Митохондрии при окислительном стрессе в культуре клеток HeLa тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Лямзаев, Константин Геннадьевич

• Лямзаев, Константин Геннадьевич
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лямзаев, Константин Геннадьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Генерация АФК дыхательной цепью митохондрий.

Генерация АФК в комплексе 1.

Генерация АФК в комплексе III.

Механизмы адаптации к окислительному стрессу.

Влияние АФК на сигнальные каскады и клеточную гибель.

Морфология митохондриального ретмкулума.

Белки, участвующие в слиянии митохондрий.

Модель слияния митохондрий.

Фрагментация митохондрий.

Взаимодействие белков участвующих во фрагментации митохондрий.

Регуляция белков участвующих во фрагментации митохондрий.

Фрагментация митохондрий при апоптозе.

Избирательное уничтожение митохондрий («митоптоз»).

Избирательное уничтожение митохондрий в процессе дифференцировки. а) Участие 15-липоксигеназы. б) Убиквитирование и АТФ зависимый протеолиз. в) Аутофагия и экзоцитоз митохондрий.

Избирательное уничтожение митохондрий при патологиях.

Избирательное уничтожение митохондрий в процессе запрограммированной гибели клеток.

Аутофагия.

Механизм формирования аутофагосом.

Аутофагия при патологиях.

Маркеры, определяющие специфичность аутофагии митохондрий.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Объект исследования.

Замораживание и размораживание клеток.

Трансфекция клеток.

Регистрация дыхания клеток.

Визуализация митохондрий, аутофагосом и цитоскелета.

Определение клеточной гибели.

Электронная микроскопия.

Сканирующая электронная микроскопия.

Измерение продукции АФК и мембранного потенциала.

Измерение концентрации пероксида водорода.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Характеристика клеток линии НеЬа.

Индукция гибели клеток НеЬа пероксидом водорода.

Пероксид водорода стимулирует митохондриальную продукцию АФК.

Участие митохондриальных АФК в передаче апоптозного сигнала между клетками.

Окислительный стресс вызывает фрагментацию митохондриального ретикулума.

Деградация поврежденных митохондрий при окислительном стрессе.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Митохондрии при окислительном стрессе в культуре клеток HeLa»

В настоящее время термин «окислительный стресс» используется для обозначения широкой группы разнообразных взаимосвязанных явлений, включающих повышенную продукцию активных форм кислорода (АФК) и окислительное повреждение молекулярных компонентов клетки. Взаимоотношения между этими явлениями остаются не до конца выясненными, но, вероятно, большую роль при этом играет окислительное повреждение митохондрий, автокаталитически приводящее к усилению генерации ими АФК. Механизмы образования АФК митохондриями в условиях окислительного стресса до сих пор остаются не ясными. Многочисленные данные, полученные в экспериментах с выделенными митохондриями и субмитохондриальными частицами, указывают на то, что главными супероксид-образующими компонентами дыхательной цепи являются NADH: убихиноноксидоредуктаза (комплекс I) и убихинон-цитохром с редуктаза (комплекс III). Однако, не ясно, какой именно компонент комплекса I служит одноэлектронным донором для восстановления кислорода. Более того, в физиологических условиях в клетках поддерживается высокий уровень NADH, который может препятствовать образованию супероксида комплексом I. Вероятно, по этой причине эксперименты на культурах клеток дают противоречивые результаты о роли комплекса I в генерации АФК. Ингибирование активности комплекса I в культуре клеток может приводить как к увеличению, так и к снижению уровня АФК в зависимости от типа клеток и стимула, вызывающего окислительный стресс. Подобная неоднозначность указывает на сложность механизмов генерации АФК митохондриями в физиологических условиях.

Реакция клетки на окислительный стресс включает целый ряд защитных механизмов. Прежде всего, происходит активация и дополнительная экспрессия многочисленных антиоксидантных систем, частьиз которых направлена на защиту митохондрий. Поврежденные митохондрии представляют значительную опасность для клетки и как источники АФК, и как потребители КАО(Р)Н и АТФ, поэтому существуют механизмы служащие для уничтожения таких органелл. Наконец, в случае исчерпания всех возможностей защиты, в клетке может запускаться программа гибели (апоптоз), позволяющая избежать распространения стресса в окружающих тканях. Так, в 1998 году В.П. Скулачевым была высказана гипотеза о том, что пероксид водорода, образующийся в процессе гибели клеток, может служить сигналом, вызывающим гибель соседних клеток (БкиЬскеу 1998). Такая передача сигнала может быть одним из механизмов защиты организма от заражения патогенами. К примеру, при локализованной вирусной инфекции вокруг зоны размножения вируса может возникать зона мертвых клеток, предотвращающая распространение инфекции по всему организму. Кроме того, передача сигнала апоптоза играет важную роль в терапии опухолей. Индукция апоптоза в опухоли под действием цитотоксических химиопрепаратов или облучения может затронуть лишь часть клеток, а гибель остальных произойдет под действием перекиси водорода. При этом могут быть уничтожены даже опухолевые клетки, защищенные от апоптоза, вызываемого цитотоксическими препаратами (например, в результате мутаций в сигнальных путях, зависимых от белков р53 или Шэ, как в случае клеток НеЬа), в то время как апоптоз, индуцированный Н2О2, не требует передачи сигнала по этим путям. Основной механизм гибели клеток в этом случае, вероятно, связан с окислительным повреждением митохондрий под действием внешней Н2С>2, что стимулирует продукцию «вторичных» АФК митохондриями и таким образом вызывает апоптоз клетки.

Исследования в этой области представляют большой интерес в связи с тем, что окислительный стресс, сопровождающийся повреждением митохондрий, наблюдается при многих серьезных патологиях, представляющих собой актуальную проблему для здравоохранения, в частности при инфарктах, инсультах, нейродегенеративных заболеваниях.

Выяснение роли нарушения биоэнергетических функций митохондрий в индукции окислительного стресса, а также изучение механизмов защиты клетки от повышенной продукции АФК митохондриями позволит более эффективно бороться с этими заболеваниями.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯЦель данной работы - исследование роли митохондрий в развитии окислительного стресса, а также клеточного ответа на стресс.

Основными задачами работы является:1. Исследование роли митохондрий в окислительном стрессе и апоптозе, вызванных пероксидом водорода.

2. Исследование механизмов передачи сигнала гибели от апоптозных клеток к соседним клеткам.

3. Изучение процесса избирательного уничтожения митохондрий в условиях, когда их биоэнергетические функции нарушены.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Лямзаев, Константин Геннадьевич

выводы

1) В условиях окислительного стресса, вызванного Н202, в клетках происходит генерация АФК митохондриями. Основным источником АФК, вероятно, является флавиновый компонент комплекса I дыхательной цепи. Митохондриальная продукция АФК вызывает апоптотическую гибель клеток.

2) Апоптоз, вызванный ФНО или Н202, сопровождается образованием Н202 при участии митохондрий. Выход Н202 в среду служит сигналом, вызывающим гибель соседних клеток. Основной мишенью для Н202 в этих клетках служат митохондрии.

3) Ингибиторы дыхания и Н202, стимулируют фрагментацию митохондриалыюго ретикулума. Фрагментация митохондрий опосредована повышением уровня АФК, генерируемых дыхательной цепью и может быть обратима.

4) Митохондриально-направленный антиоксидант МитоС) предотвращает накопление АФК, фрагментацию митохондрий и гибель клеток при окислительном стрессе.

