Микроморфологические исследования триады органов-печень, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка-после действия антигельминтиков при экспериментальном описторхозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.11, кандидат биологических наук Нестерок, Юлия Александровна

• Нестерок, Юлия Александровна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Нестерок, Юлия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВОЗДЕЙСТВИЕ АНТИГЕЛЬМИНТИКОВ НА ОРГАНЫ И ТКАНИ ПАРАЗИТА И ХОЗЯИНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОПИСТОРХОЗЕ (Обзор литературы)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. МИКРОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТРИАДЫ ОРГАНОВ ЗОЛОТИСТЫХ ХОМЯКОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОПИСТОРХОЗЕ

ЗЛ.Патоморфология печени золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе

3.2. Патоморфология поджелудочной железы золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе

3.3. Патоморфология двенадцатиперстной кишки золотистых хомяков

при экспериментальном описторхозе

ГЛАВА 4. МИКРОМОРФОЛОГИЯ И ГИСТОХИМИЯ ТРИАДЫ ОРГАНОВ - ПЕЧЕНЬ, ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНАЯ КИШКА - ЗОЛОТИСТЫХ ХОМЯКОВ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ АНТИГЕЛЬМИНТИКАМИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОПИСТОРХОЗЕ

4.1.Патоморфология печени золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе после лечения эрлимом

4.2. Патоморфология поджелудочной железы золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе после лечения эрлимом

4.3. Патоморфология двенадцатиперстной кишки золотистых хомяков

при экспериментальном описторхозе после лечения эрлимом

4.4.Патоморфология печени золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе после лечения экорсолом

4.5. Патоморфология поджелудочной железы золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе после лечения экорсолом

4.6. Патоморфология двенадцатиперстной кишки золотистых хомяков

при экспериментальном описторхозе после лечения экорсолом Ю9

4.7.Морфометрический анализ ядер гепатоцитов при экспериментальном описторхозе золотистых хомяков до и после лечения антигельминтиками (статистическая обработка результатов)

ГЛАВА 5. ТКАНЕВЫЕ РЕАКЦИИ КАК КСЕНОГОСТАЛЬНАЯ СИСТЕМА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОПИСТОРХОЗЕ ДО И ПОСЛЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ АНТИГЕЛЬМИНТИКОВ

(Заключительное обсуждение)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микроморфологические исследования триады органов-печень, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка-после действия антигельминтиков при экспериментальном описторхозе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время описторхоз отнесен к группе наиболее опасных биогельминтозов, две трети мирового ареала которого приходятся на территорию России (Озерецковская H.H., Сергиев В.П., 1993; Сергиев ВН., Лебедева М.Н., 1997; Федоров К.П., Наумов В.А., и др., 2002; Начева JI.B., Бибик О.И. и др., 2007). Значимость данного трематодоза и его осложнений определяется тем, что длительное течение болезни, быстрое по темпам и массовости вовлечение в процесс новых контингентов населения, существенно снижают активность и потенциал жизни инвазированных (Сергиев В.П., 1991; Бычков В.Г., 1992). Сложная эпидемиологическая обстановка побудила ученых и практических врачей к активному поиску и внедрению эффективных антигельминтных препаратов (включая и отечественные препараты) позволяющих достичь полной дегельминтизации широкого контингента зараженных (Лебедева М.Н, Михайлицын Ф.С., Сергиев В. П. и др., 2001; Бибик О.И., Начева Л.В., 2010). Хронический описторхоз рассматривается как общее заболевание, при котором страдает весь организм. Но доминирующим поражением является симптомокомплекс органов гепатобилиарной системы с различными функциональными нарушениями в ней (Белобородова Э.И., Калюжина М.И., Тиличенко Ю.А. и др., 1996). Проблема разработки новых эффективных методов лечения остается одной из актуальных и требует нового решения, предусматривающего использования современных подходов и современных медицинских технологий (Поддубная O.A., 2010). Для лечения описторхоза сегодня используется эффективное (85,5%) растительное средство экорсол (Мозжелин М.Е., Кадуков Д.В., 2001) и разработан растительный препарат эрлим (Турьянов М.Х., Погорельская Л. В., Калинина A.A., 2005). Но очень важным аспектом изучения следует считать патоморфологические исследования органов и тканей трематод после воздействия антигельминтиков, что может способствовать поиску новых препаратов с более улучшенными

трематодоцидными свойствами. Проводился патоморфологический контроль эффективности воздействия антигельминтиков на органы и ткани описторхов (НачеваЛ.В., 1993; Бибик О.И., 1997).

На сегодняшний день в паразитологии остаётся много вопросов в теоретическом и практическом плане, которые не нашли должного освещения, не изучены патоморфологические и гистохимические особенности органов и тканей паразита и хозяина, как до, так и после воздействия антигельминтиков в эксперименте. Хотя в целом существуют работы, посвященные патологии описторхоза (Зубов H.A., 1973; Астафьев Б.А., 1986), но они касаются или микроморфологии печени при хроническом описторхозе (Штейнпрейс Т.А., 2000), или триады органов (Додонов MB., 2007), или самого гельминта (Начева JI.B., Бибик О.И., Гребенщиков В.М., 2000). Мало проводится экспериментальных исследований, направленных на изучение микроморфофункциональных механизмов взаимоотношений в паразитарной системе в эксперименте до и после воздействия препарата. Актуальным является подход к изучению вопросов патологии органов и тканей в системе «паразит-хозяин» с точки зрения системогенеза в сравнительном аспекте. Не разработаны патоморфологические и гистохимические критерии оценки эффективности действия антигельминтиков растительного происхождения.

Цель исследования. Установить микроморфологические изменения и гистохимическую реактивность триады органов (печень, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка) золотистых хомяков после воздействия антигельминтиков (эрлима и экорсола) при экспериментальном описторхозе.

Задачи исследования:

1. Изучить микроморфологию триады органов: печень, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе.

2. Изучить микроморфологию триады органов: печень, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка золотистых хомяков при описторхозе после воздействия эрлимом и экорсолом в эксперименте.

3. Провести гистохимический анализ тканевой реактивности органов: печень, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе до и после воздействия эрлимом и экорсолом.

4. Разработать патоморфологические критерии оценки эффективности воздействия антигельминтиков на органы и ткани паразита и хозяина.

Научная новизна работы;

1. Впервые изучено в сравнительном аспекте воздействие антигельминтиков растительного происхождения - эрлима и экорсола на триаду органов (печень, поджелудочную железу и 12-перстную кишку) золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе и показано их различное действие на ткани с учетом их фармакогностических свойств.

2. Определены патоморфологические признаки триады органов, характеризующие экспериментальный описторхоз: дистрофии разного типа; некробиотические явления; гиперплазия эпителия с метаплазией, фиброз и пролиферация самих протоков; капиллярная инъекция и диапедез сосудов; снижение тинкториальных свойств и гистохимической реактивности тканей хозяина, выраженных торможением углеводно-белкового метаболизма.

3. Установлено, что эрлим эффективно воздействовал на ткани и органы описторхов, вызывая глубокую патологию и гибель паразита, и благоприятно влиял на восстановление микроморфологии триады органов хозяина. Экорсол оказывал губительное действие на паразита, но не влиял на восстановительные процессы в тканях и органах самого хозяина.

Практическая значимость работы.

1. Для учебного процесса:

Результаты исследования могут использоваться при обучении клинических ординаторов, интернов, аспирантов медицинских и ветеринарных Вузов; включаться в лекционный и учебно-методический материал обучения студентов.

2. Для практического использования:

2.1. Теоретические положения могут быть применены в научно-исследовательской работе лабораторий и НИИ соответствующего профиля для сравнительного морфофункционального анализа изменений триады органов (печень, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка) золотистых хомяков после действия антигельминтиков растительного происхождения.

2.2. Результаты, полученные при микроморфологических исследованиях триады органов экспериментальных животных, могут быть использованы в лабораториях и НИИ соответствующего профиля для создания новых антигельминтных препаратов, оказывающих токсическое действие на паразитов, и благоприятное влияние на хозяина.

3. Для практического здравоохранения:

Новые данные функциональной морфологии будут способствовать формированию теоретической базы к созданию более эффективных схем профилактики, выявления и лечения трематодозов инфекционистами, паразитологами, эпидемиологами, иммунологами, терапевтами, семейными врачами.

4. Внедрение методических разработок.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 .Дистрофические, пролиферативные, гиперпластические, фибротические, метапластические, некробиотические и некротические процессы в печени, поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке характеризуют хронический описторхоз в эксперименте.

2. Особенности патоморфологии после воздействия эрлимом и экорсолом на печень, поджелудочную железу и двенадцатиперстную кишку определяются с помощью микроморфологических, гистохимических и статистических методов исследований и доказывают степень их воздействия и неоднозначность её проявлений в организме паразита и хозяина.

3. Патоморфологический контроль и гистохимическая реактивность тканей паразита и хозяина, как критерии оценки эффективности воздействия антигельминтиков.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были доложены:

Межрегиональная научно-практическая конференция молодых ученых и студентов «Проблемы медицины и биологии» (г. Кемерово, апрель 2008, 2009, 2010, 2011, 2112 гг.); Всероссийская научная конференция «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» (г. Москва, май 2009, 2010, 2011, 2012 гг.); Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 200-летию кафедры биологии имени академика Е.Н.Павловского «Актуальные вопросы медицинской биологии и паразитологии» (г. Санкт-Петербург, 26-27 марта 2009г); II Юбилейная научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 55-летию кафедры общей биологии с основами генетики и паразитологии КемГма и 85-летию со дня рождения доктора биологических наук, профессора Е.Д.Логачёва «Теоретические и практические вопросы паразитологии» (г. Кемерово, 26-27 мая, 2011 г.).

Личный вклад автора. Представленная диссертационная работа является результатом многолетних (с 2007 по 2011 год) научных исследований автора. Проведение эксперимента, набор материала, его фиксация, приготовление и обработка гистологическими и гистохимическими методами микропрепаратов с их описанием и микрофотосъемкой, а также морфометрический анализ со статистической обработкой результатов и подготовка публикаций проведены лично автором на базе микроморфологической лаборатории кафедры общей биологии с основами генетики и паразитологии КемГМА.

