Множественная миелома (морфологическое и молекулярно-биологическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, доктор медицинских наук Байков, Вадим Валентинович

• Байков, Вадим Валентинович
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Байков, Вадим Валентинович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ГЕНЕТИЧЕСКУЮ ОСНОВУ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКУЮ И МОРФОЛОГИЧЕСКУЮ ДИАГНОСТИКУ, ТЕРАПИЮ И ПРОГНОЗ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ. ПОИСК СРЕДСТВ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие сведения.

1.2 Генетика и патофизиология множественной миеломы.

1.3 Критерии диагностики, терапия и прогноз.

1.4 Патологическая анатомия множественной миеломы.

1.5 Вместо заключения: классификация и диагностика опухо лей, современные тенденции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Морфологическое (и иммуногистохимическое) исследование.

2.2 Исследование пролиферации, адгезии, миграции.

2.3 Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Патологоанатомическое исследование костного мозга у больных множественной миеломой.'.

3.2 Пролиферация миеломных клеток под действием цитокинов и основных ингибиторов сигнальных каскадов.

3.3 Исследование адгезии миеломных клеток к внеклеточным белкам.

3.4 Сравнительное исследование адгезии, стимулированной цитокинами и ионами марганца, роль синдекана-1.

3.5 Исследование роли серглицина и остеопонтина в патогенезе миеломной болезни.

3.6 Механизмы передачи сигнала, стимулирующего адгезию, от рецепторов цитокинов.

3.7 Изучение миграции миеломных клеток под действием цитокинов.

3.8 Изучение влияния низкомолекулярного ингибитора c-met на пролиферацию, адгезию и миграцию миеломных клеток.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ ДАННЫХ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Множественная миелома (морфологическое и молекулярно-биологическое исследование)»

Целесообразность любого научного исследования в медицине определяется в конечном итоге пользой для больного (непосредственной или в перспективе) — возможностью более точного диагноза и более эффективной' терапии. Сегодня, когда традиционная патология (патологическая анатомия) приобрела общие грани с фундаментальными биологическими дисциплинами - молекулярной и клеточной биологией и генетикой, и широко пользуется молекулярными методами в диагностике и определении прогноза многих заболеваний, прежде всего, опухолей, стало возможным объединить возможности разных методов исследования для решения общих задач.

Изучение миеломной болезни было и остается одной из актуальных задач медицины. В предисловии к первой изданной в СССР монографии по миеломной болезни (Г.А. Алексеев и Н.Е.Андреева, 1966) выдающийся* гематолог акад. АМН СССР И.А.Кассирский писал: «Можно без преувеличения сказать, что за последние годы изучение миеломной болезни из частного вопроса гематологии переросло в общепатологическую проблему современной лейкозологии и даже онкологии». Эта мысль отражала скачок в понимании миеломной болезни, связанный с осознанием ее как опухоли из плазматических клеток, способных продуцировать аномальный белок -«биохимическую метку злокачественности», по терминологии И.А.Кассирского. Действительно, в 1953 г. был введен иммуноэлектрофо-рез, который сделал возможной точную идентификацию миеломных белков, а в 1956 L. Korngold и R. Lipari (фамилии авторов увековечены в обозначениях легких цепей иммуноглобулинов — к и X) обратили внимание на то, что протеины Bence-Jones и миеломные белки в сыворотке крови имеют отношение к нормальному сывороточному у-глобулину. Качественный скачок в терапии ММ относится к 60-м годам XX века. В 1953 г. в СССР был синтезирован сарколизин, на основе которого получен мелфалан (алкеран). В 1958 г. впервые показан клинический эффект сарколизина у миеломных больных (акад. Н.Н.Блохин). В 1969 R. Alexanian продемонстрировал эффект сочетания мелфалана с преднизолоном - сочетания, ставшего классическим. Таким образом, успехи в изучении ММ в 50-60-е гг XX века не только позволили улучшить ее диагностику и лечение, но и открыли пути к пониманию ряда физиологических закономерностей развития В-клеточной лимфоидной популяции, а также, фундаментальных закономерностей онко-генеза.

Но в дальнейшем на протяжении 30 лет существенного прогресса в терапии ММ не было. Совершенствовались схемы химиотерапии, но проведенный в 1992 году мета-анализ (Gregory W.M. et al.) показал, что ни одна из схем не имеет преимущества над комбинацией мелфалан-преднизолон. Болезнь остается неизлечимой до настоящего времени. Современные высо-кодозные схемы с последующей трансплантацией костного мозга позволили увеличить выживаемость больных, но едва ли способны обеспечить длительную безрецидивную жизнь или излечение.

Поэтому сегодня мы осознаем миеломную болезнь как пример заболевания, проявляющего удивительное упорство и сопротивление современным методам терапии, а следовательно, использующего в своем развитии и прогрессировании еще неизвестные общебиологические закономерности. Таким образом, исследования множественной миеломы сохраняют актуальность и, как и 50 лет назад, могут служить решению ряда проблем общебиологического значения.

С точки зрения патологоанатомической, диагностика миеломы кажется рутинной процедурой, суть которой заключается в том, чтобы выявить очаги опухолевого роста в костном мозге и классифицировать опухолевые клетки как клетки с плазматической дифференцировкой. Но и здесь еще остаются вопросы. С уточнением диагностических критериев возникает необходимость определения истинного количества плазматических клеток в костном мозге, их пролиферативного потенциала, черт фенотипа, которые могут иметь диагностическое и прогностическое значение.

С позиций общебиологических - множественная миелома представляет собой, пожалуй, наиболее яркий пример того, как злокачественная опухоль сохраняет чрезвычайную зависимость от сигналов, поступающих из микроокружения (в данном случае, костномозгового). Действительно, по современным представлениям, первичные онкогенные мутации В-клеток при ММ происходят в ходе рекомбинации в гене тяжелых цепей со сменой изотопа иммуноглобулина (т.е. на уровне постфолликулярной клетки в периферических лимфоидных органах (Tricot G., 2000)), после чего трансформированные клетки перемещаются в костный мозг (Hallek M.et al., 1998). Вплоть до последних стадий болезни костный мозг остается чуть ли не единственным местом их локализации (Алмазов В.А. и соавт., 1993), несмотря на циркуляцию в крови трансформированных клеток, способных к размножению. Однако такая зависимость миеломного клона от факторов микроокружения означает и его уязвимость. Можно надеяться, что исследования механизмов зависимости ММ от костномозгового микроокружения позволят разработать пути подавления этой зависимости и получить терапевтический результат.

В настоящем исследовании мы попытались еще раз проанализировать структуру опухоли с позиций патологоанатомической диагностики (на текущем материале за 1988-2003 гг), суммировать данные о фенотипе опухоли, а также изучить некоторые важнейшие стороны структуры и физиологии опухолевых клеток, в частности, пролиферацию, адгезию и миграцию, с применением как классических морфологических, так и ряда современных методик, которые позволяют действительно расширить понятие «структуры» в патологии до молекулярного уровня. Установление молекулярных механизмов пролиферации, адгезии и миграции миеломных клеток является основой для разработки средств целенаправленной терапии заболевания.

Цель исследования: изучить патологическую анатомию ММ на материале трепанобиоптатов, изучить закономерности и механизмы пролиферации, миграции и адгезии миеломных клеток к матриксным белкам.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру опухоли с позиций патологоанато-мической диагностики, суммировать данные о фенотипе, изучить клеточный состав миеломного клона на материале трепанобиопсий. Изучить зависимость клеточного состава и ряда других параметров от клинической стадии ММ.

2. Установить зависимость пролиферативного индекса от клинической стадии ММ на материале трепанобиопсий. Изучить пролиферацию клеток миеломных клеточных линий, их чувствительность к важнейшим цитокинам и ингибиторам сигнальных каскадов.

3. Оценить экспрессию некоторых молекул адгезии на материале трепанобиопсий. Оценить экспрессию интегринов на клетках основных миеломных клеточных линий. На материале миеломных клеточных линий и клеток пациентов миеломной болезнью изучить способность миеломных клеток к адгезии к основным внеклеточным белкам, механизмы ее усиления и возможности подавления с помощью ингибиторов.

4. Охарактеризовать механизмы адгезии миеломных клеток к фибро-нектину при стимуляции цитокинами и двухвалентными катионами, уточнить роль интегринов и синдекана в адгезии миеломных клеток к матриксным белкам.

5. На модели миеломных клеточных линий и клетках пациентов ММ изучить роль фактора роста гепатоцитов (HGF) в биологии миеломных клеток. Изучить возможность блокирования HGF-зависимых функций с помощью ингибитора рецептора HGF.

6. Изучить возможную роль остеопонтина и серглицина в патогенезе миеломной болезни. Исследовать продукцию их миеломными клетками и клетками стромы (остеопонтин). Изучить клеточную локализацию серглицина в миеломных клетках.

7. Проанализировать обнаруженные эффекты стимуляторов и ингибиторов пролиферации, адгезии и миграции с позиций поиска объектов для целенаправленной терапии.

Научная новизна

Впервые на материале трепанобиопсий проведено исследование клеточного состава миеломного клона с выделением четырех основных типов миеломных клеток (по J.E. Goasguen и соавт.), показаны различия в клеточном составе опухоли в зависимости от клинической фазы, подтверждена корреляция пролиферативного индекса с клинической стадией миеломы и клеточным составом.

Впервые в рамках одного исследования проведен скрининг 7 клеточных линий миеломы на предмет зависимости пролиферации от действия цитокинов и ингибиторов важнейших внутриклеточных сигнальных каскадов и на этом материале продемонстрирована крайняя гетерогенность молекулярной организации разных миеломных клонов.

Получены новые данные об ускорении пролиферации клеток миеломных линий при адгезии их к белкам матрикса. Впервые показано, что фактор роста гепатоцитов (HGF) является активным стимулятором адгезии и миграции миеломных клеток.

Впервые показано, что цитокин-стимулированная адгезия клеток миеломы к белкам матрикса требует участия синдекана, что приводит к колокализации синдекана и интегрина VLA-4.

Продемонстрировано, что ионы Мп стимулируют адгезию мие-ломных клеток к фибронектину. Это может иметь значение для фиксации миеломных клеток в зонах резорбции кости.

Впервые показано, что остепонтин может быть субстратом для адгезии миеломных клеток. Установлено, что клетки миеломных клеточных линий синтезируют и в большинстве своем секретируют серглицин. Серг-лицин на поверхности миеломных клеток может усиливать адгезию миеломных клеток к белкам матрикса.

Впервые на модели клеточной линии миеломных клеток INA-6 показано, что адгезия и миграция клеток критически зависит от активности фосфатидилинозитол-3 киназы (PI-3K), при этом сигнал не передается ни через комплекс АКТ, ни через mTOR. Миграция оказалась зависима не только от PI-3K, но и от митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), что может служить теоретической основой для разработки новых лекарственных средств.

Таким образом, получены данные об особенностях регуляции пролиферации, адгезии и миграции миеломных клеток, обозначающие новые мишени для целенаправленной терапии множественной миеломы.

Практическая значимость

Критерии диагностики ММ включают количественные параметры — процентное содержание клеток с плазматической дифференцировкой в костном мозге. Подсчет количества клеток с плазматической дифференцировкой в препаратах трепанобиоптатов костного мозга, окрашенных различными красителями и с иммуногистохимической реакцией на CD 13 8, показал, что в препаратах с иммуногистохимической реакцией на CD 13 8 выявляется, в среднем, на 30% клеток больше, чем при использовании гистологических методик. Таким образом, рекомендация обязательного проведения иммуногистохимической реакции на CD 138 способна существенно улучшить диагностику ММ. Особенно это касается наблюдений с малым (<10%) количеством клеток с плазмоцитарной диффе-ренцировкой, по данным обзорных исследований. Кроме того, в иммуно-гистохимических препаратах существенно легче оценить тип и распространенность поражения костного мозга при ММ.

В настоящем исследовании показано, что плазмобластный вариант ММ существенно отличается от остальных вариантов по критериям клеточного состава и индекса пролиферации. Это позволяет рассматривать его как самостоятельную форму болезни.

