг фК. Морфология бактериофагов фК, B.pertussis Tohamal, конвертирующего бактериофагу 134 и других фагов B.bronchiseptica и B.pertussis, идентичны. Однако, циркулярно пермути-рованный геном фага фК, совершенно отличается от близкородственных геномов других фагов бактерий рода Bordetella.

Последовательности, гомологичные ДНК бактериофага фК, обнаружены в хромосоме конвертантов и всех проанализированных нами штаммов бактерий B.pertussis и B.bronchiseptica, но не обнаружены в хромосомах двух исследованных штаммов B.parapertussis. Геномы профагов, гомологичных фК, интегрированы в разные участки хромосомы у разных видов и штаммов бактерий, что может быть связано с их фазовым состоянием и вирулентностью.

Таким образом, бактерии всех изученных штаммов B.pertussis и B.bronchiseptica - полилизогенны и содержат, по крайней мере, два профага. Геномы одного из профагов обнаружены в хромосомах бактерий-хозяев, тогда как геномы второго - присутствуют только в части популяции лизогенных бактерий в автономном состоянии и утрачиваются в процессе культивирования большей частью бактериальной популяции. Ко второй группе относятся, по-видимому, и бактериофаги ВРР-1, ВМР-1 и BIP-1 B.bronchiseptica, охарактеризованные недавно группой американских авторов и имеющие различный тропизм к бактериям, находящимся в разных фазовых состояниях.

Различная локализация геномов одного из профагов в хромосомах разных видов и штаммов бактерий рода Bordetella, и способность второго исследованного бактериофага интегрировать часть генома в хромосому B.parapertussis, вызывая изменение свойств возбудителя паракоклюша, позволяют отнести выделенные бактериофаги к классу мобильных генетических элементов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Каратаев, Геннадий Иванович, 2008 год

1. World Health Organization. Pertussis vaccines: W. H. O. position paper // Wkly. Epidemiol. Rec. -1999. №74. - P. 137- 144.

2. Crowcroft N. S., C. Stein, P. Duclos, M. Birmingham. How best to estimate the global burden of pertussis? // Lancet Infect. Dis 2003.- V. 3. - P. 413-418.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis United States, 1997- 2000 // Morb. Mortal. Wkly. Re P. 2001.- V. 51.- P. 73-76.

4. Mooi F.R., van Loo I. H., King A. J. Adaptation of Bordetella pertussis to vaccination: a cause for its reemergence? //Emerg. Infect. Dis. 2001. - V. 7. - P. 526-528.

5. Preziosi M. P., Yam A., Wassilak S. G. et al. Epidemiology of pertussis in a West African community before and after introduction of a widespread vaccination program // Am. J. Epidemiol. 2002.- V. 155.- P. 891-896

6. Baron S.E., Njamkepo E., Grimprel P. et al. Epidemiology of pertussis in French hospitals in 1993 and 1994: thirty years after a routine use of vaccination // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998.- V. 17,- P. 412-418.

7. Barry E.M., Weiss A. A., Ehrmann I. E. et al. Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin and hemolytic activities require a second gene, cyaC, for activation // J. Bacteriol. -1991.- V. 173.- P. 720-726.

8. Cherry J.D. Epidemiological, clinical, and laboratory aspects of pertussis in adults //Clin. Infect. Dis. 1999. - V. 28(Suppl. 2). - P. S112-S117.

9. Cherry J.D., Heininger U. Pertussis and other Bordetella infections // In R. D. Feigin, J. D. Cherry, G. J. Demmler, and S. Kaplan (ed.), Textbook of pediatric infectious diseases, 5th ed. The W. B. Saunders Co, Philadelphia,Pa. -2004.-P.1588- 1608.

10. Crowcroft N.S., Booy R., Harrison T. et al. Severe and unrecognised: pertussis in UK infants // Arch. Dis. Child. 2003. - V. 88.- P. 802-806

11. Nelson J.D. The changing epidemiology of pertussis in young infants. The role of adults as reservoirs of infection // Am. J. Dis. Child. 1978.- V. 132.- P. 371-373.

12. Cullinane L.C., Alley M.R., Marshall R.B, Manktelow B.W. Bordetella parapertussis from lambs // N.Z. Vet. J. 1987. - V. 35. P. 175.

13. Skeeles J. K., Arp, L. H // In Diseases of Poultry, Edited by B. W. Calnck and others. Ames, IA: University of Iowa Press. 1988.- P. 275-288.

14. Wintzingerode F., Schattke A, Siddiqui R.A.et al. Bordetella petriis isolated from an anaerobic biorea, and emended description of genus Bordetella // Int. J. Syst Evol. Microbiol.- 2001.- V. 51.- P. 1257- 1265.

15. Weyant R.S., Hollis D.G., Weaver R.E. et al. Bordetella holmesii sp. nov., a new gram-negative species associated with septicemia // J.Clin Microbiol 1995.- V. 33. -P. 1-7.

16. Tang Y.W., Hopkins M.K., Kolbert C. P. et al. Bordetella holmesii-like organisms associated with septicemia, endocarditis, and respiratory failure // Clin Infect Dis.- 1998.- V. 26. P. 389-392.

17. Yih W.K., Silva E.A., Ida J. et al. Bordetella holmesii-like organisms isolated from Massachusetts patients with pertussis-like symptoms // Emerg Infect Dis 1999. - V. 5. - P. 441-443.

18. Mazengia E., Silva E.A., Peppe, J.A.et al. Recovery of Bordetella holmesii from patients with pertussis-like symptoms: use of pulsed-field gel electrophoresis to characterize circulating strains // J Clin Microbiol 2000. - V. 38. - P. 2330-2333.

19. Shepard C.W., Daneshvar M.I., Kaiser R.M. et al. Bordetella holmesii bacteremia: a newly recog-nized clinical entity among asplenic patients // Clin Infect Dis- 2004. -V. 38. P. 799-804.

20. Cookson B.T., Vandamme P., Carlson L.C. et al. Bacteremia caused by a novel Bordetella species, 'B. hinzii' // J Clin Microbiol- 1994. V. 32. - P. 2569-2571.

21. Kattar M.M., Chavez J.F., Limaye A. P. et al. Application of 16S rRNA gene sequencing to identify Bordetella hinzii as the causative agent of fatal septicemia // J Clin Microbiol 2000. - V. 38. - P. 789-794.

22. Vandamme P., Heyndrickx M., Vancanneyt M. et al. Bordetella trematum sp. nov., isolated from wounds and ear infections in humans, and reassessment of Alcali-genes denitrificans Ruger and Tan 1983 // Int. J. Syst. Bacterid.- 1996. V. 46. - P. 849-858.

23. Cummings C.A., Brinig M.M., Lepp P.W., et al. Bordetella species are distinguished by patterns of substantial gene loss and host adaptation // J. Bacteriol. 2004. - V. 186. P. 1484- 1492.

24. Gerlach G., von Wintzingerode F., Middendorf В., Gross R. Evolutionary trends in the genus Bordetella // Microbes Infect. 2001. - V. 3. - P. 61-72.

25. Finn T.M., R. Shahin, J. J. Mekalanos. Characterization of vz'r-activated TnPhoA gene fusions in Bordetella pertussis // Infect. Immun.-1991. V. 59. - P. 3273-3279.

26. Hewlett E.L., Gordon V. M., McCaffery J. D. et al. Adenylate cyclase toxin from Bordetella pertussis. Identification and purification of the holotoxin molecule // J. Biol. Chem. 1989. - V. 264. - P. 19379- 19384.

27. Livey I., Wardlow A. Production and properties of Bordetella pertussis heat-labile toxin // J. Med. Microbiol.- 1984. V. 17. - P. 91-103.

28. Mooi F.R., Jansen W.H., Brunings H. et al Construction and analysis of Bordetella pertussis mutants defective in the production of fimbriae // Microb. Pathag.-1992. V. 12. - P. 127- 135.

29. Relman D.A. Domenighini M., Tuomanen E.T. et al. Filamentous hemagglutinin of Bordetella pertussis: nucleotide sequence and crucial role in adherence 11 Proc. Natl. Acad. Sci. -1989. V. 86. - P. 2634- 2641.

30. Roberts M.F.N., Fairweather N.F., Leininger E. et al. Construction and characterization of Bordetella pertussis mutants lacking the vir-regulated P.69 outer membrane protein // Mol. Microbiol. 1991. - V. 5. - P. 1393-1404.

31. Fernandez R.C., Weiss A.A. Cloning and sequencing of a Bordetella pertussis serum resistance locus // Infect. Immun. 1994. - V. 62. - P. 4727-4738.

32. Cotter, P. A., Miller J. F. Bordetellaln E. A. Groisman (ed.), Principles of bacterial pathogenesis I I Academic Press, Ltd., London, United Kingdom 2001. - P. 619-674.

33. Munoz J.J., Arai H.,. Bergman R. K, Sadowski P. L. Biological activities of crystalline pertussigen from Bordetella pertussis //Infect. Immun. 1981. - V. 33. -P. 820-826.

34. Stockbauer K.E, Foreman-Wykert A.K, Miller J.F. Bordetella type III secretion induces caspase 1-independent necrosis // Cell Microbiol. 2003. - V. 5. - P. 123-32.

35. Roy C.R., Falkow S. Identification of Bordetella pertussis regulatory sequences required for transcriptional activation of the fhaB gene and autoregulation of thebvgAS operon I I J. Bacteriol. -1991. V.173. - P. 2385- 2392.г

36. Stibitz S., Aaronson W., Monack D., Falkow S. Phase-variation in Bordetella pertussis by frameshift mutation in a gene for a novel two-component system // Nature.-1989. V. 338. - P.226- 229.

37. Uhl M.A., Miller J. F. Bordetella pertussis BvgAS virulence control system // In J. A. Hoch and T. J. Silhavy (ed.), Two-component signal transduction. ASM Press, Washington, D.C. 1995.- P. 333-349.

38. Arico В., Miller J. F., Roy C. et al. Sequences required for expression of Bordetella pertussis virulence factors share homology with prokaryotic signal transduction proteins I I Proc. Natl. Acad. Sci. 1989. - V. 86. - P. 6671-6675.

39. Jacob-Dubuisson F., Kehoe В., Willery E. et al. Molecular characterization of Bordetella bronchiseptica filamentous haemagglutinin and its secretion machinery // Microbiology 2000. - V. 146. - P. 1211-1221

40. Coutte L., Willery E., Antoine R. et al. Surface anchoring of bacterial subtilisin important for maturation function // Mol. Microbiol. 2003. - V. 49. - P. 529-539.

41. Relman D., Tuomanen E., Falkow S., et al. Recognition of a bacterial adhesion by an integrin: macrophage CR3 (alpha M beta 2, CDllb/CD18) binds filamentous hemagglutinin of Bordetella pertussis // Cell 1990. - V. 61. - P. 1375- 1382.

42. Ishibashi Y., Claus S., Relman D. A. Bordetella pertussis filamentous hemagglutinin interacts with a leukocyte signal transduction complex and stimulates bacterial adherence to monocyte CR3 (CDllb/CD18) // J. Ex P. Med.- 1994. V. 180. - P. 1225- 1233.

43. Saukkonen K., Cabellos C., Burroughs M. et al. Integrin-mediated localization of Bordetella pertussis within macrophages: role in pulmonary colonization // J. Ex P. Med. -1991. V. 173. - P. 1143- 1149.

44. Prasad S.M., Yin Y., Rodzinski E. et al. Identification of a carbohydrate recognition domain in filamentous hemagglutinin from Bordetella pertussis // Infect. Immun. 1993. - V. 61. - P. 2780- 2785.