ГЛАВА 1. ВОЗДЕЙСТВИЕ АНТИГЕЛЬМИНТИКОВ НА ОРГАНЫ И ТКАНИ ПАРАЗИТА И ХОЗЯИНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ

ОПИСТОРХОЗЕ

(Обзор литературы)

В течение многих десятилетий XX и XXI веков изучались с разных сторон антигельминтные препараты, и проводились исследования по их воздействию на организм паразита. За этот период сделаны обзоры применяемых антигельминтиков и используемых методов лечения гельминтозов, включая трематодозы. Среди них наиболее интересны и актуальны были работы Карнаухова В.К. (1978), Демидова Н.В. и Потемкиной В.А. (1980). Изучалась эффективность действия препаратов при дегельминтизации животных и лечении человека разными учеными (Плотников Н.Н. с соавт., 1964, 1966, 1969; Дроздов В.Н., 1965; Скаредное Н.И., 1969; Anderews Р., 1978; Баягин В.Н., 1979; Гицу Г.А., 1983; Groning Е. at all., 1985; Jong Е. at all, 1985). Авторами был издан ряд практических рекомендаций (Демидов В.Н., Горохов В.В., 1960; Надыкто М.В., 1971-1973; Требухин М.В., 1974; Архипов И.А., 1976; Озерецковская Н.Н., Алексеева М.И., Калабухова Н.Ф., 1983; Бронштейн А.М. с соавт., 1988).

В конце 70-х годов XX века были определены перспективные направления химиотерапии и химиопрофилактики трематодозов (Рыжиков К.М., 1977, 1978; Русак Л.В., Чистяков Д.А., 1983; Баяндина Д.Г., Драбкина А.А., Кротов А.И., 1989; Лысенко А.Я., 1984; Цизин Ю.С. с соавт., 1985 и т.д.), в том числе и описторхоза.

Предпринимались многочисленные попытки систематизировать препараты, обладающие антигельминтным действием. Существовали принципы классификации, по которым препараты разделяли на vermífuga (средства, изгоняющие паразитов) и vermicida (средства, убивающие паразитов). Они основывались на том, что только некоторые из препаратов вне организмов убивают гельминтов, тогда как другие подобного действия не оказывают. Предполагалось, что свойства оглушать или убивать паразитических червей

приобретаются благодаря превращению препаратов в кишечнике (Кравков Н.П., 1904-1905).

В 1954 году В.П.Парибок разделил антигельминтики на специфические, «действующие избирательно на паразитических червей», и неспецифические, «способные оказывать одинаково сильное действие, как на гельминтов, так и на хозяина». Такой принцип классификации не оправдал себя с научной точки зрения и не нашел дальнейшего использования.

Было составлено несколько классификаций антигельминтных средств (Демидов Н.В., Вишняускас А.И., 1971). Изучался механизм действия некоторых антигельминтиков на трематод (Гевондян B.C., 1971).

В связи с тем, что фармакологические средства делят по химическим группам, и в ряде случаев каждой группе присущи определенные биологические свойства, была предложена другая классификация антигельминтиков по основному механизму их действия на паразитических червей (Кротов А.И., 1970, 1971). При этом учитывался ряд других свойств препаратов и были выделены шесть групп антигельминтиков:

1. Клеточные яды: с преобладающими наркотическими свойствами (наиболее известный препарат гексахлорпараксилол, или хлоксил); с преобладающим «прижигающим» действием (гептилрезорцин и гексилрезорцин); с другими свойствами (хеноподиевое масло).

2. Средства, нарушающие процессы нервно-мышечной регуляции: действующие сходно с холиномиметическими веществами и сами холиномиметики (никотин, сантонин, дитразин, карбохолин); антихолинэстеразные вещества (фосфорорганические вещества, эметин); действующие сходно с холинолитическими веществами или веществами, влияющими на адренореактивные системы (пиперазин и его соли, метиридин, семена тыквы).

3. Средства, парализующие нервно-мышечную систему преимущественно плоских червей, разрушающие их покровные ткани или выделительную систему:

препараты мужского папоротника, кора гранатника, камала, тельмезан, фенасал, трихлорофен, дихлорофен, гексахлорофен, битионол.

4. Средства, действующие преимущественно на энергетические процессы: усиливающие аэробное дыхание (кислород, метиленовый синий); подавляющие гликолиз (препараты сурьмы, амбильгар, тетрамизол, препараты меди и фтора); действующие на активность ряда ферментативных процессов (акрихин, аминоакрихин, хлорохин, фенотиазин, осарсол, тиабендазол); подавляющие аэробное дыхание и нарушающие всасывание углеводов в кишечнике (дитиазанин, пирвиний памоат).

5. Протеолитические ферменты, переваривающие ткани живых гельминтов (папаин и др.).

6. Средства с невыясненным механизмом действия (препараты кадмия, мирацил D, монопар, генцианвиолет, тимоловый эфир пальмитиновой кислоты). Автор считал, что данная классификация (из всех, которые есть) является прогрессивной, т.к. она наиболее тесно связана с физиологией гельминтов, а новые знания биохимии и физиологии паразитических червей крайне важны для разработки наиболее рациональной терапии гельминтозов. Построение такой классификации весьма сложно, потому что механизм действия многих антигельминтиков всесторонне не изучен. Но эта классификация легла в основу поиска новых антигельминтиков с высокими качественными характеристиками.

В 1980 году Н.В. Демидов и В.А. Потемкина предложили, для удобства практического использования, разбить антигельминтики не по механизму действия, а по их эффективности влияния на типы и классы паразитических червей: применяемые при трематодозах; применяемые при цестодозах; применяемые при нематодозах.

Интересной является попытка болгарских авторов (ваЬеу Е.Е., Bogoeva А.У., 1983) систематизировать современные противогельминтные средства по молекулярному механизму действия, которые разделили эти препараты на четыре группы:

1. Нарушающие функции невозбуждаемых мембран гельминтов (мембран митохондрий, лизосом, микротрубочек);

2. Вещества, изменяющие функции возбуждаемых мембран паразитов (образование ионных каналов, носителей ионов);

3. Средства, нарушающие метаболизм нуклеиновых кислот и других полимеров;

4. Препараты с неизвестным механизмом действия.

Многие исследователи посвятили свои работы гистологическому анализу действия препаратов (антигельминтиков отечественного и зарубежного производства) на разные стадии развития трематод, в том числе и мариту, полученных при экспериментальных моделях гельминтозов (Резник Г.К., 1964, 1965, 1967; Кублицкине O.A., 1970; Кошкина Н.Г., 1970; 1984; Ханбегян P.A., 1971; Сташайтис Ю.Н., 1971, 1980; Кротов А.И., 1973; Алиев A.A., 1974; Богоявленский Ю.К., Начева JI.B., с соавт., 1984, 1988).

Описаны нарушения ферментных систем в гепатоцитах при экспериментальном описторхозе (Забозлаева Е.А., Доронин A.B., 1970). Местные атрофические, дистрофические и некробиотические изменения в органах хозяина, связанные с локализацией гельминтов были изучены в сравнительном аспекте (Всеволодов Б.П., 1976). Автор показал, что особенно резко воспалительная гиперплазия эпителия выражена при описторхозе плотоядных животных и человека. В медицинской практике зарегистрировано большое число случаев, когда на основе воспалительно-гиперпластических процессов железистого эпителия желчных протоков возникал истинный бластоматозный рост с развитием холангиогенного рака. В зонах распространения описторхоза рак печени у человека обнаруживается достаточно часто, что указывает на этиологическую связь между инвазией и образованием опухоли. Несмотря на то, что некоторые вопросы патологической анатомии и патогенеза описторхоза у человека были описаны ранее (Новицкий И.С., 1957), интерес к изучению патогенеза, морфологических и гистохимических изменений печени при остром описторхозе оставался актуальным (Муканов В.Н., 1979).

Была дана патоморфологическая характеристика внутрипеченочных очагов некроза при описторхозе, их природа и патогенетическая роль (Глумов В.Я., Крысина H.H., Глумова В.А., 1980). Изучены репаративные процессы печени морских свинок при частичном и полном устранении описторхисов гексахлорпараксилолом (Глумов В.Я., Глумова В.А., 1981). Преимущественная часть работ по патоморфологии была посвящена изучению воздействия трематодоцидных препаратов на фасциол, дикроцелий и эуритрем (Начева JI.B., 1977, 1993; Гребенщиков В.М., 1984; Бибик О.И., 1997). В некоторых работах описаны изменения разных органов и тканей описторхов после воздействия антигельминтиков (Богоявленский Ю.К., Начева JI.B. и др., 1984, 1988; Бибик О.И., 1996). Была издана монография «Антигельминтики, эффективность их действия на органы и ткани Opisthorchis felineus (гистологические и гистохимические исследования)» (Начева JI.B., Бибик О.И., Гребенщиков В.М., 2000). Но этими авторами не изучались и не обсуждались вопросы влияния антигельминтиков на ткани самого хозяина.

В 2008 году О.И. Бибик опубликовала литературный обзор по морфофункциональной характеристике органов и тканей паразита и хозяина при трематодозах после химиотерапии антигельминтиками. К сожалению, автором не приводилось собственных исследований по патоморфологии хозяина после антигельминтной терапии и поэтому в статье есть ссылка только на работы Арутюновой A.JI. (1971), которая изучала действие антигельминтиков на дикроцелий и ткани эндостации гельминта.

Некоторые авторы установили, что критерием оценки эффективности препаратов может быть патоморфологический контроль, то есть изучение воздействия антигельминтиков на органы и ткани паразитических червей (Кошкина Н.Г., Солоненко И.Г., 1984; Начева JI.B., Гребенщиков В.М., 1984; Начева JI.B., 1986; Гребенщиков В.М., Начева JI.B., 1987). Это имеет большое значение при раскрытии механизмов действия препаратов. В тоже время авторами так же не учитывалось влияние антигельминтиков на ткани хозяина. Хотя при других гельминтозах, например, хасстилезиозе, была изучена патология органов

паразита и хозяина до, и после дегельминтизации животных (Начева J1.B., Воробьева Е.И., 1991). Кроме этого было определено, что для оценки эффективности действия препаратов можно использовать морфометрический метод. Были выпущены «Методические рекомендации по выявлению трематодоцидной эффективности антигельминтных средств методом морфометрического анализа яиц трематод после действия препаратов» (Бибик О.И., Начева Л.В., 2009).