Новые данные об особенностях регуляции пролиферации, адгезии и миграции миеломных клеток имеют общебиологическое значение и уже учитываются при проведении дальнейших научных исследований по проблеме. Они позволяют лучше понять биологическую основу существования миеломных клонов. Кроме того, молекулярные механизмы поддержания пролиферации и выживания миеломных клонов могут рассматриваться как мишени для разработки средств целенаправленной терапии множественной миеломы.

Результаты работы используются в диагностике и преподавании патологической анатомии в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и Санкт-Петербургском городском патоло-гоанатомическом бюро.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 11 декабря 2007 г. на совместном заседании кафедры патологической анатомии, кафедры гематологии, транс-фузиологии и трансплантологии, проблемной комиссии «Патология» и проблемной комиссии «Молекулярная медицина» Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.

Материалы диссертации обсуждались на IX, X и XI международных конгрессах по множественной миеломе (Саламанка, Испания, 2003; Сидней, Австралия, 2005; Кос, Греция, 2007), 34-й Скандинавской конференции по гематологии (Рейкьявик, Исландия, 2003); Российско-норвежской конференции по гематологии (Санкт-Петербург, 2003); заседаниях Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2004, 2005), XX и XXI Европейском конгрессе патологов (Париж, Франция, 2005; Стамбул, Турция, 2007), IV Конференции Российских патологоанатомов «Новые методы и разработки в онкоморфологии», посвященной 100-летию со дня рождения Н.А.Краевского (Москва, 2005); Российско-американской конференции по гематологии (Санкт-Петербург, 2006); конференции с международным участием «Диагностика в медицине» (Хургада, Египет, 2007), Российско-норвежском рабочем совещании по гематологии (Санкт-Петербург, 2007), Российско-немецкой конференции по гематологии, посвященной 10-летию сотрудничества Санкт-Петербург-Гамбург (Гамбург, Германия, 2007), пленуме правления Российской ассоциации патологоанатомов (Омск, 2007).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Множественная миелома крайне неоднородна в отношении генетической основы, морфологических вариантов и стереотипов биологического поведения. По мере прогрессирования опухоли меняется клеточный состав, увеличивается количество сосудов и уменьшается количество Т-клеток. Множественная миелома характеризуется очень низкими показателями пролиферации, за исключением плазмобластного варианта. Плаз-мобластный вариант множественной миеломы необходимо рассматривать в качестве самостоятельной формы заболевания. Адгезия миеломных клеток к белкам матрикса приводит к ускорению пролиферации.

2. Адгезия и миграция миеломных клеток опосредуются интегрином VLA-4 (а4(31) и усиливаются при стимуляции цитокинами HGF, IGF-1 и SDF-la. Адгезия, кроме того, усиливается в присутствии ионов марганца. Усиление адгезии при стимуляции цитокинами и ионами марганца достигается различными механизмами. При стимуляции цитокинами происходит взаимодействие интегринов и синдекана на поверхности миеломных клеток с колокализацией их в активных сайтах мембраны; это не сопровождается увеличением аффинности интегринов. Усиление адгезии при стимуляции ионами марганца возникает за счет изменения кон-формации молекулы интегрина и не требует участия синдекана.

3. Фактор роста гепатоцитов (HGF) стимулирует пролиферацию, адгезию и миграцию миеломных клеток. В клеточных линиях и миеломных клетках пациентов существует аутокринный порочный круг, представленный HGF и его рецептором. Показана секреция HGF в культуре мезенхи-мальных стволовых клеток. Все эффекты HGF подавляются под действием ингибитора рецептора HGF - c-Met.

4. Цитокин-стимулированная адгезия и миграция клеток миеломы критически зависят от активности PI-3K и зависят от активности NF-kB. Миграция, кроме того, зависит от активности МАРК. Ингибирование mTOR, АКТ, протеинкиназы С, комплекса JAK2/STAT3 не оказывает влияния на адгезию и миграцию. Ключевые элементы сигнальных путей, регулирующие пролиферацию, адгезию и миграцию, могут быть мишенями целенаправленной терапии.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Байков, Вадим Валентинович

выводы

1. Морфологическое и молекулярно-биологическое исследование показало, что генетическая неоднородность множественной миеломы проявляется неоднородностью ее структуры и биологического поведения.

2. Морфологическая диагностика ММ (и родственных поражений) предполагает обязательную комплексную оценку цитологических, гистологических данных и результатов иммунофенотипирования. В III клинической стадии болезни клеточный состав миеломного клона меняется, увеличивается количество незрелых форм, увеличивается темп пролиферации. Это сопровождается увеличением количества сосудов в ткани костного мозга.

3. Плазмобластный вариант миеломной болезни резко отличается от других вариантов по критериям пролиферации и клеточного состава и должен рассматриваться в качестве самостоятельной формы заболевания.

4. Клетки миеломных клеточных линий и больных ММ пролиферируют медленно и обладают индивидуальным профилем чувствительности к цито-кинам и ингибиторам важнейших путей внутриклеточной передачи сигналов. Единственным универсальным ингибитором (из изученных) является PS-341 (бортезомиб). Вероятно, спектр его действия не ограничивается ин-гибированием протеасом.

5. Пролиферация миеломных клеток ускоряется при адгезии клеток к белкам матрикса (фибронектину). Адгезия является свойством части клеток миеломных линий и клеток пациентов. Важнейшими стимуляторами адгезии выступают цитокины HGF, IGF-1 и SDF-la. Адгезия подавляется при ингибировании системы PI3-K и не зависит от mTOR, а также МАРК.

6. Адгезия миеломных клеток осуществляется преимущественно за счет интегрина VLA-4. При стимуляции цитокинами для осуществления адгезии необходимо взаимодействие интегрина с синдеканом-1 (CD 13 8). Указанные молекулы перемещаются в клеточной мембране и колокализуются в ее активных участках, богатых холестерином. Увеличения аффинности интегрина при этом не происходит, таким образом, адгезия осуществляется за счет увеличения авидности интегринов.

7. Ионы Мп способны усиливать адгезию миеломных клеток к фибронектину. Механизмом усиления адгезии является увеличение аффинности — приобретение интегринами «активной» конформации. Этот процесс не требует участия синдекана. Адгезия, стимулированная ионами марганца, может иметь значение для выживания миеломных клеток, прежде всего в зонах резорбции кости.

8. Фактор роста гепатоцитов (HGF) стимулирует не только пролиферацию, но и адгезию и миграцию миеломных клеток. В клеточных линиях и миеломных клетках пациентов показано существование аутокринного порочного круга, представленного HGF и его рецептором. Показана секреция HGF в культуре мезенхимальных стволовых клеток. Все эффекты HGF подавляются под действием ингибитора рецептора HGF — c-Met.

9. Миеломные клетки секретируют серглицин и стимулируют стромаль-ные клетки к секреции остеопонтина. Эти лиганды участвуют в адгезии миеломных клеток, нарушают обновление кости и таким образом могут способствовать выживанию миеломных клеток в костном мозге и усиливать резорбцию кости.

10. Особенности молекулярной организации клеток миеломных клонов могут быть объектами целенаправленной терапии. Однако применение таких средств должно быть индивидуализировано в соответствии с существованием отдельных форм ММ, различающихся по генетической основе и биологическому поведению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При гистологическом исследовании трепанобиоптатов больных с множественной миеломой или подозрением на нее необходимо использовать окраску азуром и эозином. При выявлении менее 30% клеток с плаз-моклеточной дифференцировкой в обзорных препаратах необходимо проводить иммуногистохимические реакции на CD138 и легкие цепи иммуноглобулинов. В случае сомнений в гистогенезе опухоли, обнаруживаемой в костном мозге, необходимо пользоваться широкой панелью антител к маркерам постфолликулярной лимфоидной дифференцировки, а также маркерам эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировки.

2. Плазмобластный вариант миеломной болезни существенно отличается от остальных вариантов по критериям клеточного состава и индекса пролиферации. Это позволяет рассматривать его как самостоятельную форму болезни.

3. Молекулярные механизмы поддержания пролиферации и выживания миеломных клонов, зависимости их от костномозгового микроокружения должны изучаться как мишени для разработки средств целенаправленной терапии множественной миеломы.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Байков, Вадим Валентинович, 2008 год

1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Любимова Н.Ю. Иммунологические и реологические нарушения у больных множественной миело-мой// Тер.арх. 1991. - №7. - С. 122-126.

2. Абдулкадыров К.М., Рукавицын О.А., Бессмельцев С.С., Ругаль

3. B.И. Морфологическая характеристика структур кроветворного микроокружения у больных множественной миеломой // Гематол. и трансфузиол. -1996. -N1. С.13-16.

4. Алексеев Г.А., Андреева Н.Е. Миеломная болезнь. М.: Медицина, 1966.-247 С.

5. Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Подольцева Э.И. Миеломная болезнь. Обзор // Клин. мед. 1993. - Т.71, №2. - С.5-10.

6. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. М., 2001.- 28 С.

7. Андреева Н.Е., Ильяшенко Е.Ю., Сариди Э.Ю. Ретроспективный анализ цитостатической терапии пациентов с множественной миеломой // Проблемы гематол. 2002. - №3. - С.7-11.

8. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В. Иммуноглобулинопатии. М.Медицина, 1985. 240 С.

9. Барлоги Б., Эпстайн Дж., Сельваньягам П., Алексаниан Р. Плаз-моклеточная миелома И. Новое в диагностике и лечении заболевания // Гематол. и трансфузиол. 1992. - №7-8. - С.33-39.

10. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. СПб: «Диалект», 2004. 448 С.

11. Борсет М. Жизнь и смерть миеломных клеток // Тез. докл. Российско-Норвежской конференции по гематологии. — С.-Петербург, 2003. —1. C.37-38.

12. Воробьев А.И., Дризе Н.И., Чертков И.Л. Схема кроветворения // Проблемы гематол. 1995. - №1. - С. 7-14.

13. Голенков А.К., Касаткина В.В., Козинец Г.И., Златкина А.Р. Кинетическая характеристика опухолевого роста при множественной миеломе //Гематол. и трансфузиол. 1988. -№12. - С.34-36.

14. Голенков А.К., Трифонова Е.В., Катаева Е.В. и соавт. Характеристика лекарственной устойчивости опухолевых плазмоцитов in vitro у больных множественной миеломой с различным ответом на химиотерапию // Тер. Архив. 2000. - №8. - С.38-41.

15. Голенков А.К., Шабалин Г.Н. Множественная миелома. СПб: Гиппократ, 1995. -144 С.

16. Зарайский М.И. Роль маркеров главного комплекса гистосовме-стимости в прогнозировании активности течения множественной миеломы. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб. - 1998. — 16 С.

17. Калимуллина Д.Х., Бакиров А.Б., Ручкин В.Н. Заболеваемость и смертность от множественной миеломы в республике Башкортостан // Российский онкологический журнал. 2004. — №4. — С.40-41.

18. Калимуллина Д.Х., Викторова Т.В., Гринчук О.В. и др. Клинико— генетические ассоциации у больных множественной миеломой // Гематол. и трансфузиол. 2004. - Т.49, №4. - С. 13-17.

19. Козинец Г.И., Мокеева Р.А., Касаткина В.В.и соавт. Пролиферация плазматических клеток при множественной миеломе (авторадиографическое исследование)//Гематол. и трансфузиол—1986—Т.31, №7—С.13—17.

20. Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом. СПб.: Издательско-полиграфическая компания «Коста», 2006. — 208 С.

21. Лисуков И.А. Иммунологические аспекты множественной миеломы: патогенез, клиника, лечение. Новосибирск: Наука, 2003. — 159 С.

22. Мокеева Р.А., Хохлова М.П., Козинец Г.И. и др. Характеристика различных иммунохимических форм множественной миеломы с учетом выживаемости и ответа на лечение // Гематол. и трансфузиол. 1986. — Т.31, №7. — С.7-13.

23. Назарова И.Н. Клиническое значение иммунологического фенотипа и пролиферативной активности опухолевых лимфоцитов при множественной миеломе. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1992.

24. Подольцева Э.И. Множественная миелома. Прогностические признаки, классификация, патогенез клинических синдромов, лечение. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. СПб., 1996.