45. Menozzi F.D., Gantiez C., Locht C. Interaction of the Bordetella pertussis filamentous hemagglutinin with heparin // FEMS Microbiol. Lett.-1991. -V.62.-P.59-64.

46. Mattoo Y.S., Yuk M. H. The Bvg virulence control system regulates biofilm formation in Bordetella bronchiseptica // J. Bacteriol. 2004. - V. 186. - P. 5692-5698.

47. Tuomanen E.J., Nedelman J.O., Hendley, Hewlett E. Species specificity of Bordetella adherence to human animal ciliated respiratory epithelial cells // Infect. Immun. 1983. - V. 42. - P. 692-695.

48. Arico В., Nuti S., Scarlato V., Rappuoli R. Adhesion of Bordetella pertussis toeucaryotic cells requires a time-dependent export and maturation of filamentous hemagglutinin // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993. - V. 90. - P. 9204-9208.

49. Tuomanen E., Weiss A. Characterization of two adhesins of Bordetella pertussis for human ciliated respiratory epithelial cells // J. Infect. Dis. 1985. - V. 152. - P. 118-125.

50. Weiss A.A., Goodwin M.S.M. Lethal infection by B. pertussis mutants in the infant mouse model // Infect. Immun. 1989. - V. 57. - N 12. - P. 3757-3764.

51. Locht С. Molecular aspects of Bordetella pertussis pathogenesis // Internatl Microbiol -1999. V. 2. - P. 137-144

52. Kimura A., Mountzouros K.T, Relman D.A. et al. Bordetella pertussis filamentous hemagglutinin: evaluation as a protective antigen and colonization factor in a mouse respiratory infection model // Infect. Immun. 1990.- V. 58. - P. 7- 16.

53. Goodwin M.S., Weiss A.A. Adenylate cyclase toxin is critical for colonization and pertussis toxin is critical for lethal infection by Bordetella pertussis in infant mice // Infect. Immun. -1990. V. 58. - P. 3445-3447.

54. KHeLaf N., Zychlinsky A., Guiso N. Bordetella pertussis induces apoptosis in macrophages: role of adenylate cyclase-hemolysin // Infect. Immun. -1993. V. 61. -P. 4-4071.

55. Roberts M., Cropley I., Chatfield S. Dougan G. Protection of mice against respiratory Bordetella pertussis infection by intranasal immunization with P. 69 and FHA // Vaccine 1993. V. 11. - P. 866-872.

56. Akerley B.J., Cotter P. A., Miller J.F. Ectopic expression of the flagellar regulon alters development of the Bordetella-host interaction // Cell 1995. -V.80. - P.611-20

57. Cotter P.A., Yuk M.H., Mattoo S et al. Filamentous hemagglutinin of Bordetella bronchiseptica is required for efficient establishment of tracheal colonization // Infect. Immun. 1998. - V. 66. - P. 5921-5929.

58. Robinson A. Ashworth L.A. Acellular and defined-component vaccines against pertussis // In: Wardlaw A.C. and Parton R. ed. Pathogenesis and immuniti in pertussis. John Wiley et Sons Inc. New.-York. 1988. - P. 399-417.

59. Storsaeter J., Hallander H., Farrington C. P. et al. Secondary analyses of the efficacy of two acellular pertussis vaccines evaluated in Swedish phase III trial // Vaccine. 1990. - V. 8. - P. 457-461.

60. Hallander HO, Olin P, Reizenstein E, Storsaeter J. A controlled trial of a two-component cellular, a five-component acellular, and a whole-cell pertussis vaccine // N Engl J Med 1996. - V. 334. - P. 349-355

61. Stevenson A, Roberts M. Use of Bordetella bronchiseptica and Bordetella pertussis as live vaccines and vectors for heterologous antigens // FEMS Immunol Med Microbiol. 2003. - V. 37. - №(2-3). - P. 121-128.

62. Mielcarek N., Nordstrom I., Menozzi F. D. et al. Genital Antibody Responses in Mice after Intranasal Infection with an Attenuated Candidate Vector Strain of Bordetella pertussis // Infection and Immunity 2000. -V.68. -№2. - P. 485-491.

63. Mielcarek N., Cornette J., Schacht A.M. et al. Intranasal priming with recombinant Bordetella pertussis for the induction of a systemic immune response against a heterologous antigen // Infect Immun. 1997. - V. 65.- №2. - P. 544-550.

64. Mielcarek N, Debrie A-S, Raze D. et al. Live Attenuated B. pertussis as a Single-Dose Nasal Vaccine against Whooping Cough // PLoS Pathogens 2006. - 2. P. 0662-0670

65. Robinson A., Ashworth L.A., Irons L.I. Serotyping Bordetella pertussis strains // Vaccine -1989. V. 7. - P. 491-494.

66. Robinson A., Irons L.I, Ashworth L.A. Pertussis vaccine: present status and future prospects // Vaccine -1985. V. 3. - P. 11- 22.

67. Ashworth L.A.E., Dowset A.B., Irons L.G., Robinson. The location of surface antigens of Bordetella pertussis by immunoelectron microscopy // In: Proceedings of the Fourth International Symposium on Pertussis. 1985. - P. 143-152

68. Cowell J.L., Zhang J.M., Urisu A. et al. Purification and characterization of serotype 6 fimbriae from Bordetella pertussis and composition of their properties with serotype 2 fimbriae // Infect. Immun. 1987. - V. 55. - P. 916-922.

69. Willems R.J.L., Geuijen C., van der Heide H.G.J. et al. Isolation of a putative fim-brial adhesin from Bordetella pertussis and the identification of its gene // Mol Microbiol 1993. - V. 9. - P. 623-634

70. Willems RJL, Paul A, van der Heide HGJ et al. Fimbrial phase variation in Bordetella pertussis: a novel mechanism for transcriptional regulation // EMBO J -1990. -V. 9. P. 2803-2809

71. Livey G., Dugleby C.J., Robinson A. Cloning and nucleotide sequence analysis of serotype 2 fimbrial subunit gene of Bordetella pertussis // Mol. Microbiol. 1987. -V. 1. - P. 203- 209.

72. Mooi F.R., ter Avest A., Han G.J., Van der Heicle. Structure of Bordetella pertussis gene coding for the serotype 3 fimbrial subunit // FEMS Microbiol. Lett. 1990. -V. 66. - P. 327-332.

73. Kania S.A.,. Burns S. E. H, Odom Jr., T. F. et al. Characterization of fimN, a new Bordetella bronchiseptica major fimbrial subunit gene // Gene 2000. - V. 256. - P. 149-155.

74. Boschwitz J. S., van der Heide H. G., Mooi, F. R, Relman D. A. Bordetella bronchiseptica expresses the fimbrial structural subunit gene jimA // J. Bacteriol. 1997. -V. 179. - P. 7882-7885.

75. Geuijen C. A., Willems R. J, Bongaerts M. et al. Role of the Bordetella pertussis minor fimbrial subunit, FimD, in colonization of the mouse respiratory tract // Infect. Immun. -1997. -V. 65. P. 4222-4228.

76. Hazenbos W.L., Geuijen C.A., van den Berg В. M. et al. Bordetella pertussis fimbriae bind to human monocytes via the minor fimbrial subunit FimD // J. Infect. Dis. 1995. - V. 171. - P. 924-929.

77. Hazenbos W. L., van den Berg В. M., Geuijen C. W. et al. Binding of FimD on Bordetella pertussis to very late antigen-5 on monocytes activates complement receptor type 3 via protein tyrosine kinases // J. Immunol. 1995. -V. 155. - P. 3972-3978.

78. Mattoo S., Miller J. F, Cotter P. A. Role of Bordetella bronchiseptica fimbriae in tracheal colonization and development of a humoral immune response // Infect. Immun. 2000. - V. 68. - P. 2024- 2033.

79. Cherry J.D., Gornbein J., Heininger U., Stehr K. A search for serologic correlates of immunity to Bordetella pertussis cough illnesses // Vaccine 1998. - V. 16. - P. 1901- 1906.

80. Storsaeter J., Hallander H. O., Gustafsson L., Olin P. Levels of anti- P ertussis antibodies related to protection after household exposure to Bordetella pertussis // Vaccine 1998. -V. 16. - P. 1907- 1916.

81. Olin P., Rasmussen F., Gustafsson L. et al. Randomised controlled trial of two-component, three-component, and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine // Lancet 1997. - V. 350. - P. 1569- 1577.

82. Montaraz J. A., Novotny P., Ivanyi J. Identification of a 68-kilodalton protective protein antigen from Bordetella bronchiseptica // Infect. Immun. 1985. -V. 47. - P. 744-751.

83. Charles I. G., Dougan G., Pickard D. et al. Molecular cloning and characterization of protective outer membrane protein P.69 from Bordetella pertussis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1989. V. 86. - P. 3554-3558

84. Li L. J., Dougan G., Novotny P. , Charles I. G. P.70 pertactin, an outer-membrane protein from Bordetella parapertussis: cloning, nucleotide sequence and surface expression in Escherichia coli // Mol. Microbiol. -1991. V. 5. - P. 409-417.

85. Emsley P, Charles I.G, Fairweather N.F, Isaacs N.W. Structure of Bordetella pertusssis virulence factor P.69 ertactin // Nature -1996. V. 381. - P. 90-92.

86. Leininger E., Kenimer J.G., Brennan M.J. Surface proteins of B. pertussis: roll in adherence // Proc. of the sixth international symposium on pertussis. September, 26-28,-1990.- P.100-105.

87. Leininger E., Roberts M., Kenimer J.G. et al. Pertactin, an Arg-Gly-Asp-containing Bordetella pertussis surface protein that promotes adherence of mammalian cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1991. V. 88. - P. 345-349.

88. Ewanowich C.A., Sherburne R.K., Man S.F. P., Pepler M.S. Bordetella pertussis invasion of HELA 229 cells and human respiratory epithelial cells in primary culture // Infect. Immun. -1989. V. 57. - N 4. - P. 1240-1247.

89. Shanin R.D., Brenner M.J., Li Z.M., et al. Characterization of the protective capacity and immunogenicity of the 69-kD outer membrane protein of B. pertussis // J. Ex P. Med. 1990. - V. 171. - P. 63-73.

90. Cherry J.D. Comparative efficacy of acellular pertussis vaccines: an analysis of recent trials. Pediatr // Infect. Dis. J. 1997. - V. 16. - P. S90-S96.

91. Tamura M., Nogimori K., Murai S. et al. Subunit structure of islet-activating protein, pertussis toxin in conformity with A-B model // Bichem. 1982. - V. 21. - P. 5516-5522.

92. Tallett A, Seabrook R.N., Irons L.I. et al. Localisation of a receptor-recognition domain on the S3 subunit of pertussis toxin by peptide mapping // Eur J Biochem. -1993.-V. 211.-P. 743-8.

93. Nicosia A., Perugini M., Franzini C. et al. Cloning and sequencing of pertussis toxin genes duplication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1986.- V. 83. P. 4631-4635.

94. Locht C, Keith J.M. Pertussis toxin gene: nucleotide sequence and genetic organization // Science 1986. - V. 232. - P. 1258-1264.

95. Stein P.E., Boodhoo A., Armstrong G.D. et al. The crystal structure of pertussis toxin // Structure 1994. - V. 2. - P. 45-57.

96. Bokoch G.M., Gilman A.G. Inhibition of receptor-mediated release of arachi-donic acid by pertussis toxin // Cell 1984. - V. 39. - P. 301-308.

97. Katada Т., Tamura M., Ui M. The A protomer of islet-activating protein, pertussis toxin, as an active peptide catalyzing ADP-ribosylation of a membrane protein // Arch. Biochem. Biophys. 1983. - V. 224. - P. 290- 298.

