Микрометастазы рака молочной железы в костный мозг. Иммуноморфологическая диагностика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Крохина, Ольга Владимировна

• Крохина, Ольга Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Крохина, Ольга Владимировна

Введение.

Глава I. Обзор литературы. Современные возможности диагностики микрометастазов рака молочной железы в костный мозг и их прогностическое значение.

Глава П. Характеристика клинического материала и методов исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава Ш. Сопоставление чувствительности цитологического и иммуноморфологического методов диагностики метастазов рака молочной железы в костный мозг.

Глава IV. Взаимосвязь костномозгового микрометастазирования с биологическими характеристиками первичной опухоли.

Глава V. Сравнительный анализ микрометастазов рака молочной железы в костный мозг и состояния регионарных лимфатических узлов.

Глава VI. Сравнение результатов радиоизотопного, рентгенологического исследования костей и иммуноцитологического исследования костного мозга у больных раком молочной железы.

Глава VII. Состояние кроветворения у больных раком молочной железы.

Глава VIII. Обсуждение и заключение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микрометастазы рака молочной железы в костный мозг. Иммуноморфологическая диагностика»

Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном, интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы в различных странах (Летяпш В.П. и соавт., 2000).

В связи с многочисленными трудностями в оценке прогноза и выборе адекватной тактики лечения злокачественных новообразований, недостаточной ранней диагностикой, одной из актуальных проблем современной онкологии стал поиск и изучение новых методов диагностики и стадирования опухолей и оценка противоопухолевого иммунитета.

Успехи маммографических скрининговых программ в развитых странах привели к тому, что значительно увеличилось количество больных раком молочной железы, выявляемых на тех стадиях, когда размеры первичной опухоли очень малы и отсутствуют метастазы в лимфатических узлах. Можно было бы предположить, что у таких пациенток весьма благоприятный прогноз, однако в действительности примерно у трети из них в последствии развиваются отдаленные метастазы. Очевидно, у данной группы больных имеется скрытая системная диссеминация опухолевого процесса, не выявляемая рутинными методами диагностики и стадирования рака молочной железы, требующая проведения адъювантной химиотерапии.

Большинством исследователей гематогенная диссеминация опухолевых клеток и обнаружение микроскопически малых отдаленных метастазов (микрометастазов) в костном мозге расценивается как признак неблагоприятного прогноза, свидетельствующий о высоком риске прогрессировать заболевания, прежде всего развития метастазов в кости.

На сегодняшний день недостаточно обычных диагностических методов для выявления единичных опухолевых клеток. Используя гистологический метод исследования, возможно обнаружение 1 опухолевой клетки среди 100 нормальных клеток костного мозга (Sloane J., Ormerod М.С., 1980; Берензон Д.Г. и соавт., 2000). Гораздо большей чувствительностью обладает иммуноцитологический метод с применением моноклональных антител к антигенам, экспрессируемым клетками эпителиальных опухолей и не характерным для гемопоэтической ткани (ЕМА, цитокератины, TAG-12, EGP 34, HMFG-1, РЭА и другие). Данный метод позволяет выявить 1 опухолевую клетку среди 1 млн. миелокариоцитов.

Присутствие микрометастазов в костном мозге больной раком молочной железы после проведения химиотерапии ассоциируется с низкой выживаемостью. Мониторинг за состоянием костного мозга может помочь предсказать ответ опухоли на системную терапию.

Применение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга у больных с солидными опухолями также подчеркивает необходимость использования высокочувствительных методов обнаружения метастатических клеток в трансплантате.

Значение иммунологического обнаружения метастазов в костный мозг на ранних стадиях рака молочной железы остается не до конца понятным. В частности, не ясно, нужны ли дополнительные химиотерапевтические воздействия для своего рода санации костного мозга от опухолевых клеток. Некоторые авторы отмечают необходимость проведения высокодозной химиотерапии (137), другие считают целесообразным снижение доз на 2550% (6).

Таким образом, представляется актуальным изучение степени диссеминации рака молочной железы и, в частности, обнаружение микрометастазов в костный мозг, сопоставление результатов иммуноцитологического метода с другими клинико-лабораторными показателями распространенности процесса, определение пороговых уровней метастатических клеток, которые могут быть учтены при оценке степени распространенности и прогноза заболевания.

Цель работы.

Целью настоящей работы являлось определение степени гематогенной диссеминации рака молочной железы на основании обнаружения метастатического поражения костного мозга высокочувствительными иммунопатологическими методами с применением моноклональных антител к эпителиальным антигенам.

Задачи исследования.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить чувствительность иммуноцитологического и цитологического методов диагностики метастазов рака молочной железы в костный мозг.