25. Рехтина И.Г., Бельченко Д.И. О состоянии костного мозга при множественной миеломе // Вопр. Онкологии. — 2004. — Т.50, №3. — С.351— 354.

26. Римашевская Е.В., Андреева Н.Е. Множественная миелома с секрецией иммуноглобулина А: особенности течения, прогноза и ответа на терапию // Гематол. и трансфузиол. 2005. - Т.50, №4. - С.21-26.

27. Сидорович Г.И., Рукавицын О.А. Особенности течения множественной миеломы на фоне стандартной терапии // Гематол. и трансфузиол. — 2002. Т.47, №6. - С.7-12.

28. Яковлева С. В. Прогностическое значение цитологического исследования костного мозга при множественной миеломе // Тер. Архив. — 2000. Т.72, N7. - С.48-51.

29. Alexanian R., Haut A., Khan A.U., et al. Treatment for multiple myeloma. Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens // JAMA. 1969. - Vol.208. - P.1680-1685.

30. Alsayed Y., Ngo H., Runnels J., et al. Mechanisms of regulation of CXCR4/SDF-1 (CXCL12)-dependent migration and homing in multiple myeloma // Blood. 2007. - Vol. 109, N.7. - P.2276-2284

31. Anderson K.C. Targeted therapy for multiple myeloma // Semin.Hematol. -2001. Vol.38. -P.286-294.

32. Anderson K.C. Moving Disease Biology from the Lab to the Clinic // Cancer. -2003. Vol.97, Suppl 3. -P.796-801.

33. Asou Y., Rittling S.R., Yoshitake H. et al. Osteopontin facilitates an-giogenesis, accumulation of osteoclasts, and resorption in ectopic bone // Endocrinology. 2001. - Vol.142. - P. 1325-1332.

34. Baciu P.C., Goetinck P.F. Protein kinase С regulates the recruitment of syndecan-4 into focal contacts // Mol. Biol. Cell. 1995. - Vol.6. - P. 1503-13.

35. Bakkus M.H., Heirman C., Van Riet I., et al. Evidence that multiple myeloma lg heavy chain VDJ genes contain somatic mutations but show no in-traclonal variation // Blood. 1992. - Vol.80. - P.2326-2335.

36. Banerjee S.S., Verma S., Shanks J.H. Morphological variants of plasma cell tumours // Histopathology. 2004. - Vol.44. - P.2-8.

37. Barlogie В., Trico G., Anaissie E. et al. Thalidomide and hematopoi-etic-cell transplantation for multiple myeloma // N. Eng. J. Med. 2006. -Vol.354.-P.1021-1030.

38. Barry S.T., Ludbrook S.B., Murrison E., Horgan С. M. T. Analysis of the a4bl Integrin-Osteopontin Interaction // Experimental Cell Research. — 2000.- Vol.258. -P.342-351.

39. Bartl R., Frisch В., Burkhardt R. et al. Bone marrow histology in myeloma: its importance in diagnosis, prognosis, classification and staging // Br. J. Haematol. 1982. - Vol.51. - P.361-375.

40. Bartl R., Frisch В., Farten-Moghadam A. et al. Histologic classification and staging of multiple myeloma. A retrospective and prospective study of 674 cases//Am. J. Clin. Pathol. 1987. - Vol.87. -P.342-355.

41. Bartl R., Frish B. Clinical significance of bone marrow and bone marrow morphology in myeloma // Myeloma / Ed. by J.Mehta and S.Singhal. — London: Martin Dunitz, 2002. P.269-295.

42. Bataille R., Boccadoro M., Klein B. et al. C-reactive protein and beta2 microglobulin produce a sample and powerful myeloma staging system // Blood.- 1992.-Vol.80.-P.733-737.

43. Bataille R., Durie B.G.M., Grenier J. Serum beta 2 microglobulin and survival duration in multiple myeloma: A simple reliable marker for staging // Br. J. Haematol. 1983. - Vol.55. - P.439-447.

44. Bataille R., Lourdan M., Zhang X. et al. Serum levels of interleukin-6, a potent myeloma cell growth factor, as a reflect of disease severity plasma cell dyscrasia// J. Clin. Invest. 1984. - Vol.84. -P.2008-2011.

45. Bataille R., Durie B.G.M., Grenier J. et al. Prognostic factors and staging in multiple myeloma: A reappraisal // J. Clin. Oncol. — 1986. Vol.4. -P.80-87.

46. Bayer-Garner I.B., Sanderson R.D., Dhodapkar M.V. et al. Syndecan-1 (CD138) immunoreactivity in bone marrow biopsies of multiple myeloma:shed syndecan-1 accumulates in fibrotic regions // Mod. Pathol. 2001. -Vol.14,N10. -P.1052-1058.

47. Bayrd.E. The bone marrow on sternal aspiration in multiple myeloma // Blood. 1948.-Vol.3.-P.987-1018.

48. Beauvais D.M., Burbach B.J., Rapraeger AC. The syndecan-1 ecto-domain regulates {alpha}v{beta}3 integrin activity in human mammary carcinoma cells // J. Cell. Biol. 2004. - Vol.167. - P. 171-181.

49. Beauvais D.M., Rapraeger A.C. Syndecan-l-mediated cell spreading requires signaling by alphavbeta3 integrins in human breast carcinoma cells // Exp. Cell. Res. -2003. Vol.286. -P.219-232.

50. Benner R., Hijmans W., Haaijman J.J. The bone marrow: the major source of serum immunoglobulins, but still a neglected site of antibody formation// Clin. Exp. Immunol. 1981. - Vol.46. - P. 1-8.

51. Bergsagel D.E., Sprague C.C., Austin C., Griffith K.M. Evaluation of new chemotherapeutic agents in the treatment of multiple myeloma: IV. L— Phenylalanine mustard (NC-8806) // Cancer Chemotherapy Rep. 1962. -Vol.21.-P.87.

52. Bergsagel P.L., Chesi M., Nardini E. et al. Promiscuous translocations into immunoglobulin heavy chain switch regions in multiple myeloma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996.-Vol.93.-P.13931-13936.

53. Bergsagel P.L., Kuehl W.M. Molecular pathogenesis of multiple myeloma // Am. Soc. Hematol. Educat. Program. 2001. - P. 157-163.

54. Bergsagel P.L., Kuehl W.M. Chromosome translocations in multiple myeloma// Oncogene. 2001. - Vol.20. - P.5611-5622.

55. Bergsagel P.L, Kuehl W.M. Critical roles for immunoglobulin translocations and cyclin D dysregulation in multiple myeloma // Immunol. Reviews. -2003. Vol. 194. - P. 96-104.

56. Bergsagel P.L., Kuehl W.M., Zhan F. et al. Cyclin D dysregulation: an early and unifying pathogenic event in multiple myeloma // Blood. 2005. — Vol.106. -P.296-303.

57. Bernasconi N.L., Traggiai E., Lanzavecchia A. Maintenance of serological memory by polyclonal activation of human memory В cells // Science. — 2002. Vol.298. - P.2199-2202.

58. Berneman Z.N., Chen Z.Z., Peetermans M.E. Morphological evidence for a motile behavior by plasma cells // Leukemia. 1990. — Vol.4. - P.53-59.

59. Bernfield M., Gotte M., Park P.W. et al. Functions of cell surface heparan sulfate proteoglycans//Ann. Rev. Biochem. -1999. Vol.68. - P.729-77.

60. Birchmeier C., Birchmeier W., Gherardi E., Vande Woude G. F. Met, Metastasis, Motility and More // Molec. Cell Biol. 2003. - Vol.4. - P.915-926.

61. Bleul C.C., Fuhlbrigge R.C., Casasnovas J.M. et al. A highly efficacious lymphocyte chemoattractant, stromal cell derived factor 1 (SDF-1) // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184. - P. 1101-1110.

62. Blokhin N.N. Clinical experiences with sarcolysin in neoplastic diseases //Ann. NY Acad. Sci. 1958. - Vol.68. - P. 1128.

63. Borset M., Hjertner O., Yaccoby S. et al. Syndecan-1 is targeted to the uropods of polarized myeloma cells where it promotes adhesion and sequesters heparin-binding proteins // Blood. 2000. - Vol.96. - P.2528-2536.

64. Borset M., Hjorth-Hansen H., Seidel C. et al. Hepatocyte growth factor and its receptor c-met in multiple myeloma // Blood. — 1996a. — Vol.88. -P.3998-4004.

65. Borset M., Lien E., Espevik T. et al. Concomitant expression of hepatocyte growth factor/scatter factor and the receptor c-MET in human myeloma cell lines//J. Biol. Chem. 1996b. - Vol.271, N40. -P.24655-24661.

66. Borset M., Waage A., Brekke O.L., Helseth E. TNF and IL-6 are potent growth factors for OH—2, a novel human myeloma cell line // Eur.J.Haematol. 1994. - Vol.53. -P.31-37.

67. Bourdon M.A., Oldberg A., Pierschbacher M. and Ruoslahti E. Molecular cloning and sequence analysis of a chondroitin sulfate proteoglycan cDNA // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1985. - Vol.82. - P. 1321-1325.

68. Bowden M., Crawford J., Cohen H.J., Noyama O. A comparative study of monoclonal gammopathies and immunoglobulin levels in Japanese and United States elderly // J. Am. Geriatr. Soc. 1993. - Vol.41. - P. 11-14;

69. Brenne A.-T., Baade Ro Т., Waage A. et al. Interleukin 21 is a growth and survival factor for human myeloma cells //Blood. 2002. — Vol.99. — P.3756-62.

70. Burbach B.J., Friedl A., Mundhenke C., Rapraeger A.C. Syndecan-1 accumulates in lysosomes of poorly differentiated breast carcinoma cells // Matrix Biol. 2003. - Vol.22. - P. 163-177.

71. Burger R., Guenther A., Bakker F. et al. Gpl30 and ras mediated signaling in human plasma cell line INA-6: a cytokine-regulated tumor model for plasmacytoma // Hematol. J. 2001. - Vol.2. - P.42-53.

72. Capello D., Gaidano G., Gallicchio M. et al. The tyrosine kinase receptor Met and its ligand HGF are co-expressed and functionally active in HHV-8 positive primary effusion lymphoma // Leukemia. 2000. - Vol. 14. - P.285-91.

73. Cancer Incidence in Five Continents, Vol.VIII/Ed. D.Parkin, S.Whelan, J.Ferlay et al. IARC Scientific publication, № 155. Lyon, 2002. -56 P.

74. Carter A., Hocherman I., Linn S. et al. Prognostic significance of plasma cell morphology in multiple myeloma // Cancer 1987. Vol.60. -P. 1060-1065.

75. Cartwright R.A., Gilman E. A., Nicholson P., Allon D. Epidemiology of multiple myeloma in parts of England, 1984-1993. Hematol. Oncol. -1999.-Vol. 17, №1.-P.31-38.

76. Chakravarti R., Sapountzi V., Adams J.C. Functional role of synde-can-1 cytoplasmic V-region in lamellipodial spreading, actin bundling and cell migration//Mol. Biol. Cell. 2005. - Vol.16. - P.2678-3691.

77. Chang S.T., Liao Y.L., Lu C.L. et al. Plasmablastic cytomorphologic features in plasma cell neoplasms in immunocompetent patients are significantly associated with EBV // Am. J. Clin. Pathol. 2007. - Vol.128, N2. - P.339-344.

78. Chellaiah M.A., Hruska K.A. The Integrin (alpha}(v){beta}(3) and CD44 Regulate the Actions of Osteopontin on Osteoclast Motility // Calcif. Tissue. Int. 2003. - Vol.72. - P. 197-205.

79. Chen F., Castranova V., Shi X. New insights into the role of Nuclear Factor-кВ in cell growth regulation // Am. J. Pathol. 2001. - Vol.159, N2. -P.387-397.

80. Christensen J.G., Schreck R., Burrows J. et al. A selective small molecule inhibitor of c-Met kinase inhibits c-Met-dependent phenotypes in vitro and exhibits cytoreductive antitumor activity in vivo // Cancer Res. — 2003. — Vol.63. -P.7345-7355.