98. Pittman M. The concept of pertussis as a toxin-mediated disease // Pediatr. Infect. Dis. J. 1984. - V. 3. - P. 467-486.

99. Munoz J.J. Biological activities of pertussigen (pertussis toxin) // In: Sekura RD, Moss J, Vaughn M Pertussis Toxin. Orlando, FL: Academic Press- 1985.- P. 1-18

100. Dimitri A. Diavatopoulos, Craig A. et al. Bordetella pertussis, the Causative Agent of Whooping Cough, Evolved from a Distinct, Human-Associated Lineage of B. bronchiseptica// PLOS Pathogens. 2005.- V. 1. - P. 373-383.

101. Covacci A., Rappuoli R. Pertussis toxin export requires accessory genes located downstream from the pertussis toxin operon // Mol. Microbiol. 1993. - V. 8. - P. 429-434.

102. Craig-Mylius K. A., Weiss A.A. Mutants in the ptlA-H genes of Bordetella pertussis are deficient for pertussis toxin secretion // FEMS Microbiol. Lett. 1999. - V. 179. - P. 479-484.

103. Weiss A.A., Johnson F.D., Burns D.L. Molecular characterization of an operon required for pertussis toxin secretion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993. - V. 90. -P. 2970- 2974.

104. Kotob S. I.,. Hausman S. Z, Burns D. L. Localization of the promoter for the ptl genes of Bordetella pertussis, which encode proteins essential for secretion of pertussis toxin // Infect. Immun. 1995.- V. 63. - P. 3227-3230.

105. Ricci S., Rappuoli R., Scarlato V. The pertussis toxin liberation genes of Bordetella pertussis are transcriptionally linked to the pertussis toxin operon // Infect. Immun. 1996. - V. 64. - P. 1458-1460.

106. Pizza M., Covacci A., Bartoloni A. Et al. Mutants of pertussis toxin sutable for vaccine development // Science. 1989. - V. 246. - P. 497-500.

107. Loosmore S., Cockle S., Zealey G., et al. Detoxification of pertussis toxin by site- directed mutagenesis: a review of connaught strategy to develop a recombinant pertussis vaccine // Mol. Immunol. -1991. V. 28. - N 3. - P. 235- 238.

108. Loosmore S.M., Zealey G., Cockle S., et al. Characterization of pertussis toxin analogs containing mutations in B-oligomer subunits // Infect. Immun. 1993. - V. 61.-N 6.- P. 2316-2324.

109. Guiso N., Rocancourt M., Szatanik M., Alonso J.-M. Bordetella adenylate cyclase is a virulence associated factor and an immunoprotective antigen // Microbial. Pathogenesis. 1989. - V. 7. - P. 373-380.

110. Leusch M.S., Paulaitis S., Friedman R.L. Adenylate cyclase toxin of Bordetella pertussis: production, purification, and partial characterization // Infect. Immun. -1990. V. 58. -11. - P. 3621-3626.

111. Glaser P., Sakamoto H., Bellalou J. et al. Secretion of cyclolysin, the calmodulin-sensitive adenylate cyclase haemolysin bifunctional protein of Bordetella pertussis //The EMBO J. - 1988. - V. 7. - P. 3997-4004.

112. Bellalou J., Sakamoto H., Ladant D. et al. Deletions affecting haemolytic and toxin activities of Bordetella pertussis adenilate cyclase I I Infect. Immun. 1990. - V. 58.- P. 3242-3247.

113. Gross M.K., Au D.C., Smith A.L., Storm D.R. Targeted mutations that ablate either the adenylate cyclase or hemolysin function of the bifunctional cyaA toxin of

114. Bordetella pertussis abolish virulence // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992. - V. 89. - P. 4898-4902.

115. Glaser P. , Ladant D., Sezer O., et al. The calmodulin-sensitive adenylate cyclase of Bordetella pertussis: cloning and expression in Escherichia coli II Mol. Microbiol. 1988. - V. 2. - P. 19-30.

116. Glaser P., Elmaoglou-Lazaridou A., Krin E. et al. Identification of residues essential for catalysis and binding of calmodulin in Bordetella pertussis adenilate cyclase by site-directed mutagenesis // he EMBO J. 1989. - V. 8. - P. 967-972.

117. Weingart C.L., Weiss A. A. Bordetella pertussis virulence factors affect phagocytosis by human neutrophils // Infect. Immun. 2000. - V. 68. - P. 1735- 1739.

118. Nakai Т., Sawata A., Kume K. Intracellular location of dermonecrotic toxins in Pasteurella multocida and aabordetella bronchiseptica // Am. J. Vet. Res. 1985. - V. 46. - P. 870-874

119. Nakase I., Endoh M. Heat-labile toxin of Bordetella pertussis // In: Pathogenesis and immunity in Pertussis. Ed. by A.C. Wardlaw and R. Parton. 1988. - P. 231- 245.

120. Kashimoto T, Katahira J, CornejoW.R. et al .Identification of functional domains of Bordetella dermonecrotizing toxin // Infect Immun. -1999. V. 67.- P. 3727-32.

121. Walker KE, Weiss AA. Characterization of the dermonecrotic toxin in members of the genus Bordetella // Infect Immun. -1994.- V. 62.- P. 3817- 28.

122. Pullinger G.D., Adams Т.Е., Mullan P.B. et al. Cloning, expression, and molecular characterization of the dermonecrotic toxin gene of Bordetella spp. // Infect Immun. -1996. V. 64.- P. 4163-71

123. Zhang, Y. L., R. D. Sekura. Purification and characterization of the heat-labile toxin of Bordetella pertussis // Infect. Immun. -1991. V. 59. - P. 3754-3759.

124. Horiguchi Y., Nakai Т., Kume K. Effects of Bordetella bronchiseptica der-monecrotic toxin on the structure and function of osteoblastic clone MC3T3-E1 cells // Infect. Immun. -1991. V. 59. - P. 1112-1116.

125. Horiguchi Y., Senda Т., Sugimoto N. et al. Bordetella bronchiseptica dermone-crotizing toxin stimulates assembly of actin stress fibres and focal adhesions by modifying the small GTP-binding protein rho // J.Cell Sci.- 1995.- 108.- P. 3243-51.

126. Masuda M, Betancourt L, Matsuzawa T, et al. Activation of rho through a crosslink with polyamines catalyzed by Bordetella dermonecrotizing toxin // EMBO J. -2000Л V. 15.-P. 521-530

127. Cookson B.T., Tyler B.N., Coldman W.F. Primary structure of the peptidogly- * can-derived tracheal cytotoxin of Bordetella pertussis // Biochemistry. 1989. - V. 28. - P. 1744- 1749.

128. Goldman W.E. Tracheal cytotoxin of Bordetella pertussis // In: Pathogenesis and immunity in Pertussis. Ed. by A.C. Waldlaw and R. Parton. 1988. - P. 231- 245.

129. Goldman W.E., Herweldt L.A. Bordetella pertussis tracheal cytotoxin // Develop. Biol. Stand. 1985. - V. 61. - P. 103- 111.

130. Goldman W.E., Klapper D.G., Baseman J.B. Detexion, isolation, and analysis of a released Bordetella pertussis product toxic to cultured tracheal cells // Infect. Immun. 1982. - V. 36. - P. 782-794.

131. Wilson R. Read R., Thomas M. Et al. Effect of Bordetella prertussis infectiion on human respiratory epithelium in vivo and in vitro // Infect. Immun. 1991. - V. 59. - P. 337-345.

132. Flak T.A., Goldman W.E. Autotoxicity of nitric oxide in airway disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996 - V. 54. - P. S202-S206.

133. Flak T.A.,. Goldman W.E. Signalling and cellular specificity of airway nitric oxide production in pertussis // Cell. Microbiol. 1999. - V. 1. - P. 51-60.

134. Heiss L.N., Flak T. A., Lancaster J.R. et al. Nitric oxide mediates Bordetella pertussis tracheal cytotoxin damage to the respiratory epithelium // Infect. Agents. Dis. -1993.-V. 2. P. 173-177.

135. Heiss L. N., Moser S. A., Unanue E. R., Goldman W. E. Interleukin- 1 is linked to the respiratory epithelial cytopathology of pertussis // Infect. Immun. 1993. - V. 61. - P. 3123-3128.

136. Caroff M., Cavaillon J-M., Fitting C., Haeffner-Cavaillon N // Inability of py-rogenic, purified Bordetella pertussis lipid a to induce interleukin- 1 release by human monocytes // Infect. Immun. 1986. - V. 54. - P. 465-471.

137. Vinogradov E, Peppier M.S., Perry M.B.The structure of the nonreducing terminal groups in the O-specific polysaccharides from two strains of Bordetella bronchiseptica // Eur J Biochem. 2000. - V. 267. - 24. - P. 7230-7

138. Preston, A., Parkhill J., Maskell D.J. The Bordetellae: lessons from genomics // Nat. Rev. Microbiol. 2004. - V. 2Л P. 379-390.

139. Ray A, Redhead K, Selkirk S, Poole S Variability in LPS composition, antigenicity and reactogenicity of phase variants of Bordetella pertussis // FEMS Microbiol Lett 1991. - V. 63. - P. 211-217.

140. Preston A., Thomas R., Maskell D. J. Mutational analysis of the Bordetella pertussis wlb LPS biosynthesis locus // Microb. Pathog. 2002.- V. 33. - P. 91-95.

141. Harvill E.T., Preston A.,. Cotter P.A. et al. Multiple roles for Bordetella lipopolysaccharide molecules during respiratory tract infection // Infect. Immun. -2000. V. 68. - P. 6720-6728.

142. Kubori Т., Matsushima Y., Nakamura D. Et al. Supramolecular structure of the Salmonella typhimurium type III protein secretion system // Science 1998. - V. 280. - P. 602-605.

143. Cornelis G. R., F. Van Gijsegem. Assembly and function of type III secretory systems //Annu. Rev. Microbiol. 2000. - V. 54. - P. 735-774.

144. Hueck C. J. Type III protein secretion systems in bacterial pathogens of animals and plants // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. - V. 62. - P. 379-433.

145. Mattoo S., Yuk M. H., Huang., L. L., Miller J. F. Regulation of type III secretion in Bordetella // Mol. Microbiol. 2004. - V. 52. - P. 1201-1214.

146. Yuk M. H., Harvill E. Т., Cotter P.A., Miller J. F. Modulation of host immune responses, induction of apoptosis and inhibition of NF-kappaB activation by the Bordetella type III secretion system // Mol. Microbiol. 2000. - V. 35. - P. 991- 1004.

147. Yuk M. H., Harvill E. Т., Miller J. F. The BvgAS virulence control system regulates type III secretion in Bordetella bronchiseptica // Mol. Microbiol. -1998. V. 28. - P. 945-959.

148. Weiss AA, Hewlett EL, Myers GA, Falkow S. Tn5-induced mutations affecting virulence factors of Bordetella pertussis I I Infect Immun. 1983. - V. 42. - P. 33-41.

149. Graeff-Wohlleben H., Deppisch H., Gross R. Global regulatory mechanisms affect virulence gene expression in Bordetella pertussis // Mol. Gen. Genet. 1995. -V. 247. - P. 86-94.

150. Miller JF, Mekalanos JJ, Falkow S. Coordinate regulation and sensory transduction in the control of bacterial virulence // Science. 1989 - V. 243. - P. 916- 22.

151. Klumpp S., Krieglstein J. Phosphorylation and dephosphorylation of histidine residues in proteins Ц Eur. J. Biochem. — 2002.- V. 269. P. 1067-1071.