2. Определить частоту опухолевого поражения костного мозга при раке молочной железы на различных стадиях при использовании иммуноцитологического метода.

3. Оценить взаимосвязь иммунологического обнаружения микрометастазов рака молочной железы в костный мозг с биологическими характеристиками первичной опухоли, поражением лимфатических узлов, другими клинико-лабораторными показателями распространенности процесса.

4. Проанализировать состояние костномозгового кроветворения у больных с макрометастазами рака молочной железы в костный мозг, микрометастазами и без гематогенной диссеминации.

Научная новизна

Впервые произведена комплексная оценка иммунологического выявления метастазов рака молочной железы в костный мозг по экспрессии злокачественными клетками ряда эпителиальных антигенов (цитокератинов 7 и 8 (использовались моноклональные антитела САМ 5.2)), панцитокератинов моноклональные антитела KL-1). Определена степень гематогенной диссеминации рака молочной железы при различных стадиях.

Использование МКА позволило во всех случаях подтвердить наличие цитологически выявленных метастазов в костный мозг и существенно повысить частоту их обнаружения при иммуноцитологическом исследовании.

Впервые установлены особенности изменения кроветворения у больных раком молочной железы при микрометастазах в костный мозг (снижение клеточности костного мозга, скопление плазматических клеток и др.).

Научно-практическая значимость

В ходе исследования установлена группа пациенток с микрометастазами, выявляющимися только иммуноцитологически.

Обнаружена высокая чувствительность иммуноцитологического метода исследования с применением моноклональных антител к цитокератинам в диагностике опухолевого поражения костного мозга.

Определена связь между присутствием в костном мозге метастатических клеток и некоторыми биологическими характеристиками опухоли. Результаты работы позволяют решить вопрос о необходимости иммуноцитологической диагностики микрометастазов в костный мозг.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Крохина, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ.

1. Иммуноцитологический метод с применением моноклональных антител к цитокератинам (САМ 5.2, KL-1) позволяет проводить количественное обнаружение микрометастазов рака молочной железы с точностью 1 опухолевая клетка/млн миелокариоцитов, обладая большей чувствительностью, чем цитологическое исследование (45,3% и 3,77% больных с метастазами).

2. Наибольшая частота выявления микрометастазов в костный мозг (62,5%) и самое высокое среднее количество опухолевых клеток (7,2±3,5 в 1 млн. миелокариоцитов) отмечается при IV стадии рака молочной железы.

3. Наблюдается достоверная взаимосвязь обнаружения микрометастазов в костном мозге с сохранной менструальной функцией (р=0,02), отрицательным статусом опухоли по рецепторам эстрогенов (р=0,04) и прогестерона (р=0,02), выраженной круглоклеточной инфильтрацией опухоли (р=0,02).

4. Отсутствует связь между микрометастазированием рака молочной железы в костный мозг и наличием лимфогенных метастазов в регионарные лимфоузлы (индексом N, наличием конгломератов, количеством пораженных метастазами лимфоузлов, прорастанием капсулы лимфоузла опухолью).

5. Микрометастазирование рака молочной железы в костный мозг сопровождается определенными изменениями со стороны системы кроветворения - более частым снижением клеточности костного мозга (р<0,05), наличием скоплений плазматических клеток (р<0,01).

6. Достоверность взаимосвязи между метастазированием в костный мозг и наличием круглоклеточной инфильтрации опухоли, а также изменениями со стороны системы кроветворения возрастает при увеличении количества метастатических клеток рака молочной железы до 10 и более в 1 млн. миелокариоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Иммуноцитологическое исследование костного мозга у больных раком молочной железы может быть рекомендовано к внедрению в клиническую практику, особенно у пациенток с ранними стадиями заболевания для уточнения степени распространенности опухолевого процесса.

2. Для иммуноцитологической диагностики микрометастазов рака молочной железы в костный мозг целесообразно использовать моноклональные антитела к цигокератинам (САМ 5.2 и KL-1).

3. Больным с опухолевым поражением костного мозга рекомендуем проводить адъювантную химиотерапию при наличии других неблагоприятных факторов прогноза заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Крохина, Ольга Владимировна, 2003 год

1. Артамонова Е.В. Иммунологическая микрогетерогенность рака молочной железы. // Автореферат диссертации канд. мед. наук. Москва - 1992-С.28.

2. Берензон Д.Г., Колосков А.В., Тарасов В.А. Поражение костного мозга при солидных опухолях. // Гематология и трансфузиология. 2000 - т.45 -№ 5 - С.35-38.

3. Володько Н.А. Местные клеточные иммунные реакции при раке молочной железы (клинико-иммуноморфологическое исследование). // Автореферат диссертации канд. мед. наук. Киев -1988 - С. 18.