5) Повышенная продукция АФК митохондриями в сочетании с падением мембранного потенциала вызывает фрагментацию, кластеризацию и деградацию митохондрий (т.н. митоптоз). Основным механизмом митоптоза в этих условиях является выбрасывание митохондрий из клетки, вероятно, путём экзоцитоза. Предполагается, что митоптоз является механизмом защиты клеток от окислительного стресса и гидролиза АТФ, вызванного нарушением биоэнергетических функций митохондрий.

Благодарности

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю академику В.П. Скулачёву и научному консультанту Б. В. Черняку за полученные знания, заботу, внимание и ценные советы, во время выполнения диссертациооного исследования. Особую благодарность выражаю О. 10. Плетюшкиной за помощь в освоении методов, плодотворные дискуссии, за постоянную поддержку и терпение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лямзаев, Константин Геннадьевич, 2007 год

1. Abeliovich, H., С. Zhang, W. A. Dunn, Jr., К. M. Shokat, and D. J. Klionsky. 2003. Chemical genetic analysis of Apgl reveals a non-kinase role in the induction of autophagy. Mol Biol Cell 14: 477-90.

2. Amutha, В., D. M. Gordon, Y. Gu, and D. Pain. 2004. A novel role of Mgmlp, a dynamin-related GTPase, in ATP synthase assembly and cristae formation/maintenance. Biochem J 381: 19-23.

3. Андреев А.Ю., Кушнарева Ю.Е., Старков A.A. 2005. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях. Биохимия 70: №2, 246-265

4. Anglade, P., S. Vyas, F. Javoy-Agid, M. T. Herrero, P. P. Michel, J. Marquez, A. Mouatt-Prigent, M. Ruberg, E. C. Hirsch, and Y. Agid. 1997. Apoptosis and autophagy in nigral neurons of patients with Parkinson's disease. Histol Histopathol 12: 25-31.

5. Arnoult, D., A. Grodet, Y. J. Lee, J. Estaquier, and C. Blackstone. 2005a. Release of OPA1 during apoptosis participates in the rapid and complete release of cytochrome с and subsequent mitochondrial fragmentation. J Biol Chem 280: 35742-50.

6. Arnoult, D., B. Gaume, M. Karbowski, J. C. Sharpe, F. Cecconi, and R. J. Youle. 2003. Mitochondrial release of AIF and EndoG requires caspase activation downstream of Bax/Bak-mediated permeabilization. Embo J 22: 4385-99.

7. Attardi, G., and G. Schatz. 1988. Biogenesis of mitochondria. Annu Rev Cell Biol 4: 289-333.

8. Azevedo, D., F. Tacnet, A. Delaunay, C. Rodrigues-Pousada, and M. B. Toledano. 2003. Two redox centers within Yapl for H202 and thiol-reactive chemicals signaling. Free Radic Biol Med 35: 889-900.

9. Bae, Y. S., S. W. Kang, M. S. Seo, I. C. Baines, E. Tekle, P. B. Chock, and S. G. Rhee. 1997. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide. Role in EGF receptor-mediated tyrosine phosphorylation. J Biol Chem 272: 217-21.

10. Bae, Y. S., J. Y. Sung, O. S. Kim, Y. J. Kim, K. C. Hur, A. Kazlauskas, and S. G. Rhee. 2000. Platelet-derived growth factor-induced H(2)0(2) production requires the activation of phosphatidylinositol 3-kinase. J Biol Chem 275: 10527-31.

11. Baeuerle, P. A., and T. Henkel. 1994. Function and activation of NF-kappa B in the immune system. Annu Rev Immunol 12: 141-79.

12. Balijepalli, S., J. Annepu, M. R. Boyd, and V. Ravindranath. 1999. Effect of thiol modification on brain mitochondrial complex I activity. Neurosci Lett 272: 203-6.

13. Banaclocha, M. M., A. I. Hernandez, N. Martinez, and M. L. Ferrandiz. 1997. N-acetylcysteine protects against age-related increase in oxidized proteins in mouse synaptic mitochondria. Brain Res 762: 256-8.

14. Barrett, W. C., J. P. DeGnorc, Y. F. Keng, Z. Y. Zhang, M. B. Yim, and P. B. Chock. 1999. Roles of superoxide radical anion in signaltransduction mediated by reversible regulation of protein-tyrosine phosphatase IB. J Biol Chem 274: 34543-6.

15. Barrientos, A., and C. T. Moraes. 1999. Titrating the effects of mitochondrial complex I impairment in the cell physiology. J Biol Chem 274: 16188-97.

16. Bauer, G. 2000. Reactive oxygen and nitrogen species: efficient, selective, and interactive signals during intercellular induction of apoptosis. Anticancer Res 20: 4115-39.

17. Bautista, J., R. Corpas, R. Ramos, O. Cremades, J. F. Gutierrez, and S. Alcgre. 2000. Brain mitochondrial complex I inactivation by oxidative modification. Biochem Biophys Res Commun 275: 890-4.

18. Bercovich, B., I. Stancovski, A. Mayer, N. Blumenfeld, A. Laszlo, A. L. Schwartz, and A. Ciechanover. 1997. Ubiquitin-dependent degradation of certain protein substrates in vitro requires the molecular chaperone Hsc70. J Biol Chem 272: 9002-10.

19. Berg, P. A., and R. Klein. 1992. Antimitochondrial antibodies in primary biliary cirrhosis. A clue to its etiopathogenesis? J Hepatol 15: 6-9.

20. Betarbet, R., T. B. Sherer, G. MacKenzie, M. Garcia-Osuna, A. V. Panov, and J. T. Greenamyre. 2000. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nat Neurosci 3: 1301-6.

21. Bleazard, W., J. M. McCaffery, E. J. King, S. Bale, A. Mozdy, Q. Tieu, J. Nunnari, and J. M. Shaw. 1999. The dynamin-related GTPase Dnml regulates mitochondrial fission in yeast. Nat Cell Biol 1: 298-304.

22. Bolwell, G. P., L. V. Bindschcdler, K. A. Blee, V. S. Butt, D. R. Davies, S. L. Gardner, C. Gerrish, and F. Minibayeva. 2002. The apoplastic oxidative burst in response to biotic stress in plants: a three-component system. J Exp Bot 53: 1367-76.

23. Borutaite, V., and G. C. Brown. 2006. S-nitrosothiol inhibition of mitochondrial complex I causes a reversible increase in mitochondrial hydrogen peroxide production. Biochim Biophys Acta 1757: 562-6.

24. Bovcris, A., E. Cadenas, and A. O. Stoppani. 1976. Role of ubiquinone in the mitochondrial generation of hydrogen peroxide. Biochem J 156: 435-44.

25. Branco, M. R., H. S. Marinho, L. Cyrne, and F. Antuncs. 2004.

26. Decrease of H202 plasma membrane permeability during adaptation to H202 in Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem 279: 6501-6.

27. Bruckdorfer, R. 2005. The basics about nitric oxide. Mol Aspects Med 26:3-31.

28. Camougrand, N., A. Grelaud-Coq, E. Marza, M. Priault, J. J. Bessoule, and S. Manon. 2003. The product of the UTH1 gene, required for Bax-induced cell death in yeast, is involved in the response to rapamycin. Mol Microbiol 47: 495-506.

29. Carlile, G. W., D. H. Smith, and M. Wiedmann. 2004. Caspase-3 has a nonapoptotic function in erythroid maturation. Blood 103: 4310-6.

30. Cereghctti, G. M., and L. Scorrano. 2006. The many shapes of mitochondrial death. Oncogene 25: 4717-24.

31. Cerveny, K. L., and R. E. Jensen. 2003. The WD-repeats of Net2p interact with Dnmlp and Fislp to regulate division of mitochondria. Mol Biol Cell 14:4126-39.