152. Uhl M. A.,. Miller J. F. Integration of multiple domains in a two-component sensor protein: the Bordetella pertussis BvgAS phosphorelay // EMBO J. 1996. - V. 15.-P. 1028- 1036.

153. Boucher P. E., Menozzi F. D., Locht C. The modular architecture of bacterial response regulators: insights into the activation mechanism of the BvgA transactiva-tor of Bordetella pertussis // J. Mol. Biol. 1994. - V. 241. - P. 363-377.

154. Boucher P. E., Murakami K., Ishihama A., Stibitz S. Nature of DNA binding and RNA polymerase interaction of the Bordetella pertussis BvgA transcriptional activator at the fha promoter // J. Bacteriol. -1997. V. 179. - P. 1755- 1763.

155. Boucher P.E., Stibitz S. Synergistic binding of RNA polymerase and BvgA phosphate to the pertussis toxin promoter of Bordetella pertussis // J. Bacteriol.-1995. V. 177. - P. 6486-6491.

156. Deora R., Bootsma H. J., Miller J. F., Cotter P.A. Diversity in the Bordetella virulence regulaon: transcriptional control of a Bvg-intermediate phase gene // Mol. Microbiol. 2001. -V. 40. - P. 669-683.

157. Karimova G., Bellalou J., Ullmann A. Phosphorylation-dependent binding of BvgA to the upstream region of the cyaA gene of Bordetella pertussis // Mol. Microbiol. 1996. - V. 20. - P. 489-496.

158. Karimova G., Ullmann A. Characterization of DNA binding sites for the BvgA protein of Bordetella pertussis //J. Bacteriol. -1997.- V. 179. -P. 3790-3792.

159. Kinnear S. M.,. Boucher P.E, Stibitz S., Carbonetti N. H. Analysis of BvgA activation of the pertactin gene promoter in Bordetella pertussis // J. Bacteriol. -1999. -V. 181.-P. 5234-5241.

160. Zu Т., Mannetti R, Rappouli R., Scarlato V. Differential binding of BvgA to two classas of virulence genes of Bordetella pertussis directs promoter sensitivity to RNA polymerase // Mol. Microbiol. 1996. - V. 21. - P. 557-565.

161. Merkel T.J., Stibitz S. Identification of a locus required for the regulation of bvg-repressed genes in Bordetella pertussis // J. Bacteriol. 1995. -V. 177. -P. 2727-36.

162. Cotter P.A., Miller J. F. BvgAS-mediated signal transduction: analysis of phase-locked regulatory mutants of Bordetella bronchiseptica in a rabbit model I I Infect. Immun. -1994. -V. 62. P. 3381-3390.

163. Martinez de Tejada G., Miller J. F., Cotter PA. Comparative analysis of the virulence control systems of Bordetella pertussis and Bordetella bronchiseptica I I Mol. Microbiol. 1996. - V. 22. - P. 895-908.

164. Cotter P. A., Miller J. F. A mutation in the Bordetella bronchiseptica bvgS gene results in reduced virulence and increased resistance to starvation, and identifies a new class of Bvg-regulated antigens // Mol. Microbiol. 1997. - V. 24. - P. 671-685.

165. Deora R. Differential regulation of the Bordetella bipA gene: distinct roles for different BvgA binding sites I I J. Bacteriol. -2002. -184.- P. 6942-6951.

166. Stockbauer К. E., Fuchslocher В., Miller J. F., Cotter P. A. Identification and characterization of BipA, a Bordetella Bvg- intermediate phase protein I I Mol. Microbiol. 2001. - V. 39. - P. 65-78.

167. Lacey B. W. Antigenic modulation of Bordetella pertussis //J. Hyg. 1960. -V. 31.-P. 423-434.

168. Fuchslocher В., Millar L. L., Cotter P. A. Comparison of bipA alleles within and across Bordetella species I I Infect. Immun. 2003. - V. 71. - P. 3043-3052.

169. Scarlato V., Arico В., Prugnola A., Rappuoli R. Sequential activation and environmental regulation of virulence genes in Bordetella pertussis //EMBO J. -1991. -V. 10.-P. 3971-3975.

170. Gerlach G, Janzen S, Beier D, Gross R. Functional characterization of the BvgAS two-component system of Bordetella holmesii // Microbiology. 2004 - V. 150(Pt 11). - P. 3715- 29.

171. Marques R. R., Carbonetti N. H. Genetic analysis of pertussis toxin promoter activation in Bordetella pertussis // Mol. Microbiol. 1997. - V. 24. - P. 1215- 1224.

172. Stibitz S. Mutations affecting the asubunit of Bordetella pertussis RNA polymerase suppress growth inhibition conferred by short C-terminal deletions of the response regulator BvgA // J. Bacteriol. 1998. - V. 180. - P. 2484- 2492.

173. Boucher P., Yang M. S., a Stibitz S. Mutational analysis of the high-affinity BvgA binding site in the fha promoter of Bordetella pertussis // Mol. Microbiol. -2001.- V. 40. P. 991-999.

174. Boucher P. E., Maris A. E, Yang M., Stibitz S. The response regulator BvgA and RNA Polymerase «subunit C-terminal domain bind simultaeously to different faces of the same segment of promoter DNA // Mol.Cell 2003. -V. 11. -P. 163- 173.

175. Boucher P.E., Yang M. S., Schmidt D. M., Stibitz S. Genetic and biochemical analyses of BvgA interaction with the secondary binding region of the fha promoter of Bordetella pertussis // J. Bacteriol. 2001. - V. 183. -P. 536-544.

176. Melton A.R., Weiss A.A. Characterization of environmental regulators of Bordetella pertussis // Infect Immun. 1993. - V. 61. - P. 807-815.

177. Merkel T. J., Stibitz S., Keith J. M. et al. Contribution of regulation by the bvg locus to respiratory infection of mice by Bordetella pertussis. Infect // Immun. —1998. V. 66. - P. 4367-4373.

178. Merkel, T. J.,. Barros C, Stibitz S. Characterization of the bvgR locus of Bordetella pertussis //J. Bacteriol. 1998. - V. 180. - P. 1682- 1690.

179. Merkel T. J., Boucher P. E., Stibitz S., Grippe V. K. Analysis of bvgR Expression in Bordetella pertussis // J Bacteriology 2003. - V. 185. - P. 6902-6912

180. Mishra M., Deora R. Mode of Action of the Bordetella BvgA Protein: Transcriptional Activation and Repression of the Bordetella bronchiseptica bipA Promoter 11 J Bacteriol. -2005.- V. 187. P. 6290-6299.

181. Preston N.W. Pertussis today. «Pathogenesis and immunity in Pertussis» // Ed.by Wardlaw A.C. and Parton R.-J.Willey and Sons Ltd. -1988. P. 1-18.

182. Е.Ф.Трушина-Туманова Е.Ф. Изучение изменчивости коклюшного микроба // Журнал микробиология. 1949. - Т.5. - С. 61-68

183. Porter J. F., Parton R., Wardlaw A. C. Growth and survival of Bordetella bronchiseptica in natural waters and in buffered saline without added nutrients // Appl. Environ. Microbiol. -1991.- V. 57. P. 1202-1206.

184. Porter J. F., Wardlaw A. C. Long-term survival of Bordetella bronchiseptica in lakewater and in buffered saline without added nutrients // FEMS Microbiol. Lett. -1993. V. 110. - P. 33-36.

185. Mattoo S., James D. Molecular Pathogenesis, Epidemiology, and Clinical Manifestations of Respiratory Infections Due to Bordetella pertussis and Other Bordetella Subspecies // Clinical Microbiology Reviews.- 2005.- V. 18.- P. 326-382.

186. Gueirard P., Minoprio P., Guiso N. Intranasal inoculation of Bordetella bronchiseptica in mice induces long-lasting antibody and T-cell mediated immune responses // Scand. J. Immunol. 1996. - V. 43. - P.181-192.

187. Mills К. H., Barnard A., Watkins J., Redhead K. Cell-mediated immunity to Bordetella pertussis: role of Thl cells in bacterial clearance in a murine respiratory infection model // Infect. Immun. 1993. - V. 61. - P. 399-410.

188. Ewanowich C. A., Melton A. R., Weiss A. A., et al. Invasion of HeLa 229 cells by virulent Bordetella pertussis // Infect. Immun. 1989. - V. 57. - P.2698- 2704

189. Lee С. K.? Roberts A. L, Finn Т. M. et al. A new assay for invasion of HeLa 229 cells by Bordetella pertussis: effects of inhibitors, phenotypic modulation, and genetic alterations // Infect. Immun. 1990. - V. 58. - P.2516- 2522.

190. Masure H. R. The adenylate cyclase toxin contributes to the survival of Bordetella pertussis within human macrophages // Microb. Pathog. 1993. -V. 14. - P. 253- 260.

191. Steed L.L., Setareh M., Friedman R.L. Host- parasite interactions between Bordetella pertussis and human polymorphonuclear leukocytes // J. Leukocyte Biol. -1991. V. 50. - P. 321-330

192. Chhatwal G. S., Walker M. J., Yan H. et al. Temperature dependent expression of an acid phosphatase by Bordetella bronchiseptica: role in intracellular survival // Microb. Pathog. -1997. V. 22. - P. 257- 264

193. Guzman C. A., Rohde M., Timmis К. M. Invasion and intracellular survival of Bordetella bronchiseptica in mouse dendritic cells // Infect. Immun. 1994. -V. 62. -P. 5528-5537.

194. Guzman C. A., Rohde M., Timmis K. N. Mechanisms involved in uptake of Bordetella bronchiseptica by mouse dendritic cells // Infect. Immun. 1994. - V. 62. - P. 5538-5544.

195. Schipper H.,. Krohne G. F, Gross R. Epithelial cell invasion and survival of Bordetella bronchiseptica // Infect. Immun. 1994. - V. 62. - P. 3008-3011.

196. Savelkoul P. H. M., Kremer В., Kusters J. G. et al. Invasion of HeLa cells by Bordetalla bronchiseptica // Microb. Pathog. 1993. - V. 14. - P.161- 168.

197. West N. P., Fitter J. T, Jazubzik U et al. Non-motile mini-transposon mutants of Bordetella bronchiseptica exhibit altered abilities to invade and survive in eukaryotic cells // FEMS Microbiol. Lett. 1997. - V. 146. - P. 263- 269.

198. Banemann A., Gross R. Phase variation affects long-term survival of Bordetella bronchiseptica in professional phagocytes // Infect. Immun. -1997. V. 65. - P. 3469-3473.

199. Forde C.B., Parton R., Coote J. G. Bioluminescence as a Reporter of Intracellular Survival of Bordetella bronchiseptica in Murine Phagocytes // Infect Immun. — 1998.- V. 66. P. 3198-3207.

200. Woods D. E., Franklin R., Cryz S. J. et al. Development of a rat model for respiratory infection with Bordetella pertussis // Infect. Immun. 1989. - V. 57. - P. 1018- 1024.

201. KHeLaf N., Guiso N. Induction of macrophage apoptosis by Bordetella pertussis adenylate cyclase-hemolysin // FEMS Microbiol. Lett. 1995. - V. 134. - P. 27-32.

202. Weingart C. L., Mobberley-Schuman P. S., Hewlett E. L. et al. Neutralizing antibodies to adenylate cyclase toxin promote phagocytosis of Bordetella pertussis by human neutrophils // Infect. Immun. 2000. - V. 68. - P. 7152-7155.

203. Bassinet L., Gueirard P., Maitre B. et al. Role of Adhesins and Toxins in Invasion of Human Tracheal Epithelial Cells by Bordetella pertussis // Infect and Immun -2000. V. 68. - P. 934- 1941.