4. Воробьев А.И. Руководство по гематологии// Москва 1985- т.1 - С.362.

5. Высоцкая И.В. Прогностическое значение опухолевых маркеров РЭА, С А 15-3, МСА, ферритина, ТПА и 1111 при раке молочной железы. // Автореферат диссертации канд. мед. наук. Москва - 1993 - С. 24-25.

6. Гарин А.М. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы. // В кн.: Переводчикова Н.И. «Новое в терапии рака молочной железы» Москва - 1998 - С. 69-76.

7. Довгалюк А.З. Рак молочной железы. Этиология, клиника, диагностика, лечение, вопросы медико-социальной экспертизы и реабилитации. // Санкт-Петербург 2001 - С. 99-104.

8. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. БПВ. // Москва 1980 - С. 14.

9. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н.А. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. // Воронеж 1994 - С.74-75.

10. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. // Москва -1970-С. 230-232.

11. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. // Вестник АМН СССР. -1976 №6 - С. 13-19.

12. Летягин В.П., Шомова М.В., Чхиквадзе Н.В., Высоцкая И.В., Сахарова О.В. Сравнительная оценка эффективности адьювантных методов лечения больных местно-распространенным раком молочной железы. // Маммология. -1995 №1 - С. 49-52.

13. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Легкое А.А., Погодина Е.М., Хайленко В.А. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. // Москва -1997 С. 8-12.

14. Летягин В.П. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз). // Москва 2000 - С.39-41.

15. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. // Санкт-Петербург -1997 С. 176-182.

16. Овсянников С.В. Иммунологический фенотип регионарных лимфатических узлов у больных раком желудка. // Диссертация канд. мед. наук. Москва - 1998 - С.7-33.

17. Саркисян Г.П., Булычева Т.Н., Кудинов Ю.А. Иммунодиагностика метастазов рака молочной железы в костный мозг. // Клиническая лабораторная диагностика. 1999 - авг.- №8 - С. 21.

18. Семиглазов В.Ф. Адьювантное лечение больных раком молочной железы. // В кн.: Переводчикова Н.И. «Новое в терапии рака молочной железы» -Москва-1998-С.48-56.

19. Теплоухова И.М., Ермилова В.Д. Возможные подходы к прогнозированию при раке молочной железы. // Вестник ВОНЦ АМН СССР.-1991-№1-С.53-57.

20. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ. // Москва -1999-С. 85.

21. Федин Ю.В., Ермилова В.Д. Клеточные реакции стромы опухоли и реактивные изменения регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы. // Вопросы Онкологии. -1984 №11 - С. 38-44.

22. Чобанян Н.С. Рак молочной железы у женщин молодого возраста. // Автореферат диссертации канд. мед. наук. Москва, 1992, С.41.

23. Baldam A., Howell A., Barnes D. et al. Expression of differentiation antigens in human mammary tumors in related to response to endocrine therapy and survival. // Int. J. Cancer 1988 - Vol.42 - № 1 - P. 154-158.

24. Berger U., Bettleheim R. et al. The relationship between micrometastases in the bone marrow, histopatologic features of the primary tumor in breast cancer and prognosis. // Am. J. Clin. Pathol. -1988 Vol.90 - P. 1.

25. Berger U., Bettelheim R., Mansi J.L. et al. The relationship between micrometastases in the bone marrow, histopathologic features of the primarytumor in breast cancer and prognosis. I I Am. J. Clin. Pathol. 1989 - Vol.90 - P. 1-6.

26. Bhan A., Des Marais Ch. Immunogistologic characterization of major histocompatibility antigens and inflammatory cellular infiltrate in human breast cancer. // J. Nat. Cancer Inst. -1983 Vol. 71 - № 3 - P. 507-516.

27. Bilik R., Мог С., Hazaz В., Movoz С. Characterization of T-lymphocyte subpopulations infiltrating primary breast cancer. // Cancer Immun. Immunother. -1989 Vol.28 - № 2 - P. 143-147.

28. Bonadonna G. Adjuvant chemotherapy for breast cancer. Lancet, 1979, P.8131.

29. Borst M.J., Ingold J.A., Hasselgren P.O., Estes N.C. et al. Metastatic patterns of invasive lobular versus invasive ductal carcinomas of the breast. // Surgery. -1993-114/4-P. 637-642.

30. Braun S., Pantel K. Prognostic significance of micrometastatic bone marrow involvement. // Breast Cancer Res. Treat. -1998 -Nov. 52(1/3) - P. 201-216.

31. Braun S., Pantel K., Muller P. et al. Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, П or DI breast cancer. // N. Engl. J. Med. 2000 - 342 - P.525-533.