В прошлом столетии наиболее эффективным и общепринятым антигельминтиком, используемым для лечения трематодозов, обладающим выраженным описторхоцидным действием являлся хлоксил. Исследовано влияние хлоксила на функциональное состояние печени и разработаны меры предупреждения гепатоксических эффектов (Пуртова З.Д., 1977; Loscher Т., Nothdurfl H.-D., Prüfer L., von Sonnenburg F-Lang V., 1981; Pungpak S., Sornmani S., Suntharasamai Р., Vivatanasesth Р., 1989). Изучена патоморфология поджелудочной железы до, и после лечения этого гельминтоза (Козлова С.И., 1972, 1979). Согласно классификации А.И.Кротова (1971), данный антигельминтик относится к группе клеточных ядов с преобладающими наркотическими свойствами. Препараты данной группы применяются в медицинской и ветеринарной практике при гельминтозах пищеварительного тракта и печени. В небольших концентрациях они оказывают на гельминтов парализующее действие, а в больших - ведут к поражению тканей гельминтов. Обычно в первую очередь страдают клетки покровных тканей тела паразита, его пищеварительной системы, что указывалось при изучении воздействия на описторхов антигельминтиков из группы бензимидазолов и хлорированных углеводородов (Начева Л.В., 1993). Предполагают, что препараты, содержащие в своем составе хлор, действуют на гельминтов путем нарушения обмена ненасыщенных жирных кислот с образованием при этом липидных перекисей. Эти препараты оказывают наркотическое действие также на хозяина и нередко вызывают поражение паренхиматозных органов, т.е. самой печени, которая является паразитарной нишей для сибирского сосальщика или эндостацией.

В многочисленных исследованиях ранее были выявлены особенности действия на органы и ткани трематод некоторых антигельминтиков: хлоксил, мебендазол, альбендазол, флюбендазол, празиквантель, азинокс, медамин и комбинированное действие мебендазола с празиквантелем. (Becker В., Mehlhorn Н., Andrews Р., 1980; Начева Л.В., 1993; Apinhasmit W., Sobhon P., 1996; Бибик О.И., 1997; Начева Л.В., Бибик О.И., Гребенщиков В.М., 2000). Объектом для исследований служили мариты трематод вида Opisthorchis felineus (Rivolta, 1884), полученные из желчных протоков печени золотистых хомяков при экспериментальном описторхозе.

Кроме действия антигельминтиков на паразита учеными исследовались и воздествия на самого хозяина (Bangehang К., Karbwang J., Pungpak S. et al., 1994; Chin A., NeffM., Garcia G., 1996).

Немозол, один из препаратов группы бензимидазолов, содержащий в своей основе действующее вещество альбендазол, активен в отношении разных видов паразитов. Системное действие немозола связано с его активным метаболитом -сульфоксидом альбендазола, который образуется в печени хозяина. Препарат ингибирует полимеризацию бета-глобулина, что приводит к нарушению образования цитоплазматических микротубул клеток гельминта. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что немозол действует не только на взрослых кишечных особей, а также на их яйца и личинки (Horton J., 2000).

Изучалась локализация антигенов паразита, связанной с патологией хозяина на хомяках, зараженных метацеркариями описторхов, в течение 6 месяцев. Было установлено, что количество антигенов увеличивалось в зависимости от степени половозрелости паразита (Sripa В., Kaewkes S., 2000).

Сравнительные исследования гистопатологии Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini на модели золотистого хомяка (Wonkchalee О., Boonmars Т., Kaewkes S. et al. 2012; Lvova M.N., Tangkawattana S., Balthaisong S. et al., 2012) показали, что взаимодействие паразита и хозяина проявляющееся высокой патогенностью печеночной двуустки, связанно с восприимчивостью хозяина.

Установлено, что опнсторхоз является основным этиологическим фактором в патогенезе карциномы печени (Sonakul D., Koopirochana С., Chinda К., Stitnimankarn Т., 1978; Changbumrung S., Migasena P., Supawan V. et al., 1988). Opisthorchis viverrini приводит к подобным реакциям в тканях стенки желчных протоков, с последующим развитием аденоматозных явлений и фиброза (Kim YL, 1984). В дальнейшем рядом авторов проводилось изучение экспериментального описторхоза, индуцирующего развитие холангиокарциномы в сирийском хомяке и возможность контроля болезни у человека (Elkins D.B., Mairiang Е., Sithithaworn Р. et al. 1996; Watanapa P., 1996; Chaimuangraj S., Thamavit W., Tsuda H., Moore M.A., 2003; Sripa В., Kaewkes S., Sithithaworn P. et al., 2007; Songserm N., Prasongwattana J., Sithithaworn P., Sripa В., Pipitkool V., 2009). Соответствующие модели животных для определенных болезней в человеке могут облегчить разъяснение основных механизмов развития опухолей. Применение празиквантеля может препятствовать развитию канцерогенеза, это зависит от выбора времени назначения лекарства (Hutadilok V., Thamavit W., Upatham E.S., RuenwongsaP., 1983).

Начиная ещё с 70-х годов, использовались разные экспериментальные модели описторхоза (Плотников H.H., Зерчанинов Л.К., Ялдыгина З.С., 1964; Ялдыгина З.С., Климшин A.A., Ковальчук Е.С., 1969; Доронин A.B., Кошуков С.Д., Гиновкер И. А., Муканов В.Н. 1969; Глумов В .Я., Глумова В.А., 1974; Thamavit W., Bhamarapravati Т., Sahaphong S. et al., 1978; Flawell D.J., Pattanapanyasat Т., Flavell U.S., 1980; Flavell D.J., Pattanapanyasat Т., Lucas S.B., Vongsangnak V., 1980; Глумов В.Я., Глумова B.A., 1981; Кротов А.И., Черняева А.И., Баяндина Д.Г., Гицу Г.А., 1982).

При экспериментальных исследованиях выявлено, что у хомяков, зараженных Opisthorchis viverrini происходит повреждение ДНК, что обеспечивает канцерогенез (Pinlaor S., Hiraku Y., Ma N. et al., 2004). Авторы считают, что заражение Opisthorchis viverrini является фактором риска холангиокарциномы, вероятно через хроническое воспаление. Определены генетические и экологические детерминанты риска для возникновения

холангиокарциномы при заражении Opistorchis viverrini (Honjo S., Srivatanakul P., Sriplung H. et aL, 2005), что способствует быстрому росту канцерогенных клеток хозяина (Smout M.J., Laha Т., Mulvenna J. et al., 2009).

Изучались разные модели животных (крысы, мыши, песчанки, хомяки) для инвазии Opistorchis viverrini и возможности развития описторхоза в холангиокарциному (Boonmars Т., Boonjaraspinyo S., Kaewsamut В., 2009). Результаты показали, что песчанки более восприимчивы к инфекции Opistorchis viverrini и таким образом являются более подходящей моделью для того, чтобы смоделировать описторхоз и его связь с холангиокарциномой. Оригинальные данные получены автором при использовании трематод как модели для химиотерапевтического воздействия in vivo, а также in vitro (Keiser J., 2010).

Кроме описторхов изучались другие модели трематодозов в эксперименте. Оценивался эффект триклабендазола и его двух главных метаболитов в разных концентрациях на Schistosoma mansoni у мышей (Keiser J., Xiao S.H., Xue J. et al., 2006). Результаты показали, что этот препарат и его метаболиты оказывали слабое и непоследовательное антишистосомальное действие. Другими авторами изучалась восприимчивость Schistosoma mansoni от диких грызунов к празиквантелю (Costa-Silva М, Barros L. de A., Garcia J.S. et al., 2012). Эти исследования показали, что празиквантель более эффективен у лабораторных мышей, чем у грызунов, встречающихся в дикой природе.

Определялась гуморальная иммунная реакция у коз, иммунизированных катепсином LI, пероксиредоксином и антигеном Sm 14, которых впоследствии экспериментально заражали Fasciola hepatica (Buffoni L., Martinez-Moreno F.J., Zafra R. et al., 2012).

Главный государственный санитарный врач РФ писал: «Главенствующая роль среди паразитарных болезней принадлежит гельминтозам, на которые приходится 89,5% всей паразитарной заболеваемости. Ожидается дальнейшее осложнение ситуации в России. На сегодня в России не выпускается ни одного антигельминтика в необходимых объемах» (Оншценко Г.Г., 2000). Но обстановка меняется и на смену химическим антигельминтикам приходят препараты

растительного происхождения. Изучалось антиописторхозное действие экстракта Saussurea salsa (соссюреи солончаковой, горькуши солончаковой) на модели описторхоза у сирийских хомяков. Проверенные вещества оказывали зависимое от дозы терапевтическое влияние, сопоставимое с празиквантелем (Drab A.I., Nurmukhametova К.А., Pak R.N., Adekenov S.M., 2005). Интересными стали исследования такого растения как Nigella sativa (калинджи, чернушка посевная), культивируемая по всему миру как специя. Результат показал его сильные биоцидные эффекты на все стадии Schistosoma mansoni (мирацидии, церкарии, взрослые особи), и эффект стерилизации (Mohamed A.M., Metwally N.M., Mahmoud S.S., 2005). В этой же работе также были изучены эффекты измельченных семян на некоторые антиокислительные ферменты, которые выполняют защитную роль у взрослых особей от окислителей хозяина. Данные показали, что используемый препарат вызывает окислительное напряжение против паразитов, которое демонстрируется уменьшением антиокислительных ферментов. Это может иметь перспективы для изучения Nigella sativa как лечебного препарата при экспериментальном описторхозе.

Создан был новый фитопрепарат «Эрлим», который зарегистрирован в Федеральном реестре, разрешен к применению Институтом питания РАМН совместно с РИАЦ Госкомсанэпиднадзором, одобрен Минздравом РФ, апробирован на кафедре инфекционных болезней в Российской медицинской академии последипломного образования под руководством Главного инфекциониста Минздрава РФ, профессора д.м.н. М.Х. Турьянова (Турьянов М.Х., Погорельская JI. В., Калинина A.A., 2005).