204. Van den Berg В., Beekhuizen H., Willems R. J. L. et al. Role of Bordetella pertussis virulence factors in adherence to epithelial cell lines derived from the human respiratory tract // Infect. Immun. 1999. - V. 67. - P. 1056-1062

205. Hellwig S.M, Hazenbos WL, van de Winkel JG., Mooi FR. Evidence for an intracellular niche for Bordetella pertussis in broncho-alveolar lavage cells of mice // FEMS Immunol Med Microbiol. -1999. V. 26. - P. 203- 207.

206. Gueirard P., Druilhe A., Pretolani M, Guiso N. Role of adenylate cyclase-hemolysin in alveolar macrophage apoptosis during Bordetella pertussis infection in vivo // Infect Immun. 1998. - V. 66 . - P. 1718- 25.

207. McMillan D. J., Shojaei M.,. Chhatwal G. S et al. Molecular analysis of the bvg-repressed urease of Bordetella bronchiseptica // Microb. Pathog. 1996. - V. 21- P. 379-394.

208. Steed LL, Akporiaye ET, Friedman RL Bordetella pertussis induces respiratory burst activity in human polymorphonuclear leukocytes // Infect Immun. 1992 - V. 60. - P. 2101-2105.

209. Schneider В, Gross R, Haas A. Phagosome acidification has opposite effects on intracellular survival of Bordetella pertussis and B. bronchiseptica // Infect Immun. -2000.-V. 68. P. 7039-48

210. Haas A. Reprogramming the phagocytic pathway—intracellular pathogens and their vacuoles // Mol Membr Biol. -1998.- V. 15. P. 103-121

211. Lin J., Lee I. S., Frey J. et al. Comparative analysis of extreme acid survival in Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, and Escherichia coli // J Bacteriol. -1995. V. 177. - P. 4097-4104.

212. Foster J.W., Moreno M. Links Inducible acid tolerance mechanisms in enteric bacteria // Novartis Found Symp. -1999. V. 221. - P. 55-69.

213. Otero AS, Yi XB, Gray MC. et al. Membrane depolarization prevents cell invasion by Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin // Microb Pathog. 1993 - V. 14. -P. 161-8

214. Ganz T, Lehrer R I. Antimicrobial peptides of vertebrates // Curr Opin Immunol. -1998. V. 10. - P. 41-44

215. McPheat W.L., Hanson J.H. Livey L. et.al. Analysis of separate isolates of Bordetella pertussis repeated DNA sequences // J. Gen. Microbiol. 1989. - V. 35. - P. 1515- 1520.

216. McLafferty M.A., Harcus D.R., Hewlett E.L. Nucleotide sequence and characterization of a repetitive DNA element from the genome of Bordetella pertussis with characteristics of an insertion sequence // J Gen Microbiol. 1988. - V. 134. - P. 2297-306.

217. Хесин P.B. непостоянство генома // M. Наука. 1984. - С. 36-116.

218. Ильина Т.С. Механизмы генетической транспозиции // Генетика. -1981. -Т. 1. С. 7-32.

219. Stibitz S., Yang M.-S. Genomic fluidity of Bordetella pertussis assessed by a new method for chromosomal mapping // J. Bacteriol. 1997. - V. 179. - P. 5820-5826.

220. Hendrix R. W., Smith C.M., Burns R. N. et al. Evolutionary relationships among diverse bacteriophages and prophages: All the world's a phage // PNAS. 1999. - V. 96. - P. 2192- 2197.

221. Brusson H., Canchaya C., Hardt W-D. Phage and evolution of bacteria pathogens: from genomic rearrengements to lysogenic convertion // Microbiol. And Mol. Biol. Reviews. 2004. - V. 68. P. 560-602.

222. Canchaya C., Proux C., Fournous G. et al. Prophage Genomics // Microbiol. Mol. Biol.Rev.- 2003. V. 67,. - P. 238- 276.

223. Shelton C.B., Crosslin D.R., Casey J.L, et all Purification and Characterization of a Temperate Transducing Bacteriophage for Bordetella avium // Journal of Bacteriol.- 2000. V. 82. - P. 6130-6136.

224. Liu M, Deora R., Doulatov S. et.all Reverse Transcriptase-Mediated Tropism Switching in Bordetella Bacteriophage // Science. 2002. - V. 295. - P. 2091- 2094.

225. Liu M., Gingery M., Doulatov S.R. et.all Genomic and Genetic Analysis of Bordetella Bacteriophages Encoding Reverse Transcriptase-Mediated Tropism-Switching Cassettes // J. Bacteriol. 2004. - V. 186. - P. 503-1517.

226. Лапаева И.А., Мебель С. M., Переверзев Н.А., Синяшина Л.Н. Бактериофаг Bordetella pertussis II Ж. Микробиол. 1980. - Т. 5. -С. 85-90.

227. Переверзев Н.А., Синяшина Л.Н Структурная организация бактериофага выделенного из Bordetella pertussis II Ж. Микробиол.-1981. -Т.5. С. 54-57.

228. Синяшина Л.Н., Лапаева И.А., Мебель С. М. Прозрачная плотная питательная среда для изучения литического спектра бактериофагов микробов рода Bordetella // Ж.микробиол. 1982. -Т.6. - С. 53-55.

229. Синяшина Л.Н., Лапаева И.А., Мебель С. М. Характеристика основных биологических свойств бактериофагов Bordetella II Ж. Микробиол. -1982. —Т. 8.- С. 66-69.

230. Лапаева И.А., Мебель С. М., Синяшина Л.Н., Шахватова О.Ю. Конверсия токсигенности коклюшными фагами у Bordetella parapertussis II Ж.Микробиол.- 1982. -Т. 9. С. 60-64.

231. Antoine, R., Locht, С. Isolation and molecular characterization of a novel broad-host-range plasmid from Bordetella bronchiseptica with sequence similarities to plasmids from gram- positive organisms 11 Mol Microbiol -1992. V.6. - P. 1785-99.

232. Graham, A. C. , Abruzzo, G. K. Occurrence and characterization of plasmids in field isolates of Bordetella bronchiseptica // Am J Vet Res 1982. - V.43. - P. 1852-1855.

233. Hedges R. W., Jacob A. E. , Smith, J. T. Properties of an R factor from Bordetella bronchiseptica I IJ Gen Microbiol -1974. V. 84. - P.199-204.

234. Lax, A. J. , Walker, C. A. Plasmids related to RSF1010 from Bordetella bronchiseptica II Plasmid -1986. V. 15. - P. 210-216.

235. Shimizu M., Kuninori, К., Inoue, M. , Mitsuhashi, S. Drug resistance and R plasmids in Bordetella bronchiseptica isolates from pigs // Microbiol Immunol -1981.-V. 25.-P. 773-786.

236. Speakman A. J., Binns S. H., Osborn A. M. et al. Characterization of antibiotic resistance plasmids from Bordetella bronchiseptica // J Antimicrob Chemother — 1997.- V. 40. P. 811-816.

237. Terakado N., Azechi H., Ninomiya K. ,Shimizu T. Demonstration of R factors in Bordetella bronchiseptica isolated from pigs // Antimicrob Agents Chemther 1973. - V.3.-P. 555-558.

238. Terakado N., Mitsuhashi, S. Properties of R factors from Bordetella bronchiseptica II Antimicrob Agents Chemother -1974. V. 6. - P. 836-840.

239. Kamachi K, Sota M, Tamai Y. et al. Plasmid pBP136 from Bordetella pertussis represents an ancestral form of IncP- lbeta plasmids without accessory mobile elements // Microbiology. 2006. - V. 152(Ptl2). - P.3477-84.

240. Baraff L. J., Wilkins J., Wehrle P. F. The role of antibiotics, immunizations, and adenoviruses in pertussis // Pediatrics 1978. - V. 61. -P. 224- 230.

241. Collier A. M., Connor J. D., Irving W. R., Jr. Generalized type 5 adenovirus infection associated with the pertussis syndrome // J. Pediatr. 1966. - V. 69. - P. 1073- 1078.

242. Davis S. F.,. Sutter R. W, Strebel P. M. et al. Concurrent outbreaks of pertussis and Mycoplasma pneumoniae infection: clinical and epidemiological characteristics of illnesses manifested by cough // Clin. Infect. Dis. 1995. - V. 20. - P. 621-628.

243. Hallander H. O., Gnarpe J., Gnarpe H., Olin P. Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae and persistent cough in children. Scand // J. Infect. Dis. 1999. - V. 3. - P. 281- 286

244. Wirsing von Konig С. H., Rott H., Bogaerts H., Schmitt H. J. A serologic study of organisms possibly associated with pertussis-like coughing // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998. - V. 17. - P. 645-649.

245. Loeffelholz M. J. Bordetella // In P. R. Murray, E. J. Baron, J. H. Jorgensen, M.

246. A. Pfaller, and R. H. Yolken (ed.), Manual of clinical microbiology, 8th ed. ASM Press, Washington, D.C.- 2003.- P. 780-788.

247. Buck, G. E. Detection of Bordetella pertussis by rapid-cycle PCR and colorimet-ric microwell hybridization // J.Clin. Microbiol. 1996. -V.34. - P. 1355- 1358.

248. Meade B. D., Bollen A. Recommendations for use of the polymerase chain reaction in the diagnosis of Bordetella pertussis infections // J. Med. Microbiol. 1994. -V. 41. - P. 51-55.

249. Miiller F. M., Hoppe J. E., Wirsing von Konig С. H. Laboratory diagnosis of pertussis: state of the art in 1997 // J. Clin. Microbiol. 1997. -V. 35. - P. 2435- 2443.

250. Reizenstein E., Johansson В., Mardin L. et al. Diagnostic evaluation of polymerase chain reaction discriminative for Bordetella pertussis, B. parapertussis, and

251. B. bronchiseptica // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1993. - V. 17. - P. 185-191.

252. Reizenstein E., Lindberg L., Mollby R., Hallander H. O. Validation of nested Bordetella PCR in pertussis vaccine trial // J.Clin. Microbiol. 1996. -V.34. - P. 810-815.

253. Cloud J. L., Hymas W. C., Turlak A. et al. Description of a multiplex Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis LightCycler PCR assay with inhibition control // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2003. - V. 46. - P. 189- 195.

254. Dragsted D. M., Dohn В., Madsen J., Jensen J. S. Comparison of culture and PCR for detection of Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis under routine laboratory conditions // J. Med. Microbiol. 2004. - V. 53. - P. 749-754.

255. Farrell J. D., McKeon M., Daggard D. et al. Rapid-Cycle PCR method to detect Bordetella pertussis that fulfills all consensus recommendations for use of PCR in diagnosis of pertussis // J. Clin. Microbiol. 2000. - V. 38. - P. 4499-4502.

256. Poddar S. K. Detection and discrimination of B. pertussis and B. holmesii by real-time PCR targeting IS481 using a beacon probe and probe-target melting analysis // Mol. Cell. Probes 2003. - V. 17. - P. 91-98.

257. Taranger J., Trollfors В., Lind L. et al. Environmental contamination leading to false- P ositive polymerase chain reaction for pertussis // Pediatr. Infect. Dis. J. -1994. V. 13.-P. 936-937.

258. Qin X., Galanakis E., Martin E.T. et al. Multitarget PCR for Diagnosis of Pertussis and Its Clinical Implications // Journal of Clinical Microbiology, February -2007. V. 45. - P. 506-511.