32. Cerveny, K. L., J. M. McCaffery, and R. E. Jensen. 2001. Division of mitochondria requires a novel DMN1-interacting protein, Net2p. Mol Biol Cell 12:309-21.

33. Chen, H., A. Chomyn, and D. C. Chan. 2005. Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction. J Biol Chem 280: 26185-92.

34. Chen, H., S. A. Detmer, A. J. Ewald, E. E. Griffin, S. E. Fraser, and D. C. Chan. 2003. Mitofusins Mfnl and Mfn2 coordinately regulate mitochondrial fusion and are essential for embryonic development. J Cell Biol 160: 189-200.

35. Chinopoulos, C., and V. Adam-Vizi. 2001. Mitochondria deficient in complex I activity are depolarized by hydrogen peroxide in nerve terminals: relevance to Parkinson's disease. J Neurochem 76: 302-6.

36. Cipolat, S., O. Martins de Brito, B. Dal Zilio, and L. Scorrano. 2004. OPA1 requires mitofusin 1 to promote mitochondrial fusion. Proc Natl Acad SciUSA 101: 15927-32.

37. Clement, M. V., and S. Pervaiz. 1999. Reactive oxygen intermediates regulate cellular response to apoptotic stimuli: an hypothesis. FreeRadic Res 30: 247-52.

38. Crofts, A. R., S. Hong, N. Ugulava, B. Barqucra, R. Gcnnis, M. Guergova-Kuras, and E. A. Berry. 1999. Pathways for proton release during ubihydroquinone oxidation by the bc(l) complex. Proc Natl Acad Sci US A 96: 10021-6.

39. Cuezva, J. M., M. Krajcwska, M. L. dc Hercdia, S. Krajewski, G. Santamaria, H. Kim, J. M. Zapata, H. Marusawa, M. Chamorro, and J. C. Reed. 2002. The bioenergetic signature of cancer: a marker of tumor progression. Cancer Res 62: 6674-81.

40. De Camilli, P., S. D. Emr, P. S. McPherson, and P. Novick. 1996. Phosphoinositides as regulators in membrane traffic. Science 271: 1533-9.

41. Dc Grey, A. D. 2002. H02*: the forgotten radical. DNA Cell Biol 21: 251-7.

42. De Vos, K. J., V. J. Allan, A. J. Grierson, and M. P. Sheetz. 2005.

43. Mitochondrial function and actin regulate dynamin-related protein 1-dependent mitochondrial fission. Curr Biol 15: 678-83.

44. Debatin, К. M., and P. H. Krammer. 2004. Death receptors in chemotherapy and cancer. Oncogene 23: 2950-66.

45. Delettre, C., G. Lenaers, L. Pclloquin, P. Belenguer, and C. P. Hamel. 2002. OPA1 (Kjer type) dominant optic atrophy: a novel mitochondrial disease. Mol Genet Metab 75: 97-107.

46. Delettre, C., J. M. Griffoin, J. Kaplan, H. Dollfus, B. Lorenz, L. Faivre, G. Lenaers, P. Belenguer, and C. P. Hamel. 2001. Mutation spectrum and splicing variants in the OPA1 gene. Hum Genet 109: 584-91.

47. Демин, О. В., Вестерхов X. В., Холодснко Б.Н. 1998. Математическая модель образования супероксида в bcl комплексе митохондрий. Биохимия, 63: 755-770

48. Denu, J. М., and К. G. Tanner. 1998. Specific and reversible inactivation of protein tyrosine phosphatases by hydrogen peroxide: evidence for a sulfenic acid intermediate and implications for redox regulation. Biochemistry 37: 5633-42.

49. Dickcns, F., and F. Simer. 1930. The metabolism of normal and tumour tissue: The respiratory quotient, and the relationship of respiration to glycolysis. Biochem J 24: 1301-26.

50. Dixon, M. 1971a. The acceptor specificity of flavins and flavoproteins. I. Techniques for anaerobic spectrophotometry. Biochim Biophys Acta 226: 241-58.

51. Dixon, M. 1971b. The acceptor specificity of flavins and flavoproteins. 3. Flavoproteins. Biochim Biophys Acta 226: 269-84.

52. Dixon, M. 1971c. The acceptor specificity of flavins and flavoproteins. II. Free flavins. Biochim Biophys Acta 226: 259-68.

53. Dohm, J. A., S. J. Lee, J. M. Hardwick, R. B. Hill, and A. G. Gittis. 2004. Cytosolic domain of the human mitochondrial fission protein fisl adopts a TPR fold. Proteins 54: 153-6.

54. Droge, W., K. Schulze-Osthoff, S. Mihm, D. Gaiter, H. Schenk, H. P. Eck, S. Roth, and H. Gmunder. 1994. Functions of glutathione and glutathione disulfide in immunology and immunopathology. Faseb J 8: 1131-8.

55. Dubiel, W., M. Muller, and S. Rapoport. 1981. ATP-dependent proteolysis of rat liver mitochondria. Acta Biol Med Ger 40: K25-K29.

56. Dyall, S. D., M. T. Brown, and P. J. Johnson. 2004. Ancient invasions: from endosymbionts to organelles. Science 304: 253-7.

57. Elmore, S. P., T. Qian, S. F. Grissom, and J. J. Lemasters. 2001. The mitochondrial permeability transition initiates autophagy in rat hepatocytes. Faseb J 15: 2286-7.

58. Emerit, J., M. Edeas, and F. Bricaire. 2004. Neurodegenerative diseases and oxidative stress. Biomed Pharmacother 58: 39-46.

59. Eura, Y., N. Ishihara, S. Yokota, and K. Mihara. 2003. Two mitofusin proteins, mammalian homologues of FZO, with distinct functions are both required for mitochondrial fusion. J Biochem (Tokyo) 134: 333-44.

60. Eura, Y., N. Ishihara, T. Oka, and K. Mihara. 2006. Identification of a novel protein that regulates mitochondrial fusion by modulating mitofiisin (Mfn) protein function. J Cell Sei 119: 4913-25.

61. Fariss, M. W., K. F. Bryson, and M. A. Tirmenstein. 1997. Role of cellular thiol status in tocopheryl hemisuccinate cytoprotection against ethyl methanesulfonate-induced toxicity. Biochem Pharmacol 53: 651-61.

62. Fekkcs, P., K. A. Shcpard, and M. P. Yaffc. 2000. Gag3p, an outer membrane protein required for fission of mitochondrial tubules. J Cell Biol 151:333-40.

63. Fleury, C., B. Mignotte, and J. L. Vayssiere. 2002. Mitochondrial reactive oxygen species in cell death signaling. Biochimie 84: 131-41.

64. Frank, S., B. Gaumc, E. S. Bergmann-Leitner, W. W. Leitncr, E. G. Robert, F. Catez, C. L. Smith, and R. J. Youle. 2001. The role of dynamin-related protein 1, a mediator of mitochondrial fission, in apoptosis. Dev Cell 1:515-25.

65. Fukushima, N. H., E. Brisch, B. R. Kcegan, W. BIcazard, and J. M. Shaw. 2001. The GTPase effector domain sequence of the Dnmlp GTPase regulates self-assembly and controls a rate-limiting step in mitochondrial fission. Mol Biol Cell 12: 2756-66.

66. Furuno, K., T. Ishikawa, K. Akasaki, S. Lee, Y. Nishimura, H. Tsuji, M. Himeno, and K. Kato. 1990. Immunocytochemical study of the surrounding envelope of autophagic vacuoles in cultured rat hepatocytes. Exp Cell Res 189: 261-8.