На модели хронического описторхоза у золотистых хомяков, зараженных метацеркариями описторхов, показатель эффективности экстракта коры осины (ЭКО) составил 73,5-83% (Бычкова Н.К., 1999). Автором были проведены клинические исследования экстракта коры осины в клиниках СибГМУ (г.Томск). В клинике инфекционных болезней препарат назначали 106 больным хроническим описторхозом с длительностью заболевания от 1 до 25 лет. У больных в клиническом течении гельминтоза зарегистрирован ведущий синдром,

связанный с воспалением желчных ходов и желчного пузыря, холангиохолецистита. Кроме того, обнаружена высокая частота поражения желудочно-кишечного тракта, обусловленная основными патогенетическими факторами описторхозной инвазии. Эффективность дегельминтизации при помощи экстракта коры осины составила 79,1%. (Лукашова Л.В., 1995). Токсикологическое изучение экстракта коры осины показало, что он мало токсичен в условиях острого и хронического (2-месячного) эксперимента, лишен аллергизирующих свойств. ЭКО способствует снижению проявлений реакции гиперчувствительности немедленного типа (Бычкова Н.К., 1990, 1999; Бужак О.Н. с соавт., 2001). Альтернативные методы лечения хронического описторхоза были использованы у детей (Агасарова Н.Ю., 2002).

Кроме этого, для лечения больных в клинике использовали известный антигельминтный препарат бильтрицид (12 больных) и фитопрепарат - сухой экстракт коры осины (16 больных). Оценивались ближайшие и отдаленные (через год) результаты терапии (Хардикова С.А., Белобородова Э.И., Пестерев П.Н., 2001). Эффективность дегельминтизации бильтрицидом составила 100%, сухим экстрактом коры осины - 75%. Учитывая отсутствие побочных явлений, но в то же время относительно слабую антигельминтную эффективность при применении сухого экстракта коры осины и высокую антипаразитарную эффективность, но наличие ряда побочных эффектов при применении бильтрицида, считали целесообразным провести дегельминтизацию в комбинации этих препаратов, при этом уменьшив дозу бильтрицида в половину. В этом случае дегельминтизация достигнута у подавляющего большинства больных (90%).

Проводились так же исследования показателей клинико-лабораторно-инструментального характера у больных хроническим описторхозом (ХО), пролеченных различными фармакологическими формами экстракта коры осины (ЭКО) для выбора эффективной схемы лечения (Лепехин A.B., Бужак О.Н., Саратиков A.C., Бужак Н.С., 2001). На фоне комплексного патогенетического лечения больным ХО (90 чел.) назначали ЭКО за 40 мин до еды 3 раза в сутки в течение 7 дней. Было выделено 5 групп больных ХО: 1 гр. - по 0,5 мл/кг

(паразитологическая гр. принимала спиртовый ЭКО 40 в дозе 0,5 мл/кг, эффективность - 60%); 2 гр. получала спиртовый ЭКО 70 (паразитологический эффект - 66,7%); 3 гр. проведена терапия ХО бильтрицидом в минимальной дозе (20 мг/кг) в сочетании со спиртовым ЭКО по 0,25 мл/кг (гельминтологическое выздоровление у 60,8% больных); 4 гр. лечение проводили водным ЭКО по 1 ст. л. (паразитологическое выздоровление в 71,4% случаев); в 5 гр. водный ЭКО назначали по 0,5 мл/кг (паразитологическая эффективность - 85,7%.

Авторы рекомендовали водный ЭКО для проведения антигельминтной терапии хронического описторхоза (Бужак О.Н., Лепехин A.B., Бужак Н.С., Саратиков A.C., 2001). Этими же авторами было проведено другое исследование, целью которого было изучение основных параметров иммунного статуса у больных хроническим описторхозом (ХО), пролеченных различными фармакологическими формами экстракта коры осины (ЭКО). У больных ХО под влиянием спиртового ЭКО происходила стимуляция или нормализация показателей субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и параметров, характеризующих неспецифическую резистентность организма. При изучении иммунологических показателей у пациентов, пролеченных водным ЭКО, было отмечено снижение уровня ЦИК на фоне транзиторного увеличения концентрации сывороточного иммуноглобулина G.

На основе результатов ряда исследований противоописторхозного действия ЭКО в СибГМУ доказана эффективность использования гепатосола (лохеина) в комплексной терапии больных хроническим описторхозом. В ООО «Биолит» разработана технология получения биологически активной добавки к пище «Экорсол» с выраженным противоописторхозным действием, содержащей экстракт коры осины и гепатосол (лохеин).

Было разработано средство в виде кристалла диода Ганна, воспроизводящего спектр КВЧ-излучения описторхиса («О»). Кроме средства «О» в сравнительном аспекте изучалось влияние на описторхов антигельминтного препарата экорсола из расчета 2,0/кг веса. Эксперимент проводился in vitro в течение 7 дней с оценкой жизнеспособности гельминтов. В чашках Петри с

добавлением экорсола наблюдался высокий антигельминтный эффект, где массовая гибель марит отмечалась уже со 2-го дня эксперимента. При использовании экорсола антигельминтное действие развивалось медленно; на 3-й день наблюдений в эксперименте из 25 оставалось 16 живых марит (погибло 9 -36%), на 6-й день погибло 22 - 88%. Сравнительный анализ антигельминтного действия изучаемых факторов показал, что средство «О» по эффективности приближается к фитоантигельминтному препарату экорсолу. С целью проверки результатов антигельминтной эффективности изучаемого фактора, полученных в эксперименте in vitro, проведена серия опытов in vivo, в которых было использовано 12 золотистых хомяков, зараженных описторхозом. После контрольного вскрытия двух из них (доказано заражение - обнаружено 90 и 95 марит), остальные 10 были разделены на две группы, по 5 в каждой. Первая группа - в качестве лечения получали по 1,0 мл 1% водного раствора экорсола, вводимого через металлический зонд 3 раза в день, в течение 7 дней. Вторая группа - лечение проводилось с использованием предлагаемого средства «О», которое помещалось в емкость с питьевой водой и оставался в ней также 7 дней. После лечения, на 7-8 день, произведено вскрытие хомячков и подсчитано фактическое количество выделенных описторхов. За количество описторхов в контрольной группе брали среднее число марит, выделенных при контрольном вскрытии (К=92.5). Из количества выделенных описторхов пролеченных животных, высчитывали средние значения, которые в 1 группе составили 52,6; во 2 группе - 20,0.

Показатель интесэффективности (ИЭ) в эксперименте in vivo составил для средства «О» - 78,3%; для экорсола - 73,5% (Поддубная O.A., Левицкий Е.Ф., Кожемякин A.M., 2005).

На этой же базе (г. Томск), используя в качестве модели описторхоза золотистых хомяков, проводили испытания гельминтоцидного воздействия растительного препарата экорсола на описторхов в экспериментальных условиях in vivo (Поддубная O.A., Островерхова Г.П., Левицкий Е.Ф., 2007). Кроме этого в сравнительном аспекте изучали воздействие экорсола in vitro. Было установлено,

что экорсол в опытах in vitro проникал через кутикулу и нарушал структуру гельминта, вызывая его гибель. По результатам этих исследований получен достаточный противоописторхозный эффект, который к 8-му дню наблюдений в экспериментах in vitro и in vivo составил 88% и 73,6% соответственно, что совпадает с данными литературы.

Кроме оценки антигельминтной эффективности экорсола изучалось его влияние на морфологическую картину печени золотистых хомяков. При этом оценивались некрозовоспалительные изменения и характер фиброза. К первым были отнесены некрозы и воспалительный инфильтрат. Производилась качественная (эозинофилы, нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, фибробласты) и количественная оценка клеточного инфильтрата портальных трактов, а также плотность инфильтрата в 1 мм . Для оценки эффективности антигельминтной терапии через сутки после лечения было произведено вскрытие хомяков и подсчитано фактическое количество выделенных описторхов, на основании полученных данных по формуле определяли интесэффективность, которая была достаточно высокой и достигала 78,3%. Для сравнительной оценки состояния печени зараженных хомяков было проведено морфологическое исследование 20 фрагментов печени здоровых животных (незараженных), при этом элементы некрозовоспалительного процесса (некрозы и воспалительный инфильтрат), а также фиброзные изменения в исследованных фрагментах не выявлялись. В ходе проведенного исследования было установлено, что терапия описторхоза с использованием как экорсола, так и информационных аналогов (безмедикаментозных средств) сопровождается достоверной положительной динамикой морфологической картины, что проявляется уменьшением плотности воспалительного инфильтрата в 2 раза, явным снижением некротических изменений и чрезвычайно слабой выраженностью фиброза (по сравнению с контрольной группой - не пролеченных животных). Ни один из изучаемых показателей морфологической картины печени после проведенного лечения не ухудшился (Поддубная O.A., Щеголева С.Ф., Нестерова Е.П., 2006). Результаты

экспериментально-клинических исследований показали антигельминтный эффект экорсола, его благоприятное влияние на морфологическую структуру печени.

Проводились микроморфологические исследования органов и тканей Ор18Шогс1ш £е1теиз после воздействия экорсолом (Попова М.Г., Островерхова Г.П., 2007), которые показали несомненный эффект его действия, схожего с таковыми микроморфологическими изменениями кошачьей двуустки других препаратов (празиквантеля, азинокса, флюбендазола, альбендазола и мебендазола).

На основании анализа обзора научной литературы по гистологическим, гистохимическим и патоморфологическим исследованиям показано, что особенности механизмов воздействия антигельминтиков на органы и ткани хозяина при экспериментальном описторхозе изучались очень мало, да и фрагментарность этих исследований не дает полной морфологической картины нарушений в системе «паразит-хозяин», происходящей в результате дегельминтизации.

Заключение диссертации по теме «Паразитология», Нестерок, Юлия Александровна

ВЫВОДЫ

1. Микроморфофункциональные изменения в триаде органов (печень, поджелудочная железа и 12-ти перстная кишка) при экспериментальном описторхозе золотистых хомяков были выражены: клеточными дистрофиями; фибротическими, некротическими и пролиферативными процессами; гиперплазией и метаплазией; гипертрофией и атрофией клеток.

2. Продуктивно-метапластические процессы (фиброз, аденоматоз, гиперплазия и метаплазия эпителия) являются неизбежными проявлениями в хронической стадии экспериментального описторхоза.

3. Микроморфология и гистохимия триады органов (печень, поджелудочная железа и 12-ти перстная кишка) золотистых хомяков после лечения антигельминтиками при экспериментальном описторхозе имеет общие признаки: снижение патологических явлений, активизация восстановительных процессов тканей, появление клеточных регенераторных реакций, нормализация гистохимической реактивности.

4. При воздействии эрлимом наблюдалось восстановление морфологической архитектоники триады органов хозяина, реакциями компенсации нарушенного внутриклеточного метаболизма в виде цитологических перестроек, повышением гистохимической тканевой реактивности и тинкториальных свойств.