32. Braun S., Schindlbeck C., Schaffer P. et al. Identification of occult metastatic cells in bone marrow predicts poor prognosis better than Her-2/neu status and angiogenesis in breast carcinomas. Program and abstracts of the 23-rd Annual

33. San-Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000 San Antonio -Texas - Abstract 3 // Breast Cancer Res. Treat. - 2000 - Vol.64 - P. 26.

34. Braun S., Pantel 1С Clinical significance of occult metastatic cells in bone marrow of breast cancer patients. // The Oncologist 2001 - Apr. - Vol.6 - №2 -P. 125-132.

35. Brenner M.K., Rill D.K., Moen R.C. et al. Gene marking to trace origin of relapse after autologous bone marrow transplantation. // Lancet. -1993 -Vol.341 - P. 85-86.

36. Chevinsky A.H. CEA in tumors of other than colorectal origin. // Semin. Surg. Oncol. -1991 Vol.7 - P. 162-166.

37. Coleman R.E., Paterson A.H., Conte P.F., Tyrell C.J., Walls J., Henderson M.A. et al. Advances in the management of metastatic bone disease. // The Breast. 1994 - № 3 - P. 181-185.

38. Coleman R.E. Management of bone metastases. // The Oncologist. 2000 -December - Vol.5 - №6 - P. 463-470.

39. Come S.E., Schnipper L.E. Bone marrow metastases. // In Marrow M., Schnitt F. et al. (eds.): The breast cancer. Philadelphia - New-York - 1995 - P. 847853.

40. Contreras E., Ellis L.D., Lee R.E. Value of the bone marrow biopsy in the diagnosis of metastatic carcinoma. // Cancer. 1972 - March - Vol.29 - P.778-783.

41. Coombes R., Berger U., Mansi J. et al. Prognostic significance of micrometastases in bone marrow in patients with primary breast cancer. // Natl. Cancer Inst. Monogr. -1986 №1 - P.51-53.

42. Cooper D., Schermer A., Sun T. Biology of disease classification of human epithelia and their neoplasms using monoclonal antibodies to keratins: strategies, applications and limitations. // Lab. Investig. 1985 - №52 - P.243.

43. Cote R.J., Rosen P.P., Lesser M.L., Old L.J., Osborne M.F. Prediction of early relapse in patients with operable breast cancer by detection of occult bone marrow micrometastases. // J. Clin. Oncol. -1991 №9 - P. 1749-1756.

44. Courtemanche D.J., Worth A.J., Coupland R.W. et al. Monoclonal antibody LICR-LON-M8 does not predict the outcome of operable breast cancer. // Can. J. Surg. -1991 Vol.34 - P.21-26.

45. Dearnaley D., Sloane J., Ormerod M. et al. Increased detection of mammary carcinoma cells in marrow smears using anti-sera to epithelial membrane antigen. // Br. J. Cancer -1981 Vol.44 - P. 85-90.

46. Dearnaley D., Imrie S., Ormerod M. et al. Detection of isolated mammary carcinoma cells in marrow of patients with primary breast cancer. // J. Roy Soc. Med. 1983 - Vol.76 - № 5 - P. 359-364.

47. Delforge A., De Caluwe J.P., Ronge-Collard E. et al. Increased levels of myeloid progenitor cells in the blood of patients with metastatic invasion of the marrow. // Scand. J. Haematol. 1983 - Vol.31 - P. 275.

48. Delsol G., Guiu-Godfrin В., Guiu M. et al. Leukoerytroblastosis and cancer: frequency, prognosis and physiopathologic significance. // Cancer. 1979 - Vol. 44-P. 1009.

49. Delsol G., Gatter K.C., Stein H. et al. Human lymphoid cells express epithelial membrane antigen. // Lancet. 1984 - Nov. - Vol.2 - P. 1124-1128.

50. Di Stefano A., Tashima Ch.K., Yong Yap H., Hortobagyi G.N. Bone marrow metastases without cortical bone involvement in breast cancer patients. // Cancer -1979 44 - P. 196-198.

51. Diel I.J., Kaufinan M., Costa S.D., Kaul S., Krempien В., Goerner R., Bastert G. Prognostische bedeutung des tumor zell nachweises im knochen mark von patientiimen mit mammarcarcinom. // Geburtshilfe Frauenheilkd 1990 - Dec. -Vol.50-№12-P.923-928.

52. Diel I., Kaufmann M., Goerner R. et al. Detection of tumor cells in bone marrow of patients with primary breast cancer: a prognostic factor for distant metastases. // J. Clin. Oncol. -1992 Vol.10 - P. 1534-1539.