81. Compston J.E. Bone marrow and bone: a functional unit// Journal of Endocrinology. 2002. - Vol.173. - P.387-394.

82. Conover C.A. Potentiation of insulin-like growth factor (IGF) action by IGF-binding protein-3: studies of underlying mechanism // Endocrinology. -1992. Vol.130. - P.3191-3199.

83. Cook J.R., His E.D., Worley S. et al. Immunohistochemical analysis identifies two cyclin D1+ subsets of plasma cell myeloma, each associated with favourable survival // Am. J. Clin. Pathol. 2006. - Vol. 125,N4. - P.615-624.

84. Cooper C.S., Park M., Blair D.G. et al. Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line // Nature. -1984.-Vol.311.-P.29-33.

85. Corso A., Castelli G., Pagnucco G. et al. Bone marrow T-cell subsets in patients with monoclonal gammopathies: correlation with clinical stage and disease status // Haematologica. 1997. - Vol.82. - P.43-46.

86. Costes V., Magen V., Legouffe E. et al. The Mi 15 monoclonal antibody (anti-syndecan-1) is a reliable marker for quantifying plasma cells in paraffin-embedded bone marrow biopsy specimens // Human Pathology. 1999. -Vol.30.-P.1405-1411.

87. Couchman J.R. Syndecans: proteoglycan regulators of cell-surface microdomains? // Nature reviews: molecular cell biology. 2003. - Vol.4. -P.926-937.

88. Couchman J.R., Woods A. Syndecan-4 and integrins: combinatorial signaling in cell adhesion // J. Cell Sci. 1999. - Vol.112. - P.3415-3420.

89. Cowland J.B., Borregaard N. J. The individual regulation of granule protein mRNA levels during neutrophil maturation explains the heterogeneity of neutrophil granules // Leukoc. Biol. 1999. - Vol.66. - P.989-995.

90. Crawford J., Eye M.K., Cohen H.J. Evaluation of monoclonal gammopathies in the 'well' elderly // Am. J. Med. 1987. - Vol.82. - P.39-45.

91. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group // Br. J. Haematol. 2003. - Vol.121. - P.749-757.

92. D'Amato R.J., Loughnan M.S., Flynn E., Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91. -P.4082-4085.

93. Dalton W.S. The tumor microenvironment: focus on myeloma // Cancer Treat. Rev. 2003. - Vol.29, Suppl.1. - P.11-19.

94. Damiano J. S., Cress A. E., Hazlehurst L.A. Cell Adhesion Mediated Drug Resistance (CAM-DR): Role of Integrins and Resistance to Apoptosis in Human Myeloma Cell Lines // Blood. 1999. - Vol.93, No 5. - P.1658-1667.

95. Danilkovitch-Miagkova A., Zbar B. Dysregulation of Met receptor tyrosine kinase activity in invasive tumors // J. Clin. Investig. 2002. - Vol.109. -P.863-867.

96. Derksen P.W., Keehnen R.M., Evers L.M. et al. Cell surface proteoglycan syndecan-1 mediates hepatocyte growth factor binding and promotes Met signaling in multiple myeloma // Blood. 2002. - Vol.99. - P. 1405-1410.

97. Dhodapkar M.V., Abe E., Theus A. et al. Syndecan-1 is a multifunctional regulator of myeloma pathobiology: control of tumor cell survival, growth, and bone cell differentiation // Blood. 1998. - Vol. 91. - P.2679-2688.

98. Di Raimondo F., Azzaro M.P., Palumbo G. et al. Angiogenic factors in multiple myeloma: higher levels in bone marrow than in peripheral blood // Haematologica. 2000. - Vol.85. - P.800-805.

99. Dimopoulos M.A., Moulopoulos L.A., Maniatis A., Alexanian R. Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma // Blood. — 2000. Vol.96. - P.2037-44

100. Drach J., Gattringer C., Glassl H. et al. The biological and clinical significance of the Ki-67 growth fraction in multiple myeloma // Hematol. Oncol. 1992. - Vol.10, N2. - P.125-134.

101. Dransfield I., Cabanas C., Craig A., Hogg N. Divalent cation regulation of the function of the leukocyte integrin LFA- 1 // J. Cell Biol. 1992. -Vol.116. -P.219-226.

102. Drexler H.G., Matsuo Y. Malignant hematopoietic cell lines: in vitro models for the study of multiple myeloma and plasma cell leukemia // Leuk. Res. -2000.- Vol.24. -P.681-703.

103. Durie B.G.M. Staging and kinetics of multiple myeloma // Semin. Oncol. 1986. - Vol.13. - P.300-309.

104. Durie B.G.M., Salmon S.E.A clinical staging system for multiple myeloma. A correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival // Cancer. — 1975. Vol.36. -P.842-854.

105. Durie B.G.M., Stock-Novack D., Salmon S.E. et al. Prognostic value of pretreatment serum beta2 microglobulin in myeloma: A Southwest Oncology Group study // Blood. 1990. - Vol.75. - P.823-830.

106. Eckert F., Schmid L., Kradolfer D., Schmid U. Bone-marrow plas-macytosis—an immunohistological study//Blut. — 1986. — Vol.53, N1. — P.11— 19.

107. Elliott B.E., Hung W.L., Boag A.H., Tuck A.B. The role of hepato-cyte growth factor (scatter factor) in epithelial-mesenchymal transition and breast cancer // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002. - Vol.80. - P.91-102.

108. Engleman V.W., Nickols G.A., Ross F.P. et al. A peptidomimetic antagonist of the alpha(v)beta3 integrin inhibits bone resorption in vitro and prevents osteoporosis in vivo // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.99. - P.2284-2292.

109. Faccio R., Grano M., Colucci S. et al. Activation of alphav beta3 integrin on human osteoclast-like cells stimulates adhesion and migration in response to osteopontin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol.249. -P.522—525.

110. Fedarko N.S., Fohr В., Robey P.G., Young M.F. et al. Factor H binding to bone sialoprotein and osteopontin enables tumor cell evasion of complement-mediated attack // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - P. 16666-16672.

111. Fedyk E.R., Ryan D.H., Ritterman I., Springer T.A. Maturation decreases responsiveness of human bone marrow В lineage cells to stromal-derived factor 1 (SDF-1) // J. Leukoc. Biol. 1999. - Vol.66. - P.667-673.

112. Fenton J.A.L., Pratt G., Rawstron A.C., Morgan G.J. Isotype class switching and the pathogenesis of multiple myeloma // Hematol. Oncol. 2002. -Vol. 20.-P.75-85.

113. Ferracini R,. Longati P., Naldini L. et al. Identification of the major autophosphorylation site of the Met/hepatocyte growth factor receptor tyrosine kinase // J. Biol. Chem. 1991. - Vol.266. - P.19558-19564.

114. Fitzgerald M.L., Wang Z., Park PW., Murphy G. et al. Shedding of syndecan-1 and -4 ectodomains is regulated by multiple signaling pathways and mediated by a TIMP-3-sensitive metalloproteinase // J. Cell Biol. 2000. -Vol.148.-P.811-824.

115. Fonseca R., Bergsagel P.L., Chesi M. et al Integration of genetics in a comprehensive pathogenesis model for myeloma // Haematologica. 2005. -Vol.90, Suppl 1.-P.4-5.

116. Franke T.F., Yang S.I., Chan Т.О. et al. The protein kinase encoded by the Akt proto-oncogene is a target of the PDGF-activated phosphatidylinosi-tol 3-kinase // Cell. 1995. - Vol.81. - P.727-736.

117. Fuki I.V., Kuhn K.M., Lomazov I.R. et al. The syndecan family of proteoglycans. Novel receptors mediating internalization of atherogenic lipoproteins in vitro //J. Clin. Invest. 1997. - Vol.100. -P.1611-1622.

118. Fuki I.V., Meyer M.E., Williams, K.J. Transmembrane and cytoplasmic domains of syndecan mediate a multi-step endocytic pathway involving detergent-insoluble membrane rafts // Biochem. J. 2000. - Vol.351. - P.607-612.

119. Fuller K., Owens J., Chambers T.J. The effect of hepatocyte growth factor on the behaviour of osteoclasts // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1995. Vol.212. - P.334—340.

120. Garcia-Gila M., Cabanas C., Garcia— Pardo A. Analysis of the activation state of a4bl integrin in human В cell lines derived from myeloma, leukemia or lymphoma // FEBS Lett. 1997. - Vol.418. - P.337-40.

121. Garcia-Sanz R., Orfao A., Gonzalez M. Primary plasma cell leukemia: clinical, immunophenotypic, DNA ploidy and cytogenetic characteristics // Blood. 1999. - Vol.93. - P.1032-1037.

122. Gartner S, Kaplan HS. Long-term culture of human bone marrow cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. - Vol.77. - P.4756-4759.

123. Gastinne Т., Leleu X., Duhamel A. et al. Plasma cell growth fraction using Ki-67 antigen expression identifies a subgroup of multiple myeloma patients displaying short survival within the ISS stage I // Eur. J. Haematol. 2007. - Vol.79,N4. -P.297-304.

124. Gavarotti P., Boccardo M., Redoglia V. et al. Reactive plasmacytosis: case report and review of the literature // Acta. Haematol. 1985. - Vol.73. -P.108-110.

125. Ge N.L., Rudikoff S. Insulin-like growth factor I is a dual effector of multiple myeloma cell growth // Blood. 2000. - Vol.96. - P.2856-2861.

126. Georgii-Hemming P., Wiklund H.J., Ljunggren O., Nilsson K. Insulin-like growth factor I is a growth and survival factor in human multiple myeloma cell lines // Blood. 1996. - Vol.88. -P.2250-2258.

127. Goasguen J.E., Zandecki M., Mathiot C. et al. Mature plasma cells as indicator of better prognosis in multiple myeloma. New methodology for the assessment of plasma cell morphology//Leuk. Res. — 1999. — Vol.23. P. 1133-40.

128. Gorden L., Smith C., Graber S.E. Marked plasmacytosis and immunoglobulin abnormalities following infusion of streptokinase // Am. J. Med. Sci.- 1999.-Vol.301.-P.186-189.

129. Granes F., Urena J.M., Rocamora N., Vilaro S. Ezrin links syndecan— 2 to the cytoskeleton // J. Cell Sci. 2000. - Vol. 113. - P.1267-1276.

130. Gray D., Siepmann K., van Essen D. et al. B-T lymphocyte interactions in the generation and survival of memory cells // Immunol. Rev. — 1996. — Vol.150.-P.45-61.

131. Greene D.K., Tumova S., Couchman J. R., Woods, A. Syndecan-4 associates with a-actinin // J. Biol. Chem. 2003. - Vol.278. - P.7617-7623.

132. Gregory W.M., Richards M.A., Malpas J.S. Combination chemotherapy versus melphalan and prednisolone in the treatment of multiple myeloma: an overview of published trials // J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10, N2. - P.334-342.

133. Greipp P.R., Lust J.A., O'Fallon W.M. et al. Plasma cell labeling index and beta2 microglobulin predict survival independent of thymidine-kinase and C-reactive protein in multiple myeloma // Blood. 1993. - Vol.81. -P.3382-3387.

134. Greipp P.R, Raymond N.M., Kyle R.A., O'Fallon W.N. Multiple myeloma: Significance of plasmablastic subtype in morphological classification // Blood. 1985. - Vol.65. - P.305-310.

135. Greipp P.R., San Miguel J., Durie B.G.M. et al. International Staging System for Multiple Myeloma // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol.23. - P.3412-3420.

136. Grogan T.M. Plasma cell myeloma marrow diagnosis including morphologic and phenotypic features // Sem. Diagn. Pathol. 2003. - Vol.20. — P.211-225.

137. Grogan T.M. Spier C.M. The В cell immunoproliferative disorders including multiple myeloma and amyloidosis //Neoplastic Hematopathology, 2d edit. / Ed. by D.M. Knowles. Lippincott, Williams and Wilkins, 2001 - P. 1557-1588.

138. Grosbois В., Jego P., Attal M. et al. Familial multiple myeloma: report of fifteen families // Br. J. Haematol. 1999. - Vol.105. - P.768-770.

139. Grzesiak J.J., Pierschbacher M.D. Shifts in the concentrations of magnesium and calcium in early porcine and rat wound fluids activate the cell migratory response // J. Clin. Invest. 1995. - Vol.95. - P.227-233.