5. Воздействие экорсолом показало частичное восстановление морфофункциональных характеристик триады органов хозяина, сохранение дистрофических изменений и аденоматозных структур, местами наличие некробиоза, снижение гистохимической реактивности тканей.

6. Эрлим и экорсол, одинаково токсично воздействуют на описторхов, что проявляется атрофией кишечного эпителия и тегумента, лизисом паренхимы, резким снижением или отсутствием яиц в петлях матки, распадом клеточных структур: семенников, тельца Мелиса, яичника, желточников, что обеспечивает эффект стерилизации гельминта.

7. Сравнительный анализ антигельминтиков растительного происхождения - эрлима и экорсола показал, что наиболее благоприятное воздействие на ткань хозяина оказывает эрлим, поэтому его можно считать наиболее приоритетным препаратом в терапии описторхоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. По результатам проведенных исследований разработано методическое пособие «Микроморфология и гистохимия печени, поджелудочной железы и 12-перстной кишки золотистых хомяков до и после лечения антигельминтиками при экспериментальном описторхозе», (Рассмотрено и одобрено на заседании секции «Инвазионные болезни животных» отделения ветеринарной медицины Россельхозакадемии, 2012 г.).

2. Материалы экспериментальных исследований диссертационной работы используются в учебном процессе при чтении лекций, проведения практических занятий по паразитологии, патологической анатомии и фармакологии в КемГМА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Нестерок, Юлия Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию.// М.: Изд-во «Медицина», 1980. - 212 с.

2. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса.// М.: Изд-во «Медицина», 1981.-188 с.

3. Авцын А.П., Струков А.И., Фукс Б.Б. Принципы и методы гисто-цитохимического анализа в патологии.// Изд-во «Медицина», Ленинградское отделение, 1971. - 365 с.

4. Агасарова Н.Ю. Альтернативные методы лечения хронического описторхоза у детей.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Томск, 2002.

5. Алиев A.A. Действие диамфенетида на разные стадии фасциол.// Тез. докл. научн. конф. - Баку, 1974. - С. 88-90.

6. Арутюнова А.Л. Гистологические и гистохимические сдвиги в теле трематоды Dicrocoelium lanceatum Stiles et Hassall, 1896 и печени овцы, как дифишггивного хозяина, под действием гетола и гексахлорпараксилола.// Автореф. дисс. канд. наук. - Ереван, 1971. - 13 с.

7. Архипов И.А. Экономическая эффективность применения антигельминтиков при подостром течении фасциолеза овец.// Бюллетень ВИГИСа, 1976. - 17.-5 с.

8. Астафьев Б.А. Гельминтозы человека с позиций теории паразито-хозяинных отношений.// Экология гельминтов и эпидемиологические (эпизоотологические) особенности гельминтозов в условиях антропопрессии: Матер, науч. конф. Всесоюз. общества гельминтологов. - М., 1986. - С. 20-38.

9. Астафьев Б.А., Петров O.E. Эволюционно-генетическая теория паразитизма.// Успехи современной биологии, 1992. - т. 112. - №2. - 163 с.

10. Астафьев Б.А., Яроцкий Л.С., Лебедева М.Н. Экспериментальные модели паразитов в биологии и медицине.// М.: Наука, 1989. - 279 с.

11. Баягин В.Н. Вопросы эпизоотологии фасциолеза животных и опыт оздоровления от этой инвазии животноводческих хозяйств севера Узбекистана.// Автореф. дисс. канд. вет. наук. - Самарканд, 1979.

12. Баяндина Д.Г., Драбкина A.A., Кротов А.И. Карбаматбензимидазолы и перспектива их использования в практике лечения гельминтозов.// Гельминтология сегодня. Проблемы и перспективы. - М., 1989. - ч.1. - 41 с.

13. Беззаботнов Н.О. Ксенопаразитарный барьер в создании гомеореза биологической системы «паразит-хозяин».// ж. «Медицина в Кузбассе», прил. «Проблемы медицины и биологии». - Кемерово, 2008. - № 2. - С. 22.

14. Белобородова Э.И., Калюжина М.И., Тиличенко Ю.А. Хронический описторхоз и пищеварительная система.// Томск: Изд-во Томского ун-та, 1996. -116 с.

15. Бибик О.И. Изучение влияния антигельминтиков на тегумент дикроцелий.// В сб.: "Медико-экологические проблемы паразитологии". -Кемерово, 1996. - С. 40-41.

16. Бибик О.И. Патоморфология и гистохимическая реактивность органов и тканей трематод после действия антигельминтиков.// Автореф. дисс. канд. наук. -М., 1997.-24 с.

17. Бибик О.И. Морфофункциональная характеристика органов и тканей паразита и хозяина при трематодозах после химиотерапии антигельминтиками.// Российский паразитологический журнал, 2008. - №1. - С. 99-106.

18. Бибик О.И., Начева JI.B. «Методические рекомендации по выявлению трематодоцидной эффективности ант иге л ь м и нтны х средств методом морфометрического анализа яиц трематод после действия препаратов».// Российский паразитологический журнал, 2009. -№1. - С. 102-106.

19. Бибик О.И., Начева JI.B. Паразитарные болезни, распространенные на территории Кузбасса (распространенность, меры борьбы и профилактики).// Методическое пособие. - Изд-во РИО КемГМА, Кемерово, 2010. - 63 с.

20. Богданов В.Р. Уровни организмальности. Паразитизм. Клептобиоз// Кемерово: Изд-во КемГМА, 1996. - 65 с.

21. Богоявленский Ю.К., Начева JI.B., Лысенко Б.А. Статистический анализ морфометрических исследований Opistorchis felineus в норме и после действия антигельминтиков.// В сб. "Пробл. морфол. и паразитол. научн. тр. 1 Москов. орд. Ленина и орд. Труд. Краен. Знамени мед. инст. им. И.М Сеченова". - М, 1988. -С. 3-5.

22. Богоявленский Ю.К., Начева Л.В., Раисов Т.К., Шалина Л.В. Пато-морфологический аспект действия празиквантеля на ткани сибирской двуустки при экспериментальном заражении золотистых хомячков.// В сб. «VII научн. конф. посвящ. теор. и практ. вопр. общ. и эколог, паразитол.» - Кемерово, 1984. - С. 28-31.

23. Бронштейн A.M., Никифорова Т.Ф., Яроцкий Л.С., Пасяк В.Н., Романенко А.Ф., Терещенко Н.Ф. Первый опыт применения празиквантеля в амбулаторных условиях очага описторхоза в УССР.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - Л., 1988. - №1. - С. 59-62.

24. Бужак О.Н., Лепехин A.B., Саратиков A.C., Бужак Н.С, Кощевец Е.С., Одинцова Л.Н. Предварительные данные о терапевтической эффективности водного экстракта коры осины при хроническом описторхозе.// Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - Томск, 2001. - №11.

25. Бужак О.Н., Лепехин A.B., Бужак Н.С., Саратиков A.C. Иммунологические показатели у больных хроническим описторхозом, леченных различными фармакологическими формами экстракта коры осины.// Матер. I Межд. юбил. конф., посвящ. 110-летию со дня открытия проф. К.Н.Виноградовым сибирской двуустки у человека «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии». - Томск, 2001 - С. 103.

26. Бычков В.Г. Описторхоз и рак печени у населения гиперэндемичного очага.// Новосибирск.: ВО «Наука», 1992. - 175 с.

27. Бычкова Н.К. Противоописторхозные свойства экстракта коры осины// Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Томск, 1990.

28. Бычкова Н.К. Фитотерапия паразитарных заболеваний желчевыводящей системы у детей.// Автореф. дисс. док. мед. наук. - Томск, 1999.

29. Воложин А.И., Субботин Ю.К. Адаптация и компенсация универсальный биологический механизм приспособления.// М.: Медицина, 1987. -176 с.

30. Воробьева Е.И. Морфо-функциональные особенности сохраняющихся реакций хозяина при хронических трематодозах.// В сб. докл. Всеросс. науч. конф., посвящен.50-летию каф. общ. биол. с осн. ген. и паразитол. КемГМА и 80-летию со дня рожд. проф., д.б.н. Е.Д. Логачева. Кемерово. - Изд-во: Кем.ГМА, 2006. - С. 53-58.

31. Всеволодов Б.П. Общая патоморфология при гельминтозах.// Основы общей гельминтологии. - М.: Наука, 1976. - т.З. - С. 68-88.

32. Гевондян B.C. Механизм действия некоторых антигельминтиков на трематод.// Тр. ВИГИСа, 1971. - №17. - С. 203-208.

33. Георгиевский А.Б. Эволюция адаптаций (историко-методологическое исследование).// Л.: Наука, 1989. - 189 с.

34. Гицу Г.А. Изучение противофасциолезной и противоописторхозной активности в ряду фенолов, азотосодержащих гетероциклических соединений, салициланилидов и бензимидазолов (в эксперименте).// Автореф. дисс. канд. наук. -М., 1983.- 19 с.

35. Глумов В.Я., Глумова В.А. Особенности паразитарного цирроза печени морских свинок при экспериментальном описторхозе. - Мед. паразитол., 1974. -т.43. -№ 3. - С. 289-293.

36. Глумов В.Я., Глумова В.А. Репаративные процессы печени морских свинок при частичном и полном устранении описторхисов гексахлорпараксилолом (хлоксилом).// В сб.: Гельминтозы человека. - Л., 1981. -вып.2.-С. 104-109.

37. Глумов В.Я., Крысина H.H., Глумова В.А. Патоморфологическая характеристика внутрипеченочных очагов некроза при описторхозе, их природа и патогенетическая роль.// Мед. паразитол., 1980. - т.49. - С. 28-32.

38. Гребенщиков В.М. Микроморфологические и гистохимические исследования половой системы и гаметогенеза некоторых трематод в норме и при

действии антгельминтиков.// Автореф. дисс. канд. биол. наук. - Алма-Ата., 1984. -20 с.

39. Гребенщиков В.М., Начева JI.B. Критерии оценки действия антигельминтиков на организм паразитических червей.// В сб. "Профилактика, диагностика и лечение заболеваний человека". - Кемерово, 1987. - С. 95-96.

40. Демидов Н В., Вишняускас А.И К вопросу о механизме действия антигельминтиков.//Тр. ВИГИСа, 1971. - т. VIII. - С. 177-182.