259. Taylor A. L. Вacteriophage-induced mutation in E. coli // Proc. Natl Acad. Sd.USA-1963. V. 50.-P. 1043-51.

260. Fiandt M., Szybalski W., Malamy M. H. Polar mutations in lac, gal and phage Xconsist of a few DNA sequences inserted with either orientation // Mol. Gen.Genet. -1972.-V. 119.-P. 223- 231.

261. Hirsch H. J., Starlinger P., Brachet, P. Two kinds of insertions in bacterial genes // Mol. Gen. Genet. -1972. V. 119. - P. 191- 206.

262. Heffron F. Tn3 and its relatives // In Mobile Genetic Elements. J. A. Shapiro (ed.). Academic Press, New York, 1983. -P. 223- 260.

263. Kleckner, N. (1983) Transposon TnlO // In Mobile Genetic Elements. J. A. Shapiro (ed.). Academic Press, New York, P. 261- 298.

264. Sherratt O. Tn3 and related transposable elements: site-specific recombination and transposition // In Mobile DNA. о. E. Berg and M. M. Howe (eds). American So-ciet; for Microbiology, Washington, ОС, 1989. - P. 163-184.

265. Henderson I. R., Owen P., James P. Molecular switches the ON and OFF of bacterial phase variation // Molecular Microbiology - 1999. - V. 33. - P. 919-932.

266. Mahillon J, Rezsohazy R, Hallet B, Delcour J. IS231 and other Bacillus thur-ingiensis transposable elements: a review // Genetica. -1994. V. 93. - P.13-26.

267. Brynestad S, Synstad B, Granum P E. The Clostridium perfringens enterotoxin gene is on a transposable element in type A human food poisoning strains // Microbiology. -1997. V. 143. - P. 2109-2115.

268. Cornillot E, Saint-Joanis B, Daube G. et al. The enterotoxin gene (cpe) of Clostridium perfringens can be chromosomal or plasmid-borne // Mol Microbiol. —1995. -V. 15. P. 639-647.

269. Гинцбург A.JI., Янишевский H.B., Мотин В.Л. и др. Природа последовательностей RSI, фланкирующих ген vet, кодирующий синтез холерного токсина у Vibrio cholerae eltor // Ж. молек. Генетт. Микробиол.и вирусол.- 1986. № 2,-С. 11-17.

270. Stroeher U Н, Jedani К Е, Dredge В К. et al. Genetic rearrangements in the rfb regions of Vibrio cholerae 01 and 0139 // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. V. 92. - P. 10374-10378.

271. Fetherston J D, Perry R D. The pigmentation locus of Yersinia pestis KIM6 is flanked by an insertion sequence and includes the structural genes for pesticin sensitivity and HMWP2 // Mol Microbiol. -1994. V. 13. - P. 697-708

272. Filippov A A, Oleinikov P N, Drozdov A V, Protsenko О A. The role of IS-elements of Yersinia pestis (Lehmann, Neumann) in the emergence of calcium-independent mutations // Genetika. -1990. V. 26. - P. 740-1748.

273. Groisman E A, Ochman H. Pathogenicity islands: bacterial evolution in quantum leaps // Cell. -1996. V. 87.- P. 791-794.

274. Otten L, Canaday J, Gerard J C. et al. Evolution of agrobacteria and their Ti plasmids // Mol Plant-Microbe Interact. -1992. V. 5. - P. 279-287.

275. Reimmann C, Moore R, Little S. et al. Genetic structure, function and regulation of the transposable element IS21 // Mol Gen Genet. 1989. - V. 215. - P. 416-424.

276. Leelaporn A, Firth N, Byrne M.E. Possible role of insertion sequence IS257 in dissemination and expression of high- and low-level trimethoprim resistance in staphylococci // Antimicrob Agents Chemother. 1994. - V. 38. - P. 2238-2244.

277. DeShazer D., Wood G. E., Friedman R. L. Molecular characterization of catalase from Bordetella pertussis: identification of the katA promoter in an upstream insertion sequence // Mol Microbiol. -1994. V. 14. - P. 123-130.

278. Ciampi M S, Schmid M B, Roth J R. Transposon TnlO provides a promoter for transcription of adjacent sequences // Proc Natl Acad Sci USA. 1982. - V. 79. - P. 5016-5020.•

279. Haack K.R., Roth J.R. Recombination between chromosomal IS200 elements supports frequent duplication formation in Salmonella typhimurium // Genetics. -1995. V. 141. - P. 1245-1252

280. Louarn J M, Bouche J P, Legendre F. et al. Characterization and properties of very large inversions of the E. coli chromosome along the origin-to-terminus axis // Mol Gen Genet. -1985. V. 201. - P. 467-476

281. Savic D.J, Romac S.P., Ehrlich S.D. Inversion in the lactose region of Escherichia coli К- 12: inversion termini map within IS3 elements alpha 3 beta 3 and beta 5 alpha 5 // J Bacteriol. -1983. V. 155. - P. 943-946.

282. Carniel E. "Evolution of pathogenic Yersinia, some lights in the dark" // in "The genus Yersinia" Advances Experimental Medicine and Biology, V529, Kluwer Academic, New York 2003. - P. 3-12.

283. Galas D.J., Chandler M. Bacterial insertion sequences // In: Berg D E, Howe M M., editors. Mobile DNA. Washington, D.C: American Society for Microbiology; -1989. P. 109-162.

284. Small P M., van Embden J D A. Molecular epidemiology of tuberculosis // In: Bloom В R., editor. Tuberculosis: pathogenesis, protection, and control. Washington, D.C: American Society for Microbiology/ 1994. - P. 569-582

285. Cheng X, Nicolet J, Poumarat F. et al. Insertion element IS1296 in Mycoplasma mycoides subs P. mycoides small colony identifies a European clonal line distinct from African and Australian strains // Microbiology. -1996.- V. 141. P. 3221-3228.

286. Stanley J, Baquar N, Threlfall E J. Genotypes and phylogenetic relationships of Salmonella typhimurium are defined by molecular fingerprinting of IS200 and 16S rrn loci // J Gen Microbiol. 1993. - V. 139. - P. 1133-1140

287. Bik E. M., Gouw R. D., Mooi F. R. DNA fingerprinting of Vibrio cholerae strains with a novel insertion sequence element: a tool to identify epidemic strains // J Clin Microbiol. 1996. - V. 34. - P. 1453-1456

288. Kunst F, Ogasawara N, Moszer I, et al. The complete genome sequence of the Gram- positive bacterium Bacillus subtilis // Nature. 1997. - V. 390. - P. 249-256.

289. Derbyshire К M, Hwang L, Grindley N D. Genetic analysis of the interaction of the insertion sequence IS903 transposase with its terminal inverted repeats // Proc Natl Acad Sci USA. 1987. - V. 84. - P. 8049-8053.

290. Derbyshire К M, Kramer M, Grindley N D. Role of instability in the cis action of the insertion sequence IS903 transposase // Proc Natl Acad Sci USA. -1990. V. 87. - P. 4048-4052.

291. Huisman O, Errada P R, Signon L, Kleckner N. Mutational analysis of ISlO's outside end // EMBO J. 1989. - V. 8. - P. 2101-2109

292. Makris J. C., Nordmann P. L., Reznikoff W. S. Mutational analysis of insertion sequence 50 (IS50) and transposon 5 (Tn5) ends // Proc Natl Acad Sci USA. 1988. - V. 85. - P. 2224-2228

293. Zerbib D, Prentki P, Gamas P. et al. Functional organization of the ends of IS1: specific binding site for an ISl-encoded protein // Mol Microbiol. 1990. - V. 4. - P. 1477-1486

294. Machida С, Machida Y. Regulation of IS1 transposition by the insA gene product // J Mol Biol. 1989. - V. 208. - P. 567-574.

295. Stalder R, Caspers P, Olasz F, Arber W. The N-terminal domain of the insertion sequence 30 transposase interacts specifically with the terminal inverted repeats of the element // J Biol Chem. -1990. V. 265. - P. 3757-3762.

296. Wiegand T. W., Reznikoff W. S. Interaction of Tn5 transposase with the transpo-son termini // J Mol Biol. -1994. V. 235.- P. 486-495

297. Polard P., Ton-Hoang В., Haren L. et al. IS911-mediated transpositional recombination in vitro // J Mol Biol. 1996. - V. 264. - P. 68-81.

298. Lavoie В D, Chaconas G. Transposition of phage Mu DNA // Curr Top Microbiol Immunol. 1996. - V. 204. - P. 83-102.

299. Maekawa T, Amemura-Maekawa J, Ohtsubo E. DNA binding domains in Tn3 transposase // Mol Gen Genet. 1993.- V. 236. - P. 267-274.

300. Bolland S, Kleckner N. The three chemical steps of TnlO/ISlO transposition involve repeated utilization of a single active site // Cell. 1996. -V. 84. - P. 223-233.

301. Grindley N.D., Leschziner A.E. DNA transposition: from a black box to a color monitor // Cell. -1995. V. 83. - P. 1063-1066.

302. Rice P, Craigie R, Davies D R. Retroviral integrases and their cousins // Curr Opin Struct Biol. 1996.- V. 6. - P. 76-83.

303. Turlan C, Chandler M. ISl-mediated intramolecular rearrangements: formation of excised transposon circles and replicative deletions // EMBO J. 1995. - V. 14. - P. 5410-5421.

304. Weinert T A, Schaus N A, Grindley N D. Insertion sequence duplication in transpositional recombination // Science. 1983. - V. 222. - P. 755-765.

305. Doolittle W.F, Kirkwood T.B, Dempster M.A. Selfish DNAs with self-restraint // Nature. 1984. - V. 307. - P. 501-502.

306. Escoubas J M, Prere M F, Fayet O. et al. Translational control of transposition activity of the bacterial insertion sequence IS1 // EMBO J. -1991.- V.10. P.705-12.

307. Zerbib D, Polard P, Escoubas J M. et al. The regulatory role of the ISl-encoded InsA protein in transposition // Mol Microbiol. 1990. - V. 4. P. 471-477.

308. Hu S. Т., Hwang J. H., Lee L.C. et al. Functional analysis of the 14 kDa protein of insertion sequence 2 // J Mol Biol. 1994. - V. 236. - P. 503-513.

309. Davis M A, Simons R W, Kleckner N. TnlO protects itself at two levels from fortuitous activation by external promoters // Cell. -1985. V. 43. - P. 379-387.

310. Krebs M P, Reznikoff W S. Transcriptional and translational initiation sites of IS50. Control of transposase and inhibitor expression // J Mol Biol. 1986. - V. 192. - P. 781-791.

311. Roth D B, Lindahl T, Gellert M. Repair and recombination. How to make ends meet // Curr Biol. 1995. - V. 5. - P. 496^199.

312. Luthi K, Moser M, Ryser J., Weber H. Evidence for a role of translational frameshifting in the expression of transposition activity of the bacterial insertion element IS1 // Gene. 1990. - V. 88. - P. 15-20.

313. De Meirsman C, Van Soom C, Verreth C. et al. Nucleotide sequence analysis of IS427 and its target sites in Agrobacterium tumefaciens T37 // Plasmid. 1990. - V. 24. - P. 227-234.

314. Mariani F, Piccolella E, Colizzi V. Characterization of an IS-like element from Mycobacterium tuberculosis // J Gen Microbiol. 1993. - V. 139. - P. 1767-1772.

315. Fournier P, Paulus F, Otten L. IS870 requires a 5'-CTAG-3' target sequence to generate the stop codon for its large ORFl // J Bacteriol. -1993. -V.175. P. 3151-60.

316. Levchenko I, Yamauchi M, Baker T A. ClpX and MuB interact with overlapping regions of Mu transposase: implications for control of the transposition pathway // Genes Dev. 1997. - V. 11. - P. 1561-1572.