140. Guikema J.E.J., Hovenga S., Vellenga E. et al. CD27 is heterogene-ously expressed in multiple myeloma: low CD27 expression in patients with high-risk disease // Br. J. Haematol. 2003. - Vol. 121. - P.36-43.

141. Gupta D., Treon S.P., Shima Y. et al. Adherence of multiple myeloma cells to bone marrow stromal cells upregulates vascular endothelial growth factor secretion: therapeutic applications // Leukemia. 2001. - Vol.15. -P.1950—1961.

142. Hallek M., Bergsagel P. L., Anderson K.C. Multiple myeloma: increasing evidence for a multistep transformation process // Blood. 1998. -Vol.91, Nl.-P.3-21.

143. Hazlehurst L.A., Damiano J.S., Buyuksal I., Pledger W.J. et al. Adhesion to fibronectin via pi integrins regulates p27kipl levels and contributes to cell adhesion mediated drug resistance (CAM-DR) // Oncogene. 2000. -Vol.19.-P.4319-4327.

144. Heider U., Hofbauer L.C., Zavrski I. et al. Novel aspects of osteoclast activation and osteoblast inhibition in myeloma bone disease // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. -2005. Vol.338. -P.687-693.

145. Hicks M.J., Durie B.G.M., Slymen D.J. Low circulating T-helper cells in relapsing multiple myeloma // J. Clin. Lab. Analysis. 1989. - Vol.3. -P.202—209.

146. Hideshima Т., Bergsagel P.L., Kuehl W. M., Anderson K.C. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications // Blood. — 2004. -Vol.104.-P.607-618.

147. Hideshima Т., Chauhan D., Hayashi T. et al. The biological sequelae of stromal cell-derived factor-1 alpha in multiple myeloma // Mol. Cancer Ther.- 2002a. Vol.1. - P.539-544.

148. Hideshima T.5 Chauhan D., Richardson P. et al. NFkB as a therapeutic target in multiple myeloma // J. Biol. Chem. 2002b. - Vol.277. - P. 1663916647.

149. Hideshima Т., Nakamura N., Chauhan D., Anderson K.C. Biologic sequelae of interkeukin-6 induced PI-3K/AKT signaling in multiple myeloma // Oncogene. 2001. - Vol.20. -P.5991-6000.

150. Hideshima Т., Richardson P. Anderson K.C. Novel therapeutic approaches for multiple myeloma // Immunological Reviews. 2003. - Vol.194. -P.164-176.

151. Hirano Т., Nakajima K., Hibi M. Signaling mechanisms through gpl30: a model of the cytokine system // Cytokine Growth Factor Rev. 1997.- Vol.8.-P.241-252.

152. Hjertner O., Hjorth-Hansen H.5 Borset M. et al. Bone morphogenetic protein-4 inhibits proliferation and induces apoptosis of multiple myeloma cells // Blood. 2001. - Vol.97, N2. - P.516-522.

153. Hjertner O., Torgersen M.L., Seidel C. et al. Hepatocyte growth factor (HGF) induces interleukin-11 secretion from osteoblasts: a possible role for HGF in myeloma-associated osteolytic bone disease // Blood. — 1999. Vol.94.- P.3883-3888.

154. Hjorth-Hansen H., Seifert M.F., Borset M. et al. Marked osteoblasto-penia and reduced bone formation in a model of multiple myeloma bone diseasein severe combined immunodeficiency mice // J. Bone Miner. Res. 1999a. -Vol.14. -P.256-263.

155. Hjorth-Hansen H., Waage A., Borset M. Interleukin-15 blocks apop-tosis and induces proliferation of the human myeloma cell line OH-2 and freshly isolated myeloma cells // Brit. J. Haematol. 1999b. - Vol.106. - P.28-34.

156. Holen I., Drury N.L., Hargreaves P.G., Croucher P.I. Evidence of a role for a non-matrix-type metalloproteinase activity in the shedding of synde-can-1 from human myeloma cells // Br. J. Haematol. 2001. - Vol.114. -P.414-421

157. Hood J.D., Cheresh D.A. Role of integrins in cell invasion and migration // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol.2. - P.91-100.

158. Hotte S.J., Winquist E.W., Stitt L. et.al. Plasma osteopontin: associations with survival and metastasis to bone in men with hormone-refractory prostate carcinoma // Cancer. 2002. - Vol.95. - P.506-512.

159. Hu L., Shi Y., Gera J. et al. Downstream effectors of oncogenic ras in multiple myeloma cells // Blood. 2003. - Vol. 101. - P.3126-3135.

160. Huang X., Louie Т., Xiao D. et al. Novel CDK4/6-based combination therapies in myeloma // Haematologica. 2007. - Vol.92, N6, Suppl 2. -P.39.

161. Humphries D.E., Wong G.W., Friend D.S., et al. Heparin is essential for the storage of specific granule proteases in mast cells // Nature. 1999. -Vol.400. -P.769-772.

162. Humphries M.J. Integrin structure // Biochem. Soc. Trans. 2000. -Vol.28.-P.311-339.

163. Hung A.Y., Sheng M. PDZ domains: structural modules for protein complex assembly // J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277. - P.5699-5702.

164. Husband A.J., Monie H.J., Gowans J.L. The natural histoiy of the cells producing IgA in the gut // Ciba. Found. Symp. — 1977. P.29-54.

165. Huyn B.H., Kwa D., Gabaldon H., Ashton J.K. Reactive plasmacytic lesions of the bone marrow // Am. J. Clin. Pathol. 1976. - Vol.65. - P.921-928.

166. Hynes RO. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion // Cell. 1992. - Vol.69. - P. 11-25.

167. Hynes R.O. Cell adhesion: old and new questions // Trends. Cell. Biol.- 1999.-Vol.9.-P.M33-M37.

168. Iwasaki Т., Hamano Т., Ogata A. et al. Clinical significance of vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in multiple myeloma // Br. J. Haematol. 2002. - Vol.116. - P.796-802.

169. Jacob J., Kelsoe G., Rajewsky K., Weiss U. Intraclonal generation of antibody mutants in germinal centres // Nature. 1991. - Vol.354. - P.389-392.

170. Jemal A., Clegg L.X., Ward E. et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2001, with a special feature regarding survival // Cancer. 2004. - Vol. 101.- P.3-27.

171. Jiang, H., Liu, X.Y., Zhang, G., Li, Y. Kinetics and template nuclea-tion of self-assembled hydroxyapatite nanocrystallites by chondroitin sulfate // J. Biol. Chem. 2005. - Vol.280. - P.42061-42066.

172. Jones P. H., Bishop L. A., Watt F. M. Functional significance of CD9 association with beta 1 integrins in human epidermal keratinocytes // Cell Adhes. Commun. 1996. - Vol.4. - P.297-305.

173. Kanavaros P., Stefanaki K., Vlachonikolis J. et al. Immunohisto-chemical expression of the p53, p21\waf-l, Rb, pl6 and Ki-67 proteins in multiple myeloma // Anticancer Res. 2000. - Vol.20, N6B. - P.4619-4625.

174. Kastrinakis N.G., Gorgoulis V.G., Foukas P.G. et al. Molecular aspects of multiple myeloma // Ann. Oncol. 2000. - Vol.11. - P. 1217-1228.

175. Kavano M., Hirano Т., Matsuda T. et al. Autocrine generation and essential requirement of BSF/IL-6 for human multiple myeloma // Nature. 1988. - Vol.332. -P.83-85.

176. Kawano M.M., Huang N., Harada H. et al. Identification of immature and mature myeloma cells in the bone marrow of human myelomas // Blood. -1993. Vol.82. - P.564— 570.

177. Kenyon B.M., Browne F., D'Amato, R.J. Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization // Exp. Eye. Res. 1997. - Vol.64. - P.971-978.

178. Khandwala H.M., McCutcheon I.E., Flyvbjerg A., Friend K.E. The effects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth // Endocr. Rev. -2000. Vol.21.-P.215-244.

179. Kinashi T. Intracellular signaling controlling integrin activation in lymphocytes // Nat. rev. immunol. 2005. - Vol.5. - P.546-559.

180. Kinnunen Т., Kaksonen M., Saarinen J. et al. Cortactin-Src kinase signaling pathway is involved in N-syndecan- dependent neurite outgrowth // J. Biol. Chem. 1998.- Vol.273.-P. 10702-10708.

181. Klein В., Zhang XG., Jourdan M. et al. Paracrine rather than autocrine regulation of myeloma-cell growth and differentiation by interleukin-6 // Blood. 1989. - Vol.73. - P.517-526.

182. Klemke R.L., Cai S., Giannini A.L. et al. Regulation of cell motility by mitogen-activated protein kinase // J.Cell Biol. 1997. - Vol.137. - P.481-492.

183. Koch G., Osmond D.G., Julius M.H., Benner R. The mechanism of thymus-dependent antibody formation in bone marrow // J. Immunol. — 1981. — Vol.126.-P.l447-1451.

184. Kokenyesi R., Bernfield M. Core protein structure and sequence determine the site and presence of heparan sulfate and chondroitin sulfate. on syn-decan-1 //J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P. 12304-12309.

185. Kolset S.O., Gallagher J.T. Proteoglycans in haemopoietic cells // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - Vol.1032, N2-3. - P. 191-211.

186. Kolset S.O., Mann D.M., Uhlin-Hansen L. et al. Serglycin-binding proteins in activated macrophages and platelets // J. Leukoc. Biol. 1996. -Vol.59. -P.545-554.

187. Korngold L., Lipari R. Multiple-myeloma proteins III: the antigenic relationship of Bence-Jones proteins to normal gamma-globulin and multiple-myeloma serum proteins // Cancer. 1956. - Vol.9,N2. - P.262-272

188. Kotoh Т., Dhar D.K., Masunaga R. et al. Anti-angiogenic therapy of human esophageal cancers with thalidomide in nude mice // Surgery. — 1999. -Vol.125.-P.536-544.

189. Kronland R., Grogan Т., Spier C. et al. Immunotopographic assessment of lymphoid and plasma cell malignancies in the bone marrow // Hum. Pathol. 1985. - Vol.16. - P. 1247-1254.

190. Kuehl W.M., Bergsagel P.L. Early Genetic Events Provide the Basis for a Clinical Classification of Multiple Myeloma // Hematology: Am Soc. He-matol. Educ. Program. 2005. - P.347.

191. Kumar S., Rajkumar S.V., Kimlinger T. et al. CD45 expression by bone marrow plasma cells in multiple myeloma: clinical and biological correlations // Leukaemia. 2005. - Vol.19, N8. - P.1466-1470.

192. Kumar S., Witzig Т., Greipp P.R., Rajkumar S.V. Bone marrow an-giogenesis and circulating plasma cells in multiple myeloma // Br. J. Haematol. — 2003. Vol.122. - P.272-274.

193. Kvasnicka H.M., Thiele J. Quantifizierung und Morphometrie der GefaPe im Knochenmark Eine kritische Betrachtung // Pathologe. 2002. -Vol.23. -P.472-479.

194. Kyle R.A. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS): a review // Clin. Haematol. 1982. - Vol.11. - P. 123-150.

195. Kyle R.A., Bayrd E.D. The monoclonal gammopathies: multiple myeloma and related plasma-cell disorders// The monoclonal gammopathies: Multiple myeloma and related plasma-cell disorders/Ed. Charles C. Thomas. -Springfield, 1976. P.141-145.

196. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig Т. E. et al. Review of 1027 Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma // Mayo. Clin. Proc. 2003. -Vol.78.-P.21-33.

197. Kyle R.A., Finkelstein S., Elveback L.R., Kurland L.T. Incidence of monoclonal proteins in a Minnesota community with a cluster of multiple myeloma // Blood. 1972. - Vol.40. - P.719-724.

198. Kyle R.A., Rajkumar S.V. Monoclonal gammopathies of undetermined significance: a review // Immunol. Rev. -2003. Vol.194. - P.112-139.

199. Lai R., Medeiros L.J., Wilson C.S. et al. Expression of the cell-cycle-related proteins E2F-1, p53, mdm-2, p21waf4 , and Ki-67 in multiple myeloma. Correlation with cyclin-Dl immunoreactivity // Mod. Pathol. 1998. — Vol.11, N7. - P.642-647.