67. Galluzzi, L., N. Larochette, N. Zamzami, and G. Kroemer. 2006. Mitochondria as therapeutic targets for cancer chemotherapy. Oncogene 25: 4812-30.

68. Gasch, A. P., P. T. Spellman, C. M. Kao, O. Carmel-Harel, M. B. Eisen, G. Storz, D. Botstcin, and P. O. Brown. 2000. Genomic expression programs in the response of yeast cells to environmental changes. Mol Biol Cell 11:4241-57.

69. Gasko, O., and D. Danon. 1972. Deterioration and disappearance of mitochondria during reticulocyte maturation. Exp Cell Res 75: 159-69.

70. George, M. D., M. Baba, S. V. Scott, N. Mizushima, B. S. Garrison, Y. Ohsumi, and D. J. Klionsky. 2000. Apg5p functions in the sequestration step in the cytoplasm-to-vacuole targeting and macroautophagy pathways. Mol Biol Cell 11: 969-82.

71. Goglia, F., and V. P. Skulachev. 2003. A function for novel uncoupling proteins: antioxidant defense of mitochondrial matrix by translocating fatty acid peroxides from the inner to the outer membrane leaflet. FasebJ 17: 1585-91.

72. Goto, Y., A. Komiyama, Y. Tanabe, Y. Katafuchi, E. Ohtaki, and I. Nonaka. 1990. Myopathy in Marinesco-Sjogren syndrome: an ultrastructural study. Acta Neuropathol (Berl) 80: 123-8.

73. Gozuacik, D., and A. Kimchi. 2004. Autophagy as a cell death and tumor suppressor mechanism. Oncogene 23: 2891-906.

74. Greenamyrc, J. T., T. B. Shcrcr, R. Betarbct, and A. V. Panov.2001. Complex I and Parkinson's disease. IUBMB Life 52: 135-41.

75. Gricndling, K. K., D. Sorcscu, and M. Ushio-Fukai. 2000.

76. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. Circ Res 86: 494-501.

77. Griffin, E. E., J. Graumann, and D. C. Chan. 2005. The WD40 protein Caf4p is a component of the mitochondrial fission machinery and recruits Dnmlp to mitochondria. J Cell Biol 170: 237-48.

78. Griffin, E. E., S. A. Dctmcr, and D. C. Chan. 2006. Molecular mechanism of mitochondrial membrane fusion. Biochim Biophys Acta 1763:482-9.

79. Grigolava, I. V., M. Ksenzenko, A. A. Konstantinob, A. N. Tikhonov, and T. M. Kerimov. 1980. Tiron as a spin-trap for superoxide radicals produced by the respiratory chain of submitochondrial particles. Biokhimiia 45: 75-82.

80. Gronowicz, G., H. Swift, and T. L. Steck. 1984. Maturation of the reticulocyte in vitro. J Cell Sci 71: 177-97.

81. GruIIich, C., R. M. Duvoisin, M. Wicdmann, and K. van Lcyen. 2001. Inhibition of 15-lipoxygenase leads to delayed organelle degradation in the reticulocyte. FEBS Lett 489: 51-4.

82. Gucrtin, D. A., and D. M. Sabatini. 2005. An expanding role for mTOR in cancer. Trends Mol Med 11: 353-61.

83. Gus'kova, R. A., Ivanov, II, V. K. Kol'tovcr, V. V. Akhobadze, and A. B. Rubin. 1984. Permeability of bilayer lipid membranes for superoxide (02-.) radicals. Biochim Biophys Acta 778: 579-85.

84. Hales, K. G., and M. T. Fuller. 1997. Developmental^ regulated mitochondrial fusion mediated by a conserved, novel, predicted GTPase. Cell 90: 121-9.

85. Han, Z., Y. R. Chen, C. I. Jones, G. Mccnakshisundaram, J. L. Zwcicr, and B. R. Alcvriadou. 2006. Shear-Induced Reactive Nitrogen

86. Species Inhibit Mitochondrial Respiratory Complex Activities in Cultured Vascular Endothelial Cells. Am J Physiol Cell Physiol.

87. Harder, Z., R. Zunino, and H. McBride. 2004. Sumol conjugates mitochondrial substrates and participates in mitochondrial fission. Curr Biol 14: 340-5.

88. Hardvvick, J. S., and B. M. Sefton. 1995. Activation of the Lck tyrosine protein kinase by hydrogen peroxide requires the phosphorylation of Tyr-394. Proc Natl Acad Sei U S A 92: 4527-31.

89. Hariri, M., G. Millane, M. P. Guimond, G. Guay, J. W. Dennis, and I. R. Nabi. 2000. Biogenesis of multilamellar bodies via autophagy. Mol Biol Cell 11:255-68.

90. Hatefi, Y., and Y. M. Galante. 1977. Dehydrogenase and transhydrogenase properties of the soluble NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria. Proc Natl Acad Sei U S A 74: 846-50.

91. Haunstetter, A., and S. Izumo. 1998. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease. Circ Res 82: 1111-29.

92. Hauptmann, N., J. Grimsby, J. C. Shih, and E. Cadenas. 1996. The metabolism of tyramine by monoamine oxidase A/B causes oxidative damage to mitochondrial DNA. Arch Biochem Biophys 335: 295-304.

93. Hermann, G. J., J. W. Thatcher, J. P. Mills, K. G. Hales, M. T. Fuller, J. Nunnari, and J. M. Shaw. 1998. Mitochondrial fusion in yeast requires the transmembrane GTPase Fzolp. J Cell Biol 143: 359-73.

94. Hcynen, M. J., G. Tricot, and R. L. Verwilghen. 1985. Autophagy of mitochondria in rat bone marrow erythroid cells. Relation to nuclear extrusion. Cell Tissue Res 239: 235-9.

95. Hinshavv, J. E. 2000. Dynamin and its role in membrane fission. Annu Rev Cell Dev Biol 16: 483-519.

96. Irwin, C. C., L. I. Malkin, and H. P. Morris. 1978. Differences in total mitochondrial proteins and proteins synthesized by mitochondria from rat liver and Morris hepatomas 9618A, 5123C, and 5123tc. Cancer Res 38: 1584-8.

97. Ishii, T., K. Itoh, H. Sato, and S. Bannai. 1999. Oxidative stress-inducible proteins in macrophages. Free Radic Res 31: 351-5.

98. Izyumov, D. S., A. V. Avetisyan, O. Y. Pletjushkina, D. V. Sakharov, K. W. Wirtz, B. V. Chernyak, and V. P. Skulachev. 2004. "Wages of fear": transient threefold decrease in intracellular ATP level imposes apoptosis. Biochim Biophys Acta 1658: 141-7.

99. James, D. I., P. A. Parone, Y. Mattenberger, and J. C. Martinou. 2003. hFisl, a novel component of the mammalian mitochondrial fission machinery. J Biol Chem 278: 36373-9.

100. Jaroszewski, L., W. Li, and A. Godzik. 2002. In search for more accurate alignments in the twilight zone. Protein Sci 11:1702-13.

101. Johnstone, R. M., M. Adam, J. R. Hammond, L. Orr, and C. Turbide. 1987. Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes). J Biol Chem 262: 9412-20.

102. Kamada, Y., T. Funakoshi, T. Shintani, K. Nagano, M. Ohsumi, and Y. Ohsumi. 2000. Tor-mediated induction of autophagy via an Apgl protein kinase complex. J Cell Biol 150: 1507-13.

103. Kametaka, S., A. Matsuura, Y. Wada, and Y. Ohsumi. 1996. Structural and functional analyses of APG5, a gene involved in autophagy in yeast. Gene 178: 139-43.