317. Lewis L A., Grindley N D. Two abundant intramolecular transposition products, resulting from reactions initiated at a single end, suggest that IS2 transposes by an unconventional pathway // Mol Microbiol. 1997. - V. 25. - P. 517-529.

318. Lane D., Cavaille J., Chandler M. Induction of the SOS response by IS1 transposase // J Mol Biol. 1994. - V. 242. - P. 339-350.

319. Weinreich M D, Makris J C, Reznikoff W S. Induction of the SOS response in Escherichia coli inhibits TnJ and IS50 transposition // J Bacteriol. 1991. - V. 173. -P. 6910-6918.

320. Kuan С. Т., Liu S. K., Tessman I. Excision and transposition of Tn5 as an SOS activity in Escherichia coli // Genetics 1991. - V. 128. - P. 45-57.

321. Kuan С T, Tessman I. Further evidence that transposition of TnJ in Escherichia coli is strongly enhanced by constitutively activated RecA proteins // J Bacteriol. -1992.- V.174. P. 6872-6877

322. Ahmed A. Evidence for replicative transposition of Tn5 and Tn9 // J Mol Biol. -1986.-V. 191.-P. 75-84.

323. Lundblad V, Taylor A F, Smith G R, Kleckner N. Unusual alleles of recB and recC stimulate excision of inverted repeat transposons TnlO and Tn5 // Proc Natl Acad Sci USA. 1984. - V. 81. - P. 824-828.

324. Isberg R R, Syvanen M. DNA gyrase is a host factor required for transposition of Tn5 // Cell. 1982. - V. 30. - P. 9-18.

325. Pato M L, Banerjee M. The Mu strong gyrase-binding site promotes efficient synapsis of the prophage termini // Mol Microbiol. 1996. - V. 22. - P. 83-292.

326. Yin J С, Krebs M P, Reznikoff W S. Effect of dam methylation on Tn5 transposition. // J Mol Biol -1988.- V. 199. P. 35-45.

327. Koonin E V, Ilyina T V. Computer-assisted dissection of rolling circle DNA replication // Biosystems. 1993. - V. 30. - P. 241-268.

328. Haren L., Betermier M., Polard P., Chandler M. IS911-mediated intramolecular transposition is naturally temperature sensitive // Mol Microbiol 1997. - V. 25. -P. 531-540.

329. Plasterk R.H.A. Mechanism of DNA transposition // In.Mobile genetic elements IRL Press, ed. Sheratt D J. 1995. - P. 18-37

330. Berg M. Berg D. Transposable elements as tools for molecular analysis in bacteria // In.Mobile genetic elements IRL Press, ed. Sheratt D.J. -1995. P. 38-68

331. Berger, В., D. Haas. Transposase and cointegrase: specialized transposition proteins of the bacterial insertion sequence IS27 and related elements // Cell. Mol. Life Sci. 2001. - V. 58. - P. 403-419.

332. Huang D C, Novel M, Novel G. A transposon-like element on the lactose plas-mid of Lactococcus lactis subs P.lactis Z270 // FEMS Microbiol Lett. 1991. - V. 61. - P. 101-106.

333. Polard P, Ргёге M F, Chandler M, Fayet O. Programmed translational frameshift-ing and initiation at an AUU codon in gene expression of bacterial insertion sequence IS911 // J Mol Biol. 1991. - V. 222. - P. 465^77.

334. Ton-Hoang B, Betermier M, Polard P, Chandler M. Assembly of a strong promoter following IS911 circularization and the role of circles in transposition // EMBO J. 1997. - V. 16. - P. 3357-3371.

335. Ton-Hoang B, Polard P, Chandler M. Efficient transposition of IS911 circles in vitro // EMBO J. 1998. - V. 17. - P. 1169-1181.

336. Robertson H M. The mariner transposable element is widespread in insects // Nature. 1993. - V. 362. - P. 241-245.

337. Davies D.R., Goryshin I.Y., Reznikoff W.S et al. Three-dimensional structure of the Tn5 synaptic complex transposition intermediate // Science 2000. - V. 289 - P. 77-85.

338. Naumann T. A., Reznikoff W. S. Tn5 transposase with an altered specificity to transposon ends //J. Bacteriol. 2002.- V. 184. - P. 233- 240.

339. Naumann, T. A., Reznikoff W. S. Tn5 transposase with an altered specificity to transposon ends //J. Bacteriol. 2002. - V. 184. - P. 233- 240

340. Haren L., Ton-Hoang В., Chandler M. Integrating DNA: Transposases and retroviral integrases // Annu. Rev. Microbiol. 1999. - V. 53. - P. 245- 281.

341. Naumann, T. A., Reznikoff W. S. Tn5 transposase active site mutants // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 17623- 17629

342. Reznikoff W.S., Bordenstein S.R. Apodaca J. Comparative Sequence Analysis of IS50/Tn5 Transposase // J. Bacteriol. 2004. - V. 186.- 24. - P. 8240-8247.

343. Rousseau P., Gueguen E., Duval-Valentin G., Chandler M.The helix-turn-helix motif of bacterial insertion sequence ISP77 transposase is required for DNA binding // Nucleic Acids Res. 2004. - V. 32. - P. 1335-1344.

344. Doak T G, Doerder F P, Jahn С L, Herrick G. A proposed superfamily of transposase genes: transposon-like elements in ciliated protozoa and a common "D35E" motif// Proc Natl Acad Sci USA. 1994. - V. 91. - P. 942-946.

345. Polard P, Chandler M. Bacterial transposases and retroviral integrases // Mol Microbiol. 1995. - V. 15. - P. 13-23.

346. Kundig, Ghosh W., S., Roseman S. Phosphate bound to histidine in a protein as an intermediate in a novel phosphotransferase system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1964. V. 52. - P. 1067- 1074.

347. Ravi D. В., Saier M.H. Jr. Comparative Genomic Analyses of the Bacterial Phosphotransferase System // Microbiol Mol Biol Rev. 2005. - V. 69. - P. 608-634.

348. Stiilke J, Hillen W. Coupling physiology and gene regulation in bacteria: the phosphotransferase sugar uptake system delivers the signals // Naturwissenschaften. — 1998. V. 85. - P. 583-92.

349. Postma PW, Lengeler JW, Jacobson GR. Phosphoenolpyruvate: carbohydrate phosphotransferase systems of bacteria // Microbiol Rev 1993. - V.57. - P.543-594.

350. Tchieu JH, Norris V, Edwards JS, Saier MH Jr. The complete phosphotranferase system in Escherichia coli // J Mol Microbiol Biotechnol. 2001. - V. 3. - P. 329-46.

351. De Reuse H, Danchin A. The ptsH, ptsl, and err genes of the Escherichia coli phosphoenolpyruvate-dependent phosphotransferase system: a complex-operon with several modes of transcription // J Bacteriol. 1988.- V.170. - P. 3827-37.

352. Bolshakova TN, Molchanova ML, Erlagaeva RS. et al. A novel mutation FruS, altering synthesis of components of the phosphoenolpyruvate: fructose phosphotransferase system in Escherichia coli K12 // Mol Gen Genet. 1992. - V. 232. -P. 394-8.

353. Гершанович B.H. Плейотропная функция фосфоенопируват зависимой фосфотрансферазной системы. Сообщение 1 // Молек. генет. микробиол. виру-сол. 2003. - Т1. - С. 14- 24.

354. Гершанович В.Н. Плейотропная функция фосфоенопируват зависимой фосфотрансферазной системы. Сообщение 2. // Молек. генет. микробиол. виру-сол. 2003. -Т.З. - С. 3-8.

355. Гершанович В.Н. Плейотропная функция фосфоенопируват зависимой фосфотрансферазной системы. Сообщение 3. // Молек. генет. микробиол. виру-сол. 2004. - Т. 1.-С. 3-12.

356. King, N. D., M. R. O'Brian. Evidence for direct interaction between enzyme INtr and aspartokinase to regulate bacterial oligopeptide transport // J. Biol. Chem. 2001. -V.276.-P. 21311-21316.

357. Cases, I., and V. de Lorenzo. Genetic evidence of distinct physiological regulation mechanisms in the a54 Pu promoter of Pseudomonas putida // J. Bacteriol. -2000. V. 182. - P. 956-960.

358. Merrick, M. J., Coppard J. R. Mutations in genes downstream of the rpoN gene(encoding a54) of Klebsiella pneumoniae affect expression from a54-dependent promoters // Mol. Microbiol. 1989. - V. 3. - P. 1765-1775.

359. Meier, Т. I., Peery R. В., McAllister K. A., Zhao. Era GTPase of Escherichia colt binding to 16S rRNA and modulation of GTPase activity by RNA and carbohydrates // Microbiology 2000. - V. 146. - P. 1071- 1083.

360. Powell B. S., Court D. L., Inada T. et al. Novel proteins of the phosphotransferase system encoded within the rpoN operon of Escherichia coli // J. Biol. Chem. -1995. V. 270. - P. 4822-4839.

361. Merrick M. J., Edwards R. A. Nitrogen control in bacteria // Microbiol. Rev. -1995.- V. 59.- P. 604-622.

362. Deutscher J., Pevec В., Beyreuther K. et al. Streptococcal phosphoenolpyruvate-sugar phosphotransferase system: amino acid sequence and site of ATP-dependent phosphorylation of HPr // Biochemistry -1986. V. 25. - P. 6543-65.

363. Reizer J., Hoischen C., Titgemeyer F. et al. A novel protein kinase that controls carbon catabolite repression in bacteria // Mol. Microbiol. -1998. V.27. - P.1157-69.

364. Alex L., Simon, M. I. Protein histidine kinases and signal transduction in pro-karyotes and eukaryotes // Trends Genet. 1994. - V. 10. - P. 133-138.

365. West, A. H., Stock, A. M. Histidine kinases and response regulator proteins in two-component signaling systems // Trends Biochem. Sci. -2001. V.26. - P.369-76.

366. Stock AM, Robinson VL, Goudreau PN. Two-component signal transduction // Annu Rev Biochem. 2000. - V. 69. - P. 183-215.

367. Purcell E.B., Siegal-Gaskins D., Rawling D.C. et al.A photosensory two-component system regulates bacterial cell attachment // Proc Natl Acad Sci U S A. -2007. V. 104. - P. 18241-6.

368. Barabote R.D., Saier M. H., Jr. Comparative Genomic Analyses of the Bacterial Phosphotransferase System Microbiol // Mol Biol Rev. 2005. - V. 69. - P. 608-634.

369. Giardina P.C., Foster L.A., Musser J.M et al. bvg Repression of alcaligin synthesis in Bordetella bronchiseptica is associated with phylogenetic lineage // J. Bacteriol. 1995. - V. 177. - P. 6058-6063.

370. Cummings C. A., Bootsma H. J.,. Relman D. A, Miller J. F. Species- and Strain-Specific Control of a Complex, Flexible Regulon by Bordetella BvgAS // J. Bacteriol. 2006. - V. 188."- P. 1775-1785.

371. Миллер Дж. Эксперименты в молекулярной генетике // Москва Мир 1984. -С. 436.

372. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование // М. Мир.- 1984. -С. 74- 244

373. Bassett CL, Kushner SR. Exonucleases I, III, and V are required for stability of ColEl-related plasmids in Escherichia coli. // J Bacteriol. 1984. -V.157. - P. 661-4.

374. Вейко H.H., Карпухин A.B. Салимов А.Г. и др. Биотинилированный ДНК-зонд с использованием фотоактивирующего реагента N-(4 азида- 2 нитробенза-ил) -1-7 диамигептана // Биотехнология -1989. Т.2. - С. 414-418.