200. Landowski Т.Н., Olashaw N.E., Agrawal D., Dalton W.S. Cell adhesion-mediated drug resistance (CAM-DR) is associated with activation of NF— kappa В (RelB/p50) in myeloma cells // Oncogene. 2003. - Vol.22. - P.2417-2421.

201. Langford J.K., Stanley M.J., Cao D., Sanderson R.D. Multiple heparan sulfate chains are required for optimal syndecan-1 function // J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. - P.29965-29971.

202. Lauria F., Foa R., Cavo M. et al. Membrane phenotype and functional behaviour of T lymphocytes in multiple myeloma: correlation with clinical stages of the disease // Clin. Exp. Immunol. — 1984. — Vol.56. P.653- 658.

203. Leitinger В., Hoggl N. The involvement of lipid rafts in the regulation of integrin function // J. Cell Sci. 2002. - Vol.115, N5. - P.963-972.

204. LeRoith D., Roberts C.T., Jr. The insulin-like growth factor system and cancer // Cancer Lett. 2003. - Vol.195. - P. 127-137.

205. Liebersbach B.F., Sanderson R.D. Expression of syndecan-1 inhibits cell invasion into type I collagen // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P.20013-20019.

206. Ligthart G.J., Radl J., Cjrberand J.X. et al. Monoclonal gammo-pathies in human aging: increased occurrence with age and correlation with health status // Mech. Ageing. Dev. 1990. - Vol.52, N2-3. - P.235-243.

207. Liu C.T., Dahlke M.B. Bone marrow findings of reactive plasmacy-tosis // Am. J. Clin. Pathol. 1967. - Vol.48. -P.546-51.

208. Liu Y.J., Joshua D.E., Williams G.T. et al. Mechanism of antigen-driven selection in germinal centres // Nature. 1989. - Vol.342. - P.929-931.

209. Lokhorst H.M., Lamme Т., de Smet M. et al. Primary tumor cells of myeloma patients induce interleukin-6 secretion in long-term bone marrow cultures // Blood. 1994. - Vol.84. - P.2269-2277.

210. Lorentz A., Schuppan D., Gebert A. et al. Regulatory effects of stem cell factor and interleukin-4 on adhesion of human mast cells to extracellular matrix proteins // Blood. 2002. - Vol.99. - P.966-972.

211. Luque R., Garcia-Trujillo J.A., Camara C. et al. CD 106 and acti-vated-CD29 are expressed on myelomatous bone marrow plasma cells and their downregulation is associated with tumour progression // Br. J. Haemat. — 2002. — Vol.119.-P.70-78.

212. Lu Z.Y., Zhang X.G., Wijdenes J. et al. Interleukin 10 is a growth factor for human myeloma cells // Blood. 1995. - Vol.85. - P.2521-2527.

213. Lynch N.T., Sanger W.G., Pirruccello S. et al Familial multiple myeloma; a family study and review of the literature // J. Natl. Cancer Institute. -2001. Vol.114. -P.522-540.

214. MacLennan I.C. Germinal centers // Annu. Rev. Immunol. 1994. -Vol.12.-P.l 17-139.

215. MacLennan I.C.M., Toellner K-M., Cunningham A. F. et al. Extra-follicular antibody responses // Immunological Reviews. 2003. - Vol.194. -P.8-18.

216. Malbon C.C. Insulin signalling: putting the 'G-' in protein-protein interactions // Biochem. J. 2004. - Vol.380. - P.el 1-е 12.

217. Marcshalko T.V. Uber die sogenannten Plazmacellen, ein Beitrag zur Kenntnis der Herkunft der entziindlischen Infiltrationszellen // Arch. Dermatol. Syphilol. 1885. - Vol.30. - P. 1-52.

218. Mateo G., Castellanos M., Rasillo A. et al. Genetic Abnormalities and Patterns of Antigenic Expression in Multiple Myeloma // Clin. Cancer Res. —2005. Vol.11, N10. - P.3661-3667.

219. Maubach P.A., Emmereich В., Theiss W. et al Reactive leukemoid plasmacytosis with polyclonal hepergammaglobulinemia during streptokinase therapy//Dtsch Med. Wochenschritt 1983.-Vol.108, N10.-P.3 83-3 85.

220. Maulik G., Shrikhande A., Kijima T. et al. Role of the hepatocyte growth factor receptor, c-Met, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol.13. - P.41-59.

221. McGrath K.E., Koniski A.D., Maltby K.M. et al. Embryonic expression and function of the chemokine SDF—1 and its receptor, CXCR4 // Dev. Biol. 1999. - Vol.213. - P.442-456.

222. McQuade K.J., Beauvais D.M., Burbach B.J., Rapraeger A.C. Synde-can-1 regulates alphavbeta5 integrin activity in B82L fibroblasts // J. Cell Sci.2006. Vol. 119. - P.2445-2456.

223. Michigami Т., Shimizu N., Williams P.J. et al. Cell-cell contact between marrow stromal cells and myeloma cells via VCAM-1 and a(4)b(l)-integrin enhances production of osteoclast-stimulating activity // Blood. 2000. -Vol.96.-P.1953-1960.

224. Miguel-Garcia A., Orero Т., Matutes E. et al. Bcl-2 expression in plasma cells from neoplastic gammopathies and reactive plasmacytosis: a comparative study // Haematologica. 1998. - Vol.83. - P.298-304.

225. Mihou D., Katodritou I., Zervas K. Evaluation of five staging systems in 470 patients with multiple myeloma // Haematologica. 2006. - Vol.91. -P. 1149-1150.

226. Mills K.H.G., Cawley J.C. Abnormal monoclonal antibody-defined helper/suppressor T-cell subpopulations in multiple myeloma: relationship to treatment and clinical stage // Br. J. Haematol. 1983. - Vol.53. - P.271-275.

227. Mitsiades C.S., Mitsiades N., Kung A.L. et al. The IGF/IGF-1R system is a major therapeutic target for multiple myeloma, other hematologic malignancies and solid tumors // Blood. 2002. - Vol.100. - P. 170a.

228. Moehler T.M., Neben К., Ho A.D., Goldschmidt H. Angiogenesis in hematologic malignancies // Ann. Hematol. 2001. - Vol.80. - P.695-705.

229. Molina Т., Brouland JP., Bigorgne C. et al Pseudomyelomatous plas-macytosis of the bone marrow in a multicentric Castleman's disease // Ann. Pathol. 1996. Vol.16, N2. -P.133-136.

230. Moreau P., Robillard N., Avet-Loiseau H. et al. Patients with CD45 negative multiple myeloma receiving high-dose therapy have a shorter survival than those with CD45 positive multiple myeloma // Haematologica. 2004. -Vol.89. -P.547-551.

231. Morgan G.J., Davies F.E., Linet M. Myeloma aetiology and epidemiology // Biomed. Pharmacother. 2002. - Vol.56. - P.223-234.

232. Mori Y., Shimizu N., Dallas M. et al. Anti-alpha4 integrin antibody suppresses the development of multiple myeloma and associated osteoclastic osteolysis // Blood. 2004. - Vol.104, N7. - P.2149-2154.

233. Mostafavi-Pour Z., Askari J.A., Parkinson S.J. et al. Integrin-specific signaling pathways controlling focal adhesion formation and cell migration // The Journal of Cell Biology. 2003. - Vol.161, N1. - P. 155-167.

234. Nakashima N., Sharma P.M., Imamura Т., Bookstein R., Olefsky J.M. The tumor suppressor PTEN negatively regulates insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes //J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. -P.12889-12895.

235. Niemoller K., Jakob C., Heider U. et al. Bone marrow angiogenesis and its correlation with other disease characteristics in multiple myeloma in stage I versus stage II—III // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2003. - Vol.129. - P.234-238.

236. Norfolk D., Child J.A., Cooper E.H. et al. Serum beta 2 microglobulin in myelomatosis: Potential value in stratification and monitoring // Br. J. Cancer. 1979. - Vol.39. - P.510-515.

237. O'Connor B.P., Gleeson M.W., Noelle R. J., Erickson L.D. The rise and fall of long-lived humoral immunity: terminal differentiation of plasma cells in health and disease // Immunol. Rev. 2003. - Vol.194. - Vol.61-76.

238. O'Regan A.W., Chupp G.L., Lowry J.A., Goetschkes M. et al. Os-teopontin is associated with T cells in sarcoid granulomas and has T cell adhesive and cytokine-like properties in vitro // J. Immunol. 1999. -Vol.162. -P. 1024- 1031.

239. Ogata A., Chauhan D., Urashima M. et al IL-6 triggers multiple myeloma cell growth via the Ras-dependent mitogen activated protein kinase cascade // J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P.2212-2220.

240. Oh E.-S., Couchman J. R., Woods A. Serine phosphorylation of syn-decan-2 proteoglycan cytoplasmic domain // Arch. Biochem. Biophys. 1997a. - Vol.344. - P.67-74.

241. Oh Y., Gucev Z., Ng L., Muller H.L., Rosenfeld R.G. Antiproliferative actions of insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-3 in human breast cancer cells // Prog. Grow. Fact. Res. 1995. - Vol. 6. - P.503-512.

242. Oh E.-S., Woods A., Couchman J.R. Multimerization of the cytoplasmic domain of syndecan-4 is required for its ability to activate protein kinase С // J. Biol. Chem. 1997b. - Vol.272. - P.l 1805-1181.

243. Oken M.M., Kay N.E. T-cell subpopulations in multiple myeloma: correlation with clinical disease status // Br. J. Haematol. 1981. - Vol.49. — P.629-634.

244. Oldberg A., Hayman E.G., Ruoslahti E. Isolation of a chondroitin sulfate proteoglycan from a rat yolk sac tumor and immunochemical demonstration of its cell surface localization // J. Biol. Chem. 1981. - Vol.256. -P. 19847- 10852.

245. Olivero M., Rizzo M., Madeddu R. et al. Overexpression and activation of hepatocyte growth factor/scatter factor in human non-small-cell lung carcinomas //Br. J. Cancer. 1996. - Vol.74. - P. 1862-1868.

246. Olson D.L., Burkly L.C., Leone D.R. et al. Anti-alpha4 integrin monoclonal antibody inhibits multiple myeloma growth in a murine model // Mol. Cancer Ther. 2005. - Vol.4, N1. - P.91-99.

247. Oshima, Т., Abe, M., Asano, J., et al. Myeloma cells suppress bone formation by secreting a soluble Wnt inhibitor, sFRJP-2 // Blood. 2005. -Vol.106.-P.3160-3165.

248. Paschalakis, P., Vynios, D.H., Tsiganos, C.P., et al. Effect of proteoglycans on hydroxyapatite growth in vitro: the role of hyaluronan // Biochim. Biophys. Acta. 1993. - Vol.1158. -P.129-136.

249. Payet L.D., Firth S.M., Baxter R.C. The role of acid-labile subunit in regulating insulin-like growth factor transport across human umbilical vein endothelial cell monolayers // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 2004. - Vol.89. -P.23 82-23 89.

250. Pellat-Deceunynck C., Amiot M., Bataille R. et al. Human myeloma cell lines as a tool for studying the biology of multiple myeloma: a reappraisal 18 years after (letter) // Blood. 1995. - Vol.86. - P.4001-4002.

251. Pileri S., Poggi S., Baglioni P. et al. Histology and immunohistology of bone marrow biopsy in multiple myeloma // Eur. J. Haematol. — 1989. — Vol.51, Suppl. — P.52—59.

252. Platanias L. Map kinase signaling pathways and hematologic malignancies // Blood. 2003. - Vol.101, N12. -P.4667^1679.

253. Ponzetto C., Bardelli A., Zhen Z. et al. A multifunctional dockingsite mediates signaling and transformation by the hepatocyte growthfactor scatter factor-receptor family // Cell. 1994. - Vol.77. - P.261-71.

254. Pruneri G., Fabris S., Baldini L. et al. Immunohistochemical analysis of cyclin D1 shows deregulated expression in multiple myeloma with the t(ll;14) // Am. J. Pathol. 2000. - Vol.156. - P. 1505-1513.