41. Демидов В.Н., Горохов В.В. Опыт группового применения филиксана при фасциолезе овец.// Тез. докл. научн конф. - ВОГ М., 1960. - 48 с.

42. Демидов Н.В., Потемкина В.А. Справочник по терапии и профилактике гельминтозов животных.// М. Колос, 1980. - 240 с.

43. Денисова Л.И. Бензимидазолы, обладающие антигельминтными и некоторыми другими биологическими свойствами.// Тр. ВИГИСа, 1980. - №25. -С. 34-41.

44. Додонов М.В. микроморфологические особенности триады - печень, поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка - как ксенопаразитарного барьера в системе «паразит-хозяин» при описторхозе.// Автореф. дисс. канд. биол. наук. - Москва, 2007. - 23 с.

45. Доронин А. В., Кошуков С.Д., Гиновкер И.А., Муканов В.Н. Описторхоз у золотистого хомяка в эксперименте.// В сб.: "Пробл. природной очаговости гельминтов человека". - Тюмень, 1969. - №1. - С. 110-112.

46. Дроздов В.Н. К характеристике гельминтофауны домашних плотоядных г. Омска и сельской местности.// Известия Омского отдела географического общества Союза ССР. - Омск, 1965. - С. 179-180.

47. Дроздов В.Н., Кошкина Н.Г., Логачев Е.Д. Еще раз о применении хлоксила// Матер. VII научн. конф., посвящ. теор. и практ. вопр. общ. и эколог, паразитол. - Кемерово, 1984. - С. 41-42.

48. Елисеев В.Г. Соединительная ткань.// - М., 1961.

49. Забозлаева Е.А., Доронин A.B. О нарушениях ферментныхсистем в гепатоцитах при экспериментальном описторхозе.// В сб.: Вопр. краевой инф. пат. - Тюмень, 1970. - С.152-155.

50. Заварзин A.A. Избранные труды. Очерки эволюционной гистологии крови и соединительной ткани, т.4. - М.; JL: Изд-во: АН СССР, 1953. - 716 с.

51. Зубов H.A. Патологическая анатомия описторхоза и его осложнений.// Автореф. дисс. док. наук. - Свердловск, 1973. - 25 с.

52. Карнаухов В.К. Современные антигельминтики и методы лечения гельминтозов (обзор литературы).// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - М., 1978. -№6.- С. 90-99.

53. Козлова С.И. Патоморфология поджелудочной железы при описторхозе и после его лечения.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Свердловск, 1972. - 17 с.

54. Козлова С.И. К морфологии инкреторного аппарата поджелудочной железы при описторхозе.// В сб.: Матер, межобласт. научно-практ. конф. по проблеме «Описторхоз человека». - Томск, ТГУ, 1979. - С. 92-94.

55. Кочетков А.Г. Теоретические и практические аспекты интегративных и дезинтегративных состояний адаптационного процесса.// Морфофункциональные эквиваленты гипокинезии и двигательной активности. Аспекты адаптации. Горький, 1988. - С. 59-3.

56. Кочетков А.Г. Адаптационный процесс: компоненты, закономерности. Регенерация, адаптация, гомеостаз. Горький, 1990. - С. 57-66.

57. Кочетков А.Г., Стельникова И.Г. Живые системы. Учебное пособие.// Изд-во: НГМА, Нижний Новгород, 2003. - 100 с.

58. Кошкина Н.Г. Микроморфологические исследования изменений тканей трематод и цестод при действии некоторых антигельминтиков.// Автореф. дисс. канд. наук. - Кемерово, 1970. - 18 с.

59. Кошкина Н.Г. Празиквантель при экспериментальном фасциолезе крыс.// Матер. VII научн. конф. посвящ. теор. и практ. вопр. общ. и экол. паразитол. - Кемерово, 1984. - С. 31-33.

60. Кошкина Н.Г., Солоненко И.Г. Патоморфологический контроль фасциолидного действия некоторых антигельминтиков.// Матер. VII научн. конф. посвящ. теор. и практ. вопр. общ. и эколог, паразитол. - Кемерово, 1984. - С. 35-38.

61. Кравков Н.П. Основы фармакологии (часть I и часть II). - СПб., 1904—

1905.

62. Кротов А.И. Биологические основы классификации антигельминтиков.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - М., 1970. - С. 37-42.

63. Кротов А.И. Классификация и механизм действия антигельминтиков // Тр. ВИГИСа, 1971. -t.XVII. - С.183-187.

64. Кротов А.И. Основы экспериментальной терапии гельминтозов.// М.: Изд-во "Медицина", 1973. - 272 с.

65. Кротов А.И., Черняева А.И., Баяндина Д.Г., Гицу Г.А. Сравнительная эффективность празиквангеля и хлоксила при экспериментальном описторхозе золотистых хомяков.// МПиПБ, 1982. - № 2. - С. 52-54.

66. Кублицкине O.A. Экспериментальный фасциолез, влияние паразита на организм хозяина и стимуляция восстановительных процессов в пораженной печени животных.// Автореф. дисс. докт. наук. - Вильнюс, 1970. - 23 с.

67. Лебедева М.Н, Михайлицын Ф.С., Сергиев В. П., Астафьев Б.А., Озерецковская H.H. Рабинович С.А., Денисов E.H. Создание отечественных противопаразитарных препаратов.// Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - №4. - 2001. - С. 13-16.

68. Лепехин A.B., Бужак О.Н., Саратиков A.C., Бужак Н.С. Соотношение клинической и паразитологической эффективности при лечении описторхоза экстрактом коры осины.//Матер. 1 Межд. юбил. конф., посвящ. 110-летию со дня открытия проф. К.Н.Виноградовым сибирской двуустки у человека «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии». - Томск, 2001 - С.

69. Литягина A.B. Клеточный метаморфоз в печени, поджелудочной железе и 12-перстной кишке золотистых хомяков при описторхозе в эксперименте.// Матер, докладов II регион, науч.-практич. конф. студентов, аспирантов и

молодых ученых «Паразитизм как экологический феномен». - Кемерово, 2011. -вып.2. - С. 25-26.

70. Логачев Е.Д. Паразитизм как форма биологического отражения и проблема моделирования в паразитологии.// Матер, науч. конф. биол. кафедр. «Вопросы биологии» - Кемерово, 1970. - С. 3-8.

71. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени.// М.: Изд-во «Медицина», 1985. - 240 с.

72. Лукашова Л.В. Лечение хронического описторхоза препаратом из растительного сырья и оценка его эффективности.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Томск, 1995.

73. Лысенко А.Я. Исследования по химиопрофилактике описторхоза празиквантелем в эксперименте.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - М., 1984. -С. 38-40.

74. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - М.: Новая волна, 2002. -Т.1.-520 с; т.2. - 570 с.

75. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники.// Изд-во: «Медицина», Ленинградское отделение, 1969. - 423 с.

76. Мозжелин М.Е., Кадуков Д.В. Экорсол: Метод, пособие.// Томск: ООО «Гарт», 2001.-20 с.

77. Муканов В.Н. Патогенез, морфологические и гистохимические изменения печени при остром описторхозе.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Л., 1979. - 12 с.

78. Надыкто М.В. К лечению и профилактике эуритрематоза.// Информац. листок ДВ ЦНТИ, 1971. - N235.

79. Надыкто М.В. Изыскание антигельминтиков при эуритрематозе крупного рогатого скота.// Матер. ДалъНИВИ "Пробл. ветерин. Дальнего Востока" - Благовещенск. - Хабаровское кн. Изд., 1972. - С. 99-100.

80. Надыкто М В. Эуригрематоз домашних жвачных животных в Приморском крае (Биология РигуЦеша рапсгеайсит (1ашоп 1889), эпизоотология, некоторые вопросы терапии и профилактики).// Автореф. канд. дисс. -

Владивосток, 1973. - с. 1-20.

81. Начева Л.В. Микроморфологические и гистохимические исследования покровных тканей и кишечника некоторых дигенетических трематод в норме и при действии антигелъминтиков.// Автореф. дисс. канд. наук. - Алма-Ата, 1977. - 20 с.

82. Начева Л.В. Сравнительные микроморфологические исследования тегумента и кишечника трематод на аутоэкологическом уровне.// X конф. Украин. общ-ва паразитологов. - Киев: Наукова думка, 1986. - ч.2. - С. 53.

83. Начева Л.В. Морфоэкологический анализ и эволюционная динамика тканевых систем трематод, реактивность их органов и тканей при действии антигелъминтиков.// Автореф. докт. дисс. - М., 1993. - 57 с.

84. Начева Л.В., Бибик О.И., Гребенщиков В.М. Антигельминтики, эффективность их действия на органы и ткани ор18йюгс1ш felineus.// Кемерово, 2000. - 93 с.

85. Начева Л.В., Бибик О.И., Старченкова Т.Е., Додонов М.В. Гельминтозы населения Кузбасса.// ж. «Медицина в Кузбассе», приложение «Проблемы медицины и биологии». - Кемерово, 2007.- №1. - С. 22 - 29.

86. Начева Л.В., Воробьева Е.И. Сравнительная патоморфология тканевых систем паразита и хозяина при лечении различными антигельминтиками.// Эколого-биолог. и фаун, аспекты гельминтозов: Тез. докл. научн. конф., Ереван, 20-22 мая 1991. - М.,1991. - С. 81.

87. Начева Л.В., Гребенщиков В.М. Гистологический эффект действия антигельминтиков на половую систему эуритремы.// Матер. III научн. конф. молодых ученых ленинского района г. Кемерово. - Кемерово, 1984. - С. 69-72.

88. Начева Л.В., Додонов М.В. Эмбриогенез печени, поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки и формирование ксенопаразитарного барьера при описторхозе.// Российский паразитологический журнал, 2007. - №1. - С. 14-17.

89. Начева Л.В., Додонов М.В., Воробьева Е.И. Функциональная морфология ксенопаразитарного барьера в системе «паразит-хозяин» при трематодозах.// Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями. - Москва.

- Изд-во: РАСХН, 2005. - С. 246-248.

90. Начева Л.В., Ткаченко Т.С., Додонов М.В., Воробьева Е.И., Басов A.B. Ксенопаразитарный барьер как защитная реакция при воспалении разного генеза.// Журн. «Успехи современного естествознания». - М.: Изд-во: Академия естествознания, 2007. - №8. - С. 58-60.