53. Diel I.J., Solomayer E.F., Bastert G. Micrometastatic cells in the bone marrow of patients with breast carcinoma. // Radiologe. 2000 - Aug. - 40(8), P. 681687.

54. Durhsen U., Hossfeld D.K. Annals of hematology. //1996 Vol.73 - P.53-70.

55. Fidler I.J., Poste G. The celular heterogenity of malignant neoplasms: Implications for adjuvant chemotherapy. // Semin. In Oncol. 1985 - Vol. 12 -P. 207-221.

56. Fidler I.J., Balch C.M. The biology of cancer metastasis and implication for therapy. // Current Problems of Surgery. -1987 24 - P. 137-208.

57. Fisher В., Fisher E.R., Guzman C. et al. The dissemination of subcutaneously inoculated tumor cell suspensions. // Arch.Surg. -1968 98 - P. 347-351.

58. Fisher В., Slack N.H. Number of lymph nodes examined and prognosis of breast carcinoma. // Surg. Gynecol. Obstet. 1970 - 131 - P. 79-88.

59. Fisher B. Biological and clinical considerations regarding the use of surgery and chemotherapy in the treatment of primary breast cancer. // Cancer. 1977-Vol.40-P. 574-587.

60. Fisher В., Osborne K., Margolese R., Bloomer W. Neoplasms of the breast. // In Holland J. et al. (eds): Cancer medicine.- Philadelphia -1993 P. 134-147.

61. Fox S.B., Leek R.D., Bliss J., Mansi J.L., Gusterson В., Gatter K.C., Harris A.L. Association of tumor angiogenesis with bone marrow micrometastases in breast cancer patients. // J. Natl. Cancer Inst. 1997 - Vol.89 - № 14 - P. 10441049.

62. Franke W.W., Schiller D.L., Moll R., Winter S., Schmid E. et al. Diversity of cytokeratins: differentiation specific expression of cytokeratin polypeptides in epithelial cells and tissues. // J. Mol. Biol. -1981 № 153 - P. 933-959.

63. Freedman L. et al. Histological grade and other prognostic factors in relation to survival of patients with breast cancer. // Br. J. Cancer -1979- 40 P. 44-45.

64. Funke I., Fries S., Rolle M., Heiss M.M., Untch M., Bohmert H., Schildberg F.W., Jauch K.W, Comparative analyses of bone marrow micrometastases in breast and gastric cancer. // Int. J. Cancer -1996 March, 15 - Vol.65- № 6 - P. 755-761.

65. Funke I., Schraut W. Meta-analyses of studies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated. // J. Clin. Oncol. -1998 Vol.16 - №2 - P. 557-566.

66. Gerhard M., Juhl tt, Kalthoff H., Schreiber H.W., Wagener C, Neumaier M. Specific detection of carcino-embiyonic antigen-expressing tumor cells in bone marrow aspirates by polymerase chain reaction. // J. Clin. Oncol. 1994 -№ 12 - P. 725-729.

67. Gold P., Freedman S.O. Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic carcinoma by immunological tolerance and absorption techniques. // J. Exp. Med.-1965-121-P. 439.

68. Goldhirsh A., Wood W.C., Senn H.J. et al. Fifth international conference on adjuvant therapy of breast cancer: St. Gallen, March 1995. International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. // Eur. J. Cancer -1995-31 A-P. 17554-17559.

69. Harbeck N., Untche M., Pache L., Eiermann W. Tumour cell detection in the bone marrow of breast cancer patients at primary therapy : results of a 3-year median follow-up. // Br. J. Cancer -1994 Vol.69 - P.566-571.

70. Hart I.R. «Sead and soil» revisted: Mechanisms of site-specific metastases. // Cancer Metast. Rew. 1982 - № 1 - p. 5-17.

71. Hart I.R., Goode N.T., Wilson R.E. Molecular aspects of the metastatic cascade. // Biochim. Biophys. Acta. -1989 989- P. 65.

72. Hayashi N., Ito I., Yanagisawa A. et al. Genetic diagnosis of lymph-node metastasis in colorectal cancer. // Lancet. 1995 - Vol.345 - P. 1257-1259.

73. Hayes D.F. Tumor marker for breast cancer. // Ann. Oncol. 1993 - Vol.4 - P. 807.

74. Heppner G. Tumor heterogeneity. // Cancer. 1984 - №214- P. 2259.

75. Heyderman E., Steele K., Ormerod M.G. F new antigen on the epithelial membrane: its immunoperoxidase localization in normal and neoplastic tissues. // J. Clin. Path. 1979 - № 32 - P. 35.

76. Heyderman E., Macartney J.C. Epithelial membrane antigen and lymphoid cells. // Lancet. 1985 - Jan.12 - Vol.1 - P. 109.