255. QiangY.W., Kopantzev E., Rudikoff S. Insulinlike growth factor—1 signaling in multiple myeloma: downstream elements, functional correlates and pathway crosstalk // Blood. 2002. - Vol.99. - P.4138-4146.

256. Ragnarsson L., Stromberg Т., Wijdenes J. et al. Multiple myeloma cells are killed by syndecan-1-directed superantigen-activated T cells // Cancer Immunol. Immunother. 2001. - Vol.50, N7. - P.382-90.

257. Raja S.M., Metkar S.S., Honing S. et al. A novel mechanism for protein delivery granzyme b undergoes electrostatic exchange from serglycin to target cells // J. Biol. Chem. 2005. - Vol.280, N21. - P.20752-20761.

258. Rajkumar S.V., Fonseca R., Lacy M.Q et al. Plasmablastic morphology is an independent predictor of poor survival after autologous stem-cell transplantation//J. Clin. Oncol. 1999. -N5. - P. 1551-1557.

259. Rajkumar S.V., Leong .T, Roche P.C., et al. Prognostic value of bone marrow angiogenesis in multiple myeloma // Clin. Cancer Res. — 2000. Vol.6. -P.3111-3116.

260. Rajkumar S.V., Kyle R.A., Therneau T.M. et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammo-pathy of undetermined significance (MGUS) // Blood. 2005. - Vol.106. -P.812—817.

261. Rajkumar S.V, Mesa R.A., Fonseca R. et al. Bone marrow angiogenesis in 400 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance, multiple myeloma, and primary amyloidosis // Clin. Cancer Res. 2002. -Vol.8.-P.2210-2216.

262. Rapraeger A.C. The coordinated regulation of heparan sulfate, synde-cans and cell behavior // Curr. Opin. Cell Biol. 1993. - Vol.5. - P.844-853.

263. Rasmussen Т., Jensen L., Honore L., Andersen H. et al. Circulating clonal cells in multiple myeloma do not express CD34 mRNA, as measured by single-cell and real-time RT-PCR assays // Br. J. Haematol. 1999. - Vol.107. -P.818-824.

264. Rawstron A., Barrans S., Blythe D. et al. Distribution of myeloma plasma cells in peripheral blood and bone marrow correlates with CD56 expression// Br. J. Haematol 1999.-Vol. 104.-P. 138-143.

265. Rees S.G., Shellis R.P., Embery G. Inhibition of hydroxyapatite crystal growth by bone proteoglycans and proteoglycan components // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 2002. - Vol.292. -P.727-733.

266. Reinholt F.P., Hultenby K., Oldberg A., Heinegard D. Osteopontin— a possible anchor of osteoclasts to bone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. -Vol.87.-P.4473-4475.

267. Rickert P., Weiner O.D., Wang F. et al. Leukocytes navigate by compass: roles of PBKgamma and its lipid products // Trends. Cell Biol. 2000. -Vol.10.-P.466-473.

268. Ridley R.C., Xiao H., Hata H. et al. Expression of syndecan regulates human myeloma plasma cell adhesion to type I collagen // Blood. 1993. -Vol.81.-P.767-774.

269. Rohde J., Heitman J., Cardenas M. The TOR kinases link nutrient sensing to cell growth // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276. - P.9583-9586.

270. Ross F.P., Chappel J., Alvarez J.I. et al. Interactions between the bone matrix proteins osteopontin and bone sialoprotein and the osteoclast in-tegrin alpha v beta 3 potentiate bone resorption // J. Biol. Chem. 1993. -Vol.268.-P.9901-9907.

271. Rott L.S., Briskin M.J., Butcher E.C. Expression of a4b7 and E-selectin ligand by circulating memory В cells: implications for targeted trafficking to mucosal and systemic sites // J. Leukoc. Biol. 2000. - Vol.68. - P.807-814.

272. Sahota S.S., Garand R., Mahroof R. et al. V(H) gene analysis of IgM-secreting myeloma indicates an origin from a memory cell undergoing iso-type switch events // Blood. 1999. - Vol. 94. - P. 1070-76.

273. Saleun J.P., Vicariot M., Deroff P., Morin J.F. Monoclonal gammo-pathies in the adult population of Finistere, France // J. Clin. Pathol. 1982. -Vol.35.-P.63-68.

274. Sali A., Matsumoto R., McNeil H.P. et al. Three-dimensional models of four mouse mast cell chymases. Identification of proteoglycan binding regionsand protease-specific antigenic epitopes // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268. — P.9023-9034.

275. San Miguel J.F., Caballero M.D., Gonzales M. et al. T-cell subpopu-lations in patients with monoclonal gammopathies // Am. J. Hematol. — 1985. — Vol.20.-P.333-338.

276. San Miguel J.F., Garcia-Sanz R., Gonzalez M. et al: A new staging system for multiple myeloma based on the number of S-phase plasma cells // Blood. 1995. - Vol.85. - P.448-455.

277. San Miguel J.F., Gonzales M., Castellano-Leones C., for the Cooperative Group for the Study of Monoclonal Gammopathies. T—cell subsets and myeloma cell mass // Am. J. Hematol. 1987. - Vol.25. - P.235-236.

278. San Miguel J.F., Gonzales M., Gascon A. et al. Lymphoid subsets and prognostic factors in multiple myeloma // Br. J. Haematol. — 1992. Vol.80.- P.305-309.

279. Sanderson R.D., Sneed T.B., Young L.A., Sullivan G.L. et al. Adhesion of В lymphoid (MPC-11) cells to type I collagen is mediated by integral membrane proteoglycan, syndecan // J. Immunol. 1992. - Vol.148. - P.3902-3911.

280. Sanderson R.D., Yang Y., Kelly T. et al. Enzymatic Remodeling of Heparan Sulfate Proteoglycans Within the Tumor Microenvironment: Growth Regulation and the Prospect of New Cancer Therapies // J. Cell. Biochem. -2005. Vol.96. - P.897-905.

281. Sanz-Rodriguez F., Hidalgo A., Teixido J. Chemokine stromal cell-derived factor-la modulates VLA-4 integrin-mediated multiple myeloma cell adhesion to CS-l/fibronectin and VCAM-1 // Blood. 2001. - Vol.97. - P.346-351.

282. Saoncella S., Echtermeyer F., Denhez F. et al. Syndecan-4 signals cooperatively with integrins in a Rho-dependent manner in the assembly of focal adhesions and actin stress fibers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol.96.1. P.2805-2810.

283. Sato Т., Hakeda Y., Yamaguchi Y. et al. Hepatocyte growth factor is involved in formation of osteoclast-like cells mediated by clonal stromal cells (MC3T3-G2/PA6) // J. Cell. Physiol. 1995. - Vol.164. - P.197-204.

284. Saunders S., Bernfield M. Cell surface proteoglycan binds mouse mammary epithelial cells to fibronectin and behaves as a receptor for interstitial matrix//J. Cell Biol. 1988.-Vol.106.-P.423- 430.

285. Saunders S., Jalkanen M., O'Farrell S., Bernfield M. Molecular cloning of syndecan, an integral membrane proteoglycan // J. Cell Biol. 1989. -Vol.108.-P.1547-1556.

286. Schag K., Schmidt S.M., Muller M.R. et al. Identification of C-met oncogene as a broadly expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T-lymphocytes // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol.10. - P.3658-3666.

287. Schick B.P., Walsh C.J., Jenkins-Wes T. Sulfated proteoglycans and sulfated proteins in guinea pig megakaryocytes and platelets in vivo. Relevance to megakaryocyte maturation and platelet activation // J. Biol. Chem. 1988. -Vol.263.-P.1052-1062.

288. Schick B.P., Senkowski-Richardson S. Proteoglycan synthesis in human erythroleukaemia (HEL) cells // Biochem. J. 1992. - Vol.282. - P.651-658.

289. Schick B.P., Jacoby J.A. Serglycin and betaglycan proteoglycans are expressed in the megakaryocyte cell line CHRF 288-11 and normal human megakaryocytes // J. Cell. Physiol. 1995. - Vol.165. -P.96-106.

290. Schick B.P., Gradowski J.F., San Antonio J.D. Synthesis, secretion, and subcellular localization of serglycin proteoglycan in human endothelial cells // Blood. 2001. - Vol.97. - P.449-458.

291. Schick B.P., Ho H.-C.K., Brodbeck K.C. et al. Serglycin proteoglycan expression and synthesis in embryonic stem cells // Biochim. Biophys. Acta.- 2003. Vol.1593. - P.259-267.

292. Schlessinger J., Plotnikov A.N., Ibrahimi O.A. et al: Crystal structure of a ternary FGF-FGFR-heparin complex reveals a dual role for heparin in FGFR binding and dimerization // Mol. Cell Endocrinol. 2000. - Vol.6. -P.743-750.

293. Schmidt L., Duh F.M., Chen F. et al. Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas // Nat. Genet. 1997. - Vol. 16. - P.68-73.

294. Schreiber S., Ackermann J., Obermair A. et al . Multiple myeloma with deletion of chromosome 13q is characterized by increased bone marrow neovascularization // Br. J. Haematol. 2000. - Vol.110. - P.605-609.

295. Schwab G., Siegall C.B., Aarden L.A. et al. Characterization of an in-terleukin-6-mediated autocrine growth loop in the human multiple myeloma cell line, U266 // Blood. 1991. - Vol.77. - P.587-593.

296. Schwartz M.A., Ginsberg M.H. Networks and crosstalk: integrin signaling spreads // Nat. Cell. Biol. 2002. Vol.4. - P.E65-E68.

297. Seidel C., Borset M., Hjertner O. et al. High levels of soluble synde-can-1 in myeloma-derived bone marrow: modulation of hepatocyte growth factor activity // Blood. 2000b. - Vol.96. - P.3139-3146.

298. Seidel C., Borset M., Turesson I. et al. Elevated serum concentrations of hepatocyte growth factor in patients with multiple myeloma: The Nordic Myeloma Study Group // Blood. 1998. - Vol.91. - P.S06-812.

299. Seidel С., Lenhoff S., Brabrand S. et al. Hepatocyte growth factor in myeloma patients treated with high-dose chemotherapy // Br. J. Haematol. — 2002. Vol.l 19. -P.672-676.

300. Seidel C., Sundan A., Hjorth M. et al. Serum syndecan-1: a new independent prognostic marker in multiple myeloma // Blood. — 2000a. Vol.95. — P.3 88-392.

301. Sezer O., Niemoller K., Eucker J. et al. Bone marrow microvessel density is a prognostic factor for survival in patients with multiple myeloma // Ann. Hematol. 2000. - Vol.79. - P.574-577.

302. Shain K.H., Landowski Т.Н., Dalton W.S. The tumor microenviron-ment as a determinant of cancer cell survival: a possible mechanism for de novo drug resistance // Curr. Opin. Oncol. 2000. - Vol.12. - P.557-563. •

303. Sheehy A.M., Schlissel M.S. Overexpression of RelA causes G1 arrest and apoptosis in a pro-B cell line // J. Biol. Chem. — 1999. Vol.274. -P.8708-8716.

304. Shi Y., Hsu J-H., Hu L. et al. Signal pathways involved in activation of p70S6K and phosphorilation of 4E-BP1 following exposure of multiple myeloma tumor cells to interleukin-6 // The J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277, N18. -P.15712-15720.

305. Shirozu M., Nakano Т., Inazawa J. et al. Structure and chromosomal localization of the human stromal cell-derived factor 1 (SDF1) gene // Genomics. 1995. - Vol.28. - P.495-500.

306. Siegfried J.M., Weissfeld L.A., Singh-Kaw P. et al. Association of immunoreactive hepatocyte growth factor with poor survival in resectable non-small cell lung cancer // Cancer Res. 1997. - Vol.57. - P.433-439.

307. Sigurdson S.L., Lwebuga-Mukasa J.S. Divalent cation-dependent regulation of rat alveolar epithelial cell adhesion and spreading // Exp. Cell Res. 1994. -Vol.213. -P.71-79.

308. Singhal H., Bautista D.S., Tonkin K.S. et al. Elevated plasma osteo-pontin in metastatic breast cancer associated with increased tumor burden and decreased survival // Clin. Cancer Res. 1997. - Vol.3. - P.605-611.