375. Davis R.W., Simon Н., Devidson Electron microscope heteroduplex method for mapping regions of base sequence homology in nucleic acids // Method in Enzimol. -1971. V. 21. - P. 413-428.

376. Волгина Т.И. Свойства повторяющихся последовательностей B.pertussis // М. Диссертация на соискание уч. ст к.б.н.- 1993.

377. Cheng КС, Smith GR. Recombinational hotspot activity of Chi-like sequences-'//„ J Mol Biol. 1984. - V. 5. - P. 371-7.

378. Horii Z, Clark AJ.Genetic analysis of the recF pathway to genetic recombination in Escherichia coli K12: isolation and characterization of mutants // J Mol Biol. -1973. V. 25. -80. - P. 327-44.

379. Kohara Y, Akiyama K, Isono K. The physical map of the whole E. coli chromosome: application of a new strategy for rapid analysis and sorting of a large genomic library // Cell. 1987. - V. 31. - P. 495-508.

380. Ishii S, Kuroki K, Imamoto F. tRNAMetf2 gene in the leader region of the nusA operon in Escherichia coli. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1984.- V. 81. P. 409- 13.

381. Goran О. В., Lovgren J. M., Wikstrom P.M. Characterization of Mutations in the metY-nusA-infB Operon That Suppress the Slow Growth of a ArimM Mutant // J.Bacteriol. 2001. - V. 183. - P. 6095-6106.

382. Sekowska A., Robin S., Daudin J.-J. et al. Extracting biological information from DNA arrays: an unexpected link between arginine and methionine metabolism in Bacillus subtilis II Genome Biol. 2001.- V. 2. - P. 0019.1-0019.12.

383. Krin E., Laurent-Winter C., Bertin P.N. et al. Transcription Regulation Coupling of the Divergent argG and metY Promoters in Escherichia coli K- 12 // J Bacteriol. -2003. V. 185. - P. 3139-3146.

384. Matchell W.H. Methionine and the Regulation of Ribonucleic Acid Synthesis in Escherichia coli //J. Bacteriol 1967. - V. 1. - P. 90-97

385. Zerbib D, Jakowec M, Prentki P. et al. Expression of proteins essential for IS1 transposition: specific binding of InsA to the ends of IS1 // Embo J. 1987. - V. 6. -P. 3163-3169

386. Mahnke Braam LA., Reznikoff WS. Functional characterization of the Tn5 transposase by limited proteolysis // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 10908- 10913.

387. Chalmers R., Kleckner N. TnlO/ISlO transposase purification, activation, and in vitro reaction // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 029-8035.

388. Tavakoli N., DeVost J., Debryshire K. Defining functional regions of the IS903 transposase // J. Mol. Biol. 1997. - V. 274. - P. 491-504.

389. Yigit H., Reznikoff W.S. Escherichia coli DNA topoisomerase I copurifies with Tn5 transposase, and Tn5 transposase inhibits topoisomerase I I I J. Bacteriol. 1999. - V. 181.-P. 3185-3192.

390. Yigit H., Reznikoff W.S. Escherichia coli DNA topoisomerase I and suppression of killing by Tn5 transposase overproduction: topoisomerase I modulates Tn5 transposition // J. Bacteriol. 1998. - V. 180. - P. 5866-5874.

391. Stibitz S. IS481 and IS1002 of Bordetella pertussis create a 6-base- pair duplication upon insertion at a consensus target site // J Bacteriol. -1998. -V.180. P. 4963-6.

392. Ohtsubo H, Ohtsubo E. Nucleotide sequence of an insertion element, IS1 // Proc Natl Acad Sci USA.- 1978. V. 75. - P. 615-9.

393. Tomcsanyi T, Berg CM, Phadnis SH, Berg DE Intramolecular transposition by a synthetic IS50 (Tn5) derivative // J Bacteriol. 1990. - V. 172. - P. 6348-54.

394. Craig N. L. Transposon Tn7 // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1996.- V. 204. -P. 27-48.

395. Mendiola, M.V., F. de la Cruz. Specificity of insertion of IS91, an insertion sequence present in alpha-haemolysin plasmids of Escherichia coli // Mol. Microbiol.-1989. V. 3. - P. 979-984.

396. Hall R.M., Brown H.J., Brookes D.E., H. W. Stokes. Integrons found in different locations have identical 59 ends but variable 39 ends // J.Bacteriol. 1994. — V. 176. -P.6286-6294.

397. Sengstag C., Iida S., Hiestand-Nauer R., Arber W. Terminal inverted repeats of prokaryotic transposable element IS186 which can generate duplications of variable length at an identical target sequence // Gene 1986. - V. 49. - P. 153-156.

398. Galas D.J., Calos M. P., Miller J.H. Sequence analysis of Tn9 insertions in the lacZ gene // J. Mol. Biol. 1980. - V. 144. - P. 19-41.

399. Greated A.,Titok V.A., Krasowiak R. et al. The replication and stable-inheritance functions of IncP-9 plasmid pM3 // Microbiol. -2000. -V. 146. -P. 2249-2258.

400. Gershanovich V.N., Ilyina T.S., Rusina O.Y. et al. Repression of inducible enzyme synthesis in mutant of Escherichia coli K12 deleted for the ptsH gene // Mol.gen.genet. -1977. V. 153. - P. 185- 190.

401. Mink С. M., Cherry J. D., Christenson P. et al. A search for Bordetella pertussis infection in university students // Clin. Infect. Dis. 1992. - V. 14. - P. 464-471.

402. Учакин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей // Москва. Гэотар-Медицина -1998. -С. 501-508

403. Лыткина И.Н., Чистякова Г.Г., Филатов Н.Н. Заболеваемость коклюшем в Москве и организация мероприятий по ее снижению // Вакцинопрофилактика неинфекционных заболеваний 2004. —№5. medi.ru/doc/15b35.htm

404. Hu JJ, Lu CY, Chang LY.et al. Survey of pertussis in patients with prolonged cough // J Microbiol Immunol Infect. 2006. - V. 39. - P. 54-8.

405. Ward J., APERT Study Group. Pertussis epidemiology and acellular pertussis vaccine efficacy in older children: NIH APERT Multicenter Pertussis Trial // Ped. Res. 2001. - V. 49. - P. 240A.

406. Strebel P., Nordin J., Edwards K. et al. Population-based incidence of pertussis among adolescents and adults, Minnesota, 1995- 1996 // J. Infect. Dis. 2001. - V. 183. - P. 1353- 1359

407. Hodder S. L., Cherry J. D., Mortimer E. A. et al. Antibody responses to Bordetella pertussis antigens and clinical correlations in elderly community residents // Clin. Infect. Dis. 2000. - V. 31. - P. 7-14

408. Heininger U., Kleemann W. J., Cherry J. D., Group S. S. A controlled study of the relationship between Bordetella pertussis infection and sudden unexpected deaths in German infants // Pediatrics 2004. - V. 114. - P. e9-el5

409. Heininger U., Stehr K., Schmidt-Schlapfer G. et al. Bordetella pertussis infections and sudden unexpected deaths in children // Eur. J. Pediatr. 1996. -V. 155. - P. 551-553.

410. Streisinger G., Edgar R.S., Denhardt G.H. Chromosome structure in phage T4.1. Circularity of the linkage map // PNAS. 1964. - V. 51. - P. 775-779.

411. Туе B.K., Chan R.K., Botstein D. Packaging of an oversize transducing genome by Salmonella phage P22 I I J. Mol. Biol. 1974. - V. 85. - P. 485-500.

412. Туе В.К., Huberman J.A., Botstein D. Non-random circular permutation of phage P22 DNA // J.Mol.Biol. 1974. -V.85. - P. 501-532

413. Vander Byl. C., Kropinski A.M. Sequence of the Genome of Salmonella Bacteriophage P22 // Journal of Bacteriology. 2000. - V. 182. - P. 6472-6481.

414. Casjens S. Molecular organization of the bacteriophage P22 coat protein shell // J. Mol. Biol. 1979. - V. 131. - P. 1- 14.

415. MacHattie L.A., Ritchie D.A., Thomas C.A., Richardson C.C. Terminal repetition in permuted T2 bacteriophage DNA molecules // J. Mol. Biol. 1967. - V. 23.• P. 355-63.

416. Lee C.S., Davis R.W., Davidson N. A physical study by electron microscopy of the terminally repititious, circularly permuted DNA from the coliphage particles of Escherichia coli 15 // J. Mol. Biol. 1970. -V. 48. - P. 1- 22.

417. Ikeda H., Tomizawa J. Prophage PI and extrachromosomal replication unit // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1968. - V.33. - P. 791-798.

418. Покровская M.C. , Каратаев Г.И., Смирнов Г.Б. Особенности образования и свойства плазмид pLS, возникающих в результате делеций генома бактериофага Xatt8o(Tn9) //Мол. генетика, микробиол. и вирусология 1986.- №1.- С.12-18.

419. Gerald G., Leffers Jr., Gottesman S. Lambda Xis Degradation In Vivo by Lon and FtsH //J. Bacteriol. 1998. -V.180. - P. 1573-1577.

420. Svarchevsky A.N., Rybchin V.N. Characteristics of plasmid properties of bacteriophage N15 // Mol. Gen. Mikrobiol. Virusol. 1984. -V. 10. - P. 34-39.

421. Ravin N.V., Kuprianov V.V., Gilcrease E.B., Casjens S.R. Bidirectional replication from an internal ori site of the linear N15 plasmid prophage I I Nucleic Acids Research.- 2003. -V. 31. P. 6552-6560.

422. Hertwig S., Klein I., Lurz R. et al. PY54, a linear plasmid prophage of Yersinia enterocolitica with covalently closed ends 11 Mol. Microbiol. 2003. -V.48. - P. 9891003.

423. Barbour A.G., Garon C.F. Linear plasmids of the Borrelia burgdorferi have covalently closed ends // Science. 1987. -V.237. - P. 409-411.

424. Freser C.M., Casjens S., Huang W.M., et al. Genomic sequence of a Lyme disease spirochaete, Borrelia burgdorferi // Nature. 1997. -V.390. - P. 580-586.

425. Barbour AG. Plasmid analysis of Borrelia burgdorferi, the Lyme disease agent // J Clin Microbiol. -1988. V.26. - P. 475-8.

426. Grimm D, Eggers CH, Caimano MJ. Et al. Experimental assessment of the roles of linear plasmids lp25 and 1р28-1 of Borrelia burgdorferi throughout the infectious cycle // Infect Immun. 2004. - V. 72. - P. 5938-46.

427. Roux K.H. Optimization and troubleshooting in PCR // In PCR primers. A laboratory manual. Cold Spring Harbor Lab. Press 1995. — P. 60

428. Karen B. Register, Gary N. Sanden Prevalence and Sequence Variants of 1S481 in Bordetella bronchiseptica: Implications for IS481 -Based Detection of Bordetella pertussis //J. Clin. Microbiol.- 2006. V. 44. - P. 4577-4583.

429. Koidl C., Bozic M., Burmeister A. et al. Detection and Differentiation of Bordetella spp. by Real-Time PCR // J. Clin. Microbiol. 2007. - V. 45. -P. 347-350.

430. Riffclmann M., Wirsing von Konig С. H., Саго V. et al. for the Pertussis PCR Consensus Group Nucleic Acid Amplification Tests for Diagnosis of Bordetella Infections // J. Clin. Microbiol.- 2005. V. 43. - P. 4925-4929.

431. Dragsted D. M., Dohn В., Madsen J. et al. Comparison of culture and PCR for detection of Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis under routine laboratory conditions // J Med Microbiol 2004. - V. 53. - P. 749-754.