77. Huvos A.G., Hutter R.V.P., Berg J.W. Significance of axillary macrometastases and micrometastases in mammary cancer. // Annals of Surgery -1971 Jan. - Vol.173 - P. 44-46.

78. Ingle J.N., Tormey D.C., Tan H.K. The bone marrow examination in breast cancer. // Cancer 1978 -Vol.41 - №2 - P.670-674.

79. Janni W., Rjosk D., Braun S. Clinical relevance of occult metastatic cells in the bone marrow of patients with different stages of breast cancer. // Clin. Breast Cancer. 2000 - Oct. - Vol.1 - №3 - P. 217-225.

80. Johnson D.E., Warnke R., Hermider В., Rouse R. An immunohistochemical study of the cytokeratin profiles of hepatocellular carcinomas and cholangiocarcinomas. // Lab. Investig. 1987 - №56 - P.34.

81. Kamby C., Rasmussen B.B., Kristensen B. Prognostic indicators of metastatic bone disease in human breast cancer. // Cancer. -1991 Nov.l - Vol.68 - №9 -P. 2045-2050.

82. Kanis J.A., О. Rourke N., McCloskey E. Consequenses of neoplasia induced resorption and the use of clodronate. // Int. J. Oncol. 1994 - Vol.5 - P. 713731.

83. Kell M.R., Winter D.C., O'Sullivan G.C., Shanahan F., Redmond H.P. Biological behaviour and clinical implications of micrometastases. // Br. J. Surg. 2000 - Dec. - Vol.87 - № 12 - P. 1629-1639.

84. Kim S.J., Ikeda N., Shiba E., Takamura Y., Noguchi S. Detection of breast cancer micrometastases in peripheral blood using immunomagnetic separation and immunocytochemistry. //Breast Cancer 2001 - Vol.8 - № 1 - P.63-69.

85. Kirk S.J., Cooper G.G., Hoper M., Watt P.C., Roy A.D., Odling- Smee W. The prognostic significance of marrow micrometastases in women with early breast cancer. / Eur. J. Surg. Oncol. 1990 - Dec. - Vol. 16 - № 6- P. 481-485.

86. Kvalheim G., Naume В., Nesland J. Minimal residual disease in breast cancer. // Cancer Met. Rev. 1999 - Vol.18 - № 1 - p. 101-108.

87. Landys K, Prognostic value of bone marrow biopsy in breast cancer. // Cancer. -1982 -№ 49- P. 513-518.

88. Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G. Principles of molecular cell biology of cancer: cancer metastases. // In De Vita et al. (eds): Cancer: Principles and practice of oncology Philadelphia -1993 - P. 134-147.

89. Makin C.A., Bobrow L.G., Bodmer W.F. Monoclonal antibody to cytokeratin for use in routine histopathology. // J. Clin. Pathol. 1984 - Vol.37 -P.975.

90. Manegold C., Krempien В., Kaufmann M. et al. The value of bone marrow examination for tumor staging in breast cancer. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -1988-Vol.114-P. 425-428.

91. Mansi J.L., Berger U., McDonnell T. et al. The fete of bone marrow micrometastases in patients with primary breast cancer. // J. Clin. Oncol. -1989 -Vol.7-P. 445.

92. Mansi J.L., Easton D., Berger U. et al. Bone marrow micrometastases in primary breast cancer: prognostic significance after 6 years follow-up. // Eur. J. Cancer 1991 - Vol.27 - P. 1552-1555.

93. Matsuda R., Takahashi Т., Nakamura S. et al. Expression of the c-kit protein in human solid tumors and in corresponding fetal and adult normal tissues. // Amer. J. Path. 1993 -Vol.142 -P. 339-346.

94. McFarland W., Dameshek W. Biopsy of the marrow with Wim-Silverman needle. // JAMA -1958 Vol.166 - P. 1464 -1466.

95. Moldenhauer G., Momburg F., Moller P., Schwartz R., Hammerling G. Epitelium-specific surface glycoprotein of Mr. 34000 is a widely distributed human carcinoma marker. // Br. J. Cancer. 1987 - Vol.56- P. 714-721.

96. Molino A., Pelosi G., Turazza M., Sperotto L. et al. Bone marrow micrometastases in 109 breast cancer patients: correlations with clinical and pathological features and prognosis. // Breast Cancer Res. Treat. 1997 - Jan. -Vol.42-№l-P.23-30.

97. Molino A., Pelosi G., Micciolo R., Turazza M., Nortili R., Pavanel F., Cetto G.L. Bone marrow micrometastases in breast cancer patients. // Breast Cancer Res. Treat. -1999 Nov. - Vol.58 - № 2 - P. 123-130.