104. Kang, D., H. Narabayashi, T. Sata, and K. Takeshige. 1983. Kinetics of superoxide formation by respiratory chain NADH-dehydrogenase of bovine heart mitochondria. J Biochem (Tokyo) 94: 13016.

105. Karbowski, M., S. Y. Jeong, and R. J. Youle. 2004. Endophilin B1 is required for the maintenance of mitochondrial morphology. J Cell Biol 166: 1027-39.

106. Karbowski, M., Y. J. Lee, B. Gaumc, S. Y. Jeong, S. Frank, A. Nechushtan, A. Santel, M. Fuller, C. L. Smith, and R. J. Youle. 2002.

107. Spatial and temporal association of Bax with mitochondrial fission sites, Drpl, and Mfn2 during apoptosis. J Cell Biol 159: 931-8.

108. Karren, M. A., E. M. Coonrod, T. K. Anderson, and J. M. Shaw. 2005. The role of Fislp-Mdvlp interactions in mitochondrial fission complex assembly. J Cell Biol 171: 291-301.

109. Kashiwagi, A., H. Hanada, M. Yabuki, T. Kanno, R. Ishisaka, J. Sasaki, M. Inouc, and K. Utsumi. 1999. Thyroxine enhancement and the role of reactive oxygen species in tadpole tail apoptosis. Free Radic Biol Med 26: 1001-9.

110. Kegel, K. B., M. Kim, E. Sapp, C. Mclntyre, J. G. Castano, N. Aronin, and M. DiFiglia. 2000. Huntingtin expression stimulates endosomal-lysosomal activity, endosome tubulation, and autophagy. J Neurosci 20: 7268-78.

111. Kelso, G. F., C. M. Porteous, G. Hughes, E. C. Ledgerwood, A. M. Ganc, R. A. Smith, and M. P. Murphy. 2002. Prevention of mitochondrial oxidative damage using targeted antioxidants. Ann N Y Acad Sci 959: 26374.

112. Kelso, G. F., C. M. Porteous, C. V. Coulter, G. Hughes, W. K. Porteous, E. C. Ledgerwood, R. A. Smith, and M. P. Murphy. 2001.

113. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties. J Biol Chem 276: 4588-96.

114. Kennedy, B. K., N. R. Austriaco, Jr., J. Zhang, and L. Guarente. 1995. Mutation in the silencing gene SIR4 can delay aging in S. cerevisiae. Cell 80: 485-96.

115. Kent, G., O. T. Minick, F. I. Volini, and E. Orfei. 1966. Autophagic vacuoles in human red cells. Am J Pathol 48: 831-57.

116. Kiel, J. A., J. A. Komduur, I. J. van der Klei, and M. Veenhuis. 2003. Macropexophagy in Hansenula polymorpha: facts and views. FEBS Lett 549: 1-6.

117. Kihara, A., T. Noda, N. Ishihara, and Y. Ohsumi. 2001. Twodistinct Vps34 phosphatidylinositol 3-kinase complexes function inautophagy and carboxypeptidase Y sorting in Saccharomyces cerevisiae. J Cell Biol 152:519-30.

118. Kissova, I., M. Deffieu, S. Manon, and N. Camougrand. 2004. Uthlp is involved in the autophagic degradation of mitochondria. J Biol Chem 279: 39068-74.

119. Knebel, A., H. J. Rahmsdorf, A. Ullrich, and P. Hcrrlich. 1996. Dephosphorylation of receptor tyrosine kinases as target of regulation by radiation, oxidants or alkylating agents. Embo J 15: 5314-25.

120. Koshiba, T., S. A. Detmer, J. T. Kaiser, H. Chen, J. M. McCaffery, and D. C. Chan. 2004. Structural basis of mitochondrial tethering by mitofusin complexes. Science 305: 858-62.

121. Kotlyar, A. B., V. D. Sled, D. S. Burbaev, I. A. Moroz, and A. D. Vinogradov. 1990. Coupling site I and the rotenone-sensitive ubisemiquinone in tightly coupled submitochondrial particles. FEBS Lett 264: 17-20.

122. Koury, M. J., S. T. Koury, P. Kopsombut, and M. C. Bondurant. 2005. In vitro maturation of nascent reticulocytes to erythrocytes. Blood 105:2168-74.

123. Krishnamoorthy, G., and P. C. Hinkle. 1988. Studies on the electron transfer pathway, topography of iron-sulfur centers, and site of coupling in NADH-Q oxidoreductase. J Biol Chem 263: 17566-75.

124. Krocmer, G., and J. C. Reed. 2000. Mitochondrial control of cell death. Nat Med 6:513-9.

125. Kuge, S., M. Arita, A. Murayama, K. Maeta, S. Izawa, Y. Inouc, and A. Nomoto. 2001. Regulation of the yeast Yaplp nuclear export signal is mediated by redox signal-induced reversible disulfide bond formation. Mol Cell Biol 21: 6139-50.

126. Kuhn, H., J. Belkner, R. Wiesner, and A. R. Brash. 1990. Oxygenation of biological membranes by the pure reticulocyte lipoxygenase. J Biol Chem 265: 18351-61.

127. Kushnareva, Y., A. N. Murphy, and A. Andreyev. 2002. Complex I-mediated reactive oxygen species generation: modulation by cytochrome c and NAD(P)+ oxidation-reduction state. Biochem J 368: 545-53.

128. Labrousse, A. M., M. D. Zappaterra, D. A. Rube, and A. M. van der Bliek. 1999. C. elegans dynamin-related protein DRP-1 controls severing of the mitochondrial outer membrane. Mol Cell 4: 815-26.

129. Lam, E., N. Kato, and M. Lawton. 2001. Programmed cell death, mitochondria and the plant hypersensitive response. Nature 411: 848-53.

130. Larsen, K. E., and D. Sulzer. 2002. Autophagy in neurons: a review. Histol Histopathol 17: 897-908.

131. Lassus, P., X. Opitz-Araya, and Y. Lazcbnik. 2002. Requirement for caspase-2 in stress-induced apoptosis before mitochondrial permeabilization. Science 297: 1352-4.

132. Legesse-Miller, A., R. H. Massol, and T. Kirchhausen. 2003. Constriction and Dnmlp recruitment are distinct processes in mitochondrial fission. Mol Biol Cell 14: 1953-63.

133. Legros, F., A. Lombes, P. Frachon, and M. Rojo. 2002. Mitochondrial fusion in human cells is efficient, requires the inner membrane potential, and is mediated by mitofiisins. Mol Biol Cell 13: 434354.

134. Lemasters, J. J. 2005. Selective mitochondrial autophagy, or mitophagy, as a targeted defense against oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging. Rejuvenation Res 8: 3-5.

135. Lewis, T. S., P. S. Shapiro, and N. G. Ahn. 1998. Signal transduction through MAP kinase cascades. Adv Cancer Res 74: 49-139.

136. Li, N., K. Ragheb, G. Lawler, J. Sturgis, B. Rajwa, J. A. Melendez, and J. P. Robinson. 2003. Mitochondrial complex I inhibitor rotenone induces apoptosis through enhancing mitochondrial reactive oxygen species production. J Biol Chem 278: 8516-25.

137. Liang, X. H., J. Yu, K. Brown, and B. Levine. 2001. Beclin 1 contains a leucine-rich nuclear export signal that is required for its autophagy and tumor suppressor function. Cancer Res 61: 3443-9.

138. Liang, X. H., L. K. Kleeman, H. H. Jiang, G. Gordon, J. E. Goldman, G. Berry, B. Herman, and B. Levine. 1998. Protection against fatal Sindbis virus encephalitis by beclin, a novel Bcl-2-interacting protein. J Virol 72: 8586-96.