91. Начева Л.В., Штейнпрейс Т.А. Ксенопаразитарный барьер в разных биологических системах.// Матер. V Всеросс. науч. конф. «Актуальные вопросы медицинской паразитологии», посвящ. 200-летию Военно-медицинской академии. Санкт-Петербург, 1998. - С. 136.

92. Новицкий И.С. К патологической анатомии и патогенезу описторхоза у человека.// В сб.: Тр. Омского мед. ин-та им. М.И.Калинина. - 1957. - №22. - С. 25-34.

93. Озерецковская H.H., Алексеева М.И., Калабухова Н.Ф. Методические рекомендации по клиническим испытаниям антигельминтных препаратов.// М., 1983. - 25 с.

94. Озерецковская H.H., Сергиев В.П. Массовое лечение описторхоза празиквантелом с позиций клинициста и эпидемиолога.// Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 1993. - № 5. - С. 6-13.

95. Оншценко Г.Г. Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 2000.-№1.

96. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия.// М., 1995. -

224 с.

97. Парибок В.П. Фармакология противоглистных средств. Л. - 1954. - 67 с.

98. Пирс Э. Гистохимия.//М.: Изд-во иностр. литер., 1962. - 962 с.

99. Плотников H.H. К специфической терапии описторхоза и клонорхоза человека гексахлорпараксилолом.// Вопросы природной очаговости. -Алма-Ата, 1966.-71 с.

100. Плотников H.H., Зерчанинов Л.К., Ялдыгина З.С. Экспериментальная терапия описторхоза гексахлорпараксилолом.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - М, 1964. - С. 367-392.

101. Плотников H.H., Озерецковская Н.И., Крылова A.C., Алексеева М.И., Тумольская Н.П. Сравнительная эффективность лечения описторхоза хлоксилом при разных его назначениях.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - М, 1969. - С. 537-539.78.

102. Поддубная O.A. Современные технологии КВЧ-терапии в комплексном лечении больных хроническим некалькулезным холециститом в сочетании с описторхозом, с учетом околосуточного биологического ритма.// Автореф. дисс. докт. наук. - Томск, 2010. - 46 с.

103. Поддубная O.A., Левицкий Е.Ф., Кожемякин A.M. Альтернативная терапия описторхоза.// Актуальные проблемы медицины, курортологии и физиотерапии. - В сб. матер. Межд. конгресса «Здравница-2005». - Москва, 2005. -С. 168.

104. Поддубная O.A., Островерхова Е.Ф., Левицкий Г.П. Безмедикаментозное лечение описторхоза.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. -2007. - №2. - С.40-42.

105. Поддубная O.A., Щеголева С.Ф., Нестерова Е.П. Экспериментально-клиническое обоснование использования экорсола в комплексном лечении больных хроническим описторхозом.// Бюлл. Сибирской Медицины. Прил. 2: материалы научно-практич. конф. «Экспериментальные и клинические исследования новых лекарственных средств». - 2006. - С. 120-121.

106. Попова М.Г., Островерхова Г.П. Микроморфологические изменения органов и тканей кошачьей двуустки - Opistorchis felineus (Rivolta, 1884) после воздействия экорсолом.// ж. Вестник Томского государственного университета, 2007. - №300-2. - С. 218-220.

107. Португалов В.В., Струков А.И. Гистохимические методы в нормальной и патологической морфологии.// М., Изд-во: «Медицинская литература», 1958. -246 с.

108. Пуртова З.Д. Влияние хлоксила на функциональное состояние печени и меры предупреждения гепатоксических эффектов.// Автореф. дисс. канд. биол. наук. - Тюмень, 1977.

109. Резник Г.К. Сравнительное гистологическое изучение действия хлорофоса и бабулина на половозрелых Dicrocotlium lanceatum Stiset et Hassel, 1896.//Матер, научн. конф. ВОГ, 1964. ч.2. - С. 80-82.

110. Резник Г.К. О действии хлорофоса на половозрелых фасциол при дегельминтизации овец (гистологические исследования).// Матер, к докл. ВОГ, 1965. -ч.1.-С. 184-187.

111. Резник Г.К. О некоторых патоморфологических изменениях, вызываемых гексахлорпараксилолом у фасциол при дегельминтизации овец.// Матер. V докл. Всесоюзн. Академии сельхоз. наук, 1967. - С. 39-41.

112. Резник Г.К. Гистологические методы в изучении действия препаратов на гельминтов.//Сельхоз. биол., 1968. -т.35. - 765 с.

113. Русак Л.В., Чистяков Д.А. Основные направления научных исследований в области химиотерапии шистосомозов.// Матер. IV Национ. конф. по паразитол. - Варна, 3 октября, София, 1983. - С. 187-188.

114. Рыжиков K.M. Биологические проблемы трематодологии (общие итоги исследований и план работ).// Матер, научн. конф. ВОГ , 1977. - №29. - С. 121-128.

115. Рыжиков K.M. Основные итоги и перспективы исследований в области проблем общей гельминтологии// Матер. 1-й Закавказ. конф. по общей паразитол. - Тбилиси, 1978. - С. 27-34.

116. Рычагова И.Г. Патоморфология печени при экспериментальном реинвазионном описторхозе.//Автореф. дисс. канд. наук. - Тюмень, 1991. - 22 с.

117. Рычагова И.Г. Морфогенез клеточных реакций печени при различных клинико-морфологических формах описторхоза: (Ультраструктур, исслед.).// Автореф. дисс. докт. наук. - Челябинск, 1995. - 40 с.

118. Сергиев В.П. Значение паразитарных болезней в патологии человека. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. -1991. -N 5. - С. 3-6.

119. Сергиев В.П., Лебедева М.Н. Распространенность паразитарных болезней и их профилактика в России.// Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - №3. - 1997. - С. 5-9.

120. Скаредное Н.И. Эффективность лечения описторхоза человека хлоксилом.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - М, 1969. - N2. - С. 173.

121. Скрябин К.И. Трематоды животных и человека. Основы трематодологии. - т. 1-12. - М. — Л., 1947. -56 с.

122. Скрябин К.И. Трематоды животных и человека. - М.-Л., 1950. - t.IV. -С. 82-128.

123. Сташайтис Ю.Н. Влияние билевона М на ткани фасциол у фистульных овец.// Тр. ВИГИСа, 1971. - №17. - С. 209-210.

124. Сташайтис Ю.Н. Сравнительное изучение действия фасциолецидов на ткани неполовозрелых и половозрелых Fasciola hepatica.// Научн. тр. вузов Лит. ССР, Бил. - Вильнюс, 1980. - №18. С. 57-64.

125. Требухин М.В. Практические аспекты применения гексахлорпараксилола при фасциолезе крупного рогатого скота.// Автореф. дисс. канд. наук., 1974. - 19 с.

126. Турьянов М.Х., Погорельская Л. В., Калинина A.A. Причины неприятных болезней.// «Mageric Magazine», 2005- №5.

127. Урываева И.В., Фактор В.М. Взаимоотношения деления и функции клеток.// Цитология, 1976. - № 11. - С. 1354 - 1358.

128. Федоров К.П., Наумов В.А., Кузнецова В.Г., Белов Г.Ф. О некоторых актуальных вопросах проблемы описторхидозов человека.// Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2002. - С. 7-9.

129. Фукс Б.Б., Фукс Б.И. Очерки морфологии и гистохимии соединительной ткани.// Изд-во «Медицина», Ленинградское отд., 1968. - 214 с.

130. Ханбегян P.A. К вопросу о питании и действии антигельминтиков на неполовозрелые формы Fasciola hepatica.// Тр. ВИГИСа, 1971. - №17. - С. 219-220.

131. Хардикова С. А., Белобородова Э.И., Пестерев П.Н Лечение хронического описторхоза у больных псориазом.// Матер. 1 Межд. юбил. конф., посвящ. 110-летию со дня открытия проф. К.Н.Виноградовым сибирской

двуустки у человека «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии». -Томск, 2001 - С. 96-97.

132. Цизин Ю.С., Шехтер О.А., Серговская H.JL, Лебедева М.Н., Лычко Н.Д., Баяндина Д.Г., Казанцева Г.Л., Черняева А.И. Синтез и антигельминтная активность некоторых аналогов празиквантеля.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - М, 1985. - №6. - С. 43-47.

133. Штейнпрейс Т. А. Морфо-экологические исследования взаимоотношений в системе «паразит-хозяин» на примере паразитирования трематод у холоднокровных и теплокровных животных.// Автореф. дисс. канд. наук. - Кемерово, 2000. - 18 с.

134. Ялдыгина З.С., Климшин А.А., Ковальчук Е.С. Использование золотистого хомячка для лабораторного моделирования описторхозной инвазии.// Мед. паразитол. и паразит, болезни. - 1969. - №5. - С. 617-618.

135. Сан ПиН 2.3.2.1078-01 "Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов".

136. СанПиН 2.3.2.1290-03 "Гигиенические требования к организации производства и оборота биологически активных добавок к пище (БАД)".

137. ТУ 9197-001-77354567-06 "Биологически активная добавка к пище "Эрлим".

138. ТУ 9365-018-20680882-03 "Биологически активная добавка к пшце "Экорсол".

139. Altmann H.W. Die granulomatosen Reaktionen der Leber.// Verh. Dtsch. Ges. Path., 1980. - Bd 64. - S. 152-177.

140. Anderews Peter. Effect of praziquantel on the freeliving stages of Schistoma mansoni.// Z. parasitenk., 1978. - P. 99-106.

141. Apinhasmit W., Sobhon P. Opistorchis viverrini: effect of praziquantel on the adult tegument.// Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health, 1996. - № 27(2). -P. 304-311.

142. Bangchang K., Karbwang J., Pungpak S., Radomyos B., Bunnag D. Pharmacokinetics of praziquantel in patients with opisthorchiasis.// Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health, 1994. - №. 25(1). - P. 224.

143. Becker B., Mehlhorn H., Andrews P., Thomas H., Eckert J. Light and electron microscopic studies on the effect of praziquantel on Schistosoma mansoni, Dicrocoelium dendriticum and Fasciola hepatica (Trematoda) in vitro.// Parasitology Research, 1980. - Vol. 63. - N. 2. - P. 113-128.

144. Bhamarapfdvoti N., Thammvit W., Vajrasthire S. Liver changes In hamster infected with a liver fluke of man Opisthorchis viverrini // Am. J. Trop. Med. Hyg., 1978. v. 27. №4. P. 787-794.