98. Moll R., Franke W.W., Schiller D.L. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. // Cell. -1982-Nov.-Vol.31-P.ll-24.

99. Moss T.J. Clinical relevance of minimal residual cancer in patients with solid malignancies. // Cancer Met. Rev. -1991 Vol.18 - № 1 - p. 91-100.

100. Mundy G.R. Pathophysiology of cancer-associated hupercalcaemia. // Semin. In Oncol. -1990 Vol.17 (suppl.5) - P. 10-15.

101. Naukarinen A., Syijanen К.J. Quantitative immunohistochemical analysis of mononuclear infiltrates in breast carcinomas correlation with tumor differentiation. // J. Pathol. - 1990 - Vol. 160 - № 3 - P. 217-222.

102. Nicolson G.L. Generation of phenotypic diversity and progression in metastatic tumors. // Cancer Metast. Rew. -1984 № 3 - P. 25-42.

103. Nicolson G.L. Tumor cell instability, diversification, progression to the metastatic phenolype: from oncogene to oncofetal expression. // Cancer Res. -1987-№47-P. 1473-1487.

104. Nossal G.V., Henney C. Effector and regulatory immunological mechanisms in cancer. // Bui. UJCC. 1983 - Vol.21 - № 1 - P. 18-19.

105. Osborne M.P., Wong G.Y., Gonzaler A. et al. Bone marrow micrometastases in breast cancer. The effect of systemic tumor cell burden on early relapse. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1993 Vol.12 - P.75.

106. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. // Lancet. -1889 № 1- P. 571-573.

107. Pantel K., Schlimock G., Braun S. et al. Differential expression of proliferation-associated molecules in individual micrometastatic carcinoma cells. // J. Natl. Cancer Inst -1993 Vol.85 - P.1419 -1424.

108. Porro G., Menard S., Tagliabue E. et al. Monoclonal antibody detection of carcinoma cells in bone marrow biopsy specimens from breast cancer patients. // Cancer. -1988 Vol.61 - P. 2407-2411.

109. Redding H.W., Coombes R.C., Monagham P et al. Detection of micrometastases in patients with primary breast cancer. // Lancet 1983 - ii -P.1271-1274.

110. Reichman B.S., Osborne M.P. Detection of occult micrometastatic disease. // In Bland K.B., Copeland E.M. (eds): The breast. Comprehensive managemant of benign and malignant diseases Philadelphia - 1998 - Vol.2 - section XXI -ch.70 -P.1299-1303.

111. Retief F.P. Leukoerytroblastosis in the adult. // Lancet 1964 - Vol. 1 - P. 639-642.

112. Ridell В., Landys K. Incidence and histopathology of metastases of mammary carcinoma in biopsies from the posterior iliac crest. // Cancer. 1987 - Vol.60-P.1306-1312.

113. Rodriguez-Kraul R., Hortobagyi G., Buzdar A.U., Blumenschein G.R. Combination chemotherapy for breast cancer metastatic to bone marrow. // Cancer -1981 Vol.48 - P. 227-232.

114. Rohr K., Hegglin R. Dtsch. Arch. Klin. Med.// 1936 Bd. 179 - S. 61-79.

115. Rosen P.et al. Predictors of recurrence in stage I (T1N0M0) breast carcinoma. //Ann. Surg. -1981 №193 - P. 15-25.

116. Rubins J.M. The role of myelofibrosis in malignant leukoerytroblastosis. // Cancer. -1983 Vol. 51 - P. 308.

117. Salvadori В., Squicciarini P., Rovini D. et al. Use of monoclonal antibody MBr 1 to detect micrometastases in bone marrow specimens of breast cancer patients. // Eur. J. Cancer -1990 Vol.15 - P. 21-26.

118. Sanson M. La gazette medicale de Paris. // Paris -1834 Vol.2 - P. 140.

119. Shackert H.K., Fidler I.J. Development of an animal model to study the biology of recurrent colorectal cancer originating from mesenteric lymph system metastases. // Int. J. Cancer. -1989 № 44 - P. 177-181.

120. Shijubo N., Uede Т., Nomura N., Kikuchi K. Functional analyses of mononuclear cells infiltrating into tumors: establishment of a new system to obtain functionally active tumor-infiltrating cells. // Jap. J. Cancer Res. 1990 -Vol.81-№1-P. 28-34.

121. Silva A.L., Tome M.J., Correia A.E., Passos-Coelho J.L. Human mammaglobin RT-PCR assay for detection of occult breast cancer cells in hematopoietic products. // Ann. Oncol. 2002 - Mar. - Vol.13 - № 3 - P. 422429.