139. Liberman, E. A., and V. P. Skulachev. 1970. Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. IV. General discussion. Biochim Biophys Acta 216: 30-42.

140. Liberman, E. A., V. P. Topaly, L. M. Tsofina, A. A. Jasaitis, and V. P. Skulachev. 1969. Mechanism of coupling of oxidativephosphorylation and the membrane potential of mitochondria. Nature 222: 1076-8.

141. Libcrski, P. P., B. Sikorska, J. Bratosiewicz-Wasik, D. C. Gajdusek, and P. Brown. 2004. Neuronal cell death in transmissible spongiform encephalopathies (prion diseases) revisited: from apoptosis to autophagy. Int J Biochem Cell Biol 36: 2473-90.

142. Liu, Y., G. Fiskum, and D. Schubert. 2002. Generation of reactive oxygen species by the mitochondrial electron transport chain. J Neurochem 80: 780-7.

143. Loffler, M., C. Becker, E. Wegerle, and G. Schuster. 1996.

144. Catalytic enzyme histochemistry and biochemical analysis of dihydroorotate dehydrogenase/oxidase and succinate dehydrogenase in mammalian tissues, cells and mitochondria. Histochem Cell Biol 105: 119-28.

145. Lundberg, A. S., W. C. Hahn, P. Gupta, and R. A. Weinberg. 2000. Genes involved in senescence and immortalization. Curr Opin Cell Biol 12: 705-9.

146. Lyng, F. M., C. B. Seymour, and C. Mothersill. 2000. Production of a signal by irradiated cells which leads to a response in unirradiated cells characteristic of initiation of apoptosis. Br J Cancer 83: 1223-30.

147. Marino, G., and C. Lopez-Otin. 2004. Autophagy: molecular mechanisms, physiological functions and relevance in human pathology. Cell Mol Life Sci 61: 1439-54.

148. Matsui, M., A. Yamamoto, A. Kuma, Y. Ohsumi, and N. Mizushima. 2006. Organelle degradation during the lens and erythroid differentiation is independent of autophagy. Biochem Biophys Res Commun 339: 485-9.

149. Matsui, M., M. Oshima, H. Oshima, K. Takaku, T. Maruyama, J. Yodoi, and M. M. Taketo. 1996. Early embryonic lethality caused by targeted disruption of the mouse thioredoxin gene. Dev Biol 178: 179-85.

150. McConnell, S. J., L. C. Stewart, A. Talin, and M. P. Yaffe. 1990.

151. Temperature-sensitive yeast mutants defective in mitochondrial inheritance. J Cell Biol 111:967-76.

152. McFarland, R., R. W. Taylor, and D. M. Turnbull. 2007. Mitochondrial disease-its impact, etiology, and pathology. Curr Top Dev Biol 77: 113-55.

153. McQuibban, G. A., S. Saurya, and M. Freeman. 2003.

154. Mitochondrial membrane remodelling regulated by a conserved rhomboid protease. Nature 423: 537-41.

155. Meeusen, S., J. M. McCaffery, and J. Nunnari. 2004. Mitochondrial fusion intermediates revealed in vitro. Science 305: 1747-52.

156. Menzies, R. A., and P. H. Gold. 1971. The turnover of mitochondria in a variety of tissues of young adult and aged rats. J Biol Chem 246: 24259.

157. Messerschmitt, M., S. Jakobs, F. Vogel, S. Fritz, K. S. Dimmer, W. Neupert, and B. Westermann. 2003. The inner membrane protein Mdm33 controls mitochondrial morphology in yeast. J Cell Biol 160: 553-64.

158. Minamikawa, T., A. Sriratana, D. A. Williams, D. N. Bowser, J. S. Hill, and P. Nagley. 1999. Chloromethyl-X-rosamine (MitoTracker Red) photosensitises mitochondria and induces apoptosis in intact human cells. J Cell Sci 112 (Pt 14): 2419-30.

159. Miwa, S., and M. D. Brand. 2003. Mitochondrial matrix reactive oxygen species production is very sensitive to mild uncoupling. Biochem Soc Trans 31: 1300-1.

160. Mizushima, N., T. Noda, and Y. Ohsumi. 1999. Apgl6p is required for the function of the Apgl2p-Apg5p conjugate in the yeast autophagy pathway. Embo J 18: 3888-96.

161. Mizushima, N., H. Sugita, T. Yoshimori, and Y. Ohsumi. 1998a. A new protein conjugation system in human. The counterpart of the yeast

162. Apgl2p conjugation system essential for autophagy. J Biol Chem 273: 33889-92.

163. Mizushima, N., T. Noda, T. Yoshimori, Y. Tanaka, T. Ishii, M. D. George, D. J. Klionsky, M. Ohsumi, and Y. Ohsumi. 1998b. A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395: 395-8.

164. Mothcrsill, C., and C. Seymour. 2003. Radiation-induced bystander effects, carcinogenesis and models. Oncogene 22: 7028-33.

165. Motoyama, N., T. Kimura, T. Takahashi, T. Watanabe, and T. Nakano. 1999. bcl-x prevents apoptotic cell death of both primitive and definitive erythrocytes at the end of maturation. J Exp Med 189: 1691-8.

166. Moye-Rowley, W. S. 2002. Transcription factors regulating the response to oxidative stress in yeast. Antioxid Redox Signal 4: 123-40.

167. Mozdy, A. D., J. M. McCaffery, and J. M. Shaw. 2000. Dnmlp GTPase-mediated mitochondrial fission is a multi-step process requiring the novel integral membrane component Fislp. J Cell Biol 151: 367-80.

168. Muller, F. L., Y. Liu, and II. Van Remmen. 2004. Complex III releases superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane. J Biol Chem 279: 49064-73.

169. Nakamura, H., K. Nakamura, and J. Yodoi. 1997. Redox regulation of cellular activation. Annu Rev Immunol 15: 351-69.

170. Nakamura, K., T. Hori, N. Sato, K. Sugie, T. Kawakami, and J. Yodoi. 1993. Redox regulation of a src family protein tyrosine kinase p561ck in T cells. Oncogene 8:3133-9.

171. Nemoto, Y., and P. De Camilli. 1999. Recruitment of an alternatively spliced form of synaptojanin 2 to mitochondria by the interaction with the PDZ domain of a mitochondrial outer membrane protein. Embo J 18: 29913006.

172. Nishino, I. 2003. Autophagic vacuolar myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep 3: 64-9.

173. Ogier-Denis, E., and P. Codogno. 2003. Autophagy: a barrier or an adaptive response to cancer. Biochim Biophys Acta 1603: 113-28.

174. Ohsumi, Y. 2001. Molecular dissection of autophagy: two ubiquitin-like systems. Nat Rev Mol Cell Biol 2: 211-6.

175. Okamoto, K., and J. M. Shaw. 2005. Mitochondrial morphology and dynamics in yeast and multicellular eukaryotes. Annu Rev Genet 39: 50336.

176. Osteryoung, K. W., and J. Nunnari. 2003. The division of endosymbiotic organelles. Science 302: 1698-704.

177. Otsuga, D., B. R. Keegan, E. Brisch, J. W. Thatcher, G. J. Hermann, W. Bleazard, and J. M. Shaw. 1998. The dynamin-related GTPase, Dnmlp, controls mitochondrial morphology in yeast. J Cell Biol 143:333-49.

178. Owuor, E. D., and A. N. Kong. 2002. Antioxidants and oxidants regulated signal transduction pathways. Biochem Pharmacol 64: 765-70.