145. Bianchi L. Pathology, Research and Practice.// - 1983. - 178 p.

146. Boonmars T., Boonjaraspinyo S., Kaewsamut B. Liver changes in hamsters infected with a liver fluke of man, Opisthorchis viverrini.// Am j trop med hyg., 2009. -№27. - P. 787-794.

147. Chaimuangraj S., Thamavit W., Tsuda H., Moore M.A. Experimental investigation of opisthorchiasis-associated cholangiocarcinoma induction in the Syrian hamster - pointers for control of the human disease.// Asian Pacic Journal of Cancer Prevention, 2003. - №4. - S. 87-93.

148. Changbumrung S., Migasena P., Supawan V., Juttijudata P., Buavatana T. Serum protease inhibitors in opisthorchiasis, hepatoma, cholangiocarcinoma, and other liver diseases.// Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health, 1988 - № 19. - P. 299-305.

149. Chin A., Neff M., Garcia G. Late complications of infection with Opisthorchis viverrini.// West. J. Med., 1996. - № 2. - P. 174-176.

150. Drab A.I., Nurmukhametova K.A., Pak R.N., Adekenov S.M. Antiopisthorchotic action of Saussurea salsa extract.// Translated from Khiniko-farmatsevticheskii zhurnal, August 2005. - Vol. 39. - №. 8. - P.30-32.

151. Elkins D.B., Mairiang E., Sithithaworn P., et al. Cross-sectional patterns of hepatobiliary abnormalities and possible precursor conditions of cholangiocarcinoma

associated with Opistorchis viverrini infection in humans.// Arn J. Trop. Med. Hyg., 1996-№55 P. 295-301.

152. Flawell D.J., Pattanapanyasat Т., Flavell U.S. Opisthorchis viverrini:Partial success in adoptively transferring immunity with spleen cells and serum in the hamster.// J. Helminthol., 1980. - v.54. - №3. - P. 191-197.

153. Flavell D.J., Pattanapanyasat Т., Lucas S.B., Vongsangnak V. Opisthorchis viverrini:Liver changes in golden hamsters maintained on high and low protein diets.// Acta, trop., 1980. - v.37. - №4. -P. 337-350.

154. Gabev E.E., Bogoeva A.V. Survey on the molecular mechanism of actions of anthelmintic agents.// IV Национ. конф. по паразит., Варна, 3-5 октября Рез. -София, 1983.-227 р.

155. Grimaud J.A., Borojevic R. Intracellular for mation of collagen in human liver.// Cell. Mol. Biol., 1980. - vol. 26. - P. 555-562.

156. Groning E., Bakathir H., Sales A., Albert L., Fernandez R. Efectividad у fohrancia de praziquantel en la Schistosomiasis.// Rev. cub. med. trop., 1985. - P. 215-219.

157. Hedgecock E.M., Salston J.E. 1983 , Oppenheim R.W. Mutations affectinq programmed cell deaths in the nematode Caenorhabditis elegans.// Science., 1991. - P. 1277-1279.

158. Hoffman R.A., Robinson P.E., Magalhaes H. The golden hamster its biology and use in medical reseach-Jowa.// 1968. - 545 p.

159. Honjo S., Srivatanakul P., Sriplung H., et al. Genetic and environmental determinants of risk for cholangiocarcinoma via Opisthorchis viverrini in a densely infested area in Nakhon Phanom, northeast Thailand.// Int. J. Cancer, 2005.

160. Horton J. Treatment of parasitic diseases.// Parasitology, 2000. - Cambridge University. - 121 Suppl. - P. 113-132.

161. Humbert W., Aprahamian M., Stock C., Grenier J.F. Copper accumulation in primary biliary cirrhosis. An Electron and X-Ray Microanalytical Study. -Histochemistry, 1982. - vol. 74. - P. 85-93.

162. Hutadilok V., Thamavit W., Upatham E.S., Ruenwongsa P. Liver procollagen prolyl hydroxylase in Opistorchis viverrini infected hamsters after praziquantel administration.// Mol Biochem. Parasitol., 1983. - V. 9. № 4. - P 289-295.

163. Jong E.C., Wasserheif J.N., Jognsou R.J., Carberry W.Z., Agosti J., Dunning S., Clark H. Praziquantel for the treatment of Clonorchis, Opistorchis infections report of a doublebhd, placebo - controlled tndl.// J lofec Diseases., 1985. -P. 637-640.

164. Kaewkes S. Taxonomy and biology of liver flukes.// Acta Trop., 2003. - № 88.-P. 177-186.

165. Keim H., Farack U., Gubbett H. Antitrypsinmangel mit Lebersirrhose und Lungenemphsem bei Erwachsenen. - Leber, Magen, Darm., 1979. - Bd. 9. - P. 272276.

166. Keiser J. In vitro and in vivo trematode models for chemotherapeutic studies.//Parasitology., 2010. - 137(3). - P. 589-603.

167. Keiser J., Xiao S.H., Xue J., Chang Z.S., Odermatt P., Tesana S., Tanner M., Utzinger J. Triclabendazole and its two main metabolites lack activity against Schistosoma mansoni in the mouse model.// Am. J. Trop. Med. Hyg., 2006. — 75 ;P. 287 -291.

168. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis. a basic biological phenomen with wide - implications in tissue kinetics.// British Journal of Cancer, 1972.

169. Khamidullin R.I., Aglullin I.R., Rakhmanin Iu.A. et al. Parasitic factor and cancer.// English Abstract, Journal Article. - Gig Sanit, 2011 Nov-Dec. № 6. - P. 8-11.

170. Kim YI. Liver carcinoma and liver fluke infection Arzneimittelforschung.// 1984. -34 (9B). - P. 1121-6.

171. Leduc E.H. Regeneration of the liver.// The Liver. Vol. 11. Acad. Press., 1964.-P. 112-187.

172. Loscher T., Nothdurft H.-D., Prüfer L., von Sonnenburg F-Lang V. Praziquantel in Clonorchiasis and opisthorchiasis.// Trop. Med. Parasitol., 1981,v. 32. -N 4. - P. 234-236.

173. Lvova M.N., Tangkawattana S., Balthaisong S., et al. Comparative histopathology of Opisthorchis felineus and Opisthorchis viverrini in a hamster model: an implication of high pathogenicity of the European liver fluke.// J. Research Support, Non-U.S. Gov't Parasitol Int., 2012 - 61(1). - P. 167-72.

174. Magno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis.// Amer. J. Pathol., 1995. -v.146.-N.l.-P. 3-15.

175. Mohamed A.M., Metwally N.M., Mahmoud S.S. Sativa seeds against Schistosoma mansoni different stages.// Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - vol. 100. - №.2. -Rio de Janeiro, 2005.

176. Pan H., Yin C., Dyke T.V. Apoptosis and cancer mechanisms.// Cancer Surveys, 1997. - v. 29. - P. 305-327.

177. Pinlaor S., Hiraku Y., Ma N., Yongvanit P., Semba R., Oikawa S., Murata M., Sripa B., Sithithaworn P., Kawanishi S. Mechanism of NOmediated oxidative and nitrative DNA damage in hamsters infected with Opisthorchis viverrini: a model of inflammation-mediated carcinogenesis.//Nitric Oxide 11, 2004. - P. 175-183.

178. Poulsen H., Christoffersen P. «Atlas of Liver Biopsies».// Copenhagen. Numksgaard, 1979 - 239 p.

179. Pungpak S, Sornmani S, Suntharasamai P, & Vivatanasesth P (1989) Ultrasonographic study of the biliary system in opisthorchiasis patients after treatment with praziquantel.Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health 20. - P. 157-162.

180. Rappaport A.M. Physioanatomical basis of toxic liver injury.// In: Toxic injury of the liver/Ed.E. Farber, M.M. Fischer, M. Dekker. New York, 1979, p. 1-58.

181. Reintoft I., Hagerstrand I. ai- Antitrypsin deficiency. - Arch. Path. Lab. Med., 1979. - vol. 103. - P. 486-487.

182. Ruebner B.H., Montgomery C.K. Pathology of the liver and biliary tract. -New York: Wiley & Sons, 1982. - 371 p.

183. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. -10th ed. Oxford-London: Blackwell Sc. LTD, 1998. - 714 p.

9/°n.

184. Smout M.J., Laha T., Mulvenna J., et al. A Granulin-Like Growth Factor Secreted by the Carcinogenic Liver Fluke, Opistorchis viverrini, Promotes Proliferation of Host Cells.// PLoS Pathogens 5(10). - J. Ppat, 2009.

185. Sonakul D., Koopirochana C., Chinda K., Stitnimankarn T. Hepatic carcinoma with Opisthorchiasis. - South. Asian J. Trop. Med. Public Health, 1978. -v.9.-N2.-P. 215-219.

186. Songserm N., Prasongwattana J., Sithithaworn P., Sripa B., Pipitkool V. Cholangiocarcinoma in experimental hamsters with long-standing Opisthorchis viverrini infection.// Asian Pac J. Cancer Prev., 2009 Apr-Jun. - 10(2): P. 299-302.

187. Sripa B., Kaewkes S. Localisation of parasite antigens and inflammatory responses in experimental opisthorchiasis.// Int. J. Parasitol., 2000. - № 30(6). - P. 735-40.

188. Sripa B., Kaewkes S., Sithithaworn P., Mairiang E., Laha T., et al. Liver Fluke Induces Cholangiocarcinoma.// PLoS. Medicine, 2007 -. 4(7). - P. 201.

189. Thaler H. Leberkrankheiten Histologic. Pathologie Klinik. Berlin: Springer, 1982. - 456 s.

190. Thamavit W., Bhamarapravati T., Sahaphong S., Varasthira S., Angsubhakorn S., Effects of dimethylnitrosamine on induction of cholangio carcinome, in Opistliorchis viverrini-infected Syrian golden hamsters.// Cancer Res., 1978. - v.38. -№12.-P. 4634-4639.

191. Watanapa P. Cholangiocarcinoma in patients with opisthorchiasis.// Br. J. Surg., 1996. - №8. - P. 1062-1064.

192. Wonkchalee O., Boonmars T., Kaewkes S., et al. Comparative studies on animal models for Opisthorchis viverrini infection: host interaction through susceptibility and pathology.// J. Parasitol Res., 2012 Mar. - 110(3): 1213-23.