122. Simmons R., Hoda S., Osborne M. Bone marrow micrometastases in breast cancer patients. // Am. J. Surg. 2000 - Oct. - Vol.180 - №4 - P.309-312.

123. Singhal R, Cote R.J., Potter C. et al. Bone marrow micrometastases in breast cancer: relationship to local-regional disease status. // Proc. Am Soc.-Clin. Oncol. -1994 Vol.13 - P.103.

124. Singletary S.E., Lany L., Trucker S.L. et al. Detection of micrometastatic tumor cells in bone marrow of breast carcinoma patients. // J. Surg. Oncol. -1991-Vol.47-P. 32-36.

125. Sloane J.P., Ormerod M.G. Potential pathological application of immunocytochemical methods to the detection of micrometastases. // Cancer Res.-1980-Vol. 40-P. 3079.

126. Sloare J.P., Ormerod M.G., Imrie S.F., Coombes R.C. The use of antisera to epithelial membrane antigen in detecting micrometatsases in histological sections. // Brit. J. Cancer -1980 42 - P. 392-398.

127. Smedts F., Ramaeckers F., Robben H. et al. Changing patterns of keratin expression during progression of cervical intraepithelial neoplasis. // Am. J. Pathol. -1990 Vol.136 - №3 - P.657-667.

128. Strohmeyler Т., Peter S., Hartmann M. et al. Expression of the hst-1 and c-kit protooncogenes in human testicular germ cell tumors. // Cancer Res. -1991 -Vol.51-P. 1811-1816.

129. Styblo T.M., Wood W.C. Traditional prognostic factors for breast cancer. // In: Bland K.I., Copeland E.M. (eds): The breast. Comprehensive management of benign and malignant diseases. Philadelphia - 1998 - Vol.1 - section IX -ch.22-P. 419-426.

130. Sun T.T., Green H. Keratin filaments of cultured human epidermal cells. Formation of intermolecular disulfide bonds during terminal differentiation. // J. Biol. Chem. 1978 - № 253 - P. 2053-2060.

131. Tailor-Papadimitriou J., Burchell J., Moss F., Beverley P. Monoclonal antibodies to epithelial membrane antigen and human milk fat globule define epitopes expressed on other molecules. // Lancet 1985 - Feb.23 - Vol.1 - P. 458.

132. Untch M., Harbeck N., Eirmann W. Micrometastases in bone marrow in patients with breast cancer. // Br. Med. J. -1988 Vol.296 - P. 290.

133. Untch M., Nestle-Kramling C., Konecy G. et al. Prognostic significance of tumor cells in bone marrow in early breast cancer. // Breast Cancer Res. Treat. -1993 Vol.27 - P. 157.

134. Vana J., Bedwani R., Nemoto Т., Murphy G.T. American College of surgeons comission on cancer. Final report on long-term patient care evaluation study for carcinoma of the female breast. // Chicago 1979 - P. 323.

135. Webb D.I., Ubogy G., Silver R. Importance of bone marrow biopsy in the clinical staging ofHodgkin's disease. // Cancer. -1970 Vol.26 - P.313-317.

136. Wells С .A., Heryet A., Brochier J., Gatter K.C., Mason D.Y. The immunocytochemical detection of axillary micrometastases in breast cancer. // Br. J. Cancer -1984 Vol.50 - P. 193-197.1. Qly

137. Werdner N., Semple N.J., Weslch W.R., Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis: correlation in invasive- breast carcinoma. //N. Engl. J. Med. -1991 -324-P. 1-8.

138. Westberg M., Armitage J.D.» Corder M.P. Bone marrow involvement in breast cancer: unexpected clinical findings. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1982-№l-p. 85.

139. Winter S., Jarasch E.D., Schimid E., Franke W.W., Denk H. Differences in polypeptide composition of cy~fcokeratin filaments, including tonofilaments, from different epithelial tissues arzfcd cells. // Eur. J. Cell Biol, 1980 - № 22 - P. 371.

140. Wu Zu, Wang S., Wang X.V., Du J.H., Fan Q.H., Zheng Z.X., Xu T.R., Early detection of micrometastaspes in breast cancer patients and its prognostic significance. // Proc. Annu. Meet;- Am. Soc. Clin. Oncol. -1998 Vol.17 - P. 709.

141. Yeatman T.J., Bland K.I. Assessment and designation of breast cancer stage. // In Bland K.I., Copelaand E.M. (eds): The breast. Comprehensive management of benign and malignant diseases Philadelphia - 1998 - Vol.1 -sect. VIII - ch.21 - P. 400-417.

142. Zucker S. Anemia associated with foreign cells in the marrow (myelophtisis). // In Lichtman jM.A. (ed.): Hematology and oncology: the science and practice of clinical medicine. New York - 1989- P. 42.