309. Singhal S., Mehta J., Desikan R. et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma// N. Engl. J. Med. — 1999. Vol.341. -P.1565-1571.

310. Smith J.W., Piotrowicz R.S., Mathis D. A mechanism for divalent cation regulation of beta 3-integrins // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. -P.960-967.

311. Soriano S. F., Serrano A., Hernanz-Falcon P. et al. Chemokines integrate JAK/STAT and G-protein pathways during chemotaxis and calcium flux responses//Eur. J. Immunol. — 2003. Vol.33. - P.1328-1333.

312. Standal Т., Borset M., Lenhoff S. et al. Serum insulinlike growth factor is not elevated in patients with multiple myeloma but is still a prognostic factor // Blood. 2002. - Vol.100. - P.3925-3929.

313. Standal Т., Borset M., Sundan A. Role of osteopontin in adhesion, migration, cell survival, and bone remodeling // Exp. Oncol. 2004b. - Vol.26. — P.179-184.

314. Standal Т., Hjort-Hansen H., Rasmussen Т., et al. Osteopontin is an adhesive factor for myeloma cells and is found in increased levels in plasmafrom patients with multiple myeloma // Haematologica. — 2004a. — Vol.89, N2. — P. 174-182.

315. Stanley M.J., Liebersbach B.F., Liu W. et al. Heparan sulfate-mediated cell aggregation: syndecans-1 and -4 mediate intercellular adhesion following their transfection into human В lymphoid cells // J. Biol. Chem. -1995. Vol.270. - P.5077—5083.

316. Steitz S.A., Speer M.Y., McKee M.D. et al. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification // Am. J. Pathol. 2002. - Vol.161. - P.2035-2046.

317. Steward A.K., Fonseca R. Review of molecular diagnostics in multiple myeloma // Expert Rev. Mol. Diagn. 2007. - Vol.7, N4. - P.453-459.

318. Stuart K.A., Riordan S.M., Lidder S. et al. Hepatocyte growth factor/scatter factor-induced intracellular signaling // Int. J. Exp. Pathol. 2000. -Vol.81.-P. 17-30.

319. Sukpanichnant S., Cousar J.B., Leelasiri A. et al. Diagnostic criteria and histologic grading in multiple myeloma: histologic and immunohistologic analysis of 176 cases with clinical correlation // Hum. Pathol. 1994. - Vol.25. -P.308-318.

320. Taher ТЕ, Tjin EP, Beuling EA, et al. c-Cbl is involved in Met signaling in В cells and mediates hepatocyte growth factor-induced receptor ubiq-uitination // J Immunol. 2002. - Vol.l69. -P. 3793-800.

321. Tanaka Y., Kimata K., Adams D.H., Eto S. Modulation of cytokine function by heparan sulfate proteoglycans: sophisticated models for the regulation of cellular responses to cytokines // Proc. Assoc. Am. Physicians. — 1998. — Vol.110.-P.118- 125.

322. Tarte К., Zhan F., De Vos J. et al. Gene expression profiling of plasma cells and plasmablasts: toward a better understanding of the late stages of B-cell differentiation // Blood. 2003. - Vol.102. - P.592-600.

323. Terpstra W.E., Lokhorst H.M., Blomjous F. et al. Comparison of plasma cell infiltration in bone marrow biopsies and aspirates in patients with multiple myeloma // Br. J. Haematol. 1992. - Vol.82, N1. - P.46^19.

324. Thamilselvan V., Fomby M., Walsh M., Basson M.D. Divalent cations modulate human colon cancer cell adhesion // J. Surg. Res. — 2003. — Vol.110. -P.255-265.

325. Thelen M. Dancing to the tune of chemokines // Nat. Immunol. — 2000.-Vol.12.-P.129-134.

326. Theocharis A.D., Seidel C., B0rset M. et al. Serglycin constitutively secreted by myeloma plasma cells is a potent inhibitor of bone mineralization in vitro // J. Biol. Chem. 2006. - Vol.281, N46. - P.35116-35128.

327. Tkachenko E., Lutgens E., Stan R.V., Simons M. Fibroblast growth factor 2 endocytosis in endothelial cells proceed via syndecan-4-dependent activation of Racl and Cdc43-dependent macropynocytic pathway // J. cell Sci. -2004. Vol. 117. - P.3189-3199.

328. Tkachenko E., Simons M. Clustering induces redistribution of synde-can-4 core protein into raft membrane domains // J. Biol. Chem. 2002. — Vol.277.-P. 19946-19951.

329. Toyama-Sorimachi N., Kitamura F., Habuchi H. et al. Widespread expression of chondroitin sulfate-type serglycins with CD44 binding ability in hematopoietic cells // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. -P.26714-26719.

330. Tricot G. New insights into role of microenvironment in multiple myeloma // The Lancet. 2000. - Vol.355. - P.248-250.

331. Tricot G., Sawyer J.R., Jagannath S. et al. Unique role of cytogenetics in the prognosis of patients with myeloma receiving high-dose therapy and autotransplants // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15. - P.2659-2666.

332. Trusolino L., Serini G., Cecchini G. et al. Growth factor-dependent activation of alphavbeta3 integrin in normal epithelial cells: implications for tumor invasion // J. Cell Biol. 1998. - Vol.142. - P. 1145-1156.

333. Tuck A.B., Park M., Sterns E.E. et al. Coexpression of hepatocyte growth factor and receptor (Met) in human breast carcinoma // Am. J. Pathol. —1996. Vol. 148. - P.225-232.

334. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues/Eds E.S.Jaffe, N.L.Harris, H.Stein, J.W.Vardiman. Lyon: IARCPress, 2001. - 362 P.

335. Uchiyama H., Barut B.A., Mohrbacher A.F. et al. Adhesion of human myeloma-derived cell lines to bone marrow stromal cells stimulates interleukin-6 secretion // Blood. 1993. - Vol.82. - P.3712-3720.

336. Ullrich A., Gray A., Tam A.W. et al. Insulin-like growth factor 1 receptor primary structure: comparison with insulin receptor suggests structural determinants that define structural specefecity // EMBO J. 1986. - Vol.5. -P.2503—2512.

337. Vacca A., Ria R., Presta M. et al. alpha(v)beta(3) integrin engagement modulates cell adhesion, proliferation, and protease secretion in human lymphoid tumor cells // Exp. Hematol. 2001. - Vol.29. - P.993-1003.

338. Vacca A., Ribatti D., Roncali L. et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma // Br. J. Haematol. 1994. - Vol.87. -P.503-508.

339. Vanderkerken K., Asosingh K., Braet F. et al. Insulin-like growth factor acts as a chemoattractant factor for 5T2 multiple mueloma cells // Blood. -1999. Vol.93. - P.235-241.

340. VanderVoort R., Taher T.E.I., Keehnen R.M.J, et al. Paracrine regulation of germinal center В cell adhesion through the c-Met-hepatocyte growth factor scatter factor pathway // J. Exp. Med. 1997. - Vol.185. -P.2121-2131.

341. Vanhagen P.M., de Leeuw K., Hagemejer A., Loevenberg B. Phagocytic plasma cells in a patient with multiple myeloma // Netherlands J. Med. — 1995.-Vol.46.-P. 25-29.

342. Vescio R.A., Cao J., Hong C.H. et al. Myeloma lg heavy chain V region sequences reveal prior antigenic selection and marked somatic mutation but no intraclonal diversity // J. Immunol. 1995. - Vol.155. - P.2487-2497.

343. Vila-Coro A.J., Rodnguez-Frade J. M., Martin de Ana A. et al. The chemokine SDF-la triggers CXCR4 receptor dimerization and activates the JAK/STAT pathway // FASEB J. 1999. - Vol.13. -P.l699-1710.

344. Vivanco I., Sawyers C.L. The phosphatidilinositol 3-kinase — Akt pathway in human cancer // Nature reviews: cancer. — 2002. — Vol.2. — P.489— 501.

345. Weber G.F. The metastasis gene osteopontin: a candidate target for cancer therapy // Biochim. Biophys. Acta. 2001. - Vol.1552. - P.61-85.

346. Wei A., Juneja S. Bone marrow immunohistology of plasma cell neoplasms // J. Clin. Pathol. 2003. - Vol.56. - P.406-411

347. Weidner N., Semple J.P., Welch W.R., Folkman J. Tumor angiogene-sis and metastasis correlation in invasive breast carcinoma // N. Engl. Jmed. — 1991.-Vol.324.-P.l-8.

348. Weimar I.S., de Jong D., Muller EJ. et al. Hepatocyte growth factor/scatter factor promotes adhesion of lymphoma cells to extracellular matrix molecules via a4bl and a5bl integrins // Blood. 1997. - Vol.89. - P.990-1000.

349. Wijdenes J., Vooijs W.C., Clement C. et al. A plasmacyte selective monoclonal antibody (B-B4) recognizes syndecan-1 // Br. J. Haematol. 1996. -Vol.94.-P.318-323.

350. Woods A., Couchman J.R. Syndecan 4 heparan sulfate proteoglycan is a selectively enriched and widespread focal adhesion component // Mol. Biol. Cell. 1994.-Vol.5.-P.183-192.

351. Woods A., Couchman J.R. Integrin Modulation by Lateral Association // J.Biol.Chem. 2000. - Vol.275, N32. - P.24233-24236.

352. Xu F.-H., Sharma S., Gardner A. et al Interleukin-6-induced inhibition of multiple myeloma cell apoptosis: support for the hypothesis that protection is mediated via inhibition of JNK/SAPK pathway // Blood. 1998. -Vol.92.-P.241-251.

353. Xu J.L., Lai R., Kinoshita T. et al. Proliferation, apoptosis, and intra-tumoral vascularity in multiple myeloma: correlation with the clinical stage and cytological grade // J. Clin. Pathol. 2002. - Vol.55. - P.530-534.

354. Yaccoby S. Osteoclast-Myeloma Cell Contact Is Essential for Myeloma Cell Survival and Growth: Ex—Vivo Demonstration and the Roles of IL6 and Osteopontin // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 11.

355. Yaccoby S., Barlogie В., Epstein J. Primary myeloma cells growing in SCID-hu mice: a model for studying the biology and treatment of myeloma and its manifestations // Blood. 1998 . - Vol.92. - P.2908-2913.

356. Yang Y., B0rset M., Langford J.K., Sanderson R.D. Heparan Sulfate Regulates Targeting of Syndecan-1 to a Functional Domain on the Cell Surface // J.Biol.Chem. 2003. - Vol.278, N15. - P. 12888-12893.

357. Yang Y., Yaccoby S., Liu W. et al. Soluble syndecan-1 promotes growth of myeloma tumors in vivo // Blood. 2002. - Vol.100. - P.610-617.

358. Yang Y., Macleod V., Dai Y. et al. The syndecan-1 heparan sulfate proteoglycan is a viable target for myeloma therapy // Blood. 2007. - Vol.110, N6. - P.2041-2048.

359. Younes H., Leleu X., Hatjiharissi E. et al. Targeting the phosphatidy-linositol 3-kinase pathway in multiple myeloma // Clin. Cancer Res. 2007. -Vol.13, N13.-P.3771-3775.

360. Zandecki M., Lai J.L., Facon T. Multiple myeloma: almost all patients are cytogenetically abnormal // Br. J. Haematol. 1996. - Vol.94. — P.217-227.

361. Zepeda V.H., Dominguez V.J. Familial multiple myeloma: first case reported in a Mexican family // Ann. Hematol. 2007. - Vol.86, N7. - P.527-528.

362. Zhan F., Hardin J., Kordsmeir B. et al. Global gene expression profiling of multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and normal bone marrow plasma cells // Blood. 2002. - Vol.99. — P. 1745-1751.

363. Zhang В., Fenton R.G. Proliferation of IL-6 independent multiple myeloma does not require the activity of extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2) // J. Cell Physiol. 2002. - Vol.l93. -P.42-54.

364. Zimmermann P., Zhang Z., Degeest G. et al. Syndecan recycling is controlled by sintenin PIP2 interaction and Arf-6 // Dev. Cell. 2005. -Vol.9,N5. - P.277—288.N