179. Paradics, G., G. Pctrosillo, M. Pistolcsc, N. Di Venosa, A. Federici, and F. M. Ruggicro. 2004. Decrease in mitochondrial complex I activity in ischemic/reperfused rat heart: involvement of reactive oxygen species and cardiolipin. Circ Res 94: 53-9.

180. Petiot, A., E. Ogicr-Dcnis, E. F. Blommaart, A. J. Meijer, and P. Codogno. 2000. Distinct classes of phosphatidylinositol 3'-kinases are involved in signaling pathways that control macroautophagy in HT-29 cells. J Biol Chem 275: 992-8.

181. Piper, R. C., and J. P. Luzio. 2001. Late endosomes: sorting and partitioning in multivesicular bodies. Traffic 2: 612-21.

182. Pitts, K. R., Y. Yoon, E. W. Krueger, and M. A. McNiven. 1999. The dynamin-like protein DLP1 is essential for normal distribution and morphology of the endoplasmic reticulum and mitochondria in mammalian cells. Mol Biol Cell 10:4403-17.

183. Praefcke, G. J., and H. T. McMahon. 2004. The dynamin superfamily: universal membrane tubulation and fission molecules? Nat Rev Mol Cell Biol 5: 133-47.

184. Rao, G. N. 1996. Hydrogen peroxide induces complex formation of SHC-Grb2-SOS with receptor tyrosine kinase and activates Ras and extracellular signal-regulated protein kinases group of mitogen-activated protein kinases. Oncogene 13: 713-9.

185. Rapoport, S., J. Schmidt, and S. Prehn. 1985. Maturation of rabbit reticulocytes: susceptibility of mitochondria to ATP-dependent proteolysis is determined by the maturational state of reticulocyte. FEBS Lett 183: 370-4.

186. Raught, B., A. C. Gingras, and N. Sonenberg. 2001. The target of rapamycin (TOR) proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 98: 7037-44.

187. Ravikumar, B., and D. C. Rubinsztein. 2004. Can autophagy protect against neurodegeneration caused by aggregate-prone proteins? Neuroreport 15:2443-5.

188. Reznikov, K., L. Kolcsnikova, A. Pramanik, K. Tan-No, I. Gilcva, T. Yakovlcva, R. Riglcr, L. Terenius, and G. Bakalkin. 2000. Clustering of apoptotic cells via bystander killing by peroxides. Faseb J 14: 1754-64.

189. Ricci, J. E., R. A. Gottlieb, and D. R. Green. 2003. Caspase-mediated loss of mitochondrial function and generation of reactive oxygen species during apoptosis. J Cell Biol 160: 65-75.

190. Rich, P. R., and W. D. Bonner. 1978. The sites of superoxide anion generation in higher plant mitochondria. Arch Biochem Biophys 188: 20613.

191. Riobo, N. A., E. Clcmcnti, M. Mclani, A. Boveris, E. Cadcnas, S. Moncada, and J. J. Poderoso. 2001. Nitric oxide inhibits mitochondrial NADH:ubiquinone reductase activity through peroxynitrite formation. Biochem J 359: 139-45.

192. Sachi, Y., K. Hirota, H. Masutani, K. Toda, T. Okamoto, M. Takigawa, and J. Yodoi. 1995. Induction of ADF/TRX by oxidative stress in keratinocytes and lymphoid cells. Immunol Lett 44: 189-93.

193. Santel, A., and M. T. Fuller. 2001. Control of mitochondrial morphology by a human mitofusin. J Cell Sei 114: 867-74.

194. Sato, H., M. Tamba, T. Ishii, and S. Bannai. 1999. Cloning and expression of a plasma membrane cystine/glutamate exchange transporter composed of two distinct proteins. J Biol Chem 274: 11455-8.

195. Satoh, M., T. Hamamoto, N. Sco, Y. Kagawa, and H. Endo. 2003. Differential sublocalization of the dynamin-related protein OPA1 isoforms in mitochondria. Biochem Biophys Res Commun 300: 482-93.

196. Schewc, T., S. M. Rapoport, and H. Kuhn. 1986. Enzymology and physiology of reticulocyte lipoxygenase: comparison with other lipoxygenases. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 58: 191-272.

197. Schlumpberger, M., E. Schacffcler, M. Straub, M. Bredschneidcr, D. H. Wolf, and M. Thumm. 1997. AUT1, a gene essential for autophagocytosis in the yeast Saccharomyces cerevisiae. J Bacteriol 179: 1068-76.

198. Schnurr, K., M. Hellwing, B. Seidemann, P. Jungblut, H. Kuhn, S. M. Rapoport, and T. Schewc. 1996. Oxygenation of biomembranes by mammalian lipoxygenases: the role of ubiquinone. Free Radic Biol Med 20: 11-21.

199. Seglen, P. O., and P. B. Gordon. 1982. 3-Methyladenine: specific inhibitor of autophagic/lysosomal protein degradation in isolated rat hepatocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 79: 1889-92.

200. Semenza, G. L., D. Artemov, A. Bedi, Z. Bhujwalla, K. Chiles, D. Feldser, E. Laughner, R. Ravi, J. Simons, P. Taghavi, and H. Zhong. 2001. 'The metabolism of tumours': 70 years later. Novartis Found Symp 240: 251 -60; discussion 260-4.

201. Sesaki, H., and R. E. Jensen. 2001. UGOl encodes an outer membrane protein required for mitochondrial fusion. J Cell Biol 152: 112334.

202. Sesaki, H., and R. E. Jensen. 2004. Ugolp links the Fzolp and Mgmlp GTPases for mitochondrial fusion. J Biol Chem 279: 28298-303.

203. Shaw, J. M., and J. Nunnari. 2002. Mitochondrial dynamics and division in budding yeast. Trends Cell Biol 12: 178-84.

204. Sidoti-dc Fraisse, С., V. Rincheval, Y. Risler, B. Mignotte, and J. L. Vayssiere. 1998. TNF-alpha activates at least two apoptotic signaling cascades. Oncogene 17: 1639-51.

205. Sik, A., B. J. Passer, E. V. Koonin, and L. Pellegrini. 2004. Self-regulated cleavage of the mitochondrial intramembrane-cleaving protease PARL yields Pbeta, a nuclear-targeted peptide. J Biol Chem 279: 15323-9.

206. Simonnet, H., N. Alazard, K. Pfeiffer, С. Gallou, С. Beroud, J. Demont, R. Bouvier, H. Schagger, and C. Godinot. 2002. Low mitochondrial respiratory chain content correlates with tumor aggressiveness in renal cell carcinoma. Carcinogenesis 23: 759-68.

207. Simpson, C. F., and J. M. Kling. 1967. The mechanism of denucleation in circulating erythroblasts. J Cell Biol 35: 237-45.

208. Skulachev, V. P. 1996. Why are mitochondria involved in apoptosis? Permeability transition pores and apoptosis as selective mechanisms to eliminate superoxide-producing mitochondria and cell. FEBS Lett 397: 7-10.

209. Skulachev, V. P. 1988. Membrane Bioenergetics. Springer-Verlag New York, Inc

210. Скулачёв В.П. 1998 Возможная роль активных форм кислорода в противовирусной защите. Биохимия 63: 755-770

211. Skulachev, V. Р. 1999. Mitochondrial physiology and pathology; concepts of programmed death of organelles, cells and organisms. Mol Aspects Med 20: 139-84.

212. Skulachev, V. P. 2001. The programmed death phenomena, aging, and the Samurai law of biology. Exp Gerontol 36: 995-1024.

213. Song, W., and K. E. Zinsmaicr. 2003. Endophilin and synaptojanin hook up to promote synaptic vesicle endocytosis. Neuron 40: 665-7.

214. Starkov, A. A., G. Fiskum, C. Chinopoulos, B. J. Lorenzo, S. E. Browne, M. S. Patel, and M. F. Beal. 2004. Mitochondrial alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex generates reactive oxygen species. J Neurosci 24: 7779-88.

215. Sullivan, S. G., D. T. Chiu, M. Errasfa, J. M. Wang, J. S. Qi, and A. Stern. 1994. Effects of H202 on protein tyrosine phosphatase activity in HER 14 cells. Free Radic Biol Med 16: 399-403.

216. Suzukawa, K., K. Miura, J. Mitsushita, J. Resau, K. Hirose, R. Crystal, and T. Kamata. 2000. Nerve growth factor-induced neuronal differentiation requires generation of Rac 1-regulated reactive oxygen species. J Biol Chem 275: 13175-8.

217. Suzuki, K., T. Kirisako, Y. Kamada, N. Mizushima, T. Noda, and Y. Ohsumi. 2001. The pre-autophagosomal structure organized by concerted functions of APG genes is essential for autophagosome formation. Embo J 20: 5971-81.

218. Suzuki, M., S. Y. Jeong, M. Karbowski, R. J. Youle, and N. Tjandra. 2003. The solution structure of human mitochondria fission protein Fisl reveals a novel TPR-like helix bundle. J Mol Biol 334: 445-58.

219. Takahashi, M., and K. Asada. 1988. Superoxide production in aprotic interior of chloroplast thylakoids. Arch Biochem Biophys 267: 71422.

220. Takano-Ohmuro, H., M. Mukaida, E. Kominami, and K. Morioka. 2000. Autophagy in embryonic erythroid cells: its role in maturation. Eur J Cell Biol 79: 759-64.

221. Takeshige, K., and S. Minakami. 1979. NADH- and NADPH-dependent formation of superoxide anions by bovine heart submitochondrial particles and NADH-ubiquinone reductase preparation. Biochem J 180: 12935.

222. Tanner, A., B. H. Shen, and J. F. Dice. 1997. Turnover of F1F0-ATP synthase subunit 9 and other proteolipids in normal and Batten disease fibroblasts. Biochim Biophys Acta 1361: 251-62.

223. Tassa, A., M. P. Roux, D. Attaix, and D. M. Bechet. 2003. Class III phosphoinositide 3-kinaseBeclinl complex mediates the amino acid-dependent regulation of autophagy in C2C12 myotubes. Biochem J 376: 577-86.

224. Tieu, Q., and J. Nunnari. 2000. Mdvlp is a WD repeat protein that interacts with the dynamin-related GTPase, Dnmlp, to trigger mitochondrial division. J Cell Biol 151:353-66.

225. Tieu, Q., V. Okreglak, K. Naylor, and J. Nunnari. 2002. The WD repeat protein, Mdvlp, functions as a molecular adaptor by interacting with Dnmlp and Fislp during mitochondrial fission. J Cell Biol 158: 445-52.

226. Tolkovsky, A. M., L. Xue, G. C. Fletcher, and V. Borutaite. 2002. Mitochondrial disappearance from cells: a clue to the role of autophagy in programmed cell death and disease? Biochimie 84: 233-40.

227. Tompkins, A. J., L. S. Burwell, S. B. Digerness, C. Zaragoza, W. L. Holman, and P. S. Brookes. 2006. Mitochondrial dysfunction in cardiac ischemia-reperfusion injury: ROS from complex I, without inhibition. Biochim Biophys Acta 1762: 223-31.

228. Tooze, J., and H. G. Davies. 1965. Cytolysomes in Amphibian Erythrocytes. J Cell Biol 24: 146-50.

229. Trumpower, B. L. 1990. The protonmotive Q cycle. Energy transduction by coupling of proton translocation to electron transfer by the cytochrome bcl complex. J Biol Chem 265: 11409-12.

230. Turrens, J. F. 2003. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol 552: 335-44.

231. Turrens, J. F., and A. Boveris. 1980. Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria. Biochem J 191: 421-7.

232. Turunen, M., J. Olsson, and G. Dallner. 2004. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochim Biophys Acta 1660: 171-99.

233. Ushio-Fukai, M., R. W. Alexander, M. Akers, Q. Yin, Y. Fujio, K. Walsh, and K. K. Griendling. 1999. Reactive oxygen species mediate the activation of Akt/protein kinase B by angiotensin II in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 274: 22699-704.

234. Vasquez-Vivar, J., В. Kalyanaraman, and M. C. Kennedy. 2000.

235. Mitochondrial aconitase is a source of hydroxyl radical. An electron spin resonance investigation. J Biol Chem 275: 14064-9.

236. Venkatraman, P., R. Wetzel, M. Tanaka, N. Nukina, and A. L. Goldberg. 2004. Eukaryotic proteasomes cannot digest polyglutamine sequences and release them during degradation of polyglutamine-containing proteins. Mol Cell 14:95-104.

237. Виноградов А.Д. 2001 Комплекс I дыхательной цепи: структура, редокс компоненты и возможные механизмы трансформации энергии. Биохимия 66: 1346-1361

238. Виноградов А.Д., Гривенникова В.Г. 2005 Генерация супероксид-радика NADH: убихинон оксидоредуктазой митохондрий сердца. Биохимия 10: 150-160

239. Wallace, D. C. 2005. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 39: 359-407.

240. Walton, J., and J. McAvoy. 1984. Sequential structural response of lens epithelium to retina-conditioned medium. Exp Eye Res 39: 217-29.

241. Watson, A., and F. J. Doherty. 1994. Calcium promotes membrane association of reticulocyte 15-lipoxygenase. Biochem J 298 (Pt 2): 377-83.

242. Whatley, S. A., D. Curti, and R. M. Marchbanks. 1996.

243. Mitochondrial involvement in schizophrenia and other functional psychoses. Neurochem Res 21: 995-1004.

244. Wood, M. J., G. Storz, and N. Tjandra. 2004. Structural basis for redox regulation of Yapl transcription factor localization. Nature 430: 91721.

245. Wurmser, A. E., and S. D. Emr. 2002. Novel PtdIns(3)P-binding protein Etfl functions as an effector of the Vps34 Ptdlns 3-kinase in autophagy. J Cell Biol 158: 761-72.

246. Xue, L., G. C. Fletcher, and A. M. Tolkovsky. 2001. Mitochondria are selectively eliminated from eukaryotic cells after blockade of caspases during apoptosis. Curr Biol 11: 361-5.

247. Yang, J., X. Liu, K. Bhalla, C. N. Kim, A. M. Ibrado, J. Cai, T. I. Peng, D. P. Jones, and X. Wang. 1997. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked. Science 275: 1129-32.

248. Yu, T., R. J. Fox, L. S. Burwell, and Y. Yoon. 2005. Regulation of mitochondrial fission and apoptosis by the mitochondrial outer membrane protein hFisl. J Cell Sci 118: 4141-51.

249. Yue, Z., S. Jin, C. Yang, A. J. Levine, and N. Heintz. 2003. Beclin 1, an autophagy gene essential for early embryonic development, is a haploinsufficient tumor suppressor. Proc Natl Acad Sci U S A 100: 1507782.

250. Zermati, Y., C. Garrido, S. Amsellem, S. Fishelson, D. Bouscary, F. Valensi, B. Varet, E. Solary, and O. Hermine. 2001. Caspase activation is required for terminal erythroid differentiation. J Exp Med 193: 247-54.

251. Ziegler, A., M. von Kicnlin, M. Decorps, and C. Remy. 2001. High glycolytic activity in rat glioma demonstrated in vivo by correlation peak 1H magnetic resonance imaging. Cancer Res 61: 5595-600.